ES2232111T3 - Conjunto de electrodo de electrotransporte que presenta una menor resistencia inicial. - Google Patents
Conjunto de electrodo de electrotransporte que presenta una menor resistencia inicial.Info
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Abstract
Dispositivo de electrotransporte (10) para suministrar o tomar una muestra de un agente a través de una superficie corporal, incluyendo el dispositivo un conjunto de electrodo anódico, un conjunto de electrodo catódico y una fuente de energía eléctrica conectada eléctricamente a los conjuntos de electrodo anódico y catódico, comprendiendo por lo menos uno de los conjuntos (60) de electrodo anódico y catódico: un electrodo (62) compuesto por lo menos en parte de un material electroquímicamente reactivo en fase sólida, presentando el electrodo (62) una resistencia eléctrica inicial, haciéndose el electrodo (62) menos resistente con la exposición a la corriente eléctrica; un depósito de electrolito (63) que, en funcionamiento, está situado en relación de transmisión iónica con la superficie del cuerpo; y un colector de corriente eléctrica (61), discreto del electrodo (62), que presenta una resistencia eléctrica inferior a la resistencia del electrodo (62), conduciendo el colector (61) de corriente a la corriente eléctrica entre la fuente de energía (32) y el electrodo (62); caracterizándose el dispositivo (10) porque el electrodo (62), el colector (61) de corriente y el depósito de electrolito (63) forman una frontera común al flujo de corriente de electrotransporte.
Description
Conjunto de electrodo de electrotransporte que
presenta una menor resistencia inicial.
La presente invención se refiere generalmente a
un dispositivo de electrotransporte para suministrar
transdérmicamente o transmucosalmente un agente beneficioso (por
ejemplo, un fármaco) a un paciente, o para la toma de muestras
transdérmica o transmucosalmente de un analito corporal (por
ejemplo, glucosa) a partir de un paciente. Más particularmente, la
presente invención se refiere a un conjunto de electrodo configurado
que presenta un comportamiento eléctrico mejorado, tal como una
menor resistencia eléctrica al poner en marcha el dispositivo y un
tiempo más reducido requerido para alcanzar el flujo de agente
transdérmico recomendado.
Como se usa en este documento,
"electrotransporte" se refiere generalmente al suministro de
por lo menos un agente o fármaco (cargado, no cargado, o mezclas de
los mismos) a través de una membrana (tal como la piel, la membrana
mucosa, o las uñas), en el que el suministro está por lo menos
parcialmente inducido de forma eléctrica o ayudado por la aplicación
de un potencial eléctrico. Como se usa en este documento, los
términos "fármaco" y "agente" se usan de forma
intercambiable y están destinados a incluir cualquier sustancia
terapéuticamente activa que, cuando se suministra a un organismo
vivo, produce un efecto deseado, habitualmente beneficioso. Por
ejemplo, se puede introducir un agente terapéutico beneficioso en la
circulación sistémica de un paciente mediante suministro por
electrotransporte a través de la piel.
Se ha encontrado que los procesos de
electrotransporte son útiles en la administración transdérmica de
fármacos, incluyendo lidocaína, hidrocortisona, fluorida,
penicilina, dexametasona, y muchos otros fármacos. Un uso habitual
del electrotransporte es en el diagnóstico de la fibrosis cística
mediante el suministro de pilocarpina iontoforéticamente. La
pilocarpina estimula la producción de sudor. El sudor se recoge a
continuación y se analiza para determinar su contenido de cloruro
para detectar la presencia de la enfermedad. Más recientemente, se
han usado métodos de electrotransporte "inverso" para extraer
transdérmicamente analitos corporales tales como glucosa a fin de
medir los niveles de glucosa en sangre. Para una descripción de los
dispositivos de iontoforesis inversa y de los métodos para la toma
de muestra de analitos véase Guy et al., patente U.S.
5.362.307.
Los dispositivos de electrotransporte
generalmente emplean dos electrodos, dispuestos cada uno en contacto
íntimo con alguna parte del cuerpo del paciente (por ejemplo, la
piel). Para el suministro de fármacos, un electrodo activo o dador
suministra el agente terapéutico (por ejemplo, un fármaco) al
cuerpo. El contraelectrodo, o de retorno, cierra un circuito
eléctrico con el electrodo dador a través del cuerpo del paciente.
Una fuente de energía eléctrica, tal como una batería, suministra la
corriente eléctrica al cuerpo a través de los electrodos. Por
ejemplo, si el agente terapéutico a suministrar en el cuerpo está
cargado positivamente (es decir, es catiónico), el ánodo es el
electrodo dador y el cátodo es el contraelectrodo que completa el
circuito. Si el agente terapéutico a suministrar está cargado
negativamente (es decir, es aniónico), el cátodo es el electrodo
dador y el ánodo es el contraelectrodo. La velocidad de suministro
del fármaco generalmente es proporcional a la corriente de
electrotransporte aplicada. Por esa razón, los sistemas de
electrotransporte habitualmente usados emplean unos circuitos
eléctricos que controlan la corriente eléctrica aplicada por dichos
dispositivos. Para la extracción de analitos corporales, un
electrodo activo o de toma de muestras extrae el analito corporal
del cuerpo. El contraelectrodo, o de retorno, cierra el circuito
eléctrico con el electrodo activo a través del cuerpo del paciente.
Si el analito corporal a extraer del cuerpo es catiónico, el cátodo
es el electrodo activo y el ánodo es el contraelectrodo que completa
el circuito. Si el analito corporal a extraer es aniónico, el ánodo
es el electrodo activo y el cátodo es el contraelectrodo. En el caso
de la extracción de glucosa, siendo la glucosa una molécula no
cargada, tanto el ánodo como el cátodo pueden ser el electrodo
activo, puesto que la glucosa será extraída en ambos electrodos a
relativamente la misma velocidad mediante el fenómeno de la
electroósmosis.
Un procedimiento de electrotransporte ampliamente
usado, la iontoforesis (también denominada electromigración),
implica el transporte eléctricamente inducido de los iones cargados.
Cualquier tipo de electrotransporte, denominado electroósmosis,
implica el flujo transdérmico de un disolvente líquido que contiene
un agente (por ejemplo, no cargado o no iónico) para ser
suministrado o para ser recogido como muestra, bajo la influencia
del campo eléctrico aplicado. Todavía otro tipo de procedimiento de
electrotransporte, denominado electroporación, implica formar unos
poros de existencia transitoria en una membrana biológica (por
ejemplo, la piel) aplicando a la misma pulsos de voltaje elevado. En
cualquier sistema de electroporación determinado, pueden suceder
simultáneamente en cierto grado más de uno de estos
procedimientos.
La mayoría de los dispositivos de
electrotransporte transdérmico presentan un conjunto de electrodo
anódico y catódico, comprendiendo cada conjunto de electrodo de un
electrodo eléctricamente conductor en relación de transmisión iónica
con un depósito de líquido iónicamente conductor que, en
funcionamiento, se pone en contacto con la piel del paciente. Los
depósitos de gel, tales como los descritos en la patente US
4.383.529 de Webster, son la forma preferida de depósito puesto que
los geles hidratados son más fáciles de manipular y de fabricar que
los recipientes rellenos de líquidos. El agua es el disolvente
líquido más preferido usado en dichos depósitos, en parte debido a
que muchas sales farmacéuticas son solubles en agua y en parte
debido a que el agua presenta una excelente biocompatibilidad,
haciendo aceptable el contacto prolongado entre el depósito de
hidrogel y la piel, desde el punto de vista de la irritación.
Los electrodos usados en los dispositivos de
electrotransporte transdérmico generalmente son de dos tipos:
aquellos que están formados de materiales que no son
electroquímicamente reactivos y aquellos que están formados de
materiales que son electroquímicamente reactivos. Los electrodos
electroquímicamente no reactivos, tales como acero inoxidable,
platino, y electrodos a base de carbón, tienden a promover la
oxidación o reducción electroquímica del disolvente líquido en la
interfaz electrodo/depósito. Cuando el disolvente es agua, la
reacción de oxidación (en la interfaz del electrodo anódico) produce
unos iones hidronio, mientras que la reacción de reducción (en la
interfaz catiónica) produce unos iones hidroxilo. De este modo, una
desventaja seria del uso de electrodos electroquímicamente no
reactivos es que suceden cambios de pH durante el funcionamiento del
dispositivo, debido a las reacciones de oxidación y de reducción del
agua que ocurren en las interfaces electrodo/depósito. La oxidación
y la reducción del agua se puede evitar enormemente usando
electrodos electroquímicamente reactivos, como se discute en Phipps
et al., US 4.747.819. Los materiales electroquímicamente
oxidables preferidos para uso en el electrodo anódico incluyen
metales tales como plata, cobre y cinc. De estos, la plata es el más
preferido, puesto que presenta una mejor biocompatibilidad comparada
con la mayoría de los otros metales. Los materiales
electroquímicamente reducibles preferidos para uso en el electrodo
catódico incluyen haluros metálicos. De estos, los haluros de plata,
tales como cloruro de plata, son los más preferidos. Aunque estos
materiales de electrodos proporcionan una solución elegante al
problema del desplazamiento del pH en los depósitos de
electrotransporte, presentan su propio conjunto de problemas. Por
ejemplo, un ánodo de plata se oxida para producir iones plata (Ag
\rightarrow Ag^{+} + e^{-}). Los cationes de plata se
suministran desde el ánodo vía iontoforesis a la piel del paciente,
en la que producen una decoloración gris o negra tan pronto como la
piel se expone a la luz solar. Se han realizado intentos para
limitar la electromigración de iones de plata generados
electroquímicamente desde el electrodo anódico. Véase, por ejemplo,
Phipps et al., US 4.747.819, y Phipps et al., WO
96/39224, que describen el uso de una sal farmacéutica de haluro en
el depósito anódico para proporcionar unos iones haluro que
reaccionen con los iones de plata generados electroquímicamente para
producir haluros de plata sustancialmente insolubles, evitando de
ese modo que los iones de plata migren a la piel. Véase también
Phipps et al., WO 95/27530, que describe el uso de una resina
de haluro en el depósito anódico para proporcionar iones haluro que
reaccionen con los iones de plata generados electroquímicamente para
producir haluros de plata sustancialmente insolubles, evitando de
ese modo que los iones de plata migren a la piel.
Desafortunadamente, estos dos enfoques para evitar la migración de
los iones de plata a la piel adolecen de sus propias desventajas.
Para el primer enfoque descrito en Phipps et al., US
4.747.819, y Phipps et al., WO 96/39224, algunas veces se
deben cargar cantidades muy grandes o "en exceso" de sal
farmacéutica de haluro en el depósito anódico a fin de proporcionar
suficientes iones haluro para evitar la migración de la plata,
particularmente durante períodos de suministro de fármaco
prolongados. Esto resulta desventajoso debido al elevado coste de
muchos fármacos, haciendo de este modo a esta solución costosa para
el problema de la migración de la plata. Para el segundo enfoque
descrito en Phipps et al. WO 95/27530, se ha encontrado que
las resinas de haluro contienen muchas impurezas y componentes
monómeros sin reaccionar que no se pueden eliminar de forma eficaz
de las resinas. Se ha encontrado que por lo menos alguno de estos
componentes provocan una irritación indeseable de la piel cuando las
resinas se usan en los depósitos de electrotransporte, quizás debido
a que las impurezas son suministradas transdérmicamente a la piel
por la corriente de electrotransporte
aplicada.
aplicada.
Una solución potencial al problema de la
migración de iones metálicos encontrado en los ánodos de metales
oxidables es el uso de compuestos de intercalado como se enseña en
Phipps et al., U.S. nº 4.747.819 y nº 5.573.503. Aunque el
uso de los compuestos de intercalado evita el problema de la
migración de iones metálicos a la piel del paciente, por lo menos
algunos de estos materiales (por ejemplo, las polianilinas) no se
han usado ampliamente, en parte debido a su resistencia eléctrica
inicial muy elevada (es decir, en el momento en el que el
dispositivo de electrotransporte comienza a aplicar la corriente de
electrotransporte). El problema de la resistencia eléctrica elevada
se describe con más detalle a continuación en relación con los
cátodos de haluro de plata de la técnica anterior.
Por tanto, existe una necesidad de un electrodo
anódico mejorado que no presente los problemas de (1) competir en la
generación de iones metálicos, como se encuentra en los ánodos
formados de metales oxidables convencionales, y/o (2) de una
resistencia eléctrica inicial elevada.
En el lado del cátodo, los cátodos de haluro de
plata producen solamente iones haluro (por ejemplo, cloruro) cuando
se reducen electroquímicamente (AgX \rightarrow Ag + X^{-}).
Aunque los iones haluro (por ejemplo, cloruro) generados
electroquímicamente tienden a ser suministrados desde el cátodo al
paciente, el cloruro está presente de forma natural en el cuerpo en
cantidades bastante elevadas, de forma que el suministro de iones
cloruro desde el cátodo no presenta efectos adversos. De este modo,
aunque los cátodos de haluro de plata son bastante biocompatibles,
adolecen de una seria desventaja por cuanto son sustancialmente no
conductores, por lo menos hasta que no se haya reducido suficiente
haluro de plata para formar plata metálica. Esto es similar al
problema de la resistencia eléctrica inicial elevada encontrado en
los ánodos formados de compuestos de intercalado tales como
polianilinas, ánodos los cuales no conducen cantidades
significativas de corriente eléctrica hasta que no se ha oxidado
suficiente cantidad, por ejemplo, de la polianilina. Esto puede
provocar un retraso en el comienzo del funcionamiento del
dispositivo debido a que el cátodo de haluro de plata y/o el ánodo
de polianilina presenta una resistencia eléctrica demasiado elevada
para los voltajes relativamente pequeños suministrados por las
pequeñas baterías (por ejemplo, pilas de botón) que se usan para
suministrar corriente a los pequeños dispositivos de
electrotransporte llevados por los pacientes. Por supuesto, la
reducción electroquímica del haluro de plata para formar plata
metálica, y la oxidación electroquímica de la forma reducida (es
decir, leuco) de la polianilina para formar una forma más conductora
(es decir, una forma oxidada o emaraldina) de la polianilina,
gradualmente presenta lugar en la interfaz entre el electrodo y el
electrolito líquido según las siguientes reacciones:
- Oxidación anódica de la polianilina (PA): PA_{leuco} \rightarrow PA_{emaraldina} + 2H^{+} + 2e^{-}
- Reducción catódica del cloruro de plata: AgCl + e^{-} \rightarrow Ag + Cl^{-}.
La reducción de la forma leuco de la polianilina
se discute con detalle en Cushman et al.,
"Spectroelectrochemical Study of Polyaniline: the Construction of
a pH-potential phase diagram", Journal of
Electroanalytical Chemistry, 291 (1986), 335-346.
Aunque la formación de plata metálica en la interfaz
cátodo/electrolito líquido y la formación de polianilina oxidada en
la interfaz ánodo/electrolito líquido mejora gradualmente la
conductividad eléctrica del electrodo, es un proceso bastante lento.
Como resultado, las configuraciones tradicionales de electrodos como
las mostradas en la figura 1 no son deseables debido a su elevada
resistencia eléctrica al comienzo del funcionamiento del dispositivo
de electrotransporte. El conjunto de electrodo 50 mostrado en la
figura 1 incluye un alojamiento 20 con una depresión o pozo 25 que
contiene un electrodo 52, un depósito de electrolito 53 y un
colector de corriente 51 conductora. El colector de corriente 51
comprende una parte de la conexión eléctrica entre el electrodo 52 y
la fuente de energía del dispositivo (no mostrada en la figura 1),
incluyendo las otras porciones de la conexión eléctrica un contacto
metálico (es decir, una lengüeta) 58 y un elemento conductor 72 que
podría ser un alambre metálico pero que se forma más típicamente
depositando un trazo conductor sobre una placa de circuito no
conductora 18. Inicialmente, el electrodo 52 presenta una
resistencia eléctrica elevada y por lo tanto actúa para aislar el
colector de corriente 51 conductora del depósito de electrolito 53,
que es típicamente un gel. Debido a tal aislamiento, existe un flujo
insuficiente de electrones hacia o desde la interfaz 56 entre el
depósito de electrolito 53 y el electrodo 52, inhibiendo de forma
importante la oxidación o reducción del material redox, provocando
de este modo una mayor resistencia eléctrica a través del electrodo
52. Es decir, se produce una gran caída de voltaje inicial a través
del electrodo 52.
La resistencia eléctrica del electrodo 52 se
calcula a partir de la ley de Ohm: R_{electrodo} = \DeltaV/i, en
la que \DeltaV es la caída de voltaje a través del electrodo, e i
es la corriente aplicada. La resistencia eléctrica en un "lado"
(es decir, ya sea el lado anódico o el lado catódico) de un
dispositivo de electrotransporte generalmente se considera que es la
suma de las resistencias de (1) el conjunto de electrodo, y (2) de
la superficie del cuerpo del paciente al que se aplica el conjunto
de electrodo (por ejemplo, la piel). Aunque la resistencia inicial
de la piel generalmente es bastante elevada (por ejemplo, más de
aproximadamente 50.000 ohm-cm^{2}) cuando al
principio se enciende el dispositivo de electrotransporte, la
resistencia de la piel cae muy rápidamente durante los primeros 2 a
5 minutos del funcionamiento del dispositivo hasta alcanzar un nivel
que se encuentra dentro del intervalo de las fuentes de energía del
dispositivo de electrotransporte, que aplican típicamente voltajes
comprendidos en el intervalo de 2 a 10 voltios. Durante este
período, debido a que es importante que toda la energía disponible
se use para superar la resistencia de la piel, cualquier caída de
voltaje en exceso debido a un electrodo resistente disminuirá la
corriente disponible para la terapia. Si la resistencia del
electrodo está por encima de una cantidad predeterminada, se carece
de la conformidad, lo que significa que el dispositivo es incapaz de
aplicar la corriente recomendada debido a que la resistencia del
electrodo es demasiado grande para el voltaje limitado de la fuente
de energía. Desafortunadamente, la resistencia eléctrica de los
ánodos de polianilina y de los cátodos de haluro de plata no cae
rápidamente como la piel del ser humano. De este modo, puede
producirse una larga espera (por ejemplo, más de 30 minutos) hasta
que la resistencia del electrodo cae hasta un nivel al que el
dispositivo de electrotransporte es adecuado y pueda suministrar la
corriente eléctrica recomendada. Este retraso en alcanzar la
conformidad del dispositivo también se denomina como tiempo
transcurrido desde la puesta en marcha. Durante este tiempo
transcurrido desde la puesta en marcha, la resistencia del ánodo cae
a medida que, por ejemplo la polianilina, reacciona para formar
polianilina oxidada eléctricamente conductora, y la resistencia del
cátodo cae a medida que el haluro de plata reacciona para formar la
plata metálica eléctricamente conductora. De forma más importante,
el tiempo transcurrido para el suministro adecuado de fármaco hace
que el uso de los ánodos de polianilina y de los cátodos de haluro
de plata, en el suministro de fármacos mediante electrotransporte,
resulte inaceptable para muchas aplicaciones. Por ejemplo, muchas
aplicaciones para el suministro de fármacos mediante el
electrotransporte transdérmico requieren un tiempo transcurrido muy
reducido hasta la alcanzar la adecuabilidad, tal como el suministro
de un fármaco contra la migraña para tratar migrañas, o el
suministro de un analgésico narcótico para tratar el dolor.
Por supuesto, el retraso en alcanzar el
funcionamiento del dispositivo de electrotransporte adecuado se
puede reducir aumentando el voltaje de la batería, pero esto
requiere más baterías (o más caras) para proporcionar energía al
dispositivo que aumenta indeseablemente el coste del suministro de
fármacos por electrotransporte. El retraso en alcanzar el
funcionamiento del dispositivo de electrotransporte adecuado también
se puede superar añadiendo cargas eléctricamente conductoras, tal
como un metal en polvo o carbón, al ánodo de intercalado o al cátodo
de haluro de plata, según se enseña en Myers et al., US
5.147.297. Sin embargo, esto provoca que la fabricación de estos
electrodos sea más difícil puesto que las cargas conductoras deben
disponer de una distribución muy buena y uniforme en la matriz del
electrodo, y también hace a los electrodos más caros.
Por tanto, existe una necesidad de un electrodo
mejorado para un dispositivo de electrotransporte que logre un
suministro de agente adecuado rápidamente, sin una caída de voltaje
significativa debido a la resistencia eléctrica inicial elevada, y
sin la necesidad de voltajes de suministro de energía significativos
u otras cargas conductoras caras para superar cualquier resistencia
del electrodo inicial significativa.
La presente invención supera las desventajas
asociadas con el conjunto de electrodo 50 de la técnica anterior,
mostrado en la figura 1, con lo que el electrodo 52 actúa
inicialmente como una barrera de resistencia eléctrica elevada entre
el colector de corriente 51 y la interfaz 56 entre el depósito de
electrolito y la especie redox contenida en el electrodo 52. La
presente invención proporciona un dispositivo de electrotransporte
para suministrar o tomar muestras de un agente a través de una
superficie corporal, tal como la piel. El dispositivo incluye un par
de conjuntos de electrodo, uno anódico y uno catódico, ambos
eléctricamente conectados a una fuente de energía eléctrica (por
ejemplo, una o más baterías). Por lo menos uno de los conjuntos de
electrodo incluye un electrodo, un colector de corriente que conecta
el electrodo a la fuente de energía, y un depósito de electrolito en
relación de transmisión iónica con el electrodo. En funcionamiento,
el depósito de electrolito se sitúa en relación de transmisión
iónica con la superficie del cuerpo (por ejemplo, la piel).
El electrodo está compuesto por lo menos en parte
de un material electroquímicamente reactivo (es decir,
electroquímicamente oxidable o reducible) en fase sólida. El
material presenta una resistencia de lámina eléctrica inicial
elevada, típicamente superior a aproximadamente 100 ohm/cuadrado que
se reduce por la exposición del electrodo a la corriente eléctrica.
Con tal exposición, el material electroquímicamente reactivo se
oxida o se reduce hasta alcanzar una forma que presente una menor
resistencia eléctrica, de forma que la resistencia de la lámina del
electrodo se reduce por debajo de su resistencia de lámina
inicial.
El colector de corriente presenta una baja
resistencia inicial (es decir, es altamente conductor) y comprende
por lo menos parte de la conexión eléctrica entre la fuente de
energía del dispositivo y el electrodo. De este modo, el colector de
corriente conduce la corriente eléctrica entre la fuente de energía
y el electrodo.
En el momento en el que el dispositivo de
electrotransporte comienza a aplicar la corriente de
electrotransporte, el electrodo, el colector de corriente y el
depósito de electrolito forman una frontera común. La condición de
frontera común proporciona a los conjuntos de electrodo de la
presente invención un tiempo transcurrido más reducido para lograr
el suministro de electrotransporte adecuado y una menor resistencia
eléctrica inicial, requiriendo de ese modo menores voltajes de la
fuente de energía para el funcionamiento del dispositivo.
El conjunto de electrodo de la presente invención
puede ser (1) un conjunto de electrodo anódico en el que el
electrodo está compuesto de un material oxidable resistente tal como
la forma leuco de polianilina, o (2) un conjunto de electrodo
catódico en el que el electrodo está compuesto de un material
reducible resistente tal como un haluro de plata.
La figura 1 es una vista en sección transversal
de una configuración de la técnica anterior de un conjunto de
electrodo de electrotransporte;
la figura 2 es una vista en sección transversal
de una configuración ejemplar de un conjunto de electrodo de
electrotransporte de la presente invención;
la figura 3 es una vista en perspectiva desde
abajo de un colector de corriente eléctrica y de un electrodo de la
presente invención;
la figura 4 es una vista en perspectiva
explosionada de un dispositivo de electrotransporte ejemplar de la
presente invención;
la figura 5 es una vista en sección transversal
de un conjunto de electrodo de la presente invención;
la figura 6 es una vista en sección transversal
de otro conjunto de electrodo de la presente invención;
la figura 7 es una vista en sección transversal
de otro conjunto de electrodo de la presente invención; y
la figura 8 es una gráfica de voltaje de cátodo
frente al tiempo, que ilustra el tiempo transcurrido reducido,
durante la puesta en marcha del dispositivo de electrotransporte, de
un conjunto de electrodo catódico de la presente invención.
Como se usa en este documento, la expresión
"material reactivo electroquímicamente" significa un compuesto
o una composición capaz de ser oxidado o reducido
electroquímicamente y en el que la forma reaccionada (es decir,
oxidada o reducida) del material presenta una resistencia eléctrica
inferior a la forma sin reaccionar (es decir, forma oxidable o
reducible, respectivamente) del material. Esta expresión también
incluye materiales hospedantes de intercalado, que se pueden oxidar
o reducir directamente por sí mismos, o pueden intercalar dopantes
que se oxidan o se reducen.
Como se usa en este documento, la expresión
"frontera común" significa una intersección macroscópica y
medible del colector de corriente, del electrodo y del depósito del
electrolito.
Como se usa en este documento, la expresión
"conjunto de electrodo" incluye una colección de por lo menos
los siguientes tres elementos: un colector de corriente, un
electrodo y un depósito de electrolito.
Como se usa en este documento, la expresión
"resistencia de lámina eléctrica" es la resistencia de
superficie entre los bordes opuestos de un cuadrado unidad de un
material. La resistencia de lámina eléctrica (algunas veces también
denominada resistividad de superficie, en la bibliografía) se
designa generalmente en la bibliografía por el símbolo \rho_{s},
y se usa para caracterizar el flujo de corriente sobre una
superficie. La resistencia a través de un cuadrado es independiente
del tamaño del cuadrado, y la unidad de la resistencia de lámina es
el ohmio, o de forma más superflua, (y como se usa aquí)
ohmio/cuadrado. Puesto que una superficie conductora siempre es una
capa con un espesor finito, t, la resistencia de la lámina está
relacionada con la resistividad por volumen, \rho_{v}, de la
capa mediante la siguiente ecuación: \rho_{s} = \rho_{v}
\div t. La resistencia de la lámina de cualquier electrodo o
conductor de corriente se puede medir según los métodos descritos en
The American Society for Testing and Materials (ASTM), West
Conshohocken, PA, volumen 10.02, Denominación Estándar del Ensayo D
4496-87 (reaprobado en 1993), titulado "Standard
Test Method for D-C Resistance or Conductance of
Moderately Conductive Materials".
Como se usa en este documento, la expresión
"superficie del cuerpo" incluye la piel, las membranas
mucosales y/o las uñas de un animal vivo. En particular, incluye la
piel de seres humanos vivos.
Como se usa en este documento, la expresión
"depósito de electrolito" significa un líquido que contiene, o
que recibe durante el funcionamiento del dispositivo, iones
disueltos. La expresión incluye disoluciones salinas usadas en
contraelectrodos, y disoluciones o suspensiones de fármacos en
electrodos dadores. La expresión también incluye matrices tales como
una esponja, un tejido o un polímero, tal como un gel, que contiene
tal solución o suspensión. La expresión incluye tanto disoluciones
acuosas como disoluciones no acuosas (por ejemplo, disoluciones de
electrolito disuelto en un glicol o glicerol).
Como se usa en este documento, la expresión
"suministro de agente adecuado" significa que el agente está
siendo suministrado vía electrotransporte a través de la superficie
corporal a la corriente de electrotransporte recomendada. No existe
ningún suministro de agente adecuado cuando un dispositivo de
electrotransporte es incapaz de suministrar la corriente de
electrotransporte recomendada, incluso al voltaje aplicado máximo,
debido a que los componentes del dispositivo y/o la piel presentan
una resistencia eléctrica demasiado elevada.
Como se usa en este documento, la expresión
"tiempo transcurrido" significa el período de tiempo durante el
cual un dispositivo de electrotransporte aplica una corriente no
adecuada. En general, el tiempo transcurrido se mide a partir del
momento en que el dispositivo de electrotransporte comienza a
aplicar la corriente de electrotransporte hasta el momento en el que
se comienza a aplicar la corriente de electrotransporte
recomendada.
La figura 2 ilustra un ejemplo de un conjunto de
electrodo 60 según la presente invención. Similar al conjunto de
electrodo 50 de la técnica anterior, el conjunto de electrodo 60
también incluye un alojamiento 20 que presenta un pozo o depresión
25 que contiene un colector de corriente 61, un electrodo 62 y un
depósito de electrolito 63. El colector de corriente 61 comprende
una parte de la conexión eléctrica entre el electrodo 62 y la fuente
de energía del dispositivo (no mostrada en la figura 2), incluyendo
las otras porciones de la conexión eléctrica un contacto metálico
(es decir, una lengüeta) 68 y un circuito conductor 71, típicamente
formado de un trazo conductor depositado sobre una placa 18 de
circuito no conductor. Al igual que el conjunto de electrodo 50
mostrado en la figura 1, el conjunto de electrodo 60 de la presente
invención incluye un electrodo 62 compuesto de un material redox que
inicialmente presenta una resistencia eléctrica elevada. En general,
el electrodo 62 presenta una resistencia de lámina eléctrica inicial
superior a aproximadamente 100 ohmios/cuadrado y preferentemente
superior a aproximadamente 10.000 ohmios/cuadrado, siendo el
electrodo 62 oxidable o reducible hasta una forma que presenta una
resistencia de lámina eléctrica inferior a su resistencia de lámina
eléctrica inicial. El material redox del electrodo 62 debe ser una
fase sólida y no se debe disolver fácilmente en la fase líquida del
depósito de electrolito 63 adyacente. Preferentemente, el material
redox presenta una solubilidad en el líquido, dentro del depósito de
electrolito 63, de menos de aproximadamente 1 mg/ml. Más
preferentemente, el electrodo 62 está compuesto completamente, o de
forma sustancialmente completa, del material redox.
A diferencia del conjunto de electrodo 50 de la
técnica anterior, el conjunto de electrodo 60 de la presente
invención utiliza un electrodo 62 que presenta unas dimensiones
laterales (es decir, longitud y/o anchura) más pequeñas que el
colector de corriente 61, dando como resultado una frontera común
64, 64' entre el colector de corriente 61, el electrodo 62 y el
depósito de electrolito 63. La frontera común 64, 64' proporciona
una región en la que los electrones transportados por el colector de
corriente 61, el material redox contenido en el electrodo 62 y el
depósito de electrolito 63 están todos en contacto inmediato entre
sí. La provisión de estos tres elementos en estrecha proximidad
reduce enormemente la resistencia eléctrica inicial del conjunto de
electrodo 60, en comparación con la resistencia eléctrica inicial
del conjunto de electrodo 50 que no proporciona tal condición de
frontera común.
En el caso en el que el conjunto de electrodo 60
es un conjunto de electrodo catódico, el electrodo 62 es un cátodo
que comprende un material reducible electroquímicamente, tal como
cloruro de plata. El cloruro de plata es un material redox en fase
sólida que es sustancialmente insoluble en agua. De este modo,
cuando el líquido en el depósito 63 es un líquido acuoso, el cloruro
de plata no se disuelve apreciablemente en el líquido dentro del
depósito 63. El depósito de electrolito 63 está típicamente en forma
de un gel polimérico que contiene un electrolito líquido. En el caso
en el que el conjunto de electrodo 60 es un conjunto de electrodo
dador, el electrolito líquido dentro del gel es típicamente una
solución de un fármaco. En el caso en el que el conjunto de
electrodo 60 es un conjunto de contraelectrodo, el electrolito
líquido dentro del gel es típicamente una solución salina.
En la figura 3 se muestra una vista en
perspectiva del colector de corriente 61 y del electrodo 62. El
depósito de electrolito 63 se elimina para mostrar mejor la frontera
común 64. En esta realización, la frontera común 64 comprende cuatro
líneas que juntas conforman la forma de un rectángulo.
Preferentemente, el colector de corriente 61
presenta una resistencia de lámina que es inferior a la mitad de la
resistencia de lámina del electrodo 62. Más preferentemente, el
colector de corriente 61 presenta una resistencia de lámina inferior
a aproximadamente 50.000 ohmios/cuadrado, incluso más
preferentemente inferior a aproximadamente 1000 ohmios/cuadrado, y
más preferentemente inferior a aproximadamente 10 ohmios/cuadrado.
El colector de corriente 61 puede ser un papel metálico o de carbón
(por ejemplo, plata, acero inoxidable, platino o grafito), o puede
ser una película polimérica cargada con una carga conductora, tal
como fibras de carbón, partículas de carbón o partículas de metal.
Más preferentemente, el colector de corriente 61 está en forma de un
trazo eléctricamente conductor o de un adhesivo eléctricamente
conductor que comprende un aglutinante polimérico adhesivo que
contiene cargas conductoras de metal y/o de carbón. El adhesivo se
adhiere tanto al contacto 68 como al electrodo 62 a fin de mantener
una buena continuidad eléctrica entre estos elementos.
A medida que la reacción de reducción transcurre
en la superficie del electrodo catódico 62 de cloruro de plata, la
reducción del cloruro de plata sucede inicialmente en la frontera
común 64, 64' produciendo plata metálica que provoca que la región
próxima a la frontera común 64, 64' se haga eléctricamente más
conductora. A medida que el dispositivo funciona, la reducción del
cloruro de plata transcurre, cubriendo eventualmente toda la
superficie externa del electrodo catódico 62.
En las fronteras comunes 64, 64', el electrodo 62
se reduce rápidamente debido a que el colector de corriente 61
proporciona un suministro fácil de electrones y debido a que el
líquido en el depósito de electrolito 63 está disponible para que
los iones migren dando lugar a una corriente de electrotransporte
que comprende los iones que fluyen entre el depósito de electrolito
63 y la superficie del cuerpo del paciente. Por ejemplo, cuando el
electrodo 62 incluye cloruro de plata, el cloruro de plata se reduce
produciendo Ag metálica e iones cloruro. Los aniones en el depósito
de electrolito 63 migran hacia la superficie del cuerpo
estableciendo una corriente para suministrar o tomar muestras de un
agente. El agente es suministrado o tomado como muestra a través de
la piel a una velocidad de suministro adecuada sin ninguna caída de
voltaje significativa o sin ningún tiempo transcurrido en el cátodo,
debido a que el cloruro de plata se reduce rápida y abundantemente a
lo largo de las fronteras comunes 64, 64'.
Por el contrario, como se muestra en la figura 1,
el conjunto de electrodo 50 de la técnica anterior presenta un
electrodo 52 que no comparte ninguna frontera común con el colector
de corriente 51 ni con el depósito de electrolito 53. La interfaz 56
entre el electrodo 52 de cloruro de plata y el depósito de
electrolito 53 no presenta ningún suministro fácil de electrones
debido a que el electrodo 52 de cloruro de plata es sustancialmente
no conductor. De este modo, el electrodo 52 aísla sustancialmente a
los electrones proporcionados por el colector de corriente 51 y no
alcanzan la frontera 56 entre el depósito de electrolito 53 y el
electrodo 52, impidiendo de este modo la reducción del cloruro de
plata en la interfaz 56 del electrodo 52. De este modo, el efecto
neto del aumento en la resistencia eléctrica es que el voltaje
adecuado del circuito puede resultar insuficiente para lograr
inicialmente un suministro de agente
adecuado.
adecuado.
En el caso en el que el conjunto de electrodo 60
es un conjunto de electrodo anódico, el electrodo 62 es un ánodo que
comprende un material oxidable electroquímicamente, tal como
polianilina. El depósito de electrolito 63 está típicamente en forma
de un gel polimérico que contiene un electrolito líquido. En el caso
en el que el conjunto de electrodo 60 sea un conjunto de electrodo
dador, el electrolito líquido en el gel es típicamente una solución
de fármaco. En el caso en el que el conjunto de electrodo 60 sea un
conjunto de contraelectrodo, el electrolito líquido en el gel es
típicamente una solución salina.
A medida que la reacción de oxidación transcurre
en la superficie del electrodo anódico 62 de polianilina (forma
leuco), la oxidación de la polianilina ocurre inicialmente en la
frontera común 64, 64' produciendo polianilina oxidada (forma de
emaraldina, que es eléctricamente más conductora que la forma
reducida leuco de polianilina), provocando que la región próxima a
la frontera común 64, 64' se haga eléctricamente más conductora. A
medida que el dispositivo funciona, la oxidación de la polianilina
transcurre, cubriendo eventualmente toda la superficie externa del
electrodo anódico 62.
En las fronteras comunes 64, 64', el electrodo 62
se oxida rápidamente debido a que el colector de corriente 61
proporciona una fuente fácil de electrones, y debido a que el
líquido en el depósito de electrolito 63 está disponible para que
los iones migren estableciendo una corriente de electrotransporte
que comprende iones que fluyen entre el depósito de electrolito 63 y
la superficie del cuerpo del paciente. Por ejemplo, cuando el
electrodo 62 incluye leuco-polianilina, la
leuco-polianilina se oxida, produciendo polianilina
oxidada eléctricamente conductora. Los cationes en el depósito de
electrolito 63 migran a la superficie del cuerpo estableciendo una
corriente para suministrar o tomar muestras de un agente. El agente
se suministra o es tomado como muestra a través de la piel a una
velocidad de suministro adecuada sin ninguna caída significativa de
voltaje o sin ningún tiempo transcurrido en el ánodo, debido a que
la polianilina se oxida rápida y abundantemente a lo largo de las
fronteras comunes 64, 64'.
Por el contrario, como se muestra en la figura 1,
el conjunto de electrodo 50 de la técnica anterior presenta un
electrodo 52 que no comparte frontera común con el colector de
corriente 51 ni con el depósito de electrolito 53. La interfaz 56
entre, por ejemplo, el electrodo 52 de
leuco-polianilina y el depósito de electrolito 53 no
presenta un drenaje fácil de electrones debido a que el electrodo 52
de polianilina es inicialmente no conductor en gran medida (es decir
antes de que haya tenido lugar la oxidación significativa). De este
modo, el electrodo 52 aísla sustancialmente al colector de corriente
51 de la frontera 56 entre el depósito de electrolito 53 y el
electrodo 52, impidiendo de este modo la oxidación de la
leuco-polianilina en la interfaz 56 del electrodo
52. De este modo, el efecto neto del aumento en la resistencia
eléctrica es que el voltaje adecuado del circuito puede resultar
insuficiente para suministrar la corriente terapéutica deseada o
necesaria.
La frontera común entre el colector de corriente
61, el electrodo 62 y el depósito de electrolito 63 puede presentar
cualquier forma o configuración siempre que por lo menos exista una
frontera común y siempre que la frontera común presente una longitud
suficiente para reducir la resistencia eléctrica inicial
inaceptablemente elevada del electrodo 62 hasta una resistencia
inicial aceptable global para el conjunto de electrodo 60. Por
ejemplo, el electrodo 62 puede estar en desfase con el colector de
corriente 61, formando una frontera común única (64 ó 64'). Como
alternativa, la frontera común puede ser circular, triangular,
elíptica, o presentar cualquier otra forma (individual o
colectivamente) en tanto que por lo menos haya una frontera común.
Como alternativa, el electrodo 62 puede presentar un orificio o
ranura de cualquier forma (por ejemplo, un electrodo con forma de
donut) que permita que el depósito de electrolito 63 esté
directamente en contacto con el colector de corriente 61.
En algunos casos, puede ser deseable revestir el
electrodo 62 y/o el colector de corriente 61 con una capa delgada de
un material tal como un adhesivo o un revestimiento de superficie
hidrófilo a fin de mejorar la adhesión o hidrofilia del electrodo 62
y/o del colector de corriente 61, ya sea para mejorar la adhesión
entre el electrodo 62 y el colector de corriente 61 o para mejorar
la adhesión de estos elementos al depósito de electrolito 63.
También se puede usar un revestimiento de superficie hidrófilo sobre
el electrodo 62 y/o sobre el colector de corriente 61 para mejorar
la interacción de superficie entre cualquiera o ambos de estos
elementos y el depósito de electrolito 63 (por ejemplo, acuoso).
Tales revestimientos pueden actuar para separar físicamente el
electrodo 62 y/o el colector de corriente 61 del depósito de
electrolito 63. Sin embargo, siempre que cualquiera de tales
revestimientos sobre el electrodo 62 y/o sobre el colector de
corriente 61 sean delgados y eléctrica o iónicamente conductores,
entonces los revestimientos no se deberán considerar un impedimento
para una frontera común que estaría presente de otro modo, sino para
el revestimiento o revestimientos.
La longitud mínima necesaria de la frontera común
dependerá de un número de factores que incluye el voltaje máximo que
se puede aplicar por la fuente de energía, el nivel recomendado de
corriente de electrotransporte así como de la resistencia de lámina
inicial del electrodo 62. En general, los dispositivos de suministro
y de toma de muestra transdérmicos para electrotransporte reducidos,
adaptados para ser llevados de forma no obstructiva bajo las ropas,
tendrán fuentes de energía con voltajes máximos en el intervalo de
menos de aproximadamente 20 voltios, y más típicamente en el
intervalo comprendido entre aproximadamente 2 y 10 voltios. Además,
dichos dispositivos aplican típicamente corrientes de
electrotransporte inferiores a 1 mA, y más típicamente inferiores a
0,5 mA. Además, los electrodos formados por un componente polimérico
que contiene una especie redox en forma de partículas (por ejemplo,
una matriz de poliisobutileno que contiene partículas de cloruro de
plata) presentarán típicamente una resistencia de lámina eléctrica
superior a aproximadamente 1.000 ohmios/cuadrado y más típicamente
superior a aproximadamente 10.000 ohmios/cuadrado. Bajo tales
"condiciones típicas", la longitud de frontera común debe ser
por lo menos aproximadamente 0,1 cm y preferentemente por lo menos
aproximadamente 1 cm. Expresada en términos de la relación de
longitud (l) de frontera común a corriente de electrotransporte (i)
aplicada, la relación debe ser por lo menos 0,1 cm/mA y
preferentemente por lo menos aproximadamente 1 cm/mA.
En la figura 5 se muestra otro ejemplo de un
conjunto 70 de electrodo de la presente invención. En esta
configuración, los lados enfrentados del electrodo 62 y del colector
de corriente 61 presentan el mismo área superficial y están
laminados juntos para formar una estructura en láminas de dos capas.
Como resultado, la frontera común 64 está en el borde del laminado
de electrodo 62/colector de corriente 61.
En la figura 6 se representa otro ejemplo de un
conjunto de electrodo 80 de la presente invención. En esta
configuración, el electrodo 62 es más ancho que el colector de
corriente 61. Como resultado, la frontera común 64 está por debajo
de la "proyección" del electrodo 62.
En la figura 7 se muestra otro ejemplo de un
conjunto 90 de electrodo de la presente invención. En esta
configuración, se lamina una pluralidad de electrodos 62 al colector
de corriente 61 con espacios entre ellos. El depósito de electrolito
63 está en contacto con el colector de corriente 61 para formar una
pluralidad de fronteras comunes 64. Se contemplan por la presente
invención otras configuraciones en tanto que haya una frontera común
de longitud suficiente. Las configuraciones mostradas en las figuras
2 a 7 son meramente ilustrativas.
En general, el electrodo 62 comprende un material
que está inicialmente en un estado de resistencia elevada, pero que,
cuando se oxida o se reduce, se hace menos resistente. En el caso de
un electrodo catódico 62, el electrodo está compuesto, por lo menos
en parte, de un material reducible electroquímicamente. El material
reducible se puede seleccionar de compuestos metálicos, complejos
metálicos, compuestos de intercalado, hospedantes de intercalado de
carbón que alojan un metal alcalino, y polímeros oxidables o
reducibles electroquímicamente. Una clase particularmente preferida
de materiales reducibles son los compuestos definidos por la fórmula
MX, en la que M es un metal capaz de ser reducido eléctricamente
(distinto de metales alcalino-térreos) y X se
selecciona de entre aniones poliméricos y aniones de bajo peso
molecular tales como haluros, sulfatos y fosfatos, pero
preferentemente un haluro. Más preferentemente, X es cloruro.
Preferentemente, M es plata, cinc o cobre, y más preferentemente
plata. El material reducible electroquímicamente más preferido para
uso en cátodos de la presente invención es cloruro de plata
sustancialmente puro.
Otro tipo de material reducible para uso en
cátodos de la presente invención es un compuesto de intercalado tal
como un wolframato de metal alcalino. La reacción de reducción
mostrada para un wolframato de metal alcalino es la siguiente:
M^{+} +
M_{x}WO_{3} + e^{-} \rightarrow
M_{1+x}WO_{3}
en la que M es un metal alcalino,
preferentemente
sodio.
En el CRC Handbook of Chemistry and Physics, 57ª
Edición, D-141 a D-146, que se
incorpora aquí como referencia, se enumeran otras especies
reducibles y oxidables.
El material electroquímicamente oxidable
preferido para uso en ánodos de la presente invención es la forma
leuco de la polianilina.
Como se usa en este documento, el término
"agente" incluye tanto agentes que se toman como muestras a
partir del cuerpo, por ejemplo con fines de diagnóstico, así como
también agentes terapéuticos que se suministran desde el dispositivo
al cuerpo a fin de lograr un efecto terapéutico. En el contexto de
agentes de toma de muestra para fines de diagnóstico, el agente
puede ser cualquier analito corporal que incluye electrolitos o
glucosa que se toman como muestras a fin de realizar un ensayo de
diagnóstico tal como la medida de glucosa en sangre. En el contexto
del suministro de agentes terapéuticos, el término "agente" se
usa de forma intercambiable con "fármaco", y se pretende dar a
cada uno su interpretación razonable más amplia en la técnica como
cualquier sustancia terapéuticamente activa que, cuando se
suministra a un organismo vivo, produce un efecto deseado,
habitualmente beneficioso. Por ejemplo, "agente" incluye los
compuestos y moléculas terapéuticas de todas las categorías
terapéuticas, incluyendo pero sin limitarse a agentes
antiinfecciosos (tales como antibióticos y antivirales), analgésicos
(tal como fentanilo, sufentanilo, buprenorfina, y combinaciones de
analgésicos), anestésicos, antiartríticos, antiasmáticos (tal como
terbutalina), anticonvulsionantes, antidepresivos, antidiabéticos,
antidiarreicos, antihistaminas, antiinflamatorios, antimigrañas,
preparaciones contra las nauseas por cinetosis (tales como
escopolamina y ondasetrón), antineoplásicos, antiparkinsonianos,
antipruríticos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos
(incluyendo los gastrointestinales y urinarios), anticolinérgicos,
simpaticomiméticos, xantina y derivados de la misma, preparaciones
cardiovasculares (que incluyen bloqueantes de los canales de calcio
tales como nifedipina, beta-agonistas (tal como
dobutamina y ritrodrina), betabloqueantes, antiarrítmicos,
antihipertensivos (tal como atenolol), inhibidores de ACE (tales
como lisinopril), diuréticos, vasodilatadores (que incluyen
generales, coronarios, periféricos y cerebrales), estimulantes del
sistema nervioso central, preparaciones para la tos y el resfriado,
descongestionantes, diagnósticos, hormonas (tales como hormonas
paratiroideas), hipnóticos, inmunosupresores, relajantes musculares,
parasimpatolíticos, parasimpatomiméticos, prostaglandinas,
proteínas, péptidos, psicoestimulantes, sedantes y
tranquilizantes.
El dispositivo de electrotransporte de la
presente invención también puede suministrar fármacos y/o agentes
que incluyen baclofeno, beclometasona, betametasona, buspirona,
cromolín sódico, diltiazem, doxazosina, droperidol, encainida,
fentanilo, hidrocortisona, indometazina, quetoprofeno, lidocaína,
metotrexato, metoclopramida, miconazol, midazolam, nicardipina,
piroxicam, prazosina, escopolamina, sufentanilo, terbutalina,
testosterona, tetracaína y verapamil.
El dispositivo de electrotransporte de la
presente invención también puede suministrar péptidos, polipéptidos,
proteínas, oligonucleótidos, polisacáridos y otras macromoléculas.
Se sabe en la técnica que tales moléculas son difíciles de
suministrar transdérmicamente o transmucosalmente debido a su
tamaño. Por ejemplo, tales moléculas pueden presentar pesos
moleculares en el intervalo comprendido entre 300 y 40.000 daltons,
e incluyen, pero no se limitan a, LHRH y análogos de la misma (tales
como buserelina, goserelina, gonadorrelina, nafrelina y leuprolida),
GHRH, GHRF, insulina, insulinotropina, heparina, calcitonina,
ocreotida, endorfina, THR, NT-36 o
N-[[(s)-4-oxo-2-azetidinil]carbonil]L-histidil-L-prolinamida],
liprecina, hormonas de la pituitaria (tales como HGH, HMG, HCG,
acetato de desmopresina), luteoides foliculares,
a-ANF, factor liberador del factor de crecimiento
(GFRF), b-MSH, somatostatina, bradiquinina,
somatrotropina, factor de crecimiento derivado de plaquetas,
asparaginasa, sulfato de bleomicina, quimiopapaína,
colecistoquinina, gonadotropina coriónica, corticotropina (ACTH),
eritropoyetina, epoprostenol (inhibidor de la agregación
plaquetaria), glucagón, irulog, hialuronidasa, interferón,
interleuquina-2, menotropinas (tales como
urofolitropina (FSH) y LH), oxitocina, estreptoquinasa, activador
del plasminógeno tisular, uroquinasa, vasopresina, desmopresina,
análogos de ACTH, ANP, inhibidores del aclaramiento de ANP,
antagonistas de angiotensina II, agonistas de la hormona
antidiurética, antagonistas de la hormona antidiurética,
antagonistas de bradiquinina, CD4, ceredasa, CSF, encefalinas,
fragmentos FAB, supresores del péptido de IgE,
IGF-1, factores neurotróficos, factores estimulantes
de colonias, hormona paratiroidea y agonistas, antagonistas de la
hormona paratiroidea, antagonistas de prostaglandinas, pentigetida,
proteína C, proteína S, inhibidores de renina, timosina
alfa-1 antitripsina (recombinante), y
TGF-beta.
La figura 4 ilustra un dispositivo de suministro
de electrotransporte representativo que se puede usar en conjunción
con la presente invención. El dispositivo 10 comprende un
alojamiento superior 16, un conjunto de placa de circuito 18, un
alojamiento inferior 20, electrodos 42 y 42', depósitos 26 y 28 de
gel de electrolito, y un adhesivo 30 compatible con la piel. El
alojamiento superior 16 presenta unas aletas laterales 15 que ayudan
a mantener en el sitio al dispositivo 10 sobre la piel del paciente.
El alojamiento superior 16 está compuesto preferentemente de un
elastómero moldeable por inyección (por ejemplo,
etileno-acetato de vinilo). El conjunto 18 de placa
de circuito impresa comprende uno o más componentes eléctricos 19
(por ejemplo, un circuito integrado) y una batería 32. El conjunto
18 de placa de circuito está unido al alojamiento 16 por patillas
(no mostradas en la figura 4) que pasan a través de las aberturas
13a y 13b, siendo calentados/fundidos los extremos de las patillas a
fin de asegurar mediante calor el conjunto 18 de placa de circuito
al alojamiento 16. El alojamiento inferior 20 está unido al
alojamiento superior 16 por medio de un adhesivo 30, estando
adherido el lado distante de la piel del adhesivo 30 tanto al
alojamiento inferior 20 como al alojamiento superior 16, incluyendo
las superficies inferiores de las aletas 15.
Las salidas (no mostradas en la figura 4) del
conjunto 18 de placa de circuito entran en contacto eléctrico con
los electrodos 42' y 42 a través de colectores de corriente 22 y 24,
respectivamente. Los colectores de corriente 22 y 24 están
compuestos de un adhesivo eléctricamente conductor que se adhiere a
los lados distantes de la piel de los electrodos 42' y 42,
respectivamente. Los lados distantes de la piel de los colectores de
corriente 22 y 24 se adhieren a las salidas del circuito (no
representadas) en la parte inferior del conjunto 18 de placa de
circuito a través de las aberturas 23', 23 formadas en el
alojamiento inferior 20. A su vez, los electrodos 42 y 42' están en
contacto mecánico y eléctrico directo con los lados distantes de la
piel de los depósitos 26 y 28 de gel de electrolito. Los lados
próximos de la piel de los depósitos 26, 28 de gel de electrolito
entran en contacto con la piel del paciente a través de las
aberturas 29', 29 en el adhesivo 30.
El dispositivo 10 presenta opcionalmente una
característica que permite que el paciente se autoadministre una
dosis de fármaco mediante electrotransporte. Al pulsar el botón de
empuje 12, el circuito electrónico en el conjunto 18 de placa de
circuito suministra una corriente CC predeterminada a los
electrodos/depósitos de electrolito 42', 42 y 26, 28 para un
intervalo de suministro de longitud predeterminada. El botón de
empuje 12 está localizado convenientemente sobre la parte superior
del dispositivo 10 y se oprime fácilmente a través de la ropa. Se
usa preferentemente una doble presión del botón de empuje 12 en un
período de tiempo reducido, por ejemplo tres segundos, para activar
el dispositivo para el suministro de fármaco, minimizando de ese
modo la probabilidad de puesta en marcha inadvertida del dispositivo
10. Preferentemente, el dispositivo transmite al usuario una
confirmación visual y/o audible del comienzo del intervalo de
suministro de fármaco por medio del LED 14 que se enciende y/o en
forma de señal audible, por ejemplo un "pitido". El fármaco
suministrado a través de la piel del paciente mediante
electrotransporte, por ejemplo en el brazo, durante el intervalo de
suministro predeterminado.
Según la presente invención, los electrodos 42 y
42' se asientan en unas depresiones en los lados distantes de la
piel de los depósitos 28 y 26 de gel de electrolito,
respectivamente. Debido a que la profundidad de estas depresiones
son aproximadamente iguales al espesor de los electrodos 42 y 42',
existe una frontera común con forma oval en cada uno de los dos
conjuntos de electrodo del dispositivo 10. De este modo, existe una
frontera común entre el colector 22 de corriente, el electrodo 42' y
el depósito 26 de gel de electrolito. También existe una frontera
común entre el colector 24 de corriente, el electrodo 42 y el
depósito 28 de gel de electrolito. Aunque el dispositivo 10 ilustra
la frontera común en ambos "lados" (es decir, el lado anódico y
el lado catódico) del dispositivo 10, está dentro del alcance de la
presente invención usar la condición de frontera común en solamente
un lado (es decir, el lado anódico o el lado catódico) del
dispositivo de electrotransporte 10.
El botón de empuje 12, el circuito electrónico en
el conjunto 18 de placa de circuito, y la batería 32, están
"sellados" adhesivamente entre el alojamiento superior 16 y el
alojamiento inferior 20. El alojamiento superior 16 está compuesto
preferentemente de caucho u otro material elastómero. El alojamiento
inferior 20 está compuesto preferentemente de un material de lámina
elastómera o de plástico (por ejemplo, copolímero de
poli(tereftalato de etileno) o poli(tereftalato de
etileno)) que se puede moldear fácilmente para formar las
depresiones 25, 25', y que se puede cortar para formar las aberturas
23, 23'. El dispositivo 10 montado es preferentemente resistente al
agua (es decir, es a prueba de salpicaduras), y más preferentemente
es a prueba de agua. El sistema presenta un perfil bajo que se
conforma fácilmente al cuerpo, permitiendo de ese modo la libertad
de movimiento en y aproximadamente el lugar donde se lleva. Los
depósitos 26 y 28 de gel de electrolito están localizados sobre el
lado que entra en contacto con la piel del dispositivo 10, y están
suficientemente separados para evitar el cortocircuito eléctrico
accidental durante la manipulación normal y el uso.
El dispositivo 10 se adhiere a la superficie del
cuerpo del paciente (por ejemplo, la piel) por medio de un adhesivo
periférico 30 (es decir, que rodea a la periferia de los depósitos
26 y 28 de gel de electrolito). El adhesivo 30 presenta unas
propiedades adhesivas que aseguran que el dispositivo 10 permanece
en su lugar en el cuerpo durante la actividad normal del usuario, y
aún permite la retirada razonable después del período de uso
predeterminado (por ejemplo, 24 horas).
Los depósitos 26 y 28 de gel de electrolito
comprenden cada uno un electrolito líquido contenido en una matriz
de gel. En el caso en el que el dispositivo 10 sea un dispositivo de
suministro de fármaco transdérmico, por lo menos uno de los
depósitos 26 y 28 de gel contiene una solución o suspensión del
fármaco. Se pueden usar concentraciones de fármaco en el intervalo
comprendido entre aproximadamente 1 x 10^{4} M y 1,0 M o más,
prefiriéndose concentraciones de fármaco en la parte inferior del
intervalo. Los polímeros adecuados para la matriz de gel pueden
comprender esencialmente cualquiera de los materiales poliméricos no
iónicos sintéticos y/o de origen natural. Se prefiere una naturaleza
polar cuando el agente activo es polar y/o capaz de ionizarse, para
potenciar la solubilidad del agente. Opcionalmente, la matriz de gel
será hinchable en agua. Los ejemplos de polímeros sintéticos
adecuados incluyen, pero no se limitan a, poli(acrilamida),
poli(acrilato de 2-hidroxietilo),
poli(acrilato de 2-hidroxipropilo),
poli(N-vinil-2-pirrolidona),
poli(n-metilolacrilamida),
poli(diacetona acrilamida), poli(metacrilato de
2-hidroxietilo), poli(alcohol vinílico) y
poli(alcohol alílico). Los polímeros de condensación
hidroxifuncionales (por ejemplo, poliésteres, policarbonatos,
poliuretanos) también son ejemplos de polímeros sintéticos polares
adecuados. Los polímeros polares de origen natural (o derivados de
los mismos), adecuados para uso como la matriz de gel, se
ejemplifican mediante éteres de celulosa, éteres de metilcelulosa,
celulosa y celulosa hidroxilada, metilcelulosa y metilcelulosa
hidroxilada, gomas tales como guar, de garrofín, de karaya, de
xantano, de gelatina, y derivados de los mismos. También se pueden
usar polímeros iónicos para la matriz, con la condición de que los
contraiones disponibles sean iones de fármaco u otros iones que
están cargados opuestamente con relación al agente activo.
Aunque la invención se ha descrito en conjunción
con las realizaciones específicas preferidas de la misma, se ha de
entender que la descripción anterior así como los ejemplos que
siguen están destinados a ilustrar y no a limitar el alcance de la
invención. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del
alcance de la invención se pondrán claramente de manifiesto para los
expertos en la materia.
Ejemplo comparativo
1
En la figura 8 se representa una comparación
entre (1) un conjunto de electrodo catódico de la técnica anterior
según la figura 1, que usa un cátodo de cloruro de plata pero sin la
condición de frontera común; y (2) un conjunto de electrodo catódico
según las figuras 2 y 3 de la presente invención, que también usa un
cátodo de cloruro de plata y que utiliza una frontera común entre el
colector de corriente, el electrodo y el electrolito líquido.
El conjunto de electrodo catódico de la técnica
anterior (cátodo A) incluye un cátodo de lámina metálica de cloruro
de plata laminado a un colector de corriente que consta de un
adhesivo eléctricamente conductor que presenta una resistencia de
lámina de 10 ohmios/cuadrado. La lámina metálica presenta un área de
2,85 cm^{2}, y el electrolito líquido era un gel que contiene
solución salina. En el cátodo A, el gel se puso en contacto con la
lámina metálica de cloruro de plata pero no en contacto con el
adhesivo conductor. De este modo, no hubo ninguna frontera común
según la presente invención. El área de contacto del gel con la
lámina metálica fue de 2,0 cm^{2}.
El conjunto de electrodo catódico de la presente
invención (cátodo B) incluye una lámina metálica de cloruro de plata
laminada a un adhesivo eléctricamente conductor que también presenta
una resistencia de lámina de 10 ohmios/cuadrado. La lámina metálica
era un disco circular con un área de 1 cm^{2}, y el adhesivo
presentó un área de 2,85 cm^{2}. Por lo tanto, el área de contacto
del gel con el electrodo fue de 1,0 cm^{2}, y la longitud de la
frontera común fue igual al perímetro del electrodo: 3,54 cm. El
cátodo de la técnica anterior era una tira de AgCl de 0,05 mm (0,002
pulgadas) de espesor. El cátodo B presentó una lámina metálica de
cloruro de plata más pequeña (es decir, 1,0 cm^{2}) que el cátodo
A.
La lámina metálica de cloruro de plata se obtuvo
a partir de una tira de cloruro de plata suministrada por
Engelhard-CLAL de Carteret, New Jersey. La tira de
cloruro de plata presentó un espesor de 0,51 mm (0,002 pulgadas), y
se cortó y laminó en las piezas de adhesivo eléctricamente
conductor.
En los conjuntos de celdas para ambos ejemplos de
electrodos catódicos, la formulación de gel con electrolito líquido
presentaba aproximadamente 10 ml de poli(alcohol vinílico)
(PVOH) al 15%, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) al 2%, NaCl 0,1 M,
y el resto era agua desionizada. El pH inicial de la solución salina
fue 6,26.
Ambos conjuntos de electrodos se descargaron en
unas densidades idénticas de corriente de 0,3 mA/cm^{2} (debido a
que el cátodo A presenta un área superficial (2 cm^{2}) superior a
el cátodo B (1 cm^{2}), la corriente de descarga para el cátodo A
(0,6 mA) fue correspondientemente superior a la corriente de
descarga para el cátodo B (0,3 mA)). La descarga se realizó
conectando eléctricamente el conjunto de electrodo catódico al polo
negativo de un galvanostato. Se conectó eléctricamente un ánodo de
papel metálico de plata al polo positivo del galvanostato, y se
colocó frente a la superficie libre del gel. Durante la descarga,
los voltajes de los cátodos A y B se midieron frente a electrodos de
cuasi referencia de Ag/AgCl.
Como se ilustra en la figura 8, el comportamiento
de la descarga de los cátodos fue significativamente diferente
durante el período inicial de la descarga (es decir, el período de
tiempo transcurrido). Como se muestra en la figura 8, el cátodo
(cátodo A) de la técnica anterior tuvo un voltaje de descarga
inicial (es decir, voltaje de comienzo) de 5,68 V, mientras que el
cátodo de la presente invención (cátodo B) tuvo un voltaje de
comienzo de solamente 0,21 V. El tiempo transcurrido se definió en
estos experimentos como el tiempo requerido para que el voltaje
aplicado por el galvanostato cayera por debajo de 0,30 V. El tiempo
transcurrido para el cátodo A fue de 7,1 minutos, mientras que el
tiempo transcurrido para el cátodo B fue de sólo 9 segundos.
Se realizaron experimentos adicionales sobre tres
cátodos de la técnica anterior y tres cátodos de la presente
invención según se describen anteriormente. Los voltajes medios de
comienzo para los cátodos de la técnica anterior fueron 3,71
voltios, mientras que los voltajes medios de comienzo para los tres
cátodos de la presente invención fueron 0,41 voltios. El tiempo
transcurrido medio para los cátodos de la técnica anterior fue de
9,8 minutos, mientras que los tiempos transcurridos medios para los
tres cátodos de la presente invención fueron sólo de 8,6
segundos.
En un sistema de electrotransporte o en casi
cualquier dispositivo médico, es altamente preferible presentar un
voltaje de comienzo bajo y un tiempo transcurrido que dé como
resultado una mejora del comportamiento y un consumo reducido de
energía eléctrica. En suma, el comportamiento de la presente
invención fue inesperadamente superior a los cátodos de la técnica
anterior.
Ejemplo comparativo
2
Se construyen dos dispositivos de
electrotransporte (dispositivo A y dispositivo B), teniendo cada uno
de los dispositivo una fuente de energía y un par de conjunto de
electrodo, uno anódico y el otro catódico. Cada uno de los conjuntos
de electrodo incluye un colector de corriente de lámina metálica de
cobre, un electrodo y un depósito de gel de poli(alcohol
vinílico) que contiene una solución salina. El conjunto de electrodo
catódico en cada uno de los dispositivo comprende un cátodo de
cloruro de plata y presenta la configuración mostrada en la figura
1, es decir, no hay una condición de frontera común en el conjunto
de electrodo catódico de cualquiera de los dispositivos. El conjunto
de electrodo anódico del dispositivo A comprende una tira de
leuco-polianilina y presenta la configuración
mostrada en la figura 1, es decir, no hay una condición de frontera
común en el conjunto de electrodo anódico del dispositivo A. Por
otro lado, el conjunto de electrodo anódico del dispositivo B
comprende una tira de leuco-polianilina y presenta
la configuración mostrada en la figura 2, es decir, existe una
condición de frontera común en el conjunto de electrodo anódico del
dispositivo B. Los conjuntos de electrodo de cada uno de los
dispositivos se conectan a un galvanostato que aplica una corriente
de electrotransporte de 0,5 mA. El voltaje de comienzo del
dispositivo B, que presenta el ánodo de
leuco-polianilina de condición de frontera común, es
significativamente inferior a el voltaje de comienzo del dispositivo
A que presenta el conjunto de electrodo anódico de
leuco-polianilina sin ninguna condición de frontera
común. Además, el tiempo transcurrido para que la fuente de energía
del galvanostato alcance un voltaje de salida de 0,3 voltios es
significativamente menor con el dispositivo B en comparación con el
dispositivo A.
De este modo, una vez descrita generalmente la
invención, y habiendo descrito con detalle ciertas realizaciones
preferidas, se pondrá claramente de manifiesto que se pueden
realizar diversas modificaciones a la invención por los expertos en
la materia sin apartarse por ello del alcance de esta invención, la
cual está limitada solamente por las siguientes
reivindicaciones.
Claims (20)
1. Dispositivo de electrotransporte (10) para
suministrar o tomar una muestra de un agente a través de una
superficie corporal, incluyendo el dispositivo un conjunto de
electrodo anódico, un conjunto de electrodo catódico y una fuente de
energía eléctrica conectada eléctricamente a los conjuntos de
electrodo anódico y catódico, comprendiendo por lo menos uno de los
conjuntos (60) de electrodo anódico y catódico: un electrodo (62)
compuesto por lo menos en parte de un material electroquímicamente
reactivo en fase sólida, presentando el electrodo (62) una
resistencia eléctrica inicial, haciéndose el electrodo (62) menos
resistente con la exposición a la corriente eléctrica; un depósito
de electrolito (63) que, en funcionamiento, está situado en relación
de transmisión iónica con la superficie del cuerpo; y un colector de
corriente eléctrica (61), discreto del electrodo (62), que presenta
una resistencia eléctrica inferior a la resistencia del electrodo
(62), conduciendo el colector (61) de corriente a la corriente
eléctrica entre la fuente de energía (32) y el electrodo (62);
caracterizándose el dispositivo (10) porque el electrodo
(62), el colector (61) de corriente y el depósito de electrolito
(63) forman una frontera común al flujo de corriente de
electrotransporte.
2. Dispositivo según la reivindicación 1, en el
que el electrodo (62) presenta una resistencia de lámina eléctrica
inicial superior a 100 ohmios/cuadrado.
3. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el electrodo (62) se oxida o
se reduce tras la exposición a la corriente eléctrica hasta una
forma que presenta una resistencia de lámina eléctrica inferior a
dicha resistencia de lámina inicial.
4. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la fuente (32) de energía
aplica una corriente eléctrica i a través del colector de corriente
(61) al electrodo (62), presentando la frontera común (64) una
longitud l, siendo la relación de l:i por lo menos 0,1 cm/mA.
5. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la frontera común (64)
presenta una longitud de por lo menos 0,1 cm.
6. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el material
electroquímicamente reactivo sólido presenta una solubilidad en el
electrolito inferior a aproximadamente 1 mg/ml.
7. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 6, en el que el colector de corriente (61)
presenta una resistencia de lámina que es inferior a la mitad de la
resistencia de lámina del electrodo (62).
8. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el electrodo (62) está
compuesto sustancialmente de todo el material electroquímicamente
reactivo.
9. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el electrodo (62) comprende
una matriz de polímero, y el material electroquímicamente reactivo
está contenido en dicha matriz.
10. Dispositivo según la reivindicación 9, en el
que la matriz de polímero está sustancialmente libre de cualquier
material eléctricamente conductor antes de la utilización.
11. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el colector de corriente (61)
comprende un material seleccionado del grupo constituido por metales
y carbón.
12. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el depósito de electrolito
(63) comprende una solución acuosa.
13. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el conjunto (60) de
electrodo, que presenta la frontera común (64), es el conjunto de
electrodo catódico, y el material electroquímicamente reactivo es
reducible.
14. Dispositivo según la reivindicación 13, en el
que el material reducible se selecciona de entre el grupo
constituido por compuestos metálicos, complejos metálicos,
compuestos de intercalado, hospedantes de intercalado de carbón que
alojan un metal alcalino, y polímeros electroquímicamente
reducibles.
15. Dispositivo según la reivindicación 14, en el
que el material reducible es por lo menos uno de los siguientes: (i)
un compuesto de intercalado que presenta una fórmula
M_{x}(WO_{3})_{y}, en la que M es un metal, x es
un número mayor o igual a cero, e y es un número superior a cero;
(ii) un compuesto metálico que presenta la fórmula
M_{x}[Fe(CN)_{6}]_{y}, en la que x
e y son números mayores que cero; y (iii) un compuesto o un complejo
que presenta la fórmula MX, en la que M es un ion metálico
electroquímicamente reducible, y X se selecciona de entre el grupo
constituido por haluros, aniones poliméricos, y aniones de bajo peso
molecular.
16. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el electrodo (62) comprende
cloruro de plata.
17. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el conjunto (60) de
electrodo, que presenta la frontera común (64), es el conjunto de
electrodo anódico, y el material electroquímicamente reactivo es
oxidable.
18. Dispositivo según la reivindicación 17, en el
que el material oxidable se selecciona de entre el grupo constituido
por una forma leuco de polianilina y de carbón o grafito intercalado
con un haluro de metal de transición.
19. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el agente es un agente
terapéutico para ser suministrado por el dispositivo (10) a través
de la piel, presentando por lo menos uno de los conjuntos de
electrodo anódico y catódico un depósito (26, 28) que contiene el
agente terapéutico.
20. Dispositivo según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el agente es un analito
corporal para ser tomado como muestra de forma transdérmica por el
dispositivo (10), que incluye un depósito (26, 28) que recibe al
analito corporal en por lo menos uno de los conjuntos de electrodo
anódico y catódico.
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