ES2231723T3 - Procedimiento para activacion de farmacos en un molino vibracional. - Google Patents
Procedimiento para activacion de farmacos en un molino vibracional.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de compuestos fármaco-vehículo, llevada a cabo mediante co-molimiento en una mezcla fármaco-vehículo en un molino vibracional, caracterizándose dicho procedimiento en que: - el co-molimiento constituido en molino vibracional se lleva a cabo en medios de molimiento de una forma cilíndrica, con bases planas o convexas, que tienen diámetro y altura, independientes el uno de la otra, de entre 0, 4 cm y 3 cm, una razón dimensional (rd) de entre 0, 5 y 2, y una razón de curvatura (rc) de entre 0 y 0, 5; donde - se usa un volumen de mezcla fármaco-vehículo de entre el 35% y el 100% del volumen vacio comprendido entre los medios de molimiento (volumen intersticial Vi).
Description
Procedimiento para activación de fármacos en un
molino vibracional.
La presente invención considera el campo de los
procedimientos para moler polvos, en particular para uso
farmacéutico. Se describe un procedimiento, llevado a cabo en un
molino vibracional, para obtener cantidades altas y reproducibles de
un fármaco en una forma altamente soluble y biodisponible.
La formulación y administración de fármacos
apenas solubles o insolubles es uno de los problemas principales en
la investigación farmacéutica. Frecuentemente, tales fármacos
muestran una absorción insuficiente en el tracto gastrointestinal y,
consecuentemente, una pobre biodisponibilidad. Esto conduce a la
producción de formulaciones con alta dosificación del principio
activo que a menudo se debe administrar varias veces al día para
mantener una concentración en plasma sanguíneo que tiene eficacia
terapéutica.
Los factores que afectan la solubilidad y la tasa
de disolución de las moléculas en agua están ligados a las
propiedades físicas y químicas, tales como la forma cristalina, el
tamaño del grano, el área de superficie y la humectabilidad.
Modificando adecuadamente estos parámetros, es posible mejorar las
propiedades físico-químicas designadas para
favorecer la solubilidad de las moléculas en el agua.
El co-molimiento de alta energía
(o activación químico-mecánica) de fármacos
cristalinos con sustancias inertes (vehículos), tales como polímeros
o compuestos inorgánicos, es una técnica que permite la
modificación de las propiedades físico-químicas de
los fármacos y, consecuentemente, mejora su solubilidad en agua. El
co-molimiento de alta energía permite en
particular:
- -
- activación termodinámica del fármaco por medio de la desestructuración del cristal y formación de estructuras de fase amorfa y/o estructuras nanocristalinas dentro del vehículo (Nakai y col., Chem. Pharm. Bull. 25, 3340, 1977; Kawano y col., J. Pharm. Dyn. 5, S4, 1982)
- -
- reducción en las dimensiones de las partículas del vehículo que contienen el principio activo, con la contribución consecuente para incrementar la tasa de disolución del fármaco en sí mismo.
El molino vibracional es un aparado usado para el
co-molimiento de alta energía. El molino se compone
generalmente de una cámara cilíndrica, o reactor, revestido de un
material inerte, dentro del cual se ubican medios de molimiento de
alta densidad. Los medios de molimiento son cuerpos con una forma,
peso, volumen y área de superficie definidos, los cuales se ubican
en cifras que varían dentro del reactor y no fijos al mismo; están
por lo tanto libres para moverse en respuesta a tensiones mecánicas
ejercidas, exteriores al reactor, mediante un mecanismo
vibratorio.
Para llevar a cabo el molimiento (y la activación
del fármaco en el vehículo) el molino se carga con una cantidad
predeterminada de medios de molimiento y de polvo a molerse, y
después se ponen en vibración. El molimiento (y activación) se lleva
a cabo mediante compresión del polvo entre las superficies de
diversos medios de molimiento en movimiento rotovibracional
libre.
El mecanismo vibratorio se proporciona mediante
un motor eléctrico anclado al reactor, con respecto al cual se
sitúan de forma ajustable dos contrapesos excéntricos. Las
tensiones ejercidas sobre el reactor causan un movimiento
rotovibracional de los medios de molimiento. La transferencia de
energía del motor a la cámara de molimiento depende así del poder
del motor y del peso y posición de los dos contrapesos uno con
respecto al otro, lo cual determina la amplitud de la vibración de
la cámara en los tres ejes cartesianos. Los molinos se fabrican de
tal forma que permiten ajustes del peso y posición de los
contrapesos el uno con respecto al otro (también referido como
ángulo guía), modificando así la amplitud de vibración y la energía
transmitida. La potencia del motor es, en cambio, fija y constante
(DM28L Food Grade Vibracional Mill. Sweco Manual).
Los medios de molimiento contenidos en el molino
son generalmente cuerpos cilíndricos con bases planas o curvas (con
forma de bóveda), hechos de materiales de alta densidad,
típicamente metal u óxido metálico, por ejemplo, óxido de aluminio,
óxido de zirconio o acero. El material que constituye los medios de
molimiento se caracteriza además por una elevada consistencia y
resistencia a impacto, con el propósito evidente de no liberar
fragmentos en el polvo que se muele. El documento
WO-A-96-32931
describe un procedimiento de co-molimiento en el
cual se basa el preámbulo de las reivindicaciones 1 y 9.
La capacidad de activar el fármaco
termodinámicamente en el vehículo y para reducir las dimensiones de
las partículas del vehículo que contienen el principio activo (es
decir, en el análisis final para incrementar la tasa de disolución
del fármaco y su solubilidad) depende de un amplio intervalo de
factores. Una dificultad ligada al uso de molinos vibracionales
radica en el hecho de que la efectividad de molimiento varía en un
modo imprevisible en relación a la composición del polvo y a la
cantidad introducida en el molino. Por lo tanto, no es posible
predeterminar una cantidad estándar de relleno del molino para
lograr molimiento óptimo, porque esta cantidad varía
imprevisiblemente de un
polvo a otro; por ejemplo, dada la misma relación potencia/peso de los medios de molimiento y las mismas condiciones de molimiento, se obtienen resultados que son cualitativamente muy diferentes usando diferentes mezclas fármaco-vehículo. Por lo tanto, para cada mezcla diferente sometida a molimiento, el operador se fuerza a llevar a cabo numerosas pruebas de calibración, variando parámetros tales como los la razón potencia/medios de molimiento, hasta que se encuentra la condición para la activación óptima. Estas pruebas son particularmente agobiantes no sólo en la medida en que son largas y laboriosas, sino también porque operando fuera las condiciones óptimas causan fácilmente recalentamiento del molino, con degradación consecuente del principio activo, daño a los medios de molimiento, algunas veces daño al molino en sí mismo. Todo esto vuelve la aplicación de co-molimiento de alta energía particularmente agobiante y lejos de ser versátil.
polvo a otro; por ejemplo, dada la misma relación potencia/peso de los medios de molimiento y las mismas condiciones de molimiento, se obtienen resultados que son cualitativamente muy diferentes usando diferentes mezclas fármaco-vehículo. Por lo tanto, para cada mezcla diferente sometida a molimiento, el operador se fuerza a llevar a cabo numerosas pruebas de calibración, variando parámetros tales como los la razón potencia/medios de molimiento, hasta que se encuentra la condición para la activación óptima. Estas pruebas son particularmente agobiantes no sólo en la medida en que son largas y laboriosas, sino también porque operando fuera las condiciones óptimas causan fácilmente recalentamiento del molino, con degradación consecuente del principio activo, daño a los medios de molimiento, algunas veces daño al molino en sí mismo. Todo esto vuelve la aplicación de co-molimiento de alta energía particularmente agobiante y lejos de ser versátil.
Es por lo tanto evidente la necesidad de un
procedimiento de co-molimiento tal que para obtener
con mayor facilidad una constante y alta activación de los polvos
que sufren molimiento. Es también particularmente deseable tener un
procedimiento que conduce fácilmente a los resultados anteriores,
con independencia de las características
químico-físicas de los polvos por si mismos.
Se describe un procedimiento para la activación
(solubilidad y biodisponibilidad incrementada) de fármacos. El
procedimiento, el cual se lleva a cabo en un molino vibracional, se
caracteriza por el uso de proporciones dadas entre la mezcla física
compuesta de fármaco y vehículo farmacéutico y el volumen vacío
comprendido entre los medios de molimiento dentro del molino. El
procedimiento conduce a obtener polvos para uso farmacéutico en los
cuales el fármaco tiene un grado de activación elevado y constante.
Este resultado es obtenible con independencia de la naturaleza del
fármaco y el vehículo usados, y de su razón de peso.
Figura 1: vista seccional de los medios de
molimiento.
Figura 2: ejemplo de instrumentos para medir
cinéticas de disolución.
- 2a- agitador de seis hojas (vista frontal)
- 2b- agitador de seis hojas (vista superior)
- 2c-Vaso + rompeaguas.
Dimensión en figuras
- 2a: I = 2 cm; II = 6 cm;
- 2b: III = 2 mm; IV = 60º; V = 6 cm;
- 2c: VI = 16 cm; VII = 1,3 cm; VIII = 0,3 cm.
El sujeto de la presente invención es un
procedimiento para la preparación de compuestos
fármaco-vehículo, llevado a cabo mediante
co-molimiento de una mezcla
fármaco-vehículo en un molino vibracional,
caracterizándose dicho procedimiento en que:
- -
- el molino vibracional contiene medios de molimiento de una forma cilíndrica, con bases planas o convexas, que tienen diámetro y altura, independientes uno de la otra, de entre 0,4 cm y 3 cm, una razón dimensional (rd) de entre 0,5 y 2, y una razón de curvatura (rc) de entre 0 y 0,5.
- -
- se usa un volumen de mezcla fármaco-vehículo de entre el 35% y el 100% del volumen vacío comprendido entre los medios de molimiento (volumen intersticial V_{i}).
El molino vibracional es un instrumento conocido,
y sus principios de manejo se han descrito anteriormente en la
discusión de la técnica previa.
La razón dimensional de los medios de molimiento
(rd) se expresa como rd = d/h, donde d es el diámetro y h es la
altura de los medios de molimiento (véase figura 1). La razón de
curvatura (rc) se expresa como rc = r/d, donde r es la altura del
capuchón y d es el diámetro de los medio de molimiento (véase
figura 1). Los medios de molimiento preferidos son aquellos en los
cuales la razón dimensional (rd) está entre 0,65 y 1,5, la razón de
curvatura (rc) está entre 0 y 0,4, y en los cuales el diámetro y
altura están, independientemente el uno de la otra, entre 0,6 y 1,3
cm.
Los medios de molimiento están hechos de material
resistente a impactos y de alta densidad (preferiblemente con una
densidad mayor de 3 g/cm^{3}); ejemplos de tales materiales son
óxido de aluminio, óxido de zirconio o acero.
Los medios de molimiento se introducen en el
molino en las cantidades comúnmente usadas para este tipo de
aparatos. Por medio de referencia, los medios de molimiento ocupan
del 20 al 90%, preferiblemente del 40% al 85% del volumen interno
total de la cámara de molimiento.
Por volumen intersticial (V_{i}) se quiere
decir el volumen de los espacios vacíos comprendidos entre todos
los medios de molimiento presentes en el molino. La medida de
(V_{i}) se lleva a cabo introduciendo dentro del molino un
líquido, por ejemplo agua, e interrumpiendo la adición de líquido
cuando ninguna parte de los medios presentes excede en altura el
nivel del líquido, es decir, cubriendo completamente todos los
niveles de molimiento: el volumen intersticial disponible se ocupa
así por el líquido. El volumen intersticial (V_{i}) se calcula
simplemente midiendo el volumen del líquido usado, si no, midiendo
la diferencia en peso del molino antes y después de la adición del
líquido y calculando el (V_{i}) por medio de la densidad del
líquido usado. Una vez se ha medido, el líquido se descargó, por
ejemplo a través de una abertura hecha en la base del molino, y el
residuo del líquido se elimina, por ejemplo por medio de soplar aire
en el interior. Después, el molino se cargó con un volumen de polvo
(mezcla de fármaco y vehículo) de entre el 35% y el 100% de la
(V_{i}) previamente calculada. Mediante "mezcla" se quiere
decir simplemente el conjunto físico de los dos polvos. El
premezclado efectivo de fármaco y vehículo antes de la introducción
en el molino es completamente opcional. Preferiblemente, el fármaco
y el vehículo se añaden en el volumen como dos polvos distintos,
teniendo, sin embargo, cuidado para asegurar que la suma de sus
volúmenes caen dentro del mencionado intervalo de
35-100% de (V_{i}).
El peso de polvo correspondiente al volumen
requerido puede calcularse fácilmente una vez se conoce la densidad
del polvo (densidad explotada): este valor se puede calcular de
acuerdo con un procedimiento estándar (véase, por ejemplo, la prueba
descrita por European Pharmacopoeia, 3ª edición, 1997, página
141).
El molino se maneja después de acuerdo con
condiciones de molimiento estándar (como se indica en el manual
técnico del equipamiento en uso). Una vez el molimiento se
completa, el polvo activo se descarga del molino y se recupera.
Así, en una realización operativa, el
procedimiento se lleva a cabo como sigue:
- -
- el molino se rellena con un número prefijado de los medios de molimiento mencionados;
- -
- se determina el volumen intersticial (V_{i}) comprendido entre los medios de molimiento presentes en el molino;
- -
- el molino se rellena con un volumen de mezcla de fármaco y transportador de entre 35 y 100% de V_{i};
- -
- el molino se maneja, llevando a cabo el co-molimiento;
- -
- la mezcla activa fármaco-transportador se recupera del molino.
Los compuestos
fármaco-transportador obtenidos por el presente
procedimiento muestran una alta tasa de disolución del fármaco. En
particular, se ha encontrado que, manipulando en la razón
volumétrica mezcla fármaco-transportador/(V_{i})
indicada anteriormente, se obtienen grados de activación estables y
constantes, con independencia de la naturaleza de la mezcla
fármaco-transportador usada. El procedimiento que
forma el sujeto de la invención permite obtener así, por medio de
procedimientos de manipulación simples, compuestos de
fármaco-transportador con grados de activación altos
y reproducibles.
En una variante ventajosa del procedimiento que
forma el sujeto de la invención, una vez se ha determinado el
(V_{i}) para un molino cargado con los medios de molimiento, es
posible repetir n ciclos adicionales de
co-molimiento en el mismo molino con los mismos
medios de molimiento en n remesas adicionales de polvos (los
cuales pueden estar compuestos del mismo componente o diferentes),
teniendo cuidado de usar dichas remesas adicionales en una cantidad
volumétrica de entre el 35% y el 100% del (V_{i}) como se calculó
inicialmente. Esta variante, la cual es especialmente útil cuando el
molino se usa cíclicamente en una escala industrial, permite
obtener cantidades de polvos (incluso diferentes unas de otras),
las cuales se activan altamente y tienen un grado constante de
activación.
Los compuestos así obtenidos se pueden usar como
tales como un polvo administrable para usos farmacéuticos, o se
pueden transformar adicionalmente, por medio de tecnologías
conocidas y con la posible edición de excipientes farmacéuticos, en
formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración, tales
como comprimidos, minicomprimidos, cápsulas, microcápsulas,
granulados, gránulos, suspensiones, disoluciones, ungüentos, cremas,
implantes o dispositivos de liberación programada, etc.
Hasta lo que se refiere a la naturaleza del
vehículo co-molido con el fármaco, sustancialmente
es usable como vehículo en el presente procedimiento cualquier
excipiente farmacéutico el cual es sólido en condiciones normales
(por ejemplo, con un punto de fusión, o temperatura de
descomposición, mayor de 90ºC). Ejemplos no limitativos de
vehículos son polímeros entrecruzados o lineales, tales como
polivinilpirrolidona entrecruzada (PVP-CL),
carboximetilcelulosa entrecruzada (croscarmellosa), polacrilina de
potasio, almidón y sus derivados tales como almidón glicolato de
sodio (SSG), ciclodextrinas, celulosa y sus derivados; vehículos no
poliméricos tales como sílice o alúmina son igualmente usables.
Preferiblemente, para el propósito de una activación mayor, se usan
\alpha-ciclodextrina,
\beta-ciclodextrina o
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina.
El presente procedimiento se puede llevar a cabo
con cualquier principio activo de consistencia sólida bajo
condiciones normales (por ejemplo, con un punto de fusión más alto
de 45ºC). El procedimiento de la invención es particularmente
ventajoso para los fármacos de baja o ninguna solubilidad en agua,
dado que es en estos productos en los que el fenómeno de activación
es más evidente. Particularmente los fármacos de baja solubilidad
son los definidos como fármacos de "Clase II" y "Clase IV"
de acuerdo a la FDA/CDER Guidance for Industry. Waiver of
in-vivo bioavailability and bioequivalence studies
for immediate-resease solid oral dosage forms based
on a Biofarmaceutical Classification System, August
2000. Ejemplos no limitantes de estos productos son los
inhibidores cox-2, fármacos antiinflamatorios tales
como nimesulida, piroxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno y
diacerheina, fármacos antifúngicos tales como griseofulvina,
itraconazol, fluconazol, miconazol y ketonazol, fármacos
broncodilatadores/antiasmáticos, tales como zafrilulast, salbutamol,
beclometasona, flunisolida, clembuterol, salmeterol y budesonida,
esteroides tales como estradiol, estriol, progesterona, acetato de
megestrol, acetato de medroxiprogesterona, fármacos
antihipertensivos/antitrombóticos/vasodilatadores tales como
nefedipina, nicergolina, nicardipina, lisinopril, enalapril,
nicorandil, cetiprolol y verapamil, benzodiacepinas tales como
termacepam, diacepam, lorazepam, fluidiazepam, medazepam y oxazolam,
fármacos antimigraña tales como zolmitriptan y sumatriptan, drogas
antilipoproteinémicas tales como fenofibrato, lovastatina,
atorvastatina, fluvastatina, y simvastatina, fármacos
antivirales/antibacterianos tales como tosufloxacina,
ciprofloxacina, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, aciclovir e
indinavir, fármacos inmunodepresivos tales como tacrolimus,
rapamicina y didanisina, fármacos antihistamínicos tales como
loratadina, fármacos antitumorales tales como etopósido,
bicalutamida, tamoxifeno, doclotaxel y paclitaxel, fármacos
antipsicóticos tales como risperidona, fármacos antiosteoporóticos
tales como raloxifeno, fármacos anticonvulsivos tales como
carbamazepina y fenitoína, fármacos analgésicos/narcóticos tales
como oxicodona, hidrocodona, morfina y butorpanol, relajantes
musculares tales como tinazadina, fármacos antiulcerativos tales
como famotidina. Para los propósitos del presente procedimiento el
término "fármaco" comprende también las mezclas de dos o más
fármacos.
Por medio de indicación, el vehículo y el fármaco
se usan en una razón de peso de entre 12:1 y 0,5:1, preferiblemente
entre 5:1 y 1:1.
La invención se describe ahora con referencia a
los siguientes ejemplos no limitantes.
La densidad de las mezclas de polvos (fármaco y
vehículo) se determinan de acuerdo con la prueba descrita en el
European Pharmacopoeia, 3ª edición (densidad explotada). La
densidad se midió después de llevar a cabo 2000 rondas con el
instrumento prescrito.
La prueba de cinéticas de disolución en
condiciones de supersaturación (al menos 10 veces mayor que el
valor de solubilidad del fármaco) se llevó a cabo de acuerdo con
Nogami y col. (Chem. Pharm. Bull. 14, 329, 1966). La prueba
se llevó a cabo usando una turbina de seis hojas en un recipiente
de 1 l en el cual se insertaron tres rompeaguas. La forma y
dimensiones de la turbina se dan en figura 2. Se usaron las
siguientes condiciones de manejo.
| Disolvente | Disolución acuosa tamponada, pH = 1,2 |
| Volumen | 500 ml |
| Temperatura | 37ºC |
| Velocidad de turbina | 250 rpm |
| Posicionamiento de la turbina | 2,5 cm desde el fondo |
| Cantidad de espécimen | equivalente a 10 veces la solubilidad del fármaco en el medio |
Se tomaron muestras de la disolución a intervalos
de tiempo, y se filtró. La concentración del principio activo se
determinó por medio de medida espectrofotométrica (UV visible) o
HPLC.
Una cantidad determinada de medios de molimiento
se vertió en un volumen vibracional. El volumen intersticial
(V_{i}) se determinó vertiendo dentro una cantidad de agua hasta
que se alcanzó el nivel de la superficie del lecho de los medios de
molimiento. Los valores experimentales para los diversos molinos
usados se dan en la tabla 1.
En un molino Sweco DM28, relleno con medios de
molimiento de acuerdo con las condiciones del ejemplo 1B, se
vertieron diferentes cantidades de nimesulida y
\beta-ciclodextrina (\beta-CDX)
en una razón de peso 1:3, de acuerdo con lo que aparece en la tabla
2.
La densidad de la mezcla física
nimesulida/\beta-CDX 1:3 peso/peso fue de 0,50
ml.
La solubilidad del material nimesulida en bruto
fue de 10 \mug/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Como resulta de la tabla 2, la velocidad de
disolución fue comparable para los ejemplos 2B a 2D, mientras que
decreció notablemente en el ejemplo 2E (Vri = 105%), e incluso no
fue medible a causa del fallo al obtener el producto en el caso de
2A (Vri = 33%).
En un molino William-Boulton 3DM,
relleno con medios de molimiento de acuerdo a las condiciones del
ejemplo 1C, se vertieron diferentes cantidades de ibuprofeno y
almidón glicolato de sodio (SGG) en una razón de peso 1:1, de
acuerdo con lo que aparece en la tabla 3.
La densidad de la mezcla física
ibuprofeno/PVP-CL 1:1 peso/peso fue 0,64 g/ml.
La solubilidad del material ibuprofeno en bruto
fue de 73 \mug/ml.
La velocidad de la disolución fue comparable para
los ejemplos 3B a 3D, mientras que decreció notablemente en el
ejemplo 3E.
Partiendo de la serie de ejemplos
2-3 (véanse tablas 2-3), hecha con
diferentes mezclas en términos de fármaco, vehículo y sus
proporciones mutuas, se encontró que la velocidad de disolución
(grado de activación) de los productos obtenidos permaneció alta y
constante dentro de los valores reivindicados de Vri. Esto muestra
que la aplicación del procedimiento que forma el sujeto de la
invención permite obtener polvos con un grado alto y constante de
activación para obtenerse, con independencia de la naturaleza del
fármaco, del vehículo, y de sus razones de peso.
Si, en cambio, la razón de peso media de
polvo/molimiento (p/p) se ha usado como referencia (más que la
razón volumétrica de polvo/(V_{i}) que forma el sujeto de la
presente invención), el intervalo en el cual la activación es
constante habrá variado de un polvo a otro, como sigue:
Nimesulida: \beta-ciclodextrina
(ejemplos 3B-3D) 1:44-1:15
Ibuprofeno: SSG (ejemplos 4B-4D
1:35-1:12
Por lo tanto, el uso de este parámetro
requeriría, para cada polvo, una serie de pruebas de calibración
para determinar el intervalo útil, un procedimiento que ahora se
vuelve superfluo por la presente invención.
Claims (9)
1. Un procedimiento para la preparación de
compuestos fármaco-vehículo, llevada a cabo
mediante co-molimiento en una mezcla
fármaco-vehículo en un molino vibracional,
caracterizándose dicho procedimiento en que:
- -
- el co-molimiento constituido en molino vibracional se lleva a cabo en medios de molimiento de una forma cilíndrica, con bases planas o convexas, que tienen diámetro y altura, independientes el uno de la otra, de entre 0,4 cm y 3 cm, una razón dimensional (rd) de entre 0,5 y 2, y una razón de curvatura (rc) de entre 0 y 0,5; donde
- -
- se usa un volumen de mezcla fármaco-vehículo de entre el 35% y el 100% del volumen vacío comprendido entre los medios de molimiento (volumen intersticial V_{i}).
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que los medios de molimiento tienen un
diámetro y altura, independientemente el uno de la otra, de entre
0,6 cm y 1,3 cm, una tasa dimensional (rd) de entre 0,65 y 1,5, y
una razón de curvatura de entre 0 y 0,4.
3. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-2, donde los medios de
molimiento ocupan del 20% al 90% del volumen interno total de la
cámara de molimiento.
4. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3, donde los medios de
molimiento se hacen de óxido de aluminio, óxido de zirconio o
acero.
5. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-4, donde el vehículo es una
sustancia sólida para uso farmacéutico elegida entre polímeros
entrecruzados, polímeros lineales, y vehículos no poliméricos.
6. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-5, donde el vehículo y el
fármaco se usan en una razón de peso de entre 12:1 y 0,5:1.
7. El procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1-6, donde el compuesto obtenido
mediante co-molimiento se transforma adicionalmente,
con la posible adición de excipientes para usos farmacéuticos, en
formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración humana o
animal.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que dichas formulaciones farmacéuticas se
eligen entre comprimidos, minicomprimidos, cápsulas, microcápsulas,
granulados, gránulos, suspensiones, disoluciones, ungüentos, cremas,
implantes o dispositivos de liberación programada.
9. El procedimiento para la preparación de un
número dado (n) de remesas de fármaco/vehículo con un grado
constante de activación, llevado a cabo por medio de n ciclos de
co-molimiento de las mezclas correspondientes
fármaco/vehículo en un molino vibracional, caracterizándose
dicho procedimiento en que:
- -
- el co-molimiento constituido en molino vibracional se lleva a cabo en medios de molimiento de una forma cilíndrica, con bases planas o convexas, que tienen diámetro y altura, independientes el uno de la otra, de entre 0,4 cm y 3 cm, una razón dimensional (rd) de entre 0,5 y 2, y una razón de curvatura (rc) de entre 0 y 0,5; donde
- -
- se usa un volumen de mezcla fármaco-vehículo de entre el 35% y el 100% del volumen vacío comprendido entre los medios de molimiento (volumen intersticial V_{i}), y en el cual el volumen intersticial V_{i} se determina sólo una vez y se usa como una referencia para todos los n ciclos de molimiento.
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