ES2233019T3 - Dispositivo para la administracion iontoforetica de farmacos. - Google Patents
Dispositivo para la administracion iontoforetica de farmacos.Info
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Abstract
Dispositivo (10, 30) para la administración iontoforética de fármacos cargados al ojo, que comprende: - un aplicador formado con una parte (33) receptora adaptada para albergar un soporte (17, 34) de hidrogel reemplazable cargado con dicho fármaco y que permite el contacto del soporte con una superficie del ojo; - un elemento que genera corriente eléctrica (15), para generar corrientes no superiores a aproximadamente 1000 Amp, estando acoplado eléctricamente a dicha parte receptora de tal manera que la corriente pasa, una vez generada, a través del soporte (17, 34) de hidrogel en una dirección esencialmente normal a dicha superficie; - un elemento de temporización (11, 12) para activar el elemento que genera corriente eléctrica (15) durante periodos de tiempo predeterminados que no superen los 120 segundos; y - un interruptor (16, 38) para activar dicho dispositivo de temporización.
Description
Dispositivo para la administración iontoforética
de fármacos.
La presente invención se refiere a un dispositivo
para la administración iontoforética de fármacos y, más
particularmente, a la administración de fármacos en el ojo.
La introducción de diversos fármacos en la córnea
del ojo, por ejemplo, la administración de antibióticos para el
tratamiento de la queratitis microbiana, es un procedimiento
complicado. Actualmente, el tratamiento rutinario de la queratitis
microbiana (QM) incluye la administración tópica de antibióticos
sumamente concentrados cada de 30 a 60 minutos, día y noche, durante
varios días. Debe observarse que la biodisponibilidad de un fármaco
cuando se administra en gotas oculares es muy baja (inferior al 1%
de la dosis administrada) debido al continuo enjuagado del fármaco
por las lágrimas.
Un método alternativo de administración de los
fármacos es mediante inyecciones subconjuntivales de antibióticos
varias veces al día en el ojo. Las inyecciones requieren un médico,
son muy dolorosas y pueden producir graves complicaciones tales
como perforación del globo y cicatrización de la conjuntiva. La
administración sistémica de antibióticos no es eficaz en una córnea
vascularizada.
Por tanto, ha habido una búsqueda constante para
el desarrollo de técnicas de administración alternativas para
superar los problemas existentes de administración de fármacos al
ojo. Algunos estudios esperanzadores indican la eficacia de la
utilización de lentes de contacto empapadas con antibióticos
sumamente concentrados. Sin embargo, estas lentes pueden no ser
toleradas en pacientes con QM, que normalmente presentan la
conjuntiva y los párpados inflamados e hinchados. Ha habido también
algunos ensayos con liposomas con medicamentos incorporados y la
utilización de láser, pero estos ensayos no obtuvieron una
aceptación clínica significativa.
La iontoforesis (INT) es un método no invasivo,
que permite la penetración de altas concentraciones de moléculas
ionizadas, tales como fármacos, en el tejido con la ayuda de una
corriente eléctrica. En el pasado, este método se utilizó para la
anestesia, para timpanotomía, para pruebas diagnósticas del sudor en
pacientes con fibrosis quística y para la administración de
vidarabina en casos de herpes simple. Los fármacos administrados
fueron esteroides, antibióticos, péptidos y analgésicos. En
oftalmología, la iontoforesis se ha utilizado experimentalmente en
varios estudios con animales para evaluar su eficacia para
concentrar los fármacos en la córnea del ojo. Barza^{(1)} mostró
que la INT transescleral utilizando disoluciones puede inducir
concentraciones bactericidas de gentamicina (durante varias horas)
en el humor vítreo del ojo de un mono. Además, las pruebas
repetidas de electrorretinografía (ERG) no mostraron lesión de la
retina. Estudios similares en los ojos de conejos presentaron altas
concentraciones de gentamicina, cefazolina y ticarcilina en el
humor vítreo^{(2)}. La iontoforesis también fue eficaz para el
tratamiento de endoftalmitis microbiana en el ojo de un conejo. Se
ha notificado^{(3)} que la INT de tobramicina fue más eficaz que
la administración tópica de tobramicina para la queratitis inducida
experimentalmente en el ojo de un conejo. La INT de gentamicina a
través de la córnea en el ojo afáquico de un conejo reveló altos
niveles de gentamicina en el humor vítreo. Finalmente, la INT
aumentó la penetración de ketoconazol (un fármaco antifúngico) en
la cámara anterior de los animales^{(4)}.
Las principales limitaciones de la INT en todos
los informes y ensayos de la técnica anterior fueron la utilización
de disoluciones de fármaco que requerían un complicado diseño de
los instrumentos necesarios con el fin de mantener la disolución
fluida de fármaco en contacto con el tejido deseado durante el
proceso de iontoforesis. El manejo de fluidos para garantizar su
contacto con un tejido deseado es difícil, puesto que los fluidos
se escapan y forman burbujas que reducen la eficacia del proceso
iontoforético.
Otro enfoque para la administración iontoforética
de fármacos al ojo lo describió Grossman, quien notificó que pueden
transferirse concentraciones notables de gentamicina a la córnea de
un conejo mediante INT, cuando el fármaco gentamicina se incorporó
en gel de agar blando (en lugar de en una disolución
líquida)^{(5, \ 6)}. Sin embargo, el uso de agar presenta
limitaciones importantes tal como sigue: el agar es un material
biológico, de modo que cada preparación en lotes de agar da como
resultado productos ligeramente distintos que producen problemas en
la reproducibilidad de la administración farmacológica; el término
de caducidad del agar es muy limitado, tiene que guardarse en un
entorno refrigerado y húmedo, lo que lo hace poco práctico para el
almacenamiento prolongado; el agar es frágil y requiere pericia
para colocarlo directamente en contacto con la superficie ocular
sin romperlo; y finalmente parte del material de agar permanecerá
siempre sobre la superficie ocular, produciendo irritación,
enrojecimiento ocular e inflamación.
Habría sido sumamente deseable proporcionar un
dispositivo para la administración iontoforética de fármacos al
ojo, que fuera fácil hacerlo funcionar, seguro y minimizara la
lesión del ojo.
El documento
WO-A-96/09850 da a conocer un
dispositivo para la administración iontoforética de fármacos
cargados, que comprende un aplicador formado con una parte
receptora adaptada, adecuada para albergar un soporte de hidrogel
reemplazable cargado con dicho fármaco; un elemento que genera
corriente eléctrica que está acoplado eléctricamente a dicha parte
receptora de tal manera que la corriente pase, una vez generada, a
través del soporte de hidrogel en una dirección esencialmente
normal a dicha superficie; un elemento de temporización; un
interruptor para activar dicho dispositivo de temporización.
La presente invención se refiere a un dispositivo
para la administración iontoforética de fármacos cargados al ojo,
que comprende:
- -
- un aplicador formado con una parte receptora adaptada para albergar un soporte de hidrogel reemplazable cargado con dicho fármaco y que permite el contacto del soporte con una superficie del ojo;
- -
- un elemento que genera corriente eléctrica, para generar corrientes no superiores a aproximadamente 1000 \muAmp, estando acoplado eléctricamente a dicha parte receptora de tal manera que la corriente pase, una vez generada, a través del soporte de hidrogel en una dirección esencialmente normal a dicha superficie;
- -
- un elemento de temporización para activar el elemento que genera corriente eléctrica durante periodos de tiempo predeterminados que no superen los 120 segundos; y
- -
- un interruptor para activar dicho dispositivo de temporización.
El dispositivo de la presente invención es
adecuado para la administración segura de fármacos iontoforéticos
al ojo, que no sobrepasan periodos predeterminados y que no superan
el nivel máximo de corriente eléctrica. El dispositivo de la
invención permite la administración segura, reproducible y repetida
de fármacos al ojo.
El término "fármacos cargados" se
refiere a fármacos que pueden estar cargados a priori, a los
fármacos que se cargan en una disolución con la que se carga el
soporte de hidrogel, así como a fármacos que inicialmente no están
cargados pero que se cargan en presencia de una corriente
eléctrica.
Ejemplos de fármacos cargados utilizados
normalmente incluyen antibióticos tales como: gentamicina,
tobramicina, vancomicina; fármacos antifúngicos incluyendo:
miconazol, ketoconazol; antiinflamatorios tales como: ibuprofeno y
sus derivados; timolol; esteroides; agentes antiglaucoma tales
como; pilocarpina; agentes anticancerígenos tales como mitomicina
C, metotrexato y 5-FU, que se administran para
tratar el cáncer del ojo o de la córnea; anestésicos locales que se
administran al ojo y a la conjuntiva para anestesiar el ojo antes de
un tratamiento o para reducir el dolor, tales como lidocaína,
bupivacaína y oxibuprocaína.
El término "ojo" se refiere a las
regiones externas de los ojos e incluye la córnea, conjuntiva,
esclerótica, párpados y bordes del párpado.
El dispositivo comprende un aplicador que
presenta una parte receptora que puede albergar un soporte de
hidrogel reemplazable, que se carga con el fármaco. El aplicador
está en una forma que permite el contacto del soporte y una
superficie del ojo. El aplicador puede sujetarse mediante un
dispositivo de fijación externo específico, por ejemplo, durante
una operación para garantizar su posición, pero preferiblemente,
para mayor facilidad de operación debe sujetarse con la mano. El
aplicador puede formar un componente separado del dispositivo de la
invención, o alternativamente, el dispositivo de la invención
completo puede estar en la forma de un instrumento individual, en el
que el aplicador es una parte integral del mismo.
El aplicador presenta una parte receptora, por
ejemplo, en la forma de una indentación, o en la forma de un anillo
semicircular para albergar un soporte de hidrogel reemplazable que
se carga con el fármaco. Preferiblemente, la indentación es cónica
o cilíndrica para alojar un soporte de hidrogel que presenta una
forma correspondiente. Normalmente, el aplicador o el dispositivo
completo (cuando el aplicador es integral con el dispositivo) está
en la forma de una varilla alargada, en la que la parte receptora
está en el extremo de la varilla.
El dispositivo incluye un elemento que genera
corriente eléctrica que puede funcionar con pilas o conectado a una
fuente de alimentación de CA externa, para la generación de
corrientes que no sean superiores a aproximadamente 100 \muAmp.
El elemento que genera corriente eléctrica se sitúa de modo que
esté acoplado eléctricamente a dicha parte receptora. En
funcionamiento, cuando se ajusta un soporte de hidrogel dentro de
la parte receptora, el elemento que genera corriente eléctrica,
genera corrientes que pasan a través del hidrogel en una dirección
sustancialmente normal a la superficie del ojo, produciendo así la
migración de los fármacos cargados desde el soporte de hidrogel
hasta el ojo, debido tanto al campo eléctrico como debido también a
la difusión. Preferiblemente, el dispositivo debe comprender
también un elemento de control eléctrico, que puede controlar el
nivel de corriente que pasa al gel hasta una corriente
predeterminada. Por ejemplo, el médico puede decidir aplicar una
corriente de un nivel específico ajustando apropiadamente el
elemento de control.
El dispositivo también debe incluir un
dispositivo de temporización para activar el elemento que genera
corriente eléctrica durante periodos de tiempo predeterminados que
no superen los 120 segundos. Por tanto, en funcionamiento, el
médico o el propio paciente puede elegir un periodo de tiempo
predeterminado y un nivel de corriente eléctrica predeterminado
(ajustando el elemento de control eléctrico) y mediante la simple
activación del interruptor, producir una corriente eléctrica de una
duración y nivel fijados.
Cuando el dispositivo de la invención funciona
con pilas, y el dispositivo está en la forma de un instrumento que
presenta un aplicador integral con el mismo, el dispositivo debe
contener además un hueco para albergar la pila.
El elemento de conexión a tierra del dispositivo
puede estar en la forma de un cable separado que se extiende
externamente desde el aplicador, que puede estar en contacto con
cualquier parte del cuerpo del paciente, preferiblemente sobre su
cara, para servir como conexión a tierra.
Mediante otro aspecto, la presente invención se
refiere a un sistema para la administración iontoforética de
fármacos a los ojos, que comprende un dispositivo tal como se
describió anteriormente, y un soporte de hidrogel cargado con
fármaco, soporte que presenta una forma y un tamaño de modo que se
aloje en la parte receptora de dicho dispositivo. Por ejemplo,
cuando la parte receptora es cónica o cilíndrica, el soporte está
en la forma de un disco cónico o cilíndrico, respectivamente, que
presenta un tamaño que coincide con precisión con el de la parte
receptora. Cuando la parte receptora está en la forma de un
semianillo, el soporte está en la forma de un disco redondo.
Preferiblemente, el tamaño de calibración del soporte debe estar en
el intervalo de tamaño de 0,2 mm (para la administración a pequeñas
regiones del ojo) a aproximadamente 20 mm (por ejemplo, para la
administración a la región completa del ojo en animales superiores
tales como el ganado).
También es posible producir un sistema para la
administración iontoforética al ojo, en el que puede ajustarse la
parte receptora, de modo que puede alojar diversos soportes de
hidrogel de diversos tamaños, de modo que un aplicador individual
es adecuado para muchos tamaños de soporte de hidrogel, por ejemplo,
la parte receptora puede incluir un anillo con un diámetro
ajustable que alberga el soporte.
La invención puede utilizarse con un soporte de
hidrogel para su utilización en el sistema anterior, que comprende
un material de hidrogel que presenta al menos un 50% p/p de
contenido de agua; estando impregnado el soporte de hidrogel con el
fármaco cargado. Normalmente, el soporte de hidrogel debe estar en
la forma de un disco cónico o cilíndrico.
El material de hidrogel que es adecuado para esta
aplicación debe contener al menos el 50% p/p de agua para permitir
el transporte libre del fármaco a través del gel; debe ser
compatible con el ojo; ser inerte con respecto al fármaco cargado y
seguro en su almacenamiento y durante la aplicación no debe liberar
ninguna pequeña molécula no deseada, irritante/tóxica; estable
durante la duración de la aplicación; debe ser física y
químicamente estable con el fin de mantener su forma y tamaño y su
integridad física y química; y generalmente debe ser cómodo en
contacto con el ojo.
El material de hidrogel normalmente no está
cargado pero puede contener residuos aniónicos (carboxilatos) o
catiónicos (grupos amino) para aumentar la liberación del fármaco
con la aplicación de un impulso de corriente. El hidrogel puede
contener otros iones orgánicos o inorgánicos y disoluciones salinas.
Se preparan discos de hidrogel a partir de diversas composiciones
de hidrogel conocidas, que incluyen: monómeros hidrófilos basados
en material acrílico, polisacáridos y polioles, reticulados, y
polietilenglicoles reticulados. Se describen diversas composiciones
de hidrogel en la bibliografía^{(7)}.
Los fármacos cargados se cargan en el soporte de
hidrogel o bien durante la preparación del gel (por ejemplo, durante
el proceso de polimerización) o bien poniendo un gránulo de soporte
preparado previamente en una disolución de fármaco, de modo que el
gel absorba la disolución.
La presente invención puede utilizarse
adicionalmente en un procedimiento para la administración de
fármacos cargados al ojo, que comprende:
- (i)
- poner en contacto una sustancia del ojo con un soporte de hidrogel impregnado con dicho fármaco;
- (ii)
- pasar una corriente a través de dicho soporte a una intensidad inferior a aproximadamente 100 \muAmp durante un periodo que no supere los 120 segundos y en una dirección normal a dicha superficie, produciendo así que el fármaco cargado migre desde dicho soporte hasta el ojo.
Preferiblemente, el procedimiento debe hacer uso
del sistema de la invención. El procedimiento es adecuado para fines
medicinales y veterinarios.
A continuación, se describirá adicionalmente la
invención con referencia a algunos dibujos y ejemplos no
limitantes.
La figura 1 muestra una representación
esquemática de los componentes electrónicos del dispositivo de la
invención; y
la figura 2 muestra una representación
esquemática del dispositivo de la invención.
A continuación se hace referencia a la figura 1,
que muestra esquemáticamente el principal componente electrónico del
dispositivo de la invención 10. El dispositivo se compone de un
temporizador 11 O.S. conectado a un componente 12 ajustable para
ajustar el tiempo entre 10 y 120 segundos.
El temporizador está acoplado eléctricamente a
una resistencia de 9 K 13, que está acoplada en línea con una
resistencia ajustable de 90 K 14, resistencia ajustable que puede
sintonizar la corriente entre 100 y 1000 microamperios.
Los componentes electrónicos funcionan mediante
una fuente 15 de alimentación, por ejemplo, una pila y el conjunto
de circuitos electrónicos se activa mediante el interruptor 16.
El disco 17 de hidrogel está conectado al extremo
de cátodo del componente electrónico 18, mientras que el ánodo 19
presenta un cable 20 que se extiende desde el mismo, que puede
conectarse a una superficie corporal externa distinta al ojo. En
funcionamiento, el médico establece la corriente deseada mediante la
resistencia ajustable 14, establece el tiempo deseado mediante el
componente de sintonización del tiempo 12, coloca el disco 17 en el
ojo 21 y luego cierra el interruptor 16 para activar el sistema.
Mientras tanto, se coloca el cable 20 sobre una parte externa del
cuerpo del paciente, por ejemplo, su oreja, mejilla, etc.
Ahora se hace referencia a la figura 2, que
muestra una representación esquemática del dispositivo de la
invención 30. El dispositivo presenta una parte 31 receptora
compuesta por un brazo en forma de L 32 que se extiende desde el
cuerpo del dispositivo, y un anillo 33 ajustable que sujeta el
soporte 34 de hidrogel. El anillo 33 puede alojar discos del
soporte de hidrogel de diversas dimensiones ajustando, con el
tornillo 35, el diámetro del anillo.
El recipiente del dispositivo 36 alberga los
componentes electrónicos mostrados esquemáticamente en la figura 1.
Más específicamente, presenta un interruptor 37 de
encendido/apagado ("on/off") y un botón pulsador 38
(correspondiente esencialmente al componente 16 de la figura 1),
que cuando se pulsa proporciona impulsos de una duración y magnitud
predeterminadas.
El dispositivo presenta un botón de control del
tiempo 39 (correspondiente esencialmente al componente electrónico
12) y una ventana de visualización del tiempo digital 40 y un botón
de control de la corriente 41 (correspondiente al componente 14 en
el conjunto de circuitos electrónicos) y una ventana de
visualización de la corriente digital 42.
El ánodo del dispositivo está conectado al cable
43.
En funcionamiento, el hidrogel 34 se sitúa en el
ojo 44, y el cable 43 se coloca sobre cualquier parte externa del
paciente, por ejemplo, la oreja, mejilla, en su boca, etc.
Los hidrogeles se prepararon mediante
polimerización de disoluciones que contienen metacrilato de metilo
(MMA, 0-10%), metacrilato de hidroxietilo (HEMA,
3-50%), dimetacrilato de etilenglicol (EGDMA,
0-5%), gentamicina (0-20%), agua
(20-95%) y una fuente de radicales (mezcla redox,
Na_{2}S_{2}O_{5} y Na_{2}S_{2}O_{8}). Las disoluciones
se vaciaron entre dos vidrios planos para formar una película o en
viales cónicos y se polimerizaron a temperatura ambiente durante la
noche. Los geles polimerizados se cortaron hasta el tamaño
apropiado para encajar en el extremo de una sonda.
Se cargó gentamicina en el gel o bien durante la
polimerización del metómero o bien mediante absorción a partir de
una disolución acuosa al 10% de gentamicina. Otros monómeros no
cargados útiles que pueden utilizarse son acrilamida y sus
derivados, N,N-etilendiacrilamida, metacrilato de
glicerol y N-vinilpirrolidona. Monómeros cargados
son el ácido acrílico y metacrílico, metacrilatos de aminoetilo,
vinilpiridinas y vinilimidazoles.
En una preparación habitual, se mezclan HEMA (2,0
ml), EGDMA (0,04 ml), sulfato de gentamicina (100 mg), agua (2,0 ml)
y una mezcla redox de Na_{2}S_{2}O_{8} al 2% p/v (0,05 ml) y
Na_{2}S_{2}O_{8} al 2% p/v (0,05 ml) para formar una
disolución uniforme. La disolución se purgó con nitrógeno seco y
luego se vació entre dos vidrios planos separados con una junta de
2 mm y se dejó polimerizar durante la noche a temperatura ambiente.
La membrana sólida se cortó en discos circulares de 3 mm de
diámetro.
Alternativamente, se preparó la misma composición
polimérica pero sin el fármaco y se vació en una membrana sólida de
2 mm de espesor. La membrana se cortó en discos y los discos se
deshidrataron mediante liofilización. Se permitió que los discos
secos se hidrataran con una disolución de sulfato de gentamicina al
10% p/v durante 24 horas a temperatura ambiente. Los discos
hidratados se sometieron a inmunotransferencia con un tejido
estéril antes de su utilización.
Se hizo reaccionar albúmina, una proteína
compatible natural que contiene grupos amino, con cantidades
crecientes de AG oxidado con el fin de obtener un gel reticulado.
El experimento fue tal como sigue: se disolvió 1,0 g de ovoalbúmina
(o albúmina sérica bovina) en 5,0 ml de NaHCO_{3} 0,1 M, la
disolución se incubó durante 15 minutos a 37ºC para obtener una
disolución amarillo claro que se hizo reaccionar con una disolución
concentrada de AG oxidado (1,0 g en una disolución de 2 ml) durante
24 horas a 37ºC, para formar un gel insoluble. También se
utilizaron otras proteínas, tales como gelatina, quitosano y
colágeno, en lugar de albúmina.
Se disolvió 1,0 g del dialdehído arabinogalactano
(grado de oxidación del 35%) en 4,0 ml de agua desionizada y se
añadieron 25 mg de clorhidrato de lisina a la disolución polimérica
y se ajustó el pH hasta 8,0 utilizando una disolución de NaOH 0,1
M. En estas condiciones, la reticulación es rápida. Al pH alcalino
de la fase acuosa, la reacción de lisina con el dialdehído
arabinogalactano avanza rápidamente y el gel se endurece. El gel
obtenido se lavó con agua varias veces para eliminar la materia
soluble y se secó a vacío (rendimiento = \sim 90% en peso).
Se realizó la reducción del enlace imino obtenido
en el gel incubando el gel en una disolución de borohidruro de
sodio (1,5 mol de NaBH_{4} por cada mol de unidades de azúcar del
polisacárido) durante 4 horas a temperatura ambiente, seguido por
filtración y lavado con agua. El gel reducido se puso en etanol a
4ºC durante la noche, se aisló y se secó a vacío. Se obtuvieron
geles con un aumento de la reticulación haciendo reaccionar el
polisacárido oxidado con cantidades crecientes de lisina hasta el
20% en peso por polímero. Pueden utilizarse otras moléculas de
diamina, tales como etilendiamina, hexametilendiamina y
polietilenimina, en lugar de lisina.
El gel seco se cargó con gentamicina mediante
inmersión del gel en una disolución de sulfito de gentamicina al
10% durante 24 horas.
Se preparó gel de poliuretano a partir de Hypol
PreMA G-60 (Hampshire Chem. Corp. Owensboro, KY,
EE.UU.), que es un diisocianato reactivo. Se preparó una película
de gel diluyendo el Hypol viscoso en acetona (1 parte en 2 partes) y
añadiendo luego 2 partes de agua. La disolución se mezcló bien y la
disolución homogénea se vació en un colorante y se dejó
solidificar. La disolución se solidificó en un plazo de 15 minutos y
se dejó que la polimerización se completara durante la noche. El
gel sólido se puso en agua desionizada durante 24 horas para
extraer las impurezas, se cortó en discos de 4 x 2 mm y después se
liofilizó. Los discos secos, transparentes y flexibles, se pusieron
en un 10% en peso de sulfato de gentamicina para que absorbieran la
disolución y los geles hidratados se sometieron a
inmunotransferencia con un papel de seda y se pesaron. Los discos
hidratados contenían un 92% de disolu-
ción.
ción.
Estos discos son adecuados para la administración
iontoforética de gentamicina al ojo.
Se prepararon membranas de gel acrílico a partir
de HEMA reticulado con un 0,2-3% p/p de EGDMA o
etilendiacrilamida que absorben un 85% de agua. Las membranas se
liofilizaron hasta sequedad tras la absorción/carga de fármaco
sumergiendo los discos de polímero en disoluciones de fármaco al 10%
en disoluciones acuosas (es decir, disoluciones tampón, mezclas de
agua con disolventes hidrófilos tales como alcohol, DMSO, DMF y
THF) durante la noche. Se obtuvo una carga de 5 a 50 mg de
fármaco/ml de gel hidratado. Se incorporaron los siguientes
fármacos en el gel de acrilato: ibuprofeno, fluoprofeno, timolol,
miconazol, pilocarpina, tobramicina, vancomicina y péptidos
incluyendo LHRH y TRH.
Se determinó la liberación de gentamicina desde
sondas de hidrogel (preparadas en el ejemplo 1 en ojos de conejos)
utilizando iontoforesis, mediante los dos experimentos
siguientes:
Se utilizaron treinta y seis conejos sanos (de 2
a 3 meses de edad, 2000 gramos de peso). El estudio cumplió la
Resolución sobre el uso de animales en investigación de la ARVO.
Los animales se anestesiaron con inyecciones intramusculares de
ketamina HCl 1 mg/kg (Park Davis, Morris Plains, NJ) y xilacina 50
mg/kg (Mobay, Shawnee, KS). Se llevó a cabo la iontoforesis tal como
sigue: el extremo distal de la sonda de hidrogel situado en un
dispositivo tal como el mostrado en la figura 2 (diámetro de 3 mm y
2 mm de espesor) se aplicó suavemente a la córnea del conejo
mientras que el ánodo del sistema iontoforético se inserta en el
otro extremo del dispositivo y el cátodo se sujeta a la oreja del
animal.
Se estudió una única concentración de
gentamicina, 10 mg/ml, en la sonda de hidrogel (dd), utilizando dos
periodos de tiempo en la iontoforesis: periodos largos (60
segundos) y periodos cortos (10 segundos). Se trataron 6 grupos de
conejos, 6 animales por grupo, con uno de los tratamientos descritos
en la siguiente tabla 1.
En el grupo 3, se instiló una gota de gentamicina
tópica (14 mg/ml) en el ojo cada 5 minutos durante 1 hora. En los
grupos 4 y 5, se realizó una iontoforesis simulada colocando un
dispositivo que contenía 10 mg/ml de gentamicina en la córnea
durante 60 y 10 segundos sin conectar la corriente eléctrica. En el
grupo 6, se aplicó iontoforesis durante 2 minutos con el dd que
contenía NaCl al 0,9% (en lugar de gentamicina).
Diez minutos después de la finalización de la
iontoforesis, o de la técnica de administración del fármaco control
en cada animal, se lavó la superficie del ojo con 5 ml de NaCl al
0,9%. Los animales se sacrificaron después de 15 minutos
inyectándoles una sobredosis de pentobarbital sódico. Se extirpó la
córnea completa con tijeras para córnea y se enjuagó de nuevo con 5
ml de NaCl al 0,9%. La córnea se pesó, se picó con una cuchilla y
se colocó en tubos de microcentrífuga. A cada tubo, se añadieron
0,5 ml de solución salina tamponada con fosfato 0,01 M (pH 7,2). Los
tubos se incubaron durante 18 horas en un baño de agua calentado
hasta 37ºC, con agitación a 100 oscilaciones/min. Posteriormente,
los tubos se centrifugaron durante 10 minutos a 2000 rpm. De cada
tubo, se ensayaron 125 microlitros del sobrenadante para determinar
la concentración de gentamicina utilizando Abbot TD_{x}. Se
calculó la concentración de gentamicina en la córnea tal como se
describió anteriormente^{(5)}. Las concentraciones de gentamicina
se expresan en microgramos por gramo de tejido o por mililitro de
tampón. Se utilizó la prueba ANOVA de tres vías para la evaluación
estadística.
Los resultados se muestran en la siguiente tabla
2.
Experimento
6
El fin de este experimento fue determinar el
efecto de la corriente aplicada y de su duración sobre la
concentración de fármaco en la córnea. En este experimento, se
dividieron 27 conejos albinos en 9 grupos de estudio tal como se
muestra en la tabla 3. Cada grupo de 3 conejos (6 ojos) se trató con
iontoforesis y los resultados se facilitan en la tabla 4.
Tal como puede observarse, se encuentra un
aumento en la concentración de gentamicina con el aumento de la
duración y la amplitud de la corriente eléctrica. La aplicación
iontoforética que utiliza el disco de hidrogel durante 60 segundos
a 0,3 mAmp proporcionó concentraciones similares a la inyección
dolorosa en la región subconjuntival (SC). Aplicar una corriente de
0,6 mAmp dio como resultado un aumento de 3 veces en la
concentración del fármaco comparado con las inyecciones SC y de
aproximadamente 30 veces con respecto a la no aplicación de
corriente (sólo difusión). Se encontraron las mayores
concentraciones de gentamicina en el líquido intraocular de los
grupos
3 y 4.
3 y 4.
Se aplicaron discos de hidrogel a base de HEMA,
con o sin gentamicina, a la superficie ocular durante hasta 120
segundos y con una corriente creciente de hasta 1 mAmp. Se aislaron
los ojos y se evaluaron histopatológicamente para determinar
cualquier lesión en la superficie ocular. No se encontró ninguna
lesión aguda o a largo plazo en el ojo o de la salud general de los
conejos. Los animales toleraron los dispositivos y todos los
tejidos fueron normales e intactos.
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(1993).
Claims (11)
1. Dispositivo (10, 30) para la administración
iontoforética de fármacos cargados al ojo, que comprende:
- -
- un aplicador formado con una parte (33) receptora adaptada para albergar un soporte (17, 34) de hidrogel reemplazable cargado con dicho fármaco y que permite el contacto del soporte con una superficie del ojo;
- -
- un elemento que genera corriente eléctrica (15), para generar corrientes no superiores a aproximadamente 1000 \muAmp, estando acoplado eléctricamente a dicha parte receptora de tal manera que la corriente pasa, una vez generada, a través del soporte (17, 34) de hidrogel en una dirección esencialmente normal a dicha superficie;
- -
- un elemento de temporización (11, 12) para activar el elemento que genera corriente eléctrica (15) durante periodos de tiempo predeterminados que no superen los 120 segundos; y
- -
- un interruptor (16, 38) para activar dicho dispositivo de temporización.
2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el
que el aplicador se sujeta con la mano.
3. Dispositivo según la reivindicación 2, en
forma de un instrumento que se sujeta con la mano, estando formado
dicho aplicador integralmente en el mismo.
4. Dispositivo según la reivindicación 3, que
presenta forma de un elemento alargado con el aplicador formado en
un extremo del mismo.
5. Dispositivo según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la parte receptora se forma con
una indentación para alojar un gránulo de soporte de hidrogel.
6. Dispositivo según la reivindicación 5, en el
que la indentación está adaptada para alojar un gránulo de hidrogel
cilíndrico.
7. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que la parte receptora se forma como
una sección de un anillo (33) o como un anillo que presenta una
dimensión ajustable.
8. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 6, en el que el elemento eléctrico funciona con
pilas y el instrumento incluye un receptáculo para albergar las
pilas.
9. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, que presenta un elemento de conexión a
tierra como un cable (20, 43), externamente desde el aplicador.
10. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, que comprende un componente de control de la
corriente eléctrica (14) para ajustar el nivel de corriente
eléctrica producida por el elemento que genera corriente eléctrica,
hasta niveles predeterminados.
11. Sistema para la administración iontoforética
de fármacos al ojo, que comprende un dispositivo (10, 30) según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un soporte de hidrogel
cargado con fármaco de una forma y tamaño tales que pueda alojarse
dentro de la parte receptora de dicho dispositivo.
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