JP2003531868A - 腫瘍治療用の薬物を調製するための化合物Ｒｏ５−４８６４および誘導化合物の使用 - Google Patents
腫瘍治療用の薬物を調製するための化合物Ｒｏ５−４８６４および誘導化合物の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、腫瘍治療薬調製のためのＲｏ５−４８６４およびこれから誘導される化合物の使用に関する。本発明はまた、癌治療における同時使用、個別使用、または長期使用のための組み合わせ生成物として、アポトーシス誘導剤と組み合わせた化合物に関する。
Description
【０００１】
本発明は、腫瘍治療薬の調製のための以下の式（Ｉ）の化合物Ｒｏ５−４８６
４およびそれから誘導された化合物の使用に関する。
４およびそれから誘導された化合物の使用に関する。
【０００２】
現在、癌治療は、放射線療法、化学療法、またはこれらの組み合わせからなる
。そのうち、化学療法で使用される生成物は、アポトーシスを誘導する化合物（
すなわち、プログラム細胞死刺激効果を有する化合物）である。これらの方法は
、有害な副作用を引き起こし、これに耐えられる患者は少ない。
。そのうち、化学療法で使用される生成物は、アポトーシスを誘導する化合物（
すなわち、プログラム細胞死刺激効果を有する化合物）である。これらの方法は
、有害な副作用を引き起こし、これに耐えられる患者は少ない。
【０００３】
アポトーシス誘導に対する腫瘍細胞の感受性の増大を目的とする薬物の使用は
、放射線療法または化学療法で直接または間接的に使用されるアポトーシス誘導
物質である化合物の用量を実質的に減少させることが可能であるので非常に有利
であろう。
、放射線療法または化学療法で直接または間接的に使用されるアポトーシス誘導
物質である化合物の用量を実質的に減少させることが可能であるので非常に有利
であろう。
【０００４】
したがって、以下の式：
【０００５】
【化３】
【０００６】
の化合物ＰＫ１１１９５は、アポトーシス誘導物質と組み合わせた癌治療を目的
とする薬物の調製についての国際公開公報第９９／６６９５８号に記載されてい
る。
とする薬物の調製についての国際公開公報第９９／６６９５８号に記載されてい
る。
【０００７】
本発明は、以下の式（Ｉａ）の化合物Ｒｏ５−４８６４およびこれから誘導さ
れた化合物はアポトーシス誘導化合物によって誘導されたアポトーシス刺激効果
がジアゼパムおよび上記の化合物ＰＫ１１１９５よりも高いことを、実験動物モ
デルを対象とした本発明者らの実験から得られる。
れた化合物はアポトーシス誘導化合物によって誘導されたアポトーシス刺激効果
がジアゼパムおよび上記の化合物ＰＫ１１１９５よりも高いことを、実験動物モ
デルを対象とした本発明者らの実験から得られる。
【０００８】
本発明は、腫瘍治療を目的とする薬物の調製のための少なくとも１つの以下の
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【０００９】
【化４】
【００１０】
（式中、
−Ｒ1は水素原子またはＣｌなどのハロゲン原子を示し、
−Ｒ2はＣｌなどのハロゲン原子を示す）より選択される化合物の使用に関連
し、該化合物は、好ましくは、癌治療における同時使用、個別使用、または長期
にわたり拡散させるための組み合わせ生成物として少なくとも１つのアポトーシ
ス誘導剤と組み合わされている。
し、該化合物は、好ましくは、癌治療における同時使用、個別使用、または長期
にわたり拡散させるための組み合わせ生成物として少なくとも１つのアポトーシ
ス誘導剤と組み合わされている。
【００１１】
本発明は、より詳細には、以下の式：
【００１２】
【化５】
【００１３】
の上記化合物Ｒｏ５‐４８６４の使用に関する。
【００１４】
本発明は、より詳細には、癌治療における同時使用、個別使用、または長期に
わたり拡散させるための組み合わせ生成物として ＊Ｒ1およびＲ2がＣｌなどのハロゲン原子を示す、少なくとも１つの上記式（Ｉ
）の化合物および ＊少なくとも１つのアポトーシス誘導薬を含む生成物に関する。
わたり拡散させるための組み合わせ生成物として ＊Ｒ1およびＲ2がＣｌなどのハロゲン原子を示す、少なくとも１つの上記式（Ｉ
）の化合物および ＊少なくとも１つのアポトーシス誘導薬を含む生成物に関する。
【００１５】
本発明の範囲内の好ましい上記定義の組み合わせ生成物は、式（Ｉ）の化合物
として化合物Ｒｏ５−４８６４（その式を上に示す）を含む生成物である。
として化合物Ｒｏ５−４８６４（その式を上に示す）を含む生成物である。
【００１６】
本発明はまた、必要ならば遺伝子治療に適切なベクター、特にウイルス起源の
ベクターに挿入された、少なくとも１つのアポトーシス誘導剤を含み、該剤がＤ
ＮＡ損傷薬、糖質コルチコイド受容体の天然もしくは合成リガンド、または他の
プロアポトーシス化合物より選択される、上記定義の組み合わせ生成物に関する
。
ベクターに挿入された、少なくとも１つのアポトーシス誘導剤を含み、該剤がＤ
ＮＡ損傷薬、糖質コルチコイド受容体の天然もしくは合成リガンド、または他の
プロアポトーシス化合物より選択される、上記定義の組み合わせ生成物に関する
。
【００１７】
本発明は、より詳細には、アポトーシス誘導薬が、
−デキサメタゾンなどの糖質コルチコイド誘導体、
−以下のアルキル化剤：
・ナイトロジェンマスタード、特にシクロホスファミド、
・白金錯体、
・エチレンイミン誘導体、
・ジメタンスルホンオキシアルカン誘導体、
・ピペラジン誘導体など、
−以下のトポイソメラーゼ阻害剤：
・トポイソメラーゼ２阻害剤、特にアントラサイクリン、エトポシドなどの
エピポドフィロトキシン、 ・トポイソメラーゼ１阻害剤、特にカンプトテシン誘導体など、 −以下の代謝拮抗剤： ・葉酸拮抗薬、特にメトトレキセート、 ・プリン拮抗薬、特に６−メルカプトプリン、 ・ピリミジン拮抗薬、特に５−フルオロウラシルなど、 −以下の抗有系分裂薬： ・ビンカアルカロイド類、 ・タキソイド類、特に特にタキソール、タキソテールなど、 −以下の細胞溶解化合物： ・ブレオマイシン、 ・ダカルバジン、 ・ヒドロキシカルバミド、 ・アスパラギナーゼ、 ・ミトグアゾン、 ・プリカマイシンなど、 −ガンマ線、 −エトポシド、 −ドキソルビシン、 −ロニダミンなどの化合物またはその誘導体、または −モノクローナル抗体もしくは他の抗体または免疫治療用の任意の化合物もし
くは他の治療薬より選択されることを特徴とする、上記定義の組み合わせ生成物
に関する。
エピポドフィロトキシン、 ・トポイソメラーゼ１阻害剤、特にカンプトテシン誘導体など、 −以下の代謝拮抗剤： ・葉酸拮抗薬、特にメトトレキセート、 ・プリン拮抗薬、特に６−メルカプトプリン、 ・ピリミジン拮抗薬、特に５−フルオロウラシルなど、 −以下の抗有系分裂薬： ・ビンカアルカロイド類、 ・タキソイド類、特に特にタキソール、タキソテールなど、 −以下の細胞溶解化合物： ・ブレオマイシン、 ・ダカルバジン、 ・ヒドロキシカルバミド、 ・アスパラギナーゼ、 ・ミトグアゾン、 ・プリカマイシンなど、 −ガンマ線、 −エトポシド、 −ドキソルビシン、 −ロニダミンなどの化合物またはその誘導体、または −モノクローナル抗体もしくは他の抗体または免疫治療用の任意の化合物もし
くは他の治療薬より選択されることを特徴とする、上記定義の組み合わせ生成物
に関する。
【００１８】
好ましくは、本発明の上記組み合わせ生成物は、Ｒ1およびＲ2がＣｌなどのハ
ロゲン原子を示す式（Ｉ）の生成物（有利には、化合物ＲＯ５−４８６４）およ
びアポトーシス誘導剤を約１：５〜約１：１の重量比で含む。
ロゲン原子を示す式（Ｉ）の生成物（有利には、化合物ＲＯ５−４８６４）およ
びアポトーシス誘導剤を約１：５〜約１：１の重量比で含む。
【００１９】
ヒトで認識されている好ましいＲＯ５−４８６４の用量は、１mg／日と１０mg
／日との間である。
／日との間である。
【００２０】
有利には、本発明の上記の組み合わせ生成物はまた、１つまたは複数の薬学的
に許容されるビヒクルを含み、経口または非経口、特に筋肉内、静脈内、または
皮下経路に適切な形態である。
に許容されるビヒクルを含み、経口または非経口、特に筋肉内、静脈内、または
皮下経路に適切な形態である。
【００２１】
本発明はまた、上記定義の腫瘍治療を目的とする薬物の調製のための上記組み
合わせ生成物の使用に関する。
合わせ生成物の使用に関する。
【００２２】
アポトーシス誘導化合物によって誘導されるアポトーシスに対する化合物Ｒｏ
５−４８６４の刺激効果の測定試験を実施するための以下の補足説明を用いて、
本発明をさらに説明する。 −材料：メスヌード／ヌードマウス、体重３０ｇ、６〜８週齢。病原体の存在
しない条件下、人工照明（１２時間点灯、１２時間消灯）中で交配する。 −調査しながらヒト腫瘍を肩甲骨間に皮下移植する。 −腫瘍の直径が５mm（または体積６０mm3）に達したとき、マウスを上記定義
のアポトーシス誘導化合物および化合物Ｒｏ５−４８６４で治療する。 −毎週マウスの体重を測定する。腫瘍は１週間に３回測定する。 −分析：腫瘍体積（Ｖ）および相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を測定する。 −Ｖ＝ａ2×ｂ／２（ａは最大腫瘍直径であり、ｂは最小腫瘍直径である）。 −ＲＴＶ＝Ｖｘ／Ｖｉ（Ｖｘは時間ｘでの平均体積であり、Ｖｉは時間Ｄ０で
の平均体積である）。 −アポトーシス誘導化合物のみで治療したマウスから得た結果と、一方ではア
ポトーシス誘導化合物および化合物Ｒｏ５−４８６４での結果とを、他方では化
合物Ｒｏ５−４８６４のみで治療したマウスから得た結果とを比較する。 −腫瘍体積が２５００mm3に達したときにマウスを屠殺する。
５−４８６４の刺激効果の測定試験を実施するための以下の補足説明を用いて、
本発明をさらに説明する。 −材料：メスヌード／ヌードマウス、体重３０ｇ、６〜８週齢。病原体の存在
しない条件下、人工照明（１２時間点灯、１２時間消灯）中で交配する。 −調査しながらヒト腫瘍を肩甲骨間に皮下移植する。 −腫瘍の直径が５mm（または体積６０mm3）に達したとき、マウスを上記定義
のアポトーシス誘導化合物および化合物Ｒｏ５−４８６４で治療する。 −毎週マウスの体重を測定する。腫瘍は１週間に３回測定する。 −分析：腫瘍体積（Ｖ）および相対腫瘍体積（ＲＴＶ）を測定する。 −Ｖ＝ａ2×ｂ／２（ａは最大腫瘍直径であり、ｂは最小腫瘍直径である）。 −ＲＴＶ＝Ｖｘ／Ｖｉ（Ｖｘは時間ｘでの平均体積であり、Ｖｉは時間Ｄ０で
の平均体積である）。 −アポトーシス誘導化合物のみで治療したマウスから得た結果と、一方ではア
ポトーシス誘導化合物および化合物Ｒｏ５−４８６４での結果とを、他方では化
合物Ｒｏ５−４８６４のみで治療したマウスから得た結果とを比較する。 −腫瘍体積が２５００mm3に達したときにマウスを屠殺する。
【００２３】
Ｉ．緒言
アポトーシス（すなわち、プログラム細胞死）は、ミトコンドリアに存在する
共通の中心エフェクター（central effector）レベルで制御されている（Kroeme
r and Reed, 2000）。ミトコンドリア膜透過性（外膜）は、細胞死を誘導する不
可逆的事象である。一方では、この透過性は、膜孔の開閉を行う多タンパク質複
合体によって制御され、他方では、Ｂｃｌ−２またはＢａｘなどの調節タンパク
質によって制御される。
共通の中心エフェクター（central effector）レベルで制御されている（Kroeme
r and Reed, 2000）。ミトコンドリア膜透過性（外膜）は、細胞死を誘導する不
可逆的事象である。一方では、この透過性は、膜孔の開閉を行う多タンパク質複
合体によって制御され、他方では、Ｂｃｌ−２またはＢａｘなどの調節タンパク
質によって制御される。
【００２４】
透過孔と呼ばれるこの多タンパク質複合体は、末梢型ベンゾジアゼピン受容体
（ＰＢＲ）を含む（Zoratti and Szabo, 1995）を含む。以下の２つのベンゾジ
アゼピン結合部位が存在する：ＣＮＳおよび細胞原形質膜上に局在する中枢型受
容体および原則的にミトコンドリア外膜に存在する末梢型受容体。さらに、以下
の種々の型のＰＢＲリガンドが存在する：内因性リガンド（ＤＢＩ、すなわち結
合阻害剤およびポルフィリン）および外因性リガンド（ジアゼパムおよび４′−
クロロジアゼパン（またはＲＯ５−４８６４）などのベンゾジアゼピンおよびＰ
Ｋ１１９５などのイソキノリンカルボキシアミド）。
（ＰＢＲ）を含む（Zoratti and Szabo, 1995）を含む。以下の２つのベンゾジ
アゼピン結合部位が存在する：ＣＮＳおよび細胞原形質膜上に局在する中枢型受
容体および原則的にミトコンドリア外膜に存在する末梢型受容体。さらに、以下
の種々の型のＰＢＲリガンドが存在する：内因性リガンド（ＤＢＩ、すなわち結
合阻害剤およびポルフィリン）および外因性リガンド（ジアゼパムおよび４′−
クロロジアゼパン（またはＲＯ５−４８６４）などのベンゾジアゼピンおよびＰ
Ｋ１１９５などのイソキノリンカルボキシアミド）。
【００２５】
本発明者らは、種々の細胞株について、抗Ｆａｓ受容体（ＦａｓＲ）抗体の抗
腫瘍効果がＰＢＲリガンド（ＲＯ５−４８６４、ジアゼパム、およびＰＫ１１１
９５）によって増加し、この効果は、ＲＯ５−４８６４では他の化合物を使用す
るよりもはるかに高い（少なくとも３〜４倍）ことを示している。さらに、ＲＯ
５−４８６４のみがアポトーシス耐性遺伝子でトランスフェクトされた株（ｂｃ
ｌ−２またはｂｃｌ−ＸL遺伝子を過剰発現する株など）に対して抗ＦａｓＲ抗
体のアポトーシス効果を増大させることができる。さらに、本発明者らは、ヌー
ドマウスに異種移植した小細胞肺癌の２つのヒト腫瘍に対して、ＲＯ５−４８６
４は抗腫瘍化学療法の効果を増大させることを示している。
腫瘍効果がＰＢＲリガンド（ＲＯ５−４８６４、ジアゼパム、およびＰＫ１１１
９５）によって増加し、この効果は、ＲＯ５−４８６４では他の化合物を使用す
るよりもはるかに高い（少なくとも３〜４倍）ことを示している。さらに、ＲＯ
５−４８６４のみがアポトーシス耐性遺伝子でトランスフェクトされた株（ｂｃ
ｌ−２またはｂｃｌ−ＸL遺伝子を過剰発現する株など）に対して抗ＦａｓＲ抗
体のアポトーシス効果を増大させることができる。さらに、本発明者らは、ヌー
ドマウスに異種移植した小細胞肺癌の２つのヒト腫瘍に対して、ＲＯ５−４８６
４は抗腫瘍化学療法の効果を増大させることを示している。
【００２６】
ＩＩ．材料と方法：
１．細胞株、培養条件、およびアポトーシスの誘導
対照ベクターまたはｂｃｌ−２またはｂｃｌ−ＸLベクターでトランスフェク
トしたヒト株Jarkat（リンパ球系Ｔ細胞）、ＳＨＥＰ（神経芽腫）、１４３Ｎ２
（骨肉腫）、およびＳＮＢ７９（グリア芽腫）を、ＦＣＳ１０％（Dutscher, Br
umath, France）、ペニシリンＧ（１０2IU／mI）＋ストレプトマイシン（５０μ
g／ml）（Sigma）、およびＬ−グルタミン（２nM, Sigma）を補足したＤＭＥＭ
またはＲＰＭＩ１６４０（Sigma Chemical Co., St Louis, MO）中で培養した。
トしたヒト株Jarkat（リンパ球系Ｔ細胞）、ＳＨＥＰ（神経芽腫）、１４３Ｎ２
（骨肉腫）、およびＳＮＢ７９（グリア芽腫）を、ＦＣＳ１０％（Dutscher, Br
umath, France）、ペニシリンＧ（１０2IU／mI）＋ストレプトマイシン（５０μ
g／ml）（Sigma）、およびＬ−グルタミン（２nM, Sigma）を補足したＤＭＥＭ
またはＲＰＭＩ１６４０（Sigma Chemical Co., St Louis, MO）中で培養した。
【００２７】
細胞を、抗Ｆａｓ受容体抗体ＣＨ１１（１μg／ml；Immunotech, Marseilles,
France）の存在下で、種々の濃度のＲＯ５−４８６４（BioBlock Scientific,
Illkirch, France）、ジアゼパム（Roche, Neuilly sur Seine, France）、また
はＰＫ１１１９５（BioBlock）と同時または曝露後に培養した。
France）の存在下で、種々の濃度のＲＯ５−４８６４（BioBlock Scientific,
Illkirch, France）、ジアゼパム（Roche, Neuilly sur Seine, France）、また
はＰＫ１１１９５（BioBlock）と同時または曝露後に培養した。
【００２８】
２．アポトーシスおよび細胞生存度の定量：
親油性蛍光色素ＤｉＯＣ6（３）（Molecular Probes、Eugene, OR）を、ミトコ
ンドリアの膜電位（ΔΨｍ）の測定に使用した。簡単に述べれば、４０nMのＤｉ
ＯＣ6（３）の存在下、３７℃で１５分間細胞をインキュベートし、直ちにエピ
ックスプロフィールＩＩ細胞蛍光光度計（Coulter, Miami, FL）にて蛍光の取り
込みを分析した。ヒドロエチジン（ＨＥ）（２μM、３７℃で１５分、Molecular
Probes）を、スーパーオキシドアニオンの生成の測定に使用した（Marchettiら
、1996）。最後に、エタノール中で固定した細胞についての染色体ＤＮＡの一部
を欠く細胞の割合を、ヨウ化プロピジウムを使用して同定した（Nicolettiら、1
991）。
ンドリアの膜電位（ΔΨｍ）の測定に使用した。簡単に述べれば、４０nMのＤｉ
ＯＣ6（３）の存在下、３７℃で１５分間細胞をインキュベートし、直ちにエピ
ックスプロフィールＩＩ細胞蛍光光度計（Coulter, Miami, FL）にて蛍光の取り
込みを分析した。ヒドロエチジン（ＨＥ）（２μM、３７℃で１５分、Molecular
Probes）を、スーパーオキシドアニオンの生成の測定に使用した（Marchettiら
、1996）。最後に、エタノール中で固定した細胞についての染色体ＤＮＡの一部
を欠く細胞の割合を、ヨウ化プロピジウムを使用して同定した（Nicolettiら、1
991）。
【００２９】
細胞生存度を、メチレンブルーを使用した試験によって測定した（Dimanche-B
oitrelら、1992）。
oitrelら、1992）。
【００３０】
３．インビボ研究：
メススイスマウス、（ヌード／ヌード、６〜８週齢、体重約３０ｇ）を、イン
ビボ実験に使用した。治療試験のために、ヒト腫瘍を移植したマウスを、４〜８
匹の同等の群に無作為に選択し、腫瘍の直径が５mm（すなわち、約６０mm3の体
積）に達した直後に治療した。腫瘍の成長を、２つの腫瘍直径の直角での測定に
よって評価した。
ビボ実験に使用した。治療試験のために、ヒト腫瘍を移植したマウスを、４〜８
匹の同等の群に無作為に選択し、腫瘍の直径が５mm（すなわち、約６０mm3の体
積）に達した直後に治療した。腫瘍の成長を、２つの腫瘍直径の直角での測定に
よって評価した。
【００３１】
以下の２つの小細胞気管支癌のヒト腫瘍を使用した：ＳＣＬＣ６およびＳＣＬ
Ｃ６１。
Ｃ６１。
【００３２】
腹腔内経路で投与した化学療法薬は、Ｄ１〜Ｄ３まで１２mg／kg／日の用量の
エトポシドのみを含んでいるか、Ｄ１〜Ｄ３まで１２mg／kg／日のエトポシド＋
９０mg／kg／日のイフォスファミドの組み合わせを含んでいた。ＲＯ５−４８６
４を、エタノール＋Ｔｗｅｅｎ８０を含む賦形剤中で調製し、Ｄ１〜Ｄ３まで１
２〜４０mg／kg／日の用量で皮下注射した。対照群に、生理学的血清を注射した
。
エトポシドのみを含んでいるか、Ｄ１〜Ｄ３まで１２mg／kg／日のエトポシド＋
９０mg／kg／日のイフォスファミドの組み合わせを含んでいた。ＲＯ５−４８６
４を、エタノール＋Ｔｗｅｅｎ８０を含む賦形剤中で調製し、Ｄ１〜Ｄ３まで１
２〜４０mg／kg／日の用量で皮下注射した。対照群に、生理学的血清を注射した
。
【００３３】
４．統計分析：
種々の無作為選択群中のヌードマウスにおける異種移植腫瘍の成長の比較にス
チューデントｔ試験を使用した。
チューデントｔ試験を使用した。
【００３４】
ＩＩＩ．結果：
１．インビトロ研究：
リンパ細胞系ＴでJurkat、ＲＯ５−４８６４、ジアゼパム、およびＰＫ１１１
９５は、ＣＨ１１抗ＦａｓＲ抗体のアポトーシス効果を増強する（図１Ａおよび
１Ｂ）。この効果は、６０μMの同等の濃度のＲＯ５−４８６４で最大であり、
部分二倍体（アポトーシス）細胞の割合は、ＣＨ１１と組み合わせたＲＯ５−４
８６４、ＰＫ１１１９５、およびジアゼパムでそれぞれ７３％、２５％、および
２０％である。
９５は、ＣＨ１１抗ＦａｓＲ抗体のアポトーシス効果を増強する（図１Ａおよび
１Ｂ）。この効果は、６０μMの同等の濃度のＲＯ５−４８６４で最大であり、
部分二倍体（アポトーシス）細胞の割合は、ＣＨ１１と組み合わせたＲＯ５−４
８６４、ＰＫ１１１９５、およびジアゼパムでそれぞれ７３％、２５％、および
２０％である。
【００３５】
ＲＯ５−４８６４は、ＳＨＥＰ−対照、ＳＨＥＰ−ｂｃｌ−２またはｂｃｌ−
ＸL、１４３Ｎ２、およびＳＮＢ７９のＣＨ１１抗ＦａｓＲ抗体耐性を逆にする
。それに対して、この逆転は、ＳＨＥＰ−対照についてジアゼパムおよびＰＫ１
１１９５を用いた場合のみに認められる（図２、３、および４）。
ＸL、１４３Ｎ２、およびＳＮＢ７９のＣＨ１１抗ＦａｓＲ抗体耐性を逆にする
。それに対して、この逆転は、ＳＨＥＰ−対照についてジアゼパムおよびＰＫ１
１１９５を用いた場合のみに認められる（図２、３、および４）。
【００３６】
２．インビボ研究：
移植ヒト腫瘍ＳＣＬＣ６１を有するマウスを、Ｄ１〜Ｄ３まで、１２mg／kg／
日の用量のＲＯ５−４８６４の皮下注射をして又はしないで、Ｄ１〜Ｄ３まで１
２mg／kg／日の用量の腹腔内経路にてエトポシド注射で治療した。腫瘍成長は、
ＲＯ５−４８６４のみでは変化しなかった。それに対して、エトポシドの抗腫瘍
効果は、ＲＯ５−４８６４の組み合わせ投与によって増大する（ｐ＜０．００５
）（図５Ａ）。単独またはエトポシドと組み合わせて注射されたＲＯ５−４８６
４の賦形剤では、対照群およびエトポシド群の腫瘍成長は変化しない。
日の用量のＲＯ５−４８６４の皮下注射をして又はしないで、Ｄ１〜Ｄ３まで１
２mg／kg／日の用量の腹腔内経路にてエトポシド注射で治療した。腫瘍成長は、
ＲＯ５−４８６４のみでは変化しなかった。それに対して、エトポシドの抗腫瘍
効果は、ＲＯ５−４８６４の組み合わせ投与によって増大する（ｐ＜０．００５
）（図５Ａ）。単独またはエトポシドと組み合わせて注射されたＲＯ５−４８６
４の賦形剤では、対照群およびエトポシド群の腫瘍成長は変化しない。
【００３７】
移植ＳＣＬＣ６腫瘍を、Ｄ１〜Ｄ３まで４０mg／kg／日のＲＯ５−４８６４を
使用して又は使用しないで、Ｄ１〜Ｄ３まで１２mg／kg／日のエトポシド＋９０
mg／kg／日のイフォスファミドの組み合わせで治療した。化学療法の抗腫瘍効果
は、ＲＯ５−４８６４によて増大した（ｐ＜０．０５）（図５Ｂ）。
使用して又は使用しないで、Ｄ１〜Ｄ３まで１２mg／kg／日のエトポシド＋９０
mg／kg／日のイフォスファミドの組み合わせで治療した。化学療法の抗腫瘍効果
は、ＲＯ５−４８６４によて増大した（ｐ＜０．０５）（図５Ｂ）。
【００３８】
ＩＶ．結論
まとめると、これらの実験は、ＲＯ５−４８６４は、いくつかの型のヒト株に
対して抗ＦａｓＲ抗体に対する耐性を惹起することができ、小細胞肺癌の２つの
腫瘍に対してエトポシド±イフォスファミドを組み合わせた化学療法の抗腫瘍効
果を増大することができることを示す。さらに、ｂｃｌ−２またはｂｃｌ−ＸL
遺伝子でトランスフェクトしたＳＨＥＰヒト神経芽腫株に対して、ＲＯ５−４８
６４は抗ＦａｓＲ抗体に対する耐性を逆にする。
対して抗ＦａｓＲ抗体に対する耐性を惹起することができ、小細胞肺癌の２つの
腫瘍に対してエトポシド±イフォスファミドを組み合わせた化学療法の抗腫瘍効
果を増大することができることを示す。さらに、ｂｃｌ−２またはｂｃｌ−ＸL
遺伝子でトランスフェクトしたＳＨＥＰヒト神経芽腫株に対して、ＲＯ５−４８
６４は抗ＦａｓＲ抗体に対する耐性を逆にする。
【００３９】
種々の実験は、ＲＯ５−４８６４の効果はジアゼパムまたはＰＫ１１１９５の
効果よりもはるかに高く、特に、ＲＯ５−４８６４は、ｂｃｌ−２またはｂｃｌ
−ＸL遺伝子でトランスフェクトしたＳＨＥＰについて、抗ＦａｓＲ抗体に対す
る耐性を逆にすることができる唯一の物質であることを示した。
効果よりもはるかに高く、特に、ＲＯ５−４８６４は、ｂｃｌ−２またはｂｃｌ
−ＸL遺伝子でトランスフェクトしたＳＨＥＰについて、抗ＦａｓＲ抗体に対す
る耐性を逆にすることができる唯一の物質であることを示した。
【００４０】
Ｖ．引例
【００４１】
【表１】
【図１】
ＲＯ５−４８６４、ＰＫ１１１９５、またはジアゼパムを使用する（白い棒グ
ラフ）か使用しない（黒い棒グラフ）ＣＨ１１の存在下でのJurkat細胞の培養。
Ａは、ＲＢＰリガンドであるＲＯ５−４８６４、ＰＫ１１１９５、およびジアゼ
パムのμM単位の濃度の関数としての半二倍体細胞（縦座標）の割合を示す。Ｂ
では、ＲＢＰリガンドであるＲＯ５−４８６４（３０μM（ＲＯ３０）および６
０μM（ＲＯ６０））、ＰＫ１１１９５（４０μM（ＰＫ４０）および６０μM（
ＰＫ６０））、およびジアゼパム（９０μM（ＤＩＡ９０）および１２０μM（Ｄ
ＩＡ１２０））のμM単位の濃度の関数として、（ΔΨｍ）の減少（黒の棒グラ
フ）、スーパーオキシドアニオンの生成（灰色の棒グラフ）、および半二倍体（
白の棒グラフ）を抗ＦａｓＣＨ１１抗体び不在（○）または存在下で細胞の割合
（縦座標）で同定する。
ラフ）か使用しない（黒い棒グラフ）ＣＨ１１の存在下でのJurkat細胞の培養。
Ａは、ＲＢＰリガンドであるＲＯ５−４８６４、ＰＫ１１１９５、およびジアゼ
パムのμM単位の濃度の関数としての半二倍体細胞（縦座標）の割合を示す。Ｂ
では、ＲＢＰリガンドであるＲＯ５−４８６４（３０μM（ＲＯ３０）および６
０μM（ＲＯ６０））、ＰＫ１１１９５（４０μM（ＰＫ４０）および６０μM（
ＰＫ６０））、およびジアゼパム（９０μM（ＤＩＡ９０）および１２０μM（Ｄ
ＩＡ１２０））のμM単位の濃度の関数として、（ΔΨｍ）の減少（黒の棒グラ
フ）、スーパーオキシドアニオンの生成（灰色の棒グラフ）、および半二倍体（
白の棒グラフ）を抗ＦａｓＣＨ１１抗体び不在（○）または存在下で細胞の割合
（縦座標）で同定する。
【図２】
ＣＨ１１の存在下で、ＲＯ５−４８６４を使用するか（黒色の棒グラフ）使用
しない（灰色の棒グラフ）、ＳＨＥＰ対照株（ＳＨＥＰ．対照）、ｂｌｃ２でト
ランスフェクトしたＳＨＥＰ株（ＳＨＥＰ．Ｂｃｌ２）、およびｂｌｃＸLでト
ランスフェクトしたＳＨＥＰ株（ＳＨＥＰ．ＢｃｌＸL）の培養。ＲＯ５−４８
６４の濃度（０、１００μM（ＲＯ１００）、２００μM（ＲＯ２００））の関数
として、細胞生存度（メチレンブルーを使用した試験、縦座標上の細胞の割合）
を評価する。
しない（灰色の棒グラフ）、ＳＨＥＰ対照株（ＳＨＥＰ．対照）、ｂｌｃ２でト
ランスフェクトしたＳＨＥＰ株（ＳＨＥＰ．Ｂｃｌ２）、およびｂｌｃＸLでト
ランスフェクトしたＳＨＥＰ株（ＳＨＥＰ．ＢｃｌＸL）の培養。ＲＯ５−４８
６４の濃度（０、１００μM（ＲＯ１００）、２００μM（ＲＯ２００））の関数
として、細胞生存度（メチレンブルーを使用した試験、縦座標上の細胞の割合）
を評価する。
【図３】
ＣＨ１１の存在下で、ＲＯ５−４８６４、ＰＫ１１１９５、またはジアゼパム
を使用するか（黒色の棒グラフ）使用しない（灰色の棒グラフ）１４３Ｎ株の培
養。ＲＯ５−４８６４（１００μM（ＲＯ１００）、２００μM（ＲＯ２００））
、ＰＫ１１１９５（５０μM（ＰＫ５０）、８０μM（ＰＫ８０））、およびジア
ゼパム（５０μM（ＤＩＡ５０）、８０μM（ＤＩＡ８０））の各濃度の関数とし
て、細胞生存度（メチレンブルーを使用した試験、縦座標上の細胞の割合）を評
価する。
を使用するか（黒色の棒グラフ）使用しない（灰色の棒グラフ）１４３Ｎ株の培
養。ＲＯ５−４８６４（１００μM（ＲＯ１００）、２００μM（ＲＯ２００））
、ＰＫ１１１９５（５０μM（ＰＫ５０）、８０μM（ＰＫ８０））、およびジア
ゼパム（５０μM（ＤＩＡ５０）、８０μM（ＤＩＡ８０））の各濃度の関数とし
て、細胞生存度（メチレンブルーを使用した試験、縦座標上の細胞の割合）を評
価する。
【図４】
ＣＨ１１の存在下で、ＲＯ５−４８６４を使用するか（●）使用しない（○）
ＳＮＢ７９株の培養。Ｒｏ５−４８６４の濃度（μM）の関数として、細胞生存
度（メチレンブルーを使用した試験、縦座標上の細胞の割合）を評価する。
ＳＮＢ７９株の培養。Ｒｏ５−４８６４の濃度（μM）の関数として、細胞生存
度（メチレンブルーを使用した試験、縦座標上の細胞の割合）を評価する。
【図５】
Ａは、ヌードマウスに異種移植されたＳＣＬＣ６１腫瘍およびＲＯ５−４８６
４を使用するか（○）使用しないで（□）エトポシドで治療した腫瘍を示す。２
つの対照群には、単独（△）またはエトポシドと共に（□）ＲＯ５−４８６４の
賦形剤を投与した。Ｂは、ヌードマウスに異種移植されたＳＣＬＣ６腫瘍および
ＲＯ５−４８６４を使用するか（○）使用しない（□）でエトポシド＋イフォス
ファミドで治療した腫瘍を示す。腫瘍の平均体積を、治療開始からの日数の関数
として縦座標に示す。２つの対照群には、ＲＯ５−４８６４のみ（□）または０
．９％ＮａＣｌ（●）のいずれかを注射した。
４を使用するか（○）使用しないで（□）エトポシドで治療した腫瘍を示す。２
つの対照群には、単独（△）またはエトポシドと共に（□）ＲＯ５−４８６４の
賦形剤を投与した。Ｂは、ヌードマウスに異種移植されたＳＣＬＣ６腫瘍および
ＲＯ５−４８６４を使用するか（○）使用しない（□）でエトポシド＋イフォス
ファミドで治療した腫瘍を示す。腫瘍の平均体積を、治療開始からの日数の関数
として縦座標に示す。２つの対照群には、ＲＯ５−４８６４のみ（□）または０
．９％ＮａＣｌ（●）のいずれかを注射した。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 デコーダン，ディディエ
フランス国、エフ−91370 ヴェリエール
−ル−ビュイソン、リュ・ディスティエン
ヌ・ドルヴェ 44
(72)発明者 クレーマー，ジュイド
フランス国、エフ−75014 パリ、リュ・
ダゲール 54
(72)発明者 プポン，マリー−フランス
フランス国、エフ−94260 フレスネ、リ
ュ・エミール・ゾラ 38
(72)発明者 ネマティ，ファリバ
フランス国、エフ−75018 パリ、リュ・
ジアン・コッタン ５
(72)発明者 ブールドレ−トマ，アルノー
フランス国、エフ−75015 パリ、リュ・
デ・ファヴォリト ６
Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA05 ZA26
4C086 AA01 AA02 BC56 MA02 MA04
NA05 ZB26
Claims (9)
- 【請求項１】 癌治療における同時使用、個別使用、または長期にわたり拡
散させるための組み合わせ生成物として、少なくとも１つの以下の式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1およびＲ2はＣｌなどのハロゲン原子を示す）の化合物と、 少なくとも１つのアポトーシス誘導剤とを含む、生成物。 - 【請求項２】 式（Ｉ）の化合物として、以下の式： 【化２】 の化合物Ｒｏ５−４８６４を含むことを特徴とする、請求項１記載の生成物。
- 【請求項３】 経口的または非経口的、特に筋肉内または静脈内経路により
投与することができる形態の、請求項１または請求項２記載の生成物。 - 【請求項４】 場合により遺伝子治療に適切なベクター、特にウイルス起源
のベクターに挿入された、少なくとも１つのアポトーシス誘導剤を含み、該剤が
ＤＮＡ損傷剤、糖質コルチコイド受容体の天然もしくは合成リガンド、または他
のプロアポトーシス化合物より選択されることを特徴とする、請求項１〜３のい
ずれか一項記載の生成物。 - 【請求項５】 アポトーシス誘導剤が、 −デキサメタゾンなどの糖質コルチコイド誘導体、 −以下のようなアルキル化剤： ・ナイトロジェンマスタード、特にシクロホスファミド、 ・白金錯体、 ・エチレンイミン誘導体、 ・ジメタンスルホンオキシアルカン誘導体、 ・ピペラジン誘導体、 −以下のようなトポイソメラーゼ阻害剤： ・トポイソメラーゼ２阻害剤、特にアントラサイクリン、エトポシドなどの
エピポドフィロトキシン、 ・トポイソメラーゼ１阻害剤、特にカンプトテシン誘導体など、 −以下のような代謝拮抗剤： ・葉酸拮抗薬、特にメトトレキセート、 ・プリン拮抗薬、特に６−メルカプトプリン、 ・ピリミジン拮抗薬、特に５−フルオロウラシル、 −以下のような抗有系分裂薬： ・ビンカアルカロイド類、 ・タキソイド類、特に特にタキソール、タキソテール、 −以下のような細胞溶解化合物： ・ブレオマイシン、 ・ダカルバジン、 ・ヒドロキシカルバミド、 ・アスパラギナーゼ、 ・ミトグアゾン、 ・プリカマイシン、 −ロニダミンなどの化合物またはその誘導体、あるいは −モノクローナル抗体もしくは他の抗体または免疫治療用の任意の化合物もし
くは他の治療薬より選択されることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項
記載の生成物。 - 【請求項６】 −ガンマ線、 −エトポシド、 −ドキソルビシン、 −デキサメタゾン、 −ロニダミンより選択される少なくとも１つのアポトーシス誘導剤を含むことを
特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項記載の生成物。 - 【請求項７】 式（Ｉ）の生成物およびアポトーシス誘導剤を約１：５〜約
１：１の重量比で含むことを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項記載の生
成物。 - 【請求項８】 １つ以上の薬学的に許容されるビヒクルも含むことを特徴と
する、請求項１〜７のいずれか一項記載の生成物。 - 【請求項９】 腫瘍治療用医薬の調製のための、請求項１〜８のいずれか一
項記載の生成物の使用。
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|---|---|---|---|
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| FR0005438A FR2808197A1 (fr) | 2000-04-28 | 2000-04-28 | Utilisation du compose ro5-4864 et de composes derives pour la preparation de medicaments destines au traitement des pathologies tumorales |
| PCT/FR2001/001322 WO2001082969A2 (fr) | 2000-04-28 | 2001-04-27 | Medicaments destines au traitement des pathologies tumorales contenant le compose r05-4864 et un agent inducteur de l'apoptose |
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