ES2234835T3 - Medicamentos destinados al tratamiento de las patologias tumorales que contienen el compuesto ro5-4864 y un agente inductor de la apoptosis. - Google Patents
Medicamentos destinados al tratamiento de las patologias tumorales que contienen el compuesto ro5-4864 y un agente inductor de la apoptosis.Info
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Abstract
Utilización de compuestos de **fórmula** en la que R1 y R2 representan un átomo de halógeno tal como Cl, para la preparación de un medicamento destinado a aumentar la susceptibilidad de las células tumorales a la inducción de la apoptosis mediante unos agentes inductores de la apoptosis en el tratamiento de las patologías tumorales.
Description
Medicamentos destinados al tratamiento de las
patologías tumorales que contienen el compuesto
Ro5-4864 y un agente inductor de las apoptosis.
La presente invención tiene por objeto la
utilización del compuesto Ro5-4867, y de compuestos
derivados de este último que responden a la fórmula (I) siguiente,
para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento de las
patologías tumorales.
Actualmente, la canceroterapia consiste en la
utilización de la radioterapia, de la quimioterapia, o de sus
combinaciones. De entre los productos utilizados en quimioterapia,
se encuentran los compuestos inductores de la apoptosis, es decir
los compuestos que presentan un efecto de estimulación de la muerte
programada de las células. Dichos métodos presentan unos efectos
secundarios nefastos, y son mal tolerados por los pacientes.
Resultaría muy ventajosa la utilización de
agentes farmacológicos que apuntan a aumentar la susceptibilidad de
las células tumorales en la inducción de la apoptosis, en la medida
en que permitiría reducir sensiblemente la posología de los
compuestos directa o indirectamente inductores de la apoptosis
utilizados en la radio o quimioterapia.
A dicho título, el compuesto PK11195 de la
fórmula siguiente
está descrito en la solicitud
internacional WO 99/66958 para la preparación de medicamentos
destinados al tratamiento de cánceres, en combinación con otros
inductores de
apoptosis.
La presente invención deriva de la puesta en
evidencia en un modelo experimental animal por los Inventores del
hecho que el compuesto Ro5-4864 y los compuestos
derivados de dicho último que responden a la fórmula (Ia) siguiente,
presentan un efecto de estimulación de la apoptosis inducida por los
compuestos inductores de la apoptosis, superior al observado con el
Diacepam y el compuesto PK11195 indicado anteriormente.
La presente invención tiene por objeto la
utilización de por lo menos un compuesto seleccionado de entre los
de fórmula (I) siguiente:
en la
que:
- R_{1} representa un átomo de hidrógeno, o un
átomo de halógeno tal como Cl,
- R_{2} un átomo de halógeno tal como Cl,
para la preparación de un medicamento destinado
al tratamiento de las patologías tumorales, estando dicho compuesto
ventajosamente en asociación con por lo menos un agente inductor de
la apoptosis, en el ámbito de los productos de combinación para una
utilización simultánea, separada o extendida en el tiempo, en
terapia cancerosa.
La invención tiene más particularmente por objeto
la utilización mencionada anteriormente, del compuesto
Ro5-4864 de la fórmula siguiente:
La invención tiene más particularmente por objeto
los productos que comprenden:
* por lo menos un compuesto de la fórmula (I)
anterior en la que R_{1} y R_{2} representan un átomo de
halógeno tal como Cl,
* y por lo menos un agente inductor de la
apoptosis, como productos de combinación para una utilización
simultánea, separada o extendida en el tiempo, en terapia
cancerosa.
Unos productos de combinación definidos
anteriormente preferidos en el marco de la presente invención son
los compuestos que comprenden, como compuesto de fórmula (I), el
compuesto Ro5-4864 cuya fórmula se ha indicado
anteriormente.
La invención se refiere asimismo a la utilización
de los productos de combinación tal como se han definido
anteriormente, que comprenden por lo menos un agente inductor de la
apoptosis, si resulta necesario insertado en un vector adecuado para
la terapia génica, principalmente un vector de origen viral, dicho
agente se selecciona de entre aquellos que dañan el ADN, los
ligandos naturales o sintéticos del receptor de glucocorticoides, u
otros compuestos pro-apoptóticos.
La invención tiene más particularmente por objeto
la utilización de los productos de combinación tales como los
definidos anteriormente, caracterizados porque el agente inductor de
la apoptosis se selecciona de entre:
- los derivados de los glucocorticoides, tales
como la dexametasona,
- los agentes alquilantes tales como:
- \bullet
- las mostazas de nitrógeno, principalmente la ciclofosfamida,
- \bullet
- los complejos de platino,
- \bullet
- los derivados de la etilen-imina,
- \bullet
- los derivados de dimetano sulfonoxi-alcanos
- \bullet
- los derivados de la piperacina,
- los inhibidores de las topoisimersas tales
como:
- \bullet
- los inhibidores de la toposiomerasa 2, principalmente las antraciclinas, la epipodofilotoxina tal como el etopósido,
- \bullet
- los inhibidores de la toposiomerasa 1, principalmente los derivados de la campotecina,
- los antimetabolitos tales como:
- \bullet
- los antifolatos, principalmente el metotrexato,
- \bullet
- las antipurinas, principalmente la 6-mercaptopurina,
- \bullet
- las antipirimidinas, principalmente el 5-fluorouracilo,
- los antimitóticos tales como:
- \bullet
- los vinca-alcaloides,
- \bullet
- los taxoides, principalmente el taxol, el taxotere,
- los compuestos citolíticos tales como:
- \bullet
- la bleomicina,
- \bullet
- la dacarbacina,
- \bullet
- la hidroxicarbamida,
- \bullet
- la asparaginasa,
- \bullet
- la mitoguazona,
- \bullet
- la plicamicina,
- las radiaciones gamma,
- el etopósido,
- la doxorubicina,
- unos compuestos tales como la lonidamina o
derivados,
- unos anticuerpos monoclonales u otros, o
cualquier compuesto u otro tratamiento de inmunoterapia.
Preferentemente, los productos de combinación
mencionados anteriormente de la invención, contienen un producto de
la fórmula (I) en la que R_{1} y R_{2} representan un átomo de
halógeno tal como Cl, ventajosamente el compuesto
RO5-4864, y un agente inductor de la apoptosis en
una proporción en peso de aproximadamente 1:5 a aproximadamente
1:1.
Más preferentemente, las dosis de
RO5-4864 previstas en los humanos se sitúan entre 1
a 10 mg diarios.
Ventajosamente, los productos de combinación
mencionados anteriormente utilizados según la invención comprenden
también uno o diversos vehículos farmacéuticamente aceptables, y se
presentan en una forma administrable por vía oral o parenteral,
principalmente por vía intramuscular, intravenosa, o
sub-cutánea.
La invención se refiere asimismo a la utilización
de productos de combinación mencionados anteriormente, para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las
patologías tumorales tales como las definidas anteriormente.
La invención se ilustrará con mayor detalle con
la ayuda de la descripción que resulta de la utilización de
experimentos de medición del efecto del compuesto
Ro5-4864 en la estimulación de la apoptosis inducida
por los compuestos inductores de la apoptosis.
- Material: ratones nu/nu hembras, de un peso de
30 g, de 6 a 8 semanas de edad. Cría en condiciones desprovistas de
agentes patógenos, bajo una luz artificial (12 horas de claridad, 12
horas de oscuridad).
- Implantación sub-cutánea
intraescapularia de los tumores humanos estudiados.
- Tratamiento de los ratones con un compuesto
inductor de la apoptosis tal como se ha definido anteriormente, y el
compuesto Ro5-4864, cuando los tumores alcanzan un
diámetro de aproximadamente 5 mm (o un volumen de 60 mm^{3}).
- Pesada semanal de los ratones. Medición 3 veces
por semana de los tumores.
- Análisis: medición del volumen tumoral (V) y
del volumen tumoral relativo (VTR):
- V = a^{2} x b/2, a el diámetro mayor y b el
diámetro menor del tumor.
- VTR = Vx/Vi, Vx el volumen medio en el tiempo
x, Vi el volumen medio en el tiempo JO.
- Comparación de los resultados obtenidos en los
ratones tratados con el compuesto inductor de apoptosis solamente,
con los resultados obtenidos por una parte en los ratones tratados
con el compuesto inductor de apoptosis y el compuesto
Ro5-4864,y, por otra parte en los ratones tratados
con el compuesto Ro5-4864 sólo.
- Sacrificio de los ratones cuando los tumores
alcanzan un tamaño de 2500 mm^{3}.
La apoptosis, o muerte celular programada, se
controla a nivel de un efector central común localizado a nivel de
las mitocondrias (Kroemer y Reed, 2000). La permeabilidad de la
membrana mitocondrial (membrana externa) constituye un
acontecimiento irreversible que induce a la muerte celular. Dicha
permeabilidad se encuentra bajo control, por una parte, de un
complejo multiproteico que permite la apertura o el cierre de los
poros membranosos y, por otra parte, de proteínas reguladores como
Bcl-2 o Bax.
En dicho complejo multiproteico, denominado poro
de transición de permeabilidad, se encuentra el receptor periférico
de las benzodiacepinas (RPB) (Zoratti y Szabo, 1995). Existen dos
sitios de fijación de las benzodiacepinas: los receptores centrales
localizados en el SNC y a nivel de la membrana plasmática de las
células, y los receptores periféricos localizados principalmente a
nivel de la membrana externa mitocondrial. Asimismo, existen
diferentes tipos de ligandos de los RPB: de los ligandos endógenos
(DBI o diazepam binding inhibitor y porfirinas) y los
ligandos exógenos (las Benzodiacepinas como el diacepam y el 4'
clorodiacepam (o RO5-4864) y las carboxamidas de
isoquinolonas como el PK11195).
Hemos demostrado, en diferentes líneas celulares,
que el efecto antitumoral de los anticuerpos
anti-Fas-receptor (FasR) había
aumentado para unos ligandos del RPB (RO5-4864,
diacepam y PK11195) y que dicho efecto era claramente superior (por
lo menos 3 ó 4 veces) para el RO5-4684 que para los
otros compuestos. Por otra parte, sólo el RO5-4684
es capaz, en una línea celular transfectada con un gen de
resistencia a la apoptosis tal como las líneas que sobreexpresan los
genes bcl-2 o
bcl-X_{L}, de aumentar el efecto apoptótico
de los anticuerpos anti-FasR. Asimismo, en dos
tumores humanos de carcinoma bronquial de células pequeñas
implantados en el ratón nude, se ha demostrado que el
RO5-4864 aumentaba el efecto de la quimioterapia
antitumoral.
Se cultivaron las líneas humanas Jurkat (linfoide
T), SHEP (neuroblastoma) transfectadas con un ventor control o con
un vector bcl-2 o
bcl-X_{L}, 143N2 (0steosarcona) y SNB79
(gliobastoma) en DMEM o RPMI 1640 (Sigma Chemical Cº, St Luis, MO)
suplementado con SVF al 10% (Dutscher, Brumath, Francia), penicilina
G (10^{2} UI/ml)+estreptomicina (50 \mug/ml) (Sigma) y
L-glutamina (2nM, Sigma).
Se han cultivado las células en presencia de
anticuerpo anti-Fas-Receptor CH11 (1
\mug/ml; Immunotech, Marsella, Francia) concomitantemente o
después de la exposición al RO5-4864 (BioBlock
Scientific, Illkirch, Francia), diacepam (Roche, Neuilly sur Seine,
Francia), o PK11195 (BioBlock), a diferentes concentraciones.
Se ha utilizado el fluorocromo lipofílico
DiOC_{6} (3) (Molecular Probes, Eugene, OR) para medir el
potencial de membrana de las mitocondrias (\Delta\psi_{m}).
Brevemente, se han incubado las células durante 15 min a una
temperatura de 37ºC en presencia de 40 mM de DiOC_{6} (3), con
análisis inmediato de la incorporación de la fluorescencia en un
citofluorómetro de tipo Epics Profile II (Coulter, Miami, FL). Se ha
utilizado la hidroetidina (HE) (2 \muM, 15 min. a una temperatura
de 37ºC, Molecular Probes) para medir la producción del anión
superóxido (Marchetti et al., 1996). Por último, se ha
determinado la proporción de células que han perdido una parte del
ADN cromosomial (células subdiploides) con yoduro de propidio en
unas células fijadas en etanol (Nicoletti et al., 1991).
La viabilidad celular se ha medido mediante un
ensayo con el azul de metileno (Dimanche-Boitrel
et al., 1992).
Se han utilizado unos ratones suizos, nu/nu,
hembras, de 6 a 8 semanas de edad y que pesan aproximadamente 30 g,
para los experimentos in vivo. Para los ensayos terapéuticos,
los ratones implantados con los tumores se han repartido
aleatoriamente en unos grupos equivalentes de 4 a 8 animales y se
han tratado desde que el tumor ha alcanzado un diámetro de 5 mm (es
decir un volumen aproximado de 60 mm^{3}). Se ha evaluado el
crecimiento tumoral mediante la medición de los dos diámetros
tumorales perpendiculares.
Se han utilizado dos tumores humanos de carcinoma
bronquial de células pequeñas, el SCLC6 y el SCLC61.
La quimioterapia, administrada por vía
intraperitoneal, presentaba, o bien el etopósido solo a la dosis de
12 mg//kg/día D1 a D3, o bien una asociación de etopósido
12mg/kg/día + ifosfamida 90 mg/kg/día de D1 a D3. El
RO5-4864 se ha preparado en un excipiente que
contiene etanol + Tween y se ha inyectado por vía subcutánea a la
dosis de 12 a 40 mg/kg/día de D1 a D3. El grupo control ha recibido
unas inyecciones de suero fisiológico.
Se ha utilizado un ensayo Student t para
comparar el crecimiento de los tumores xenoimplantados en los
ratones nude de los diferentes grupos divididos
aleatoriamente.
Sobre la línea linfoide T Jurkat, el
RO5-4864, el diacepam y el PK11195 potencian el
efecto apoptótico del anticuerpo anti-FasR CH11
(Fig. 1A y 1B). Dicho efecto es máximo con el
RO5-4864 ya que, a concentración equivalente de 60
\muM, la proporción de células subdiploides (apoptóticas) es del
73%, 25% y 20% para el RO5-4864, el PK11195 y el
diacepam, respectivamente, en asociación con el CH11.
El Ro5-4864 revierte la
resistencia al anticuerpo anti-FasR CH11 de las
líneas celulares SHEP-control,
SHEP-bcl-2, o
bcl-X_{L}, 143N2 y SNB79. Inversamente, dicha
reversión se ha observado con el diacepam y el PK11195 solo en la
línea celular SHEP-control (Fig. 2, 3 y 4).
Se han tratado los ratones implantados con el
tumor humano SCL61 con el etopósido inyectado por vía
intraperitoenal a la dosis de 12 mg/kg/día de D1 a D3, con o sin
RO5-4864 a la dosis de 12 mg/kg/día de D1 a D3. El
crecimiento tumoral no se ha modificado para el
RO5-4864 solo. Por el contrario, el efecto
antitumoral del etopósido ha aumentado con la administración
concomitante de RO5-4864 (p<0,005) (Fig. 5A). El
excipiente de RO5-4864, inyectado solo o en
asociación con el etopósido, no modifica el crecimiento tumoral del
grupo control y del grupo etopósido.
Los tumores SCLC6 implantados se han tratado con
la asociación etopósido 12 mg/kg/
día + ifosfamida 90 mg/kg/día de D1 a D3, con o sin RO5-4864 40 mg/kg/día de D1 a D3. El efecto antitumoral de la quimioterapia ha aumentado con el RO5-4864 (p<0,05) (fig. 5B).
día + ifosfamida 90 mg/kg/día de D1 a D3, con o sin RO5-4864 40 mg/kg/día de D1 a D3. El efecto antitumoral de la quimioterapia ha aumentado con el RO5-4864 (p<0,05) (fig. 5B).
El conjunto de dichos experimentos demuestra que
el RO5-4864, en diversas variedades de líneas
humanas, es capaz de aumentar al resistencia a los anticuerpos
anti-FasR y, en 2 tumores de carcinoma bronquial de
células pequeñas, de aumentar el efecto antitumoral de una
quimioterapia asociando etopósido +/- ifosfamida. Además, en la
línea de neurobalstoma humano SHEP transfectada con los genes
bcl-2 o bcl-X_{L},
el RO5-4864 revierte la resistencia a los
anticuerpos anti-FasR.
Diferentes experimentos han demostrado que el
efecto del RO5-4864 era claramente superior al del
diacepam o del PK11195 y que, en particular, el
RO5-4864 era el único capaz de revertir la
resistencia a los anticuerpos anti-FasR en la línea
celular SHEP transfectada con los genes bcl-2
o bcl-X_{L}.
Kroemer G, Reed JC.
Mitochondrial control of cell death. Nat Med 2000; 6:
513-19.
Zoratti M, Szabo I. The
mitochondrial permeability transition. Biochem Biophys Acta Rev
Biomembr 1995; 1421: 139-76.
Marchetti P, Hirsch T,
Zamzami N, Castedo M, Decaudin D, Susin
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lymphocyte apoptosis. J. Immunol 1996; 157:
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Nicoletti I, Migliorati G,
Plagliacci MC, Riccardi C. A rapid simple method for
measuring thymocyte apoptosis by propidium iodide staining and flow
cytometry. J Immunol Methods 1991; 139:
271-80.
Dimanche-Boitrel
M-T, Pelletier H, Genne P,
Petit J.M, Le Grimellec C, Canal P et
al., Confluence-dependent resistance in human
colon cancer cells: role of reduced drug accumulation and low
intrinsic chemosensitivity of resting cells. Int. J. Cancer
1992; 50: 677-82.
1. Figura 1: cultivo de las células Jurkat en
presencia de CH11 con (histogramas blancos) o sin (histogramas
negros) RO5-4864, PK11195 o diacepam. En A,
determinación de la proporción de células subdiploides (en
ordenadas), en función de la concentración en \muM de los ligandos
PBR RO5-4864, PK11195 y DIACEPAM. En B,
determinación del % de células (en ordenadas), con caída del
(\Delta\psi_{m}) (histogramas negros), producción de anión
superóxido (histogramas grises) y subdiploides (histogramas blancos)
en ausencia (0) o en presencia de anticuerpo antiFas CH11 (todavía
designado como Mab); en función de la concentración en \muM de los
ligandos PBR RO5-4864 (a 30 \muM o RO30, y a 60
\muM o RO60), PK11195 (a 40 \muM o PK40, y a 60 \muM o PK60) y
DIACEPAM (a 90 \muM o DIA 90, y a 120 \muM o DIA120).
2. Figura 2: cultivo de las líneas SHEP de
control (SHEP control), de las líneas SHEP transfectadas con bcl2
(SHEP.Bcl2) y de las líneas SHEP transfectadas con
bclX_{L}(SHEP.BclX_{L}) en presencia de CH11 con
(histogramas negros) o sin (histogramas grises)
RO5-4864. Evaluación de la viabilidad celular
(ensayo con azul de metileno; porcentaje de células en ordenadas),
en función de la concentración de RO5-4864 (0,100
\muM o RO 100, 200 \muM o RO 200).
3. Figura 3: cultivo de las líneas 143N2 en
presencia de CH11 con (histogramas negros) o sin (histogramas
grises) RO5-4864, PK11195 o diacepam. Evaluación de
la viabilidad celular (ensayo con azul de metileno; porcentaje de
células en ordenadas), en función de la concentración de
RO5-4864 (100 \muM o RO 100, 200 \muM o RO 200),
PK11195 (50 \muM o PK50, 80 \muM o PK80) y DIACEPAM (50 \muM o
DIA 50, 80 \muM o DIA80).
4. Figura 4: cultivo de la línea SNB79 en
presencia de CH11 con (\bullet) o sin (\circ)
RO5-4864.Evaluación de la viabilidad celular (ensayo
con azul de metileno; porcentaje de células en ordenadas), en
función de la concentración (\muM) de
RO5-4864.
5. Figura 5: en A, tumor SCLC61 xenoimplantado en
el ratón nude y tratado con etopósido con (\circ) o sin
(\blacktriangle) RO5-4864. Dos grupos controles
han recibido el excipiente del RO5-4864 sólo
(\Delta) o con etopósido (\lozenge). En B, tumor SCLC6
xenoimplantado en el ratón nude y tratado con etopósido +
ifosfamida con (\circ) o sin (\blacktriangle)
RO5-4864. El volumen mediano de los tumores se
indica en ordenadas en función del número de días después del inicio
del tratamiento. Dos grupos control han recibido inyecciones o bien
de RO5-4864 sólo (\square), o bien de NaCl 0,9%
(\bullet).
Claims (10)
1. Utilización de compuestos de fórmula (I)
siguiente:
en la que R_{1} y R_{2}
representan un átomo de halógeno tal como Cl, para la preparación de
un medicamento destinado a aumentar la susceptibilidad de las
células tumorales a la inducción de la apoptosis mediante unos
agentes inductores de la apoptosis en el tratamiento de las
patologías
tumorales.
2. Utilización según la reivindicación 1, para la
preparación de medicamentos en forma de productos de combinación que
comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula (I), y por lo
menos un agente inductor de la apoptosis, para una utilización
simultánea, separada o extendida en el tiempo de dichos productos en
terapia cancerosa.
3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es el
compuesto Ro5-4864 de la fórmula siguiente:
4. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 3, caracterizada porque el medicamento se presenta en una
forma administrable por vía oral o parenteral, principalmente por
vía intramuscular o intravenosa.
5. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 4, caracterizada porque los productos de combinación
comprenden por lo menos un agente inductor de la apoptosis, si
resulta necesario insertado en un vector adecuado para la terapia
génica, principalmente un vector de origen viral, dicho agente se
selecciona de entre aquellos que dañan el ADN, los ligandos
naturales o sintéticos del receptor de glucocorticoides, u otros
compuestos pro-apoptóticos.
6. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 5, caracterizada porque el agente inductor de la
apoptosis se selecciona de entre:
- los derivados de los glucocorticoides, tales
como la dexametasona,
- los agentes alquilantes tales como:
- \bullet
- las mostazas de nitrógeno, principalmente la ciclofosfamida,
- \bullet
- los complejos de platino,
- \bullet
- los derivados de la etilen-imina,
- \bullet
- los derivados de dimetano sulfonoxi-alcanos
- \bullet
- los derivados de la piperacina,
- los inhibidores de las topoisimersas tales
como:
- \bullet
- los inhibidores de la toposiomerasa 2, principalmente las antraciclinas, la epipodofilotoxina tal como el etopósido,
- \bullet
- los inhibidores de la toposiomerasa 1, principalmente los derivados de la campotecina,
- los antimetabolitos tales como:
- \bullet
- los antifolatos, principalmente el metotrexato,
- \bullet
- las antipurinas, principalmente la 6-mercaptopurina,
- \bullet
- las antipirimidinas, principalmente el 5-fluorouracilo,
- los antimitóticos tales como:
- \bullet
- los vinca-alcaloides,
- \bullet
- los taxoides, principalmente el taxol, el taxotere,
- los compuestos citolíticos tales como:
- \bullet
- la bleomicina,
- \bullet
- la dacarbacina,
- \bullet
- la hidroxicarbamida,
- \bullet
- la asparaginasa,
- \bullet
- la mitoguazona,
- \bullet
- la plicamicina,
- unos compuestos tales como la lonidamina o
derivados,
- o unos anticuerpos monoclonales u otros, o
cualquier compuesto u otro tratamiento de inmunoterapia.
7. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 6, caracterizada porque los productos de combinación
comprenden por lo menos un agente inductor de la apoptosis
seleccionado de entre:
- las radiaciones gamma,
- el etopósido,
- la doxurubicina,
- la dexametasona,
- la lonidamina.
8. Utilización según una de las reivindicaciones
1 a 7, caracterizada porque los productos de combinación
contienen un producto de la fórmula (I) y un agente inductor de la
apoptosis en una relación en peso de aproximadamente 1:5 a
aproximadamente 1:1.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque los productos de
combinación comprenden asimismo uno o diversos vehículos
farmacéuticamente aceptables.
10. Productos de combinación para una utilización
simultánea, separada o extendida en el tiempo, en terapia cancerosa,
caracterizados porque contienen un producto de la fórmula (I)
definido en la reivindicación 1 ó 3, y un agente inductor de
apoptosis tal como se ha definido en la reivindicación 6 ó 7, en una
relación en peso de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:1.
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