ES2234124T3 - Sistema termodinamico adaptativo de fase, destinado a activar los liposomas termosensibles en el suministro de medicamentos. - Google Patents

Abstract

Un sistema de terapia termodinámica que incluye un sistema de liberación de fármaco activado térmicamente, que se proporciona a la corriente sanguínea de un paciente bajo terapia, y un sistema de transmisión de radiación de matriz en fase adaptable que funciona transmitiendo y enfocando radiación para calentar un área de tratamiento en el paciente. El sistema de liberación de fármaco libera un fármaco seleccionado en el área de tratamiento en respuesta al calentamiento del área de tratamiento por la radiación enfocada.

Description

Sistema termodinámico adaptativo de fase, destinado a activar los liposomas termosensibles en el suministro de medicamentos.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere en general a un sistema adaptativo de fase mínimamente invasivo para RF, microondas, o ultrasonidos utilizado en combinación con liposomas termosensibles y agentes farmacéuticos, para un tratamiento específico mínimamente invasivo de grandes masas de tumor, así como el tratamiento de grandes volúmenes de tejido infectado o artrítico u otro tejido enfermo profundo en el cuerpo humano. El sistema adaptativo de fase termodinámica produce calor que activa los liposomas termosensibles y libera fármacos en el tejido específico de acuerdo con la invención. Es apropiado y descriptivo hacer referencia a la invención como una terapia termodinámica adaptativa o ATDT.

El tratamiento con éxito de tumores de pecho, tumores de cabeza y de cuello, tumores de próstata y otros tumores profundos asentados (malignos o benignos) en el cuerpo humano es una tarea difícil. El objetivo principal del tratamiento es reducir en tamaño o eliminar completamente la masa del tumor mediante una o más modalidades disponibles en el equipo de tratamiento. Las modalidades más comunes son la cirugía, la terapia de radiación y la quimioterapia. El tratamiento quirúrgico del cáncer del pecho implica a menudo una desfiguración sustancial, y la cirugía para otros cánceres profundos asentados crea a menudo complicaciones para rodear órganos vitales y tejido sano. La terapia de radiación de tumores profundos asentados también pone en peligro a los tejidos sanos.

Una modalidad utilizada sola o en combinación con una de las modalidades anteriores es el "calentamiento del tejido" o hipertermia. En particular, es bien conocido por ensayos clínicos en humanos que la hipertermia combinada con terapia de rayos X mejora una respuesta completa al tumor maligno en un factor de dos en comparación con la terapia de rayos X sola. Se sabe que la hipertermia tiene un efecto mayor en tumores benignos o células tumorales en la fase S en comparación con la terapia de radiación. La fase S representa casi el 40 por ciento del ciclo celular, de modo que la terapia de radiación no logra eliminar muchas células tumorales durante cualquier sesión de tratamiento de terapia de radiación determinada. La hipertermia aplicada simultáneamente con terapia de radiación o bien en un periodo de aproximadamente una hora antes de la terapia de radiación es particularmente eficaz en la mejora de respuestas completas al tumor.

Los ensayos clínicos en humanos también han demostrado que las mejoras sustanciales en la respuesta del tumor pueden conseguirse cuando la hipertermia se combina con la quimioterapia. Se sabe que la quimioterapia, suministrada sistémicamene a través del flujo sanguíneo, tiene efectos secundarios tóxicos, tanto en tejidos cancerosos como en tejidos sanos expuestos al agente de quimioterapia. Son deseables los procedimientos que dirigen el agente de quimioterapia al tumor evitando el tejido sano adyacente.

Se sabe que los liposomas termosensibles tienen la capacidad de encapsular agentes de quimioterapia y liberar estos agentes en el tejido calentado. Recientemente, el suministro de quimioterapia específica con éxito a tumores cerebrales en animales empleando liposomas termosensibles se ha demostrado tal como se describe en K. Kakinuma y otros, "Drug delivery to the brain using thermosensitive liposoma and local hyperthermia", International J. of de Hyperthermia, Vol. 12, nº 1, págs. 157-165, 1996. El estudio de Kakinuma se realizó utilizando una antena de RF de hipertermia de aguja invasiva situada directamente dentro del tumor para calentar localmente el tumor y los liposomas. Los resultados demostraron que al emplear liposomas termosensibles como excipiente del fármaco, se midieron importantes niveles de fármaco de quimioterapia en tumores cerebrales que se calentaron en el intervalo de aproximadamente 41 a 44ºC. Presumiblemente, pueden desarrollarse liposomas termosensibles para suministrar fármacos de quimioterapia y fármacos genéticos a otros sitios del cuerpo tales como el pecho, el cuello, la próstata, y otros. En la patente americana nº 5.094.854 se describe una formulación específica para un liposoma termosensible, sin embargo, no existe ninguna consideración del procedimiento de suministro de calor profundo.

Está documentado en la literatura que es difícil suministrar fármacos a tumores sólidos en el cuerpo humano. Por ejemplo, vasos anómalos en tumores pueden limitar el flujo sanguíneo local en los tumores y, por lo tanto, impedir el suministro de fármacos al tumor. También se conoce que una presión anormalmente elevada en el tumor retrasa el paso de moléculas de fármaco del flujo sanguíneo al tumor. La invención pretende aumentar la concentración de un fármaco en el tumor por medio de un calentamiento específico de liposomas termosensibles que contienen el fármaco.

Con la hipertermia, se requiere una distribución de dosis térmica controlada para un tratamiento eficaz del un tumor profundamente asentado. Temperaturas típicas de hipertermia localizada requeridas para el tratamiento terapéutico de cáncer se encuentran en el intervalo de 42,5 a 45ºC, el cual debe mantenerse durante aproximadamente 30 a 60 minutos. Generalmente, el tejido sano debe mantenerse a temperaturas por debajo de 42,5ºC durante el tratamiento. Para un suministro de fármaco de quimioterapia específica, se ha demostrado que las temperaturas en el intervalo de aproximadamente 40 a 45ºC son eficaces en los tumores.

\newpage

Descripción de la invención

La presente invención se define en la reivindicación 1. Se busca acelerar la convergencia de búsqueda de gradientes, tal como se conoce de US-A-5.521.645 utilizando un algoritmo de aceleración rápida.

Un sistema de antena de fase termodinámica adaptativa rodea un cuerpo de destino y proporciona un calentamiento mínimamente invasivo del tejido, en el intervalo de 40 a 45 grados centígrados, para activar los liposomas termosensibles y preferiblemente suministrar fármacos a las zonas calentadas profundas del cuerpo. Los liposomas termosensibles, que encapsulan los agentes farmacéuticos, se inyectan en el flujo sanguíneo donde permanecen estables hasta que alcanzan una zona calentada por el sistema de fase termodinámica. Al alcanzar el área calentada, los liposomas termosensibles liberan su fármaco encapsulado el cual trata un tumor canceroso o una zona infectada o enferma del cuerpo. La potencia y la fase suministradas a los elementos del sistema de antena de fase se controlan por ordenador utilizando señales de retorno medidas a través de unos sensores de campo eléctrico no invasivos, colocados en la superficie de la piel del paciente y dentro de la zona del tejido que se ha de tratar, y utilizando un algoritmo de búsqueda de gradientes de anulación y focalización. Adicionalmente, la potencia de RF total suministrada al sistema de fase se modifica utilizando regeneración de temperatura para generar la distribución de temperaturas deseada dentro del tumor o tejido infectado para calentar los liposomas termosensibles.

El uso de sistemas de fase adaptativos permite calentar grandes masas de tejido profundamente dentro del torso del cuerpo humano y, al mismo tiempo, evitar calentar tejidos sanos circundantes en el cuerpo. De este modo, los liposomas termosensibles pueden activarse y los agentes farmacéuticos pueden liberarse por toda la gran masa de tejido por medio del sistema de fase adaptativo no invasivo. Las anulaciones adaptativas formadas fuera del tumor en las zonas de tejido sano evitan que los liposomas termosensibles se activen y, por lo tanto, que no se liberen substancialmente agentes farmacéuticos a los tejidos sanos. Las aplicaciones para esta descripción incluyen el tratamiento de cáncer y el tratamiento de infección y artritis.

Breve descripción de los dibujos

La figura nº 1 es una vista en perspectiva de un sistema termodinámico de fase RF adaptativo mínimamente invasivo para el tratamiento de tumores profundamente asentados en un paciente o el cuerpo de destino para especificar el suministro de liposomas termosensibles que contienen agentes farmacéuticos de acuerdo con una realización de ejemplo de la invención;

La figura nº 2 es un diagrama de bloques esquemático del sistema termodinámico de fase RF adaptativo mínimamente invasivo de la figura nº 1;

La figura nº 3 es un diagrama esquemático de la geometría en sección transversal de un experimento realizado sobre mediciones de anulación adaptativa realizadas en un sistema termodinámico de fase RF adaptativo de cuatro canales a 100 MHz;

La figura nº 4 es una gráfica de la deposición de potencia de RF medida en los cuatro sensores de campo eléctrico antes y después de la anulación adaptativa;

La figura nº 5 es un diagrama de dispersión de amplitud y fase para pesos de transmisión N complejos en el sistema de fase termodinámica de la invención;

La figura nº 6 es una gráfica de la figura del rendimiento con el difuminado de pesos de transmisión para direcciones de búsqueda óptimas; y

La figura nº 7 es un diagrama de bloques para un sistema termodinámico de anulación adaptativo controlado por el algoritmo de búsqueda de gradientes de aceleración rápida de acuerdo con una realización de ejemplo de la invención.

Descripción detallada de las realizaciones ilustradas

El aspecto más difícil de la implementación de la terapia termodinámica, con microondas o bien por energía de radiofrecuencia (RF), es producir un calentamiento suficiente en profundidad. Pueden emplearse sistemas de fase adaptativos de aplicadores de RF múltiples no invasivos con sondas de campo eléctrico invasivas y no invasivas para producir un haz enfocado adaptativamente a la posición del tumor con anulaciones adaptativas formadas en los tejidos sanos, tal como se describe en las patentes americanas nº 5.251.645, 5.441.532 y 5.540.737. De manera ideal, en el tumor se concentra un haz de radiación de RF enfocado con energía mínima suministrada al tejido sano circundante.

Como que el diámetro del haz de la antena termodinámica es proporcional a la longitud de onda del campo eléctrico, una pequeña zona focal sugiere que la longitud de onda radiante sea tan pequeña como sea posible. Sin embargo, debido a las pérdidas de propagación en el tejido, la profundidad de penetración de las ondas electromagnéticas disminuye con un aumento de la frecuencia de transmisión. Por ejemplo, se utiliza una frecuencia radiante de 915 MHz para un tratamiento no invasivo de tumores hasta aproximadamente 3 centímetros bajo la superficie de la piel. Se utilizan frecuencias de radio tales como 100 MHz para el tratamiento no invasivo de tumores profundamente asentados hasta aproximadamente 15 centímetros bajo la superficie de la piel.

Uno de los problemas importantes de calentar un tumor con una antena de hipertermia no invasiva convencional es la formación de "puntos calientes" no deseados en el tejido circundante. Este calor no deseado adicional a menudo produce dolor, quemaduras, y ampollas en el paciente, lo cual precisa de la finalización del tratamiento. Durante los tratamientos de tumores profundos se encuentran dificultades similares de irradiar el tejido superficial involuntariamente con aplicadores de rayos X no invasivos. De este modo, son necesarias técnicas para administrar de una manera segura una terapia termodinámica en el sitio del tumor profundo con aplicadores no invasivos.

La patente americana nº 5.251.645 describe un sistema de fase de hipertermia de RF adaptativo que emplea mediciones de realimentación de sensores de campo eléctrico no invasivos para anular o reducir puntos calientes no deseados en el tejido sano, a la vez que la radiación del sistema se enfoca utilizando mediciones de un sensor de campo eléctrico invasivo en el tumor. Se utiliza un algoritmo de búsqueda de gradientes para controlar la potencia y la fase suministradas a los elementos radiantes del sistema de RF adaptativo. Simulaciones por ordenador demostraron la viabilidad del sistema de fase de anulación adaptativa para tratar tumores profundamente asentados.

La patente americana nº 5.441.532, incorporada aquí por referencia, describe un dispositivo de fase monopolar utilizado para calentar tumores profundamente asentados utilizando focalización de RF adaptativo o microondas mientras se minimiza simultáneamente la aparición de puntos calientes en el tejido sano utilizando anulación adaptativa. Los datos experimentales para un sistema de fase de hipertermia adaptativa de RF tanto con maniquíes homogéneos como heterogéneos mostraron la capacidad de minimizar puntos calientes superficiales mientras se irradia un tumor asentado profundamente. Los datos de simulación para un sistema de fase monopolar de hipertermia focalizada a 915 MHz se presentan por ordenador.

La patente americana nº 5.540.737 describe un sistema de fase de guía de ondas monopolar adaptativo en lados opuestos del tejido del pecho comprimido que se utiliza para calentar tumores del pecho profundamente asentados con energía de microondas. Se demostró que los datos del campo eléctrico de focalización profunda experimentales para el sistema de hipertermia de pecho del sistema de fase monopolar a 915 MHz concordaban bien con las simulaciones por ordenador.

Se describe ahora una breve descripción de la relación entre la absorción de potencia de RF y el aumento de temperatura en el tejido. La absorción de energía electromagnética en el tejido, a veces denominada en la literatura como SAR (velocidad de absorción específica o energía absorta por unidad de masa), tiene como unidades Joules/kg-seg (o W/kg) y puede expresarse como:

(1)SAR =\frac{1}{2}\frac{\sigma }{\rho }|E|^{2}

donde \sigma es la conductibilidad eléctrica del tejido (S/m), \rho es la densidad del tejido (kg/m^{3}), y | E | es la magnitud del campo eléctrico local (V/m). En la ecuación (1), la magnitud ½\sigma| E |^{2} es la densidad de energía media en el tiempo convertida a energía calorífica, denominada energía disipada.

Si se ignoran los efectos de la conducción térmica específica del cuerpo y la convección térmica, que no son importantes hasta después de que se haya producido un importante aumento de la temperatura, el aumento de la temperatura inicial \DeltaT (ºC) en el tejido está relacionado con la velocidad de absorción específica mediante:

(2)\Delta T =\frac{1}{c} SAR \ \Delta t

dónde c es el calor específico del tejido (Joules/kg- ºC), y \Deltat es el período de tiempo de exposición (segundos). Sustituyendo la ecuación (1) en la ecuación (2) se obtiene una relación entre el aumento de temperatura inducido en el tejido y el campo eléctrico aplicado como:

(3)\Delta T =\frac{1}{2}\frac{\sigma }{\rho c}|E|^{2} \ \Delta t

De este modo, modificando la amplitud del campo eléctrico local, la absorción de energía local y el aumento de temperatura inducido en el tejido se ven afectados. Por ejemplo, en el tejido maligno se desea depositar un campo eléctrico de magnitud suficiente para calentar el volumen de tumor a un intervalo de temperaturas que active la liberación local del agente farmacéutico de liposomas termosensibles. Durante los tratamientos del tumor, es deseable limitar la magnitud del campo eléctrico en el tejido sano para que sea menor que en el tumor, con el fin de mantener la temperatura del tejido sano por debajo de la temperatura que activa los liposomas termosensibles.

Los liposomas son partículas de lípidos artificiales microscópicas (compuestos orgánicos incluyendo las grasas, compuestos similares a las grasas y esteroides) que pueden diseñarse para retener los fármacos, creando nuevos productos farmacéuticos con una eficacia reforzada, una mejor seguridad o ambas. La toxicidad de los fármacos eficaces puede destinarse a tumores cancerosos mediante el uso de tecnología de liposomas. Se seleccionan lípidos particulares para elaborar liposomas con transiciones de fase líquido-cristal en el intervalo de aproximadamente 40 a 45ºC en el que los liposomas experimentan cambios bruscos de las propiedades físicas. En cambio, los mismos liposomas tienen un pequeño cambio de las propiedades físicas temperaturas entre 40ºC y la temperatura del cuerpo normal de 37º. Los liposomas pueden tener uno o más compartimientos acuosos que contienen el agente farmacéutico. Estos compartimientos acuosos están encerrados por una bicapa de lípidos.

Casi toda la liberación del contenido de liposomas ha sido demostrada in vitro, cuando la temperatura del liposoma se ha elevado al intervalo de la transición de fase líquido-cristal durante sólo unos segundos. Para la aplicación al cuerpo humano, los liposomas se inyectan en el flujo sanguíneo y cuando los liposomas circulan repetidamente en pequeñas arterias, arteriolas, y capilares a través de una zona calentada durante 30 a 60 minutos, el contenido de fármaco de los liposomas se libera en niveles significativamente más altos que en zonas que no reciben el calor. La mejora de la absorción del fármaco para los tumores calentados en estudios en animales es superior 3 a 4 veces en las zonas calentadas de transición de fase en comparación con zonas que tienen temperaturas inferiores a la temperatura de la transición de fase. La transición de fase de los liposomas se debe a un aumento en el movimiento alrededor de los enlaces C-C de las cadenas acilo grasos, que pasan de un estado de tipo gel muy ordenado a un estado fluido más móvil. Durante la transición de fase de gel a fluido se absorbe la energía térmica, lo cual funde eficazmente la doble capa que encierra los espacios acuosos. En la patente americana nº 5.094.854 se describe una formulación específica para un liposoma termosensible.

Existe un inmenso número de fármacos utilizados para el tratamiento del cáncer, infecciones, y artritis. En los últimos años se han desarrollado diversos fármacos genéticos (terapia genética) para tratar el cáncer, infecciones, y artritis. La terapia genética se refiere a la inserción de genes normales o alterados genéticamente en zonas del tejido enfermas, normalmente para reemplazar los genes defectivos. A los pacientes con cáncer pulmonar avanzado que han mutado copias del gen supresor del tumor (p53) se les inyectan genes sanos en sus pulmones. La terapia genética (genes BRCA1 normales) está siendo desarrollada para el cáncer de próstata y pacientes con cáncer de pecho. Los investigadores están desarrollando actualmente la terapia genética para el VIH (virus de inmunodeficiencia humana). Los pacientes con artritis reumatoide padecen erosión e inflamación de las articulaciones debido a la degradación bioquímica de la interleucina-1 (IL-1). La terapia genética introduce células que contienen un gen que bloquea el ataque de la interleucina-1.

También es bien conocida la activación genética específica por choque térmico inducido. La función de las proteínas de choque térmico es ayudar al enlace con otras proteínas y ayudar en la translocación (o estimulación) de estas proteínas a través de membranas celulares. Las células responden a la tensión térmica mediante la estimulación de la transcripción y la traslación de genes de proteínas de choque térmico. Se ha demostrado que la hipertermia proporciona una expresión aumentada de estimuladores de proteínas de choque térmico. La respuesta rápida y específica de estos estimuladores térmicamente mejorados proporciona una expresión del gen específica. El sistema termodinámico de fase adaptativa de la invención proporciona los medios de la terapia genética específica.

La invención implica una única combinación de liposomas termosensibles para un suministro específico de agentes farmacéuticos con el uso de sistemas de fase monopolar de anulación y focalización mínimamente invasivos para una terapia termodinámica adaptativa de un paciente.

La figura nº 1 es una vista en perspectiva de un sistema termodinámico de fase de RF adaptativo mínimamente invasivo (100) para tratar tumores asentados profundamente en un paciente o un cuerpo de destino (106) para especificar el suministro de liposomas termosensibles que contienen agentes farmacéuticos de acuerdo con una realización de ejemplo de la invención. Una antena de transmisión de un sistema de fase monopolar o dipolar anular o sistema aplicador de fase (102) rodea el torso del paciente. El aplicador (102), que está alimentado y controlado por un sistema de control (101), tiene una pluralidad de elementos de antena de transmisión bipolares (104) que se disponen uniformemente alrededor del paciente. El sistema aplicador monopolar incluye una estructura de guía de ondas metálica llena de agua desionizada o destilada. Cada elemento de antena monopolar o dipolar se encuentra orientado paralelo a los otros elementos de antena monopolares o dipolares y paralelos a un eje A-A que pasa a través del centro de un cilindro u óvalo definido por el aplicador (102).

El paciente se dispone en el interior del sistema aplicador termodinámico de fase (102) de manera que el tumor asentado profundamente (107) que se va a tratar se encuentre aproximado al centro, o foco, del sistema aplicador de fase. Se dispone un bolus de agua (105) entre el paciente y el sistema aplicador de fase para controlar la temperatura dé la piel del paciente y aplicar potencia de RF eficazmente al paciente. El sistema aplicador de fase (102) ilumina terapéuticamente el cuerpo de destino (106) con el campo eléctrico (campo E) o energía electromagnética radiada por los elementos de antena monopolares o dipolares (104) enfocados sobre el tumor (107) profundamente en el
cuerpo.

En el sistema de fase termodinámico adaptativo de la invención se utilizan anulaciones de campo eléctrico para reducir la energía suministrada a puntos calientes potenciales. Se utilizan unas sondas o sensores de campo no invasivos (112) en la superficie del cuerpo de destino (106) para la eliminación de puntos calientes interiores al tejido de destino. Con el sistema de fase termodinámico adaptativo de la invención, y que aquí se describe, se forman anulaciones de potencia de RF adaptativamente para reducir la energía del campo eléctrico suministrada a estos puntos calientes potenciales. Tal como se describirá en lo sucesivo, las anulaciones de energía conseguidas mediante la técnica de anulación adaptativa de la invención son tanto invasivas al objetivo, es decir, se extienden hacia el cuerpo de destino, como no invasivas al objetivo, es decir, sobre la superficie del objetivo.

Haciendo referencia ahora a la figura nº 2, se muestra un diagrama de bloques esquemático del sistema termodinámico de fase de RF adaptativo mínimamente invasivo (100) de la figura nº 1. El sistema incluye el sistema de fase (102) que tiene una pluralidad de elementos de antena de transmisión (104_{n}), en el que n= l,..., N, rodeando el cuerpo de destino (106) para focalizar la energía de RF en el foco (107) dentro del cuerpo de destino. El aplicador del sistema de fase (102) está alimentado por una fuente de potencia de RF (108) que tiene una salida de RF que se distribuye a cada uno de los elementos de la antena de transmisión (104_{n}), y los excita, a través de una función de peso de transmisión correspondiente [W_{n}] (110_{n}), teniendo cada uno un amplificador de potencia de RF de tensión controlada (P_{n}) y un desfasador de RF de tensión controlada \phi_{n}. Cada función de peso puede afectar a la potencia y la fase de la potencia de RF suministrada a su elemento de antena correspondiente (104_{n}) del sistema. Una tensión de control de la amplitud que representa la componente de la amplitud del peso de transmisión se envía al amplificador de tensión controlada, y una tensión de control de fase que representa la fase del peso de transmisión se envía al desfasador de tensión controlada.

El cuerpo de destino (106) tiene una pluralidad de sondas de campo E/temperatura (112_{m}), en el que m= l,..., N_{aux}, es decir, antenas receptoras, situadas en distintas posiciones en la superficie del cuerpo para muestrear el campo eléctrico en cada posición particular. Se dispone otra sonda invasiva (115) en el foco deseado del sistema, por ejemplo, dentro del tumor.

Cada una de las sondas receptoras (112_{m}) y (115) excita una entrada a un receptor de RF (114). Los pesos de amplitud y fase de transmisión de cada función de peso (110_{n}) se envían al receptor (114) a través de unas líneas (103_{n}) y se utilizan para encontrar el nivel de transmisión de cada elemento de transmisión de la antena (104_{n}). Las salidas (117) del receptor (114) representan las tensiones complejas recibidas por la sonda, la tensión compleja recibida por la sonda del foco, y el nivel de transmisión del sistema de fase. Las salidas del receptor excitan las entradas de un procesador de señales u ordenador (116), que aplica un algoritmo de anulación/focalización adaptativo de búsqueda de gradientes para regular las funciones de peso (110_{n}) y, de este modo, anular, o minimizar, las señales de RF recibidas por cada sonda receptora (112_{m}), es decir, minimizar la SNR_{p} en cada sonda. En frecuencias de RF entre aproximadamente 50 y 150 MHz, las anulaciones adaptativas formadas en la superficie del cuerpo de destino penetran en el cuerpo para proteger el tejido sano fuera del tumor.

Para generar la distribución de campo deseada en un sistema de acuerdo con la invención, las sondas receptoras se posicionan tan cerca como sea posible del foco (el sitio del tumor) y a donde deban evitarse temperaturas altas (por ejemplo, cerca de la médula espinal, el tejido de cicatriz u otro tejido sano). Para una configuración de sistema anular, las sondas receptores pueden situarse de manera no invasiva en la superficie (la piel) del objetivo. Inicialmente, el sistema se enfoca para producir la intensidad de campo requerida en el tumor. Las sondas invasivas (115) se utilizan para conseguir una focalización óptima en profundidad. Para evitar puntos calientes no deseados, es necesario minimizar la energía recibida en las posiciones nulas deseadas y restringir los pesos de transmisión del sistema (110_{n}) para suministrar una cantidad requerida de energía de la zona transmitida o focal.

El procesador de señales (116) realiza un algoritmo de inversión de la matriz de muestreo (SMI) o bien un algoritmo de búsqueda de gradientes en la salida de señales (117) del receptor (114) y actualiza los pesos del sistema adaptativo (110_{n}) (con una ganancia (P) y una fase (\phi) para formar las anulaciones rápidamente en las sondas (112_{m}) antes de que se produzca una cantidad importante calentamientos específicos. Con el sistema adaptativo de la invención es posible evitar puntos calientes involuntarios en las proximidades (120_{m}) de las sondas (112_{m}) y mantener una distribución de dosis térmicas terapéuticas en el foco (107) (el tumor).

El procesador de señales (116) también puede realizar un algoritmo maximizador para maximizar la energía en el foco (107). La sonda del foco (115) se coloca de manera invasiva en el foco deseado (107), y se utiliza para generar una señal máxima, o relación señal-ruido (SNR_{F}), en el sitio del tumor. El receptor de RF (114) realiza una medición de amplitud y fase sobre la señal de salida de la sonda invasiva (115) para cada uno de los elementos de la antena de transmisión (104_{n}), radiando uno cada vez. El procesador de señales (116) procesa estas mediciones y devuelve señales de control de pesos a las funciones de peso de transmisión (110_{n}) para calibrar o alinear en fase los canales de transmisión para maximizar así la SNR_{F}, o la potencia de RF, en la sonda del punto focal invasivo. Si el receptor (114) realiza mediciones de sólo amplitud desde la sonda de focalización invasiva (115), entonces puede aplicarse una técnica de búsqueda de gradientes mediante el procesador de señales con todos los elementos que transmiten simultáneamente para aumentar la SNR_{F} en la sonda de focalización invasiva (115).

Los liposomas (122) se inyectan en el flujo sanguíneo y son llevados por el flujo sanguíneo hacia la zona calentada en la que los liposomas liberan el agente farmacéutico (124).

Resultados experimentales

Se realizaron mediciones de anulación adaptativa en un sistema termodinámico de fase adaptativo de RF de cuatro canales a 100 MHz. La figura nº 3 es un diagrama esquemático de la geometría en sección transversal del experimento realizado. En el experimento se utilizó un simulador de un maniquí de un torso humano elíptico (300) de 36 cm de ancho, 24 cm de alto, y 100 cm de largo. El torso del maniquí se rodeó con un sistema de fase dipolar comercial (302) que tenía un diámetro de 60 cm y una pluralidad de elementos de antena dipolar (304_{1}-304_{4}) (Sistema de Hipertermia BSD 2000 con aplicador Sigma 60, BSD, Medical Corporation, Salt Lake City, Utah, USA), tal como se describe en P. F. Turner, A. Tumeh, y T. Schaefermeyer, "BSD-2000 Approach for Deep Local and Regional Hyperthermia: Physics and Technology", Strahlentherapie Onkologie, Vol. 165, nº 10, págs. 738-741, 1989. El torso del maniquí elíptico se llenó con una solución salina que modela el tejido del músculo humano. Las pérdidas dieléctricas de la solución salina fueron tales que en 100 MHz la atenuación de la RF era de aproximadamente 1 dB por cm.

A 100 MHz, la longitud de onda de la RF en la solución salina era de aproximadamente 30 cm. El diámetro del haz a media potencia (o diámetro de anulación) de un sistema de anillos adaptativos es aproximadamente igual a la mitad de la longitud de onda o 15 cm. De este modo, una anulación intensa formada en la superficie del maniquí debe reducir el campo eléctrico aproximadamente un 50 por ciento tanto como una profundidad de 15 cm. Unas anulaciones menos intensas tendrían menos efecto en reducir la intensidad del campo eléctrico en profundidad. La cubierta exterior del maniquí elíptico se realizó en material de plástico duro de PVC (cloruro de polivinilo) de 2 mm de grosor que tiene unas propiedades eléctricas similares a la grasa humana. Se colocaron tres sensores de anulación de campo eléctrico (306_{1}-306_{3}) en la superficie exterior del maniquí tal como se muestra en la figura nº 3. El objetivo del experimento era mantener un campo eléctrico enfocado en una posición simulada del tumor asentado profundamente (307) 8 cm por debajo de la superficie del maniquí. Para controlar el campo eléctrico en la posición del tumor, se utilizó un sensor de campo eléctrico invasivo (308).

La entrada de potencia y fase a cada una de las cuatro antenas de radiación de RF del sistema de anillos se establecieron manualmente para igualar los valores al principio del experimento. La suma de la potencia de entrada a todos los cuatro canales se mantuvo constante a 860W durante el experimento. El ordenador empezó el algoritmo del sistema adaptativo ajustando automáticamente, a través de unos convertidores digital a analógico, unos amplificadores de potencia y unos desfasadores en cada uno de los cuatro canales del sistema de fase. El software del ordenador realizó cálculos de la velocidad de cambio de la potencia de RF medida en los sensores de la superficie (zonas del tejido sano simuladas) después de cada ajuste de la potencia y fase de RF a los canales de transmisión del sistema. Para este experimento, se empleó el procedimiento del método del algoritmo de búsqueda de gradientes descendientes más brúscos para determinar la potencia de entrada e instrucciones de fase que minimizan la suma de la deposición de potencia local medida por cada sensor de retroalimentación del campo eléctrico de la superficie. El algoritmo computerizado de búsqueda de gradientes se repitió a través de grupos de potencia e instrucciones de fase que anulaban adaptativamente la deposición de potencia de RF en la superficie del maniquí.

En el gráfico de la figura nº 4 se muestra la deposición de potencia de RF medida en los cuatro sensores del campo eléctrico antes y después de la anulación adaptativa. Antes de la anulación, la deposición de potencia de RF es significativamente mayor en los tejidos sanos simulados en comparación con la potencia de RF suministrada en la posición del tumor simulado. Después de la anulación, el campo eléctrico en la superficie se redujo substancialmente y la potencia de RF del tumor aumentó en aproximadamente un 10 por ciento. Estos datos demuestran que el sistema de fase termodinámica de anulación adaptativa puede calentar un tumor asentado profundamente sin afectar al tejido sano. Estos datos sugieren que con un sistema de fase termodinámica de anulación adaptativa, los liposomas termosensibles pueden ser seleccionados para el suministro en ciertas zonas pero no en otras.

Tras cada iteración del algoritmo de anulación adaptativa de búsqueda de gradientes de campo eléctrico, la potencia de RF total debe ajustarse para establecer la temperatura deseada en el tumor. Con el fin de generar la temperatura en el intervalo que activa los liposomas termosensibles, el nivel de potencia de RF suministrada por la fuente de RF se controla adaptativamente en base a la retroalimentación de un sensor de temperatura invasivo (o la temperatura media medida a través de varios sensores) en el tejido a calentar.

Recientes desarrollos en termometría no invasiva pueden eliminar la necesidad de mediciones de temperatura invasiva. Por ejemplo, la formación de imágenes por resonancia magnética, radiometría, tomografía de impedancia, y ultrasonidos, están recibiendo una considerable atención para la termometría no invasiva. Cualquiera de estas técnicas de termometría no invasiva puede utilizarse para suministrar retroalimentación de temperatura para el sistema de fase adaptativo.

En una realización de ejemplo de la invención, las frecuencias de radiación oscilan entre 50 y 150 MHz para el calentamiento profundo del torso. Para el calentamiento de la cabeza, el cuello, y el pecho, las frecuencias de radiación de ejemplo oscilan entre 915 MHz y 2450 MHz, que se incluyen en la ISM, (Industrial, Scientific, and Medical) Equipment Bands de 902 a 928 MHz y 2400 a 2500 MHz (autorizadas por la ITU (International Communication Union)), tal como se describe en DeGauque y otros, Electromagnetic Compatibility, Oxford Univ. Press, 1993, p. 136. La frecuencia de 434 MHz también se ha utilizado para hipertermia superficial.

En una realización de ejemplo de la invención, una antena de radiación de microondas es un sistema de fase monopolar que consiste en radiadores monopolares contenidos dentro de una guía de ondas metálica llena de agua con una sección transversal de forma substancialmente elíptica o redonda. La longitud de cada radiador monopolar es de aproximadamente un cuarto de la longitud de onda en la frecuencia de radiación deseada.

En una realización de ejemplo de la invención, una sonda de campo eléctrico invasiva es un cable coaxial metálico de subminiatura flexible (RG-034) que tiene un diámetro exterior de 1 mm con el revestimiento exterior extraído por encima de una zona de punta de 1 cm formando una antena receptora monopolar. Esta sonda de campo eléctrico se colocaría dentro de un catéter. Aunque el cable coaxial metálico dispersará los campos de RF desde el sistema de fase de RF, el algoritmo de anulación y focalización adaptativo compensa esta dispersión. Se sabe que las estructuras metálicas pueden calentarse mediante campos de RF, de manera que puede ser necesario enfriar con agua el catéter que contiene el cable coaxial. No sería necesario un enfriamiento en el tumor ya que el calentamiento debido al cable coaxial metálico ayuda al calentamiento del tumor. Para esta aplicación serían apropiadas unas sondas de campo eléctrico a base de fibra óptica, ya que dispersan menos energía y no se calientan por los campos de RF.

Para mediciones de temperatura invasivas en el cuerpo, una realización de ejemplo de la invención incluye una sonda de mediciones de temperatura que es un dispositivo a base de fibra óptica tal como el que se dispone en el mercado de Luxtron Corporation, Santa Clara, California, USA, que tiene un diámetro típicamente de 0,75 mm. Dicha sonda de mediciones de temperatura a base de fibra óptica no se conecta a los campos de RF para no interferir, de este modo, con las mediciones de campo eléctrico del sistema de fase adaptativo. Esta sonda de temperatura puede disponerse dentro del mismo catéter que la anterior sonda de campo eléctrico invasivo.

El concepto de sistema termodinámico de fase de RF de anulación adaptativo mínimamente invasivo se muestra en el diagrama de bloques esquemático de la figura nº 2. Teóricamente, para generar la distribución de campo deseada en un sistema termodinámico adaptativo clínico, se colocan unos sensores receptores tan cerca como sea posible del foco (sitio del tumor) y donde se deban evitar altas temperaturas (tal como cerca de la médula espinal y tejido de cicatriz). Un sistema de anulación adaptativo no invasivo se consigue colocando sensores auxiliares 1, 2,..., ,N_{aux} en la piel de destino tal como se muestra. Las zonas de anulación centradas en cada sonda auxiliar se extienden naturalmente hacia la zona de destino elíptica para eliminar puntos calientes no deseados.

La anchura de cada zona de anulación está directamente relacionada con la intensidad de cada anulación. La intensidad de cada anulación (denominada a veces cantidad de cancelación) está directamente relacionada con la SNR en la posición del sensor. Una SNR bajo produce una cantidad pequeña de anulación, una SNR alta produce una gran cantidad de anulación. La resolución o separación mínima entre la posición de focalización y la anulación es normalmente igual a la anchura del haz a potencia mitad de la antena. La resolución se mejora en cierta medida utilizando anulaciones débiles siempre que la separación entre la anulación y la focalización sea menor que la anchura del haz a potencia mitad.

La anchura del haz angular a potencia mitad de una abertura de antena enfocada con un diámetro D en las longitudes de onda se aproxima por:

(4)\Theta _{HPBW}=\frac{\lambda }{D}

donde \lambda es la longitud de onda. La anchura del haz focal a potencia mitad de la antena (tamaño de punto) en unidades de longitud se expresa como:

(5)s=\Theta _{HPBW} \ x \ R

donde R es la distancia focal de la antena. Utilizando La ecuación (4) y sustituyendo R= D/2 para un sistema de anillos enfocados en el origen en la Ecuación (5) se obtiene:

(6)s =\frac{\lambda }{2}

De este modo, el tamaño del punto focal aproximado o la resolución de un sistema de anillos es la mitad de la longitud de onda en el cuerpo de destino y puede confirmarse a través de simulación por ordenador.

Inicialmente, el sistema termodinámico de fase de la invención está enfocado en fase para producir la intensidad de campo requerida en el tumor. Se requiere una sonda invasiva para conseguir la focalización óptima en profundidad. Para evitar puntos calientes, es necesario minimizar la potencia recibida en las posiciones de anulación deseadas y para restringir los pesos del sistema para suministrar una cantidad requerida de potencia transmitida o de la zona focal.

Los pesos del sistema adaptativo (con ganancia g y fase \phi) se controlan por medio del algoritmo de SMI o un algoritmo de búsqueda de gradientes para formar anulaciones rápidamente antes de que se produzca una cantidad importante de calentamiento de dirigido. Con esta técnica adaptativa, debe ser posible evitar puntos calientes y mantener una distribución de dosis térmica terapéutica en el tumor. Tras el proceso de anulación adaptativa, el algoritmo de focalización de fase se aplicaría de nuevo para mejorar el foco en el sitio del tumor.

Formulación del sistema de transmisión adaptativo

Considérese un sistema de fase termodinámico con N elementos de antena idénticos. La señal de entrada en cada uno de los N elementos del sistema se obtiene a partir de la señal ponderada distribuida a través de una red de divisora de potencia. El número de canales adaptativos se denomina N. W= (W_{1}, W_{2},..., W_{N})^{T} indica el vector de peso del canal adaptativo tal como se muestra en la figura nº 2. El exponente T en la ecuación significa transposición.

Para un conjunto anular adaptativo enfocado en el origen en el tejido homogéneo, el vector de peso inactivo normalizado es simplemente W= (1, 1, 1..., 1)^{T}. En otras palabras, la amplitud y la iluminación de fase son uniformes. Normalmente, el vector de peso se restringe para suministrar una cantidad de potencia requerida al sistema termodinámico de fase o al tumor. Por simplicidad en el software de control del sistema termodinámico adaptativo experimental, los pesos se restringen de manera que:

(7)\sum\limits^{N}_{n=1}|W_{n}|=K

donde |W_{n}| es la amplitud de los pesos de transmisión para el canal adaptativo n-ésimo y K es una constante. Para generar anulaciones adaptativas, los pesos de transmisión (fase y amplitud) se controlan mediante el algoritmo SMI o bien un algoritmo de búsqueda de gradientes. El algoritmo SMI tiene flexibilidad para operar en modos de retroalimentación de bucle abierto o bien de bucle cerrado. El algoritmo de búsqueda de gradientes sólo opera en un modo de retroalimentación.

Algoritmo del sistema adaptativo de búsqueda de gradientes

Normalmente se utilizan algoritmos de búsqueda de gradientes en aplicaciones de sistemas adaptativos en los que la correlación de los canales no puede calcularse o medirse. Con una búsqueda de gradientes, solamente es necesario medir la potencia de salida de los canales receptores y se utiliza como señal de retorno al algoritmo. Existe una gran variedad de búsquedas de gradientes.

Bajo condiciones en las que sólo se mide la potencia recibida de la sonda, es apropiado considerar un algoritmo de búsqueda de gradientes para minimizar la potencia del campo eléctrico en las posiciones seleccionadas. La búsqueda de gradientes se utiliza para controlar los pesos de transmisión de manera repetida para minimizar la señal de RF recibida por el sistema de sondas. Los pesos del sistema de transmisión (amplitud y fase) se modifican adaptativamente en pequeños incrementos y la potencia de salida del sistema de sondas se controla para determinar ajustes de pesos que reducen la potencia de salida más rápidamente a una anulación. La formulación matemática para la búsqueda de gradientes se desarrolla de una manera sencilla y se describe en lo sucesivo en el contexto de una terapia termodinámica. Aunque la formulación matemática se da como un problema de minimización (anulación adaptativa), las ecuaciones se convierten fácilmente al problema de maximización (focalización adaptativa).

La suma de la potencia recibida en las sondas de campo eléctrico se india por p^{rec}. El índice de cancelación del sistema adaptativo, designado C, se denomina aquí como la relación entre la suma de la potencia recibida por la sonda después de la adaptación p_{a} y la suma de la potencia recibida por la sonda antes de la adaptación P_{b}; que es,

(8)C=\frac{P_{a}}{P_{b}}

Considérese ahora J grupos (o iteraciones) de N pesos de transmisión que se aplican a una antena de un sistema de fase termodinámico adaptativo. En términos de anulación adaptativa, la configuración óptima de los pesos de transmisión (de la colección de J grupos de N pesos de transmisión) se produce cuando la potencia de la interferencia total (o potencia en el tejido sano) recibida por el sistema de sondas auxiliares, denominado p^{rec}, se minimiza. Por comodidad en la indicación, una figura de mérito F se indica por p^{rec} y se emplea un método de búsqueda de gradientes descendientes más bruscos para encontrar los pesos de transmisión óptima para minimizar F; es decir,

(9)F_{opt}=min(F_{j})

\hskip0,5cm

j =1,2,3...,j

Se supone que existen N pesos de transmisión complejos en el sistema termodinámico de fase como sugiere el diagrama de dispersión de amplitud y fase ilustrado en la figura nº 5. El peso de transmisión n-ésimo en la configuración (o iteración) j-ésima de los pesos de transmisión se denota

(10)W_{nj} = A_{nj} \ e^{j\Phi nj}

donde A_{nj} es la amplitud de pesos de transmisión distribuidos sobre una gama de A_{min} a A_{max} y \phi_{nj} es la fase de pesos de transmisión distribuidos sobre una gama de \phi_{min} a \phi_{máx}. El objetivo es encontrar los valores de amplitud y fase para cada uno de los N pesos de transmisión tales que se minimice la figura de mérito (p^{rec}). Cuando la figura de mérito se minimiza, se formarán anulaciones de un modelo de radiación adaptativo en las posiciones de los sensores auxiliares.

Suponiendo una configuración inicial de N pesos de transmisión, los pesos se ajustan dituminándolos hasta que se consigue la figura de mérito óptima. El objetivo es encontrar direcciones de búsqueda colectivas para N pesos de transmisión tales que F disminuya más rápidamente. Es decir, los pesos de transmisión se seleccionan de manera que la derivada direccional se minimice en (A_{j}, \phi_{j}), donde A_{j}4 y \phi_{j} son la amplitud y los vectores de columna de fase, respectivamente.

La derivada direccional F_{j} se expresa en términos de la amplitud y cambios de fase de los pesos de transmisión como:

(11)D(F_{j})=\sum\limits^{N}_{n=1}\left(\frac{\partial F_{j}}{\partial A_{nj}}r_{anj}+\frac{\partial F_{j}}{\partial\Phi _{nj}}r_{\Phi nj}\right)

donde \partial significa la derivada parcial y r_{Anj}, r_{\phi nj} son las direcciones (A, \phi) para las que F_{j} decrece más rápidamente. Las direcciones r_{Anj}, r_{\phi nj} quedan restringidas por:

(12)\sum\limits^{N}_{n=1}(r^{2}_{Anj}+r^{2}_{\Phi nj})=1

El objetivo es minimizar D(F_{j}) sujeto a la ecuación de restricción anterior.

Utilizando multiplicadores de Lagrange, se construye la función lagrangiana:

(13)L_{j}=\sum\limits^{N}_{n=1}\left(\frac{\partial F_{j}}{\partial A_{nj}}r_{anj}+ \frac{\partial F_{j}}{\partial \Phi _{nj}}r_{\Phi nj}\right)+ G\left[1-\sum\limits^{N}_{n=1}(r^{2}_{anj}+r^{2}_{\Phi nj})\right]

donde G es una constante a determinar. El requisito de que L_{j} sea un extremo implica:

(14)\frac{\partial L_{j}}{\partial r_{\Phi nj}}=\frac{\partial F_{j}}{\partial \Phi _{nj}} - 2Gr_{\Phi nj}=0, n=1,2,...,N

(15)\frac{\partial L_{j}}{\partial r_{Anj}}=\frac{\partial F_{j}}{\partial A_{nj}} - 2Gr_{Anj}=0,n =1,2,..., N

(16)r_{Anj}=\frac{1}{2G}\frac{\partial F_{j}}{\partial A_{nj}}

(17)r_{\Phi nj}=\frac{1}{2G}\frac{\partial F_{j}}{\partial \Phi _{nj}}

Elevando al cuadrado las Ecuaciones (16) y (17), e invocando la ecuación (12), se obtiene:

(18)\sum\limits^{N}_{n=1}(r^{2}_{anj}+r^{2}_{\Phi nj})=1\frac{1}{4G^{2}}\sum\limits^{N}_{n=1}\left(\left(\frac{\partial F_{j}}{\partial A_{nj}}\right)^{2}+ \left(\frac{\partial F_{j}}{\partial \Phi _{nj}}\right)^{2}\right)

de modo que

(19)G=\pm\frac{1}{2}\sqrt{\sum\limits^{N}_{n=1}\left(\left(\frac{\partial F_{j}}{\partial A_{nj}}\right)^{2}+\left(\frac{\partial F_{j}}{\partial \Phi _{nj}}\right)^{2}\right)}

Sustituyendo la Ecuación (19) en las Ecuaciones (16) y (17) da:

(20)r_{Anj}= - \frac{\frac{\partial F_{j}}{\partial A_{nj}}}{\sqrt{\sum\limits^{N}_{n=1}\left(\left(\frac{\partial F_{j}}{\partial A_{nj}}\right)^{2}+\left(\frac{\partial F_{j}}{\partial \Phi _{nj}}\right)^{2}\right)}}

(21)r_{\Phi nj}= - \frac{\frac{\partial F_{j}}{\partial \Phi _{nj}}}{\sqrt{\sum\limits^{N}_{n=1}\left(\left(\frac{\partial F_{j}}{\partial A_{nj}}\right)^{2}+\left(\frac{\partial F_{j}}{\partial \Phi _{nj}}\right)^{2}\right)}}

En las Ecuaciones (20) y (21) se escogió el signo negativo correspondiente a la dirección de la disminución de la función máxima. Se apreciará que cambiando el signo negativo por el signo positivo en las Ecuaciones (20) y (21), las direcciones de búsqueda corresponden entonces a la dirección de aumento de la función máxima, es decir, el signo positivo se utiliza para maximizar la potencia suministrada al foco o sitio del tumor. Las derivadas parciales:

(22)\frac{\partial F_{j}}{\partial A_{nj}},\frac{\partial F_{j}}{\partial \Phi _{nj}}; n = 1,2,...,N

representan las direcciones del gradiente para una disminución de función máxima.

Debido a que la figura de mérito F se mide y no se puede expresar de manera analítica, las derivadas parciales se evalúan numéricamente utilizando las diferencias finitas. Así:

(23)\frac{\partial F_{j}}{\partial A_{nj}}=\frac{\Delta F_{Anj}}{2\Delta A_{nj}}

(24)\frac{\partial F_{j}}{\partial \Phi _{nj}}=\frac{\Delta F_{\Phi nj}}{2\Delta \Phi _{nj}}

donde, tal como se muestra en la figura nº 6,

(25)\Delta F_{Anj}=F_{j}(A_{nj}+\Delta A_{Anj};\phi _{nj})-Fj(A_{nj}-\Delta A_{nj};\phi _{nj})

(26)\Delta F_{\phi nj}=F_{j}(A_{nj};\phi _{nj}+\Delta \phi _{nj})-Fj(A_{nj};\phi _{nj}-\Delta \phi _{nj})

y \DeltaA_{nj} y \Delta\phi_{nj} son los tamaños de paso máximos. Se supone por ahora que los incrementos y \DeltaA_{nj} y \Delta\phi_{nj} dependen del número de iteración j y el índice del elemento de transmisión n. Sustituyendo las ecuaciones (23) y (24) en las Ecuaciones (20) y (21) se obtiene el resultado deseado para las direcciones de búsqueda:

(27)r_{Anj}=-\frac{\frac{\Delta F_{Anj}}{\Delta A_{nj}}}{\sqrt{\sum\limits^{N}_{n=1}\left(\left(\frac{\Delta F_{Anj}}{\Delta A_{nj}}\right)^{2}+\left(\frac{\Delta F_{\Phi nj}}{\Delta \Phi _{nj}}\right)^{2}\right)}}

(28)r_{\Phi nj}= - \frac{\frac{\Delta F_{\Phi nj}}{\Delta \Phi _{nj}}}{\sqrt{\sum\limits^{N}_{n=1}\left(\left(\frac{\Delta F_{Anj}}{\Delta A_{nj}}\right)^{2}+\left(\frac{\Delta F_{\Phi nj}}{\Delta \Phi _{nj}}\right)^{2}\right)}}

Los nuevos ajustes de amplitud y fase de la configuración de pesos de transmisión (j+l)-ésima se calcula según:

(29)A_{n, j+1}= A_{nj}+ \Delta A_{nj} \ r_{Anj}

(30)\phi _{n, j+1}= \phi _{nj}+ \Delta \phi _{nj} \ r_{\phi nj}

Para la implementación del software actual de búsqueda de gradientes en estos experimentos, se supone (por conveniencia) que los tamaños de paso son independientes del número de iteración y el número de canal adaptativo; es decir,

(31)\Delta A_{nj}= \Delta A

(32)\Delta \phi _{nj}= \Delta \phi

En algunas situaciones puede ser deseable cambiar el tamaño de paso en cada iteración, pero esa posibilidad no se ha explorado en estas mediciones.

Algoritmo de aceleración rápida

Para acelerar la convergencia de la búsqueda de gradientes, las ecuaciones (29) y (30) se sustituyen como sigue: Los parámetros de amplitud de aceleración rápida y fase de la configuración de pesos de transmisión j-ésimos actuales se calculan introduciendo subiteraciones indicadas como índice k, k= 1, 2, 3,....,

(33)A_{n,j,k}= A_{nj}+ \Delta A_{nj} \ r_{Anj}2^{k-1}

(34)\phi _{n,j,k}= \phi _{nj}+ \Delta \phi _{nj} \ r_{\phi nj}2^{k-1}

En otras palabras, en cada iteración j, el algoritmo empieza un subiteración k que cambia la amplitud y los incrementos de fase en potencias crecientes de 2. Se apreciará que podrían emplearse otros valores aparte de 2, tal como 3, 4, etc. Para ser más explícitos, el índice IFAST se utiliza para sustituir k. Cuando comienza la subiteración, k= 1 y los pesos del sistema adaptativo A_{n,j,1} y \phi_{n,j,1} se calculan y se establecen a través de convertidores digital a analógico del equipo y las potencias de las sondas de campo eléctrico P^{rec}_{j,k,i,} i= 1, 2, 3,... en la iteración j y la subiteración k se miden y se almacenan en el ordenador. Puede hacerse que el algoritmo se detenga cuando las potencias de las sondas de campo eléctrico individuales alcancen valores de tensión de anulación deseados o cuando la suma de las potencias de las sondas alcance un valor de tensión de anulación deseado. Durante la siguiente subiteración, k= 2, y los pesos del sistema adaptativo A_{n,j,2} y \phi_{n,j,2} se calculan de acuerdo con las Ecuaciones (33) y (34). Estos nuevos pesos se establecen mediante el equipo y las potencias de las sondas p^{rec}_{j,k,i}, i= 1, 2, 3,... en la iteración j y la subiteración k= 2 se miden y se almacenan en el ordenador.

Para la anulación adaptativa, si

(35)\sum\limits^{N_{aux}}_{i=1}p^{rec}_{j,k=2,i}<\sum\limits^{N_{aux}}_{i=1}p^{rec}_{j,k=1,i}

entonces la suma de la potencia de la sonda disminuye y las subiteraciones continúan mediante el aumento de k a 3 y procediendo de la misma manera. Es decir, se calcula y se establece A_{n,j,3} y \phi_{n,j,3}, se miden las potencias de la sonda recibidas y se compara la magnitud de \sump^{rec}_{j,k,=3,i} con \sump^{rec}_{j,k=2,i} como en el caso anterior. Sin embargo, si

(36)\sum p^{rec}_{j,k,=2,i} > \sum p^{rec}_{j,k=1,i}

entonces la suma de la potencia de la sonda aumenta y las subiteraciones se detienen y la siguiente iteración para j continúa.

Para la búsqueda de gradientes de aceleración rápida se supone (por conveniencia) que los tamaños de paso son independientes del número de iteración y del número de canal adaptativo; es decir,

(37)\Delta A_{nj}= \Delta A

(38)\Delta \phi _{nj}= \Delta \phi

Consideraciones del sistema

La figura nº 7 es un diagrama de bloques para un sistema termodinámico de anulación adaptativo (700) controlado por el algoritmo de búsqueda de gradientes de aceleración rápida de acuerdo con una realización de ejemplo de la invención. Los pesos de transmisión W_{i,j}, ..., W_{nj}, ..., W_{Nj} (702_{1}-702_{N}) en la iteración j-ésima se muestran en la parte superior de la figura. La antena del sistema de fase de transmisión (704_{1}-704_{N}) induce una tensión a través de los terminales de antena de la sonda de campo receptora i-ésima (706) con regulación de ganancia (708). Para cualquier configuración dada de los pesos de transmisión, cada peso es difuminado una pequeña cantidad en amplitud y fase y las potencias recibidas en las sondas del campo eléctrico se almacenan en un ordenador (710) para el cálculo de la figura de mérito, direcciones de búsqueda, y configuración actualizada de pesos de transmisión (j+1)-ésima.

El difuminado de pesos de un peso de transmisión debe realizarse con los pesos de transmisión restantes en su estado j-ésimo. La figura de mérito F_{j} en el sistema termodinámico adaptativo es la potencia recibida por el sistema de sondas auxiliar, tal como se indica en el diagrama de bloques. La figura de mérito es una matriz rectangular de dimensiones (N x 4). Una dimensionalidad de cuatro se debe al difuminado positivo y negativo de la amplitud y la fase. Las direcciones de búsqueda para los pesos de transmisión adaptativos se basan en minimizar la potencia recibida en el sistema de sondas auxiliares y se calculan en base a las Ecuaciones (27) y (28). Los pesos de transmisión para la siguiente configuración (j+1) se calculan a partir de las Ecuaciones (29) y (30). El vector de peso adaptativo W_{a} se consigue cuando la configuración de pesos (j+l)-ésima ha convergido. El algoritmo de aceleración rápida converge en sólo unas pocas iteraciones.

Aunque la invención se ha mostrado y se ha descrito particularmente con referencias a realizaciones de ejemplo ilustradas de la misma, los expertos en la materia comprenderán que pueden introducirse diversos cambios en forma y detalles sin apartarse del alcance de la invención tal como se define por las reivindicaciones adjuntas. Por ejemplo, el aparato que aquí se describe puede aplicarse de frecuencias de RF bajas a frecuencias de onda de milímetros así como ultrasonidos. El elemento radiante preferido es un monopolo, sin embargo, se admite que pueden utilizarse otros elementos radiantes tales como un dipolo, hélice, parche microcinta, guía de ondas o cualquier otro radiador en el sistema de fase adaptativo. Aunque esta descripción se ha referido a un tipo particular de liposoma, se admite que pueden desarrollarse otros liposomas y pueden destinarse al suministro a través del sistema termodinámico de fase adaptativo que aquí se ha descrito. Además, la invención es también aplicable a sistemas de hipertermia no médicos, tales como los utilizados para el calentamiento de materiales industriales.

Claims (9)

1. Sistema de terapia termodinámica, que comprende:

un sistema de suministro de fármacos activado térmicamente que se dispone en el flujo sanguíneo de un paciente bajo terapia, comprendiendo dicho sistema de suministro de fármacos activado térmicamente liposomas termosensibles;

dicho sistema de suministro de fármacos activado térmicamente comprendiendo, además, un sistema de transmisión de radiación de fase adaptativo que puede accionarse para transmitir y anular y enfocar radiación para calentar una zona de tratamiento en dicho paciente, comprendiendo dicho sistema de radiación de fase adaptativo

medios para transmitir radiación;

medios para controlar la fase y la amplitud de dicha radiación en respuesta a señales de retorno;

medios para detectar dicha radiación, que comprenden una pluralidad de sondas de radiación dispuestas de manera no invasiva a lo largo de la superficie de la piel de dicho paciente;

medios de control para recibir la radiación detectada y generar y regular dichas señales de retorno de manera que la radiación detectada se minimice en dicha pluralidad de sondas, realizando dichos medios de control un algoritmo de búsqueda de gradientes de aceleración rápida para transmitir y anular y enfocar la radiación, consistiendo dicho algoritmo de búsqueda de gradientes de aceleración rápida en un índice de iteración y un índice de subiteración, el citado índice de subiteración tiene componente de amplitud y de fase que se modifican en potencias de número entero, siendo dicho número entero dos, tres o cuatro, hasta conseguir la focalización de la radiación o la anulación de la radiación deseada;

comprendiendo, además, dicho sistema de terapia

medios para recibir dicha radiación de por lo menos un radiador de campo n-ésimo en la sonda i-ésima para una configuración de pesos de transmisión j-ésima;

medios para calcular una figura de mérito F^{rec}_{j} a partir de la radiación recibida dada por

F^{rec}_{j}=\sum\limits^{N_{aux}}_{i=1}pi

donde N_{aux} es el número de sondas;

medios para difuminar los pesos de transmisión W_{nj} en una pequeña cantidad en amplitud \DeltaA_{nj} y fase \Delta\phi _{nj};

medios para determinar la figura de diferencias de mérito \DeltaF_{Anj} y \DeltaF_{\phi nj} producidas al difuminar la amplitud y la fase, respectivamente;

medios para determinar direcciones de búsqueda de gradientes r_{Arj} y r_{\phi nj} determinadas por

r_{Anj}= - \frac{\frac{\Delta F_{Anj}}{\Delta A_{nj}}}{\sqrt{\sum\limits^{N}_{n=1}\left(\left(\frac{\Delta F_{Anj}}{\Delta A_{nj}}\right)^{2}+\left(\frac{\Delta F_{\Phi nj}}{\Delta \Phi_{nj}}\right)^{2}\right)}}

y

r_{\Phi nj}= - \frac{\frac{\Delta F_{\Phi nj}}{\Delta \Phi_{nj}}}{\sqrt{\sum\limits^{N}_{n=1}\left(\left(\frac{\Delta F_{Anj}}{\Delta A_{nj}}\right)^{2}+\left(\frac{\Delta F_{\Phi nj}}{\Delta \Phi _{nj}}\right)^{2}\right)}}

respectivamente; y medios para generar un nuevo peso de transmisión W_{n, (j+1),k} para la configuración (j+1) -ésima y para subiteraciones k, donde K= 1, 2, 3, ..., donde la componente de la amplitud del nuevo peso para las configuraciones j-ésimas actuales viene dada por

A_{n,j,k}= A_{nj}+ \Delta _{Anj} \ r_{Anj}2^{k-1}

y la componente de fase del nuevo peso viene dada por

\phi _{n, j, k}= \phi _{nj} + \Delta \phi _{nj} \ r_{\phi nj}2^{k-1}

en el que dicho sistema de suministro de fármacos libera un fármaco seleccionado en dicha zona de tratamiento en respuesta a dicha zona de tratamiento que está siendo calentada por dicha radiación focalizada.

2. Sistema según la reivindicación 1, caracterizado en que dichos liposomas termosensibles encapsulan un agente farmacéutico apropiado.

3. Sistema según la reivindicación 2, caracterizado en que dicho agente farmacéutico comprende un agente de quimioterapia.

4. Sistema según la reivindicación 2, caracterizado en que el agente farmacéutico comprende un 1 agente de terapia genética.

5. Sistema según la reivindicación 2, caracterizado en dichos liposomas termosensibles experimentan una transición de fase a una temperatura predeterminada para liberar dichos agentes farmacéuticos.

6. Sistema según la reivindicación 1, caracterizado en que dichos medios de detección comprenden una sonda de radiación dispuesta en el foco deseado de dicho sistema de transmisión.

7. Sistema según la reivindicación 6, caracterizado en que dichos medios de control regulan dichas señales de retorno para que la radiación detectada se maximice en dicha sonda.

8. Sistema según la reivindicación 1, caracterizado en que dicha radiación comprende radiación electromagnética.

9. Sistema según la reivindicación 1, caracterizado en que dicha radiación comprende radiación ultrasónica.