ES2228267A1 - Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6. - Google Patents

Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht6.

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Abstract

Combinación de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y (NPY) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT6. La presente invención se refiere a una combinación de sustancias activas que comprende al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT6, un medicamento que comprende dicha combinación de sustancias activas y el uso de dicha combinación de sustancias activas para la fabricación de un medicamento.

Description

Combinación de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y (NPY) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT_{6}.
La presente invención se refiere a una combinación de sustancias activas que comprende al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y, preferiblemente del neuropéptido Y5, y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT_{6}, un medicamento que comprende dicha combinación de sustancias activas y el uso de dicha combinación de sustancias activas para la fabricación de un medicamento.
La superfamilia de receptores de serotonina (5-HT) comprende 7 clases (5-HT_{1}-5-HT_{7}) que abarcan 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor 5-HT_{6} ha sido el último receptor de serotonina identificado por clonación molecular tanto en rata [F.J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] como en humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los compuestos con afinidad al receptor 5-HT_{6} son útiles en el tratamiento de diversos trastornos del Sistema Nervioso Central y del aparato Gastrointestinal como el síndrome del intestino irritable. Los compuestos con afinidad al receptor 5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de la ansiedad, depresión y trastornos cognitivos de la memoria [M. Yoshioka, et al., Ann. NYAcad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledge, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Se ha demostrado que los antipsicóticos típicos y atípicos para el tratamiento de la esquizofrenia tienen una elevada afinidad por los receptores 5-HT_{6} [B.L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos con afinidad al receptor 5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de la hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder) [W.D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379].
Además, se ha demostrado que el receptor 5-HT_{6} también desempeña un papel en la ingestesta de alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001, 210-219]. Los trastornos alimentarios, particularmente la obesidad, son una amenaza seria y creciente para la salud de las personas de todos los grupos de edad, ya que incrementan el riesgo de desarrollar otras enfermedades serias, incluso mortales, como la diabetes y las enfermedades coronarias.
El neuropéptido Y (NPY), aislado por primera vez en extractos de cerebro porcino (Tatemoto et. al. Nature 1982, 296, 659), es un péptido de 36 aminoácidos perteneciente a la familia de los polipéptidos pancreáticos, y es uno de los péptidos más abundantes en el cerebro y en el sistema nervioso central. Además, el NPY se encuentra distribuido también en varias partes del sistema nervioso periférico.
Diversos estudios sugieren que el NPY juega un papel importante en la regulación de la ingestión de alimentos y particularmente en disfunciones alimentarias incluyendo, por ejemplo, obesidad, anorexia y bulimia. Concretamente, el NPY es un poderoso estimulante de la ingestión de alimentos. Así, cuando se inyecta directamente al SNC de ratones saciados provoca en estos un aumento significativo del apetito (Clark J. T. et. al. Endocrinology 1984, 115, 427; Levine A. S. et. al. Peptides 1984, 5, 1025; Stanley B. G. et. al. Life Sci. 1984, 35, 2635; Stanley B. G. et. al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1985, 82, 3940). Por otra parte, el NPY puede jugar un papel en la regulación de las funciones cognitivas, como por ejemplo la memoria, (Flood J. F. et. al. Brain Res. 1987, 421, 280; Redrobe J. P. et. al. Brain Res. 1999, 848, 153) y ser activo en procesos de ansiedad (Heilig M. et. al. Reg. Peptides 1992, 41, 61) y depresión (Heilig M. et. al. Eur. J. Pharmacol. 1988, 147, 465).
Por otro lado, el NPY se encuentra también distribuido en el sistema periférico. Algunos estudios indican que puede estar implicado, entre otros, en procesos de hipertensión (Michel M. C: et. al. J. Hypertens. 1995, 13, 385), y analgesia (Gehlert D. R. Life Sci. 1994, 55, 551).
Las proteínas endógenas que constituyen los receptores que se ligan al NPY han sido ampliamente estudiadas. Varias han sido clonadas y expresadas. En la actualidad, son reconocidos seis diferentes subtipos de receptores, denominados Y1 a Y6, (Hispkind P A. et. al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1; Grundemar L. et. al. TiPS Reviews, 15, 153,1994). Cada subtipo de receptor del NPY está generalmente asociado a una actividad biológica diferente. Así por ejemplo, el receptor Y2 se encuentra implicado en la inducción de convulsiones en ratas (Dumont Y. et. al. Brit. J. Pharmacol. 2000, 129, 1075).
El receptor que ha sido identificado más recientemente es el Y5 (Hu et. al. J. Biol. Chem. 1996, 271, 26315). Existen evidencias de que el receptor Y5 presenta un perfil farmacológico relacionado con la ingestión alimenticia que es único si se compara con los otros subtipos de receptores. El hecho de que el péptido [D-Trp^{32}]NPY, un agonista selectivo del receptor Y5, que no presenta afinidad por el receptor Y1, estimule la ingestión de alimentos en ratas (Gerald C. et. al. Nature, 1996, 382, 168), favorece la hipótesis que relaciona al receptor Y5 con el consumo exagerado de alimentos. Consecuentemente, los compuestos que tengan afinidad por el receptor Y5 deben ser eficaces inhibiendo la ingestión de alimentos y muy útiles en el control de enfermedades como la obesidad u otros trastornos alimentarios como anorexia, bulimia, caquexia o diabetes de tipo II. Además, se ha sugerido que dichos compuestos son útiles para controlar enfermedades como artritis o epilepsia.
Aunque los compuestos convencionales con afinidad por los receptores NPY y los compuestos convencionales con afinidad por los receptores 5-HT_{6} son generalmente eficaces para tratar trastornos relacionados con los receptores NPY y los receptores 5-HT_{6} respectivamente, muestran por otra parte eventualmente efectos secundarios adversos.
Por lo tanto, fue objeto de la presente invención proporcionar un medicamento adecuado para la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos relacionados con los receptores NPY, preferiblemente los receptores NPY5, y los receptores 5-HT_{6}, que preferiblemente no muestre los efectos secundarios adversos de los compuestos convencionales con afinidad por el receptor NPY o el receptor 5-HT_{6}, o que dichos efectos sean como mínimo menos frecuentes y/o menos pronunciados.
Así, un aspecto de la presente invención es una combinación de sustancias activas, que contiene:
(A) al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y (NPY) y
(B) al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT_{6}.
Sorprendentemente, se ha hallado que los compuestos con afinidad por el receptor NPY y los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT_{6} muestran un efecto synérgico en sus actividades farmacológicas. Por consiguiente, puede reducirse la dosis de los compuestos correspondientes en comparación a la dosis necesaria para una administración individual de esos compuestos.
Preferiblemente la combinación de substancias activas de la presente invención puede contener como componente (A) al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y5 (NPY5).
Preferiblemente la combinación de las substancias activas de la presente invención puede contener como componente (A) al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y (NPY), preferiblemente del neuropéptido Y5 (NPY5), que es seleccionado del grupo constituido por los compuestos a la fórmula general
(Ia)
1
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR^{12a}, -OC(=O)R^{13a}, -SR^{14a}, -SOR^{14a}, -SO_{2}R^{14a}, -NH-SO_{2}R^{14a}, -SO_{2}NH_{2} y NR^{15a}R^{16a},
R^{5a} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un -COOR^{17a},
A^{a} representa un miembro puente -CHR^{18a}- o -CHR^{18a}-CH_{2},
R^{10a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11a} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{10a} y R^{11a} 1a junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{14a} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15a} y R^{16a} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o bien R^{15a} y R^{16a} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{17a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
Según la presente invención, un sistema de anillos mono o policíclico significa un sistema de anillos hidrocarbonados mono o policíclico que puede ser saturado, insaturado o aromático. Si el sistema de anillos es policíclico, cada uno de sus diferentes anillos puede mostrar un grado distinto de saturación, es decir, puede ser saturado, insaturado o aromático. Opcionalmente, cada uno de los anillos del sistema de anillos mono o policíclicos puede contener uno o más heteroátomos como miembros del anillo, que pueden ser idénticos o diferentes y que pueden preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en N, O, S y P, y más preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en N, O y S. Preferiblemente, el sistema de anillos policíclico puede incluir dos anillos condensados. Los anillos del sistema de anillos mono o policíclicos tienen preferentemente 5 ó 6 miembros.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{18a} representa un radical alifático, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, C_{1-4}-alcoxi lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-C_{1-4}-alquilo, -SO-C_{1-4}-alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, donde el alquilo C_{1-4} puede en ser en cada caso lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido, y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, seleccionado preferentemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, CF_{3} y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente, es en sí mismo al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferentemente del grupo consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{18a} representa un radical cicloalifático que, a menos que se defina de otra forma, es sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede preferentemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, C_{1-4}-alquilo lineal o ramificado, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, fenoxi, benzoilo, ciclohexilo, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -NR^{A}R^{B} donde R^{A} y R^{B} son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-C_{1-4}-alquilo, -CO-OC_{1-4}-alquilo, -SO-C_{1-4}-alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, donde el alquilo C_{1-4} puede en cada caso ser un lineal o ramificado, fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, seleccionado más preferentemente de un grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, benzoilo, fenoxi, ciclohexilo, -CF_{3}, -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, -NR^{Aa}R^{Ba} donde R^{Aa} y R^{Ba} son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente es en sí mismo, al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{4a} y R^{10a}-R^{18a} comprende un grupo alquileno que, a menos que se defina de otra forma, es sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede preferentemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-C_{1-4}-alquilo, -SO-C_{1-4}-alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, donde el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, seleccionado más preferentemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, CF_{3} y fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente es en sí mismo, al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{4a} y R^{10a}-R^{18a} comprende un sistema de anillos mono o policíclicos que, a menos que se defina de otra forma, es sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede preferentemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} 1ineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxi, amido, ciano,ceto, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-C_{1-4}-alquilo, -SO-C_{14}-alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -NH-SO_{2}-C_{14}-alquilo, donde el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, seleccionado más preferentemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi, etoxi, CF_{3}, ceto, ciano y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente es en sí mismo al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferentemente del grupo consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{4a} y R^{10a}-R^{l8a} representa o comprende un radical arilo que, a menos que se defina de otra forma, es sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, NR^{A}R^{Ba} donde R^{Aa} y R^{Ba} son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxi, amido, ciano, -CH(OH)(fenil), nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-C_{1-4}-alquilo, -CO-OC_{1-4}-alquilo, -SO-C_{1-4}-alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, donde el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, seleccionado más preferentemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, -CH(OH)(fenilo), metoxi, etoxi, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, CF_{3}, -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, -NR^{A}R^{B} donde R^{A} y R^{B} son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente, es en sí mismo al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{4a} y R^{10a}-R^{18a} representa o comprende un radical heteroarilo que, a menos que se defina de otra forma, es sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede preferentemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo CIA lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, NR^{Aa}R^{Ba} donde R^{Aa} y R^{Ba} son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxi, amido, ciano, nitro, -CH(OH)(fenil), -SO_{2}NH_{2}, -CO-C_{1-4}-alquilo, -CO-OC_{1-4}-alquilo, -SO-C_{1-4}-alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, donde el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, seleccionado más preferentemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, metoxi, etoxi, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, CF_{3}, CH(OH)(fenilo), -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, -NR^{Aa}R^{Ba} donde R^{Aa} y R^{Ba} son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente, es en sí mismo al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si R^{10a} y R^{11a} y/o R^{15a} y R^{16a} forman un anillo heterocíclico que, a menos que se defina de otra forma, es sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-C_{1-4} alquilo, -SO-C_{1-4}-alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, donde el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, seleccionado más preferentemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, metilo, CF_{3} y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente es en sí mismo, al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en F, Cl, metilo y
metoxi.
Si R^{10a} y R^{11a} y/o R^{15a} y R^{16a} forman un anillo heterocíclico que, a menos que se defina de otra forma, contiene uno o más heteroátomos adicionales como miembros del anillo, cada uno de estos heteroátomos puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en N, O y S, y más preferiblemente del grupo consistente en N y O.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{18a} representa un radical cicloalifático que, a menos que se defina de otra forma, contiene uno o más heteroátomos como miembros del anillo, cada uno de estos heteroátomos puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en N, O, S y P, y más preferiblemente del grupo consistente en N, O y S.
Si uno o más de los residuos R^{1a}-R^{4a} y R^{10a}-R^{18a} representa o comprende un radical heteroarilo que, a menos que se defina de otra forma, contiene uno o más heteroátomos adicionales como miembros del anillo, cada uno de estos heteroátomos puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en N, O, S y P, y más preferiblemente del grupo consistente en N, O y S.
Compuestos preferidos de la fórmula general (Ia) son aquellos en los cuales R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en H, F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-6}, saturado o in saturado, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR^{12a}, -OC(=O)R^{13a}, -SR^{14a}, -SOR^{14a}, -SO_{2}R^{14a}, -NH-SO_{2}R^{14a}, -SO_{2}NH_{2} y-NR^{15a}R^{16a}
R^{5a} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, o un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un -COOR^{17a},
A^{a} representa un miembro puente -CHR^{18a}- o -CHR^{18a}-CH_{2}-,
R^{10a} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos mono-
sustituido,
R^{11a} representa un radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{10a} y R^{11a} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo de 5 ó 6 miembros heterocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12a} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5- o 6- miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13a} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{14a} representa un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15a} y R^{16a} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o bien R^{15a} y R^{16a} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterociclico saturado, insaturado o aromático de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{17a} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18a} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
Particularmente preferidos son compuestos de fórmula general (Ia) en la cual R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en H, F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-3} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{5} o C_{6} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1} o C_{2} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR^{12a}, -OC(=O)R^{13a}, -SR^{14a} y -NR^{15a}R^{16a}, preferiblemente seleccionada del grupo consistente en H, F, Cl, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, ciclopentilo, ciclohexilo, nitro, ciano y -OR^{12a} y los residuos restantes R^{5a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos de fórmula general (Ia) en la cual R^{5a} representa H o un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, preferiblemente H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3} y los residuos restantes R^{6a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos de fórmula general (Ia) en la cual R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en H, un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, un ciano y un grupo COOR^{17a}, preferiblemente seleccionada del grupo consistente en H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y un grupo ciano, y los residuos restantes R^{10a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos de fórmula general (Ia) en la cual R^{10a} representa hidrógeno o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, y los residuos restantes R^{11a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos de fórmula general (Ia) en la cual R^{11a} se selecciona del grupo consistente en un radical fenilo no sustituido, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido con un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un radical alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, un radical perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado, un radical pertluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado, F, Cl, Br, ciclohexilo, fenilo, fenoxi, feniltio, benzoilo, ciano, -C(=O)C_{1-2}-alquilo, -C(=O)OC_{1-2}-alquilo, carboxi, -CH(OH)(fenilo), -NR^{Aa}R^{Ba} donde R^{Aa}, R^{Ba} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y un radical fenilo no sustituido,
Un radical tiazol no sustituido,
Un grupo de fórmula general (A),
2
en la cual
n es 1 ó 2,
X representa CH o N,
Y representa CH_{2}, O, N-R^{C}, CH-OH o C(=O),
R^{C} es H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
Un grupo de fórmula (B),
3
Un grupo de fórmula (C),
4
un grupo de fórmula (D),
5
en la cual R^{D} es H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado y un grupo de formula general (E),
6
en la cual
R^{E} representa H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o un radical alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado,
W representa un enlace entre los dos anillos aromáticos, CH_{2}, CH-OH o C(=O),
Z representa CH_{2}, O, S, CH-OH, C(=O) o N-R^{F} en la cual R^{F} representa H o un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, y los residuos restantes R^{12a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos de fórmula general (Ia) en la cual R^{10a} y R^{11a} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado, que es al menos monosustituido con un radical metilo y/o condensado con un radical fenilo o ciclohexilo no sustituido o al menos monosustituido, siendo dicho radical fenilo o ciclohexilo al menos monosustituido con F y/o OCH_{3} y los residuos restantes R^{12a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos de fórmula general (Ia) en la cual R^{12a} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, un radical ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o un radical fenilo, y los residuos restantes R^{13a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos de fórmula general (Ia) en la cual R^{13a} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes R^{14a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos de fórmula general (Ia) en la cual R^{14a} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes R^{15a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos de fórmula general (Ia) en la cual R^{15a} y R^{16a} son seleccionados cada uno independientemente del grupo consistente en H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo y un radical fenilo, preferiblemente del grupo consistente en H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y fenilo, y los residuos restantes R^{11a} y R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos de fórmula general (Ia) en la cual R^{17} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
También particularmente preferidos son compuestos de fórmula general (Ia) en la cual R^{18a} representa H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3} o fenilo, y el residuo restante A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
Más particularmente preferidos son compuestos de fórmula general (Ia), en la cual al menos dos de los residuos R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, preferiblemente R^{2a} y R^{3a}, no representan hidrógeno, y los residuos restantes R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} no representan hidrógeno y los restantes residuos R^{5a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
Más particularmente preferidos son compuestos de fórmula general (Ia), en la cual R^{5a} es CH^{3} o C_{2}H_{5}, y el resto de los residuos R^{1a}-R^{4a}, y R^{6a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
Los compuestos derivados de benzoxazina de fórmula general (Ia) preferidos son:
[1] (2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida),
[2] (2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3joxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida),
[3] (2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato),
[4] (N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida),
[5] (N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[6] (2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-acetamida clorhidrato),
[7] (2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-4-il)-acetamida clorhidrato),
[8] (N-(3-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[9] (2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(1-oxo-indan-5-il)-acetamida),
[10] (2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(1-oxo-indan-5-il)-acetamida clorhidrato),
[11] (N-Indan-5-il-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[12] (N-(2-Metoxi-dibenzofuran-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[13] (N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[14] (1-{1-[2-(3,4-Dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona clorhidrato),
[15] (2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-2-fenil-acetamida clorhidrato),
[16] (2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-propionamida clorhidrato),
[17] (N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida),
[18] (N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[19] (2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida),
[20] (2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato),
[21] (N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[22] (N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida),
[23] (N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[24] (N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[25] (N-(9-Metil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[26] (N-(9,10-Dioxo-9,10-dihidro-antracen-2-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[27] (N-[4-(Etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[28] (2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-[4-metil-fenil-amino)-fenil]-acetamida clorhidrato),
[29] (2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-[4-fenoxi-fenil)-acetamida clorhidrato),
[30] (N-[4-(Isopropil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[31] (3-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-propionamida clorhidrato),
[32] (2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida clorhidrato),
[33] (N-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[34] (2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-cloro-fenil)-acetamida clorhidrato),
[35] (2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato),
[36] (2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato),
[37] (N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(8-metil-2-oxo-41-1-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[38] (N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[39] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-acetamida
clorhidrato),
[40] (N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato),
[41] 2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida clorhidrato,
[42] 2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-enil-acetamida clorhidrato,
[43] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-trifiuorometil-fenil)-acetamida clorhidrato,
[44] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida clorhidrato,
[45] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida clorhidrato,
[46] 2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida clorhidrato,
[47] N-(4-Cloro-fenil)-2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[48] N-(4-Ciano-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[49] N-(4-Ciano-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[50] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-ciano-fenil)-acetamida clorhidrato,
[51] N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[52] 2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida clorhidrato,
[53] N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[54] N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-14)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[55] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida clorhidrato,
[56] N-(4-Benzoil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[57] N-(4-Benzoil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[58] N-(2-Cloro-fenll)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[59] 2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2-trifluorometil-fenil)-acetamida,
[60] 2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida,
[61] N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[62] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-ciclohexil-fenil)-acetamida clorhidrato,
[63] N-(2-Benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[64] N-(2-Benzoil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[65] N-(2-Benzoil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[66] N-(2-Benzoil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[67] 2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida clorhidrato,
[68] N-(4-Acetil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[69] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[70] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida clorhidrato,
[71] 2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida clorhidrato,
[72] 2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida clorhidrato,
[73] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoren-2-il)-acetamida clorhidrato,
[74] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[75] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[76] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[77] N-(4-Ciclohexil-fenil)-2-[4-(7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[78] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(5-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[79] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[80] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[81] 2-[4-(5-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)acetamida clorhidrato,
[82] 2-[4-(5-Fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida clorhidrato,
[83] 2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[84] N-Dibenzofuran-2-iI-2-[4-(8-metoxi2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida
[85] 2-[4-(7-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-dibenzofuran-2-il-acetamida,
[86] 2-[4-(6-Fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[87] 2-[4-(7-Fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[88] N-(9H-Carbazol-3-il)-2-[4-(5-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[89] N-(9H-Carbazol-3-il)-2-[4-(5-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[90] N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[91] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(5-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[92] 2-[4-(5-Metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[93] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[94] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[95] N-Dibenzofuran-2-iI-2-[4-(5-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[96] N-[4-(Etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[97] N-(9H-Carbazol-3-il)-2-[4-(8-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[98] N-[4-(Etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[99] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-4-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[100] N-[4-(Hidroxi-fenil-metil)-fenil-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[101] N-[4-Cloro-2-(-2-cloro-benzoil)-fenil]-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[102] N-[4-Cloro-2-(-2-cloro-benzoil)-fenil]-2-[4(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[103] N-[4-Cloro-2-(2-cloro-benzoil)-fenil]-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[104] N-[4-Cloro-2-(-2-cloro-benzoil)-fenil]-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[105] 2-[4-(7-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-thiazol-2-il-acetamida,
[106] 2-[4-(6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,
[107] N-Dibenzotiofen-2-il-2-[4-(5-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[108] 2-[4-(7-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-dibenzotiofen-2-il-acetamida,
[109] 2-[4-(5-Hidroxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[110] 1-{1-[2-(3,4-Dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona clorhidrato,
[111] 2-[4-(6-Fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-quinolin-6-il-acetamida,
[112] 2-[4-(6-Metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-quinolin-6-il-acetamida,
[113] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-quinolin-6-il-acetamida,
[114] 2-[4-(6-Fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-acetamida,
[115] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-acetamida,
[116] 2-[4-(6-Metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-acetamida,
[117] N-(3-Dimetilamino-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[118] N-(4-Dimetilamino-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[119] N-(3-Dimetilamino-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[120] N-(4-Dimetilamino-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[121] N-(3-Dimetilamino-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[122] N-(4-Dimetilamino-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[123] N-(4-Dietilamino-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-ii)-piperidin-1-il]-acetamida,
[124] 2-{2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetilamino}-benzoato de metilo,
[125] 2-{2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetilamino}-benzoato de metilo,
[126] N-(2-Metoxi-dibenzofuran-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato,
[127] N-2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]N-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il-acetamida clorhidrato,
[128] 2-{2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetilamino}-benzoato de metilo,
[129] 2-{2-[4-(6-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetilamino}-benzoato de metilo,
[130] 2-[4-(6-Cloro2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-dietilamino-fenil)-acetamida diclorhidrato,
[131] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}acetamida diclorhidrato,
[132] N-{4-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida diclorhidrato,
[133] N-(4-Dietilamino-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida diclorhidrato,
[134] N-(4-Dietilamino-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida diclorhidrato,
[135] N-{4-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida diclorhidrato,
[136] Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[137] Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[138] Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[139] Benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[140] N-{4-[Etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida diclorhidrato,
[141] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-dimetilamino-fenil)-acetamida diclorhidrato,
[142] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[143] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-14)-piperidin-1-il]-acetamida,
[144] 2-[4-(4-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[145] 2-{2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetilamino}-benzoico,
[146] 1-{1-[2-(6-Fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[147] 6-Cloro-1-{1-[2-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[148] 1-{1-[2-(6-Fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-6-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[149] 1-{1-[2-(6-Fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-8-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[150] 1-{1-[2-(6-Metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[151] 6-Cloro-1-{1-[2-(6-metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[152] 1-{1-[2-(6-Metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-8-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[153] 1-{1-[2-(6-Metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-6-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[154] N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[155] N-(9H-Carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d]1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[156] 2-[4-(2-Oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[157] N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[158] 2-[4-(6,7-Difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[159] N-(9H-Carbazol-3-il)-2-[4-(6,7-difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[160] 2-[4-(6,7-Difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[161] 2-[4-(6,7-Difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
[162] 2-[4-(4-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida, y
[163] 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(3-dimetilamino-fenil)-acetamida.
Los derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia), dónde R^{1a}-R^{11a} y A^{a} tienen la misma significación indicada anteriormente, pueden se preparados preferiblemente de forma que la reacción de un compuesto de fórmula general (IIa):
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7
en la cual:
R^{10a} y R^{11a} tienen la significación indicada anteriormente, con un compuesto de fórmula general (IIIa):
8
en la cual:
A^{a} tiene la significación indicada anteriormente, F^{a} representa un halógeno, un grupo hidroxilo o O-acilo y donde G^{a} representa un halógeno, preferentemente cloro. La reacción se lleva a cabo en disolventes inertes y en presencia de una base o/y auxiliares, dando lugar a compuestos de fórmula general (IVa)
9
en la cual:
A^{a}, G^{a}, R^{10a} y R^{11a} tienen la significación indicada anteriormente.
Estos compuestos se hacen reaccionar con aminas de fórmula general (Va) y/o una de sus sales preferentemente el clorhidrato,
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10 
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Donde R^{1a} a R^{9a} tienen la significación indicada anteriormente, en un medio adecuado y en presencia de base y/o auxiliares cuando sea necesario.
El proceso puede ser ilustrado a modo de ejemplo por el siguiente esquema de reacción:
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Esquema 1
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11
12
donde desde R^{1a} a R^{11a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente.
Medios apropiados para la reacción son por ejemplo disolventes orgánicos, entre los que se incluyen éteres, preferiblemente dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil glycol éter, o alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, o hidrocarburos preferiblemente benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, éter de petróleo o hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenzeno o/y otros disolventes, preferiblemente acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. También pueden utilizarse mezclas de los disolventes mencionados.
Las bases que pueden utilizarse para el proceso, de acuerdo con la invención, son en general bases orgánicas o inorgánicas, preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, o de otros metales como el hidróxido de bario o diferentes carbonatos, preferiblemente carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de calcio, o alcóxidos, por ejemplo metoxido sódico, metóxido potásico, etóxido sódico, etóxido potásico o tert-butóxido potásico, o aminas orgánicas, preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina o heterociclos, por ejemplo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, diamino piridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También pueden utilizarse metales alcalinos como el sodio o sus hidruros por ejemplo hidruro sódico. Pueden emplearse a su vez mezclas de una o más de las bases mencionadas.
Las bases mencionadas anteriormente pueden ser utilizadas para el proceso como auxiliares cuando se considere apropiado. Otros auxiliares pueden ser agentes deshidratantes entre los que se incluyen las carbodiimidas, por ejemplo diisopropilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, o N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida clorhidrato, o compuestos carbonílicos, por ejemplo carbonildiimidazol o compuestos como isobutilcloroformiato o cloruro de metansulfonilo, entre otros. Estos reactivos se emplean en general en una cantidad comprendida entre 0.5 y 3 mol respecto a 1 mol de los correspondientes ácidos carboxílicos. En general, las bases se emplean en una cantidad comprendida entre 0.05 y 10 mol respecto a 1 mol de los compuestos de la invención.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los compuestos de fórmula general (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa), (Va) puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en alguna de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como los descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991]. Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Los compuestos de fórmula general (IIa), (IIIa), (IVa), y (Va) son comerciales o bien pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica. La reacción de un compuesto de fórmula (IVa) con un compuesto de fórmula (Va) rinde un compuesto derivado de benzoxazinona de fórmula general (Ia) empleando métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Las benzoxazinonas sustituidas de fórmula general (Va) donde R^{5a}, representa H, han sido sintetizadas preferentemente a partir de los ácidos antranílicos sustituidos o sus esteres por reducción a los correspondientes alcoholes benzílicos (ver Esquema 2, Método A). Por aminación reductora con la 1-Boc-4-piperidona, se introduce la Boc-piperidina. La formación del anillo de benzoxazinona se produce por ciclación con trifosgeno, un tratamiento en medio ácido permite la desprotección de la piperidina, según método descrito P.D.Williams et al., J.Med.Chem., 1995, 38, 4634 y posteriormente I.M.BeIl et al., J.Med.Chem., 1998, 41, 2146, que se incorporan aquí como referencias y forman parte de su divulgación. Estas benzoxazinonas sustituidas (Va) nos permiten obtener los compuestos de fórmula general (Ia). por reacción con una haloamida de fórmula general (IVa).
Por reducción de las cetonas correspondientes con BNaH_{4} en metanol o por otros métodos convencionales (ver esquema 2, método B, R^{5}= Z) se obtienen los 2-amino-bencilalcoholes R5a sustituidos, intermedios que nos permiten por la misma vía sintética anterior, obtener compuestos de fórmula general (Ia) donde R5a puede ser un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente mono sustituido, opcionalmente pude contener como mínimo un heteroátomo formando parte de un anillo cicloalifático o alquilo (designado por Z en el método B).
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Los compuestos de fórmula general (IVa) son comerciales o pueden prepararse de acuerdo con el esquema 1 por métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica. Esencialmente los respectivos compuestos de fórmula general (IIa) reaccionan con cloruro de cloroacetilo o el respectivo compuesto de fórmula (IIIa) en presencia de un medio orgánico, preferentemente diclorometano y una base, preferentemente trietilamina o diisopropiletilamina.
Las sales de los derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia), dónde R^{1a}-R^{11a} y Aa tienen la misma significación indicada anteriormente, pueden se preparados de forma que al menos un compuesto de fórmula general (Ia) que tenga al menos un grupo básico se hace reaccionar con un ácido mineral u orgánico, preferiblemente en presencia de un medio reactivo adecuado. Los medios reactivos adecuados son los facilitados anteriormente. Acidos minerales adecuados son por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico; ácidos orgánicos adecuados son por ejemplo los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico o canforsulfónico.
Las sales de los derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia), dónde R^{1a}-R^{11a} y Aa tienen la misma significación indicada anteriormente, pueden se preparados de forma que al menos un compuesto de fórmula general (Ia) que tenga al menos un grupo ácido se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio reactivo adecuado. Bases adecuadas son por ejemplo hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados por ejemplo de metales alcalinos, metales de tierras alcalinas o cationes orgánicos, por ejemplo [NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en las cuales n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo C_{1-4} lineal o
ramificado.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos derivados de Benzoxazinona de fórmula general (Ia) también pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos en el arte de la técnica.
Si los compuestos derivados de Benzoxazinona de fórmula general (Ia) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos conocidos en el arte de la técnico como los métodos cromatográficos o la cristalización con reactivos quirales.
La purificación y aislamiento de los compuestos derivados de Benzoxazinona de fórmula general (Ia) o un correspondiente estereoisómero, o sal, o solvato, respectivamente, pueden efectuarse en caso necesario mediante procedimientos conocidos en el arte de la técnica como los métodos cromatográficos o la recristalización.
Preferiblemente la combinación de las substancias activas de la presente invención puede contener como componente (B) al menos un compuesto con afinidad por el receptor del 5-HT_{6} que es seleccionado del grupo constituido los compuestos sulfonamídicos derivados de la benzoxazinona de fórmula general (Ib),
14
en la cual
R^{1b} R^{2b}, R^{3b}, R^{4b} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo aiquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo aiquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR^{10b}, -O(C=O)R^{11b}, -(C=O)OR^{11b}, -SR^{12b}, -SOR^{12b}, -SO_{2}R^{12b}, -NH-SO_{2}R^{12b}, -SO_{2}NH_{2} y -NR^{13b}R^{14b},
R^{5b} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{6b}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un -COOR^{15b},
W^{b} representa un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno o alquenileno, opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo NR^{16b}R^{17b} o un grupo COR^{18b},
R^{10b} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11b} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12b} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13b} y R^{14b} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o bien R^{13b} y R^{14b} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{15b} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{16b} representa un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado,
R^{17b} representa un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, y
R^{18b} representa un radical arilo opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, o un solvato, respectivamente, y compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic)
15
en la cual
R^{1c} representa hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical bencilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{2c} representa una mitad -NR^{4c}R^{5c} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{3c} representa hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{4c} y R^{5c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{C} representa un sistema de anillo aromático mono o policiclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
nc representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos de la fórmula general (Id)
16
en la cual
R^{1d} representa un radical-NR^{8d}R^{9d} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2d}, R^{3d}, R^{5d}, R^{6d} y R^{7d}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halógeno, nitro, alkoxy, ciano, o un radical alifático saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{4d} representa hidrógeno o un radical alifático saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8d} y R^{9d}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifático lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterociclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo.
A^{d} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
nd representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos derivado de sulfonamida de fórmula general (Ie)
17
en la cual
R^{1e} representa un radical-NR^{8e}R^{9e} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2e}, R^{3e}, R^{4e},R^{6e} y R^{7e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro, alkoxy, ciano, o un radical alifático saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{5e} representa hidrógeno o un radical alifático, saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8e} y R^{9e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alfiático saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{e} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
ne representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (If)
18
en la cual
R^{1f} representa un radical -NR^{8f}R^{9f} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2f}, R^{3f}, R^{4f}, R^{5f} y R^{7f}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro, alkoxy, ciano, o un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6f} representa hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8f} y R^{9f}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{f} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
nf representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig)
19
en la cual
R^{1g} representa un radical -NR^{8g}R^{9g} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo.
R^{2g}, R^{3g}, R^{4g}, R^{5g} y R^{6g}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro, alkoxy, ciano, o un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{7g} representa hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8g} y R^{9g}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{g} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
ng representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih)
20
en la cual
R^{1h} representa un radical -NR^{7h}R^{8h} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o biciclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2h}, R^{3h}, R^{4h}, R^{5h} y R^{6h}, idénticos o diferentes, independientemente representan un grupo hidrógeno, halogeno, ciano, nitro, un radical alifático, saturado o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical alcoxi lineal o ramificado, un radical alquiltio lineal o ramificado, hidroxi, trifluorometil, un radical cycloalifático saturado o insaturado, un radical alquilcarbonil lineal o ramificado, fenilcarbonil o un grupo -NR^{9h}R^{10h} en el cual R^{9h} y R^{10h} se definen como R^{7h} y R^{8h}.
R^{7h} y R^{8h}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo.
A^{h} y B^{h} idénticos o diferentes, representan un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
A^{h} y B^{h} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquílico, saturado o no saturado pero no aromático, opcionalmente al menos monosustituido.
nh representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente.
Los expertos en el estado de la técnica entienden que la combinación de substancias activas según la presente invención puede contener uno o mas compuestos de una clase de sustancias activas con afinidad por el receptor 5-HT_{6} o uno o mas compuestos de uno o mas clases de sustancias activas con afinidad por el receptor 5-HT_{6}.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{17b} y W^{b} representa un radical alifático, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, halógeno, C_{1-4}-alcoxi ramificado o lineal, C_{1-4}-perfluoroalcoxi ramificado o lineal, C_{1-4}-perfluoroalquilo ramificado o lineal, amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-C_{1-4}-alquilo, -SO-C_{1-4}-alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, en el cual el C_{1-4}-alquilo puede en cada caso ser ramificado o lineal, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, seleccionado más preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, CF_{3} y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados es en si al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{15b} representa un radical cicloalifático, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, halógeno, C_{1-4}-alquilo ramificado o lineal, C_{1-4}-alcoxi ramificado o lineal, C_{1-4}-perfluoroalcoxi ramificado o lineal, fenoxi, benzoilo, ciclohexilo, C_{1-4}-perfluoroalquilo ramificado o lineal, -NR^{Ab}R^{Bb} en el cual R^{Ab}, R^{Bb} son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en H, un radical C_{1-4}-alquilo ramificado o lineal, -CH_{2}-CH_{2}-OH y Fenilo, carboxi, ceto, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-C_{1-4}-alquilo, -CO-OC_{1-4}-alquilo, -SO-C_{1-4}-alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, en el cual C_{1-4}-alquilo puede en cada caso ser fenilo o naftilo, no sustituido o al menos monosustituido, ramificado o lineal y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, seleccionarse más preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metilo-, etilo-, metoxi, etoxi, ceto, benzoilo, fenoxi, ciclohexilo, -CF_{3}, -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, -NR^{Ab}R^{Bb} en el cual R^{Ab}, R^{Bb} son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en H, un radical C_{1-4}-alquilo ramificado o lineal, -CH_{2}-CH_{2}-OH y Fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados es en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{4b} y R^{10b}-R^{15b} y W^{b} comprende un grupo alquileno, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, halógeno, C_{1-4}-alcoxi ramificado o lineal, C_{1-4}-alquilo ramificado o lineal, C_{1-4}-perfluoroalcoxi ramificado o lineal, C_{1-4}-perfluoroalquilo ramificado o lineal, amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-C_{1-4}-alquilo, -SO-C_{1-4}-alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, en el cual C_{1-4}-alquilo puede ser ramificado o lineal, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, seleccionarse más preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metilo-, metoxi, etoxi, CF_{3} y fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados es en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{4b} y R^{10b}-R^{15b} comprende un sistema de anillo mono o policíclico, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, halógeno, C_{1-4}-alquilo ramificado o lineal, C_{1-4}-alcoxi ramificado o lineal, C_{1-4}-perfluoroalcoxi ramificado o lineal, C_{1-4}-perfluorocarbonilo ramificado o lineal, C_{1-4}-perfluoroalquilo ramificado o lineal, amino, carboxi, amido, ciano, ceto, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-C_{1-4}-alquilo, -SO-C_{1-4}-alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, en el cual C_{1-4}-alquilo puede ser ramificado o lineal, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metilo-, etilo-, metoxi, etoxi, CF_{3}, -(C=O)-CF_{3}, ceto, ciano y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados es en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{4b}, R^{10b}-R^{15b} y R^{18b} representa o comprende un radical arilo, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, halógeno, C_{1-4}-alcoxi ramificado o lineal, C_{1-4}-alquilo ramificado o lineal, C_{1-4}-perfluoroalcoxi ramificado o lineal, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, C_{1-4}-perfluoroalquilo ramificado o lineal, NR^{Ab}R^{Bb} en el cual R^{Ab}, R^{Bb} son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en H, un radical C_{1-4}-alquilo ramificado o lineal, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxi, amido, ciano, -CH(OH)(fenilo), nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-C_{1-4}-alquilo, -CO-OC_{1-4}-alquilo, -SO-C_{1-4}-alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, en el cual C_{1-4}-alquilo puede ser ramificado o lineal, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, seleccionarse más preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metilo-, etilo-, ciano, nitro, -CH(OH)(fenilo), metoxi, etoxi, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, CF_{3}, OCF_{3},-CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, SO_{2}-CH_{3}, -NR^{Ab}R^{Bb} en el cual R^{Ab}, F^{Bb} son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en H, un radical C_{1-4}-alquilo ramificado o lineal, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados es en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{4b} y R^{10b}-R^{15b} representa o comprende un radical heteroarilo, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, halógeno, C_{1-4}-alcoxi ramificado o lineal, C_{1-4}-alquilo ramificado o lineal, C_{1-4}-perfluoroalcoxi ramificado o lineal, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, C_{1-4}-perfluoroalquilo ramificado o lineal, NR^{Ab}R^{Bb} en el cual R^{Ab}, R^{Bb} son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en H, un radical C_{1-4}-alquilo ramificado o lineal, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxi, amido, ciano, -CH(OH)(fenilo), nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-C_{1-4}-alquilo, -CO-OC_{1-4}-alquilo, -SO-C_{1-4}-alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, en el cual C_{1-4}-alquilo puede ser ramificado o lineal, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, seleccionado más preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metilo-, etilo-, ciano, nitro, -CH(OH)(fenilo), metoxi, etoxi, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, CF_{3}, OCF_{3},-CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, SO_{2}-CH_{3}, -NR^{Ab}R^{Bb} en el cual R^{Ab}, R^{Bb} son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en H, un radical C_{1-4}-alquilo ramificado o lineal, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados es en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en F, Cl, Br, CF_{3}, OCF_{3}, metilo y metoxi.
Si R^{13b} y R^{14b} forman un anillo heterocíclico, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, halógeno, C_{1-4}-alcoxi ramificado o lineal, C_{1-4}-alquilo ramificado o lineal, C_{1-4}-perfluoroalcoxi ramificado o lineal, C_{1-4}-perfluoroalquilo ramificado o lineal, amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, -CO-C_{1-4}-alquilo, -SO-C_{1-4}-alquilo, -SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -NH-SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, en el cual C_{1-4}-alquilo puede ser ramificado o lineal, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, seleccionarse más preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, F, Cl, Br, metoxi, etoxi, metilo-, CF_{3} y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados es en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en F, Cl, metilo y metoxi.
Si R^{13b} y R^{14b} forman un anillo heterociclico, que contiene uno o más heteroátomos adicionales como miembros del anillo, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos heteroátomos puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en N, O y S, más preferiblemente del grupo consistente en N y O.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{15b} y W^{b} representa un radical cicloalifático, que contiene uno o más heteroátomos como miembros del anillo, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos heteroátomos puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo consistente en N, O y S.
Si uno o más de los residuos R^{1b}-R^{4b}, R^{10b}-R^{15b} y W^{b} representa o comprende un radical heteroarilo, que contiene uno o más heteroátomos como miembros del anillo, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos heteroátomos puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo consistente en N, O y S.
Si W^{b} representa o comprende un radical cicloalifático, un radical heteroarilo, un radical arilo y/o un sistema de anillos mono o policíclico, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, nitro, carboxi, ciano, ceto, halógeno, C_{1-20}-alquilo, C_{1-4}-alquilo parcialmente fluorado, C_{1-4}-alquilo parcialmente clorado, C_{1-4}-alquilo parcialmente bromado, C_{1-5}-alcoxi, C_{1-4}-alcoxi parcialmente fluorado, C_{1-4}-alcoxi parcialmente clorado, C_{1-4}-alcoxi parcialmente bromado, C_{2-6}-alquenilo, SO_{2}-C_{1-4}-alquilo, -(C=O)-C_{1-5}-alquilo, -(C=O)-O-C_{1-5}-alquilo, -(C=O)-Cl, -S-C_{1-4}-alquilo, -(C=O)-H, -NH-(C=O)-NH-C_{1-5}-alquilo, -(C=O)-C_{1-4}-perfluoroalquilo, -NR^{A}R^{B}, en el cual R^{Ab} y R^{Bb} son independientemente seleccionados del grupo consistente en H, C_{1-4}-alquilo y fenilo, NH-(C=O)-C_{1-5}-alquilo, -C_{1-5}-alquilen-(C=O)-C_{1-5}-alquilo, (1,3-Dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-ilo), N-ftalimidinil-, (1,3-Dioxo-2-azaspiro[4,4]-non-2-ilo, fenilo sustituido o no sustituido, -SO_{2}-fenilo, fenoxi, piridinilo, piridiniloxi, pirazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -SO_{2}-pirrolidinilo, morfolinilo, SO_{2}-morfolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, O-CH_{2}-tiazolilo,-, NH-fenilo, y -C_{1-4}-Alquilen-NH-(C=O)-fenilo, más preferiblemente del grupo consistente en hidroxi, nitro, carboxi, ciano, ceto, F, Cl, Br, l, C_{1-12}-alquilo, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}Cl, CH_{2}Cl_{2}, CCl_{3}, CH_{2}Br, CHBr_{2}, CBr_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, O-CH_{2}-CF_{3}, vinilo, SO_{2}-CH_{3}, -(C=O)-CH_{3}, -(C=O)-C_{2}H_{5}, -(C=O)-O-CH_{3}, -(C=O)-O-C_{2}CH_{5}, -(C=O)-Cl, -S-CH_{3}-, -(C=O)-H, -NH-(C=O)-NH-CH_{3}, -(C=O)-CF_{3}, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-iso-propilamino, di-n-butilamino, di-tert-butilamino, NH-(C=O)-CH_{3}, -CH_{2}-(C=O)-CH_{3}, -CH_{2}-(C=O)-C_{2}H_{5}, (1,3-Dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-ilo), N-Ftalimidinil-, (1,3-Dioxo-2-azaspiro[4,4]-non-2-ilo, fenilo sustituido o no sustituido, -SO_{2}-fenilo, fenoxi, piridinilo, piridiniloxi, pirazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -SO_{2}-pirrolidinilo, morfolinilo, SO_{2}-morfolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, O-CH_{2}-tiazolilo, NH-fenilo, y -CH_{2}-NH-(C=O)-fenilo. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados en sí mismo es sustituido por uno o más sustituyentes, dichos sustituyentes pueden preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en halógeno, nitro, ciano, hidroxi, -(C=O)-C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alquilo, C_{1-4}-alquilo al menos parcialmente fluorado, C_{1-4}-alquilo al menos parcialmente clorado, C_{1-4}-alquilo al menos parcialmente bromado, -S-C_{1-4}-alquilo, -C(=O)-O-C_{1-5}-alquilo, -(C=O)-CH_{2}-F, -(C=O)-CH_{2}-Cl, -(C=O)-CH_{2}-Br, preferiblemente del grupo consistente en F, Cl, Br, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}Cl, CHCl_{2}, CCl_{3}, CH_{2}Br, CHBr_{2}, CBr_{3}, nitro, ciano, hidroxi, -(C=O)-CH_{3}, CH_{3}, C_{2}H_{5}, -S-CH_{3}, -C(=O)-O-CH_{3}, -C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -(C=O)-CH_{2}-F, -(C=O)-CH_{2}-Cl y -(C=O)-CH_{2}-Br.
Preferido es el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la cual R^{1b}, R^{2b}, R^{3b}, R^{4b} son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en H, F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR^{10b}, -OC(=O)R^{11b}, -SR^{12b}, -SOR^{12b}, -SO_{2}R^{12b}, -NH-SO_{2}R^{12b}, -SO_{2}NH_{2} y -NR^{13b}R^{14b},
preferiblemente seleccionados del grupo consistente en H, F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-3} opcionalmente al menos monosustituido, ramificado o lineal, saturado, un radical cicloalifático C_{5} o C_{6} saturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1} o C_{2} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR^{10b}, -OC(=O)R^{11b}, -SR^{12b} y -NR^{13b}R^{14b},
más preferiblemente seleccionados del grupo consistente en H, F, Cl, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, ciclopentilo, ciclohexilo, nitro, ciano y -OR^{10b},y R^{5b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos correspondientes.
También preferido es el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la cual R^{5b} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado o un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
preferiblemente representa H o un radical alquilo C_{1-3} ramificado o lineal,
más preferiblemente H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3},
y R^{1b}-R^{4b}, R^{6b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos correspondientes.
También preferido es el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la cual R^{6b}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b} son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo COOR^{15b}
preferiblemente seleccionados del grupo consistente en H, un radical alquilo C_{1-3} ramificado o lineal, un ciano y un grupo COOR^{15b},
más preferiblemente del grupo consistente en H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y un grupo ciano, y R^{1b}-R^{5b}, R^{10b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos correspondientes.
También preferido es el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la cual W^{b} representa un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un radical arito o heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policiclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo NR^{16b}R^{17b} o un grupo COR^{18b},
preferiblemente se selecciona del grupo consistente en 1-Naftil-, 5-Dimetilamino-1-naftil, 2-Naftil-, 2-Acetamido-4-metil-5-tiazolil-, 2-Tienil-, 8-Quinolinil-, Fenil-, Pentafluorofenil-, 2,4,5-Tricloro-fenil-, 2,5-Dicloro-fenil-,
2-Nitrofenil-, 2,4-Dinitro-fenil-, 3,5-Dicloro-2-hidroxi-fenil-, 2,4,6-Trisisopropil-fenil-, 2-Mesitil-, 3-Nitro-fenil-,
4-Bromo-fenil-, 4-Fluoro-fenil-, 4-Clorofenil-, 4-Cloro-3-nitro-fenil-, 4-lodo-fenil-, N-Acetilsulfanilil-, 4-Nitro-fenil-, 4-Metoxi-fenil-, Ácido benzoico-4-il-, 4-tert-Butil-fenil-, p-Tolil-, Trifluorometil-, Triclorometil-, Isopropil-, Metil-, Bencil-, trans-estiril-, 2,2,2-Trifluoroetil-, Etil-, Hexadecil-, 2-Cloroetil-, n-Propil-, 3-Cloro-propil-, n-Butil-, Metil-benzoato-2-il-, 2-Nitro-4-(trifluorometil)-fenil-, Pentametil-fenil-, 2,3,5,6-Tetrametil-fenil-, 3-(Trifluorometil)-fenil-, 3,5-Bis-(Trifluorometil)-fenil-, Diclorometil-, Clorometil-, Dodecil-, 1-Octil-, 2,3,4-Tricloro-fenil-, 2,5-Dimetoxi-fenil-, o-Tolil-, p-xilil-2-il-, Ácido benzoico-3-il-, 4-Cloro-3-(trifluorometil)-fenil-, ácido 4-cloro-5-nitro-benzoico-3-il-, 6-(p-toluidin)-2-naftil-, 4-Metoxi-2,3,6-trimetilfenil-, 3,4-Diclorofenil-, 4,5-Dibromo-tiofen-2-il-, 3-Cloro-4-fluoro-fenil-, 4-Etil-fenil-, 4-n-Propil-fenil-, 4-(1,1-Dimetilopropil)-fenil-, 4-Isopropil-fenil-, 4-Bromo-2,5-difluoro-fenil-, 2-Fluoro-fenil-, 3-Fluoro-fenil-, 4-(Trifluorometoxi)-fenil-, 4-(Trifluorometil)-fenil-, 2,4-Difluoro-fenil-, 2,4-Dicloro-5-metil-fenil-, 4-Cloro-2,5-dimetil-fenil-, 5-Dietilamino-2-naftil-, Cloruro de benzoil-3-il-, 2-Cloro-fenil-, 1-Octadecil-, 4-Bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-il-, 2,5-Dicloro-tiofen-3-il-, 5-Cloro-tiofen-2-il-, 2-Metil-5-nitro-fenil-, 2-(Trifluorometil)-fenil-, 3-Cloro-fenil-, 3,5-Dicloro-fenil-, 1-Decil-, 3-Metil-fenil-, 2-Cloro-6-metil-, 5-Bromo-2-metoxi-fenil-, 3,4-Dimetoxi-fenil-, 2-3-Dicloro-fenil-, 2-Bromo-fenil-, 3,5-Dicloro-4-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-fenil-, 2,3-Dicloro-tiofen-5-il-, 3-Bromo-2-cloro-tiofen-5-il-, 3-Bromo-5-cloro-tiofen-2-il-, 2-(Benzoiloaminometil)-tiofen-5-il-, 4-(Fenilsulfonil)-tiofen-2-il-, 2-Fenilsulfoniltiofen-5-il-, 3-Cloro-2-metil-fenil-, 2-[1-Metil-5-(trifluorometilo)pirazol-3-il]-tiofen-5-il-, 5-Pirid-2-il-tiofen-2-il-, 2-Cloro-5-(trifluorometil)-fenil-, 2,6-Dicloro-fenil-, 3-Bromo-fenil-, 2-(Trifluorometoxi)-fenil-, 4-Ciano-fenil-, 2-Ciano-fenil-, 4-n-Butoxi-fenil-, 4-Acetamido-3-cloro-fenil-, 2,5-Dibromo-3,6-difluoro-fenil-, 5-Cloro-1,3-dimetilopirazol-4-il-, 3,5-Dimetilisoxazol-4-il-, 2-(2,4-Diclorofenoxi)-fenil-, 4-(2-Cloro-6-nitro-fenoxi)-fenil-, 4-(3-Cloro-2-ciano-fenoxi)-fenil-, 2,4-Dicloro-fenil-, 2,4-Dimetil-1,3-tiazol-5-il-, Metil-metano-sulfonil-, 2,5-Bis-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-fenil-, 2-Cloro-4-(trifluorometil)-fenil-, 2-Cloro-4-fuoro-fenil-, 5-Fluoro-2-metil-fenil-, 5-Cloro-2-metoxi-fenil-, 2,4,6-Tricloro-fenil-, ácido-2-hidroxi-benzoico-5-il-, 5-(Di-n-propilamino)-1-naftil-, 6-Metoxi-m-tolil-, 2,5-Difluoro-fenil-, 2,4-Dimetoxi-fenil-, 2,5-Dibromo-fenil-, 3,4-Dibromo-fenil-, 2,2,5,7,8-Pentametil-croman-6-il-, ácido 2-metoxi-benzoico-5-il-, 5-Cloro-4-nitro-tiofen-2-il-, 2,1,3-Benzotiadiazol-4-il-, 1-Metil-imidazol-4-il-, Benzofurazan-4-il-, 2-(Metoxicarbonil)-tiofen-3-il-, 5-(Isoxazol-3-il)-tiofen-2-il-, 2,4,5-Trifluoro-fenil-, Bifenil-4-il-, Vinil-fenil-4-il-, 2-Nitro-bencil-, 5-Dicloro-metil-furan-2-il-, 5-Bromo-tiofen-2-il-, 5-(4-Clorobenzoamidometil)-tiofen-2-il-, 2,6-Difluoro-fenil-, 2,5-Dimetoxi-4-nitro-fenil-, Dibenzo[b,d]-furan-2-il-, 2,3,4-Trifluoro-fenil-, 3-Nitro-p-tolil-, 4-Metoxi-2-nitro-fenil-, 3,4-Difluoro-fenil-, 4-(Bromoetil)-fenil-, 3,5-Dicloro-4-hidroxi-fenil-, 4-n-Amilofenil-, 5-Cloro-3-metilbenzo[b]-tiofen-2-il-, 3-Metoxi-4-(metoxicarbonil)-tiofen-2-il-, 4-n-Butil-fenil-, 2-Cloro-4-ciano-fenil-, 5-[2-(Metiltio)-pirimidin-4-il-]-tiofen-2-il-, 3,5-Dinitro-4-metoxi-fenil-, 4-Bromo-2-(trifluorometoxi)-fenil-, 4-Cloro-2,1,3-Benzoxadiazol-7-il-, 2-(1-Naftil)-etil-, 3-Ciano-fenil-, 5-Cloro-2,1,3-Benzoxadiazol-4-il-, 3-Cloro-4-metil-fenil-, 4-Bromo-2-etil-fenil-, 2,4-Dicloro-6-metil-fenil-, 6-Cloro-imidazo(2,1-b)-tiazol-5-il-, 3-Metil-benzo[b]-tiofeno-2-il-, 4-Metil-sulfonil-fenil-, 2-Metil-sulfonil-fenil-, 4-Bromo-2-metil-fenil-, 2,6-Dicloro-4-(trifluorometil)-fenil-, 4-[3-Cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinilo]oxi]-fenil-, 5-Cloro-nafta-1-il-, 5-Cloro-2-naftil-, 9,10-Dibromoantracen-2-il-, Isoquinolin-5-il-, 4-Metoxi-2,3,6-trimetil-fenil-, 4'-Nitro-bifenil-4-il-, [(4-Fenoxi)-fenil-, (1,3-Dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il-)-4-fenil-, 4-Acetil-fenil-, 5-(2-Metil-1,3-tiazol-4-il)-tiofen-2-il-, 5-(1-Metil-3-(trifluorometilo)pirazol-5-il-]-tiofen-2-il-, 5-[5-Trifluorometil)-isoxazol-3-il]-tiofen-2-il-, 2-lodo-fenil-, p-Dodecilfenil-, 4-[(3-Ciano-4-metoxi-2-piridinilo)oxi]-fenil-,
4-(N-ftalimidinil)-fenil-, 1,2,3,4-Tetrahidro-2-(trifluoroacetil)-isoquinolin-7-il-, 4-Bromo-2-fluoro-fenil-, 2-Fluoro-5-(trifluorometil)-fenil-, 4-Fluoro-2-(trifluorometil)-fenil-, 4-Fluoro-3-(trifluorometil)-fenil-, 2,4,6-Trifluoro-fenil-,
3-(Trifluorometoxi)-fenil-, 1,2-Dimetilimidazol-4-il-, Etil-4-Carboxilato-3-il-, 2,2,4,6,7-Pentametildihidrobenzofuran-5-il-, 3-Bromo-2-cloropiridin-5-il-, 3-Metoxi-fenil-, 2-Metoxi-4-metil-fenil-, ácido 2-Cloro-4-fluoro benzoico-5-il-, 4-Cloro-1-naftil-, 2,5-Dicloro-4-nitro-tiofen-3-il-, 4-(4-Metoxi-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Cloro-fenoxi)-fenil-, 4-(3,5-Dicloro-fenoxi)-fenil-, 4-(3,4-Dicloro-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Fluoro-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Metil-fenoxi)-fenil-, 4-[4-(Trifluorometil)-fenoxi-fenil-, 4-[3,5-Bis-(trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 3-(2-Metoxi-fenoxi)-fenil-, [3-(2-Cloro-fenoxi)-fenil-, 3-(2-Metil-fenoxi)-fenil-, 4-[2-(Trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 3-Fenil-fenil-, 3-(4-Metoxi-fenil)-fenil-, 3-(4-Cloro-fenil)-fenil-, 3-(3,5-Dicloro-fenil)-fenil-, 3-(3,4-Dicloro-fenil)-fenil-, 3-(4-Fluorofenil)-fenil-, 3-(4-Metilfenil)-fenil-, 3-[4-(Trifluorometil)-fenil]-fenil-, 3-[3,5-Bis-(trifluorometil)-fenil]-fenil-, 4-(4-Piridiloxi)-fenil)-, 4-(2-Metoxi-fenoxi)-fenil-, 4-(2-Cloro-fenoxi)-fenil-, 4-(2-Metil-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Metoxi-fenoxi)-fenil-, 4-(4-Clorofenil)-fenil-, 4-(3,5-Diclorofenil)-fenil-, 4-(3,4-Diclorofenil)-fenil-, 4-(4-Fluorofenil)-fenil-, 4-(4-Metilfenil)-fenil-, 4-[4-(Trifluorometil)-fenil]-fenil-, 4-[3,5-Bis-(Trifluorometil)-fenil]-fenil-, [3-(Trifluorometil)-fenil]-metil-, (4-Clorofenil)-metil-, (3,5-Diclorofenil)-metil-, (3,5-Diclorofenil)-metil-, (4-Fluorofenil)-metil-, 4-Metilfenilometil-, [4-(Trifluorometil)-fenil]-metil-, Ciclopropil-, 2-(2-Clorofenil)-2-feniletil-, 2-(2-Trifluorometilfenil)-2-feniletil-, 5-[4-Ciano-1-metil-5-(metiltio)-1H-pirazol-3-ii-tiofen-2-il-, 3-Ciano-2,4-bis-(2,2,2-Trifluorotoxi)-fenil-, 4-[(2-Cloro-1,3-Tiazol-5-il)-metoxi]-fenil-, 3-Nitro-fenilmetil-, 4-Formilfenil-, 2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etil-, [3,5-Bis-(Trifluorometil)-fenil]-metil-, (4-(2-Piridiloxi)-fenil)-, (4-(3-Piridiloxi)-fenil)-, 5-lodo-1-naftil-, Etil-2,5-dimetil-1-fenilopirrol-4-carboxilato-3-il-, Etil-2-metil-1,5-difenil-1H-pirrol-3-carboxilato-4-il-, Etil-5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furoato-4-ii, Etil-5-(4-clorofenil)-2-metil-1-fenil-3-carboxilato-4-il-, Etil-2,5-dimetil-3-furoato-4-il-, 3-Cloro-4-(1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]non-2-il)-fenil-, 5-Bromo-2,4-difluoro-fenil-, 5-Cloro-2,4-difluorofenil-, Coumarin-6-il, 2-Metoxi-fenil-, (3-Fenoxi)-fenil-, 3-(4-Metoxi-fenoxi)-fenil-, 3-(4-Clorofenoxi)-fenil-, 3-(3,5-Diclorofenoxi)-fenil-, 3-(3,4-Diclorofenoxi)-fenil-, 3-(4-Fluorofenoxi)-fenil-, 3-(4-Metilfenoxi)-fenil-, 3-[4-(Trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 3-[3,5-(Trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 3-[2-(Trifluorometil)-fenoxi]-fenil-, 2,2-Difeniletil-, 4-Fenil-5-(trifluorometil)-tiofen-3-il-, Metil-4-fenil-5-(Trifluorometil)-tiofen-2-carboxilato-3-il-, Metil-1,2,5-trimetilpirrol-3-carboxilato-4-il-,
4-Fluoro-1-naftil-, 3,5-Difluorofenil-, 3-Fluoro-4-metoxi-fenil-, 4-Cloro-2,5-difluorofenil-, 2-Cloro-4,5-difluoro-fenil-, 5-Fluoro-3-metilbenzo[b]-tiofeno-2-il-, Metil-3-fenilopropionato-4-il, Ácido dihidrocinámico-4-il-, Metil-2,5-dimetil-3-furoato-4-il-, Metil-2-furoato-5-il-, Metil-2-metil-3-furoato-5-il-, Metil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato-5-il-, 2-(5-Cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)-tiofen-5-il-, 1,3,5-Trimetil-1H-pirazol-4-il-, 3-Cloro-5-fluoro-2-Metilfenil-,
Pentafluoroetoxitetrafluoroetil-, 5-(5-Isoxacil)-tiofen-2-il-, 5-(5-Isoxazol-il)-2-furil-, 5-Metil-2,1,3-benzotiadiazol-4-il-, Bifenil-2-il-, 2,3-Dihidro-1,4-benzodioxine-6-il-, 4-Metil-1-Naftil-, 5-Metil-2-(trifluorometil)-3-furil-, 2,3-Dihidrobenzo[b]furan-5-il-, 1-Benzotiofen-3-il-, 4-Metil-3,4-dihidro-2H-1,4-Benzoxazin-7-il-, 5-Metil-1-fenil-1 H-pirazol-4-il-, 6-Morfolin-3-piridinil-, 4-(1H-Pirazol-1-il)-fenil-, 6-Fenoxi-3-piridil-, 3,4-Dihidro-2H-1,5-benzodioxepina-7-il-, 5-(1,3-Oxazol-5-il)-2-tienil-, 4-(1,3-Oxazol-5-il)-fenil-, 5-Metil-4-isoxazolil-, 2,1,3-Benzotiadiazol-5-il-, 3-Tienil-, 2-metil-bencil-, 3-Cloro-bencil-, 5-Acetamido-1-naftil-, 3-Metil-8-quinolinil-, 4-Cloro-2-nitrofenil-,
6-Quinolinil-, 1,3-Benzotiazol-6-il-, 2-Morfolin-3-piridil-, 2,5-Dimetil-3-tienil-, 5-[5-(Clorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil-, Etil-3-[5-il-2-tienilo]1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato-, 3-(5-Metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenil-, 4-Isopropoxifenil-, 2,4-Dibromofenil-, 3-Ciano-4-fluorofenil-, 2,5-Bis-(trifluorometil)-fenil-, 2-Bromo-4-fluorofenil-,
4-Bromo-3-fluorofenil-, 4-(Difluorometoxi)-fenil-, 3-(Difluorometoxi)-fenil-, 5-Cloro-2-fluoro-fenil-, 3-Cloro-2-fluorofenil-, 2-Fluoro-4-metilfenil-, 4 Nitro-3-(trifluorometil)-fenil-, 3-Fluoro-4-metilfenil-, 4-Fluoro-2-metilfenil-,
4-Bromo-3-(tifluorometil)-fenil-, 4-Bromo-2-(trifluorometil)-fenil-, 3-Bromo-5-(trifluorometil)-fenil-, 2-Bromo-4-(trifluorometil)-fenil-, 2-Bromo-5-(trifluorometil)-fenil-, 2,4-Dicloro-5-fluorofenil-, 4,5-Dicloro-2-fluorofenil-, 3,4,5-Trifluorofenil-, 4-Cloro-2-fluorofenil-, 2-Bromo-4,6-Difluorofenil-, 2-Etilfenil-, 4-Bromo-2-clorofenil-, 4-Bromo-2,6-diclorofenil-, 2-Bromo-4,6-dicloro-fenil-, 4-Bromo-2,6-dimetilfenil-, 3,5-Dimetilfenil-, 4-Bromo-3-Metilfenil-,
2-Metoxi-4-nitrofenil-, 2,2-Dimetil-6-cromanil-, Etil-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato-4-il-, Imidazo[1,2-a]piridin-3-il-, 3-(1,3-Oxazol-5-il)-fenil-, Etil-5-[4-il)-fenil]-2-metil-3-furoato, Metil-3-(il)-4-metoxibenzoato, 1-Pirrolidinilfenilsulfonil-, Metil-5-il-4-metil-2-tiofen-carboxilato, Metil-3-il-4-(isopropilsulfonil)-2-tiofeno, 2-Piridil-,
3-Fluoro-4-nitrofenil-, 7-Clorocroman-3-il-, 4'-Bromobifenil-4-il-, 4'-Acetilobifenil-4-il-, 4'-Bromo-2'-fluoro-bifenil-4-il-, 2-Cloro-4-(3-propil-ureido)-fenil-, 3-(-Bromoacetil)-fenil-, 2-Bromo-3-(trifluorometil)-fenil-, 1-Metil-5-isatinil-, ácido 4-Isopropil-benzoico-3-il-, ácido 2-Cloro-3-tiofencarboxilico-5-il-, 3-Piridil-, ciclohexilometil-, 2-Metoxi-5-(N-ftalimidinil)-fenil-, 1-Benzotiofen-2-il-, Morfolinfenilsulfonil-, 3-(2-Metil-4-pirimidinil)-fenil-, y 2-Ciano-5-metilfenil-,
y R^{1b}-R^{15b}, tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos correspondientes.
Además, se prefiere el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la cual R^{10b} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente H, un radical alquilo C_{1-4}, ciclohexilo o un radical fenilo,
más preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo,
y R^{1b}-R^{9b}, R^{12b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos correspondientes.
Además, se prefiere el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la cual R^{11b} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, ciclohexilo o un radical fenilo, más preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo,
y R^{1b}-R^{10b}, R^{12b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos correspondientes.
También preferido es el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la cual R^{12b} representa un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente representa H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, ciclohexilo o un radical fenilo,
más preferiblemente H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo,
y R^{1b}-R^{11b}, R^{13b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos correspondientes.
También preferido es el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la cual R^{13b} y R^{14b} son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado ciclohexilo y un radical fenilo,
más preferiblemente son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente en H, CH_{3}, C_{2}H_{5} y fenilo,
y R^{1b}-R^{12b}, R^{15b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos correspondientes.
Además, se prefiere el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la cual R^{13b} y R^{14b} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros saturado, insaturado o aromático, que puede ser al menos monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo,
preferiblemente forman un grupo piperidina o morfolina no sustituido,
y R^{1b}-R^{12b}, R^{15b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos correspondientes.
También preferidos son compuestos de fórmula general (Ib), en la cual R^{15b} representa hidrógeno, un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático C_{3}-C_{8} saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo aiquileno C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policiclico opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente representa H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, ciclohexilo o un radical fenilo,
más preferiblemente representa H, CH_{3}, C_{2}H_{5} o fenilo,
y R^{1b}-R^{14b}, R^{16b} a R^{18b} y W^{b} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos correspondientes.
También preferido es el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la cual R^{16b} representa un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, saturado, no sustituido,
más preferiblemente un radical metilo,
y R^{1b}-R^{15b}, R^{17b}, R^{18b} y W^{b} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos correspondientes.
También preferido es el uso de compuestos de fórmula general (Ib), en la cual R^{17b} representa un radical alifático C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado, saturado, no sustituido,
más preferiblemente un radical metilo, y R^{1b}-R^{16b}, R^{18b} y W^{b} tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales correspondientes, o solvatos correspondientes.
Particularmente preferido es el uso de uno o más compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) seleccionados del grupo consistente en:
\vskip1.000000\baselineskip
21
27
33
39
45
51
57
63
69
74
80
88
92
98
104
110
116
122
128
134
140
146
152
158
164
170
176
182
188
194
200
206
212
218
224
230
236
242
248
254
260
266
272
278
284
289
295
301
307
313
319
325
331
337
343
349
355
361
367
373
379
Los compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib), en los cuales R^{1b}-R^{9b} y W^{b} tienen la significación indicada anteriormente, pueden se preparados preferiblemente de forma que la reacción de al menos un compuesto piperidínico de fórmula general (IIb) y/o una de sus sales correspondientes, preferiblemente un clorhidrato,
380
en la cual R^{1b} a R^{9b} tienen la significación indicada anteriormente, con al menos un compuesto de fórmula general (IIIb),
381
en la cual W^{b} tiene la significación indicada anteriormente, en un medio de reacción adecuado, opcionalmente en presencia de al menos una base y/o al menos un agente auxiliar, para dar un compuesto de fórmula general (Ib).
Los medios de reacción adecuados son por ejemplo disolventes orgánicos, entre los que se incluyen éteres, preferiblemente dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil glicol éter, o alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, tert-butanol, o hidrocarburos preferiblemente benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, éter de petróleo o hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenzeno o/y otros disolventes, preferiblemente acetato de etilo-, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. También pueden utilizarse mezclas de los disolventes mencionados
Las bases que pueden utilizarse para el proceso, de acuerdo con la presente invención, son en general bases orgánicas o inorgánicas, preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos, por ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, o de otros metales como el hidróxido de bario o diferentes carbonatos, preferiblemente carbonato potásico, carbonato sódico, carbonato de calcio, o hidrogenocarbonatos preferiblemente hidrogeno carbonato potásico, hidrógeno carbonato sódico o alcóxidos, por ejemplo metóxido sódico, metóxido potásico, etóxido sódico, o tert-butóxido potásico, o aminas orgánicas, preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina o heterociclos, por ejemplo 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, piridina, diamino piridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o morfolina. También pueden utilizarse mezclas de las bases mencionadas.
Durante las reacciones sintéticas descritas anteriormente o durante la preparación de los compuestos de fórmulas generales (IIb) o (IIIb), puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o los reactivos. Esto puede realizarse utilizando grupos protectores convencionales como los descritos en la literatura [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Esta descripción bibliográfica se incorpora aquí como referencia y forma parte la divulgación. Los grupos protectores también pueden eliminarse convenientemente con medios bien conocidos en el estado de la técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (IIb) y (IIIb) están disponibles comercialmente o pueden producirse con métodos conocidos en el estado de la técnica. La reacción de compuestos de fórmulas generales (IIb) y (IIIb) para obtener compuestos suifonamídicos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) también puede conseguirse con métodos convencionales en el estado de la técnica.
Las benzoxazinonas sustituidas de fórmula general (IIb) donde R^{5b} representa H, han sido sintetizadas preferentemente a partir de los ácidos antranílicos sustituidos o sus esteres por reducción a los correspondientes alcoholes benzílicos ( ver Esquema 1, Método A). Por aminación reductora con la 1-Boc-4-piperidona, se introduce la Boc-piperidina. La formación del anillo de benzoxazinona se produce por ciclación con trifosgeno, un tratamiento en medio ácido permite la desprotección de la piperidina, según método descrito P.D.Williams et al., J.Med.Chem., 1995, 38, 4634 y posteriormente I.M.Bell et al., J.Med.Chem., 1998, 41, 2146, que se incorporan aquí como referencias y forman parte de su divulgación. Estas benzoxazinonas sustituidas (IIb) nos permiten obtener los compuestos de fórmula general (Ib). por reacción de un cloruro de ácido sulfónico sustituido de fórmula general (IIIb).
Por reducción de las cetonas correspondientes vía métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo por reducción con borohidruro sódico ( ver esquema 1, método B, R^{5b}= Z) pueden obtenerse compuestos sulfonamídicos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib), donde R^{5b} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono sustituido, opcionalmente pude contener como mínimo un heteroátomo formando parte de un anillo cicloalifático opcionalmente al menos mono sustituido (designado por Z en el método B).
Los respectivos reactivos usados en dicho proceso para la preparación de compuestos sulfonamidicos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) están disponibles comercialmente o pueden obtenerse por métodos conocidos en estado de la técnica.
Esquema 1
382
Las sales de compuestos sulfonamídicos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib), pueden se preparados preferiblemente de forma que al menos un compuesto de fórmula general (Ib) que tenga al menos un grupo básico se hace reaccionar con un ácido orgánico y/o mineral, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Medios de reacción adecuados son, por ejemplo, los facilitados anteriormente. Ácidos minerales adecuados son por ejemplo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y nítrico; ácidos orgánicos adecuados son por ejemplo los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico o ácido canforsulfónico.
Las sales de compuestos sulfonamídicos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib), pueden se preparados preferiblemente de forma que al menos un compuesto de fórmula general (Ib) que tenga al menos un grupo ácido se hace reaccionar con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de reacción adecuado. Bases adecuadas son por ejemplo hidróxidos, carbonatos, hidrógeno carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados por ejemplo de metales alcalinos, metales alcalinoterreos o cationes orgánicos, por ejemplo [NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en las cuales n es 0, 1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo C_{1-4}ramificado o lineal. Medios de reacción adecuados son, por ejemplo, los indicados anteriormente.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos sulfonamídicos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib), o las sales correspondientes, también pueden ser obtenidos por métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica.
Si los compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o cristalización con agentes quirales.
La purificación y el aislamiento de los compuestos sulfonamídicos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) o su estereoisómero correspondiente, o sal, o solvato respectivamente, si es necesario, pueden realizarse mediante métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o recristalización.
Si uno o más de los residuos R^{1c}, R^{3c}, R^{4c} y R^{5c} representan un radical alquilo, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo y trifluorometil.
Si R^{1c} representa un radical fenilo o un radical bencilo, que es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
Si R^{2c} representa un radical cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual es sustituido por uno o más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, sulfuro y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro de anillo, el cual es sustituido por uno o más sustituyentes y/o condensado con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o no saturado, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual es sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, sulfuro y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{c} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico, que es sustituido por uno o más sustituyentes, y que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo consistente en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos del sistema de anillo aromático mono o policíclico contiene uno o más heteroátomos, estos heteroátomos - como los heteroátomos del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros antes mencionado - pueden seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, sulfuro y oxígeno. Si el radical fenilo antes mencionado es él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, una mitad trifluorometil, una mitad ciano y una mitad NR^{8c}R^{9c}, en la cual R^{8c} y R^{9c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno antes mencionado es sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo es él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, una mitad trifluorometil, una mitad ciano y una mitad NR^{8c}R^{9c}, en la cual R^{8c} y R^{9c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
Son preferiblemente utilizados derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la cual Ric representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical bencilo opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical bencilo, más preferiblemente hidrógeno, y R^{2c} a R^{5c}, A^{c} y nc se definen como anteriormente.
También se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la cual R^{2c} representa una mitad -NR^{4c}R^{5c} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o biciclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros, preferiblemente una mitad -NR^{4c}R^{5c} o una mitad seleccionada del grupo
383
en la cual, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{6} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1c}, R^{3c}-R^{5c}, A^{c} y nc se definen como anteriormente.
También se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la cual R^{3c} representa hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2} y R^{1c}, R^{2c}, R^{4c}, R^{5c}, A^{c} y nc se definen como anteriormente.
Además, también se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la cual R^{4c} y R^{5c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y R^{1c}, R^{2c}, R^{3c}, A^{c} y nc se definen como anteriormente.
Particularmente preferido es el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la cual R^{4c} y R^{5c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, o
R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de nitrógeno forman una mitad seleccionada del
384
grupo consistente en
en la cual R^{7} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1c}-R^{3c}, A^{c} y nc se definen como anteriormente.
Además, se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic) en la cual A^{c} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía un grupo aiquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o una mitad seleccionada del grupo consistente en
385
en el cual X, Y, Z son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, una mitad trifluorometil, una mitad ciano y una mitad NR^{8}R^{9}, en la cual R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
W representa un enlace químico único entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o una mitad NR^{10}, en la cual R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y
m es O, 1, 2, 3 ó 4
y R^{1c}-R^{5c} se definen como anteriormente.
El más preferido es el uso de uno o más derivados de sulfonamidas seleccionados del grupo consistente en:
[1] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[2] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[3] Hidrocloruro de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[4] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida.
[5] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[6] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida.
[7] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamide.
[8] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamide.
[9] N-[3-(2-dimetillamino-etil)-1H-indol-54]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamide.
[10] N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-clo ro-3-metilb benzo[b]tiofeno-2-sulfonamide.
[11] Hidrocloruro de N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[12] N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[13] Hidrocloruro de N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamide.
[14] N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida.
[15] N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[16] N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida.
[17] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[18] N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[19] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[20] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-(2-piridil)tiofeno-2-sulfonamida.
[21] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamida.
[22] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida.
[23] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida.
[24] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida.
[25] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[26] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida.
[27] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[28] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida.
[29] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[30] N-[3-dimetilaminometil-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[31] N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[32] N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]iofeno-2-sulfonamida.
[33] N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[34] N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[35] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
[36] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida.
[37] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida.
[38] N-[3-(octahidroindolizin-7-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[39] N-[3-(2-dietillaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida.
[40] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida.
[41] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-\alpha-toluenosulfonamida.
[42] N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[43] N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[44] N-{3-[2-(pirrolidin-1-ii)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[45] N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida.
[46] N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida.
[47] N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[48] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
[49] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[50] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}quinolina-8-sulfonamida.
[51] N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-4-fenilbencenosulfonamida.
[52] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[53] N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
Los derivados de fórmula general (Ic), en la cual R^{1c}, R^{2c}, R^{3c}, nc y A^{c} tienen la significación indicada anteriormente, pueden preparase preferiblemente según los métodos siguientes, en los cuales R^{1}, R^{2}, R^{3}, n y A representan R^{1c}, R^{2c}, R^{3c}, nc y A^{c}.
Método A
Al menos un compuesto de fórmula general (IIc),
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en la cual A tiene la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (Ic) y X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; reacciona con al menos un 5-aminoindol sustituido de fórmula general (IIIc)
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en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (Ic) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
La reacción entre los compuestos de fórmula general (IIc) y (IIIc) suele llevarse a cabo en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, en particular cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, en particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada, por ej. una base inorgánica como los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien en presencia de una base orgánica, en particular trietilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían entre 0°C y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25°C, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general (Ic) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ic) pueden aislarse evaporando el medio de reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIc) son asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIIc) pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos análogos a los descritos en la bibliografía [J.E. Macor, R. Post y K. Ryan, Synt Comm., 1993, 23, 1, 65-72.; J. Guillaume, C. Dumont, J. Laurent y N. Nédélec, Eur. J. Med. Chem., 1987, 22, 33-43; M.L. Saccarello, R. Stradi, Synthesis, 1979, 727]. Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Método B
Los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ic), en la cual R^{1}, R^{2}, n y A tienen la significación indicada anteriormente y R^{3} representa un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación de un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ic), en la cual R^{1}, R^{2}, n y A tienen la significación indicada anteriormente y R^{3} representa un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos tales como metóxido sódico o terbutóxido potásico, compuestos organometálicos tales como butillitio o terbutillitio, en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en particular tolueno, un alcohol, en particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían entre 0°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente entre 1 y 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula general (Ic) puede ser aislado preferiblemente por filtración, concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Método C
Por condensación de un compuesto de fórmula general (Ic) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada anteriormente, n=0 y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, con una 4-piperidona convenientemente sustituida se obtiene el correspondiente compuesto de fórmula general (Ic) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada anteriormente, n=0 y R_{2} representa un radical 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il convenientemente sustituido.
La reacción puede efectuarse tanto en medio ácido como básico, preferiblemente en un disolvente adecuado, a temperaturas comprendidas entre 25 y 150°C.
Pueden obtenerse condiciones básicas adecuadas utilizando bases inorgánicas como hidróxido sódico o potásico, o bases orgánicas como pirrolidina o trietilamina en disolventes como metanol o etanol. Preferiblemente se utilizan soluciones de metóxido sódico en metanol a reflujo. Los tiempos de reacción varían entre 1 y 48 horas.
Pueden obtenerse condiciones ácidas adecuadas utilizando ácido clorhídrico en etanol o ácido trifluoracético en ácido acético a temperaturas comprendidas preferiblemente entre 50 y 100°C y tiempos de reacción que varían entre 1 y 48 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general (Ic) resultante puede ser aislado diluyendo en agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (Ic) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada anteriormente, n=0 y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, se pueden preparar, según el método A, a partir de un 5-aminoindol.
Método D
Los compuestos de fórmula general (Ic) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada anteriormente, n=0 y R_{2} representa un radical 4-piperidinil convenientemente sustituido, pueden prepararse por reducción de un compuesto de fórmula general (Ic) en la cual R_{1}, R_{3}, y A tienen la significación indicada anteriormente, n=0 y R_{2} representa un radical 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il convenientemente sustituido preparado según el método C.
La hidrogenación se efectúa preferiblemente con el concurso de un catalizador metálico tal como paladio, platino o rodio sobre un soporte tal como carbono, óxido de aluminio o sulfato de bario, preferiblemente paladio sobre carbono, a una presión de hidrógeno inicial entre 1 y 10 atmósferas, preferiblemente entre 2 y 5 atmósferas, en un disolvente tal como metanol o etanol. El tiempo de reacción varía entre 1 hora y 3 días.
La sulfonamida resultante puede ser aislada filtrando el catalizador y concentrando el filtrado a presión reducida. El producto recuperado puede usarse como tal o ser purificado por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Método E
Las sales, preferiblemente las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ic) se pueden preparar mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica, preferiblemente por reacción con un ácido mineral tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ic) son las sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos, preferiblemente los solvatos fisiológicamente aceptables, en particular hidratos, de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ic) o de las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden ser preparados por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los reactantes adecuados utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como los descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica. Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ic) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con agentes quirales.
Si uno o más de los residuos R^{2d}-R^{9d} representan un radical alquilo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo y trifluorometil.
Si R^{1d} representa un radical cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema de anillo cicloalifático mono o bicíclico pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterociclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o condensado con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o no saturado, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterociclico contiene uno o más heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{d} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico, que está sustituido por uno o más sustituyentes, y que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo consistente en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos del sistema de anillo aromático mono o policíclico contiene uno o más heteroátomos, estos heteroátomos - como los heteroátomos del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros antes mencionado - pueden seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno. Si el radical fenilo antes mencionado está él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12d}R^{13d}, en la cual R^{12d} y R^{13d}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno antes mencionado está sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, periluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12d}R^{13d}, en la cual R^{12d} y R^{13d}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Son preferidos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la cual R^{1d} representa un radical-NR^{8d}R^{9d} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical NR^{8d}R^{9d} o un radical seleccionado del grupo consistente en
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en la cual, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{2d}-R^{9d}, A^{d} y nd se definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la cual R^{2d}, R^{3d}, R^{4d}, R^{5d}, R^{6d} y R^{7d} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente hidrógeno.
También se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la cual R^{4d} representa hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2} y R^{1d}-R^{3d}, R^{5d}-R^{9d}, A^{d} y nd se definen como anteriormente.
Además, también se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la cual R^{8d} y R^{9d}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros, saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y R^{1d}-R^{7d}, A^{d} y nd se definen como anteriormente.
Particularmente preferido es el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la cual R^{8d} y R^{9d}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o
R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente en
\vskip1.000000\baselineskip
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en la cual R^{11} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1d}-R^{9d}, A^{d} y nd se definen como anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id) en la cual A^{d} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo consistente en
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en el cual X, Y, Z son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
y R^{1d}-R^{11d} se definen como anteriormente.
Los mas preferidos son los derivados de sulfonamidas seleccionados del grupo consistente en:
[1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[5] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida.
[6] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenoxibencenosulfonamida
[7] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida.
y sus correspondientes sales y solvatos.
La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Id), en particular las sales de adición de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación los sustituyentes R^{1}-R^{7}, A y n en las fórmulas generales IId y IIId representan R^{1d}-R^{7d}, A^{d} y nd.
Los derivados de fórmula general (Id), en la cual R^{1d}-R^{9d}, nd y A^{d} tienen la significación indicada anteriormente, pueden se preparados preferiblemente de forma que
Al menos un compuesto de fórmula general (IId),
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en la cual A tiene la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (Id) y X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; reacciona con al menos un 4-aminoindol sustituido de fórmula general (IIId)
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en la cual R^{1}-R^{7} y nd tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (Id) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
La reacción entre los compuestos de fórmula general (IId) y (IIId) suele llevarse a cabo en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, en particular cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, en particular metano) o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada, por ej. una base inorgánica como los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien en presencia de una base orgánica, en particular trietilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían entre 0°C y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25°C, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general (Id) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de fórmula general (Id) pueden aislarse evaporando el medio de reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatograffa o recristalización de un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IId) son asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIId) pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, como por ejemplo métodos análogos a los descritos en: [Abou-Gharbia, Magid; Patel, Usha; Tokolics, Joseph; Freed, Meier. European Journal of Medicinal Chemistry (1988), 23(4), 373-7].
Los nuevos derivados de sulfonamida de fórmula general (Id), en la cual R^{1d}-R^{3d}, R^{5d}-R^{9d}, nd y A^{d} tienen la significación indicada anteriormente y R^{4d} representa un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación de un derivado de sulfonamida de fórmula general (Id), en la cual R^{1d}-R^{3d}, R^{5d}-R^{9d}, nd y A^{d} tienen la significación indicada anteriormente y R^{4d} representa un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos tales como metóxido sódico o terbutóxido potásico, compuestos organometálicos tales como butillitio o terbutillitio, en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en particular tolueno, un alcohol, en particular metano) o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían entre 0°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente entre 1 y 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula general (Id) puede ser aislado preferiblemente por filtración, concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Id) se pueden preparar mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica, preferiblemente por reacción con un ácido mineral tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en un disolvente apropiado tal como metano), etanol, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Id) son las sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, en particular hidratos, de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Id) o de las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden ser preparados por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los reactantes adecuados utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como los descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica. Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula general (Id) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con agentes quirales.
Si uno o más de los residuos R^{2e}-R^{9e} representan un radical alquilo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo y trifluorometil.
Si R^{1e} representa un radical cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema de anillo cicloalifático mono o bicíclico pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o condensado con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o no saturado, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se clefina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{e} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico, que está sustituido por uno o más sustituyentes, y que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo consistente en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos del sistema de anillo aromático mono o policíclico contiene uno o más heteroátomos, estos heteroátomos - como los heteroátomos del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros antes mencionado - pueden seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno. Si el radical fenilo antes mencionado está él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12e}R^{13e}, en la cual R^{12e} y R^{13e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno antes mencionado está sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12e}R^{13e}, en la cual R^{12e} y R^{13e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Son preferidos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la cual R^{1e} representa un radical -NR^{8e}R^{9e} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical -NR^{8e}R^{9e} o un radical seleccionado del grupo consistente en
393
en la cual, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{2e}-R^{9e}, A^{e} y ne se definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la cual R^{2e}, R^{3e}, R^{4e}, R^{6e} y R^{7e} representa hidrógeno o un radical alquilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, un radical alquenilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente hidrógeno.
También se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la cual R^{5e} representa hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2} y R^{1e}-R^{4e}, R^{6e}-R^{9e}, Ae y ne se definen como anteriormente.
Además, también se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la cual R^{8e} y R^{9e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros, saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y R^{1e}-R^{7e}, Ae y ne se definen como anteriormente.
Particularmente preferido es el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la cual R^{8e} y R^{9e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente en
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en la cual R^{11} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1e}-R^{9e}, Ae y ne se definen como anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie) en la cual Ae representa un sistema de anillo aromático mono o policiclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo aiquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo aromático mono o policiclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo consistente en
395
en el cual X, Y, Z son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
y R^{1e}-R^{11e} se definen como anteriormente.
Los mas preferidos son los derivados de sulfonamidas seleccionados del grupo consistente en:
[1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1 sulfonamida.
[5] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]bencenosulfonamida.
[6] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida.
[7] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida.
[8] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-metilbencenosulfonamida.
[9] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida.
[10] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]benzo-[l,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida.
[11] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida.
[12] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida.
[13] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3-bromobencenosulfonamida.
[14] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3-nitrobencenosulfonamida.
[15] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-1-fenilmetanosulfonamida.
[16] N-[1-(2-pirrolidin-1il-etil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[17] N-[1-(2-pirrolidin-1 il-etil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[18] N-[1-(2-pirrolidin-1 il-etil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[19] trans-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-2-feniletenosulfonamida.
[20] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4,5-diclorotiofeno-2-sulfonamida.
[21] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-acetilbencenosulfonamida.
[22] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-bromobencenosulfonamida.
[23] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-metoxibencenosulfonamida.
[24] N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[25] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-nitrobencenosulfonamida.
[26] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fluorobencenosulfonamida.
[27] N-[1-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida.
[28] N-[1-(2-pirrolidin-1il-etil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida.
y sus correspondientes sales y solvatos.
La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ie), en particular las sales de adición de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación los sustituyentes R^{1e}-R^{7e}, Ae y ne en las fórmulas generales IIe a Ve representan R^{1e}-R^{7e}, A^{e} y ne.
Los derivados de fórmula general (Ie), en la cual R^{1e}-R^{9e}, ne y Ae tienen la significación indicada anteriormente, pueden se preparados preferiblemente de forma que
Al menos un compuesto de fórmula general (IIe),
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en la cual A tiene la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (Ie) y X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; reacciona con al menos un 5-aminoindol sustituido de fórmula general (IIIe)
397
en la cual R^{1}-R^{7} y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (Ie) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
La reacción entre los compuestos de fórmula general (IIe) y (IIIe) suele llevarse a cabo en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, en particular cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, en particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada, por ej. una base inorgánica como los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien en presencia de una base orgánica, en particular trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían entre 0°C y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25°C, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general (Ie) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ie) pueden aislarse evaporando el medio de reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIe) son asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIIe) pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos análogos a los descritos en la bibliografía Pigerol, Charles; De Cointet de Fillain, Paul; Eymard, Pierre; Werbenec, Jean Pierre; Broll, Madeleine. (Labaz S. A., Fr.). Ger. Offen. (1977). DE 2727047 19771229. Schwink, Lothar; Stengelin, Siegfried; Gossel, Matthias. Preparation of indol-5-ylureas and relate compounds for the treatment of obesity and type II diabetes. WO 0315769 A1 20030227. Uno de ellos consiste en la reducción del grupo nitro de derivados de fórmula general (IVe) por métodos conocidos en la técnica como por ejemplo: BRATTON, L. D.; ROTH, B. D.; TRIVEDI, B. K.; UNANGST, P. C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5), 1103-1108. FANGHAENEL, E.; CHTCHEGLOV, D.; J Prakt Chem/Chem-Ztg, 1996, 338 (8), 731-737. KUYPER, L. F.; BACCANARI, D. P.; JONES, M. L.; HUNTER, R. N.; TANSIK, R. L.; JOYNER, S. S.; BOYTOS, C. M.; RUDOLPH, S. K.; KNICK, V.; WILSON, H. R.; CADDELL, J. M.; FRIEDMAN, H. S.; ET AL.; J Med Chem, 1996, 39 (4), 892-903.
398
en la cual R^{1}-R^{7} y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para obtener la amina de fórmula general (IIIe) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Los compuestos de fórmula general (IVe) pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos análogos a los descritos en la bibliografía: Journal of Heterocyclic Chemistry, 37(5), 1103-1108; 2000; Schwink, Lothar; Stengelin, Siegfried; Gossel, Matthias. Preparation of indol-5-ylureas and relate compounds for the treatment of obesity and type II diabetes WO 0315769 A1 20030227; Baxter, Andrew; Brough, Stephen; Mcinally, Thomas; Mortimore, Michael; Cladingboel, David. Preparation of N-aryl-1-adamantaneacetamides and analogs as purinergic P2Z receptor antagonists WO 9929660 A1 19990617; Pigerol, Charles; De Cointet de Fillain, Paul; Eymard, Pierre; Werbenec, Jean Pierre; Broil, Madeleine. Indole derivatives. Ger. Offen. (1977), DE 2727047 19771229 Uno de ellos consiste en la alquilación de nitro derivados de fórmula general (Ve) por métodos conocidos en la técnica como por ejemplo: BHAGWAT, S. S.; GUDE, C.; Tetrahedron Left, 1994, 35 (12), 1847-1850. BRATTON, L. D.; ROTH, B. D.; TRIVEDI, B. K.; UNANGST, P. C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5), 1103-1108.
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en la cual R^{2}-R^{7} y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para obtener la amina de fórmula general (IIIe) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Los compuestos de fórmula general (Ve) son comerciales o pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica como por ejemplo YAMASHKIN, S. A.; YUROVSKAYA, M. A.; Chem Heterocycl Compd (N Y) 1999, 35 (12), 1426-1432. OTTONI, 0.; CRUZ, R.; KRAMMER, N. H.; Tetrahedron Left,1999, 40 (6), 1117-1120. EZQUERRA, J.; PEDREGAL, C.; LAMAS, C.; BARLUENGA, J.; PEREZ, M.; GARCIA-MARTIN, M. A.; GONZALEZ, J. M.; J Org Chem,1996, 61 (17), 5804-5812. FADDA, A. A.; Indian J Chem, Sect B: Org Chem Incl Med Chem, 1990, 29 (11), 1017-1019. KATRITZKY, A. R.; RACHWAL, S.; BAYYUK, S.; Org Prep Proced Int, 1991, 23 (3), 357-363. Inada, A.; Nakamura, Y.; Morita, Y.; Chem Lett, 1980, 1287.
Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ie), en la cual R^{1e}-R^{4e}, R^{6e}-R^{7e}, ne y A^{e} tienen la significación indicada anteriormente y R^{5e} representa un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación de un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ie), en la cual R^{1e}-R^{4e}, R^{6e}-R^{7e}, ne y Ae tienen la significación indicada anteriormente y R^{5e} representa un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos tales como metóxido sódico o terbutóxido potásico, compuestos organometálicos tales como butillitio o terbutillitio, en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en particular tolueno, un alcohol, en particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían entre 0°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente entre 1 y 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula general (Ie) puede ser aislado preferiblemente por filtración, concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ie) se pueden preparar mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica, preferiblemente por reacción con un ácido mineral tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ie) son las sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, en particular hidratos, de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ie) o de las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden ser preparados por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los reactantes adecuados utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como los descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica. Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ie) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con agentes quirales.
Si uno o más de los residuos R^{2f}-R^{9f} representan un radical alquilo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo y trifluorometil.
Si R^{1f} representa un radical cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema de anillo cicloalifático mono o bicíclico pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o condensado con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o no saturado, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{f} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico, que está sustituido por uno o más sustituyentes, y que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo consistente en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos del sistema de anillo aromático mono o policíclico contiene uno o más heteroátomos, estos heteroátomos-como los heteroátomos del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros antes mencionado-pueden seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno. Si el radical fenilo antes mencionado está él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12f}R^{13f}, en la cual R^{12f} y R^{13f}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno antes mencionado está sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12f}R^{13f}, en la cual R^{12f} y R^{13f}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Son preferidos derivados de sulfonamidas de fórmula general (If), en la cual R^{1f} representa un radical -NR^{8f}R^{9f} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o biciclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical -NR^{8f}R^{9f} o un radical seleccionado del grupo consistente en
400
en la cual, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{2f}-R^{9f}, Af y nf se definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (If), en la cual R^{2f}, R^{3f}, R^{4f}, R^{5f} y R^{7f} representa hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente hidrógeno.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (If), en la cual R^{6f} representa hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2} y R^{1f}-R^{5f}, R^{7f}-R^{9f}, A^{f} y nf se definen como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (If), en la cual R^{8f} y R^{9f}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterociclico de 5 ó 6 miembros, saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o biciclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y R^{1f}-R^{7f}, A^{f} y nf se definen como anteriormente.
Particularmente preferido es el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (If), en la cual R^{8f} y R^{9f}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente en
401
en la cual R^{11} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1f}-R^{9f}, A^{f} y nf se definen como anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (If) en la cual A^{f} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo aromático mono o policiclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo consistente en
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402 
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en el cual X, Y, Z son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12f}R^{13f}, en la cual R^{10} y R^{13f}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
y R^{1f}-R^{11f} se definen como anteriormente.
Los mas preferidos son los derivados de sulfonamidas de fórmula general (If) seleccionados del grupo consistente en:
[1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida.
[3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida.
[5] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[6] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida.
[7] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenoxibencenosulfonamida.
[8] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6il]-3,5-diclorobencenosulfonamida.
y sus correspondientes sales y solvatos.
La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (If), en particular las sales de adición de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación los sustituyentes R^{1f}-R^{7f}, Af y nf en las fórmulas generales IIf a Vf representan R^{1f}-R^{7f}, A^{f} y nf.
Los derivados de fórmula general (If), en la cual R^{1f}-R^{9f}, nf y A^{f} tienen la significación indicada anteriormente, pueden se preparados preferiblemente de forma que
Al menos un compuesto de fórmula general (IIf),
403
en la cual A tiene la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (If) y X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; reacciona con al menos un 6-aminoindol sustituido de fórmula general (IIIf)
404
en la cual R^{1}-R^{7} y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (If) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
La reacción entre los compuestos de fórmula general (IIf) y (IIIf) suele llevarse a cabo en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, en particular cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, en particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada, por ej. una base inorgánica como los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien en presencia de una base orgánica, en particular trietilamina, N-etildiisopropilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían entre 0°C y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25°C, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general (If) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de fórmula general (If) pueden aislarse evaporando el medio de reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIf) son asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIIf) pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos análogos a los descritos en la bibliografía [Ham, Peter; Gaster, Laramie Mary; King, Francis David; Duckworth, David Malcolm. Preparation of N-heteroaryl-4'-oxadiazolylbiphenylcarboxamides as 5HT1 D antagonists. WO 9532967 A1 19951207; Basanagoudar, L. D.; Siddappa, S. Cyanoethylation of nitroindoles. Journal of the Indian Chemical Society (1972), 49(8), 811-13.; Chen, Guoqing; Adams, Jeffrey; Bemis, Jean; Booker, Shon; Cai, Guolin; Croghan, Michael; Dipietro, Lucian; Dominguez, Celia; Elbaum, Daniel; Germain, Julie; Geuns-meyer, Stephanie; Handley, Michael; Huang, Qi; Kim, Joseph L.; Kim, Tae-seong; Kiselyov, Alexander; Ouyang, Xiaohu; Patel, Vinod F.; Smith, Leon M.; Stec, Markian; Tasker, Andrew; Xi, Ning; Xu, Shimin; Yuan, Chester Chenguang. Preparation of heterocyclylalkylamine derivatives as remedies for angiogenesis mediated diseases. WO 0266470 A1 20020829. European Journal of Medicinal Chemistry, 23(4), 373-7; 1988]. Uno de ellos consiste en la reducción del grupo nitro de derivados de fórmula general (IVf) por métodos conocidos en la técnica como por ejemplo YAMASHKIN, S. A.; YUROVSKAYA, M. A.; Chem Heterocycl Compd (N Y), 1999, 35 (12), 1426-1432. BOOTHROYD, S. R.; KERR, M. A.; Tetrahedron Lett, 1995, 36 (14), 2411-2414. MACOR, J. E.; POST, R.; RYAN, K.; Synth Común, 1993, 23 (1), 65-72.
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en la cual R^{1}-R^{7} y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para obtener la amina de fórmula general (IIIf) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Los compuestos de fórmula general (IVf) pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos análogos a los descritos en la bibliografía European Journal of Medicinal Chemistry, 23(4), 373-7; 1988; Fármaco, 51(1), 75-8; 1996; Heterocycles, 55(6), 1151-1159; 2001; Ham, Peter; Gaster, Laramie Mary; King, Francis David; Duckworth, David Malcolm. Preparation of N-heteroaryl-4'-oxadiazolylbiphenylcarboxamides as 5HT1 D antagonists, WO 9532967 A1 19951207. Uno de ellos consiste en la alquilación de nitro derivados de fórmula general (Vf) por métodos conocidos en la técnica MACCHIA, M.; MANERA, C.; NENCETTI, S.; ROSSELLO, A.; BROCCALI, G.; LIMONTA, D.; Fármaco, Ed Sci [FRPSAX] 1996, 51 (1), 75-78. BHAGWAT, S. S.; GUDE, C.; Tetrahedron Lett, 1994, 35 (12), 1847-1850. BRATTON, L. D.; ROTH, B. D.; TRIVEDI, B. K.; UNANGST, P. C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5), 1103-1108.
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en la cual R^{2}-R^{7} y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para obtener la amina de fórmula general (IIIf) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Los compuestos de fórmula general (Vf) son comerciales o pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica como por ejemplo OTTONI, O.; CRUZ, R.; KRAMMER, N. H.; Tetrahedron Lett [TELEAY] 1999, 40 (6), 1117-1120. VOROB'EVA, S. L.; BUYANOV, V. N.; SUVOROV, N. N.; Khim Geterotsikl Soedin [KGSSAQ] 1991, (5), 636-637. KATRITZKY, A. R.; RACHWAL, S.; BAYYUK, S.; Org Prep Proced lnt [OPPIAK] 1991, 23 (3), 357-363. MOSKALEV, N.; MAKOSZA, M.; Heterocycles [HTCYAM] 2000, 52 (2), 533-536.
Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Los derivados de sulfonamida de fórmula general (If), en la cual R_{1f}, nf y A^{f} tienen la significación indicada anteriormente y R^{6f} representa un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación de un derivado de sulfonamida de fórmula general (If), en la cual R^{1f}-R^{5f}, R^{7f}, nf y A^{f} tienen la significación indicada anteriormente y R^{6f} representa un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos tales como metóxido sódico o terbutóxido potásico, compuestos organometálicos tales como butillitio o terbutillitio, en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en particular éter dietilico, o un éter cíclico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en particular tolueno, un alcohol, en particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían entre 0°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente entre 1 y 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula general (If) puede ser aislado preferiblemente por filtración, concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (If) se pueden preparar mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica, preferiblemente por reacción con un ácido mineral tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos tales como tos ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas de los derivados de sulfonamida de fórmula general (If) son las sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, en particular hidratos, de los derivados de sulfonamida de fórmula general (If) o de las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden ser preparados por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los reactantes adecuados utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como los descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica. Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula general (If) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con agentes quirales.
Si uno o más de los residuos R^{2g}-R^{9g} representan un radical alquilo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo y trifluorometil.
Si R^{1g} representa un radical cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular cicloalifático mono- o biciclico saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema de anillo cicloalifático mono o biciclico pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxigeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o condensado con un sistema anular cicloalifático mono o biciclico saturado o no saturado, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o biciclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{g} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico, que está sustituido por uno o más sustituyentes, y que puede enlazarse vía un grupo aiquileno, aiquenileno o aiquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo consistente en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos del sistema de anillo aromático mono o policíclico contiene uno o más heteroátomos, estos heteroátomos - como los heteroátomos del radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros antes mencionado - pueden seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno. Si el radical fenilo antes mencionado está él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12g}R^{13g}, en la cual R^{12g} y R^{13g}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno antes mencionado está sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12g}R^{13g}, en la cual R^{12g} y R^{13g}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Son preferidos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la cual R^{1g} representa un radical -NR^{8g}R^{9g} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o biciclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical NR^{8g}R^{9g} o un radical seleccionado del grupo consistente en
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en la cual, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{2g}-R^{9g}, Ag y ng se definen como anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la cual R^{2g}, R^{3g}, R^{4g}, R^{5g}, R^{6g} y R^{7g} representa hidrógeno o un radical alqu(en/in)ilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente hidrógeno.
También se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la cual R^{7g} representa hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2} y R^{1g}-R^{6g}, R^{8g}, R^{9g}, Ag y ng se definen como anteriormente.
Además, también se prefiere el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la cual R^{8g} y R^{9g}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o biciclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y R^{1g}-R^{7g}, Ag y ng se definen como anteriormente.
Particularmente preferido es el uso de derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la cual R^{8g} y R^{9g}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente en
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en la cual R^{11} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1g}-R^{9g}, Ag y ng se definen como anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig) en la cual A^{g} representa un sistema de anillo aromático mono o policiclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) enlazarse vía un grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, preferiblemente un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el cual el (los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo consistente en
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en el cual X, Y, Z son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{12}R^{13}, en la cual R^{12} y R^{13}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
W representa un enlace químico sencillo entre los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en la cual R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
y R^{1g}-R^{11g} se definen como anteriormente.
Los mas preferidos son los derivados de sulfonamidas seleccionados del grupo consistente en:
[1] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]naftaleno-1-sulfonamida.
[2] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida.
[3] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-4-fenilbencenosulfonamida.
[4] N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
y sus correspondientes sales y solvatos.
La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ig), en particular las sales de adición de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación los sustituyentes R^{1}-R^{7}, A y n en las fórmulas generales IIg y IIIg representan R^{1g}-R^{7g}, A^{g} y ng.
Los derivados de fórmula general (Ig), en la cual R^{1g}-R^{9g}, ng y A^{g} tienen la significación indicada anteriormente, pueden ser preparados preferiblemente de forma que
Al menos un compuesto de fórmula general (IIg)
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en la cual A tiene la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (Ig) y X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; reacciona con al menos un 7-aminoindol sustituido de fórmula general (IIIg)
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en la cual R_{1}-R_{7} y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (Ig) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
La reacción entre los compuestos de fórmula general (IIg) y (IIIg) suele llevarse a cabo en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado, en particular cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol, en particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
La reacción se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada, por ej. una base inorgánica como los hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos o bien en presencia de una base orgánica, en particular trietilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían entre 0°C y la temperatura ambiente, es decir, aproximadamente 25°C, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamida de fórmula general (Ig) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ig) pueden aislarse evaporando el medio de reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIg) son asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos análogos a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIIg) pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, como por ejemplo métodos análogos a los descritos en: [Abou-Gharbia, Magid; Patel, Usha; Tokolics, Joseph; Freed, Meier. European Journal of Medicinal Chemistry (1988), 23(4), 373-7].
Los nuevos derivados de sulfonamida de fórmula general (Ig), en la cual R_{1g}, ng y Ag tienen la significación indicada anteriormente y R^{7g} representa un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación de un derivado de sulfonamida de fórmula general (Ig), cual R^{1g}-R^{6g}, ng y Ag tienen la significación indicada anteriormente y R^{7g} representa un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se efectúa preferentemente en presencia de una base adecuada tal como los hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos tales como metóxido sódico o terbutóxido potásico, compuestos organometálicos tales como butillitio o terbutillitio, en presencia de un medio de reacción orgánico tal como un éter dialquílico, en particular éter dietílico, o un éter cíclico, en particular tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo, en particular tolueno, un alcohol, en particular metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico, en particular acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de compuestos mencionadas o de al menos dos compuestos de una clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían entre 0°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos preferiblemente entre 1 y 24 horas.
El derivado de sulfonamida resultante de fórmula general (Ig) puede ser aislado preferiblemente por filtración, concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ig) se pueden preparar mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica, preferiblemente por reacción con un ácido mineral tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, éter dietilico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ig) son las sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, en particular hidratos, de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ig) o de las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden ser preparados por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los reactantes adecuados utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como los descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica. Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ig) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con agentes quirales.
Si uno o más de los residuos R^{2h}-R^{8h} representa un radical alqu(en/in)ilo, sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{11h}R^{12h}, en la cual R^{11h} y R^{12h}, idénticos o diferentes, se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Si R^{1h} representa un radical cicloalifático saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o si comprende un sistema anular cicloalifático mono- o biciclico saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema de anillo cicloalifático mono o biciclico pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, que puede opcionalmente contener al menos un heteroátomo más como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o condensado con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o no saturado, que puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o biciclicos contienen uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden, independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo consistente en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{h} representa, un radical alqu(en/in)ilo, sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{13h}R^{14h}, en la cual R^{13h} y R^{14h}, idénticos o diferentes, se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Si B^{h} representa, un radical alqu(en/in)ilo, sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{15h}R^{16h}, en la cual R^{15h} y R^{16h}, idénticos o diferentes, se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Si A^{h} y B^{h} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquílico, saturado o no saturado pero no aromático, sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido. Si dicho radical fenilo está él mismo sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede preferiblemente seleccionarse del grupo consistente en flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical trifluorometil, un radical ciano y un radical NR^{17h}R^{18h}, en la cual R^{17h} y R^{18h}, idénticos o diferentes, se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Son preferidos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih), en la cual R^{1h} representa un radical -NR^{7h}R^{8h} o un radical cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical-NR^{7h}R^{8h} o un radical seleccionado del grupo consistente en
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en la cual, si está presente, la línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{19} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{2h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh se definen como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih), en la cual R^{7h} y R^{8h}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o un radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, saturado o no saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono o biciclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, en el cual el (los) anillo(s) es/son de 5, 6 ó 7 miembros y R^{1h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh se definen como anteriormente.
Particularmente preferidos son derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih), en la cual R^{7h} y R^{8h}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o
R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo consistente en
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en la cual R^{20} representa hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y R^{1h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh se definen como anteriormente.
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih) en la cual A^{h} y B^{h}, idénticos o diferentes, representan un radical alqu(en/in)ilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o
A^{h} y B^{h} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquílico, saturado o no saturado pero no aromático, sustituido por uno o más sustituyentes, preferiblemente un anillo cicloalquílico C_{3}-C_{8}. Particularmente preferido un anillo ciclohexílico.
También se prefieren derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih), en la cual R^{2h}, R^{3h}, R^{4h}, R^{5h} y R^{6h}, idénticos o diferentes, independientemente representan un grupo hidrógeno, halogeno, ciano, nitro, C_{1-6}-alqu(en/in)il, C_{1-6}-alcoxi, C_{1-6}-alquiltio, hidroxi, trifluorometil, C_{3-8}-cicloalqu(en)il, C_{1-6}-alquilcarbonil, fenilcarbonil o un grupo-NR^{9h}R^{10h} en el cual R^{9h} y R^{1Oh} se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Los mas preferidos son los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih) seleccionados del grupo consistente en:
[1] 1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol
[2] 5-cloro-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
[3] 5-amino-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
[4] Clorhidrato de 1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol
y sus correspondientes sales y solvatos.
La presente invención se refiere igualmente a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ih), en particular las sales de adición de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, camforsulfónico, etc.
A continuación los sustituyentes R^{1}-R^{6}, A, B y n en las fórmulas generales IIh a IVh representan R^{1h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh.
Los derivados de fórmula general (Ih), en la cual R^{1h}-R^{6h}, A^{h} B^{h} y nh tienen la significación indicada anteriormente, pueden se preparados preferiblemente de forma que
Al menos un compuesto de fórmula general (IIh),
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en la cual A y B tiene la significación mencionada anteriormente en la fórmula general (Ih) y X es un grupo saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; reacciona con al menos un indol sustituido de fórmula general (IIIh)
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en la cual R^{1}-R^{6} y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para obtener el derivado de sulfonamidas de fórmula (Ih) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
La reacción se efectúa preferentemente en presencia de una base fuerte adecuada, por ej. Diisopropilamiduro de litio, butillitio, hidruro sódico o bis(trimetilsilil)amiduro sódico en un disolvente inerte como tetrahidrofurano, hexano, o dimetilformamida.
Las temperaturas de reacción más adecuadas varían entre -100°C y la temperatura ambiente y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente entre 5 minutos y 24 horas. Condiciones preferidas son hidruro sódico en dimetilformamida a 0°C
El derivado de sulfonamida de fórmula general (Ih) resultante puede ser purificado y/o aislado de acuerdo con métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ih) pueden aislarse evaporando el medio de reacción, añadiendo agua y en su caso ajustando el pH para que se obtenga como un sólido que pueda aislarse por filtración; o bien puede extraerse con un disolvente inmiscible en agua como el cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización de un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIh) son asequibles comercialmente o pueden ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. por métodos análogos a los descritos en la bibliografía [KHANNA, V.; TAMILSELVAN, P.; KALRA, S. J. S.; IQBAL, J.; Tetrahedron 1994, 35 (32), 5935-5938; L.N.Aristarkhova et al. J. Org.Chem. USSR 1970, 6, 2454-2458; E.E. Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIIh) pueden también ser preparados según métodos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos análogos a los descritos en la bibliografía. Substituted aromatic 5-HT1f agonist WO9846570. Piperidine-indole compouns having 5-HT6 affinity US6133287.
Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ih), en la cual R^{2h}, R^{3h}, R^{4h}, R^{5h} o R^{6h} son un grupo amino por reducción del grupo nitro de derivados de fórmula general (IVh) por métodos conocidos en la técnica como por ejemplo: BRATTON, L. D.; ROTH, B. D.; TRIVEDI, B. K.; UNANGST, P. C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5), 1103-1108. FANGHAENEL, E.; CHTCHEGLOV, D.; J Prakt Chem/Chem-Ztg, 1996, 338 (8), 731-737. KUYPER, L. F.; BACCANARI, D. P.; JONES, M. L.; HUNTER, R. N.; TANSIK, R. L.; JOYNER, S. S.; BOYTOS, C. M.; RUDOLPH, S. K.; KNICK, V.; WILSON, H. R.; CADDELL, J. M.; FRIEDMAN, H. S.; ET AL.; J Med Chem, 1996, 39 (4), 892-903.
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en la cual R^{1}-R^{6}, A, B y n tienen la significación mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y, en su caso, se eliminan los grupos protectores para obtener la amina de fórmula general (Ih) correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica.
Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Las sales farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (Ih) se pueden preparar mediante métodos convencionales conocidos en el arte de la técnica, preferiblemente por reacción con un ácido mineral tal como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, etc., en un disolvente apropiado tal como metanol, etanol, éter dietílico, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ih) son las sales aditivas de ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y de ácidos orgánicos tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, p-toluensulfónico, metansulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables, en particular hidratos, de los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ih) o de las sales fisiológicamente aceptables correspondientes pueden ser preparados por métodos conocidos en el arte de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas descritas o en la preparación de los reactantes adecuados utilizados puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales tales como los descritos en la bibliografía [Protective groups in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores pueden ser eliminados en el conveniente estadio posterior por métodos conocidos en el arte de la técnica. Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula general (Ih) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el arte de la técnica, por ej. métodos cromatográficos o cristalización con agentes quirales.
La combinación de substancias activas según esta invención está constituida preferiblemente por 1-99% en peso del componente (A) y 99-1% en peso del componente (B), más preferiblemente 10-80% en peso del componente (A) y 90-20% en peso del componente (B), refiriéndose estos porcentajes a la suma del peso de ambos componentes (A) y (B).
Otro aspecto de la presente invención es un medicamento que comprende una combinación inventiva de substancias activas y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente aceptables.
Dicho medicamento es particularmente adecuado para la regulación simultánea de los receptores de neuropéptido Y, preferiblemente de los receptores de neuropéptido Y5, y de los receptores de 5-HT_{6}, para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento, o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (no insulinodependiente), o para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome de colon irritable, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como, Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder), dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias, enfermedades imunológicas, o para la mejora de la cognición.
Dicho medicamento es más particularmente adecuado para la regulación simultánea de los receptores de neuropéptido Y, preferiblemente de los receptores de neuropéptido Y5, y de los receptores de 5-HT_{6}, para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento, o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (no insulino dependiente), o para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome de colon
irritable.
Otro aspecto de la presente invención es el uso de una combinación inventiva de substancias activas para la fabricación de un medicamento para la regulación simultánea de los receptores de neuropéptido Y, preferiblemente de los receptores de neuropéptido Y5, y de los receptores de 5-HT_{6}, para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento, o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (no insulino dependiente), o para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome de colon irritable, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como, Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder), dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias, enfermedades imunológicas, o para la mejora de la cognición.
Particularmente preferido es el uso de una combinación inventiva de substancias activas para la fabricación de un medicamento para la regulación simultánea de los receptores de neuropéptido Y, preferiblemente de los receptores de neuropéptido Y5, y de los receptores de 5-HT_{6}, para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento, o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (no insulino dependiente), o para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome de colon irritable.
Los expertos en el estado de la técnica entienden que los componentes (A) y (B) de la combinación de substancias activas según la presente invención pueden administrarse simultáneamente o secuencialmente uno con otro, por lo que en cada caso los componentes (A) y (B) pueden administrarse por vías idénticas o distintas, por ejemplo, oralmente o parenteralmente. Preferiblemente, ambos compuestos (A) y (B) se administran simultáneamente por una misma vía de administración.
Otro aspecto de la presente invención son formulaciones farmacéuticas en diferentes formas farmacéuticas, que comprende una combinación inventiva de sustancias activas, y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente aceptables.
Como bien saben los expertos en el estado de la técnica, las formulaciones farmacéuticas pueden, dependiendo de su vía de administración, contener también una o más sustancias auxiliares conocidas en el estado de la técnica.
Las formulaciones farmacéuticas según la presente invención pueden elaborarse mediante procedimientos convencionales conocidos en el arte de la técnica, por ejemplo a partir de los índices de: "Pharmaceutics: the Science of Dosage Forms", Second Edition, Aulton, M.E. (Ed.) Churchill Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology", Second Edition, Swarbrick, J. and Boylan J.C. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. New York (2002); "Modern Pharmaceutics", Fourth Edition, Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc. New York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. and Kanig J. (Eds.), Lea & Febiger, Philadelphia (1986). Las descripciones respectivas se incorporan aquí por referencia y forman parte de la presentación.
Formulaciónes farmacéuticas preferidas son formas farmacéuticas solidas, preferiblemente comprimidos, comprimidos masticables, gomas de mascar, grageas, cápsulas, supositorios, preparaciones en polvo, sistemas terapéuticos transdérmicos, sistemas terapéuticos transmucales, preferiblemente comprimidos o cápsulas.
Formulaciónes farmacéuticas también preferidas son formas farmacéuticas liquidas o semi-líquidas como gotas o como jugo, jarabe, solución, emulsión, suspensión, preferiblemente gotas o soluciones.
En una modalidad preferida adicional, las formulaciones farmacéuticas están en forma de múltiples partículas, preferiblemente microcomprimidos, microcápsulas, microesferoides, gránulos, cristales o pelotillas (pellets), opcionalmente comprimidos en un comprimido, llenados en una cápsula o suspendidos en un líquido adecuado.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente adecuados para la aplicación oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural, bucal, sublingual, pulmonar, rectal, transdérmica, nasal o intracerebroventricular, más particularmente para la aplicación oral, intravenosa o intraperitonal.
En una realización de la presente invención, la formulación farmacéutica comprende al menos uno de los componentes de la combinación sustancia activa (A) y (B) al menos parcialmente en una forma retardada.
Al incorporar uno o ambos de estos componentes (A) y (B) al menos parcialmente o completamente en una forma de liberación retardada, es posible alargar la duración de su efecto, permitiendo los efectos beneficiosos de dicha forma de liberación retardada, por ejemplo el mantenimiento de las concentraciones en sangre.
Formas de liberación retardadas adecuadas, así como materiales y métodos para su preparación, son conocidos en el arte de la técnica, por ejemplo a partir de los índices de "Modified-Release Drug Delivery Technology", Rathbone, M.J. Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker, Inc., New York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol. I, Basic Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRC Press Inc., Boca Raton (1983) y de Takada, K. and Yoshikawa, H., "Oral Drug delivery", Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix, J., "Oral drug delivery, small intestine and colon", Encylopedia of Controlled Drug Delivery, Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 2, 698-728. Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan aquí por referencia y forman parte de la presentación.
Si la formulación farmacéutica según la presente invención comprende al menos uno de los componentes (A) y (B) al menos parcialmente en forma de liberación retardada, dicha liberación retardada puede preferiblemente conseguirse mediante la aplicación de al menos una cubierta o provisión de matriz que comprenda al menos un material de liberación retardante.
El material de liberación retardante se basa preferiblemente en un polímero natural, semisintético o sintético, no hidrosoluble, opcionalmente modificado, o en una cera, o grasa, o alcohol graso, o ácido graso natural, semisintético o sintético, o en una mezcla de al menos dos de los compuestos arriba mencionados.
Los polímeros no hidrosolubles utilizados para fabricar el material de liberación retardante se basan preferiblemente en una resina acrílica, que se selecciona preferiblemente a partir del grupo de los poli(met)acrilatos, más preferiblemente de los polialquilo(C_{1-4})(met)acrilatos, polidialquilamino(C_{1-4})alquilo(C_{1-4}) (met)acrilatos y/o copolímeros o mezclas de ellos, y, más preferiblemente aún, de los copolímeros del etilacrilato y el metilmetacrilato con una relación molar monomérica 2:1 (Eudragit NE30D®), copolímeros del etilacrilato, metilmetacrilato y cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato con una relación molar monomérica 1:2:0,1 (Eudragit RS®), copolímeros del etilacrilato, metilmetacrilato y cloruro de trimetilamonioetilmetacrilato con una relación molar monomérica 1:2:0,2 (Eudragit RL®), o una mezcla de al menos dos de los copolímeros arriba mencionados. Estos materiales de recubrimiento están disponibles comercialmente como dispersiones acuosas de látex al 30% p., es decir, como Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D® o Eudragit RL30D®, y también pueden utilizarse como tales a efectos de recubrimiento.
En otra realización, el material de liberación retardada se basa en derivados no hidrosolubles de celulosa, preferiblemente aiquilcelulosa, prefiriéndose en especial la etilcelulosa o los ésteres de celulosa, por ejemplo, acetatocelulosa. Las dispersiones de etilcelulosa acuosa están disponibles comercialmente, por ejemplo, con las marcas Aquacoat® o Surelease®.
Como ceras, grasas o alcoholes grasos naturales, semisintéticos o sintéticos, el material de liberación retardante puede basarse en cera de carnauba, cera de abejas, glicerolmonoestearato, glicerolmonobehenato, glicerolditripalmitoestearato, cera microcristalina, alcohol cetílico, alcohol cetilestearílico o una mezcla de al menos dos de estos componentes.
Los polímeros de material de liberación retardante arriba mencionados, también pueden incorporar un plastificante convencional, fisiológicamente aceptable en cantidades conocidas en el arte de la técnica.
Ejemplos de plastificantes adecuados son diésteres lipofílicos de un ácido dicarboxílico alifático o aromático C_{6}-C_{40} y un alcohol alifático C_{1}-C_{8}, como por ejemplo, dibutilftalato, dietilftalato, dibutilsebacato o dietilsebacato, ésteres hidrofílicos o lipofílicos del ácido cítrico, por ejemplo, trietilcitrato, tributilcitrato, acetiltributilcitrato o acetiltrietilcitrato, polietilenglicoles, propilenglicoles, ésteres del glicerol, por ejemplo, triacetina, Myvacet® (mono y diglicéridos acetilados, C_{23}H_{44}O_{5} a C_{25}H_{47}O_{7}), triglicéridos de cadena media (Miglyol®), ácido oleico o mezclas de al menos dos de los mencionados plastificantes.
Las dispersiones acuosas de Eudragit RS® y, opcionalmente, de Eudragit RL® contienen principalmente trietilcitrato. El material de liberación retardada puede incorporar uno o más plastificantes en cantidad de, por ejemplo, 5 a 50% p. en función de la cantidad de polímero(s) utilizada.
El material de liberación retardante también puede contener otras sustancias auxiliares convencionales conocidas en el arte de la técnica, por ejemplo, lubricantes, pigmentos coloreados o surfactantes.
La formulación farmacéutica de la presente invención también puede comprender al menos uno de los componentes (A) y (B) cubierto con una cubierta entérica que se disuelve en función del pH. Debido a este cubierta, toda o sólo una parte de la formulación farmacéutica puede pasar por el estómago sin disolverse y los componentes (A) y/o (B) sólo se liberarán en el tracto intestinal. El cubierta entérica se disuelve preferiblemente a un pH entre 5 y 7,5.
El cubierta entérica puede basarse en cualquier material entérico conocido en el arte de la técnica, por ejemplo, en copolímeros del ácido metacrílico/metilmetacrilato con una relación molar monomérica 1:1 (Eudragit L®), copolímeros del ácido metacrílico/metilmetacrilato con una relación molar monomérica de 1:2 (Eudragit S®), copolímeros del ácido metacrílico/etilacrilato con una relación molar monomérica de 1:1 (Eudragit L30D-55®), copolímeros del ácido metacrílico/metilacrilato/metilmetacrilato con una relación molar monomérica de 7:3:1 (Eudragit FS®), shellac, hidroxipropilmetilcelulosa-acetatosuccinato, acetatocelulosa-ftalatos o una mezcla de al menos dos de estos componentes que también pueden utilizarse opcionalmente en combinación con los poli(met)acrilatos no hidrosolubles, arriba mencionados, preferiblemente en combinación con Eudragit NE309D®, Eudragit RL® y/o Eudragit
RS®.
Las cubiertas de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden aplicarse a través de los procesos convencionales conocidos en el arte de la técnica, por ejemplo, de Johnson, J.L., "Pharmaceutical tablet coating", Coatings Technology Handbook (Second Edition), Satas, D. and Tracton, A.A. (Eds), Marcel Dekker, Inc. New York, (2001), 863-866; Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. New York (2001), 455-468; Leopold, C.S., "Coated dosage forms for colon-specific drug delivery", Pharmaceutical Science & Technology Today, 2(5), 197-204 (1999), Rhodes, C.T. y Porter, S.C., Coatings, en Encyclopedia of Controlled Drug Delivery. Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., New York (1999), Vol. 1, 299-311. Las correspondientes descripciones se incorporan por referencia y forman parte de la
presentación.
En otra realización, la formulación farmacéutica de la presente invención contiene uno o ambos de los componentes (A) y (B) no sólo en forma de liberación retardada, sino también en forma no retardada. Mediante combinación con la forma de liberación inmediata, se consigue una dosis inicial elevada para la rápida instauración del efecto beneficioso. La liberación lenta de la forma de liberación retardada previene entonces que el efecto beneficioso disminuya. Tal formulación farmacéutica es particularmente útil para el tratamiento de problemas agudos de la salud.
Esto puede conseguirse, por ejemplo, con una formulación farmacéutica que tenga al menos un recubrimiento de liberación inmediata que comprenda al menos uno de los componentes (A) y (B) para aportar una rápida instauración del efecto beneficioso después de su administración al paciente.
Métodos farmacológicos Medición de la ingestión de alimento (modelo conductual)
Se utilizan ratas W macho (200-270 g) procedentes de Harlan, S.A. Los animales son aclimatados en el estabulario durante al menos 5 días antes de someterlos a cualquier tratamiento. Durante este periodo, los animales son alojados (en grupos de cinco) en jaulas translúcidas y tienen libre acceso a agua y comida. Al menos 24 horas antes de iniciar el tratamiento, los animales son alojados en jaulas individuales.
A continuación se determina el efecto de la combinación de sustancias activas y de cada uno de los componentes (A) y (B) sobre la ingestión de alimento en ratas en ayunas, como sigue:
Las ratas se mantienen en ayunas durante 23 horas en sus jaulas individuales. Tras este periodo, las ratas se distribuyen en cuatro grupos. A tres grupos se les administra por vía intraperitoneal una dosis del componente (A) (con vehículo), del componente (B) (con vehículo) y de la combinación de sustancias activas (vehículo), respectivamente. Al cuarto grupo se les administra únicamente el vehículo de la misma forma.
Inmediatamente después, se deja a la rata en la jaula con comida pesada previamente y se mide la ingestión de comida acumulada al cabo de 1, 2, 4 y 6 horas.
Este método de medición de la ingestión de alimento también está descrito en publicaciones de Kask y col., European Journal of Pharmacology 414 (2001), 215-224 y de Tumbull y col., Diabetes, Vol. 51, August 2002. Las descripciones bibliográficas respectivas se incorporan por referencia y forman parte de la revelación.
Métodos farmacológicos Binding al Neuropeptido Y_{5}
Método (I)
El protocolo experimental sigue el método de M. Gobbi y col. [M. Gobbi, T. Mennini, A. Vezzani: Autoradiographic Reevaluation of the Binding Properties of [^{125}I][Leu^{31}, Pro^{34}]Peptide YY and [^{125}I]Peptide YY_{3-36} to Neuropeptide Y Receptor Subtypes in Rat Forebrain. The Journal of Neurochemistry, 1999, 72, 1663-1670] con modificaciones. Ratas Wistar macho se sacrifican por decapitación, los cerebros son extraídos rápidamente y disecado el cortex. La homogeneización se lleva a cabo en frío en el tampón: NaCl 120 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM, glucosa 5,5 mM, pH 7,4, mediante un homogeneizador Ultra-Turrax durante 15 segundos a 13.500 rpm. La relación entre el peso de tejido fresco y el volumen de tampón es de veinte veces. La membrana se centrifuga durante 10 min a 48.000 g. El sobrenadante es descartado y el pellet se lava, resuspende y recentrifuga tres veces más. La resuspensión final de membrana se realiza en el tampón: NaCl 120 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM, glucosa 5,5 mM, BSA 0,1%, bacitracina 0,05%, pH 7,4, en una relación de 20 ml/g de tejido fresco. El radioligando empleado es [^{125}I]-PYY_{3-36} a la concentración de 28 pM. Volumen de incubación: 500 \mul. En el medio de incubación se adiciona una concentración 1 \muM de BIBP 3226 con el fin de saturar el receptor Y_{1}. La incubación se lleva a cabo a 25°C durante 120 minutos y se termina por la filtración rápida en un Harvester Brandel Cell a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con una solución de polietilenimina al 0,5%. Los filtros se lavan en frío tres veces con dos mililitros del mismo tampón utilizado en la homogeneización. Los filtros son transferidos a viales y se añade a cada vial 5 ml de cocktail de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se dejan equilibrar durante varias horas antes de proceder a su contaje en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El binding no específico se determina en presencia de 1 \muM de pNPY (Neuropéptido Y de origen porcino). Los ensayos se realizan por triplicado.
Método (II)
El protocolo experimental sigue el método de Y. Hu, B. T. Bloomquist y col. [Y. Hu, B. T. Bloomquist y col., The Journal of Biological Chemistry, 1996, 271, 26315-26319] con modificaciones. Células C6 han sido transfectadas con el receptor Y5 de rata. Las células se dejan crecer bajo condiciones standard en placas de 150 cm^{2} y se recogen con 10 ml de PBS utilizando un raspador de goma. Se reúnen las células procedentes de cinco placas y se centrifugan en frío a 2.500 g. durante 5 minutos. El pellet resultante se resuspende en 3 ml de tampón Tris-HCl 10 mM, pH 7.4, se homogeneiza mediante un homogeneizador Potter S, 10 strokes a 600 rpm y se centrifuga en frío a 48.000 g. durante 20 min. El pellet resultante se resuspende con 8 ml de tampón de membrana frío: Tris-HCI 25 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, BSA 0,15 mg/ml, Bacitracina 0,5 mg/ml, pH 7,4 y se rehomogeniza en el Potter S, 10 strokes a 600 rpm. La concentración de proteína de la membrana utilizada en la incubación es aproximadamente de 40 pg/ml. El radioligando es [^{125}I]-PYY a la concentración de 100 pM. El volumen de incubación es 200 \mul. La incubación se lleva a cabo a 25°C durante 2 horas y se termina por la filtración rápida en un Harvester Brandell Cell a través de filtros de fibras de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados dos horas con una solución de polyethilenimina al 0,5%. Los filtros se lavan en frío dos veces con 5 ml del tampón de filtración frío: Tris-HCl 25 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, pH 7,4. Los filtros son transferidos a viales y se añade a cada vial 5 ml de cocktail de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se dejan equilibrar durante varias horas antes de proceder a su contaje en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El binding no especifico se determina en presencia de 1 \muM de pNPY. Los ensayos se realizan por triplicado.
Método (III)
Binding al Neuropeptido Y_{2}
El protocolo experimental sigue el método de Y. Dumont y col. [Y. Dumont, A. Fournier, S. St-Pierre, R. Quirion: Characterization of Neuropeptide Y Binding Sites in Rat Brain Preparations Using [^{125}I][Leu^{31}, Pro^{34}]Peptide YY and [^{125}I]Peptide YY_{3-36} as Selective Y1 and Y2 Radioligands. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995, 272, 673-680] con ligeras modificaciones. Ratas Wistar macho se sacrifican por decapitación, los cerebros son extraídos rápidamente y disecado el hipocampo. La homogeneización se lleva a cabo en frío en el tampón: NaCl 120 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM, glucosa 5,5 mM, pH 7,4, mediante un homogeneizador Ultra-Turrax durante 15 segundos a 13.500 rpm. La relación entre el peso de tejido fresco y el volumen de tampón es de diez veces. La membrana se centrifuga durante 10 min a 48.000 g. El sobrenadante es descartado y el pellet se lava, resuspende y recentrifuga dos veces más. La resuspensión final de membrana se realiza en el tampón: NaCl 120 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM, glucosa 5,5 mM, BSA 0,1%, bacitracina 0,05%, pH 7,4, en una relación de 90 ml/g de tejido fresco. El radioligando empleado es [^{125}I]-PYY_{3-36} a la concentración de 28 pM. Volumen de incubación: 500 \mul. La incubación se lleva a cabo a 25°C durante 150 minutos y se termina por la filtración rápida en un Harvester Brandel Cell a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con una solución de polietilenimina al 0,5%. Los filtros se lavan en frío tres veces con tres mililitros del mismo tampón utilizado en la homogeneización. Los filtros son transferidos a viales y se añade a cada vial 5 ml de cocktail de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se dejan equilibrar durante varias horas antes de proceder a su contaje en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El binding no específico se determina en presencia de 1 \muM de pNPY (Neuropéptido Y de origen porcino). Los ensayos se realizan por triplicado.
Binding al receptor de serotonina 5HT_{6}
Membranas celulares de células HEK-293 que expresan el receptor recombinante humano 5HT_{6} fueron suministradas por Receptor Biology. En dichas membranas la concentración de receptores de 2,18 pmol/mg proteína y la concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El protocolo experimental sigue el método de B. L. Roth y col [B. L. Roth, S. C. Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma, Y. Shen, H. Y. Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and Atypical Antipsychotic Agents to 5-Hydroxytryptamine-6 and Hydroxytriptamine-7 Receptors. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] con las siguientes ligeras modificaciones. La parte respectiva de la descripción bibliográfica se incorpora aquí como referencia y forma parte de la divulgación. La membrana comercial se diluye (dilución 1:40) con el tampón de binding: 50 mM Tris-HCl, 10 mM MgCl_{2}, 0,5 mM EDTA (pH 7,4). El radioligando utilizado es [^{3}H]-LSD a una concentración de 2,7 nM siendo el volumen final de 200 \mul. La incubación se inicia por la adición de 100 \mul de la suspensión de membrana, (\approx 22,9 \mug proteína de membrana), y se prolonga durante 60 minutos a una temperatura de 37°C. La incubación se termina por la filtración rápida en un Harvester Brandel Cell a través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 pretratados con una solución de polietilenimina al 0,5%. Los filtros se lavan tres veces con tres mililitros de tampón Tris-HCl 50 M pH 7,4. Los filtros son transferidos a viales y se añade a cada vial 5 ml de cocktail de centelleo líquido Ecoscint H. Los viales se dejan equilibrar durante varias horas antes de proceder a su contaje en un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. El binding no específico se determina en presencia de 100 \muM de serotonina. Los ensayos se realizan por triplicado. Las constantes de inhibición (K_{i}, nM) se calculan por análisis de regresión no lineal utilizando el programa EBDA/LIGAND [Munson and Rodbard, Analytical Biochemistty, 1980, 107, 220], que se incorpora aquí como referencia y forma parte de la divulgación.
La presente invención se ilustra más abajo mediante ejemplos. Dichas ilustraciones sólo se dan a modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.
Ejemplos Preparación de los compuestos de fórmula general (Ia)
Los intermedios de fórmula general (IV) y (V) fueron preparados por métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica. La preparación de algunos de estos intermedios de fórmulas general (IV)y (V) se exponen a continuación:
Ejemplo A Síntesis de un compuesto de formula general (IV) 2-cloro-N-(4-fenoxifenil)acetamida
417
A una disolución de 4-fenoxianilina (1,85 g, 10 mmoles), trietilamina (2,07 ml, 15 mmoles), en 25 ml de diclorometano seco, se le adiciona gota a gota una disolución de cloruro de cloroacetilo (1,18 g, 10,5 mmoles) en 10 ml de diclorometano seco, se deja en agitación durante 1 hora a t^{a} ambiente. Se lava 2x30 ml de HCl 2 N, 1x30 ml de agua, seca sobre sulfato sódico y evapora. Se obtiene 2,48 g. (95%) de 2-cloro-N-(4-fenoxifenil)acetamida.
IR cm^{-1}(KBr): 3270,1660, 1506, 1490, 1236, 843, 752, 691.
Ejemplo B Síntesis de compuestos de fórmula general (V) Preparación de 6-Cloro-1-(piperidin-4-i1)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato 
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418
Etapa a)
1-(tert-Butiloxicarbonil)-4-[4-cloro-(2-hidroximetilfenilamino)]piperidina
Una disolución de 1-(tert-butiloxicarbonil)-4-piperidinona (20 g, 0.10 mol), alcohol 2-amino-5-clorobenzílico (17.34 g, 0.11 mol) y ácido acético (14 mL, 0.22 mol) en tolueno seco (500 mL) se calentó a la temperatura de reflujo, eliminando el agua mediante destilación del azeótropo con un Dean-Stark, durante 6 horas. A continuación, la mezcla se enfrió y se concentró al vacío hasta la mitad de volumen. A la disolución resultante se adicionó NaBH_{3}CN (20 g, 0.32 mol) y THF seco (300 mL). Seguidamente, se adiciono gota a gota durante una hora ácido acético (10 mL, 0.17 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (750 mL), se lavó con una disolución saturada da NaHCO_{3} (4 x 250 mL) y con una disolución saturada de NaCl (250 mL), se secó y evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografia flash eluyendo con una mezcla de acetato de etilo: éter de petróleo (1:3). De esta forma se obtuvo el producto deseado como un aceite (32.7 g, 96%).
^{1}H RMN (CDCI_{3}): 1.32 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.41(s, 9H), 1.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.88 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
Etapa b)
1-(1-tert-Butiloxicarbonil-4-piperidinil)-6-cloro-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
A una disolución de 1-(tert-Butiloxicarbonil)-4-[(4-cloro-(2-hidroximetil)fenil-amino)]piperidina (27.0 g, 79 mmol) en THF seco (250 mL) enfriada a 0°C, se adicionó N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (43 mL, 0.25 mol) y trifosgeno (8.65 g, 29.2 mmol). La reacción se mantuvo en agitación a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió éter etílico y la mezcla se enfrió a 0°C durante 3 h y a continuación se filtró el clorhidrato de la DIEA. La disolución filtrada se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo (750 mL), se lavó con una disolución al 5% de ácido cítrico (2 x 500 mL), agua (250 mL) y disolución saturada de NaHCO_{3} (2 x 500 mL). La disolución de acetato de etilo se secó (MgSO_{4}), filtró y evaporó a presión reducida. El residuo se llevó a ebullición con éter etílico hasta que todo el sólido se disolvió y se enfrió durante una noche para proporcionar el compuesto deseado en forma cristalina ( 28.9 g, 67%).
Punto de fusión: 177-179°C
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1.46 (s, 9H), 1.79 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H). °
Etapa c)
6-Cloro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato
Una disolución de 1-[(1-tert-Butiloxicarbonil)-4-piperidinil]-6-cloro-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (24 g, 65 mmol) en acetato de etilo (500 mL) se enfrió a 0°C. A continuación se adicionó una disolución 5 M de cloruro de hidrógeno en éter etílico (500 mL) y la mezcla resultante se mantuvo en agitación 4 h a 0°C. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó al vacío para dar el producto deseado como un sólido (16.95 g, 97%).
Punto de fusión: 254-257°C
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 2.13 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.53 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.6 Hz, 1 H).
Varias compuestos sustituidos 3,1-benzoxacin-2-ona se han preparado mediante sus respectivos alcoholes benzilicos sustituidos obtenidos por reducción de los correspondientes ácidos antranilicos con hidruro de litio y aluminio y otros agentes reductores conocidos y empleados en el estado de la técnica (ver esquema 2), como por ejemplo 6-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-metoxi-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
y otras. La desprotección de los correspondientes 8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona y 6-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
5-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona mediante métodos convencionales tales como BBr_{3} en un disolvente orgánico inerte conduce a los correspondientes derivados 8-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona y 6-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. La benzoxazin-2-ona sin sustituir, 1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura (J. Med. Chem. 1995, 38, 4634) y (J. Med. Chem. 1998, 41,2146), estas referencias se incorporan aquí y forman parte de su divulgación.
Reducción de los antranílicos sustituidos
La reducción de los ácidos antranílicos sustituidos se efectuó por métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica, ej. empleando LiAIH_{4} como agente reductor, en THF anhidro y en atmósfera inerte, ej. argón o nitrógeno El proceso es muy eficiente y se obtienen en la mayoría de los casos los correspondientes 2-aminobenzilalcoholes con buenos rendimientos.
Método general para la reducción de ácidos antranilicos sustituidos
En un matraz de tres bocas equipado con agitador mecánico y una entrada de gas nitrógeno, se introducen 100 ml. de THF anhidro y 116,6 mmoles de hidruro de litio y aluminio y la suspensión resultante se enfría a 0°C. A continuación se adiciona 58,3 mmoles del correspondiente ácido antranílico sustituido en 150 ml de THE anhidro, la mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante una hora. Se enfría la mezcla a 0°C y se adiciona con precaución 4,7 ml de agua, 4,7 ml de NaOH 15% y finalmente 14 ml de agua. Se filtra la suspensión resultante y se lava el insoluble con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, seca y evapora. En algunos casos el producto resultante puede emplearse sin posterior purificación.
Ejemplo 1 Preparación de 141-[N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)aminocarbonilmetil]-4-(piperidinil)}-1,4-dlhidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato
Una mezcla de 1-(4-piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazinona clorhidrato (2.68 g, 10 mmol), N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-2-cloroacetamida (2.99 g, 11 mmol) y K_{2}CO_{3} (5.53 g, 40 mmol) en DMF (40 mL) se mantuvieron en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se añadió H_{2}O (100 mL) y el precipitado formado se recogió por filtración. El sólido se disolvió en acetato de etilo caliente, se lavó con agua, se decantó, se secó evaporó a sequedad. El residuo disuelto en EtOH se llevó a pH=3 con una disolución 1M de cloruro de hidrógeno en EtOH y se filtró para dar el clorhidrato deseado en forma cristalina (3.73 g, 74%).
Ejemplo 104 Preparación de N-[4-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-fenil]-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il]-piperidin-1-il]-acetamida clorhidrato
419
Una mezcla de 1-(4-piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazinona clorhidrato (161 mg, 0,60 mmol), 2-(2-cloroacetamido)-2',5-diclorobenzofenona (226 mg, 0,66 mmol) y K_{2}CO_{3} (330 mg, 2,40 mmol) en DMF (10 mL) se mantuvieron en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se añadió H_{2}O (15 mL) y el precipitado formado se recogió por filtración. El sólido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se decantó, se secó y evaporó a sequedad. AI residuo disuelto en EtOH se añade 0,22 ml de una disolución 2,8 M de cloruro de hidrógeno en EtOH abs. cristaliza el clorhidrato que se filtra y seca. Se obtiene 209 mg. sólido blanco.
Rendimiento: 61%.
IR (cm^{-1}) KBr: 3398, 2860, 1702, 1675, 1493, 1295, 1246, 1202, 1042, 946, 758
^{1}H-RMN: 1.9 (d, J=12.9 Hz, 2 H) 2.9 (m, 2 H) 3.2 (m, 2 H) 3.5 (d, J=11.2 Hz, 2 H) 4.0 (s, 2 H) 4.2 (m, 1 H) 5.0 (s, 2 H) 7.3 (m, 4 H) 7.4 (m, 1 H) 7.5 (m, 2 H) 7.5 (m, 1 H) 7.6 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1 H) 7.8 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 10.2 (s, 1 H) 10.9 (s, 1 H) (DMSO-d6)
P.F.: 201-204°C
En la tabla siguiente se describen los datos de punto de fusión de algunos de los compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (I) preparados según método análogo al descrito para los ejemplos 1 y 104.
En los compuestos de acuerdo a los ejemplos 1-100 tres de los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} así como los sustituyentes R^{5} a R^{9} todos representan H. De esta manera la fórmula general (I) puede escribirse de forma simplificada (Ia) como se da a continuación, dónde R^{X} indica los respectivos sustituyentes R^{1}-R^{4}
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Ejemplo 142 N-(9-H idroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida, Ejemplo 143 N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida, Ejemplo 144 2-[4-(4-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida, Ejemplo 145 2-{2-[4-(2-Oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetilamino}-benzoico, Ejemplo 146 1-{1-[2-(6-Fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, Ejemplo 147 6-Cloro-1-{1-[2-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, Ejemplo 148 1-{1-[2-(6-Fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-6-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, Ejemplo 149 1-{1-[2-(6-Fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-8-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, Ejemplo 150 1-{1-[2-(6-Metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, Ejemplo 151 6-Cloro-1-{1-[2-(6-metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, Ejemplo 152 1-{1-[2-(6-Metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-8-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, Ejemplo 153 1-{1-[2-(6-Metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-6-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona, Ejemplo 154 N-(9-Hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il}-acetamida, Ejemplo 155 N-(9H-Carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifl uorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-ii)-piperidin-1-il]-acetamida, Ejemplo 156 2-[4-(2-Oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida, 
\newpage
Ejemplo 157 N-(9-Etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida, Ejemplo 158 2-[4-(6,7-Difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-acetamida, Ejemplo 159 N-(9H-Carbazol-3-il)-2-[4-(6,7-difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida, Ejemplo 160 2-[4-(6,7-Difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida, Ejemplo 161 2-[4-(6,7-Difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida, Ejemplo 162 2-[4-(4-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida, Ejemplo 163 2-[4-(6-Cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(3-dimetilamino-fenil)-acetamida. Preparación de los compuestos de fórmula general (Ib) Ejemplo Ab Síntesis de un compuesto intermedio de fórmula general (IIb) Preparación de clorhidrato de 6-Cloro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
454
a) 1-(tert-Butiloxicarbonil)-4-[4-cloro-(2-hidroximetilfenilamino)]piperidina
Una disolución de 1-(tert-butiloxicarbonil)-4-piperidinona (20 g, 0.10 mol), alcohol 2-amino-5-clorobenzílico (17.34 g, 0.11 mol) y ácido acético (14 mL, 0.22 mol) en tolueno seco (500 mL) se calentó a la temperatura de reflujo, eliminando el agua mediante destilación del azeótropo con un Dean-Stark, durante 6 horas. A continuación, la mezcla se enfrió y se concentró al vacío hasta la mitad de volumen. A la disolución resultante se adicionó NaBH_{3}CN (20 g, 0.32 mol) y THF seco (300 mL). Seguidamente, se adiciono gota a gota durante una hora ácido acético (10 mL, 0.17 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo (750 mL), se lavó con una disolución saturada da NaHCO_{3} (4 x 250 mL) y con una disolución saturada de NaCl (250 mL), se secó y evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografia flash eluyendo con una mezcla de acetato de etilo: éter de petróleo (1:3). De esta forma se obtuvo el producto deseado como un aceite (32.7 g, 96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1.32 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.41(s, 9H), 1.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.88 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
b) 1-(1-tert-Butiloxicarbonil-4-piperidinil)-6-cloro-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
A una disolución de 1-(tert-Butiloxicarbonil)-4-[(4-cloro-(2-hidroximetil)fenil-amino)]piperidina (27.0 g, 79 mmol) en THF seco (250 mL) o enfriada a 0°C, se adicionó N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (43 mL, 0.25 mol) y trifosgeno (8.65 g, 29.2 mmol). La reacción se mantuvo en agitación a 0°C durante 1 h y a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió éter etílico y la mezcla se enfrió a 0°C durante 3 h y a continuación se filtró el clorhidrato de la DIEA. La disolución filtrada se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo (750 mL), se lavó con una disolución al 5% de ácido cítrico (2 x 500 mL), agua (250 mL) y disolución saturada de NaHCO_{3} (2 x 500 mL). La disolución de acetato de etilo se secó (MgSO_{4}), filtró y evaporó a presión reducida. El residuo se llevó a ebullición con éter etílico hasta que todo el sólido se disolvió y se enfrió durante una noche para proporcionar el compuesto deseado en forma cristalina (28.9 g, 67%).
Punto de fusión: 177-179°C
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1.46 (s, 9H), 1.79 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.7 Hz, J = 2.4 Hz, 1H).
c) 6-Cloro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona clorhidrato
Una disolución de 1-[(1-tert-Butiloxicarbonil)-4-piperidinil]-6-cloro-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona (24 g, 65 mmol) en acetato de etilo (500 mL)o se enfrió a 0°C. A continuación se adicionó una disolución 5 M de cloruro de hidrógeno en éter etílico (500 mL) y la mezcla resultante se mantuvo en agitación 4 h a 0°C. El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó al vacío para dar el producto deseado como un sólido (16.95 g, 97%).
Punto de fusión: 254-257°C
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 2.13 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.53 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 4.24 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 8.8 Hz, J = 2.6 Hz, 1H).
Varios compuestos sustituidos 3,1-benzoxacin-2-ona se han preparado mediante sus respectivos alcoholes benzilicos sustituidos obtenidos por reducción de los correspondientes ácidos antranilicos con hidruro de litio y aluminio y otros agentes reductores conocidos y empleados en el estado de la técnica (ver esquema 2), como por ejemplo 6-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-metoxi-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-d ihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 5-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 7-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 8-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, y otras. La desprotección de los correspondientes 5-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona y 8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,6-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona mediante métodos convencionales tales como BBr_{3} en un disolvente orgánico inerte conduce a los correspondientes derivados 5-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona y 8-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, 6-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. La benzoxazin-2-ona sin sustituir, 1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la literatura (J. Med. Chem. 1995, 38, 4634) y (J. Med. Chem. 1998, 41,2146), estas referencias se incorporan aquí y forman parte de su divulgación.
La reducción de los ácidos antranílicos sustituidos se efectuó por métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica., ej. empleando LiAIH_{4} como agente reductor, en THF anhidro y en atmósfera inerte, ej. argón o nitrógeno El proceso es muy eficiente y se obtienen en la mayoría de los casos los correspondientes 2-aminobenzilalcoholes con buenos rendimientos.
Método general para la reducción de ácidos antranilicos sustituidos
En un matraz de tres bocas equipado con agitador mecánico y una entrada de gas nitrógeno, se introducen 100 ml. de THF anhidro y 116,6 mmoles de hidruro de litio y aluminio y la suspensión resultante se enfría a 0°C. A continuación se adiciona 58,3 mmoles del correspondiente ácido antranílico sustituido en 150 ml de THF anhidro, la mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante una hora. Se enfría la mezcla a 0°C y se adiciona con precaución 4,7 ml de agua, 4,7 ml de NaOH 15% y finalmente 14 ml de agua. Se filtra la suspensión resultante y se lava el insoluble con acetato de etilo.
La fase orgánica se lava con agua, seca y evapora. En algunos casos el producto resultante puede emplearse sin posterior purificación.
Ejemplo 5b Preparación de 1-[1-Quinolin-8-sulfonil)-piperidin-4-il]-1,4-dihidro-benzo[d][1,3joxazin-2-ona
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150 mg (0,66 mmol) de cloruro de quinolin-8-sulfonilo se añaden a una mezcla de clorhidrato de 1-(4-piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazinona (161 mg, 0,60 mmol) y diisopropiletilamina (230 mg, 1,80 mmol) en diclorometano (10 ml) y la mezcla resultante se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lava con agua (3 x 15 mL) y la fase orgánica se separa, se seca y se evapora a sequedad. Se obtiene un sólido, que se recristaliza de etanol. Se obtienen 182 mg de 1-[1-quinolin-8-sulfonil)-piperidin-4-il]-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona como sólido blanco (rendimiento 69%).
IR (cm^{-1}) KBr: 1712, 1337, 1291, 1205, 1162, 1144, 1034, 717, 583
^{1}H-RMN(\delta in ppm): 1.8 (d, J=9.5 Hz, 2 H) 2.6 (qd, J=12.6, 4.4 Hz, 2 H) 3.0 (td, J=12.8, 2.5 Hz, 2 H) 4.1 (tt, J=12.5, 3.8 Hz, 1 H) 4.3 (ddd, J=13.0, 2.3 Hz, 2 H) 5.0 (s, 2 H) 7.1 (m, 3 H) 7.3 (m, 1 H) 7.6 (dd, J=8.4, 4.2 Hz, 1 H) 7.6 (m, 1 H) 8.1 (dd, J=8.2, 1.3 Hz, 1 H) 8.3 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1 H) 8.5 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1 H) 9.1 (dd, J=4.2, 1.8 Hz, 1 H) (CDCl3-d).
Punto de fusión: 170-172°C.
Los compuestos según los ejemplos 1b-4b y 6b-10b facilitados en la siguiente tabla Ib se prepararon de forma análoga a los métodos descritos anteriormente.
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TABLA 1b
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Preparación de los compuestos de fórmula general (Ic)
Método Ac
Ejemplo 7c Preparación de N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
A una solución de 3.05 g (15 mMol) de 5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol en 100 ml de piridina se le añade, gota a gota, a temperatura ambiente, una solución de 4.21 g (15 mMol) de cloruro de 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo en 20 ml de piridina. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación se evapora a sequedad, se alcaliniza ligeramente con amoniaco diluido y se disuelve con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y solución saturada de bicarbonato sódico, se separa y se seca con sulfato sódico anhidro. La solución orgánica se evapora a sequedad y el sólido resultante se lava repetidamente con éter etílico, obteniéndose 5.5 g (82%) de N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida como un sólido de p.f. = 226-227°C.
Método Bc Ejemplo 26c Preparación de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida
A una mezcla de 285 mg (0,7 mMol) de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida (ejemplo 17) y 80 mg (0,7 mMol) de t-butóxido potásico en 3 ml de DMSO se agitan 30 minutos a temperatura ambiente.
A continuación se añaden 105 mg (0,7 mMol) de yoduro de etilo y se deja en agitación durante 3 horas. Se añade agua y se extrae con acetato de etilo. La solución orgánica se evapora a sequedad y el crudo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de cloruro de metileno/metanol/amoníaco, obteniéndose N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida como un sólido de p.f. = 49-50°C.
Método Cc Ejemplo 18c Preparación de N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
A una solución de 712 mg (13,2 mMol) de metóxido sódico en 100 ml de metanol se añaden 850 mg (2,64 mMol) de N-[1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida seguidos de 596 mg (5,28 mMol) de 1-metil-4-piperidona y la solución resultante se calienta a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice utilizando como eluyente mezclas de cloruro de metileno/metanol/amoníaco, rindiendo 573 mg (52%) de N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida como un sólido de p.f. = 244-245°C.
Método Dc Ejemplo 12c Preparación de N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
A una solución de 417 mg (1 mMol) de N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida en 50 ml de metanol se añaden 100 mg de paladio sobre carbono al 5%. La mezcla se hidrogena a temperatura ambiente bajo una presión de hidrógeno inicial de 3 atmósferas durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida para dar un crudo que se suspende en éter etílico obteniéndose 272 mg (65%) de N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida como un sólido de p.f.= 254-256°C
Método Ec Ejemplo 3c Preparación de clorhidrato de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
Se disuelven 1,05 g (2,5 mMol) de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida (ejemplo 2) en 10 ml de etanol y se le añaden 0,6 ml de una solución 4,2 N de ácido clorhídrico en etanol. Se deja cristalizar a temperatura ambiente. Se obtiene el clorhidrato de N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida como un sólido de p.f.= 255-257°C.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente:
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Preparación de los compuestos de fórmula general (Id) Ejemplo 1d Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
A una solución de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de N-etildiisopropilamina se le añadieron 185,5 mg (0,66 mMol) de cloruro de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tíofeno-2-sulfonilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación se evaporó a sequedad, se alcalinizó ligeramente con solución de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó repetidamente con agua y solución saturada de bicarbonato sódico, se separó y se secó con sulfato sódico anhidro. La solución orgánica fue evaporada a sequedad y el sólido resultante fue purificado cromatograficamente, se obtuvieron 111 mg (42%) de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida como un sólido crema.
Ejemplo 2d Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]naftaleno-2-sulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 149,5 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftaleno-2-sulfonilo se obtuvieron 121 mg (51%) del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo 1d, como un sólido crema.
Ejemplo 3d Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]naftaleno-1-sulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 149,5 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftaleno-1-sulfonilo se obtuvieron 130 mg (55%), del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo l d, como un sólido crema.
Ejemplo 4d Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenilbencenosulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 169 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenilbencenosulfonilo se obtuvieron 107 mg (42%) del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo Id, como un sólido crema.
Ejemplo 5d Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de 2-(naftalen-1-il)-etanosulfonilo se obtuvieron 52 mg (21%) del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo Id, como un sólido amarillento.
Ejemplo 6d Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenoxibencenosulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 177 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo se obtuvieron 220 mg (84%), del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo Id, como un aceite.
Ejemplo 7d Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 162 mg (0,66 mMol) de cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo se obtienen 93 mg (38%) del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo Id, como un sólido crema.
Los rendimientos son indicativos y no se realizó ningún esfuerzo añadido para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente
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Preparación de los compuestos de fórmula general (Ie) Ejemplo 2e Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
A una solución de 122 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol en 3 ml de dimetilformamida y 116 mg de N-etildiisopropilamina se le añaden 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftaleno-2-sulfonilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. A continuación se evapora a sequedad, se alcaliniza ligeramente con solución de bicarbonato sódico y se extrae con cloroformo. La fase orgánica se lava repetidamente con agua y solución saturada de bicarbonato sódico, se separa y se seca con sulfato sódico anhidro. La solución orgánica se evapora a sequedad y el sólido resultante se purifica por cromatografia obteniéndose 187 mg (80%) de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida.
Ejemplo 10e Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida
A una solución de 168 mg (0,6 mMol) de 5-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indo) en 5 ml de piridina y 311 mg de N-etildiisopropilamina se le añaden 116 mg (0,66 mMol) de cloruro de benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. A continuación se evapora a sequedad, se alcaliniza ligeramente con solución de bicarbonato sódico y se extrae con cloroformo. La fase orgánica se lava repetidamente con agua y solución saturada de bicarbonato sódico, se separa y se seca con sulfato sódico anhidro. La solución orgánica se evapora a sequedad y el sólido resultante se trata con éter etílico obteniéndose 183 mg (76%) de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida.
Ejemplo 17e Preparación de N-[l-(2-pirrolidin-1il-etil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
A una solución de 335 mg (0,8 mMol) de 5-amino-1-(2-pirrolidin-1il-etil)-1H-indol en 10 ml de cloruro de metileno y 0,44 ml de trietilamina se le añaden 199 mg (0,88 mMol) de cloruro de naftaleno-1-sulfonilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas. A continuación se alcaliniza ligeramente con solución de bicarbonato sódico y se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se lava repetidamente con agua y solución saturada de bicarbonato sódico, se separa y se seca con sulfato sódico anhidro. La solución orgánica se evapora a sequedad y el sólido resultante se trata con éter etílico obteniéndose 264 mg (79%) de N-[1-(2-pirrolidin-1il-etil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida como un sólido.
Los rendimientos son indicativos y no se realizó ningún esfuerzo añadido para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente
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Preparación de los compuestos de fórmula general (If) Ejemplo 1f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
A una solución de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de N-etildiisopropilamina se le añaden 185,6 mg (0,66 mMol) de cloruro de 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación se evapora a sequedad, se alcaliniza ligeramente con solución de bicarbonato sódico y se extrae con cloroformo. La fase orgánica se lava repetidamente con agua y solución saturada de bicarbonato sódico, se separa y se seca con sulfato sódico anhidro. La solución orgánica se evapora a sequedad y el sólido resultante se purifica cromatograficamente obteniéndose 180 mg (67%) de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida como un sólido amorfo.
Ejemplo 2f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de 2-naftalensulfonilo se obtienen 187 mg (80%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
Ejemplo 3f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de 1-naftalensulfonilo se obtienen 157 mg (67%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo If, como un solido.
Ejemplo 4f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-bjtiazol-5-sulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo se obtienen 170 mg (67%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
Ejemplo 5f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenilbencenosulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenilbencenosulfonilo se obtienen 184 mg (73%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
Ejemplo 6f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de 2-(naftalen-1-il)-etanosulfonilo se obtienen 100 mg (40%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
Ejemplo 7f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenoxibencenosulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 177 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo se obtienen 190 mg (73%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
Ejemplo 8f Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 162 mg (0,66 mMol) de cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo se obtienen 100 mg (41%) del compuesto referido por el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
Los rendimientos son indicativos y no se realizó ningún esfuerzo añadido para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente
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484
485
486
Preparación de los compuestos de fórmula general (Ig) Ejemplo 1g Preparación N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]naftaleno-1-sulfonamida
A una solución de 122 mg (0,6 mMol) de 7-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de N-etildiisopropilamina se le añadieron 149,5 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftaleno-1-sulfonilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. A continuación se evaporó a sequedad, se alcalinizó ligeramente con solución de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó repetidamente con agua y solución saturada de bicarbonato sódico, se separó y se secó con sulfato sódico anhidro. La solución orgánica fue evaporada a sequedad y el sólido resultante fue purificado cromatograficamente, se obtuvieron 120 mg (51%) de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]naftaleno-1-sulfonamida como un sólido crema.
Ejemplo 2g Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 166 mg (0,66 mMol) de cloruro de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo se obtuvieron 80 mg (30%) del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo 1g, como un sólido amarillento.
Ejemplo 3g Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-4-fenilbencenosulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de 4-fenilbencenosulfonilo se obtuvieron 27 mg (11%), del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo 1g, como un sólido crema.
Ejemplo 4g Preparación de N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
A partir de 122 mg (0,6 mMol) de 7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de 6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo se obtuvieron 69 mg (27%) del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo l g, como un sólido crema.
Los rendimientos son indicativos y no se realizó ningún esfuerzo añadido para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente
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488
Preparación de los compuestos de fórmula general (Ih) Ejemplo 1h Preparación de 1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol
A una solución de 1,0 g (3,9 mMol) de 3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol en 50m1 de dimetilformamida anhidra se le añadieron a 0°C 468 mg (9,8 mMol) de hidruro sódico 50% en aceite y la mezcla se dejó en agitación durante 30 minutos. A continuación se añadieron 2,14 g de cloruro de ciclohexanosulfonilo y se continuó la agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua y se evaporó a sequedad. El crudo resultante se trato con bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó con sulfato sódico anh. y evaporó a sequedad, el sólido resultante se purificó por cromatografía obteniéndose 900 mg (57%) de 1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol como un sólido amarillo.
Ejemplo 2h 5-cloro-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol
A partir de 770 mg (3,12 mMol) de 5-cloro-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol y 1,7 g (9,36 mMol) de cloruro de ciclohexanosulfonilo se obtuvieron 900 mg (74%) del compuesto referido, por el procedimiento descrito en el ejemplo 1h, como un sólido amarillo.
Ejemplo 3h 5-amino-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1 H-indol
A una solución de 403 mg (1 rnMol) de 1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol en 200 ml de etanol se le añadieron 200 mg de Pd/C 5% húmedo al 50%. La suspensión resultante se hidrogenó a 25 psi de sobrepresión durante 20 horas. A continuación se filtró el catalizador y se evaporó a sequedad. El crudo resultante se purificó por cromatografía y se obtuvieron 150 mg (40%) del compuesto referido como un sólido crema
Ejemplo 4h Preparación del clorhidrato de 1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol
A partir de 1,6 g (6,25 mMol) de 5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol y 3,42 g (18,76 mMol) de cloruro de ciclohexanosulfonilo, por el procedimiento descrito en el ejemplo 1h, se obtuvieron 1,95 g (78%), de 1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol como un aceite. A continuación, a una solución de 1,95 g (4,85 mMol) de 1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol en 20 ml de etanol se añadieron 2 ml de una solución de etanol/HCl 6N precipitando un sólido que se recristalizó de etanol obteniéndose 1,5 g (71%) del compuesto referido como un sólido blanco
Los rendimientos son indicativos y no se realizó ningún esfuerzo añadido para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente
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489
490
Datos farmacológicos Compuestos de fórmula general Ia
(a) Se han determinado los valores de Binding al Neuropéptido Y_{5} e Y_{2} de acuerdo con los métodos I y III para los compuestos derivados de enzoxazinona de fórmula general (I). Algunos de los valores obtenidos se reflejan en la siguiente tabla 1.
TABLA 1
491
(b) Se han determinado los valores de Binding al Neuropéptido Y_{5} de acuerdo con el método II para los compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (I). Algunos de los valores obtenidos se reflejan en la siguiente tabla 2.
TABLA 2
492
Compuestos de fórmula general Ib
El binding de los compuestos sulfonamídicos derivados de benzoxazinona de fórmulas generales (Ib) se determinó como se ha descrito anteriormente.
Los resultados de binding de algunos de estos compuestos se muestran en la siguiente tabla 1b:
493
Compuestos de fórmula general Ic
El binding de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic) usados inventivamente se determinaron como se ha descrito anteriormente.
En la Tabla 1c siguiente se indican resultados de binding de algunos derivados de sulfonamidas.
TABLA 1c
494
Compuestos de fórmula general Id
La unión al receptor 5-HT6 de los nuevos compuestos de fórmula general (Id) se determinó como se describe anteriormente.
Los resultados de binding para algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla 1d siguiente:
TABLA 1d
495
Compuesto de fórmula general Ie
La unión al receptor 5-HT6 de los nuevos compuestos de fórmula general (Ie) se determinó como se describe anteriormente.
Los resultados de binding para algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente:
TABLA 1e
496
Compuestos de fórmula general If
Pharmacological data:
La unión al receptor 5-HT6 de los nuevos compuestos de fórmula general (I) se determinó como se describe anteriormente.
Los resultados de binding para algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente:
TABLA
497
Compuestos de fórmula general Ih
Pharmacological data:
La unión al receptor 5-HT6 de los nuevos compuestos de fórmula general (I) se determinó como se describe anteriormente.
Los resultados de binding para algunos de los compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla siguiente:
TABLA
498
Dos combinaciones de sustancias activas
I)
[23] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida (2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida)
y II)
[23] N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida (2-[4-(8-Metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida clorhidrato)
han sido investigadas según el método de medición de la ingestión de alimento descrito anteriormente.
Ambas combinaciones muestran un efecto synérgico en sus actividades farmacológicas comparado con la actividad farmacología individual para cada compuesto.

Claims (43)

1. Una combinación de sustancias activas, caracterizada porque contiene:
(A)
al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y (NPY) y
(B)
al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT_{6}
2. La combinación según la reivindicación 1, caracterizada porque como componente (A) al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y5 (NPY5) está presente.
3. La combinación según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque como componente (A) al menos un compuesto está presente, que es seleccionado del grupo constituido por los compuestos a la fórmula general (Ia)
499
en la cual
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR^{12a}, -OC(=O)R^{13a}, -SR^{14a}, -SOR^{14a}, -SO_{2}R^{14a}, -NH-SO_{2}R^{14a}, -SO_{2}NH_{2} y -NR^{15a}R^{16a},
R^{5a} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un -COOR^{17a},
A^{a} representa un miembro puente-CHR^{18a}- o -CHR^{18a}-CH_{2},
R^{10a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11a} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{10a} y R^{11a} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{14a} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15a} y R^{16a} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o bien R^{15a} y R^{16a} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{17a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18a} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sus sales fisiológicamente aceptables, o solvatos, respectivamente.
4. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque como componente (B) al menos un compuesto está presente, que es seleccionado del grupo constituido por los compuestos sulfonamídicos derivados de la benzoxazinona de fórmula general (Ib),
500
en la cual
R^{1b}, R^{2b}, R^{3b}, R^{4b} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR^{10b}, -O(C=O)R^{11b}, -(C=O)OR^{11b}-SR^{12b}, -SOR^{12b}, -SO_{2}R^{12b}, -NH-SO_{2}R^{12b}, -SO_{2}NH_{2} y -NR^{13b}R^{14b},
R^{5b} representa hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{6b}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un -COOR^{15b},
W^{b} representa un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno o alquenileno, opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo NR^{16b}R^{17b} o un grupo COR^{18b},
R^{10b} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11b} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12b} representa un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13b} y R^{14b} son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente en hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
o bien R^{13b} y R^{14b} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterociclico saturado, insaturado o aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{15b} representa hidrógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclicos opcionalmente al menos monosustituido,
R^{16b} representa un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado,
R^{17b} representa un radical alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, y
R^{18b} representa un radical arilo opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, o un solvato, respectivamente, y compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic)
501
en la cual
R^{1c} representa hidrógeno, un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un radical bencilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{2c} representa una mitad -NR^{4c}R^{5c} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{3c} representa hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{4c} y R^{5c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alquilo lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o biciclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
A^{c} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo aiquileno opcionalmente al menos monosustituido, un grupo alquenileno opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
nc representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos de la fórmula general (Id)
\vskip1.000000\baselineskip
502
en la cual
R^{1d} representa un radical -NR^{8d}R^{9d} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2d}, R^{3d}, R^{5d}, R^{6d} y R^{7d}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro, alkoxy, ciano o un radical alifático saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{4d} representa hidrógeno o un radical alifático saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8d} y R^{9d}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifático lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo.
A^{d} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
nd representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos derivado de sulfonamida de fórmula general (Ie)
503
en la cual
R^{1e} representa un radical -NR^{8e}R^{9e} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo.
R^{2e}, R^{3e}, R^{4e}, R^{6e} y R^{7e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro, alkoxy, ciano, o un radical alifático saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido.
R^{5e} representa hidrógeno o un radical alifático, saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8e} y R^{9e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alfiático saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo.
Ae representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o aiquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
ne representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (If)
504
en la cual
R^{1f} representa un radical -NR^{8f}R^{9f} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo.
R^{2f}, R^{3f}, R^{4f}, R^{5f} y R^{7f}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro, alkoxy, ciano o un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido.
R^{6f} representa hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8f} y R^{9f}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menosmonosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo.
A^{f} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
nf representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig)
505
en la cual
R^{1g} representa un radical -NR^{8g}R^{9g} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo.
R^{2g}, R^{3g}, R^{4g}, R^{5g} y R^{6g}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno, halogeno, nitro, alkoxy, ciano, o un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido o un radical fenilo o heteroarilo, opcionalmente al menos monosustituido.
R^{7g} representa hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
R^{8g} y R^{9g}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo.
A^{g} representa un sistema de anillo aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse vía un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro de anillo en uno o más de sus anillos,
ng representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, y compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih)
506
en la cual
R^{1h} representa un radical -NR^{7h}R^{8h} o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, el cual puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2h}, R^{3h}, R^{4h}, R^{5h} y R^{6h}, idénticos o diferentes, independientemente representan un grupo hidrógeno, halogeno, ciano, nitro, C_{1-6}-alqu(en/in)il, C_{1-6}-alcoxi, C_{1-6}-alquiltio, hidroxi, trifluorometil, C_{3-8}-cicloalqu(en)iI, C_{1-6}-alquilcarbonil, fenilcarbonil o un grupo -NR^{9h}R^{10h} en el cual R^{9h} y R^{10h} se definen como R^{7h} y R^{8h}.
R^{7h} y R^{8h}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede condensarse con un sistema anular cicloalifático mono- o bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo.
A^{h} y B^{h} idénticos o diferentes, representan un radical alifatico saturado o insaturado lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
A^{h} y B^{h} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquílico, saturado o no saturado pero no aromático, opcionalmente al menos monosustituido.
nh representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente.
5. La combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque está constituida por 1-99% en peso del componente (A) y 99-1% en peso del componente (B), mas preferiblemente 10-80% en peso del componente (A) y 90-20% en peso del componente (B), refiriéndose estos porcentajes a el peso total de ambos componentes (A) y (B).
6. Un medicamento, caracterizado porque contiene una combinación de sustancias activas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente aceptables.
7. El medicamento según la reivindicación 6 para la regulación simultánea de los receptores de neuropéptido Y y de los receptores de 5-HT_{6}, para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento, o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (no insulino dependiente) o para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome de colon irritable, para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como, Alzheimer, Parkinson y/o Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder), dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias, enfermedades imunológicas, o para la mejora de la cognición.
8. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la regulación simultánea de los receptores de neuropéptido Y5 y de los receptores de 5-HT_{6}.
9. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la regulación del apetito.
10. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para el mantenimiento, incremento, o reducción del peso corporal.
11. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o tratamiento de obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes de tipo II (no insulino dependiente).
12. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de los desordenes del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome de colon irritable.
13. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico.
14. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
15. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la artritis.
16. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la epilepsia.
17. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la ansiedad.
18. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento del pánico.
19. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la depresión.
20. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos cognitivos.
21. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos de la memoria.
22. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
23. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de los procesos de demencia senil, preferiblemente enfermedad Alzheimer, enfermedad Parkinson y/o enfermedad Huntington.
24. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la esquizofrenia.
25. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la psicosis.
26. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de la hiperkinesia infantil (ADHD, attention deficit/hyperactivity disorder).
27. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento del dolor.
28. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento del síndrome hipertensivo.
29. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades inflamatorias.
30. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades imunológicas.
31. Uso de la combinación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la preparación de un medicamento para la mejora de la cognición.
32. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque contiene una combinación de sustancias activas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente aceptables.
33. La formulación farmacéutica según la reivindicación 32, caracterizada porque está presente en forma farmacéuticas solidas como comprimidos, comprimidos masticables, gomas de mascar, grageas, cápsulas, supositorios, preparaciones en polvo, sistemas terapéuticos transdérmicos, sistemas terapéuticos transmucales, o en formas farmacéuticas liquidas o semi-líquidas como gotas o como jugo, jarabe, solución, emulsión, suspensión, preferiblemente en forma de comprimidos, cápsulas, gotas o solución.
34. La formulación farmacéutica según la reivindicación 32, caracterizada porque está presente en forma de múltiples partículas, de preferencia, microcomprimidos, microcápsulas, microesferoides, gránulos, cristales o pelotillas (pellets), opcionalmente comprimidos en un comprimido, llenados en una cápsula o suspendidos en un líquido adecuado.
35. La formulación farmacéutica según una o mas de las reivindicaciones 32-34, caracterizada porque es para aplicación oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural, bucal, sublingual, pulmonar, rectal, transdérmica, nasal o intracerebroventricular, preferiblemente oral o intravenosa.
36. La formulación farmacéutica según una o mas de las reivindicaciones 32 a 35, caracterizada porque por al menos uno de los componentes de la combinación sustancia activa (A) o (B) está presente al menos parcialmente en forma retardada.
37. La formulación farmacéutica según la reivindicación 36, caracterizada porque el medicamento posee al menos una cubierta o una matriz que comprende al menos un material retardante de la liberación de las substancias activas.
38. La formulación farmacéutica según la reivindicación 37, caracterizada porque el material retardante de la liberación de las substancias activas se basa en un polímero natural, semisintético o sintético, no hidrosoluble, opcionalmente modificado, o en una cera, o grasa, o alcohol graso natural, o ácido graso semisintético o sintético, o en una mezcla de al menos dos de los compuestos arriba mencionados.
39. La formulación farmacéutica según la reivindicación 38, caracterizada porque el polímero no hidrosoluble se basa en una resina acrílica que preferiblemente se selecciona a partir del grupo de poli(met)acrilatos, polidialquilamino(C_{1-4})alquilo(C_{1-4})(met)acrilatos y/o copolímeros, o en una mezcla de al menos dos de los polímeros arriba mencionados.
40. La formulación farmacéutica según la reivindicación 38, caracterizada porque los polímeros no hidrosolubles son derivados de celulosa, preferiblemente alquilcelulosa, y más preferiblemente aún, etilcelulosa o ésteres de celulosa.
41. La formulación farmacéutica según la reivindicación 38, caracterizada porque la cera es cera de camauba, cera de abejas, glicerolmonoestearato, glicerolmonobehenato, glicerolditripalmitoestearato, cera microcristalina, o una mezcla de al menos dos de estos componentes.
42. La formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 38 a 41, caracterizada porque los polímeros se han utilizado en combinación con uno o más plastificantes.
43. La formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 36-42, caracterizada porque además de la forma retardada, por lo menos uno de los componentes de sustancia activa (A) o (B) está presente en forma no retardada.
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