ES2235523T3 - Empleo de esteres de testosterona y/o de testoterona para la produccion de sistemas bioadhesivos de aplicacion bucal con accion temporizada del medicamento. - Google Patents
Empleo de esteres de testosterona y/o de testoterona para la produccion de sistemas bioadhesivos de aplicacion bucal con accion temporizada del medicamento.Info
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Abstract
Empleo de ésteres de testosterona con 1 a 20 átomos C en el resto de ácido carboxílico o mezclas de dos o más ésteres de testosterona con ésteres de ácidos carboxílicos diferentes y/o testosterona para la producción de sistemas bioadhesivos aplicables por vía bucal con liberación temporizada del agente activo, para el tratamiento de enfermedades que van asociadas a un nivel alterado de testosterona, caracterizado porque los sistemas bioadhesivos a aplicar por vía bucal pueden obtenerse, incluyendo primeramente los agentes activos por separado o juntos en un proceso de secado por pulverización en estado amorfo en polímeros orgánicos.
Description
Empleo de ésteres de testosterona y/o de
testosterona para la producción de sistemas bioadhesivos de
aplicación bucal con acción temporizara del medicamento.
La invención se refiere a la combinación de
testosterona con ésteres de testosterona (o al empleo único de
ésteres de testosterona) en una preparación bioadhesiva bucal, de
tal modo que por la dosificación finamente ajustada de los agentes
activos y elección de los ésteres pueden establecerse y producirse
individualmente de modo temporizado diferentes niveles deseados de
testosterona en plasma en los pacientes, p.ej. para el
restablecimiento de un ritmo circadiano endógeno.
La testosterona es cuantitativa y
cualitativamente el andrógeno más importante que se sintetiza en el
cuerpo. La misma se forma principalmente en los testículos, en
menor cantidad en la corteza de las cápsulas suprarrenales y, en las
mujeres, en los ovarios. En el hombre, la testosterona es
responsable del desarrollo de la expresión masculina durante la
maduración fetal, neonatal y puberal y finalmente de la obtención
del fenotipo masculino, y de funciones dependientes de andrógenos
(por ejemplo la espermatogénesis). La testosterona tiene acción
anabolizante de proteínas (en la musculatura, los huesos, la
hematopoyesis, el riñón, el hígado) [E. Mutschler,
Arzneimittelwirkungen, 6ª edición, pp. 334-337,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart 1991].
En el caso de la dosificación oral o parenteral
de testosterona tiene lugar una rápida absorción en el tracto
gastrointestinal, seguida por el transporte a través de la vena
porta en el hígado con alta metabolización subsiguiente, que tiene
como consecuencia una breve semi-vida de la
testosterona en plasma de aprox. min [Auterhoff, H., Knabe, J.,
Höltje, H.-D., Lehrbuch der Pharmazeutischen Chemie, 12ª edición,
570-573, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH
Stuttgart 1991]. Para el restablecimiento del nivel fisiológico en
suero es necesaria la dosificación oral de 400 mg (!) de
testosterona [S.G. Johnson, E.P. Bennet, V.G. Jensen: Therapeutic
effectiveness of oral testosterona. Lancet, 2, 1974,
1473-1475].
A fin de conseguir una prolongación de la acción
de la testosterona, se inyectan ésteres de testosterona (propionato
de testosterona, enantato de testosterona, undecanoato de
testosterona) de diferente longitud de cadena por vía intramuscular
como solución o suspensión en aceite. Es sabido que, en contacto
con los líquidos corporales de los tejidos, estos ésteres se
hidrolizan lentamente bajo la influencia de esterasas y liberan la
testosterona farmacológicamente activa. La influencia de la clase
de ésteres en el desarrollo de la cresta del capón después de
inyección intramuscular ha sido ya descrita [Meier R. y Tschopp E.:
Arch. Exptl. Pathol. Pharmacol. 226, 532 (1955)].
Adicionalmente, el undecanoato de testosterona
(como cápsula de gelatina blanda en ácido oleico) se aplica
oralmente a través de la vía linfática [Preparado Andriol®]. Por la
inclusión en ácido oleico, el medicamento va a parar desde el
tracto gastrointestinal pasando por el ductus thoracicus a la
vía linfática y por ende a la circulación sistémica. Sin embargo,
se producen niveles variables en suero y efectos secundarios
gastrointestinales. Estos efectos pueden impedir una terapia
prolongada para la sustitución [A.M. Matsumoto: Hormonal therapy of
male hypogonadism. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 23, 1994,
857-875].
Otras rutas de aplicación (transdérmica, nasal,
sublingual, bucal, subcutánea) han sido estudiadas por diversos
grupos de investigadores [p.ej.: N.A. Mazer, W.E. Heiber, J.F.
Moellmer, A.W. Meikle, J.D. Stringham, S.W. Sanders, K.G. Tolman,
W.D. Odell: Enhanced transdermal delivery of testosterone: a new
physiological approach for androgen replacement in hypogonadal
men. J. Controll. Rel. 19: 347-362 (1992)].
Inconvenientes de las terapias mencionadas son 1)
o bien un nivel de testosterona demasiado breve, que disminuye
rápidamente (en el caso de la dosificación oral) o 2) - en el caso
de la inyección intramuscular de ésteres de testosterona - la
invariabilidad del nivel de testosterona ajustado constantemente
durante periodos de tiempo prolongados (días hasta semanas), que no
permiten una temporización individual de la acción de la
testosterona en una forma de aplicación. Adicionalmente, en este
caso puede llegarse a la regulación decreciente de la secreción
basal de testosterona.
La reducida biodisponibilidad condicionada por el
elevado efecto de primer paso en el hígado puede tratarse por
aplicación bucal o sublingual. Diversos estudios confirman esto
[p.ej.: Pitha, J., Anaissie, J., Uekama, K.:
g-Cyclodextrin: testosterone complex suitable for
sublingual administration. J. Pharmaceutical Sciences, 76 (10) 1987,
788-790].
La aplicación bucal de medicamentos es conocida
por la técnica anterior.
El documento EP-0371466 A se
refiere a una tableta de disolución instantánea para la aplicación
bucal rápida, entre otras cosas, de esteroides (p.ej. estrógenos,
progestinas). Como ingrediente adyuvante principal se emplea un
polialcohol soluble en agua, principalmente sorbitol. Constituye
una ventaja la rápida subida inicial de la concentración del
medicamento.
El documento EP-0286581 A
comprende la aplicación transmucosal bucal de estrógenos
(17\beta-estradiol y
etinil-estradiol): el estrógeno se emplea en el
marco de la terapia de reemplazamiento hormonal en las mujeres
post-menopáusicas para el tratamiento del PMS
(síndrome post-menopáusico) y la terapia de la
osteoporosis en una dosificación de 50-100
\mug/día (17\beta-estradiol para la terapia del
PMS) o 200-400 \mug/día
(17\beta-estradiol para la terapia de la
osteoporosis). Por la aplicación bucal pueden alcanzarse niveles
terapéuticos en plasma con evitación del efecto de primer paso.
El documento W0-704342 describe
una preparación específica, que se dice es particularmente
apropiada entre otras cosas para la aplicación bucal de estrógenos
(p.ej. estradiol y ésteres de estradiol), progestinas, andrógenos y
esteroides anabolizantes: la formulación contiene a) aprox.
1-20% de un polímero soluble adhesivo (Carbómeros,
PVA parcialmente hidrolizado, poli(óxido de etileno), poliacrilato,
hidroxipropilmetilcelulosa, b) un adyuvante soluble, directamente
transformable en tabletas y c) el agente activo. El polímero
adhesivo fija la preparación o forma del medicamento en el punto de
aplicación.
El documento US-4396615 A
describe el tratamiento de enfermedades relacionadas con los
andrógenos por dosificación del inhibidor de la
testosterona-5\alpha-reductasa
6-metileno-progesterona por medio de
formulaciones tópicas. Estas contienen el inhibidor y un vehículo
tópico inerte (entre otros siliconas, metilcelulosa,
hidroximetilcelulosa).
El documento CA-2105887 A da a
conocer un sistema bio-erosionable para la
aplicación bucal y vaginal entre otros de hormonas (estradiol). El
sistema es soluble en agua y mucoadherente. El mismo se compone de
una espuma sóli-
da soluble liofilizada y el agente activo. El tiempo de disolución es como mínimo 8 horas. El sistema se adhiere a la membrana mucosa, donde el mismo libera el medicamento. Polímeros empleados son principalmente gelatinas, carboximetilcelulosa sádica, metil-celulosa, etc; una ventaja del sistema es particularmente la larga duración de adherencia.
da soluble liofilizada y el agente activo. El tiempo de disolución es como mínimo 8 horas. El sistema se adhiere a la membrana mucosa, donde el mismo libera el medicamento. Polímeros empleados son principalmente gelatinas, carboximetilcelulosa sádica, metil-celulosa, etc; una ventaja del sistema es particularmente la larga duración de adherencia.
En relación con una temporización selectiva de
los medicamentos debe advertirse que con los medicamentos de que se
dispone actualmente, no es posible estructurar variablemente la
liberación del agente activo y realizar un ajuste de la liberación
a las necesidades individuales de medicamento de los pacientes.
Para el control de la liberación se emplean
fundamentalmente en el caso de los medicamentos convencionales de
acción retardada procesos de disolución, difusión, hinchamiento y
erosión que transcurren predominantemente de forma pasiva [Gröning,
R., Arzneiformen mit elektronisch gesteuerter Freisetzung, in
Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen, S. 441. Aufl.,
Müller, R.H., Hildebrand, G.E. (Hrsg.), Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 1998).
La liberación temporizada de medicamentos es
conocida asimismo en la técnica anterior.
El documento JP-07118143 se
refiere a cápsulas de liberación controlada, que a) son insolubles o
parcialmente solubles en agua, b) se obtienen a partir de
sustancias hinchables en agua (polvos, granulados o píldoras, p.ej.
de carboximetilcelulosa cálcica, polivinilpirrolidona), c)
contienen elementos (tabletas) con el agente activo en el centro de
las cápsulas.
Otra técnica anterior se refiere a composiciones
de acción retardada con empleo de polímeros, como por ejemplo el
documento EP-068446 para utilización de
metilcelulosa o carboximetilcelulosa en mezclas para
retardación.
WANG, CHRISTINA; et al.: "Testosterone
undecanoate and testosterone cyclodextrin" PHARMACOLOGY,
BIOLOGY, AND CLINICAL APPLICATIONS OF ANDROGENS. PROC. INT.
ANDROG. WORKSHOP, 2ND., 1995, páginas 487-491,
documento XP000865802 da a conocer el empleo de medicamentos
orales o sublinguales que contienen testosterona, particularmente
testosterona-ciclodextrina o undecanoato de
testosterona.
Objeto de la invención es aprovechar las ventajas
de la aplicación bucal de esteroides con alto efecto de primer paso
y biodisponibilidad reducida, especialmente de testosterona y sus
ésteres, con el aprovechamiento de la diferente farmacocinética de
los distintos ésteres de testosterona (dependiendo de la longitud
de cadena), de tal modo que por selección concienzuda de las
dosificaciones y los ésteres apropiados(as) puede
establecerse el perfil del medicamento deseado en cada caso.
El objeto se resuelve por el empleo de ésteres de
testosterona con 1 a 20 átomos C en el resto de ácido carboxílico
o mezclas de dos o más ésteres de testosterona con ésteres de
ácidos carboxílicos diferentes y/o testosterona para la producción
de sistemas bioadhesivos aplicables por vía bucal con liberación
temporizada para el tratamiento de enfermedades que van asociadas a
un nivel alterado de testosterona, en el cual los sistemas
bioadhesivos a aplicar por vía bucal pueden obtenerse incluyendo
primeramente los agentes activos por separado o juntos en un
proceso de secado por pulverización en estado amorfo en polímeros
orgánicos.
Se prefiere emplear ésteres de testosterona en
los cuales los esqueletos de carbono de los residuos de ácidos
carboxílicos son de cadena lineal, ramificados, alicíclicos,
saturados y/o insaturados con hasta 5 enlaces dobles y/o
triples.
Adicionalmente, se prefiere que la relación de
testosterona a éster de testosterona sea 1:100 hasta 1:1, y de modo
particularmente preferido 1:10 hasta 1:1,5.
Muy particularmente se prefiere en este contexto
que los productos amorfos de pulverización de testosterona se
mezclen junto con otros adyuvantes, aglomerantes, cargas,
lubricantes, polímeros bioadhesivos, agentes tensioactivos y
aceleradores de la descomposición y se prensen para dar tabletas de
una o varias capas.
Se prefiere el empleo correspondiente a la
invención para el establecimiento selectivo de los ritmos
terapéuticos y/o circadianos del nivel de testosterona.
Sorprendentemente, se ha encontrado que la
longitud de cadena del éster de testosterona determina no sólo la
solubilidad, sino que determina también manifiestamente, como ha
podido demostrarse por vía experimental, la cinética de disociación
de los ésteres en la sangre o los líquidos de los tejidos por las
hidrolasas respectivas. Debe resaltarse particularmente en el caso
del empleo de los ésteres de testosterona la utilización de
técnicas de inclusión por pulverización en polímeros orgánicos
(polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa,
polietilenglicoles sólidos), a fin de conseguir la solubilidad
correspondiente mejorada en la cavidad bucal. Esto es
particularmente importante ante el panorama de los pequeños
volúmenes de saliva (aprox. 1-1,5 ml), que están
disponibles por término medio para la disolución de los ésteres
difícilmente solubles. En la publicación de Jody Voorspoels
[Vorspoels, J., Remon, J.-P., Eechaute, W.E., De Sy, W., Buccal
Absorption of Testosterone and Its Esters Using a Bioadhesive Tablet
in Dogs, Pharmaceutical Research, Vol. 13, No. 8, 1996,
1228-1232) los ésteres de testosterona investigados
en seis perros Beagle castrados (acetato de testosterona,
propionato de testosterona, enantato de testosterona, decanoato de
testosterona) no muestran en ningún caso, a pesar del mayor
carácter lipófilo, una biodisponibilidad mayor que la testosterona.
Dado que los ésteres se prensaron sólo directamente por mezcla en
seco, sin que se empleara una tecnología de preformulación
específica (amorfización por inclusión mediante pulverización),
estos peores resultados se deben probablemente a la solubilidad
extremadamente pequeña en algunos casos de los ésteres en estado
cristalino.
Pudo demostrarse que, por la aplicación bucal de
testosterona en combinación con ésteres de testosterona de
diferente longitud de cadena pueden establecerse diferentes
patrones o ritmos de nivel en sangre (en el sentido de una rítmica
circadiana). Por la elección de los ésteres de testosterona, puede
realizarse la elección selectivamente de tres grupos: 1) ésteres de
longitud de cadena más corta (v.g. acetato o propionato de
testosterona), 2) ésteres de longitud de cadena media (v.g.
enantato, cipionato, ciclohexanocarboxilato de testosterona) y 3)
ésteres de cadena más larga (v.g. undecanoato, buciclato de
testosterona).
De acuerdo con la invención, el objeto se
resuelve de tal modo que testosterona o el éster de testosterona
respectivo se disuelven en etanol junto con el polímero (v.g.
polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa) y se transforman
ulteriormente en una inclusión amorfa por pulverización en una
instalación de secado por pulverización. De este modo es posible,
que 1) los agentes activos mencionados se incluyan en estado amorfo
separadamente unos de otros o 2) juntos unos con otros en un solo
paso de trabajo.
El producto resultante de la inclusión por
pulverización en grano fino se mezcla luego en seco con otros
adyuvantes para la producción de tabletas bucales bioadhesivas
(aglomerantes: polivinilpirrolidona, éteres de celulosa; cargas:
Cellactose®, manitol, sorbitol, lactosa; lubricantes: estearato de
magnesio, grasas vegetales hidrogenadas; polímeros bioadhesivos:
poliacrilatos [Carbopole®, carboximetilcelulosa sódica] y
eventualmente otros adyuvantes, tales como agentes tensioactivos,
aceleradores de la descomposición), y se prensa para producir
tabletas bucales, que pueden estar estructuradas también de modo
estratificado (capa de agente activo, capa adherente bioadhesiva;
liberación uni- o multi-direccional).
A partir de investigaciones de nivel en sangre
con las monosustancias pueden establecerse los patrones de
liberación correspondientes mediante la elección de los dos
parámetros siguientes
- dosificación del componente del agente
activo
- elección del éster o de la longitud de cadena
en C-17.
Se ha comprobado que es ventajosa, por ejemplo,
la combinación de la testosterona de actividad breve junto con el
undecanoato de testosterona (cadena C-11) con
semivida más larga (véanse los ejemplos de realización).
En este contexto, se prefiere una relación mutua
de los agentes activos en la cual la relación testosterona:
\Sigma ésteres de testosterona es de 1:100 hasta 1:1, y de modo
particularmente preferible 1:10 hasta 1:1,5.
Por combinación hábil de testosterona y ésteres
de testosterona es posible el establecimiento de evoluciones del
nivel en sangre, que pueden reproducir o simular la ritmicidad
corporal de los niveles endógenos de testosterona: así, puede
prolongarse por ejemplo la duración del efecto de una tableta
bioadhesiva bucal de testosterona por combinación con undecanoato
de testosterona (véanse Fig. 1 y Fig. 3): Valores de nivel en
sangre mayor que 100 ng/ml se prolongan en el ejemplo de aplicación
(combinación equimolar) en el perro hembra desde aprox. 2 h hasta
más de 4 h; y adicionalmente puede reconocerse un segundo pulso
característico (más pequeño) con un máximo después de aprox. 3 h.
Después de 8 h, los valores de testosterona con casi 50 ng/ml son
todavía dobles en comparación con la dosificación de la
monosustancia.
Esencialmente, la evolución establecida del nivel
en sangre de testosterona se controla por dos parámetros:
- \bullet
- la longitud de cadena y de la estructura tridimensional de la cadena del éster en C-17: ésta determina por una parte el carácter lipófilo y por consiguiente la solubilidad, y por otra parte de modo acusado la velocidad de disociación o hidrólisis de los ésteres (interacciones de la cadena lateral del éster con el centro activo de las hidrolasas). Así, los ésteres de mayor longitud de cadena se disocian más lentamente que aquéllos que tienen longitud intermedia o más corta. En este sentido, la testosterona liberada con ello sube más lentamente que en el caso de la dosificación de testosterona pura; el pico aparece más tarde. Por consiguiente, la posibilidad de una temporización más o menos selectiva del efecto medicamentoso estriba en la longitud de cadena;
- \bullet
- la dosificación de testosterona o ésteres de testosterona por la proporcionalidad directa del AUC en relación con la dosis aplicada.
Esto podría tener importancia para la sustitución
hormonal (terapia de reemplazamiento hormonal) en los varones de
edad avanzada con déficit parcial de andrógenos (los denominados
pacientes PADAM), corrigiendo terapéuticamente de acuerdo con ello
los niveles plasmáticos insuficientes.
Los ejemplos de realización siguientes ilustran
la invención sin carácter limitante:
La preformulación de testosterona (20%) se
produce mediante secado por pulverización. Para ello, el agente
activo se disuelve o se suspende junto con el polímero
(polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, p.ej.) y
eventualmente un adyuvante adicional (vehículo o adyuvante con
acción antiestática) en un disolvente apropiado. La suspensión
homogeneizada por agitación continua se seca por pulverización en
una instalación de secado por pulverización para dar un polvo de
grano fino.
Esta preformulación se mezcla junto con los otros
adyuvantes de la capa de agente activo (manitol, Cellactosa 80) en
un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula,
mezclador oscilante, etc.) aprox. 20 min y luego con adición de la
fase externa (carmelosa sódica, estearato de magnesio, talco)
durante 5 minutos más.
El óxido de hierro rojo y el talco se trituran
íntimamente en un molino de bolas. A continuación se mezclan
durante aprox. 20 min en un mezclador apropiado (tipo: mezclador de
cubo, mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc.) el manitol y la
Cellactosa 80, se añade la mezcla triturada de colorante junto con
la carmelosa sódica y el estearato de magnesio como fase externa y
se mezcla durante 5 minutos más.
La capa de agente activo y la capa de adhesivo se
prensan a continuación en una prensa de tabletas apropiada de
acuerdo con la relación de masas para dar tabletas de dos capas.
La Fig. 1 muestra la evolución del nivel en
sangre de una formulación según el Ejemplo 1.
La preformulación de undecanoato de testosterona
(20%) se produce mediante secado por pulverización. Para ello, el
agente activo junto con el polímero (polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa, p.ej.) y eventualmente un adyuvante
adicional (vehículo o adyuvante con acción antiestática) se
disuelven o se suspenden en un disolvente apropiado. La suspensión
homogeneizada por agitación continua se seca mediante pulverización
en una instalación de secado por pulverización para dar un polvo de
grano fino.
Esta preformulación se mezcla junto con los otros
adyuvantes de la capa de agente activo (manitol, Cellactosa 80) en
un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula,
mezclador oscilante, etc) aprox. 20 min y luego, después de la
adición de la fase externa (carmelosa sódica, estearato de
magnesio, talco) durante 5 minutos más.
El óxido de hierro rojo y el talco se trituran
íntimamente en un molino de bolas. A continuación se mezclan
durante aprox. 20 min en un mezclador apropiado (tipo: mezclador de
cubo, mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc) el manitol y la
Cellactosa 80, se añaden la mezcla triturada de colorante junto con
la croscarmelosa sódica y el estearato de magnesio como fase
externa y se mezcla durante 5 minutos más.
La capa de agente activo y la capa de adhesivo se
prensan a continuación en una prensa de tabletas apropiada de
acuerdo con la relación de masas para dar tabletas de dos
capas.
La Fig. 2 muestra la evolución del nivel en
sangre de una formulación según el Ejemplo 2.
La preformulación de testosterona/undecanoato de
testosterona (20%) se produce mediante secado por pulverización.
Para ello, se disuelven o suspenden ambos agentes activos junto con
el polímero (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa,
p.ej.) y eventualmente un adyuvante adicional (vehículo o adyuvante
con acción antiestática) en un disolvente apropiado. La suspensión
homogeneizada por agitación continua puede secarse por pulverización
en una instalación de secado por pulverización para dar un polvo de
grano fino.
Esta preformulación se mezcla junto con los otros
adyuvantes de la capa de agente activo (manitol, Cellactosa 80) en
un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula,
mezclador oscilante, etc.) durante aprox. 20 minutos y luego,
después de la adición de la fase externa (carmelosa sódica,
estearato de magnesio, talco) durante 5 minutos más.
El óxido de hierro rojo y el talco se trituran
íntimamente en un molino de bolas. A continuación se mezcla durante
aprox. 20 min en un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo,
mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc.) el manitol y la
Cellactosa 80, se añaden la mezcla triturada de colorante junto con
la croscarmelosa sódica y el estearato de magnesio como fase
externa y se mezcla durante 5 minutos más.
La capa de agente activo y la capa de adhesivo se
prensan a continuación en una prensa de tabletas apropiada de
acuerdo con la reacción de masas para dar tabletas de dos
capas.
La Fig. 3 muestra la evolución del nivel en
sangre i de una formulación según el Ejemplo 3.
\vskip1.000000\baselineskip
La preformulación de testosterona/enantato de
testosterona (20%) se produce mediante secado por pulverización.
Para ello se disuelven o suspenden ambos agentes activos junto con
el polímero (polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa,
v.g.) y eventualmente un adyuvante adicional (vehículo o adyuvante
con acción antiestática) en un disolvente apropiado. La suspensión
homogeneizada por agitación continua se seca mediante pulverización
en una instalación de secado por pulverización para dar un polvo de
grano fino.
Esta preformulación se mezcla junto con los otros
adyuvantes de la capa de agente activo (manitol, Emcompress) en un
mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula,
mezclador oscilante, etc.) durante aprox. 20 min y luego, después
de la adición de la fase externa (Carbopol® 974, estearato de
magnesio, talco) durante 5 minutos más.
El óxido de hierro rojo y el talco se trituran
íntimamente, por ejemplo en un molino de bolas. A continuación se
mezclan durante aprox. 20 min en un mezclador apropiado (tipo:
mezclador de cubo, mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc.) el
manitol y el Emcompress, se añade la mezcla triturada de colorante
junto con el Carbopol® 974 y el estearato de magnesio como fase
externa y se mezcla durante 5 minutos más.
La capa de agente activo y la capa de adhesivo se
prensan a continuación en una prensa de tabletas apropiada de
acuerdo con la relación de masas para dar tabletas de dos
capas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La preformulación de propionato de
testosterona/decanoato de testosterona (20%) se produce mediante
secado por pulverización. Para ello se disuelven o suspenden ambos
agentes activos junto con el polímero (polivinilpirrolidona,
hidroxipropilmetilcelulosa, v.g.) y opcionalmente un adyuvante
adicional (vehículo o adyuvante con acción antiestática) en un
disolvente apropiado. La suspensión homogeneizada por agitación
continua se seca mediante pulverización en una instalación de
secado por pulverización para dar un polvo de grano fino.
Esta preformulación se mezcla junto con los otros
adyuvantes de la capa de agente activo (manitol, Emcompress) en un
mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo, mezclador Turbula,
mezclador oscilante, etc.) durante aprox. 20 min y luego, después
de la adición de la fase externa (Carbopol® 974, estearato de
magnesio, talco) durante 5 minutos más.
El óxido de hierro rojo y el talco se trituran
íntimamente en un molino de bolas. A continuación se mezcla durante
aprox. 20 min en un mezclador apropiado (tipo: mezclador de cubo,
mezclador Turbula, mezclador oscilante, etc.) el manitol y el
Emcompress, se añade la mezcla triturada de colorante junto con el
Carbopol® 974 y el estearato de magnesio como fase externa y se
mezcla durante 5 minutos más.
La capa de agente activo y la capa de adhesivo se
prensan a continuación en una prensa de tabletas apropiada de
acuerdo con la relación de masas para dar tabletas de dos capas
Claims (5)
1. Empleo de ésteres de testosterona con 1 a 20
átomos C en el resto de ácido carboxílico o mezclas de dos o más
ésteres de testosterona con ésteres de ácidos carboxílicos
diferentes y/o testosterona para la producción de sistemas
bioadhesivos aplicables por vía bucal con liberación temporizada del
agente activo, para el tratamiento de enfermedades que van asociadas
a un nivel alterado de testosterona,
caracterizado porque los sistemas
bioadhesivos a aplicar por vía bucal pueden obtenerse, incluyendo
primeramente los agentes activos por separado o juntos en un proceso
de secado por pulverización en estado amorfo en polímeros
orgánicos.
2. Empleo según la reivindicación 1,
caracterizado porque los esqueletos de carbono de los restos
de ácido carboxílico son de cadena lineal, ramificados, alicíclicos,
saturados y/o insaturados con hasta 5 enlaces dobles y/o
triples.
3. Empleo según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la relación de testosterona a ésteres de
testosterona es 1:100 hasta 1:1, preferiblemente 1:10 hasta
1:1,5.
4. Empleo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque los productos de
pulverización de testosterona amorfos se mezclan junto con otros
adyuvantes, aglomerantes, cargas, lubricantes, polímeros
bioadhesivos, agentes tensioactivos, aceleradores de la
descomposición y se prensan para dar tabletas de una o varias
capas.
5. Empleo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para el establecimiento selectivo de los
ritmos terapéuticos y/o circadianos de los niveles de
testosterona.
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| DE19847252A DE19847252B4 (de) | 1998-10-02 | 1998-10-02 | Bukkal applizierbare bioadhäsive Systeme mit zeitlich gesteuerter Wirkstofffreisetzung enthaltend Testosteronester und fakultativ zusätzlich Testosteron |
| DE19847252 | 1998-10-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (1)
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