ES2235523T3 - Empleo de esteres de testosterona y/o de testoterona para la produccion de sistemas bioadhesivos de aplicacion bucal con accion temporizada del medicamento. - Google Patents

Empleo de esteres de testosterona y/o de testoterona para la produccion de sistemas bioadhesivos de aplicacion bucal con accion temporizada del medicamento.

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ES2235523T3 ES99950580T ES99950580T ES2235523T3 ES 2235523 T3 ES2235523 T3 ES 2235523T3 ES 99950580 T ES99950580 T ES 99950580T ES 99950580 T ES99950580 T ES 99950580T ES 2235523 T3 ES2235523 T3 ES 2235523T3
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Abstract

Empleo de ésteres de testosterona con 1 a 20 átomos C en el resto de ácido carboxílico o mezclas de dos o más ésteres de testosterona con ésteres de ácidos carboxílicos diferentes y/o testosterona para la producción de sistemas bioadhesivos aplicables por vía bucal con liberación temporizada del agente activo, para el tratamiento de enfermedades que van asociadas a un nivel alterado de testosterona, caracterizado porque los sistemas bioadhesivos a aplicar por vía bucal pueden obtenerse, incluyendo primeramente los agentes activos por separado o juntos en un proceso de secado por pulverización en estado amorfo en polímeros orgánicos.

Description

Empleo de ésteres de testosterona y/o de testosterona para la producción de sistemas bioadhesivos de aplicación bucal con acción temporizara del medicamento.
La invención se refiere a la combinación de testosterona con ésteres de testosterona (o al empleo único de ésteres de testosterona) en una preparación bioadhesiva bucal, de tal modo que por la dosificación finamente ajustada de los agentes activos y elección de los ésteres pueden establecerse y producirse individualmente de modo temporizado diferentes niveles deseados de testosterona en plasma en los pacientes, p.ej. para el restablecimiento de un ritmo circadiano endógeno.
La testosterona es cuantitativa y cualitativamente el andrógeno más importante que se sintetiza en el cuerpo. La misma se forma principalmente en los testículos, en menor cantidad en la corteza de las cápsulas suprarrenales y, en las mujeres, en los ovarios. En el hombre, la testosterona es responsable del desarrollo de la expresión masculina durante la maduración fetal, neonatal y puberal y finalmente de la obtención del fenotipo masculino, y de funciones dependientes de andrógenos (por ejemplo la espermatogénesis). La testosterona tiene acción anabolizante de proteínas (en la musculatura, los huesos, la hematopoyesis, el riñón, el hígado) [E. Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 6ª edición, pp. 334-337, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1991].
En el caso de la dosificación oral o parenteral de testosterona tiene lugar una rápida absorción en el tracto gastrointestinal, seguida por el transporte a través de la vena porta en el hígado con alta metabolización subsiguiente, que tiene como consecuencia una breve semi-vida de la testosterona en plasma de aprox. min [Auterhoff, H., Knabe, J., Höltje, H.-D., Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie, 12ª edición, 570-573, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1991]. Para el restablecimiento del nivel fisiológico en suero es necesaria la dosificación oral de 400 mg (!) de testosterona [S.G. Johnson, E.P. Bennet, V.G. Jensen: Therapeutic effectiveness of oral testosterona. Lancet, 2, 1974, 1473-1475].
A fin de conseguir una prolongación de la acción de la testosterona, se inyectan ésteres de testosterona (propionato de testosterona, enantato de testosterona, undecanoato de testosterona) de diferente longitud de cadena por vía intramuscular como solución o suspensión en aceite. Es sabido que, en contacto con los líquidos corporales de los tejidos, estos ésteres se hidrolizan lentamente bajo la influencia de esterasas y liberan la testosterona farmacológicamente activa. La influencia de la clase de ésteres en el desarrollo de la cresta del capón después de inyección intramuscular ha sido ya descrita [Meier R. y Tschopp E.: Arch. Exptl. Pathol. Pharmacol. 226, 532 (1955)].
Adicionalmente, el undecanoato de testosterona (como cápsula de gelatina blanda en ácido oleico) se aplica oralmente a través de la vía linfática [Preparado Andriol®]. Por la inclusión en ácido oleico, el medicamento va a parar desde el tracto gastrointestinal pasando por el ductus thoracicus a la vía linfática y por ende a la circulación sistémica. Sin embargo, se producen niveles variables en suero y efectos secundarios gastrointestinales. Estos efectos pueden impedir una terapia prolongada para la sustitución [A.M. Matsumoto: Hormonal therapy of male hypogonadism. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 23, 1994, 857-875].
Otras rutas de aplicación (transdérmica, nasal, sublingual, bucal, subcutánea) han sido estudiadas por diversos grupos de investigadores [p.ej.: N.A. Mazer, W.E. Heiber, J.F. Moellmer, A.W. Meikle, J.D. Stringham, S.W. Sanders, K.G. Tolman, W.D. Odell: Enhanced transdermal delivery of testosterone: a new physiological approach for androgen replacement in hypogonadal men. J. Controll. Rel. 19: 347-362 (1992)].
Inconvenientes de las terapias mencionadas son 1) o bien un nivel de testosterona demasiado breve, que disminuye rápidamente (en el caso de la dosificación oral) o 2) - en el caso de la inyección intramuscular de ésteres de testosterona - la invariabilidad del nivel de testosterona ajustado constantemente durante periodos de tiempo prolongados (días hasta semanas), que no permiten una temporización individual de la acción de la testosterona en una forma de aplicación. Adicionalmente, en este caso puede llegarse a la regulación decreciente de la secreción basal de testosterona.
La reducida biodisponibilidad condicionada por el elevado efecto de primer paso en el hígado puede tratarse por aplicación bucal o sublingual. Diversos estudios confirman esto [p.ej.: Pitha, J., Anaissie, J., Uekama, K.: g-Cyclodextrin: testosterone complex suitable for sublingual administration. J. Pharmaceutical Sciences, 76 (10) 1987, 788-790].
La aplicación bucal de medicamentos es conocida por la técnica anterior.
El documento EP-0371466 A se refiere a una tableta de disolución instantánea para la aplicación bucal rápida, entre otras cosas, de esteroides (p.ej. estrógenos, progestinas). Como ingrediente adyuvante principal se emplea un polialcohol soluble en agua, principalmente sorbitol. Constituye una ventaja la rápida subida inicial de la concentración del medicamento.
El documento EP-0286581 A comprende la aplicación transmucosal bucal de estrógenos (17\beta-estradiol y etinil-estradiol): el estrógeno se emplea en el marco de la terapia de reemplazamiento hormonal en las mujeres post-menopáusicas para el tratamiento del PMS (síndrome post-menopáusico) y la terapia de la osteoporosis en una dosificación de 50-100 \mug/día (17\beta-estradiol para la terapia del PMS) o 200-400 \mug/día (17\beta-estradiol para la terapia de la osteoporosis). Por la aplicación bucal pueden alcanzarse niveles terapéuticos en plasma con evitación del efecto de primer paso.
El documento W0-704342 describe una preparación específica, que se dice es particularmente apropiada entre otras cosas para la aplicación bucal de estrógenos (p.ej. estradiol y ésteres de estradiol), progestinas, andrógenos y esteroides anabolizantes: la formulación contiene a) aprox. 1-20% de un polímero soluble adhesivo (Carbómeros, PVA parcialmente hidrolizado, poli(óxido de etileno), poliacrilato, hidroxipropilmetilcelulosa, b) un adyuvante soluble, directamente transformable en tabletas y c) el agente activo. El polímero adhesivo fija la preparación o forma del medicamento en el punto de aplicación.
El documento US-4396615 A describe el tratamiento de enfermedades relacionadas con los andrógenos por dosificación del inhibidor de la testosterona-5\alpha-reductasa 6-metileno-progesterona por medio de formulaciones tópicas. Estas contienen el inhibidor y un vehículo tópico inerte (entre otros siliconas, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa).
El documento CA-2105887 A da a conocer un sistema bio-erosionable para la aplicación bucal y vaginal entre otros de hormonas (estradiol). El sistema es soluble en agua y mucoadherente. El mismo se compone de una espuma sóli-
da soluble liofilizada y el agente activo. El tiempo de disolución es como mínimo 8 horas. El sistema se adhiere a la membrana mucosa, donde el mismo libera el medicamento. Polímeros empleados son principalmente gelatinas, carboximetilcelulosa sádica, metil-celulosa, etc; una ventaja del sistema es particularmente la larga duración de adherencia.
En relación con una temporización selectiva de los medicamentos debe advertirse que con los medicamentos de que se dispone actualmente, no es posible estructurar variablemente la liberación del agente activo y realizar un ajuste de la liberación a las necesidades individuales de medicamento de los pacientes.
Para el control de la liberación se emplean fundamentalmente en el caso de los medicamentos convencionales de acción retardada procesos de disolución, difusión, hinchamiento y erosión que transcurren predominantemente de forma pasiva [Gröning, R., Arzneiformen mit elektronisch gesteuerter Freisetzung, in Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, S. 441. Aufl., Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Hrsg.), Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1998).
La liberación temporizada de medicamentos es conocida asimismo en la técnica anterior.
El documento JP-07118143 se refiere a cápsulas de liberación controlada, que a) son insolubles o parcialmente solubles en agua, b) se obtienen a partir de sustancias hinchables en agua (polvos, granulados o píldoras, p.ej. de carboximetilcelulosa cálcica, polivinilpirrolidona), c) contienen elementos (tabletas) con el agente activo en el centro de las cápsulas.
Otra técnica anterior se refiere a composiciones de acción retardada con empleo de polímeros, como por ejemplo el documento EP-068446 para utilización de metilcelulosa o carboximetilcelulosa en mezclas para retardación.
WANG, CHRISTINA; et al.: "Testosterone undecanoate and testosterone cyclodextrin" PHARMACOLOGY, BIOLOGY, AND CLINICAL APPLICATIONS OF ANDROGENS. PROC. INT. ANDROG. WORKSHOP, 2ND., 1995, páginas 487-491, documento XP000865802 da a conocer el empleo de medicamentos orales o sublinguales que contienen testosterona, particularmente testosterona-ciclodextrina o undecanoato de testosterona.
Objeto de la invención es aprovechar las ventajas de la aplicación bucal de esteroides con alto efecto de primer paso y biodisponibilidad reducida, especialmente de testosterona y sus ésteres, con el aprovechamiento de la diferente farmacocinética de los distintos ésteres de testosterona (dependiendo de la longitud de cadena), de tal modo que por selección concienzuda de las dosificaciones y los ésteres apropiados(as) puede establecerse el perfil del medicamento deseado en cada caso.
El objeto se resuelve por el empleo de ésteres de testosterona con 1 a 20 átomos C en el resto de ácido carboxílico o mezclas de dos o más ésteres de testosterona con ésteres de ácidos carboxílicos diferentes y/o testosterona para la producción de sistemas bioadhesivos aplicables por vía bucal con liberación temporizada para el tratamiento de enfermedades que van asociadas a un nivel alterado de testosterona, en el cual los sistemas bioadhesivos a aplicar por vía bucal pueden obtenerse incluyendo primeramente los agentes activos por separado o juntos en un proceso de secado por pulverización en estado amorfo en polímeros orgánicos.
Se prefiere emplear ésteres de testosterona en los cuales los esqueletos de carbono de los residuos de ácidos carboxílicos son de cadena lineal, ramificados, alicíclicos, saturados y/o insaturados con hasta 5 enlaces dobles y/o triples.
Adicionalmente, se prefiere que la relación de testosterona a éster de testosterona sea 1:100 hasta 1:1, y de modo particularmente preferido 1:10 hasta 1:1,5.
Muy particularmente se prefiere en este contexto que los productos amorfos de pulverización de testosterona se mezclen junto con otros adyuvantes, aglomerantes, cargas, lubricantes, polímeros bioadhesivos, agentes tensioactivos y aceleradores de la descomposición y se prensen para dar tabletas de una o varias capas.
Se prefiere el empleo correspondiente a la invención para el establecimiento selectivo de los ritmos terapéuticos y/o circadianos del nivel de testosterona.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la longitud de cadena del éster de testosterona determina no sólo la solubilidad, sino que determina también manifiestamente, como ha podido demostrarse por vía experimental, la cinética de disociación de los ésteres en la sangre o los líquidos de los tejidos por las hidrolasas respectivas. Debe resaltarse particularmente en el caso del empleo de los ésteres de testosterona la utilización de técnicas de inclusión por pulverización en polímeros orgánicos (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, polietilenglicoles sólidos), a fin de conseguir la solubilidad correspondiente mejorada en la cavidad bucal. Esto es particularmente importante ante el panorama de los pequeños volúmenes de saliva (aprox. 1-1,5 ml), que están disponibles por término medio para la disolución de los ésteres difícilmente solubles. En la publicación de Jody Voorspoels [Vorspoels, J., Remon, J.-P., Eechaute, W.E., De Sy, W., Buccal Absorption of Testosterone and Its Esters Using a Bioadhesive Tablet in Dogs, Pharmaceutical Research, Vol. 13, No. 8, 1996, 1228-1232) los ésteres de testosterona investigados en seis perros Beagle castrados (acetato de testosterona, propionato de testosterona, enantato de testosterona, decanoato de testosterona) no muestran en ningún caso, a pesar del mayor carácter lipófilo, una biodisponibilidad mayor que la testosterona. Dado que los ésteres se prensaron sólo directamente por mezcla en seco, sin que se empleara una tecnología de preformulación específica (amorfización por inclusión mediante pulverización), estos peores resultados se deben probablemente a la solubilidad extremadamente pequeña en algunos casos de los ésteres en estado cristalino.
Pudo demostrarse que, por la aplicación bucal de testosterona en combinación con ésteres de testosterona de diferente longitud de cadena pueden establecerse diferentes patrones o ritmos de nivel en sangre (en el sentido de una rítmica circadiana). Por la elección de los ésteres de testosterona, puede realizarse la elección selectivamente de tres grupos: 1) ésteres de longitud de cadena más corta (v.g. acetato o propionato de testosterona), 2) ésteres de longitud de cadena media (v.g. enantato, cipionato, ciclohexanocarboxilato de testosterona) y 3) ésteres de cadena más larga (v.g. undecanoato, buciclato de testosterona).
De acuerdo con la invención, el objeto se resuelve de tal modo que testosterona o el éster de testosterona respectivo se disuelven en etanol junto con el polímero (v.g. polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) y se transforman ulteriormente en una inclusión amorfa por pulverización en una instalación de secado por pulverización. De este modo es posible, que 1) los agentes activos mencionados se incluyan en estado amorfo separadamente unos de otros o 2) juntos unos con otros en un solo paso de trabajo.
El producto resultante de la inclusión por pulverización en grano fino se mezcla luego en seco con otros adyuvantes para la producción de tabletas bucales bioadhesivas (aglomerantes: polivinilpirrolidona, éteres de celulosa; cargas: Cellactose®, manitol, sorbitol, lactosa; lubricantes: estearato de magnesio, grasas vegetales hidrogenadas; polímeros bioadhesivos: poliacrilatos [Carbopole®, carboximetilcelulosa sódica] y eventualmente otros adyuvantes, tales como agentes tensioactivos, aceleradores de la descomposición), y se prensa para producir tabletas bucales, que pueden estar estructuradas también de modo estratificado (capa de agente activo, capa adherente bioadhesiva; liberación uni- o multi-direccional).
A partir de investigaciones de nivel en sangre con las monosustancias pueden establecerse los patrones de liberación correspondientes mediante la elección de los dos parámetros siguientes
- dosificación del componente del agente activo
- elección del éster o de la longitud de cadena en C-17.
Se ha comprobado que es ventajosa, por ejemplo, la combinación de la testosterona de actividad breve junto con el undecanoato de testosterona (cadena C-11) con semivida más larga (véanse los ejemplos de realización).
En este contexto, se prefiere una relación mutua de los agentes activos en la cual la relación testosterona: \Sigma ésteres de testosterona es de 1:100 hasta 1:1, y de modo particularmente preferible 1:10 hasta 1:1,5.
Por combinación hábil de testosterona y ésteres de testosterona es posible el establecimiento de evoluciones del nivel en sangre, que pueden reproducir o simular la ritmicidad corporal de los niveles endógenos de testosterona: así, puede prolongarse por ejemplo la duración del efecto de una tableta bioadhesiva bucal de testosterona por combinación con undecanoato de testosterona (véanse Fig. 1 y Fig. 3): Valores de nivel en sangre mayor que 100 ng/ml se prolongan en el ejemplo de aplicación (combinación equimolar) en el perro hembra desde aprox. 2 h hasta más de 4 h; y adicionalmente puede reconocerse un segundo pulso característico (más pequeño) con un máximo después de aprox. 3 h. Después de 8 h, los valores de testosterona con casi 50 ng/ml son todavía dobles en comparación con la dosificación de la monosustancia.
Esencialmente, la evolución establecida del nivel en sangre de testosterona se controla por dos parámetros:
\bullet
la longitud de cadena y de la estructura tridimensional de la cadena del éster en C-17: ésta determina por una parte el carácter lipófilo y por consiguiente la solubilidad, y por otra parte de modo acusado la velocidad de disociación o hidrólisis de los ésteres (interacciones de la cadena lateral del éster con el centro activo de las hidrolasas). Así, los ésteres de mayor longitud de cadena se disocian más lentamente que aquéllos que tienen longitud intermedia o más corta. En este sentido, la testosterona liberada con ello sube más lentamente que en el caso de la dosificación de testosterona pura; el pico aparece más tarde. Por consiguiente, la posibilidad de una temporización más o menos selectiva del efecto medicamentoso estriba en la longitud de cadena;
\bullet
la dosificación de testosterona o ésteres de testosterona por la proporcionalidad directa del AUC en relación con la dosis aplicada.
Esto podría tener importancia para la sustitución hormonal (terapia de reemplazamiento hormonal) en los varones de edad avanzada con déficit parcial de andrógenos (los denominados pacientes PADAM), corrigiendo terapéuticamente de acuerdo con ello los niveles plasmáticos insuficientes.
Los ejemplos de realización siguientes ilustran la invención sin carácter limitante:
Ejemplo 1 Tableta bioadhesiva con testosterona Preparación
1
Producción Producción de la preformulación
La preformulación de testosterona (20%) se produce mediante secado por pulverización. Para ello, el agente activo se disuelve o se suspende junto con el polímero (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, p.ej.) y eventualmente un adyuvante adicional (vehículo o adyuvante con acción antiestática) en un disolvente apropiado. La suspensión homogeneizada por agitación continua se seca por pulverización en una instalación de secado por pulverización para dar un polvo de grano fino.
Producción de la capa de agente activo
Esta preformulación se mezcla junto con los otros adyuvantes de la capa de agente activo (manitol, Cellactosa 80) en un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc.) aprox. 20 min y luego con adición de la fase externa (carmelosa sódica, estearato de magnesio, talco) durante 5 minutos más.
Producción de la capa de adhesivo
El óxido de hierro rojo y el talco se trituran íntimamente en un molino de bolas. A continuación se mezclan durante aprox. 20 min en un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc.) el manitol y la Cellactosa 80, se añade la mezcla triturada de colorante junto con la carmelosa sódica y el estearato de magnesio como fase externa y se mezcla durante 5 minutos más.
La capa de agente activo y la capa de adhesivo se prensan a continuación en una prensa de tabletas apropiada de acuerdo con la relación de masas para dar tabletas de dos capas.
La Fig. 1 muestra la evolución del nivel en sangre de una formulación según el Ejemplo 1.
Ejemplo 2 Tableta bioadhesiva con undecanoato de testosterona Preparación
2
Producción Producción de la preformulación
La preformulación de undecanoato de testosterona (20%) se produce mediante secado por pulverización. Para ello, el agente activo junto con el polímero (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, p.ej.) y eventualmente un adyuvante adicional (vehículo o adyuvante con acción antiestática) se disuelven o se suspenden en un disolvente apropiado. La suspensión homogeneizada por agitación continua se seca mediante pulverización en una instalación de secado por pulverización para dar un polvo de grano fino.
Producción de la capa de agente activo
Esta preformulación se mezcla junto con los otros adyuvantes de la capa de agente activo (manitol, Cellactosa 80) en un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc) aprox. 20 min y luego, después de la adición de la fase externa (carmelosa sódica, estearato de magnesio, talco) durante 5 minutos más.
Producción de la capa de adhesivo
El óxido de hierro rojo y el talco se trituran íntimamente en un molino de bolas. A continuación se mezclan durante aprox. 20 min en un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc) el manitol y la Cellactosa 80, se añaden la mezcla triturada de colorante junto con la croscarmelosa sódica y el estearato de magnesio como fase externa y se mezcla durante 5 minutos más.
La capa de agente activo y la capa de adhesivo se prensan a continuación en una prensa de tabletas apropiada de acuerdo con la relación de masas para dar tabletas de dos capas.
La Fig. 2 muestra la evolución del nivel en sangre de una formulación según el Ejemplo 2.
Ejemplo 3 Tableta bioadhesiva con testosterona y undecanoato de testosterona Preparación
4
Producción Producción de la preformulación
La preformulación de testosterona/undecanoato de testosterona (20%) se produce mediante secado por pulverización. Para ello, se disuelven o suspenden ambos agentes activos junto con el polímero (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, p.ej.) y eventualmente un adyuvante adicional (vehículo o adyuvante con acción antiestática) en un disolvente apropiado. La suspensión homogeneizada por agitación continua puede secarse por pulverización en una instalación de secado por pulverización para dar un polvo de grano fino.
Producción de la capa de agente activo
Esta preformulación se mezcla junto con los otros adyuvantes de la capa de agente activo (manitol, Cellactosa 80) en un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc.) durante aprox. 20 minutos y luego, después de la adición de la fase externa (carmelosa sódica, estearato de magnesio, talco) durante 5 minutos más.
Producción de la capa de adhesivo
El óxido de hierro rojo y el talco se trituran íntimamente en un molino de bolas. A continuación se mezcla durante aprox. 20 min en un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc.) el manitol y la Cellactosa 80, se añaden la mezcla triturada de colorante junto con la croscarmelosa sódica y el estearato de magnesio como fase externa y se mezcla durante 5 minutos más.
La capa de agente activo y la capa de adhesivo se prensan a continuación en una prensa de tabletas apropiada de acuerdo con la reacción de masas para dar tabletas de dos capas.
La Fig. 3 muestra la evolución del nivel en sangre i de una formulación según el Ejemplo 3.
Ejemplo 4 Tableta bioadhesiva con testosterona y enantato de testosterona Preparación
\vskip1.000000\baselineskip
5
Producción Producción de la preformulación
La preformulación de testosterona/enantato de testosterona (20%) se produce mediante secado por pulverización. Para ello se disuelven o suspenden ambos agentes activos junto con el polímero (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, v.g.) y eventualmente un adyuvante adicional (vehículo o adyuvante con acción antiestática) en un disolvente apropiado. La suspensión homogeneizada por agitación continua se seca mediante pulverización en una instalación de secado por pulverización para dar un polvo de grano fino.
Producción de la capa de agente activo
Esta preformulación se mezcla junto con los otros adyuvantes de la capa de agente activo (manitol, Emcompress) en un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc.) durante aprox. 20 min y luego, después de la adición de la fase externa (Carbopol® 974, estearato de magnesio, talco) durante 5 minutos más.
Producción de la capa de adhesivo
El óxido de hierro rojo y el talco se trituran íntimamente, por ejemplo en un molino de bolas. A continuación se mezclan durante aprox. 20 min en un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc.) el manitol y el Emcompress, se añade la mezcla triturada de colorante junto con el Carbopol® 974 y el estearato de magnesio como fase externa y se mezcla durante 5 minutos más.
La capa de agente activo y la capa de adhesivo se prensan a continuación en una prensa de tabletas apropiada de acuerdo con la relación de masas para dar tabletas de dos capas.
Ejemplo 5 Tableta bioadhesiva con propionato de testosterona y decanoato de testosterona Preparación
\vskip1.000000\baselineskip
7
\vskip1.000000\baselineskip
Producción Producción de la preformulación
La preformulación de propionato de testosterona/decanoato de testosterona (20%) se produce mediante secado por pulverización. Para ello se disuelven o suspenden ambos agentes activos junto con el polímero (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, v.g.) y opcionalmente un adyuvante adicional (vehículo o adyuvante con acción antiestática) en un disolvente apropiado. La suspensión homogeneizada por agitación continua se seca mediante pulverización en una instalación de secado por pulverización para dar un polvo de grano fino.
Producción de la capa de agente activo
Esta preformulación se mezcla junto con los otros adyuvantes de la capa de agente activo (manitol, Emcompress) en un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc.) durante aprox. 20 min y luego, después de la adición de la fase externa (Carbopol® 974, estearato de magnesio, talco) durante 5 minutos más.
Producción de la capa de adhesivo
El óxido de hierro rojo y el talco se trituran íntimamente en un molino de bolas. A continuación se mezcla durante aprox. 20 min en un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc.) el manitol y el Emcompress, se añade la mezcla triturada de colorante junto con el Carbopol® 974 y el estearato de magnesio como fase externa y se mezcla durante 5 minutos más.
La capa de agente activo y la capa de adhesivo se prensan a continuación en una prensa de tabletas apropiada de acuerdo con la relación de masas para dar tabletas de dos capas

Claims (5)

1. Empleo de ésteres de testosterona con 1 a 20 átomos C en el resto de ácido carboxílico o mezclas de dos o más ésteres de testosterona con ésteres de ácidos carboxílicos diferentes y/o testosterona para la producción de sistemas bioadhesivos aplicables por vía bucal con liberación temporizada del agente activo, para el tratamiento de enfermedades que van asociadas a un nivel alterado de testosterona,
caracterizado porque los sistemas bioadhesivos a aplicar por vía bucal pueden obtenerse, incluyendo primeramente los agentes activos por separado o juntos en un proceso de secado por pulverización en estado amorfo en polímeros orgánicos.
2. Empleo según la reivindicación 1, caracterizado porque los esqueletos de carbono de los restos de ácido carboxílico son de cadena lineal, ramificados, alicíclicos, saturados y/o insaturados con hasta 5 enlaces dobles y/o triples.
3. Empleo según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque la relación de testosterona a ésteres de testosterona es 1:100 hasta 1:1, preferiblemente 1:10 hasta 1:1,5.
4. Empleo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los productos de pulverización de testosterona amorfos se mezclan junto con otros adyuvantes, aglomerantes, cargas, lubricantes, polímeros bioadhesivos, agentes tensioactivos, aceleradores de la descomposición y se prensan para dar tabletas de una o varias capas.
5. Empleo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el establecimiento selectivo de los ritmos terapéuticos y/o circadianos de los niveles de testosterona.
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