ES2228481T3 - Prevencion de la diabetes tipo i y otras enfermedades por enterovirus no polio. - Google Patents
Prevencion de la diabetes tipo i y otras enfermedades por enterovirus no polio.Info
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Abstract
Uso de la vacuna del virus de la polio oral (OPV) para la fabricación de una vacuna frente a las enfermedades por enterovirus no polio.
Description
Prevención de la diabetes tipo I y otras
enfermedades por enterovirus no polio.
La invención se refiere a la prevención de la
diabetes tipo I y otras enfermedades por enterovirus no polio
mediante un nuevo régimen de vacunación basado en una inmunización
masiva con la vacuna del virus de la polio oral disponible
actualmente (OPV) y/o con nuevas vacunas de enterovirus no
polio.
La invención proporciona prevención de la
diabetes mellitus tipo I (IDDM) y otras enfermedades por enterovirus
no polio mediante la eliminación del efecto de riesgo de las
infecciones por enterovirus. Esto se logra mediante un nuevo régimen
de inmunización, que se basa en la inducción de la inmunidad de
células T tipo Th-1 sistémica y mucosa local
mediante vacunas de virus de la polio orales y opcionalmente la
inducción de la inmunidad humoral tipo Th-2 mediante
una nueva vacuna de enterovirus que induce la neutralización de
anticuerpos frente a serotipos de enterovirus apropiados. Estos dos
regímenes pueden usarse por separado o combinados.
Con más precisión, la presente invención se
refiere al uso de la vacuna del virus de la polio oral (OPV) en la
fabricación de una vacuna frente a enfermedades por enterovirus no
polio, y especialmente frente a la diabetes mellitus tipo I (IDDM).
Cuando la OPV se usa junto con una vacuna, que induce inmunidad
específica de serotipo frente a enterovirus no polio, los efectos
secundarios perjudiciales de la vacuna de enterovirus no polio se
pueden evitar. La invención proporciona de este modo una composición
de vacuna que comprende dichas dos vacunas.
Las infecciones por enterovirus son habitualmente
subclínicas pero también pueden producir varios tipos de
enfermedades. Enfermedades típicas por enterovirus son la
meningitis, parálisis, miocarditis, infecciones generalizadas en
recién nacidos, enfermedad
mano-pie-boca, herpangina,
pleurodinia, hepatitis, rash, exantemas y enfermedades respiratorias
incluyendo la neumonía. Además, se ha sospechado que las infecciones
por enterovirus desempeñan un papel en la patogénesis de la
miocardiopatía dilatada, arterioesclerosis, síndrome de fatiga
postviral y la diabetes mellitus tipo I.
El grupo de los enterovirus incluye un total de
64 serotipos diferentes. Los virus de la polio son los enterovirus
más ampliamente conocidos que incluyen 3 serotipos diferentes (virus
de la polio tipos 1, 2 y 3) los cuales pueden producir meningitis y
poliomielitis paralítica típica (parálisis fláccida). La meningitis
frecuentemente está producida por varios enterovirus no polio, que
son la causa más frecuente de meningitis aséptica. La miocarditis
está producida principalmente por serotipos de coxsackie B pero
también se pueden incluir otros serotipos de enterovirus. La
enfermedad mano-pie-boca está
producida principalmente por ciertos serotipos de coxsackie A y las
infecciones graves de la infancia se relacionan con serotipos de
coxsackie B. Las enfermedades paralíticas también pueden estar
producidas por otros serotipos además de los serotipos del virus de
la polio. Los serotipos relacionados con la arterioesclerosis y la
diabetes tipo I no se conocen. En la diabetes tipo I los más
sospechosos han sido los virus coxsackie B4 y B5 pero también pueden
incluirse otros además de los serotipos de coxsackie B.
La única vacuna de enterovirus que se ha usado en
seres humanos es la vacuna del virus de la polio. Esta vacuna
incluye los tres serotipos del virus de la polio y proporciona
prevención efectiva frente a la poliomielitis paralítica. La
protección se basa en la inducción de anticuerpos neutralizantes
frente a estos serotipos, y es específica de serotipo. De este modo,
los anticuerpos neutralizantes, que se inducen mediante las vacunas
del virus de la polio no protegen frente a ningún otro serotipo de
enterovirus aparte de los tres serotipos del virus de la polio. El
papel de las respuestas inmunes mediadas por células T en la
protección frente a las infecciones por el virus de la polio no se
conoce. La visión generalmente aceptada es que desempeñan sólo un
papel menor mientras que los anticuerpos son más importantes en la
eliminación de la infección y en la protección frente a
reinfecciones.
Se han desarrollado dos tipos diferentes de
vacunas del virus de la polio. La vacuna de virus de la polio
muertos inactivados (IPV; vacuna Salk) incluye virus de la polio
inactivados con formalina (los 3 serotipos). Esta vacuna se
administra parenteralmente usando inyecciones subcutáneas. Induce
una respuesta inmune tipo Th-2 caracterizada por una
fuerte respuesta de anticuerpos y altos niveles de anticuerpos
neutralizantes frente a todos los serotipos del virus de la polio y
proporciona prevención efectiva frente a la poliomielitis
paralítica. Sin embargo, sólo induce una respuesta inmune local
débil en el intestino. Como el tejido linfoide asociado al intestino
es el primer sitio de replicación de los virus de la polio, la
vacuna IPV no puede proteger frente a la infección por el virus de
la polio sino sólo frente a las complicaciones de las infecciones.
La IPV sólo puede inducir respuestas inmunes de células T
citotóxicas débiles.
La otra vacuna del virus de la polio es la vacuna
de virus de la polio oral (OPV; vacuna Sabin) que incluye virus de
la polio vivos atenuados (los tres serotipos). Esta vacuna se
administra per os y el virus se replica de la misma forma que
los virus de la polio salvajes en el cuerpo. Como la vacuna se
administra per os de la misma forma que se adquieren las
infecciones por enterovirus naturales, induce una inmunidad local
fuerte en el intestino, que previene posteriores infecciones por el
virus de la polio. De este modo, los individuos vacunados con OPV
normalmente no se infectan con virus de la polio porque el virus no
es capaz de replicarse en el intestino. La naturaleza de esta
protección no se comprende completamente pero probablemente depende
tanto de los anticuerpos neutralizantes como de la inmunidad mediada
por células T. La OPV induce respuestas de células T más intensas
que la IPV e induce principalmente respuestas de células T tipo
Th-1 caracterizadas por intensas respuestas de
células T citotóxicas.
Las vacunas frente a enterovirus no polio no
están disponibles para uso humano. La razón es que el gran número de
serotipos de enterovirus hace difícil fabricar una vacuna de
pan-enterovirus y, por otro lado, los serotipos, que
causan las enfermedades por enterovirus no polio más graves, son
altamente variables. La miocarditis y las miocardiopatías se han
asociado con virus del grupo coxsackie B, la meningitis y las
infecciones neonatales con varios serotipos diferentes y apenas se
sabe nada acerca de los serotipos posiblemente relacionados con el
desarrollo de la arteriosclerosis. En la diabetes tipo I no se
conocen los serotipos responsables excepto que los virus de la polio
no están involucrados. La visión general es que las vacunas de virus
de la polio no serían efectivas en la prevención de la diabetes tipo
I o de otras enfermedades por enterovirus no polio, sino que la
prevención de las enfermedades por enterovirus no polio requeriría
nuevas vacunas que inducirían anticuerpos neutralizantes frente a
los serotipos de los que se va a proteger. Otra razón para la
ausencia de las vacunas de enterovirus no polio humanas es que la
seguridad de tales vacunas no se ha confirmado de forma fiable. De
este modo, no hay vacuna efectiva ni ningún otro tratamiento para la
prevención de las enfermedades por enterovirus no polio en el
hombre.
Ha habido interés público y científico sobre que
las vacunas del virus de la polio podrían incrementar de hecho el
riesgo de diabetes. Hiltunen y cols., 1999 analizan estas sospechas,
paro no encontraron evidencias de un efecto negativo de la vacuna
del virus de la polio en la IDDM. Classen 1998 desvela que las
vacunaciones en la infancia incrementan el riesgo de diabetes al
promover respuestas autoinmunes mediante la modulación no específica
del sistema inmune. Para contrarrestar este efecto sugiere que
cualquier vacuna incluyendo las vacunas del virus de la polio
debería administrarse a una edad temprana, porque cualquier
vacunación de la infancia después de la edad de 2 meses incrementa
el riesgo de diabetes. Ninguna publicación sugiere que en la vacuna
viral específica, OPV, haya un efecto positivo activo sobre la
diabetes.
Las vacunas de subunidades e inactivadas que
incluyen ciertos virus coxsackie B se han probado en modelos
animales. Han inducido buenos niveles de anticuerpos en ratones y
conejos y protegido de forma efectiva de infecciones producidas por
los serotipos que se incluyeron en la vacuna (Fohlman y cols., 1990
y 1993; ver y Tilles, 1994 y 1997). Sin embargo, estas vacunas no se
han probado en seres humanos. La razón principal para esto es que el
conocimiento actual sobre los mecanismos de la protección inmune
frente a los enterovirus es limitada y la seguridad de tales vacunas
no se puede garantizar. La cuestión de la seguridad se vuelve muy
importante tras el descubrimiento de los inesperados efectos
secundarios referidos al uso de las vacunas del sarampión y del
virus sincitial respiratorio (RSV) inactivadas en humanos (Fulginiti
y cols., 1967; Harris y cols., 1969; Kapikian y cols., 1969). Estas
vacunas paradójicamente incrementaron la gravedad o modificaron el
curso de las infecciones naturales. La explicación más probable para
estos efectos adversos es que este tipo de vacunas inactivadas
generalmente inducen una buena respuesta de anticuerpos pero una
respuesta de células T citotóxicas muy pobre. De este modo, pueden
haber inducido un cambio hacia la inmunidad mediada por anticuerpos
tipo Th-2 que resulte en síntomas atípicos. Esto
indica la necesidad de datos muy detallados sobre el efecto de la
vacuna en el curso de las infecciones naturales y una cuidadosa
evaluación de las cuestiones de seguridad.
Otro problema ha sido que la protección que se
logra mediante vacunas de este tipo depende de la inducción de
anticuerpos neutralizantes y por lo tanto la protección es
específica de serotipo. En consonancia, la vacuna incluiría los
serotipos, que se deberían prevenir. Como se describe anteriormente,
en las enfermedades por enterovirus no polio el espectro de
serotipos responsables varía mucho de enfermedad a enfermedad e
incluso en una enfermedad como la diabetes tipo I los serotipos
exactos de los virus responsables no se han identificado todavía. De
este modo, la composición de los serotipos de enterovirus de los que
se va a proteger no se conoce y puede ser diferente de una
enfermedad a otra.
La ventaja del régimen de inmunización de la
presente invención es que se basa en la vacuna del virus de la polio
oral (OPV) que se ha usado extensamente en casi todos los países del
mundo y que ha demostrado ser muy segura y efectiva. Las vacunas del
virus de la polio son normalmente unas de las vacunas más seguras y
efectivas jamás desarrolladas y han conducido a una erradicación
casi completa de las infecciones por virus de la polio en el mundo.
La única complicación clínicamente relevante de la OPV es el riesgo
de parálisis asociado a la vacuna. Sin embargo, su frecuencia es
extremadamente baja (casi de 1 por cada 1-10
millones de vacunas).
La visión general es que la inmunidad frente a la
infección por enterovirus se basa en la presencia de anticuerpos
neutralizantes frente al virus. Estos anticuerpos pueden neutralizar
eficientemente el virus cuando entra en el cuerpo. La importancia de
los anticuerpos neutralizantes se refleja en el hecho de que los
pacientes que tienen niveles anormalmente bajos de anticuerpos
debido a una deficiencia inmune son particularmente susceptibles a
las infecciones por enterovirus. Los anticuerpos neutralizantes
pueden detectarse durante periodos prolongados después de la
infección. Contribuyen a la erradicación del virus durante la
infección primaria por enterovirus y protegen frente a las
reinfecciones. Sin embargo, no pueden proteger frente a las
infecciones, que se producen por otros serotipos. De este modo, la
protección de estos anticuerpos es específica de serotipo. En
consonancia, en general se piensa que es esencial para la eficacia
de las vacunas de enterovirus que la vacuna sea capaz de inducir
títulos altos de anticuerpos neutralizantes frente a los serotipos
de los que se va a proteger. La única vacuna de enterovirus usada
actualmente es la vacuna del virus de la polio que incluye los tres
serotipos del virus de la polio.
La presente invención se basa en el hallazgo de
que, al contrario del paradigma general, las vacunas del virus de la
polio orales podrían proteger también frente a otras infecciones por
enterovirus aparte de las infecciones por el virus de la polio y
podrían por lo tanto usarse en la prevención de varias enfermedades
por enterovirus no polio, que se han descrito en detalle en párrafos
anteriores, y de enfermedades en las que se ha sospechado el papel
de los enterovirus incluyendo la diabetes mellitus tipo I, síndrome
de fatiga crónica y arteriosclerosis. Esta protección se basaría en
la inducción eficiente de respuestas de células T e inmunidad de
mucosa local mediante vacunaciones de OPV repetidas. Las respuestas
inmunes de células T se conocen por producir reacciones cruzadas
entre ciertos serotipos de enterovirus cuando son analizadas in
vitro mediante ensayos de proliferación de células T (Beck y
Tracy, 1990; Graham y cols., 1993). Sin embargo, no se conoce si la
reactividad cruzada tiene algún significado biológico in
vivo. Tampoco se conoce hasta qué punto las respuestas de
células T que se inducen mediante vacunaciones OPV pueden producir
reacciones cruzadas con enterovirus no polio y si esto tiene alguna
relevancia clínica.
Hemos analizado previamente esas cuestiones
mediante el análisis de las respuestas de células T específicas en
niños pequeños. Encontramos que algunos niños, que nunca habían
experimentado ninguna infección por virus coxsackie B de acuerdo con
la carencia de anticuerpos neutralizantes, tenían una respuesta de
proliferación de células T fuerte frente al antígeno B4 de virus
coxsackie purificado, lo cual refleja probablemente la reactividad
cruzada de las células T que se han inducido inicialmente por otras
infecciones por enterovirus (Juhela y cols., 1998). Además, la
vacunación de la polio a la edad de 6 meses indujo una respuesta más
fuerte a los antígenos del virus de la polio y B4 del virus
coxsackie purificados en los niños que tenían evidencia serológica
de infección previa por enterovirus en comparación con los niños que
no tenían infección por enterovirus previa (Juhela y cols., 1998).
Esto sugiere que las células T pueden producir reacciones cruzadas
entre los enterovirus polio y no polio.
Nuestro objetivo es utilizar esta reactividad
cruzada de células T mediante la preparación de la memoria de
células T de reacción cruzada usando vacunaciones OPV. Esto, en
cambio, haría las respuestas inmunes a otros enterovirus más fuertes
y más rápidas (respuesta secundaria) y de esta forma aumentaría la
velocidad de erradicación del virus durante las infecciones por
enterovirus no polio agudas. La OPV no puede proteger totalmente de
estas infecciones ya que no induce anticuerpos neutralizantes frente
a enterovirus no polio pero puede proteger frente a la viremia y la
enfermedad grave mediante la potenciación de las respuestas de
células T mediante la inducción de células T de memoria de reacción
cruzada. Este tipo de ayuda de células T puede potenciar tanto la
producción de anticuerpos neutralizantes durante la infección como
las respuestas de células T citotóxicas frente a enterovirus no
polio. También puede incrementar los anticuerpos frente a otros
enterovirus aparte del serotipo que causa la infección aguda
mediante la provocación de respuestas inmunes de memoria. La
inducción de respuestas de memoria significa que la OPV estimula
clones de células T de memoria, que se han originado en exposiciones
previas a enterovirus y conducen de esta forma a su activación y a
la inducción de anticuerpos frente a todos estos serotipos. Este
tipo de respuesta de memoria se usa en el presente régimen para
aumentar los niveles de anticuerpos para enterovirus en mujeres
embarazadas proporcionando de este modo protección a sus hijos.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar medios para prevenir las enfermedades por enterovirus
no polio, especialmente la diabetes tipo I (IDDM).
Otro objetivo de la invención es proporcionar una
vacuna o composición de vacuna útil para prevenir dichas
enfermedades.
Otro objetivo más de la presente invención es
evitar los efectos secundarios perjudiciales de las vacunas de
enterovirus muertos o en subunidades que inducen inmunidad
específica de serotipo.
Otro objetivo más de la presente invención es el
uso de una vacuna de la polio y/o una vacuna de enterovirus no polio
en la fabricación de una vacuna frente a las enfermedades por
enterovirus, especialmente la diabetes tipo I (IDDM).
Se desvela un procedimiento de prevención de las
enfermedades por enterovirus no polio o de prevención de la diabetes
mellitus tipo I (IDDM) que comprende la administración de una
cantidad efectiva de vacuna del virus de la polio oral (OPV) a un
sujeto humano.
La invención abarca además el uso de la vacuna
del virus de la polio oral (OPV) para la fabricación de una vacuna
frente a las enfermedades por enterovirus no polio, y especialmente
para la fabricación de una vacuna frente a la diabetes mellitus tipo
I (IDDM).
La invención también se dirige a una composición
de vacuna que comprende vacuna del virus de la polio oral (OPV) y
vacuna de enterovirus no polio, que induce inmunidad específica de
serotipo frente a los enterovirus no polio. Preferentemente la
vacuna de enterovirus no polio comprende antígenos de enterovirus
que representan serotipos de enterovirus diabetogénicos o una
combinación suya.
La invención se refiere además al uso de una
vacuna, que induce inmunidad específica de serotipo frente a uno o
más serotipos de enterovirus no polio diabetogénicos seleccionados
del grupo que consta de virus coxsackie B serotipos 1, 2, 3, 4, 5 y
6, virus echo seotipos 3, 4, 6, 9, 11, 22 y 30, y virus coxsackie A
serotipos 9 y 16 para la fabricación de una vacuna frente a la
diabetes mellitus tipo I (IDDM). Se desvela además un procedimiento
de prevención de la IDDM, que comprende la administración de una
cantidad efectiva de dicha vacuna a un sujeto humano.
Las vacunas mencionadas también son útiles en un
procedimiento de prevención de enfermedades por enterovirus no
polio, especialmente la diabetes mellitus tipo I en la descendencia
que comprende la administración de una cantidad efectiva de vacuna
del virus de la polio oral (OPV) a una mujer embarazada, o la
administración de una cantidad efectiva de vacuna del virus de la
polio oral (OPV) de forma prenatal a la mujer embarazada y postnatal
al niño.
Se expone un procedimiento de prevención de las
enfermedades por enterovirus no polio, especialmente la IDDM, que
comprende la administración de dosis repetidas de una cantidad
efectiva de vacuna del virus de la polio oral (OPV) a los niños.
Las vacunas son útiles en un procedimiento para
evitar los efectos secundarios perjudiciales de las vacunas de
enterovirus no polio, las cuales inducen inmunidad específica de
serotipo frente a enterovirus no polio que comprende la
administración de una cantidad efectiva de vacuna de enterovirus no
polio simultáneamente, antes o después de la administración de una
cantidad efectiva de vacuna del virus de la polio oral (OPV) a un
sujeto humano.
La figura 1 muestra la prevalencia acumulada de
IDDM en cohortes que nunca han recibido OPV, o que han recibido una
dosis de OPV en la infancia o in utero.
"OPV" es la abreviatura de vacuna del virus
de la polio oral, y significa que es una vacuna que comprende virus
de la polio vivos atenuados de uno, dos o los tres serotipos o su
ADNc o ARN infeccioso. Además de administrarse de forma oral la OPV
también se puede administrar por cualquier otra vía mucosa como
per rectum o de forma intranasal o puede administrarse de
forma parenteral. La OPV que comprende virus atenuados de los tres
serotipos está disponible comercialmente y también se llama vacuna
Sabin.
"IPV" es otra vacuna del virus de la polio
disponible comercialmente, que comprende virus de la polio muertos
inactivados de los tres serotipos. La vacuna se llama vacuna
Salk.
"IDDM" significa diabetes mellitus
insulín-dependiente, que es lo mismo que la diabetes
mellitus tipo I o la diabetes tipo I.
"Enfermedades por enterovirus no polio"
significa cualquier enfermedad producida por enterovirus no polio p.
ej. meningitis, parálisis, miocarditis, infecciones generalizadas en
neonatos, enfermedad mano-pie-boca,
herpangina, pleurodinia, hepatitis, rash, exantemas, enfermedades
respiratorias que incluyen la miocardiopatía dilatada,
arteriosclerosis, síndrome de fatiga postviral y diabetes mellitus
tipo I.
"Cantidad efectiva" de una vacuna es una
cantidad que es capaz de provocar una respuesta inmune protectora en
el receptor, ya sea por la producción de anticuerpos neutralizantes
o por una respuesta mediada por células, o
ambas.
ambas.
Una vacuna que induce "inmunidad específica de
serotipo" es lo mismo que una vacuna que induce anticuerpos
neutralizantes. Tales vacunas pueden ser vacunas muertas, vacunas de
subunidades o vacunas de fragmentos de ADNc o ARN, en las que los
fragmentos codifican una porción antigénica o una forma inactivada
del virus.
Una "vacuna muerta" es lo mismo que una
vacuna inactivada es decir una vacuna que comprende virus tratados
de forma que han perdido su capacidad infectiva. Una "vacuna de
subunidades" comprende sólo una porción o porciones antigénicas
del virus, no el virus completo.
Un "enterovirus diabetogénico" es un
enterovirus que se asocia con la inducción de diabetes. Estos virus
se representan en el grupo que consiste en virus coxsackie B
serotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6, virus echo serotipos 3, 4, 6, 9, 11, 22
y 30, y virus coxsackie A serotipos 9 y 16. Sin embargo, también
otros serotipos de enterovirus no polio podrían estar involucrados
en la inducción de la diabetes.
Cada uno de los tres serotipos de virus de la
polio puede producir enfermedad paralítica. La vacuna del virus de
la polio oral usada en la presente invención puede contener sólo uno
de ellos o de sus diferentes combinaciones. Preferentemente contiene
una combinación de los tres serotipos (serotipos
1-3). Los virus de la vacuna OPV usados son virus de
la polio atenuados, cuya virulencia se ha reducido. Esto puede
llevarse a cabo por diferentes procedimientos que incluyen pasos
seriados del virus en cultivos celulares, modificación antigénica
mediante tratamientos químicos, construcción de virus recombinantes
o quimeras, mutaciones del genoma viral, deleciones de ciertas
regiones genéticas, selección de mutantes sensibles a la temperatura
o irradiación. De forma alternativa, los virus de la vacuna pueden
ser virus de la polio aislados naturales atenuados o ARN o ADNc del
virus de la polio infecciosos que tienen reducida la capacidad de
producir enfermedad clínica. Típicamente, el régimen de inmunización
presentado se basa en el uso de la ampliamente usada y disponible
comercialmente vacuna del virus de la polio oral Sabin, que contiene
los tres serotipos de virus de la polio en cada dosis de vacuna. Se
administra de forma oral y se replica en el intestino, pero no
produce polio paralítica ni otras manifestaciones clínicas.
Cada dosis inmunizante de la OPV incluye virus
infectivos o ARN o ADNc infectivos en un título que es capaz de
producir infección en humanos. Esta dosis correspondería a la que se
usa en la tradicional vacuna del virus de la polio oral viva tipo
Sabin que incluye un mínimo de 10^{5,5}-10^{6}
TCID_{50} para virus de la polio tipo 1, 10^{5} TCDI_{50} para
virus de la polio tipo 2 y 10^{5,5}-10^{5,8}
TCDI_{50} para virus de la polio tipo 3 de cargas de virus de la
polio vivos atenuados Sabin. La dosis también puede ser otra, si se
ha confirmado que es segura e infecciosa. (TCDI = dosis infecciosa
de cultivo tisular; TCDI_{50} = la dosis que infecta el 50% de los
cultivos.)
Las nuevas vacunas de enterovirus no polio del
presente régimen de inmunización pueden incluir tanto virus
completos, cuya infectividad se ha inactivado, o vacunas de
subunidades que contienen ciertas estructuras antigénicas del virus,
o su combinación, o fragmentos de ARN o ADNc viral que codifican
para estructuras antigénicas del virus. Las vacunas inactivadas
pueden producirse mediante la propagación del virus en cultivos
celulares y la purificación de células infectadas y medios de
cultivo mediante centrifugación a alta velocidad en un gradiente de
densidad formado por sacarosa u otros medios de alta densidad. De
forma alternativa el virus podría purificarse mediante
cromatografía. La infectividad de los virus purificados se destruye
mediante la inactivación de los virus mediante tratamientos químicos
(por ejemplo inactivación con formalina como la que se usa para
producir la IPV), irradiación o tratamientos con calor. Las vacunas
de subunidades pueden constar de proteínas virales purificadas o
proteínas virales recombinantes, péptidos sintéticos que
corresponden a epítopos antigénicos virales o cápsides virales
vacías, que se producen durante la infección pero a las que les
falta el genoma viral. Estas vacunas de subunidades se pueden
administrar como tales o conjugadas con haptenos o vehículos (por
ejemplo las partículas ISCOM).
Las nuevas vacunas de enterovirus no polio se
pueden administrar vía parenteral o mucosa como per os,
per rectum o de forma intranasal. Cada dosis inmunizante
incluye estructuras virales en un título que es capaz de inducir
respuesta inmune propia en humanos. Esta dosis correspondería a la
usada en la vacuna del virus de la polio inactivada tipo Salk que
incluye 1,8-2 \mug de proteínas virales por cada
dosis y 20-40 unidades D antigénicas del virus de la
polio tipo 1, 4-8 unidades D antigénicas del virus
de la polio tipo 2 y 16-32 unidades D antigénicas
del virus de la polio tipo 3. La dosis también puede ser otra, si se
ha comprobado que sea segura e inmunógena.
Además de los ingredientes activos que provocan
una respuesta inmune, las vacunas OPV y de enterovirus no polio
usadas en la presente invención pueden contener excipientes
farmacéuticamente aceptables, vehículos, haptenos y adyuvantes. Los
excipientes, vehículos, haptenos y adyuvantes pueden incluir por
ejemplo fenoxietanol, cloruro de magnesio, sacarosa, tiomersal,
formaldehido, fenol, antibióticos (conservadores) o sales de
aluminio, partículas ISCOM, proteínas transportadoras (por ejemplo
la toxina del cólera), liposomas o micelas proteicas
(haptenos/adyuvantes).
Se introduce un nuevo régimen de inmunización
para la prevención de enfermedades producidas por enterovirus no
polio (tabla 1).
TABLA 1
\hrule
Régimen de inmunización
principal
\hrule
Acción 1. OPV durante el
embarazo
Se administra preferentemente durante el primer
trimestre pero también se puede administrar más tarde durante el
embarazo.
Acción 2. OPV en la
infancia.
Se administra a la edad de 3, 6 y 12 meses, con
recuerdos en la edad adulta. También se puede administrar en madres
embarazadas.
Acción 3. Vacuna muerta/de
subunidades.
Administrada a la edad de 3, 6 y 12 meses,
recuerdos a edades posteriores. También se puede administrar a
madres embarazadas.
\hrule
Las acciones 1, 2 y 3 se pueden usar de forma
separada o en diferentes combinaciones. El periodo de vacunaciones
de OPV de la infancia de la acción 2 puede variar pero las primeras
deberían administrarse preferentemente a la edad de 3 meses.
La vacuna muerta o de subunidades incluye uno o
más de los siguientes serotipos de enterovirus o de sus estructuras
antigénicas: virus coxsackie B serotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6, virus
echo serotipos 3, 4, 6, 9, 11, 22 y 30, virus coxsackie A serotipos
9 y 16. Pueden administrarse durante el embarazo y en distintas
edades durante la infancia con recuerdo administrado más tarde. La
vacuna de enterovirus muertos o de subunidades se pueden administrar
simultáneamente, antes o después de ser administrada la
OPV.
\hrule
La protección frente a los enterovirus no polio
se induce mediante inmunización masiva con dosis repetidas de vacuna
de virus de la polio oral vivos atenuados (OPV). El régimen incluye
vacunaciones OPV prenatales y postnatales, que se pueden usar en
combinación o por separado. La vacunación prenatal se lleva a cabo
mediante la administración de la OPV a las mujeres embarazadas para
proteger al niño in utero y en la infancia (acción 1 en tabla
1). Esta protección se basa en la respuesta inmune de memoria, que
se induce mediante la vacunación OPV. La respuesta de memoria se
debe a la activación de clones de células T de memoria específica de
enterovirus cruzada y conducen a incrementos en los niveles de
anticuerpos frente a esos serotipos de enterovirus a los que la
madre se ha expuesto antes de la vacunación de OPV. La respuesta de
anticuerpos de memoria de la madre protege al niño porque los
anticuerpos maternos de clase IgG se transfieren al feto a través de
la placenta y de este modo protegen al niño hasta la edad de
6-12 meses cuando los anticuerpos maternos desaparecen de la circulación del niño.
6-12 meses cuando los anticuerpos maternos desaparecen de la circulación del niño.
La vacunación postnatal (acción 2) se lleva a
cabo como las tablas de vacunación en general pero pueden ser más
masivas para conseguir la máxima estimulación de la inmunidad de
células T cruzada (tabla 1). Incluye en vacunaciones repetidas, las
primeras administradas al nacimiento y durante las primeras semanas
de vida y seguidas por vacunaciones de recuerdo en la infancia con
intervalos de algunos años (como en el programa
WHO-EPI). La vacunación OPV per os induce
también una respuesta inmune local fuerte en las superficies
mucosas, particularmente en el intestino. Esto es importante porque
el lugar de replicación principal de los enterovirus es el tejido
linfoide asociado al intestino. Esta inmunidad local se dirige
también a los enterovirus no polio debido a la respuesta de células
T cruzada y la inducción de la producción local de interferón.
Las acciones 1 y 2 de este régimen se pueden
combinar con las nuevas vacunas de enterovirus no polio, que inducen
inmunidad específica de serotipo para alcanzar el máximo efecto
protector frente a los enterovirus no polio (acción 3 en tabla 1).
La inmunidad específica de serotipo puede inducirse mediante
partículas de enterovirus muertos o vacunas de subunidades que
llevan estructuras o péptidos de ciertos enterovirus. Esta vacuna
específica de serotipo puede administrarse a madres embarazadas así
como a niños como se describe en la tabla 1. La vacuna específica de
serotipo preferentemente incluye uno o más de los siguientes
serotipos de enterovirus (virus coxsackie B serotipos 1, 2, 3, 4, 5
y 6, virus echo serotipos 3, 4, 6, 9, 11, 22 y 30, y virus coxsackie
A serotipos 9 y 16). Este tipo de vacunas muertas o de subunidades
inducen una respuesta de anticuerpos eficiente pero la protección es
específica para aquellos virus que se incluyen en la vacuna (la
protección mediante anticuerpos neutralizantes es específica de
serotipo). En tal combinación la OPV se puede usar para proporcionar
una protección adicional mediante respuestas de células T cruzadas
frente a los serotipos que no están incluidos en la vacuna muerta/de
subunidades. La OPV también se puede usar para reforzar las
respuestas de anticuerpos que se inducen mediante las vacunas
muertas/de subunidades. La OPV también se puede usar para dirigir
las respuestas inmunes inducidas por las vacunas muertas/de
subunidades hacia respuestas de tipo Th-1 más que
respuestas de tipo Th-2. Las respuestas de tipo
Th-2 se inducen típicamente mediante vacunas
muertas/de subunidades y se pueden asociar con efectos secundarios
importantes que conduce a un curso más grave de la infección natural
en los individuos vacunados (como se observa en individuos vacunados
con RSV muerta o vacunas de sarampión). La OPV como otras vacunas
vivas induce respuestas de tipo Th-1 principalmente
que conducen a respuestas de células T citotóxicas y de este modo
pueden contrarrestar las respuestas de tipo Th-2
inducidas por vacunas muertas/de subunidades mediante la inducción
de respuestas cruzadas de células T tipo Th-1. Para
evitar las respuestas de tipo Th-2 la OPV puede
administrarse tanto antes, como simultáneamente o después de
administrarse las vacunas muertas o de subunidades.
De este modo, el régimen presente incluye
vacunaciones OPV para inducir respuestas de células T sistémicas e
inmunidad mucosa local así como respuestas de anticuerpos de memoria
en madres embarazadas (acciones 1 y 2). Las vacunaciones OPV se
pueden combinar con nuevas vacunas de enterovirus inactivadas o de
subunidades (acción 3). Esta combinación proporcionaría el máximo
efecto preventivo (anticuerpos neutralizantes inducidos mediante
vacunas muertas/subunidades son las primeras barreras frente a las
infecciones y la inmunidad de células T inducida por la OPV ayuda en
la erradicación de la invención). La OPV también puede usarse en
combinación con vacunas inactivadas o de subunidades para aumentar o
reforzar su efecto o para prevenir los posibles efectos secundarios
prejudiciales causados por la acción biológica tipo
Th-2 en la respuesta inmune a enterovirus que pueden
producirse mediante vacunas inactivadas o de subunidades.
Hemos encontrado que hay efectos secundarios
inesperados en vacunas IPV, que incrementan el riesgo de
complicaciones de las infecciones por enterovirus no polio como la
diabetes tipo I mediante la dirección de la respuesta inmune frente
a los enterovirus no polio en la dirección de Th-2.
Sin embargo, la OPV es beneficiosa, porque disminuye el riesgo de
complicaciones de las infecciones por enterovirus no polio y las
vacunaciones de vacunas de enterovirus no polio inactivadas/de
subunidades (por ejemplo frente a la diabetes) mediante la inducción
de células T de memoria cruzada, mediante la dirección de la
respuesta inmune a los enterovirus no polio en dirección
Th-1 y mediante la inducción de protección local en
los tejidos mucosos.
Una ventaja de esta invención es que se basa en
una vacuna ampliamente usada y muy segura (OPV) pero proporciona una
nueva indicación para esta vacuna, que no se había sugerido
previamente. Los aspectos novedosos son también que la invención
utiliza respuestas de células T fuertes inducidas por una vacuna OPV
viva, la reacción cruzada de estas respuestas entre diferentes
serotipos de enterovirus, la inducción de respuestas inmunes locales
mediante la OPV en las superficies mucosas de intestino y faringe,
vacunación tanto en madres embarazadas como en los niños, y
combinación opcional de la OPV con nuevas vacunas muertas/de
subunidades específicas de serotipo para reforzar su efecto y para
evitar sus efectos secundarios relacionados con las respuestas
basadas en Th-2. Un nuevo aspecto adicional es que
la vacuna inactivada/de subunidades incluye serotipos, que son los
más importantes en la patogénesis de las enfermedades por
enterovirus no polio graves incluyendo la diabetes tipo I.
Este régimen de vacunación se puede usar en toda
la población o en grupos específicos de alto riesgo como los niños
con alelos genéticos de riesgo para la diabetes tipo I, niños con
diabetes en familiares de primer grado o niños con autoanticuerpos
relacionados con diabetes positivos.
Este régimen de vacunación es la única
posibilidad actualmente disponible para la prevención de las
enfermedades por enterovirus no polio en el hombre. Se puede aplicar
a la práctica clínica inmediatamente ya que se basa en una vacuna
ampliamente utilizada actualmente y bien tolerada (OPV). Se puede
combinar con vacunas de enterovirus inactivadas o de subunidades
para incrementar su efecto preventivo y evitar sus efectos
secundarios.
En Finlandia prácticamente toda la población se
vacunó con una dosis de OPV en febrero-marzo del año
1985 para erradicar la última epidemia de polio (Hovi y cols., 1986;
Harjulehto-Mervaala y cols., 1994). Esto proporciona
una posibilidad excelente para analizar los posibles efectos de la
vacunación con OPV sobre el riesgo de la diabetes tipo I porque la
IPV se ha usado como la única vacuna del virus de la polio durante
décadas y también se ha usado después de la epidemia. La vacunación
OPV también se administró a mujeres embarazadas
(Harjujehto-Mervaala y cols., 1993). Hemos analizado
la prevalencia acumulada de la diabetes tipo I en cohortes de niños
que han recibido vacunación OPV en el año 1985 tanto en la infancia
como in utero y se ha comparado con la prevalencia acumulada
en cohortes de niños que no habían recibido nunca la OPV (figura 1).
La figura muestra la prevalencia acumulada de la diabetes tipo I
(IDDM) por cada 100.000 niños de 8 años de edad en Finlandia en
cohortes de niños que tampoco han recibido nunca la vacuna del virus
de la polio oral (OPV) o que se han vacunado con una dosis de OPV en
la infancia o in utero durante la campaña de vacunación
masiva de 1985. La prevalencia acumulada de la diabetes tipo I fue
significativamente inferior en las cohortes de vacunados con OPV
comparada con las cohortes no vacunadas: la prevalencia media en las
cohortes vacunadas con OPV en nacidos en los años
1980-1985 fue 272 comparada con 326 en las cohortes
no vacunadas en nacidos e 1986-1989 (p<0,01 en el
test de la t de Student). La prevalencia de diabetes también fue
inferior en los niños cuya madre se había vacunado durante el
embarazo (261 por cada 100.000, figura 1). Estos hallazgos indican
que tanto la acción 1 como la 2 del propuesto régimen de
inmunización (ver tabla 1) tienen un efecto protector frente a la
diabetes tipo I.
También hemos encontrado que la incidencia de
diabetes tipo I se correlaciona con el tipo de vacuna de virus de la
polio usada en diferentes países. Esta correlación no es absoluta
pero hay una tendencia general a una menor incidencia de diabetes
tipo I en países donde se usa la OPV comparada con los países donde
se usa la vacuna del virus de la polio inactivada (muerta) (IPV). En
Finlandia la incidencia de diabetes tipo I es la más alta del mundo,
y Finlandia es también uno de los pocos países donde la IPV se ha
usado como única vacuna del virus de la polio durante varias décadas
(excepto en el año 1985 como se mencionó anteriormente).
Un posible papel de los diferentes regímenes de
vacunación de la polio como causa de las diferencias internacionales
en la incidencia de la diabetes tipo I se apoya también por nuestros
hallazgos en los niños estonios y finlandeses. En Estonia, donde la
incidencia de la diabetes tipo I es un tercio de la de la vecina
Finlandia, la OPV se usa como única vacuna del virus de la polio en
contraste con Finlandia donde se usa la IPV. Analizamos las
respuestas de células T al toxoide tetánico, virus de la polio tipo
I, virus coxsackie B4 (CBV4) y antígenos de adenovirus en niños de 9
meses de edad en ambos países. Las respuestas al virus de la polio y
al CBV4 fueron significativamente más altas en los niños estonios
que en los finlandeses (p<0,05) mientras que las respuestas a
otros antígenos no se diferenciaron entre los grupos. Los
anticuerpos neutralizantes frente a los enterovirus del grupo CBV no
se diferenciaron entre los grupos lo que sugiere que la diferencia
observada en las respuestas de células T no se debían a la diferente
exposición de los niños a los enterovirus en los dos países. De
forma consecuente, la respuesta de células T más alta a los virus
CBV4 purificados en los niños estonios probablemente refleja
reactividad cruzada de las células T producidas por vacunaciones
previas de OPV. En Finlandia, la vacuna IPV se usa sin que induzca
respuestas de células T tan altas como la OPV y se administra
también a mayores edades que la OPV en Estonia (los niños estonios
habían recibido tres dosis de OPV comparado con una dosis de IPV en
los niños finlandeses de 9 meses de edad). Esto sugiere que el
calendario de vacunación OPV en Estonia induce una respuesta inmune
cruzada más intensa a los enterovirus no polio que el calendario de
vacunación IPV usado en Finlandia. Esto indica que la acción 2 de
nuestro régimen de inmunización (ver tabla 1) tiene un efecto
protector frente a la diabetes tipo I.
En el estudio Finlandés para la Predicción y
Prevención de la Diabetes (DIPP) hemos analizado la frecuencia y el
serotipo de las infecciones por enterovirus en 21 niños a los que se
les había seguido desde el nacimiento que habían manifestado
diabetes tipo I clínica o que habían positivizado los anticuerpos
relacionados con diabetes como marcador de daño de las células beta
subclínico. Las infecciones por enterovirus fueron más frecuentes en
estos niños que en 104 niños control que coincidían en la fecha de
nacimiento, género y alelos HLA de riesgo para la diabetes tipo I
(p<0,03). Esta diferencia fue particularmente clara en las
infecciones que ocurrían 0-6 meses antes de que
aparecieran los autoanticuerpos: el 57% de los sujetos con
autoanticuerpos positivos tuvieron una infección de enterovirus
durante ese periodo comparado con el 31% de los sujetos control de
la misma edad (OR 3,7 95% CI 1,2-11,4) (observación
no publicada). Durante este periodo el 29% de los niños con
autoanticuerpos positivos fueron positivo para el ARN de enterovirus
en suero comparado con el 6% de los sujetos control (OR 8,4, 95% CI
1,7-40,2). Los resultados sugieren que las
infecciones por enterovirus son importantes factores de riesgo para
la diabetes tipo I y capaces de iniciar el proceso de lesión de las
células beta en individuos genéticamente susceptibles. La edad media
de los niños en la apariciñon de los autoanticuerpos fue de 9 meses
lo que sugiere que las infecciones por enterovirus diabetogénicos
pueden ocurrir ya durante los primeros meses de vida.
El serotipo de las infecciones por enterovirus
relacionado con la inducción de autoanticuerpos o manifestaciones de
diabetes clínica se han analizado en el estudio DIPP y en el estudio
previo de Diabetes Infantil en Finlandia (DiMe). Estos serotipos se
incluyen en la vacuna muerta/de subunidades del presente régimen de
inmunización (acción 3 en tabla 1).
Las vacunaciones OPV se pueden combinar con
vacunas no sólo específicas de serotipo sino también con regímenes
de inmunización pasiva frente a enterovirus. Este tipo de
inmunización pasiva puede incluir por ejemplo inmunoglobulinas que
contienen anticuerpos específicos de enterovirus y que se
administran de forma intravenosa u oral.
Hemos analizado el efecto de la vacunación OPV el
curso de la infección por virus coxsackie B3 (CVB3) subsiguiente en
ratones. En estos estudios hemos usado una carga transgénica BALB/c
que expresa el receptor del virus de la polio humano y que puede por
lo tanto infectarse por los virus de la polio humanos (Horie y
cols., 1994).
Los ratones transgénicos BALB/c se inmunizaron
primero mediante vacunas de virus de la polio vivos (carga Sabin de
virus de la polio tipo 1) o vacunas de virus de la polio inactivadas
IPV, y más tarde se les infectó con una carga de virus coxsackie B3
pancreatotropos (carga Nancy). (La IPV fue la vacuna Novum de virus
de la polio oral disponible comercialmente comprada por el Instituto
de Salud Pública Nacional de Holanda). Se administraron de forma
intramuscular dos dosis de vacuna de carga tipo 1 de virus de la
polio oral (Sabin) con un intervalo de dos semanas). Se
administraron de forma intramuscular dos dosis de vacuna de virus de
la polio muertos de la misma forma (0,1 \mug por ratón). Dos
semanas después de la última inyección de virus de la polio el ratón
se infectó con virus coxsackie B3. Las respuestas de proliferación
de células T se analizaron dos semanas después de la infección por
virus coxsackie B3 usando una prueba de transformación de corriente
estándar y virus altamente purificados como antígenos. Las
respuestas de células T se expresan como cantidades específicas (cpm
media), y los resultados se muestran en la tabla 2.
La gradación de virus coxsackie B3 inducía
pancreatitis y miocarditis y la detección de la viremia se hizo dos
semanas después de la infección por el virus coxsackie B3. La
presencia de viremia se analizó al mismo tiempo mediante detección
de ARN viral en suero usando un procedimiento de
RT-PCR sensible. Los resultados se muestran en la
tabla 3.
En los experimentos la vacuna de virus de la
polio vivos (cepa Sabin) incrementó in vitro las respuestas
de proliferación de células T durante la infección subsiguiente por
virus coxsackie B3. Este incremento se observó en las respuestas de
proliferación frente a virus coxsackie B3 purificado y virus de la
polio tipo 1 (tabla 2). Esto sugiere que la vacunación previa con
virus de la polio vivos puede aumentar las respuestas inmunes
celulares durante la infección subsiguiente por enterovirus no
polio. La vacunación previa con IPV también aumenta las respuestas
de células T durante la infección subsiguiente por virus coxsackie
B3 pero el efecto es más débil que el de la vacuna viva (tabla
2).
La inmunización previa con vacuna de virus de la
polio vivos (virus de la polio tipo 1, cepa de vacuna Sabin)
incrementa la infiltración de células T en el páncreas durante la
infección subsiguiente con una carga pancreatotrópica de virus
coxsackie B3 (tabla 3). Por el contrario, la vacunación previa con
IPV se asoció con una infiltración de células T débil del páncreas
comparado con la observada después de la vacuna de virus de la polio
vivos o de la de los ratones control. Estos resultados sugieren que
la vacunación con virus de la polio vivos aumenta in vivo las
respuestas de células T durante la infección subsiguiente por
enterovirus no polio mientras la vacuna de virus de la polio muertos
puede tener un efecto opuesto.
Hubo también tendencia a una baja frecuencia de
viremia en ratones previamente inmunizados con virus de la polio
vivos. Esto sugiere que la vacunación con virus de la polio vivos
facilita la erradicación de las infecciones subsiguientes por
enterovirus no polio.
En otro experimento se encontró que 9 (92%) de
los doce ratones vacunados de polio tenían infiltración de células T
en el corazón comparado con 7 (53%) de los quince ratones no
vacunados. Esto sugiere que la infección previa por virus de la
polio vivos exagera la respuesta de células T durante la infección
con CBV3 in vivo.
Hemos producido y probado vacunas de virus
coxsackie B inactivadas con formalina en ratones. Estas vacunas se
produjeron mediante la inactivación en gradiente de sacarosa virus
purificados en 14 días de incubación a 37º C en 0,01% de formalina
en PBS.
Los niveles medios de anticuerpos IgG1 frente a
virus coxsackie B3 purificado se determinaron en ratones Balb/c
inmunizados con 3 inyecciones intramusculares repetidas de vacuna de
virus coxsackie B inactivado con formalina o de salino tamponado con
fosfato (PBS). Las inyecciones se administraron con intervalos de
dos semanas (la primera a las 8 semanas de vida) y los anticuerpos
se midieron 2 semanas después de la última vacunación. Los niveles
de anticuerpos se expresan como valores OD_{492} en EIA (tabla
4).
La presencia de viremia (virus en la suero) se
determinó en ratones BALB/c inmunizados con tres inyecciones
intramusculares repetidas de vacuna de virus coxsackie B3 inactivado
con formalina o de salino tamponado con fosfato (PBS) e infectados
subsiguientemente con una cepa pancreatotrópica de virus coxsackie
B3 (carga Nancy, 10^{6} TCID_{50}/ratón). Las inmunizaciones se
hicieron con intervalos de dos semanas (la primera a las 8 semanas
de edad) y los ratones se infectaron 2 semanas después de la última
inyección. La presencia de virus en el suero (viremia) se analizó
tres días después de la infección usando el ensayo de dilución final
de infectividad. La dilución final de infectividad en los cultivos
de células de LLC se presenta en la tabla 5.
\hskip0.3cmND: no detectable (título <10^{-1})
Como se muestra en la tabla 4 la inmunización con
vacuna de virus coxsackie B3 inactivada induce niveles altos de
anticuerpos medidos frente al virus coxsackie B3 purificado en la
prueba EIA. También encontramos que la vacunación protege
completamente a los ratones frente a la infección de una cepa
pancreatotropa de virus coxsackie B3. Los virus podrían no
detectarse en el suero de cualquiera de los animales vacunados
mientras que todos los ratones control fueran positivos para el
virus (tabla 5). Esta vacuna también protege a los ratones de las
pancreatitis inducidas por virus: ninguno de los animales vacunados
tuvieron infiltración por células T en el páncreas mientras que
todos los animales control tuvieron una respuesta inflamatoria muy
intensa.
Estos resultados sugieren que las vacunas de
enterovirus no polio inactivadas son efectivas en la protección
frente a las infecciones por enterovirus no polio. Esta protección
está mediada probablemente por anticuerpos neutralizantes inducidos
por la vacuna.
Los ratones SJL/J se inmunizaron primero con
vacuna de virus de la polio inactivada con formalina (IPV; 0,1
\mug/ratón), o con salino (PBS). Después de 14 días los ratones se
infectaron con virus coxsackie B3 de forma intramuscular (10^{6}
TCID_{50}/ratón). Se analizó la histopatología del páncreas 14
días después de la infección. Los resultados se muestran en la tabla
6.
Nuestras observaciones indican que la IPV
incrementa la gravedad de las infecciones por enterovirus no polio.
Hemos encontrado que los ratones, que se han inmunizado primero
mediante IPV y después se han infectado con un enterovirus no polio,
llamado cepa Nancy pancreatotropa de virus coxsackie B3, tuvieron
pancreatitis más graves que los ratones que no se habían inmunizado
previamente con IPV (tabla 6).
Los niveles medios de anticuerpos IgG1 frente a
virus coxsackie B3 purificado se determinaron en ratones BALB/c
inmunizados con tres inyecciones intramusculares de vacuna de virus
de la polio inactivado con formalina (IPV; 0,1 \mug por ratón) o
de salino tamponado con fosfato (PBS) y se infectaron
subsiguientemente con una cepa pancreatotropa de virus coxsackie B3
(cepa Nancy, 10^{6}TCID_{50}/ratón). Las inmunizaciones se
hicieron con intervalos de dos semanas (la primera a las 8 semanas
de edad), los ratones se infectaron 2 semanas después de la última
inyección y se midieron los anticuerpos 2 semanas después de la
infección. Los niveles de anticuerpos se expresan como valores
medios de OD_{492} en EIA (tabla 7). La IPV fue la vacuna Novum
del virus de la polio disponible comercialmente comprada por el
Instituto de Salud Pública Nacional de Holanda.
La vacunación IPV se asoció con una respuesta de
anticuerpos anormalmente baja durante la infección subsiguiente con
virus coxsackie B3 en ratones BALB/c (tabla 7). Esto sugiere que la
inmunización con la vacuna de virus de la polio muertos puede
debilitar las respuestas de anticuerpos durante las infecciones
subsiguientes por enterovirus no polio in vivo. Esto, en
cambio, puede incrementar la gravedad de las infecciones por
enterovirus no polio.
Asumimos que el efecto perjudicial de la IPV se
debe a su capacidad para inducir respuestas inmunes tipo
Th-2. Se ha mostrado previamente que las vacunas
inactivadas inducen principalmente respuestas de tipo
Th-2 y que este tipo de efecto biológico puede
incrementar la gravedad de las infecciones naturales (como en el
caso de la vacuna del virus sincitial respiratorio o del sarampión).
Este efecto perjudicial se manifiesta particularmente en las
infecciones causadas por otros serotipos distintos de los usados en
la vacuna mientras que las infecciones por el mismo serotipo que el
usado en la vacuna están totalmente protegidas por la vacuna (como
se muestra en nuestros experimentos con ratones descritos en la
tabla 5). Esta protección específica de serotipo se basa en los
anticuerpos neutralizantes inducidos por la vacuna. De este modo la
vacunación con IPV en la infancia produce respuesta inmune
específica del virus de la polio en dirección Th-2,
lo que genera memoria de células T en infecciones por enterovirus
posteriores. Debido a la reacción cruzada de las células T este
efecto biológico Th-2 se extiende a las respuestas
inmunes frente a los enterovirus no polio que incrementa de este
modo la gravedad de las infecciones por enterovirus no polio y el
riesgo de sus complicaciones como la diabetes tipo I.
Al contrario del efecto perjudicial de la IPV
sobre la protección inmune frente a las infecciones por enterovirus
no polio, la OPV tiene un efecto beneficioso. Como es una vacuna
viva induce respuestas de células T más intensas que la IPV. Además,
esta respuesta inmune es más equilibrada recordando a la observada
en las infecciones por enterovirus naturales que incluyen tanto
respuestas inmunes de tipo Th-1 como
Th-2. Esta respuesta se dirige tanto a las proteínas
del virus estructurales como no estructurales, mientras que la IPV
induce sólo respuesta frente a las proteínas del virus
estructurales. Mediante la inducción de respuestas de células T
intensas la OPV activa también las células T de memoria, lo que
puede producir reacción cruzada entre los enterovirus polio y no
polio y reforzar tanto la respuesta de células T como la de
anticuerpos frente a los enterovirus no polio. Mediante este
mecanismo, la OPV facilita la eliminación de las infecciones por
enterovirus no polio previniendo de este modo sus complicaciones. De
este modo, el riesgo de complicaciones de las infecciones por
enterovirus no polio (como la diabetes tipo I) se pueden prevenir
mediante la OPV.
Además de las infecciones por enterovirus no
polio naturales, la OPV puede usarse también para convertir
respuestas inmunes, que se han inducido mediante vacunas de
enterovirus inactivadas o de subunidades de respuestas tipo
Th-2 a Th-1. De esta forma La OPV se
puede usar para proteger de los efectos secundarios dependientes de
Th-2 de las vacunas de enterovirus no polio
inactivadas o de subunidades. Este tipo de efectos secundarios se
han descrito en el contexto del uso de vacunas inactivadas del virus
respiratorio sincitial y el virus del sarampión y incluyen un curso
anormal de las infecciones, gravedad incrementada de la infección,
riesgo incrementado de complicaciones de la infección y posible
desarrollo de alergia y asma.
De forma consecuente, la OPV se puede usar para
dictar la respuesta inmune inducida mediante vacunas de enterovirus
inactivadas o de subunidades a respuestas de tipo
Th-1 protegiendo de este modo frente a los efectos
secundarios de tales vacunas. Por el contrario, la IPV puede tener
un efecto opuesto incrementando el riesgo de complicaciones de las
infecciones por enterovirus no polio mediante la dirección de la
respuesta inmune hacia Th-2.
Una ventaja adicional de la OPV sobre la IPV es
que como es un virus vivo induce la producción de interferón alfa.
Se induce sólo durante las infecciones por virus y es la citoquina
antiviral más potente (parte de la inmunidad innata). Protege
específicamente frente a infecciones virales y proporciona
protección antes de inducir las respuestas inmunes específicas de
antígenos. Debido a que la OPV es de virus vivos induce interferona
alfa y su inducción ocurre tanto en las superficies mucosas como de
forma sistémica. Los virus de la vacuna se replican en el intestino
durante varias semanas, lo que significa que la producción local de
interferón alfa persiste durante períodos prolongados en los niños
vacunados repetidamente con OPV. Esto aumentará el efecto protector
de la OPV frente a las infecciones por enterovirus no polio.
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Claims (18)
1. Uso de la vacuna del virus de la polio oral
(OPV) para la fabricación de una vacuna frente a las enfermedades
por enterovirus no polio.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación para la
fabricación de una vacuna frente a la diabetes mellitus tipo 1
(IDDM).
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2
para la fabricación de una vacuna que se administre en dosis
repetidas a los niños.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3 para la
fabricación de una vacuna que se administre a la edad de tres
meses.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 para la
fabricación de una vacuna que se administre a la edad de 0, 6, 10, y
14 semanas y recuerdos en edades posteriores.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2
para la fabricación de una vacuna que se administre a las mujeres
embarazadas para proteger a su descendencia frente a dichas
enfermedades.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 para la
fabricación de una vacuna que se administre de forma prenatal a la
mujer embarazada y de forma postnatal al niño.
8. Uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de una vacuna que se
administre en combinación con una vacuna, que induce inmunidad
específica de serotipo frente a los enterovirus no polio.
9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en la
que la vacuna que induce dicha inmunidad específica de serotipo es
una vacuna de enterovirus muertos o una vacuna de subunidades.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en la
que la vacuna que induce dicha inmunidad especifica de serotipo es
una vacuna que comprende antígenos de enterovirus que representan
serotipos de enterovirus diabetogénicos o sus combinaciones.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 8 en la
que la vacuna que induce dicha inmunidad especifica de serotipo es
una vacuna frente a uno o más serotipos seleccionados del grupo que
consta de virus coxsackie B serotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6, virus echo
serotipos 3, 4, 6, 9, 11, 22 y 30 y virus coxsackie A serotipos 9 y
16.
12. Una composición de vacuna que comprende la
vacuna del virus de la polio oral (OPV) y una vacuna de enterovirus
no polio, que induce inmunidad específica de serotipo frente a
enterovirus no polio.
13. La composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 12 en la que la vacuna que induce dicha inmunidad
específica de serotipo es una vacuna de enterovirus no polio muertos
o una vacuna de subunidades.
14. La composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 12 en la que la vacuna que induce dicha inmunidad
específica de serotipo comprende antígenos de enterovirus que
representan serotipos de enterovirus diabetogénicos o sus
combinaciones.
15. La composición de vacuna de acuerdo con la
reivindicación 14 en la que la vacuna que induce dicha inmunidad
específica de serotipo es una vacuna frente a uno o más serotipos
seleccionados del grupo que consta de virus coxsackie B, serotipos
1, 2, 3, 4, 5 y 6, virus echo serotipos 3, 4, 6, 9, 11, 22 y 30 y
virus coxsackie A serotipos 9 y 16.
16. Uso de una vacuna, que induce inmunidad
específica de serotipo frente a uno o más serotipos de enterovirus
no polio diabetogénicos seleccionados del grupo que consta de virus
coxsackie B, serotipos 1, 2, 3, 4, 5 y 6, virus echo serotipos 3, 4,
6, 9, 11, 22 y 30 y virus coxsackie A serotipos 9 y 16 para la
fabricación de una vacuna frente a la diabetes mellitus tipo I
(IDDM).
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para
la fabricación de una vacuna que se administre a mujeres embarazadas
o niños.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 para
la fabricación de una vacuna que se administre de forma prenatal a
la mujer embarazada y de forma postnatal al niño.
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