ES2315685T3 - Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht-6. - Google Patents
Combinacion de sustancias activas conteniendo al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropeptido y (npy) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-ht-6. Download PDFInfo
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Abstract
Combinación de principios activos, caracterizada porque comprende: (A) al menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y (NPY), que es un compuesto de fórmula general (Ia) (Ver fórmula) en la que R 1a , R 2a , R 3a , R 4a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, ciano, -OR 12a , -OC(=O)R 13a , -SR 14a , -SOR 14a , -SO2R 14a , -NH-SO2R 14a , -SO2NH2 y -NR 15a R 16a , R 5a representa hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al me-nos monosustituido, o un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, R 6a , R 7a , R 8a , R 9a se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo -COOR 17a , A a representa un miembro puente -CHR 18a - o -CHR 18a -CH2-, R 10a representa...
Description
Combinación de sustancias activas conteniendo al
menos un compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido y
(NPY) y al menos un compuesto con afinidad por el receptor
5-HT_{6}.
La presente invención se refiere a una
combinación de principios activos que comprende al menos un
compuesto con afinidad por el receptor del neuropéptido Y,
preferiblemente afinidad por el receptor del neuropéptido Y5, y al
menos un compuesto con afinidad por el receptor
5-HT_{6}, a un medicamento que comprende dicha
combinación de principios activos, y al uso de dicha combinación de
principios activos para la preparación de un medicamento.
La superfamilia de receptores de serotonina
(5-HT) comprende 7 clases
(5-HT_{1}-5-HT_{7})
que abarcan 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al.,
Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor
5-HT_{6} ha sido el último receptor de serotonina
identificado por clonación molecular tanto en ratas [F.J. Monsma,
et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et
al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] como en
humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los
compuestos con afinidad al receptor 5-HT_{6} son
útiles en el tratamiento de diversos trastornos del sistema
nervioso central y del aparato gastrointestinal, tales como el
síndrome del intestino irritable. Los compuestos con afinidad al
receptor 5-HT_{6} también son útiles para el
tratamiento de la ansiedad, depresión y trastornos cognitivos de la
memoria [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci.,
1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol.,
1998, 125, 1562; D.C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol.
Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A.J. Sleight, et
al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T.A. Branchek,
et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40,
319; C. Routledge, et al., Br. J Pharmacol.,
2000, 130, 1606]. Se ha demostrado que los antipsicóticos típicos y
atípicos para el tratamiento de la esquizofrenia tienen una elevada
afinidad por los receptores 5-HT_{6} [B.L. Roth,
et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403;
C.E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F.J.
Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T.
Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120].
Los compuestos con una afinidad por el receptor
5-HT_{6} son útiles para el tratamiento de la
hiperquinesia infantil (ADHD, déficit de atención/trastorno de
hiperactividad) [W.D. Hirst, et al., Br. J.
Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain
Research, 1997, 746, 207; M.R. Pranzatelli, Drugs of
Today, 1997, 33, 379].
Además, se ha demostrado que el receptor
5-HT_{6} también desempeña un papel en la
ingestión de alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001,
210-219].
Los trastornos relacionados con la ingestión de
alimentos, particularmente la obesidad, son una amenaza seria y
creciente para la salud de las personas de todos los grupos de edad,
ya que incrementan el riesgo de desarrollar otras enfermedades
serias, incluso mortales, como la diabetes y las enfermedades
coronarias.
El neuropéptido Y (NPY), aislado por primera vez
en extractos de cerebro porcino (Tatemoto et al. Nature 1982,
296, 659), es un péptido de 36 aminoácidos perteneciente a la
familia de los polipéptidos pancreáticos, y es uno de los péptidos
más abundantes en el cerebro y en el sistema nervioso central.
Además, el NPY se encuentra distribuido también en varias partes
del sistema nervioso periférico.
Diversos estudios sugieren que el NPY desempeña
un papel importante en la regulación de la ingestión de alimentos y
particularmente en disfunciones alimenticias como por ejemplo,
obesidad, anorexia y bulimia. Específicamente, el NPY es un
poderoso estimulante de la ingestión de alimentos. Así, cuando se
inyecta directamente al SNC de ratones saciados provoca en estos un
aumento significativo del apetito (Clark J. T. et al.
Endocrinology 1984, 115, 427; Levine A. S. et al. Peptides
1984, 5, 1025; Stanley B. G. et al. Life Sci. 1984, 35, 2635;
Stanley B. G. et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1985, 82,
3940). Por otra parte, el NPY puede desempeñar un papel en la
regulación de las funciones cognitivas, como por ejemplo la memoria,
(Flood J. F. et al. Brain Res. 1987, 421, 280; Redrobe J. P.
et al. Brain Res. 1999, 848, 153) y ser activo en procesos de
ansiedad (Heilig M. et al. Reg. Peptides 1992, 41, 61) y
depresión (Heilig M. et al. Eur. J. Pharmacol. 1988, 147,
465).
NPY se encuentra también distribuido en el
sistema periférico. Algunos estudios indican que podría estar
implicado, entre otros, en procesos de hipertensión (Michel M. C:
et al. J. Hypertens. 1995, 13, 385), y analgésicos (Gehlert
D. R. Life Sci. 1994, 55, 551).
Las proteínas endógenas que constituyen los
receptores de unión al NPY han sido ampliamente estudiadas. Varias
se han clonado y expresado. En la actualidad, se reconocen seis
subtipos de receptores diferentes, denominados Y1 a Y6, (Hispkind
P. A. et al. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1; Grundemar L.
et al. TIPS Reviews, 15, 153,1994). Generalmente cada
subtipo de receptor del NPY está asociado a una actividad biológica
diferente. Así por ejemplo, el receptor Y2 se encuentra implicado
en la inducción de convulsiones en ratas (Dumont Y. et al.
Brit. J. Pharmacol. 2000, 129, 1075).
El receptor que ha sido identificado más
recientemente es el Y5 (Hu et al. J. Biol. Chem. 1996, 271,
26315). Existen evidencias de que el receptor Y5 presenta un perfil
farmacológico relacionado con la ingestión de alimentos que es
único si se compara con los otros subtipos de receptores. El hecho
de que el péptido [D-Trp^{32}]NPY, un
agonista selectivo del receptor Y5, que no presenta afinidad por el
receptor Y1, estimule la ingestión de alimentos en ratas (Gerald C.
et al. Nature, 1996, 382, 168), favorece la hipótesis que
relaciona al receptor Y5 con el consumo exagerado de alimentos.
Consecuentemente, los compuestos que tengan afinidad por el receptor
Y5 deben ser eficaces inhibiendo la ingestión de alimentos y muy
útiles en el control de enfermedades como la obesidad u otros
trastornos relacionados con la ingestión de alimentos (ingesta de
alimentos), tales como anorexia, bulimia, caquexia o diabetes de
tipo II. Además, se ha sugerido que tales compuestos son útiles
para controlar enfermedades como artritis o epilepsia.
Mientras que generalmente los compuestos
conocidos con afinidad por el receptor NPY y los compuestos
conocidos con afinidad por el receptor 5-HT_{6}
son eficaces en el tratamiento de trastornos relacionados con el
receptor NPY y el receptor 5-HT_{6}
respectivamente, en algunos casos muestran efectos secundarios no
deseados.
Era por tanto un objeto de la presente invención
proporcionar un medicamento adecuado para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos relacionados con los receptores NPY,
preferiblemente los receptores NPY5, y los receptores
5-HT_{6}, que no muestra preferiblemente los
efectos secundarios no deseados de los compuestos convencionales
con afinidad por el receptor NPY o afinidad por el receptor
5-HT_{6}, o al menos con menos frecuencia y/o
menos acusados.
Dicho objeto se ha obtenido proporcionado una
combinación de principios activos que comprende:
- (A)
- al menos un compuesto con afinidad por el receptor NPY del neuropéptido Y, y
- (B)
- al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT_{6}.
Sorprendentemente se ha encontrado que los
compuestos con afinidad por el receptor NPY y los compuestos con
afinidad por el receptor 5-HT_{6} muestran un
efecto sinérgico en sus actividades farmacológicas. En consecuencia,
puede reducirse la dosis de los compuestos correspondiente
comparada con la dosis necesaria de una administración individual
de dichos compuestos.
Preferiblemente, la combinación de principios
activos de la presente invención puede comprende como un componente
(A) al menos un compuesto con afinidad por el receptor NPY5 del
neuropéptido Y5.
Preferiblemente, la combinación de principios
activos de la presente invención puede comprende como un componente
(A) al menos un compuesto con afinidad por el receptor NPY del
neuropéptido Y, preferiblemente con afinidad por el receptor NPY5
del neuropéptido Y5, que es un compuesto piperidínico
1,4-disustituido de fórmula general (Ia),
en la
que
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo
alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar
condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente
al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido
mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido
y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro,
un grupo ciano, un grupo -OR^{12a},
-O-(C=O)R^{13a}, (C=O)-OR^{13a},
-SR^{14a}, -SOR^{14a}, -SO_{2}R^{14a},
-NH-SO_{2}R^{14a}, -SO_{2}NH_{2} y
-NR^{15a}R^{16a},
R^{5a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, o un radical cicloalifático
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo
R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, un radical alifático opcionalmente al menos
monosustituido, saturado insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo
-COOR^{17a},
A representa un miembro puente
-CHR^{18a}- o
-CHR^{18a}-CH_{2}-,
R^{10a} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático opcionalmente al
menos monosustituido, saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado
con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{11a} representa un radical alifático,
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
bien
R^{10a} y R^{11a} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o
aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede
estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12a} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado
con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{13a} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado
con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{14a} representa un radical alifático,
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{15a} y R^{16a} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
bien
R^{15a} y R^{16a} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o
aromático, que puede ser al menos monosustituido y/o contener al
menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{17a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{18a} representa hidrógeno, un radical
alifático opcionalmente al menos monosustituido, saturado o
insaturado, lineal o ramificado, un radical cicloalifático saturado
o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal del mismo, preferiblemente
una sal fisiológicamente aceptable del mismo, o un solvato
correspondiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Según la presente invención, un sistema cíclico
mono o policíclico significa un sistema cíclico hidrocarbonados
mono o policíclico que puede ser saturado, insaturado o aromático.
Si el sistema cíclico es policíclico, cada uno de sus diferentes
anillos puede mostrar un grado distinto de saturación, es decir,
puede ser saturado, insaturado o aromático. Opcionalmente, cada uno
de los anillos del sistema cíclico mono o policíclico puede
contener uno o más heteroátomos como miembros del anillo, que pueden
ser idénticos o diferentes y que pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en N, O, S y P, más
preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en N, O y S.
Preferiblemente, el sistema cíclico policíclico puede comprender dos
anillos que están condensados. Los anillos del sistema cíclico mono
o policíclico tienen preferiblemente 5 ó 6 miembros.
Los expertos en la técnica entienden que el
término "condensado" indica que los anillos condensados
comparten más de un átomo. Los términos "anulado" o
"fusionado" también pueden usarse para este tipo de enlace.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{18a} representa un radical alifático,
que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
halógeno, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo
-CO-C_{1-4}, alquilo
-SO-C_{1-4}, alquilo
-SO_{2}-C_{1-4},
alquilo-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en el que el alquilo C_{1-4} puede ser en cada
caso lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido
o al menos monosustituido, y un radical furanilo, tienilo,
pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos
monosustituido, que se selecciona más preferiblemente del grupo que
consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metoxilo, etoxilo, CF_{3} y un
radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes
mencionados anteriormente, está en sí mismo al menos
monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y
metoxilo.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{18a} representa o comprende un radical
cicloalifático que se sustituye, a menos que se defina de otra
forma, por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes
puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en
hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o
ramificado, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado,
fenoxilo, benzoílo, ciclohexilo, perfluoroalquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, -NR^{Aa}R^{Ba} en
el que R^{Aa} y R^{Ba} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo,
carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo
-CO-C_{1-4}, alquilo
-CO-O-C_{1-4},
alquilo -SO-C_{1-4},
alquilo
-SO_{2}-C_{1-4},
alquilo
-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en el que el alquilo C_{1-4} puede en cada caso
ser lineal o ramificado, fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se
selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxilo, etoxilo, benzoílo, fenoxilo,
ciclohexilo, -CF_{3}, -CO-CH_{3},
-CO-OCH_{3}, -NR^{Aa}R^{Ba} en el que R^{Aa}
y R^{Ba} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que
consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal
o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH
y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos
sustituyentes en sí mismo es al menos monosustituido, dichos
sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en F, Cl, metilo y metoxilo.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{4a} y
R^{10a}-R^{18a} comprende un grupo alquileno que
está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina
de otra forma, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno,
alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo
-CO-C_{1-4}, alquilo
-SO-C_{1-4},
alquilo-SO_{2}-C_{1-4},
alquilo
-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en el que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o
ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se
selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
F, Cl, Br, metoxilo, etoxilo, CF_{3} y fenilo no sustituido. Si
cualquiera de estos sustituyentes en sí mismo es al menos
monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y
metoxilo.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{4a} y
R^{10a}-R^{18a} comprende un sistema cíclico
mono o policíclico que está sustituido por uno o más sustituyentes,
a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes
puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en
hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-4} lineal o
ramificado, alcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
amino, carboxilo, amido, ciano, ceto (=O), nitro, -SO_{2}NH_{2},
alquilo-CO-C_{1-4},
alquilo -SO-C_{1-4},
alquilo
-SO_{2}-C_{1-4},
alquilo
-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en el que el alquilo C_{1-4}, puede ser lineal o
ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo
no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente del
grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo,
metoxilo, etoxilo, CF_{3}, ceto, ciano y un radical fenilo no
sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes es en sí mismo al
menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y
metoxilo.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{4a} y
R^{10a}-R^{18a} representa o comprende un
radical arilo que está sustituido por uno o más sustituyentes, a
menos que se defina de otra forma, cada uno de estos sustituyentes
puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en
hidroxilo, halógeno, alcoxilo C_{1-4} lineal o
ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalcoxilo C_{1-4} lineal o ramificado,
fenoxilo no sustituido o al menos monosustituido, benzoílo no
sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, perfluoroalquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, NR^{Aa}R^{Ba} en
el que R^{Aa} y R^{Ba} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo,
carboxilo, amido, ciano, -CH(OH)(fenilo), nitro,
-SO_{2}NH_{2}, alquilo
-CO-C_{1-4}, alquilo
-CO-O-C_{1-4},
alquilo SO-C_{1-4}, alquilo
-SO_{2}-C_{1-4},
alquilo
-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en el que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o
ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se
selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, -CH(OH)(fenilo), metoxilo,
etoxilo, benzoílo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxilo
no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, CF_{3},
-CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}-,
-NR^{Aa}R^{Ba} en el que R^{Aa} y R^{Ba} se seleccionan
cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical
alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un
radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes
en sí mismo es al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl,
metilo y metoxilo.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{4a} y
R^{10a}-R^{18a} representa o comprende un
radical heteroarilo que está sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno de
estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxilo
C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo
C_{1-4} lineal o ramificado, fenoxilo no
sustituido o al menos monosustituido, benzoílo no sustituido o al
menos monosustituido, ciclohexilo, perfluoroalquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, NR^{Aa}R^{Ba} en
el que R^{Aa} y R^{Ba} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo,
carboxilo, amido, ciano, nitro, -CH(OH)(fenilo),
-SO_{2}NH_{2}, alquilo
-CO-C_{1-4}, alquilo
-CO-O-C_{1-4},
alquilo SO-C_{1-4}, alquilo
-SO_{2}-C_{1-4},
alquilo
-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en el que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o
ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se
selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, metoxilo, etoxilo, benzoílo no
sustituido o al menos monosustituido, fenoxilo no sustituido o al
menos monosustituido, ciclohexilo, CF_{3}, -CH(OH)(fenil),
-CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}-,
-NR^{Aa}R^{Ba} en el que R^{Aa} y R^{Ba} se seleccionan cada
uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical
alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un
radical fenilo no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes
en sí mismo es al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl,
metilo y metoxilo.
Si R^{10a} y R^{11a} y/o R^{15a} y
R^{16a} forman un anillo heterocíclico, que es sustituido por uno
o más sustituyentes, a menos que se defina de otra forma, cada uno
de estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del
grupo que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxilo
C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxilo
C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxilo,
amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo
-CO-C_{1-4},
alquilo-SO-C_{1-4},
alquilo
-SO_{2}-C_{1-4},
alquilo
-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en el que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o
ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, que se
selecciona más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
F, Cl, Br, metoxilo, etoxilo, metilo, CF_{3}, y un radical fenilo
no sustituido. Si cualquiera de estos sustituyentes en sí mismo es
al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y
metoxilo.
Si R^{10a} y R^{11a} y/o R^{15a} y
R^{16a} forman un anillo heterocíclico que contiene uno o más
heteroátomos adicionales como miembros del anillo, a menos que se
defina de otra forma, cada uno de estos heteroátomos puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en N, O y S,
más preferiblemente del grupo que consiste en N y O.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{18a} representa o comprende un radical
cicloalifático que contiene uno o más heteroátomos como miembro del
anillo, a menos que se defina de otra forma, cada uno de estos
heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo que consiste
en N, O y S.
Si uno o más de los residuos
R^{1a}-R^{4a} y
R^{10a}-R^{18a} representa o comprende un
radical heteroarilo que contiene uno o más heteroátomos como
miembro del anillo, a menos que se defina de otra forma, cada uno
de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo que
consiste en N, O y S.
Compuestos preferidos de fórmula general (I) son
aquéllos en los que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H,
F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-6}, saturado
o insaturado, lineal o ramificado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8}
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido,
y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido,
que puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro, un grupo
ciano, un grupo -OR^{12a},
-O(C=O)R^{13a}, -(C=O)-OR^{13a},
-SR^{14a}, -SOR^{14a}, -SO_{2}R^{14a},
-NH-SO_{2}R^{14a}, -SO_{2}NH_{2} y
-NR^{15a}R^{16a},
R^{5a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, o un
radical cicloalifático C_{3-8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, un radical alifático C_{1-6}
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, lineal
o ramificado, un radical cicloalifático C_{3-8}
opcionalmente al menos monosustituido, saturado o insaturado, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, un grupo ciano y un grupo COOR^{17a},
A^{a} representa un miembro puente
-CHR^{18a}- o
-CHR^{18a}-CH_{2}-,
R^{10a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un radical arilo
o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido que puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o
puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11a} representa un radical alifático
C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
unido mediante un grupo alquileno C_{1-6}
opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado
con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido
mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente
al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
o bien
o bien
R^{10a} y R^{11a} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o
aromático, opcionalmente al menos monosustituido, de 5 ó 6 miembros,
que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro
del anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{12a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
unido mediante un grupo alquileno C_{1-6}
opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado
con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al
menos monosustituido, de 5 ó 6 miembros, que puede estar unido
mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente
al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{13a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
unido mediante un grupo alquileno C_{1-6}
opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado
con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido
mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente
al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{14a} representa un radical alifático
C_{1-6}, lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
unido mediante un grupo alquileno C_{1-6}
opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar condensado
con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido
mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente
al menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{15a} y R^{16a} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático C_{3-8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido, y/o
puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o
heteroarilo, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido,
y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido, o bien
R^{15a} y R^{16a} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado, insaturado o aromático, que puede ser al menos
monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo adicional como
miembro del anillo,
R^{17a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático C_{3-8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo
alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18a} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, saturado o insaturado, lineal o ramificado, un
radical cicloalifático C_{3-8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al
menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo
alquileno C_{1-6} opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus
racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables de
los mismos, o solvatos correspondientes, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Particularmente se prefieren los compuestos de
fórmula general (Ia) en la que R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y
R^{4a} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que
consiste en H, F, Cl, Br, un radical alifático
C_{1-3} opcionalmente al menos monosustituido,
saturado o insaturado, lineal o ramificado, un radical
cicloalifático C_{5} o C_{6}, saturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo
alquileno C_{1} o C_{2} opcionalmente al menos monosustituido,
un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo -OR^{12a},
-OC(=O)R^{13a}, -SR^{14a} y
-NR^{15a}R^{16a}, que se seleccionan
independientemente cada uno preferiblemente del grupo que consiste
en H, F, Cl, CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3},
ciclopentilo, ciclohexilo, un grupo nitro, un grupo ciano y
-OR^{12a} y los residuos restantes
R^{5a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación
indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus
racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables
del mismo, o solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los
compuestos de fórmula general (Ia), en la que R^{5a} representa H
o un radical alquilo C_{1-3} lineal o ramificado,
preferiblemente H, CH_{3} o CH_{2}CH_{3} y los residuos
restantes R^{6a}-R^{18a}, A^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales
fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos,
respectivamente.
También se prefieren particularmente los
compuestos de fórmula general (Ia), en la que R^{6a}, R^{7a},
R^{8a} y R^{9a} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo que consiste en H, un radical alquilo
C_{1-3} lineal o ramificado, un ciano y un grupo
COOR^{17a}, que se seleccionan preferiblemente del grupo que
consiste en H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3} y un grupo ciano, más
preferiblemente todos representan H y los residuos restantes
R^{10a}-R^{18a} y A^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales,
preferiblemente sales fisiológicamente aceptables del mismo, o los
correspondientes solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los
compuestos de fórmula general (Ia), en la que R^{10a} representa
hidrógeno o un radical alquilo C_{1-4} lineal o
ramificado, y los residuos restantes
R^{11a}-R^{18a} y A^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales
fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos,
respectivamente.
También se prefieren particularmente los
compuestos de fórmula general (Ia), en la que R^{11a} se
selecciona del grupo que consiste en un radical fenilo no
sustituido, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido
con un radical alquilo C_{1-4} lineal o
ramificado, un radical alcoxilo C_{1-4} lineal o
ramificado, un radical perfluoroalquilo C_{1-4},
lineal o ramificado, un radical perfluoroalcoxilo
C_{1-4} lineal o ramificado, F, Cl, Br,
ciclohexilo, fenilo, fenoxilo, feniltio, benzoílo, ciano,
-C(=O)alquilo C_{1-2}, alquilo
-C(=O)O-C_{1-2},
-carboxilo, -CH(OH)(fenilo) y -NR^{Aa}R^{Ba}
en el que R^{Aa}, R^{Ba} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y un radical
fenilo no sustituido,
un radical tiazol no sustituido,
un grupo de fórmula general (A),
en la que n es 1 ó
2,
X representa CH o N,
Y representa CH_{2}, O,
N-R^{C}, CH-OH o C(=O),
R^{C} es H o un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
un grupo de fórmula (B),
un grupo de fórmula
(C),
un grupo de fórmula general
(D),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{D} es H o un radical
alquilo C_{1-4} lineal o ramificado y un grupo de
fórmula general
(E),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{E} representa H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado o un radical alcoxilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
W representa un enlace entre los dos anillos
aromáticos, CH_{2}, CH-OH o C(=O),
Z representa CH_{2}, O, S,
CH-OH, C(=O) o N-R^{F} en la que
R^{F} representa H o un radical alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado, y los residuos restantes
R^{12a}-R^{18a} y A^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales
fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos,
respectivamente.
También se prefieren particularmente los
compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{10a} y R^{11a}
junto con el átomo puente de nitrógeno forman un anillo
heterocíclico de 6 miembros saturado, que es opcionalmente al menos
monosustituido con un radical metilo y/o condensado con un radical
fenilo o ciclohexilo no sustituido o al menos monosustituido,
siendo dicho radical fenilo o ciclohexilo al menos monosustituido
con F y/o OCH_{3} y los residuos restantes
R^{12a}-R^{18a} y A^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales
fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos,
respectivamente.
También se prefieren particularmente los
compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{12a} representa
H, un radical alquilo C_{1-4}, un radical
ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3},
C_{2}H_{5} o un radical fenilo, y los residuos restantes
R^{13a}-R^{18a} y A^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales
fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos,
respectivamente.
También se prefieren particularmente los
compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{13a} representa
H, un radical alquilo C_{1-4}, un radical
ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3},
C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes
R^{14a}-R^{18a} y A^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales
fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos,
respectivamente.
También se prefieren particularmente los
compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{14a} representa
H, un radical alquilo C_{1-4}, un radical
ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3},
C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes
R^{15a}-R^{18a} y A^{a} tienen la
significación indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales
fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos,
respectivamente.
También se prefieren particularmente los
compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{15a} y R^{16a}
se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o
ramificado, un radical ciclohexilo y un radical fenilo,
preferiblemente del grupo que consiste en H, CH_{3},
C_{2}H_{5} y fenilo, y los residuos restantes R^{17a} y
R^{18a} y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o
solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los
compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{17a} representa
H, un radical alquilo C_{1-4}, un radical
ciclohexilo o un radical fenilo, preferiblemente H, CH_{3},
C_{2}H_{5} o fenilo, y los residuos restantes R^{18a} y
A^{a} tienen la significación indicada anteriormente,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o
solvatos, respectivamente.
También se prefieren particularmente los
compuestos de fórmula general (Ia) en la que R^{18a} representa
H, un radical alquilo C_{1-4} o un radical fenilo,
preferiblemente H, CH_{3} o fenilo, y el residuo restante A
tienen la significación indicada anteriormente, opcionalmente en
forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier relación de mezcla, o sales
fisiológicamente aceptables del mismo, o solvatos,
respectivamente.
Más particularmente se prefieren compuestos de
fórmula general (Ia), en la que al menos dos de los residuos
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a}, preferiblemente R^{2a} y
R^{3a}, no representan hidrógeno, y los residuos del grupo
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y R^{4a} que no representan hidrógeno
así como los residuos restantes R^{5a}-R^{18a}
y A^{a} tienen la significación indicada anteriormente,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier relación
de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables del mismo, o
solvatos, respectivamente.
Más particularmente se prefieren compuestos de
fórmula general (Ia), en la que R^{5a} es CH_{3} o
C_{2}H_{5} y los residuos restantes
R^{1a}-R^{4a},
R^{6a}-R^{18a} y A^{a} tienen la significación
indicada anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus
racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o sales fisiológicamente aceptables
del mismo, o solvatos, respectivamente.
Los que más se prefieren son los compuestos
derivados de benzoxazina de fórmula general (Ia):
[1]
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida,
[2]
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[3] Clorhidrato de
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[4]
N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[5] Clorhidrato de
N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[6] Clorhidrato de
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-acetamida,
[7] Clorhidrato de
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-4-il)-acetamida,
[8] Clorhidrato de
N-(3-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[9]
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(1-oxo-indan-1-il)-acetamida,
[10] Clorhidrato de
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(1-oxo-indan-1-il)-acetamida,
[11] Clorhidrato de
N-indan-5-il-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
\newpage
[12] Clorhidrato de
N-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[13] Clorhidrato de
N-(4-ciclohexil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[14] Clorhidrato de
1-{1-[2-(3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]piperidin-4-il}-1,4-dihidrobenzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[15] Clorhidrato de
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-2-fenil-acetamida,
[16] Clorhidrato de
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-propionamida,
[17]
N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[18] Clorhidrato de
N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[19]
2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[20] Clorhidrato de
2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[21] Clorhidrato de
N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[22]
N-(4-ciclohexil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[23] Clorhidrato de
N-(4-ciclohexil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[24] Clorhidrato de
N-(4-benzo-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[25] Clorhidrato de
N-(9-metil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[26] Clorhidrato de N
(9,10-dioxo-9,10-dihidro-antraceno-2-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[27] Clorhidrato de
N-[4-(etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[28] Clorhidrato de
2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-[4-metil-fenil-amino)-fenil]-acetamida,
[29] Clorhidrato de
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-[4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[30] Clorhidrato de
N-[4-(isopropil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[31] Clorhidrato de
3-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-propionamida
[32] Clorhidrato de
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
[33] Clorhidrato de
N-(4-cloro-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[34] Clorhidrato de
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-cloro-fenil)-acetamida,
[35] Clorhidrato de
2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[36] Clorhidrato de
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[37] Clorhidrato de
N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[38] Clorhidrato de
N-(9-hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[39] Clorhidrato de
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[40] Clorhidrato de
N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[41] Clorhidrato de
2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida,
[42] Clorhidrato de
2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida,
[43] Clorhidrato de
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida,
[44] Clorhidrato de
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-iI)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida,
[45] Clorhidrato de
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-trifluorometil-fenil)-acetamida,
[46] Clorhidrato de
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida,
[47] Clorhidrato de
N-(4-cloro-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[48] Clorhidrato de
N-(4-ciano-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[49] Clorhidrato de
N-(4-ciano-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[50] Clorhidrato de
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-ciano-fenil)-acetamida,
[51] Clorhidrato de
N-(4-acetil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[52] Clorhidrato de
2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[53] Clorhidrato de
N-(4-acetil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[54] Clorhidrato de
N-(4-acetil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[55] Clorhidrato de
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[56] Clorhidrato de
N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[57] Clorhidrato de
N-(4-benzoil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[58]
N-(2-cloro-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[59]
2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2-trifluorometil-fenil)-acetamida,
[60]
2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-fenil-acetamida,
[61]
N-(4-ciclohexil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[62]
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-ciclohexil-fenil)-acetamida,
[63] Clorhidrato de
N-(2-benzoil-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[64] Clorhidrato de
N-(2-benzoil-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[65] Clorhidrato de
N-(2-benzoil-fenil)-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[66]
N-(2-benzoil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[67] Clorhidrato de
2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il]-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[68] Clorhidrato de
N-(4-acetil-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[69] Clorhidrato de
N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[70] Clorhidrato de
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida,
[71] Clorhidrato de
2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida,
[72] Clorhidrato de
2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida,
[73] Clorhidrato de
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoren-2-il)-acetamida,
[74] Clorhidrato de
N-(9-hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[75] Clorhidrato de
N-(9-hidroxi-9H-fluoren-2-il)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[76] Clorhidrato de
N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[77] Clorhidrato de
N-(4-ciclohexil-fenil)-2-[4-(7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[78]. Clorhidrato de
N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(5-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[79] Clorhidrato de
N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[80] Clorhidrato de
N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[81] Clorhidrato de
2-[4-(5-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
[82] Clorhidrato de
2-[4-(5-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[83]
2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[84]
N-dibenzofuran-2-il-2-[4-(8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[85]
2-[4-(7-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-dibenzofuran-2-il-acetamida,
[86]
2-[4-(6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[87]
2-[4-(7-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il]-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[88]
N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(5-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[89]
N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(5-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[90]
N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[91]
N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(5-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[92]
2-[4-(5-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[93]
N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[94]
N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[95]
N-dibenzofuran-2-il-2-[4-(5-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[96]
N-[4-(etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[97]
N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(8-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[98]
N-[4-(etil-fenil-amino)-fenil]-2-[4-(8-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[99]
N-(9-hidroxi-9H-fluoren-4-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[100]
N-[4-(hidroxi-fenil-metil)-fenil-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[101]
N-[4-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-fenil]-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[102] Clorhidrato de
N-[4-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-fenil]-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[103] Clorhidrato de
N-[4-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-fenil]-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[104] Clorhidrato de
N-[4-cloro-2-(2-cloro-benzoil)-fenil]-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[105]
2-[4-(7-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,
[106]
2-[4-(6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-tiazol-2-il-acetamida,
[107]
N-dibenzotiofen-2-il-2-[4-(5-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[108]
2-[4-(7-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-dibenzotiofen-2-il-acetamida,
[109]
2-[4-(5-hidroxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[110] Clorhidrato de
1-{1-[2-(3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[111]
2-[4-(6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-quinolin-6-il-acetamida,
[112]
2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-quinolin-6-il-acetamida,
[113]
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-quinolin-6-il-acetamida,
[114]
2-[4-(6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-acetamida,
[115]
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-acetamida,
[116]
2-[4-(6-metoxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-acetamida,
[117]
N-(3-dimetilamino-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[118]
N-(4-dimetilamino-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[119]
N-(3-dimetilamino-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[120]
N-(4-dimetilamino-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[121]
N-(3-dimetilamino-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[122]
N-(4-dimetilamino-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[123]
N-(4-dietilamino-fenil)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[124] Éster metílico del ácido
2-{2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetilamino}-benzoico,
[125] Éster metílico del ácido
2-{2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetilamino}-benzoico,
[126] Clorhidrato de
N-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il)-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[127] Clorhidrato de
N-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(2-metoxi-dibenzofuran-3-il)-acetamida,
[128] Éster metílico del ácido
2-{2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetilamino}-benzoico,
[129] Éster metílico del ácido
2-(2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetilamino}-benzoico,
[130] Diclorhidrato de
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-dietilamino-fenil)-acetamida,
[131] Diclorhidrato de
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-acetamida,
[132] Diclorhidrato de
N-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[133] Diclorhidrato de
N-(4-dietilamino-fenil)-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[134] Diclorhidrato de
N-(4-dietilamino-fenil)-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[135] Diclorhidrato de
N-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[136]
N-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[137]
N-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(6-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[138]
N-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[139]
N-benzo[1,3]dioxol-5-il-2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[140] Diclorhidrato de
N-{4-[etil-(2-hidroxi-etil)-amino]-fenil}-2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[141] Diclorhidrato de
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-dimetilamino-fenil)-acetamida,
[142]
N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[143]
N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[144]
2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[145] Ácido
2-{2-[4-[2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamino}-benzoico,
[146]
1-{1-[2-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d]
[1,3]oxazin-2-ona,
[1,3]oxazin-2-ona,
[147]
6-cloro-1-{1-[2-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[148]
1-{1-[2-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-6-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[149]
1-{1-[2-(6-fluoro-2-metil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-8-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[150]
1-{1-[2-(6-metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
[151]
6-cloro-1-{1-[2-(6-metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[152]
1-{1-[2-(6-metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-8-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[153]
1-{1-[2-(6-metoxi-2,2,4-trimetil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)-2-oxo-etil]-piperidin-4-il}-6-metil-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona,
[154]
N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[155]
N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[156]
2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[157]
N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-2-[4-(2-oxo-7-trifluorometil-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[158]
2-4-(6,7-difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-hidroxi-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[159]
N-(9H-carbazol-3-il)-2-[4-(6,7-difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-acetamida,
[160]
2-4-(6,7-difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(4-fenoxi-fenil)-acetamida,
[161]
2-4-(6,7-difluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-etil-9H-carbazol-3-il)-acetamida,
[162]
2-[4-(4-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida,
[163]
2-[4-(6-cloro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(3-dimetilamino-fenil)-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos derivados de benzoxazinona de
fórmula general (Ia), en la que R^{1a}-R^{11a} y
A^{a} tienen la significación indicada anteriormente, pueden
prepararse preferiblemente mediante la reacción de un compuesto de
fórmula general (IIa),
en la que R^{10a} y R^{11a}
tienen la significación indicada anteriormente, se hace reaccionar
con al menos un compuesto de fórmula general
(IIIa),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A^{a} tiene la
significación indicada anteriormente, F^{a} representa halógeno,
hidroxilo o un grupo O-acilo y G^{a} representa
halógeno, preferiblemente cloro. La reacción se produce en
disolventes inertes y en presencia de una base y/o agentes
auxiliares, dando como resultado compuestos de fórmula general
(IVa)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A^{a}, G^{a},
R^{10a} y R^{11a} tienen la significación definida
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos se hacen reaccionar con aminas
de fórmula general (Va) y/o una sal, preferiblemente clorhidrato,
de las mismas,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1a} a R^{9a} y
B^{a} tienen la significación definida anteriormente, en un medio
de reacción adecuado y en presencia de una base y/o agentes
auxiliares según sea
necesario.
\newpage
El procedimiento puede ilustrarse como un
ejemplo mediante el siguiente esquema de reacción (A):
en el que R^{1a} a R^{11a},
A^{a} y B^{a} tienen la significación indicada
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Medios de reacción adecuados son, por ejemplo,
disolventes orgánicos, entre los que se incluyen éteres,
preferiblemente dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil
glicol éter, o alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol,
isopropanol, butanol, isobutanol, terc-butanol, o
hidrocarburos preferiblemente benceno, tolueno, xileno, hexano,
ciclohexano, éter de petróleo, o hidrocarburos halogenados, por
ejemplo diclorometano, triclorometano, tetraclorometano,
dicloroetileno, tricloroetileno, clorobenceno o/y otros disolventes,
preferiblemente acetato de etilo, trietilamina, piridina,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida, hexametilfosforamida,
acetonitrilo, acetona o nitrometano. También pueden usarse mezclas
basadas en uno o más de los disolventes mencionados
anteriormente.
Las bases que pueden usarse para el proceso
según la presente invención, son en general bases orgánicas o
inorgánicas, preferiblemente hidróxidos de metales alcalinos, por
ejemplo hidróxido sódico o hidróxido potásico, o que se obtienen de
otros metales, como el hidróxido de bario o diferentes carbonatos,
preferiblemente carbonato de potasio, carbonato de sodio, carbonato
de calcio, o alcóxidos, por ejemplo metóxido sódico, metóxido
potásico, etóxido sódico, metóxido potásico, etóxido potásico o
terc-butóxido potásico, o aminas orgánicas,
preferiblemente trietilamina, diisopropiletilamina o heterociclos,
por ejemplo
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
piridina, diamino piridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o
morfolina. También pueden usarse metales alcalinos como sodio o sus
hidruros, por ejemplo, hidruro sódico. También pueden usarse mezclas
basadas en una o más de las bases mencionadas anteriormente.
Las bases mencionadas anteriormente pueden
usarse para el proceso como agentes auxiliares cuando se considere
apropiado. Otros agentes auxiliares adecuados para las reacciones
mencionadas anteriormente pueden ser, por ejemplo, agentes
deshidratantes, como las carbodiimidas, por ejemplo,
diisopropilcarbodiimida, ciclohexilcarbodiimida, o clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
o compuestos carbonílicos, por ejemplo carbonildiimidazol o
compuestos como isobutilcloroformiato o cloruro de metansulfonilo,
entre otros. Estos reactivos se emplean en general en cantidades
comprendidas entre 0,5 y 3 mol frente a 1 mol de los ácidos
carboxílicos correspondientes. En general, las bases se usan en
cantidades comprendidas entre 0,05 y 10 mol frente a 1 mol de los
compuestos de la invención.
Durante algunas de las reacciones sintéticas que
se describen o durante la preparación de los compuestos de fórmulas
generales (Ia), (IIa), (IIIa), (IVa) y (Va), puede ser necesario y/o
deseable la protección de grupos sensibles o de reactivos. Esto
puede llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores
convencionales tales como los que se describen en la bibliografía
[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie,
Plenum Press, 1973; T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective
Groups in Organic Chemistry, John Wiley & sons, 1991]. Los
grupos protectores también pueden eliminarse en caso conveniente por
métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (IIa),
(IIIa), (IVa) y (Va) están disponibles bien comercialmente o bien
pueden elaborarse por métodos conocidos por los expertos en la
técnica. La reacción de los compuestos de fórmulas generales (IVa)
con compuestos de fórmula (Va) da un compuesto derivado de
benzoxazinona de fórmula general (Ia) utilizando métodos
convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Los compuestos de benzoxazinona sustituidos de
fórmula general (Va), en la que R^{5a} representa H, se sintetizan
preferiblemente a partir de ácido antranílico sustituido o ésteres
del mismo mediante reducción del alcohol bencílico correspondiente
(véase esquema 2, método A). Mediante la aminación reductora con
1-Boc-4-piperidona
se introduce el grupo Boc-piperidina. Se forma el
anillo de benzoxazinona mediante ciclización con trifosgeno, un
tratamiento en medio ácido permite la eliminación del grupo
protector de la piperidina según el método descrito en Williams
et al., J Med. Chem. 1995 38, 4634, y posteriormente por Bell
et al., J Med. Chem. 1998, 41, 2146. Mediante la reacción de
tal compuesto de benzoxazinona sustituido de fórmula general (Va)
con una amida halogenada de fórmula general (IVa) se obtienen
compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia).
Mediante la reducción de las cetonas
correspondientes con NBH_{4} en metanol o mediante otros métodos
convencionales (véase esquema 2, método B, R5 = Z) se obtienen
alcoholes 2-aminobencílicos sustituidos en R^{5a},
productos intermedios que permiten, mediante le mismo procedimiento
de síntesis anterior, obtener compuestos de fórmula general (Ia),
en la que R^{5a} puede ser radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del anillo de un anillo cicloalifático o alquilo (denominado Z en
el método B).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Los compuestos de fórmula general (IVa) están
disponibles comercialmente o pueden elaborarse según el esquema 1
por métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Esencialmente, el compuesto respectivo de fórmula general (IIa) se
hace reaccionar con cloruro cloroacetílico o el respectivo compuesto
de fórmula general (IIIa) en presencia de un medio de reacción
orgánico, preferiblemente diclorometano y una base, preferiblemente
trietilamina y/o diisopropiletilamina.
Las sales de compuestos derivados de
benzoxazinona de fórmula general (Ia), en la que
R^{1a}-R^{11a} y A^{a} tienen la
significación definida anteriormente, pueden prepararse
preferiblemente de tal forma que al menos un compuesto de fórmula
general (Ia) que tenga al menos un grupo básico se hace reaccionar
con un ácido inorgánico y/u orgánico, preferiblemente en presencia
de un medio de reacción adecuado. Medios de reacción adecuados son
los que se indican anteriormente. Ácidos inorgánicos adecuados son,
por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico y ácido nítrico, ácidos orgánicos
adecuados son, por ejemplo, el ácido cítrico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido tartárico o sus derivados, como el ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfánico o ácido
canforsulfónico.
Las sales de los compuestos derivados de
benzoxazinona de fórmula general (Ia), en la que
R^{1a}-R^{11a} y A^{a} tienen la
significación definida anteriormente, pueden prepararse
preferiblemente de tal forma que al menos un compuesto de fórmula
general (Ia) que tenga al menos un grupo ácido se hace reaccionar
con una o más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un
medio de reacción adecuado. Bases adecuadas son, por ejemplo,
hidróxidos, carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados,
derivados por ejemplo de metales alcalinos, metales alcalinotérreos
o cationes orgánicos, por ejemplo,
[NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en el que n es 0,
1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} ramificado o lineal.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los
compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia),
también pueden obtenerse por los procedimientos convencionales
conocidos por los expertos en la técnica.
Si los compuestos derivados de benzoxazinona de
fórmula general (Ia) se obtienen en forma de una mezcla de
estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diasterómeros,
dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos
convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por
ejemplo, los métodos cromatográficos o la cristalización con
reactivos quirales.
La purificación y el aislamiento de los
compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia) o de
un estereoisómero correspondiente, o sal, o solvato,
respectivamente, pueden realizarse en caso necesario mediante los
métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por
ejemplo, los métodos cromatográficos o la recristalización.
La combinación de principios activos de la
presente invención comprende como un componente (B) al menos un
compuesto con afinidad por el receptor 5-HT_{6},
que es un compuesto de sulfonamida derivado de benzoxazinona de
fórmula general (Ib),
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1b}, R^{2b}, R^{3b}, R^{4b} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo
alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar
condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente
al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido
mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido
y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro,
ciano, -OR^{10b}, -O(C=O)R^{11b},
-(C=O)OR^{11b}, -SR^{12b}, -SOR^{12b},
-SO_{2}R^{12b}, -NH-SO_{2}R^{12b},
-SO_{2}NH_{2} y un grupo -NR^{13b}R^{14b},
R^{5b} representa hidrógeno, un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{6b}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo
-COOR^{15b},
W^{b} representa un radical alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido,
un radical cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
unido mediante un grupo alquileno opcionalmente monosustituido, y/o
puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido,
un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al
menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo
alquileno opcionalmente monosustituido y/o puede estar condensado
con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
un grupo NR^{16b}R^{17b},
un grupo -COR^{18b},
R^{10b} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado
con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{11b} representa hidrógeno, un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado
con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{12b} representa un radical alifático,
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{13b} y R^{14b} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
o
R^{13b} y R^{14b} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o
aromático, que puede estar al menos monosustituido y/o contener al
menos un heteroátomo más como miembro del anillo,
R^{15b} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{16b} representa un radical alifático lineal
o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{17b} representa un radical alifático lineal
o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, y
R^{18b} representa un radical arilo
opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, preferiblemente sales fisiológicamente aceptables de los
mismos, o un solvato, respectivamente, o
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula
general (Ic),
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1c} representa hidrógeno o un radical
alquilo, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un
radical bencilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{2c} representa un grupo
-NR^{4c}R^{5c} o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo,
R^{3c} representa hidrógeno o un radical
alquilo, lineal o ramificado, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{4c} y R^{5c}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alquilo, lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede estar
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
A^{c} representa un sistema cíclico aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquinileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como
miembro del anillo en uno o más de sus anillos,
nc representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
\newpage
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, o
compuestos de fórmula general (Id)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1d} representa un radical
-NR^{8d}R^{9d} o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo y/o que
puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo,
R^{2d}, R^{3d}, R^{5d}, R^{6d} y
R^{7d}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno,
halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o un fenilo opcionalmente al menos monosustituido o
un radical heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{4d} es hidrógeno o un radical alifático,
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{8d} y R^{9d}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o
R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del anillo,
A^{d} representa un sistema cíclico aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus
anillos, y
nd es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente
de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o
\newpage
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula
general (Ie),
en la
que
R^{1e} representa un radical
-NR^{8e}R^{9e} o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2e}, R^{3e}, R^{4e}, R^{6e} y
R^{7e}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno,
halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, o un radical heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{5e} representa hidrógeno o un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8e} y R^{9e}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede estar
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del anillo,
A^{e} representa un sistema cíclico aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus
anillos, y
ne es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros,
en
cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, o
cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable correspondiente, o un solvato correspondiente, o
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula
general (If),
en la
que
R^{1f} representa un radical
-NR^{8f}R^{9f} o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o
bicíclico, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como
miembro del anillo,
R^{2f}, R^{3f}, R^{4f}, R^{5f} y
R^{7f}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno,
halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o un fenilo opcionalmente al menos monosustituido, o
un radical heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6f} representa hidrógeno o un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8f} y R^{9f}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de
nitrógeno, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo más como miembro del anillo y/o puede estar
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
A^{f} representa un sistema cíclico aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus
anillos, y
nf es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, o
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula
general (Ig),
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1g} es un radical
-NR^{8g}R^{9g} o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, y que puede estar condensado con un sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2g}, R^{3g}, R^{4g}, R^{5g} y
R^{6g}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno,
halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, o un radical heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido.
R^{7g} representa hidrógeno o un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8g} y R^{9g}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del
anillo,
anillo,
A^{g} representa un sistema cíclico aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus
anillos,
ng es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, o
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula
general (Ih)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1h} representa un radical
-NR^{7h}R^{8h} o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo,
R^{2h}, R^{3h}, R^{4h}, R^{5h} y
R^{6h}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno,
halógeno, ciano, nitro, un radical alifático lineal o ramificado, un
radical alcoxi lineal o ramificado, un radical alquiltio lineal o
ramificado, hidroxilo, trifluorometilo, un radical cicloalifático
saturado o insaturado, un radical alquilcarbonilo, un
fenilcarbonilo o un grupo -NR^{9h}R^{10h},
R^{7h} y R^{8h}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o
R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo más como miembro del anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
R^{9h} y R^{10h}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o
R^{9h} y R^{10h} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo más como miembro del anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del
anillo,
anillo,
A^{h} y B^{h}, idénticos o diferentes,
representan cada uno un radical alifático, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
A^{h} y B^{h}, junto con el átomo de carbono
al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o
insaturado, pero no aromático, opcionalmente al menos
monosustituido, y
nh es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente
de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los expertos en el estado de la técnica
entienden que la combinación de principios activos según la presente
invención puede comprender uno o más compuestos de una clase de
principios activos con afinidad por el receptor
5-HT_{6} o uno o más compuestos de una o más
clases diferentes de principios activos con afinidad por el
receptor
5-HT_{6}.
5-HT_{6}.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{17b} y W^{b} representa un radical
alifático, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos
que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
halógeno, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
amino, carboxilo, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo
-CO-C_{1-4}, alquilo
-SO-C_{1-4}, alquilo
SO_{2}-C_{1-4},
alquilo-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en el que el alquilo C_{1-4} puede en cada caso
ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido
o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más
preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo,
F, Cl, Br, metoxi, etoxi, -CF_{3} y un radical fenilo no
sustituido. Si cualquiera de los sustituyentes mencionados
anteriormente está en sí al menos monosustituido, dichos
sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{15b} representa o comprenden un
radical cicloalifático, que está sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos
sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1-4}
lineal o ramificado, alcoxi C_{1-4} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o
ramificado, fenoxi, benzoilo, ciclohexilo, perfluoroalquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, -NR^{Ab}R^{Bb} en
el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo,
carboxi, ceto, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo
-CO-C_{1-4}, alquilo
-CO-O-C_{1-4},
alquilo -SO-C_{1-4},
alquilo
-SO_{2}-C_{1-4},
alquilo-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en los que el alquilo C_{1-4} puede ser en cada
caso lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido
o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más
preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo,
F, Cl, Br, metilo, etilo, metoxi, etoxi, ceto, benzoilo, fenoxi,
ciclohexilo, -CF_{3}, -CO-CH_{3},
-CO-OCH_{3}, -NR^{Ab}R^{Bb} en el que
R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan cada uno independientemente del
grupo que consiste en H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un
radical fenilo no sustituido. Si uno cualquiera de los
sustituyentes mencionados anteriormente está en sí al menos
monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, metilo y
metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{4b} y
R^{10b}-R^{15b} y W^{b} comprenden un grupo
alquileno, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos
que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
halógeno, alcoxi C_{1-4} lineal o ramificado,
alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo
-CO-C_{1-4}, alquilo
-SO-C_{1-4}, alquilo
-SO_{2}-C_{1-4},
alquilo
-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en los que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o
ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más
preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo,
F, Cl, Br, metilo, metoxi, etoxi, -CF_{3} y fenilo no sustituido.
Si uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente
está en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl,
metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{4b} y
R^{10b}-R^{15b} comprenden un sistema cíclico
mono o policíclico, que está sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de
estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en hidroxilo, halógeno, alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi
C_{1-4} lineal o ramificado, perfluorocarbonilo
C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, amino, carboxi,
amido, ciano, ceto, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo
-CO-C_{1-4}, alquilo
-SO-C_{1-4}, alquilo
-SO_{2}-C_{1-4},
alquilo
-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en los que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o
ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br,
metilo, etilo, metoxi, etoxi, -CF_{3},
-(C=O)-CF_{3}, ceto, ciano y un radical fenilo no
sustituido. Si uno cualquiera de los sustituyentes mencionados
anteriormente está en sí al menos monosustituido, dichos
sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en F, Cl, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{4b},
R^{10b}-R^{15b} y R^{18b} representa o
comprende un radical arilo, que está sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de
estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi
C_{1-4} lineal o ramificado, alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi
C_{1-4} lineal o ramificado, fenoxi no sustituido
o al menos monosustituido, benzoilo no sustituido o al menos
monosustituido, ciclohexilo, perfluoroalquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, NR^{Ab}R^{Bb} en
el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxi, amido, ciano, -CH(OH)(fenil), nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -CO-O-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo-NH-SO_{2}-C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, nitro, -CH(OH)(fenil), metoxi, etoxi, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, SO_{2}-CH_{3}, -NR^{Ab}R^{Bb} en el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente está en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, -CF_{3}, -OCF_{3}, metilo y metoxi.
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxi, amido, ciano, -CH(OH)(fenil), nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -CO-O-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo-NH-SO_{2}-C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, nitro, -CH(OH)(fenil), metoxi, etoxi, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, SO_{2}-CH_{3}, -NR^{Ab}R^{Bb} en el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente está en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, -CF_{3}, -OCF_{3}, metilo y metoxi.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{4b} y
R^{10b}-R^{15b} representa o comprende un
radical heteroarilo, que está sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos
sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en hidroxilo, halógeno, alcoxi C_{1-4}
lineal o ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o
ramificado, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido,
benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo,
perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
NR^{Ab}R^{Bb} en el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan cada
uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical
alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxi, amido, ciano, -CH(OH)(fenil), nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -CO-O-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo -NH-SO_{2}-C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, nitro, -CH(OH)(fenil), metoxi, etoxi, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, SO_{2}-CH_{3}, -NR^{Ab}R^{Bb} en el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente está en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, -CF_{3}, -OCF_{3}, metilo y metoxi.
-CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, carboxi, amido, ciano, -CH(OH)(fenil), nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo -CO-C_{1-4}, alquilo -CO-O-C_{1-4}, alquilo -SO-C_{1-4}, alquilo -SO_{2}-C_{1-4}, alquilo -NH-SO_{2}-C_{1-4}, en los que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo, F, Cl, Br, metilo, etilo, ciano, nitro, -CH(OH)(fenil), metoxi, etoxi, benzoilo no sustituido o al menos monosustituido, fenoxi no sustituido o al menos monosustituido, ciclohexilo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CO-CH_{3}, -CO-OCH_{3}, SO_{2}-CH_{3}, -NR^{Ab}R^{Bb} en el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado, -CH_{2}-CH_{2}-OH y fenilo, y un radical fenilo no sustituido. Si uno cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente está en sí al menos monosustituido, dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, -CF_{3}, -OCF_{3}, metilo y metoxi.
Si R^{13b} y R^{14b} forman un anillo
heterocíclico, que está sustituido por uno o más sustituyentes, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes
puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en
hidroxilo, halógeno, alcoxi C_{1-4} lineal o
ramificado, alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalcoxi C_{1-4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
amino, carboxi, amido, ciano, nitro, -SO_{2}NH_{2}, alquilo
-CO-C_{1-4}, alquilo
-SO-C_{1-4},
alquilo-SO_{2}-C_{1-4},
alquilo
-NH-SO_{2}-C_{1-4},
en los que el alquilo C_{1-4} puede ser lineal o
ramificado, un radical fenilo o naftilo no sustituido o al menos
monosustituido y un radical furanilo, tienilo, pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo e
isoquinolinilo no sustituido o al menos monosustituido, más
preferiblemente seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo,
F, Cl, Br, metoxi, etoxi, metilo, -CF_{3} y un radical fenilo no
sustituido. Si uno cualquiera de los sustituyentes mencionados
anteriormente está en sí al menos monosustituido, dichos
sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en F, Cl, metilo y metoxi.
Si R^{13b} y R^{14b} forman un anillo
heterocíclico, que contiene uno o más heteroátomos adicionales como
miembros del anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno de
estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en N, O y S, más preferiblemente del grupo que consiste
en N y O.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{15b} y W^{b} representa o comprende
un radical cicloalifático, que contiene uno o más heteroátomos como
miembros del anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno
de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo que
consiste en N, O y S.
Si uno o más de los residuos
R^{1b}-R^{4b},
R^{10b}-R^{15b} y W^{b} representa o comprende
un radical heteroarilo, que contiene uno o más heteroátomos como
miembros del anillo, a menos que se defina lo contrario, cada uno
de estos heteroátomos puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en N, O, S y P, más preferiblemente del grupo que
consiste en N, O y S.
\newpage
Si W^{b} representa o comprende un radical
cicloalifático, un radical heteroarilo, un radical arilo y/o un
sistema cíclico mono o policíclico, que está sustituido por uno o
más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de
estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en hidroxilo, nitro, carboxi, ciano, ceto, halógeno,
alquilo C_{1-20}, alquilo
C_{1-4} parcialmente fluorado, alquilo
C_{1-4} parcialmente clorado, alquilo
C_{1-4} parcialmente bromado, alcoxi
C_{1-5}, alcoxi C_{1-4}
parcialmente fluorado, alcoxi C_{1-4} parcialmente
clorado, alcoxi C_{1-4} parcialmente bromado,
alquenilo C_{2-6}, alquilo
-SO_{2}-C_{1-4},
alquilo -(C=O)-C_{1-5},
alquilo
-(C=O)-O-C_{1-5},
-(C=O)-Cl,
alquilo-S-C_{1-4},
-(C=O)-H, alquilo
-NH-(C=O)-NH-C_{1-5},
perfluoroalquilo
-(C=O)-C_{1-4},
-NR^{Ab}R^{Bb} en el que R^{Ab}, R^{Bb} se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en H, alquilo
C_{1-4} y fenilo, alquilo
NH-(C=O)-C_{1-5}, alquilen
C_{1-5} alquilo
(C=O)-C_{1-5},
(1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il),
N-ftalimidinilo,
(1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]-non-2-il),
fenilo sustituido o no sustituido, -SO_{2}-fenilo,
fenoxi, piridinilo, piridiniloxi, pirazolilo, pirimidinilo,
pirrolidinilo, -SO_{2}-pirrolidinilo, morfolinilo,
-SO_{2}-morfolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
-O-CH_{2}-tiazolilo,
-NH-fenilo, y alquilen C_{1-4}
NH-(C=O)-fenilo, más preferiblemente del grupo que
consiste en hidroxilo, nitro, carboxi, ciano, ceto, F, Cl, Br, I,
alquilo C_{1-12}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CH_{2}Cl, CH_{2}Cl_{2}, CCl_{3}, CH_{2}Br, CHBr_{2},
CBr_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F,
O-CH_{2}-CF_{3}, vinilo,
SO_{2}-CH_{3}, -(C=O)-CH_{3},
-(C=O)-C_{2}-H_{5},
-(C=O)-O-CH_{3},
-(C=O)-O-C_{2}CH_{5},
-(C=O)-Cl, -S-CH_{3},
-(C=O)-H,
-NH-(C=O)-NH-CH_{3},
-(C=O)-CF_{3}, dimetilamino, dietilamino,
di-n-propilamino,
di-iso-propilamino,
di-n-butilamino,
di-terc-butilamino,
NH-(C=O)-CH_{3},
-CH_{2}-(C=O)-CH_{3},
-CH_{2}-(C=O)-C_{2}H_{5},
(1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il),
N-ftalimidinilo,
(1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]-non-2-il),
fenilo sustituido o no sustituido,
-SO_{2}-fenilo, fenoxi, piridinilo, piridiniloxi,
pirazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo,
-SO_{2}-pirrolidinilo, morfolinilo,
-SO_{2}-morfolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo,
oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo,
O-CH_{2}-tiazolilo,
NH-fenilo, y
-CH_{2}-NH-(C=O)-
fenilo.
fenilo.
Si cualquiera de los sustituyentes anteriormente
mencionado está en sí sustituido por uno o más sustituyentes,
dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo
-(C=O)-C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4} al
menos parcialmente fluorado, alquilo C_{1-4} al
menos parcialmente clorado, alquilo C_{1-4} al
menos parcialmente bromado,
alquilo-S-C_{1-4},
alquilo
-C(=O)-O-C_{1-5},
-(C=O)-CH_{2}-F,
-(C=O)-CH_{2}-Cl,
-(C=O)-CH_{2}-Br, preferiblemente
del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CH_{2}Cl, CHCl_{2}, CCl_{3}, CH_{2}Br, CHBr_{2},
CBr_{3}, nitro, ciano, hidroxilo, -(C=O)-CH_{3},
CH_{3}, C_{2}H_{5}, -S-CH_{3},
-C(=O)-O-CH_{3},
-C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -(C=O)-CH_{2}-F, -(C=O)-CH_{2}-Cl y -(C=O)-CH_{2}-Br.
-C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -(C=O)-CH_{2}-F, -(C=O)-CH_{2}-Cl y -(C=O)-CH_{2}-Br.
Preferiblemente, los sustituyentes de W^{b}
también pueden seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo,
nitro, carboxi, ciano, ceto, halógeno, alquilo
C_{1-20}, alquilo C_{1-4}
parcialmente fluorado, alquilo C_{1-4}
parcialmente clorado, alquilo C_{1-4} parcialmente
bromado, alcoxi C_{1-5}, alcoxi
C_{1-4} parcialmente fluorado, alcoxi
C_{1-4} parcialmente clorado, alcoxi
C_{1-4} parcialmente bromado, alquenilo
C_{2-6}, alquilo
-SO_{2}-C_{1-4},
alquilo -(C=O)-C_{1-5},
alquilo
-(C=O)-O-C_{1-5},
-(C=O)-Cl, alquilo-S-C_{1-4}, -(C=O)-H, alquilo -NH-(C=O)-NH-C_{1-5}, perfluoroalquilo -(C=O)-C_{1-4}, -NR^{A}R^{B} en el que R^{A}, R^{B} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-4} y fenilo, alquilo NH-(C=O)-C_{1-5}, alquilen C_{1-5} alquilo (C=O)-C_{1-5}, (1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il), N-ftalimidinilo, (1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]-non-2-il), fenilo sustituido o no sustituido, -SO_{2}-fenilo, fenoxi, piridinilo, piridiniloxi, pirazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -SO_{2}-pirrolidinilo, morfolinilo, -SO_{2}-morfolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, -O-CH_{2}-tiazolilo, -NH-fenilo, y alquilen C_{1-4} NH-(C=O)-fenilo, más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, nitro, carboxi, ciano, ceto, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-12}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}Cl, CH_{2}Cl_{2}, CCl_{3}, CH_{2}Br, CHBr_{2}, CBr_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, O-CH_{2}-CF_{3}, vinilo, SO_{2}-CH_{3}, -(C=O)-CH_{3}, -(C=O)-C_{2}-H_{5}, -(C=O)-O-CH_{3}, -(C=O)-O-C_{2}CH_{5}, -(C=O)-Cl, -S-CH_{3}, -(C=O)-H, -NH-(C=O)-NH-CH_{3}, -(C=O)-CF_{3}, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-iso-propilamino, di-n-butilamino, di-terc-butilamino, NH-(C=O)-CH_{3}, -CH_{2}-(C=O)-CH_{3}, -CH_{2}-(C=O)-C_{2}H_{5}, (1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il), N-ftalimidinilo, (1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]-non-2-il), fenilo sustituido o no sustituido, -SO_{2}-fenilo, fenoxi, piridinilo, piridiniloxi, pirazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -SO_{2}-pirrolidinilo, morfolinilo, -SO_{2}-morfolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, O-CH_{2}-tiazolilo, NH-fenilo, y -CH_{2}-NH-(C=O)-fenilo.
-(C=O)-Cl, alquilo-S-C_{1-4}, -(C=O)-H, alquilo -NH-(C=O)-NH-C_{1-5}, perfluoroalquilo -(C=O)-C_{1-4}, -NR^{A}R^{B} en el que R^{A}, R^{B} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1-4} y fenilo, alquilo NH-(C=O)-C_{1-5}, alquilen C_{1-5} alquilo (C=O)-C_{1-5}, (1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il), N-ftalimidinilo, (1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]-non-2-il), fenilo sustituido o no sustituido, -SO_{2}-fenilo, fenoxi, piridinilo, piridiniloxi, pirazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -SO_{2}-pirrolidinilo, morfolinilo, -SO_{2}-morfolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, -O-CH_{2}-tiazolilo, -NH-fenilo, y alquilen C_{1-4} NH-(C=O)-fenilo, más preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, nitro, carboxi, ciano, ceto, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1-12}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CH_{2}Cl, CH_{2}Cl_{2}, CCl_{3}, CH_{2}Br, CHBr_{2}, CBr_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, O-CH_{2}-CF_{3}, vinilo, SO_{2}-CH_{3}, -(C=O)-CH_{3}, -(C=O)-C_{2}-H_{5}, -(C=O)-O-CH_{3}, -(C=O)-O-C_{2}CH_{5}, -(C=O)-Cl, -S-CH_{3}, -(C=O)-H, -NH-(C=O)-NH-CH_{3}, -(C=O)-CF_{3}, dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-iso-propilamino, di-n-butilamino, di-terc-butilamino, NH-(C=O)-CH_{3}, -CH_{2}-(C=O)-CH_{3}, -CH_{2}-(C=O)-C_{2}H_{5}, (1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il), N-ftalimidinilo, (1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]-non-2-il), fenilo sustituido o no sustituido, -SO_{2}-fenilo, fenoxi, piridinilo, piridiniloxi, pirazolilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, -SO_{2}-pirrolidinilo, morfolinilo, -SO_{2}-morfolinilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, O-CH_{2}-tiazolilo, NH-fenilo, y -CH_{2}-NH-(C=O)-fenilo.
Si cualquiera de los sustituyentes anteriormente
mencionado está en sí sustituido por uno o más sustituyentes,
dichos sustituyentes pueden seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en halógeno, nitro, ciano, hidroxilo, alquilo
-(C=O)-C_{1-4}, alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4} al
menos parcialmente fluorado, alquilo C_{1-4} al
menos parcialmente clorado, alquilo C_{1-4} al
menos parcialmente bromado,
alquilo-S-C_{1-4},
alquilo
-C(=O)-O-C_{1-5},
-(C=O)-CH_{2}-F,
-(C=O)-CH_{2}-Cl,
-(C=O)-CH_{2}-Br, preferiblemente
del grupo que consiste en F, Cl, Br, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CH_{2}Cl, CHCl_{2}, CCl_{3}, CH_{2}Br, CHBr_{2},
CBr_{3}, nitro, ciano, hidroxilo, -(C=O)-CH_{3},
CH_{3}, C_{2}H_{5}, -S-CH_{3},
-C(=O)-O-CH_{3},
-C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -(C=O)-CH_{2}-F, -(C=O)-CH_{2}-Cl y -(C=O)-CH_{2}-Br.
-C(=O)-O-C_{2}H_{5}, -(C=O)-CH_{2}-F, -(C=O)-CH_{2}-Cl y -(C=O)-CH_{2}-Br.
Se prefiere el uso de compuestos de fórmula
general (Ib), en la que R^{1b}, R^{2b}, R^{3b}, R^{4b} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en H,
F, Cl, Br, un radical alifático C_{1-6} lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático C_{3-8}
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un nitro, ciano,
-OR^{10b}, -OC(=O)R^{11b}, -SR^{12b}, -SOR^{12b},
-SO_{2}R^{12b}, -NH-SO_{2}R^{12b},
-SO_{2}NH_{2} y un grupo -NR^{13b}R^{14b},
\newpage
preferiblemente seleccionados del grupo que
consiste en H, F, Cl, Br, un radical alifático
C_{1-3} saturado, lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, un radical cicloalifático
C_{5} o C_{6} saturado, opcionalmente al menos monosustituido,
que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, que puede estar unido mediante un grupo alquileno C_{1} o
C_{2} opcionalmente al menos monosustituido, un nitro, ciano,
-OR^{10b}, -OC(=O)R^{11b}, -SR^{12b} y un grupo
-NR^{13b}R^{14b},
más preferiblemente seleccionados del grupo que
consiste en H, F, Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CF_{3},
-CF_{2}CF_{3}, ciclopentilo, ciclohexilo, nitro, ciano y
-OR^{10b}, y
R^{5b}-R^{18b} y W^{b}
tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en
forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o sales
correspondientes de los mismos, o solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la que R^{5b} representa hidrógeno, un
radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido o un
radical cicloalifático C_{3-8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
preferiblemente representa H o un radical
alquilo C_{1-3} lineal o ramificado,
más preferiblemente H, -CH_{3}, o
-CH_{2}CH_{3}, y
R^{1b}-R^{4b},
R^{6b}-R^{18b} y W^{b} tienen la significación
definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus
racematos o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o sales correspondientes de los
mismos, o solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la que R^{6b}, R^{7b}, R^{8b},
R^{9b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo que
consiste en hidrógeno, un radical alifático
C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo como miembro del anillo, un ciano y un grupo
-COOR^{15b},
preferiblemente seleccionados del grupo que
consiste en H, un radical alquilo C_{1-3} lineal o
ramificado, un ciano y un grupo COOR^{15b},
más preferiblemente del grupo que consiste en H,
-CH_{3}, -CH_{2}CH_{3} y un grupo ciano, y
R^{1b}-R^{5b},
R^{10b}-R^{18b} y W^{b} tienen la
significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o sales
correspondientes de los mismos, o solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmula
general (Ib) dada anteriormente, en la que W^{b} representa un
radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical cicloalifático C_{3-8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo
o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido, un grupo NR^{16b}R^{17b}
o un grupo COR^{18b},
preferiblemente seleccionado del grupo que
consiste en 1-naftilo,
5-dimetilamino-naft-1-ilo,
2-acetamido-4-metil-5-tiazolilo,
2-tienilo, 8-quinolinilo, fenilo,
pentafluorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo,
2,5-diclorofenilo, 2-nitrofenilo,
2,4-dinitrofenilo,
3,5-dicloro-2-hidroxi-fenilo,
2,4,6-trisisopropil-fenilo,
2-mesitilo,
3-nitro-fenilo,
4-bromo-fenilo,
4-fluoro-fenilo,
4-clorofenilo,
4-cloro-3-nitro-fenilo,
4-yodo-fenilo,
N-acetil-sulfanililo,
4-nitro-fenilo,
4-metoxi-fenilo, ácido
benzoico-4-ilo,
4-terc-butil-fenilo,
p-tolilo, trifluorometilo, triclorometilo,
isopropilo, metilo, bencilo, trans-estirilo,
2,2,2-trifluoroetilo, etilo, hexadecilo,
2-cloroetilo, n-propilo,
3-cloro-propilo,
n-butilo,
metil-benzoato-2-ilo,
2-nitro-4-(trifluorometil)-fenilo,
pentametil-fenilo,
2,3,5,6-tetrametil-fenilo,
3-(trifluorometil)-fenilo,
3,5-bis-(trifluorometil)-fenilo,
diclorometilo, clorometilo, dodecilo, 1-octilo,
2,3,4-tricloro-fenilo,
2,5-dimetoxi-fenilo,
o-tolilo,
p-xilil-2-ilo, ácido
benzoico-3-ilo,
4-cloro-3-(trifluorometil)-fenilo,
ácido
4-cloro-5-nitro-benzoico-3-ilo,
6-(p-toluidino)-naft-2-ilo,
4-metoxi-2,3,6-trimetilfenilo,
3,4-diclorofenilo,
4,5-dibromo-tiofen-2-ilo,
3-cloro-4-fluorofenilo,
4-etil-fenilo,
4-n-propil-fenilo,
4-(1,1-dimetilopropil)-fenilo,
4-isopropil-fenilo,
4-bromo-2,5-difluoro-fenilo,
2-fluoro-fenilo,
3-fluoro-fenilo,
4-(trifluorometoxi)-fenilo,
4-(trifiuorometil)-fenilo,
2,4-difluoro-fenilo,
2,4-dicloro-5-metil-fenilo,
4-cloro-2,5-dimetil-fenilo,
5-dietilamino-naft-2-ilo,
cloruro de benzoil-3-ilo,
2-cloro-fenilo,
1-octadecilo,
4-bromo-2,5-dicloro-tiofen-3-ilo,
2,5-dicloro-tiofen-3-ilo,
5-cloro-tiofen-2-ilo,
2-metil-5-nitro-fenilo,
2-(trifluorometil)-fenilo,
3-cloro-fenilo,
3,5-dicloro-fenilo,
1-decilo,
3-metil-fenilo,
2-cloro-6-metilo,
5-bromo-2-metoxi-fenilo,
3,4-dimetoxi-fenilo,
2-3-dicloro-fenilo,
2-bromo-fenilo,
3,5-dicloro-4-(2-cloro-4-nitrofenoxi)-fenilo,
2,3-dicloro-tiofen-5-ilo,
3-bromo-2-cloro-tiofen-5-ilo,
3-bromo-5-cloro-tiofen-2-ilo,
2-(benzoilaminometil)-tiofen-5-ilo,
4-(fenilsulfonil)-tiofen-2-ilo,
2-fenilsulfoniltiofen-5-ilo,
3-cloro-2-metil-fenilo,
2-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-tiofen-5-ilo,
5-pirid-2-il-tiofen-2-ilo,
2-cloro-5-(trifiuorometil)-fenilo,
2,6-dicloro-fenilo,
3-bromo-fenilo,
2-(trifluorometoxi)-fenilo,
4-ciano-fenilo,
2-ciano-fenilo,
4-n-butoxi-fenilo,
4-acetamido-3-cloro-fenilo,
2,5-dibromo-3,6-difluorofenilo,
5-cloro-1,3-dimetilpirazol-4-ilo,
3,5-dimetilisoxazol-4-ilo,
2-(2,4-diclorofenoxi)-fenilo,
4-(2-cloro-6-nitro-fenoxi)-fenilo,
4-(3-cloro-2-ciano-fenoxi)-fenilo,
2,4-dicloro-fenilo,
2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-ilo,
metil-metano-sulfonilo,
2,5-bis-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilo,
2-cloro-4-(trifluorometil)-fenilo,
2-cloro-4-fluoro-fenilo,
5-fluoro-2-metil-fenilo,
5-cloro-2-metoxi-fenilo,
2,4,6-tricloro-fenilo, ácido
2-hidroxi-benzoico-5-ilo,
5-(di-n-propilamino)-naft-1-ilo,
6-metoxi-m-tolilo,
2,5-difluoro-fenilo,
2,4-dimetoxi-fenilo,
2,5-dibromo-fenilo,
3,4-dibromo-fenilo,
2,2,5,7,8-pentametil-croman-6-ilo,
ácido
2-metoxi-benzoico-5-ilo,
5-cloro-4-nitro-tiofen-2-ilo,
2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo,
1-metil-imidazol-4-ilo,
benzofurazan-4-ilo,
2-(metoxicarbonil)-tiofen-3-ilo,
5-(isoxazol-3-il)-tiofen-2-ilo,
2,4,5-trifluorofenilo,
bifenil-4-ilo,
Vinil-fenil-4-ilo,
2-nitro-bencilo,
5-dicloro-metil-furan-2-ilo,
5-bromo-tiofen-2-ilo,
5-(4-clorobenzamidometil)-tiofen-2-ilo,
2,6-difluoro-fenilo,
2,5-dimetoxi-4-nitro-fenilo,
dibenzo[b,d]-furan-2-ilo,
2,3,4-trifluoro-fenilo,
3-nitro-p-tolilo,
4-metoxi-2-nitro-fenilo,
3,4-difluoro-fenilo,
4-(bromoetil)-fenilo,
3,5-dicloro-4-hidroxi-fenilo,
4-n-amil-fenilo,
5-cloro-3-metilbenzo[b]-tiofen-2-ilo,
3-metoxi-4-(metoxicarbonil)-tiofen-2-ilo,
4-n-butilfenilo,
2-cloro-4-ciano-fenilo,
5-[2-(metiltio)-pirimidin-4-il-]-tiofen-2-ilo,
3,5-dinitro-4-metoxi-fenilo,
4-bromo-2-(trifluorometoxi)-fenilo,
4-cloro-2,1,3-benzoxadiazol-7-ilo,
2-(1-naftil)-etilo,
3-ciano-fenilo,
5-cloro-2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo,
3-cloro-4-metil-fenilo,
4-bromo-2-etil-fenilo,
2,4-dicloro-6-metil-fenilo,
6-cloro-imidazo(2,1-b)-tiazol-5-ilo,
3-metil-benzo[b]-tiofen-2-ilo,
4-metil-sulfonil-fenilo,
2-metil-sulfonil-fenilo,
4-bromo-2-metil-fenilo,
2,6-dicloro-4-(trifluorometil)-fenilo,
4-[[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]oxi]-fenilo,
5-cloro-naft-1-ilo,
5-cloro-naft-2-ilo,
9,10-dibromoantracen-2-ilo,
isoquinolin-5-ilo,
4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilo,
4'-nitro-bifenil-4-ilo,
[(4-fenoxi)-fenilo,
(1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindol-2-il)-4-fenilo,
4-acetil-fenilo,
5-(2-metil-1,3-tiazol-4-il)-tiofen-2-ilo,
5-(1-metil-3-(trifiuorometil)pirazol-5-il-]-tiofen-2-ilo,
5-[5-trifiuorometil)-isoxazol-3-il]-tiofen-2-ilo,
2-yodo-fenilo,
p-dodecil-fenilo,
4-[(3-ciano-4-metoxi-2-piridinil)oxi]-fenilo,
4-(N-ftalimidinil)-fenilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2-(trifluoroacetil)-isoquinolin-7-ilo,
4-bromo-2-fluoro-fenilo,
2-fluoro-5-(trifluorometil)-fenilo,
4-fluoro-2-(trifluorometil)-fenilo,
4-fluoro-3-(trifluorometil)-fenilo,
2,4,6-trifluoro-fenilo,
3-(trifluorometoxi)-fenilo,
1,2-dimetilimidazol-4-ilo,
etil-4-carboxilato-3-ilo,
2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-ilo,
3-bromo-2-cloropiridin-5-ilo,
3-metoxi-fenilo,
2-metoxi-4-metil-fenilo,
ácido
2-cloro-4-fluorobenzoico-5-ilo,
4-cloro-naft-1-ilo,
2,5-dicloro-4-nitro-tiofen-3-ilo,
4-(4-metoxi-fenoxi)-fenilo,
4-(4-cloro-fenoxi)-fenilo,
4-(3,5-dicloro-fenoxi)-fenilo,
4-(3,4-dicloro-fenoxi)-fenilo,
4-(4-fluoro-fenoxi)-fenilo,
4-(4-metil-fenoxi)-fenilo,
4-[4-(trifluorometil)-fenoxi-fenilo,
4-[3,5-bis-(trifluorometil)-fenoxi]-fenilo,
3-(2-metoxi-fenoxi)-fenilo,
[3-(2-cloro-fenoxi)-fenilo,
3-(2-metil-fenoxi)-fenilo,
4-[2-(trifluorometil)-fenoxi]-fenilo,
3-fenil-fenilo,
3-(4-metoxi-fenil)-fenilo,
3-(4-cloro-fenil)-fenilo,
3-(3,5-dicloro-fenil)-fenilo,
3-(3,4-dicloro-fenil)-fenilo,
3-(4-fluorofenil)-fenilo,
3-(4-metilfenil)-fenilo,
3-[4-(trifluorometil)-fenil]-fenilo,
3-[3,5-bis-(trifluorometil)-fenil]-fenilo,
4-(4-piridiloxi)-fenil)-,
4-(2-metoxi-fenoxi)-fenilo,
4-(2-cloro-fenoxi)-fenilo,
4-(2-metil-fenoxi)-fenilo,
4-(4-metoxi-fenoxi)-fenilo,
4-(4-clorofenil)-fenilo,
4-(3,5-diclorofenil)-fenilo,
4-(3,4-diclorofenil)-fenilo,
4-(4-fluorofenil)-fenilo,
4-(4-metilfenil)-fenilo,
4-[4-(trifluorometil)-fenil]-fenilo,
4-[3,5-bis-(trifluorometil)-fenil]fenilo,
[3-(trifluorometil)-fenil]-metilo,
(4-clorofenil)-metilo,
(3,5-diclorofenil)-metilo,
(3,5-diclorofenil)-metilo,
(4-fluorofenil)-metilo,
4-metilfenilmetilo,
[4-(trifluorometil)-fenil]-metilo,
ciclopropilo,
2-(2-clorofenil)-2-feniletilo,
2-(2-trifiuorometilfenil)-2-feniletilo,
5-[4-ciano-1-metil-5-(metiltio)-1H-pirazol-3-il-tiofen-2-ilo,
3-ciano-2,4-bis-(2,2,2-trifluorotoxi)-fenilo,
4-[(2-cloro-1,3-tiazol-5-il)-metoxi]-fenilo,
3-nitro-fenilmetilo,
4-formilfenilo,
2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etilo,
[3,5-bis-(trifluorometil)-fenil]-metilo,
(4-(2-piridiloxi)-fenil)-,
(4-(3-piridiloxi)-fenil)-,
5-yodo-naft-1-ilo,
etil-2,5-dimetil-1-fenilopirrol-4-carboxilato-3-ilo,
etil-2-metil-1,5-difenil-1H-pirrol-3-carboxilato-4-ilo,
etil-5-(4-clorofenil)-2-metil-3-furoato-4-ilo,
etil-5-(4-clorofenil)-2-metil-1-fenil-3-carboxilato-4-ilo,
etil-2,5-dimetil-3-furoato-4-ilo,
3-cloro-4-(1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]non-2-il)-fenilo,
5-bromo-2,4-difluoro-fenilo,
5-cloro-2,4-difluorofenilo,
coumarin-6-ilo,
2-metoxi-fenilo,
(3-fenoxi)-fenilo,
3-(4-metoxi-fenoxi)-fenilo,
3-(4-clorofenoxi)-fenilo,
3-(3,5-diclorofenoxi)-fenilo,
3-(3,4-diclorofenoxi)-fenilo,
3-(4-fluorofenoxi)-fenilo,
3-(4-metilfenoxi)-fenilo,
3-[4-(trifluorometil)-fenoxi]-fenilo,
3-[3,5-(trifiuorometil)-fenoxi]-fenilo,
3-[2-(trifluorometil)-fenoxi]-fenilo,
2,2-difeniletilo,
4-fenil-5-(trifluorometil)-tiofen-3-ilo,
metil-4-fenil-5-(trifluorometil)-tiofen-2-carboxilato-3-ilo,
metil-1,2,5-trimetilpirrol-3-carboxilato-4-ilo,
4-fluoro-naft-1-ilo,
3,5-difluorofenilo,
3-fluoro-4-metoxi-fenilo,
4-cloro-2,5-difluorofenilo,
2-cloro-4,5-difluoro-fenilo,
5-fluoro-3-metilbenzo[b]-tiofen-2-ilo,
metil-3-fenilpropionato-4-ilo,
acido dihidrocinámico-4-ilo,
metil-2,5-dimetil-3-furoato-4-ilo,
metil-2-furoato-5-ilo,
metil-2-metil-3-furoato-5-ilo,
metil-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato-5-ilo,
2-(5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)-tiofen-5-ilo,
1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-ilo,
3-cloro-5-fluoro-2-metilfenilo,
pentafluoroetoxitetrafluoroetilo,
5-(5-isoxacil)-tiofen-2-ilo,
5-(5-isoxazolil)-2-furilo,
5-metil-2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo,
bifenil-2-ilo,
2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo,
4-metil-naft-1-ilo,
5-metil-2-(trifluorometil)-3-furilo,
2,3-dihidrobenzo[b]furan-5-ilo,
1-benzotiofen-3-ilo,
4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-ilo,
5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilo,
6-morfolin-3-piridinilo,
4-(1H-pirazol-1-il)-fenilo,
6-fenoxi-3-piridilo,
3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-ilo,
5-(1,3-oxazol-5-il)-2-tienilo,
4-(1,3-oxazol-5-il)-fenilo,
5-metil-4-isoxazolilo,
2,1,3-benzotiadiazol-5-ilo,
3-tienilo,
2-metil-bencilo,
3-cloro-bencilo,
5-acetamido-naft-1-ilo,
3-metil-8-quinolinilo,
4-cloro-2-nitrofenilo,
6-quinolinilo,
1,3-benzotiazol-6-ilo,
2-morfolin-3-piridilo,
2,5-dimetil-3-tienilo,
5-[5-(clorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienilo,
etil-3-[5-il-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato,
3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-fenilo,
4-isopropoxifenilo,
2,4-dibromofenilo,
3-ciano-4-fluorofenilo,
2,5-bis-(trifluorometil)-fenilo,
2-bromo-4-fluorofenilo,
4-bromo-3-fluorofenilo,
4-(difluorometoxi)-fenilo,
3-(difluorometoxi)-fenilo,
5-cloro-2-fluorofenilo,
3-cloro-2-fluorofenilo,
2-fluoro-4-metilfenilo,
4-nitro-3-(trifluorometil)-fenilo,
3-fluoro-4-metilfenilo,
4-fluoro-2-metilfenilo,
4-bromo-3-(tifluorometil)-fenilo,
4-bromo-2-(trifluorometil)-fenilo,
3-bromo-5-(trifluorometil)-fenilo,
2-bromo-4-(trifluorometil)-fenilo,
2-bromo-5-(trifluorometil)-fenilo,
2,4-dicloro-5-fluorofenilo,
4,5-dicloro-2-fluorofenilo,
3,4,5-trifluorofenilo,
4-cloro-2-fluorofenilo,
2-bromo-4,6-difluorofenilo,
2-etilfenilo,
4-bromo-2-clorofenilo,
4-bromo-2,6-diclorofenilo,
2-bromo-4,6-dicloro-fenilo,
4-bromo-2,6-dimetilfenilo,
3,5-dimetilfenilo,
4-bromo-3-metilfenilo,
2-metoxi-4-nitrofenilo,
2,2-dimetil-6-cromanilo,
etil-3,5-dimetil-1H-pirrol-2-carboxilato-4-ilo,
imidazo[1,2-a]piridin-3-ilo,
3-(1,3-oxazol-5-il)-fenilo,
etil-5-[4-il)-fenil]-2-metil-3-furoato,
metil-3-(il)-4-metoxibenzoato,
1-pirrolidinilfenilsulfonilo,
metil-5-il-4-metil-2-tiofen-carboxilato,
metil-3-il-4-(isopropilsulfonil)-2-tiofeno,
2-piridilo,
3-fluoro-4-nitrofenilo,
7-clorocromon-3-ilo,
4'-bromobifenil-4-ilo,
4'-acetil-bifenil-4-ilo,
4'-bromo-2'-fluoro-bifenil-4-ilo,
2-cloro-4-(3-propil-ureido)-fenilo,
3-(-bromoacetil)-fenilo,
2-bromo-3-(trifluorometil)-fenilo,
1-metil-5-isatinilo,
ácido
4-isopropil-benzoico-3-ilo,
ácido
2-cloro-3-tiofenocarboxilico-5-ilo,
3-piridilo, ciclohexilmetilo,
2-metoxi-5-(N-ftalimidinil)-fenilo,
1-benzotiofen-2-ilo,
morfolinfenilsulfonilo,
3-(2-metil-4-pirimidinil)-fenilo,
y
2-ciano-5-metilfenilo,
y
R^{1b}-R^{18b} tienen la
significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o sales
correspondientes de los mismos, o solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la que W^{b} representa un radical
alquilo C_{1-20} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo seleccionado del grupo que
consiste en metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, n-butilo,
iso-butilo, sec-butilo,
terc-butilo y
1,1-dimetil-propilo; un radical
alquenilo C_{2-20} lineal o ramificado;
preferiblemente un radical vinilo; -CF_{3};
-CHF_{2}; -CH_{2}F; -CCl_{3};
-CHCl_{2}; -CH_{2}Cl;
-CH_{2}-CF_{3};
-CH_{2}-CH_{2}-Cl;
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-Cl;
-CH_{2}-S(=O)_{2}-CH_{3};
un radical ciclopropilo; un radical ciclobutilo; un radical
ciclopentilo; un radical ciclohexilo;
-CH_{2}-ciclopropilo;
-CH_{2}-ciclobutilo;
-CH_{2}-ciclopentilo;
-CH_{2}-ciclohexilo;
-N(CH_{3})_{2};
-N(C_{2}H_{5})_{2};
-N(n-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3})_{2};
fenilo; bencilo; naftilo; -CH=CH-fenilo;
-(CF_{2})-(CF_{2})-O-fenilo;
-(CH_{2})-naftilo;
-(CH_{2})-(CH_{2})-naftilo;
antracenilo; -(C=O)-fenilo; tiofenilo;
benzo[b]tiofenilo; furanilo;
2-oxo-2H-cromenilo;
dibenzofuranilo; 2,3-dihidrobenzofuranilo;
cromanilo;
2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo;
3,4-dihidro-2H-1,5-benzo-dioxepinilo;
cromonilo; 1H-imidazolilo; piridinilo;
pirrolidin-2,5-dionilo; pirrolilo;
1H-pirazolilo;
1H-pirimidin-2,4-dionilo;
quinolinilo; isoquinolinilo; 1H-benzoimidazolilo;
1,4-dihidro-quinoxalin-2,3-dionilo;
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo;
1,4-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2,4-dionilo;
1,3-dihidro-1-oxo-2H-isoindolilo;
ftalimidinilo;
2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etilo;
imidazo[1,2-a]piridina; isatinilo;
tiazolilo; 1,3-tiazolilo;
1,2,4-tiadiazolilo;
imidazo[2,1-b]tiazolilo;
1,3-benzotiazolilo;
benzo[1,2,5]tiadiazolilo;
2-oxo-2,3-dihidro-benzotiazolilo;
2,1,3-benzotiadiazolilo;
imidazo[2,1-b]tiazolilo; isoxazolilo;
benzo[1,2,5]oxadiazolilo;
benzo[d]isoxazolilo; benzofurazanilo;
2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazolilo;
3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo;
o 2,1,3-benzooxadiazolilo;
en los que cada uno de estos restos cíclicos
mencionados anteriormente puede estar sustituido opcionalmente con
1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del
grupo que consiste en metilo; etilo; n-propilo;
iso-propilo; n-butilo;
iso-butilo; sec-butilo;
terc-butilo;
1,1-dimetil-propilo;
n-pentilo; vinilo; ciclopropilo; ciclobutilo;
ciclopentilo; ciclohexilo; morfolino; metoxi; etoxi;
n-propoxi; isopropoxi; n-propoxi;
F; Cl; Br; I; -CN; -OH; -CF_{3};
-CF_{2}H; -CH_{2}F; -CCl_{3};
-CClH_{2}; -CHCl_{2};
-CH_{2}-F; -CH_{2}-Cl;
-CH_{2}-Br;
-(C=O)-CH_{2}-Br;
-OCF_{3};
-O-CH_{2}-CF_{3};
-O-CHF_{2}; -NO_{2};
-NH_{2}; -N(CH_{3})_{2};
-N(C_{2}H_{5})_{2};
-N(n-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3})_{2};
-N(n-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3})_{2};
-NH-(C=O)-CH_{3};
-NH-fenilo;
-(C=O)-CF_{3};
-(C=O)-OH; =O (oxo);
-(C=O)-H;
-S(=O)_{2}-CH_{3};
-S(=O)_{2}-isopropilo;
-S(=O)_{2}-fenilo;
-S(=O)_{2}-pirrolidinilo;
-S(=O)_{2}-morfolino;
-(CH_{2})-(CH_{2})-(C=O)-O-CH_{3};
-NH-(C=O)-NH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{3};
-(C=O)-CH_{3};
-(C=O)-O-CH_{3};
-(C=O)-O-C_{2}H_{5};
-(CH_{2})-NH-(C=O)-fenilo;
-CH_{2}-C(H)(fenil)(fenil);
-O-CH_{2}-tiazolilo;
1,3-dioxo-2-azaspiro[4,4]non-2-ilo;
fenilo; fenoxi; isoxazolilo; 1,3-oxazolilo;
1,2,4-oxadiazolilo;
1,3,4-oxadiazolilo; piridinilo; piridiniloxi;
pirazolilo; pirimidinilo y ftalimidinilo; y
en los que cada uno de los restos cíclicos de
estos sustituyentes mencionados anteriormente puede estar sustituido
opcionalmente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes que se seleccionan
independientemente del grupo que consiste en metilo; etilo;
n-propilo; isopropilo; F; Cl; Br; I; CN,
-CH_{2}-F;
-CH_{2}-Cl;
-CH_{2}-Br; -CF_{3} y
-S-CH_{3},
más preferiblemente W^{b} representa
un radical alquilo seleccionado del grupo que
consiste en metilo; etilo; n-propilo;
iso-propilo; n-butilo;
sec-butilo; iso-butilo y
terc-butilo; vinilo (CH_{2}=CH-);
-N(CH_{3})_{2};
1-naftilo; bencilo; 2-naftilo;
fenilo; 2-metil-fenilo;
3-metil-fenilo;
4-metil-fenilo;
2-etil-fenilo;
3-etil-fenilo;
4-etil-fenilo;
2-n-propil-fenilo;
3-n-propil-fenilo;
4-n-propil-fenilo;
2-isopropil-fenilo;
3-isopropil-fenilo:
4-isopropil-fenilo;
2-n-butil-fenilo;
3-n-butil-fenilo;
4-n-butil-fenilo;
2-iso-butil-fenilo;
3-iso-butil-fenilo;
4-iso-butil-fenilo;
2-terc-butil-fenilo;
3-terc-butil-fenilo;
4-terc-butil-fenilo;
1,1-dimetilpropil-fenilo;
2-ciclopentil-fenilo;
3-ciclopentil-fenilo;
4-ciclopentil-fenilo;
2-ciclohexil-fenilo;
3-ciclohexil-fenilo;
4-ciclohexil-fenilo;
2-metoxi-fenilo;
3-metoxi-fenilo;
4-metoxi-fenilo;
2-etoxi-fenilo;
3-etoxi-fenilo;
4-etoxi-fenilo;
2-n-propoxi-fenilo;
3-n-propoxi-fenilo;
4-n-propoxi-fenilo;
2-iso-propoxi-fenilo;
3-iso-propoxi-fenilo;
4-iso-propoxi-fenilo;
2-fluoro-fenilo;
3-fluoro-fenilo;
4-fluoro-fenilo;
2-cloro-fenilo;
3-cloro-fenilo;
4-cloro-fenilo;
2-bromo-fenilo;
3-bromo-fenilo;
4-bromo-fenilo;
2-trifluorometil-fenilo;
3-trifluorometil-fenilo;
4-trifluorometil-fenilo;
2-trifluorometoxi-fenilo;
3-trifluorometoxi-fenilo;
4-trifluorometoxi-fenilo;
2-carboxi-fenilo;
3-carboxi-fenilo;
4-carboxi-fenilo;
2-acetil-fenilo;
3-acetil-fenilo;
4-acetil-fenilo;
2-(C=O)-O-CH_{3}-fenilo;
3-(C=O)-O-CH_{3}-fenilo;
4-(C=O)-O-CH_{3}-fenilo;
2-(CH_{2})-(CH_{2})-(C=O)-O-CH_{3};
3-(CH_{2})-(CH_{2})-(C=O)-O-CH_{3};
4-(CH_{2})-(CH_{2})-(C=O)-O-CH_{3};
2-ciano-fenilo;
3-ciano-fenilo;
4-ciano-fenilo;
2-nitro-fenilo;
3-nitro-fenilo;
4-nitro-fenilo;
4-(4-bromofenoxi)-fenilo;
2-metilsulfonil-fenilo;
3-metilsulfonil-fenilo;
4-metilsulfonil-fenilo;
2-fenil-fenil
(bifenil-2-il);
3-fenil-fenil
(bifenil-3-il);
4-fenil-fenil
(bifenil-4-il);
2-fenoxi-fenilo;
3-fenoxi-fenilo;
4-fenoxi-fenilo;
2,4-dimetil-fenilo;
3,4-dimetil-fenilo;
2,4,6-trimetil-fenilo;
2,3,5,6-tetrametil-fenilo;
pentametil-fenilo;
2,5-dimetoxi-fenilo;
3,4-dimetoxi-fenilo;
2,3-dicloro-fenilo;
2,4-dicloro-fenilo;
2,5-dicloro-fenilo;
3,4-dicloro-fenilo;
3,5-dicloro-fenilo;
2,6-dicloro-fenilo;
2,4-difluoro-fenilo;
3,4-difluoro-fenilo;
2,5-difluoro-fenilo;
2,6-difluoro-fenilo;
3-cloro-2-fluoro-fenilo;
3-cloro-4-fluoro-fenilo;
5-cloro-2-fluoro-fenilo;
2,3,4-tricloro-fenilo;
2,4,5-tricloro-fenilo;
2,4,6-tricloro-fenilo;
2,4,5-trifluoro-fenilo;
2,3,4-trifluoro-fenilo;
2-cloro-4,5-difluoro-fenilo;
2-bromo-4-fluoro-fenilo;
2-bromo-4,6-difluoro-fenilo;
4-cloro-2,5-difluoro-fenilo;
5-cloro-2,4-difluoro-fenilo;
4-bromo-2,5-difluoro-fenilo;
5-bromo-2,4-difluoro-fenilo;
pentafluoro-fenilo;
2,4-dinitro-fenilo;
4-cloro-3-nitro-fenilo;
2-metil-5-nitro-fenilo;
5-bromo-2-metoxi-fenilo;
3-cloro-2-metil-fenilo;
4-bromo-3-metil-fenilo;
4-cloro-2,5-dimetil-fenilo;
4-fluoro-3-metil-fenilo;
5-fluoro-2-metil-fenilo;
2-nitro-4-trifluorometil-fenilo;
2-metoxi-4-metil-fenilo;
3,5-dicloro-2-hidroxi-fenilo;
3,5-dicloro-4-hidroxi-fenilo;
5-cloro-2,4-difluoro-fenilo;
3-cloro-4-(NH)-(C=O)-CH_{3}-fenilo;
2-cloro-6-metil-fenilo;
2-cloro-5-trifluorometil-fenilo;
2-cloro-5-trifluorometoxi-fenilo;
4-bromo-2-trifluorometoxi-fenilo;
4-bromo-2-trifluorometil-fenilo;
4-bromo-3-trifluorometil-fenilo;
3-carboxi-4-fluoro-fenilo;
3-carboxi-4-cloro-6-fluoro-fenilo;
4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilo;
o uno de los grupos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que en cada caso X indica la
posición por la que se une el sustituyente W^{b} respectivo al
grupo-SO_{2} de la fórmula (Ib),
y
R^{1b}-R^{18b} tienen la
significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o sales
correspondientes de los mismos, o solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefiere el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la que R^{10} representa hidrógeno, un
radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical cicloalifático C_{3-8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido o un radical arilo
o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, un radical
ciclohexilo o un radical fenilo,
más preferiblemente H, -CH_{3},
-C_{2}H_{5} o fenilo, y
R^{1b}-R^{9b},
R^{11b}-R^{18b} y W^{b} tienen la
significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales
correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefiere el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la que R^{11b} representa hidrógeno, un
radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical cicloalifático C_{3-8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, al menos monosustituido, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, un radical
ciclohexilo o un radical fenilo, más preferiblemente H, -CH_{3},
-C_{2}H_{5} o fenilo, y
R^{1b}-R^{10b},
R^{12b}-R^{18b} y W^{b} tienen la
significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales
correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la que R^{12b} representa un radical
alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
unido mediante un grupo alquileno C_{1-6}
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede estar condensado
con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, o un radical arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido
mediante un grupo alquileno C_{1-6} opcionalmente
al menos monosustituido y/o que puede estar condensado con un
sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
preferiblemente representa H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, un radical
ciclohexilo o un radical fenilo,
más preferiblemente H, -CH_{3},
-C_{2}H_{5} o fenilo, y
R^{1b}-R^{11b},
R^{13b}-R^{18b} y W^{b} tienen la
significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales
correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la que R^{13b} y R^{14b} se seleccionan
cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un
radical alifático C_{1-6} lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical cicloalifático C_{3-8} saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido, o un radical arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, ciclohexilo y un
radical fenilo,
más preferiblemente se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en H, -CH_{3},
-C_{2}H_{5} y fenilo, y
R^{1b}-R^{12b},
R^{15b}-R^{18b} y W^{b} tienen la
significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales
correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
\newpage
Además, se prefiere el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la que R^{13b} y R^{14b} junto con el
átomo puente de nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6
miembros, saturado, insaturado o aromático, que puede estar al
menos monosustituido y/o contener al menos un heteroátomo más como
miembro del anillo,
preferiblemente forman un grupo piperidina o
morfolina no sustituido, y
R^{1b}-R^{12b},
R^{15b}-R^{18b} y W^{b} tienen la
significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales
correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmula
general (Ib), en la que R^{15b} representa hidrógeno, un radical
alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático C_{3-8} saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo o un radical arilo o
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1-6} opcionalmente al menos monosustituido y/o
que puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente representa H, un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado, un radical
ciclohexilo o un radical fenilo,
más preferiblemente representa H, -CH_{3},
-C_{2}H_{5} o fenilo, y
R^{1b}-R^{14b},
R^{16b}-R^{18b} y W^{b} tienen la
significación definida anteriormente, opcionalmente en forma de uno
de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales
correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere el uso de compuestos de
fórmula general (Ib), en la que R^{16b} representa un radical
alifático C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente un radical alquilo
C_{1-3} lineal o ramificado, saturado, no
sustituido,
más preferiblemente un radical metilo, y
R^{1b}-R^{15b}, R^{17b},
R^{18b} y W^{b} tienen la significación definida anteriormente,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o las sales correspondientes de los mismos, o
los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmula
general (Ib), en la que R^{17b} representa un radical alifático
C_{1-6} lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente un radical alquilo
C_{1-3} lineal o ramificado, saturado, no
sustituido,
más preferiblemente un radical metilo, y
R^{1b}-R^{16b}, R^{18b} y
W^{b} tienen la significación definida anteriormente,
opcionalmente en forma de uno de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, sus racematos o en
forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en cualquier
proporción de mezcla, o las sales correspondientes de los mismos, o
los solvatos correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmula
general (I) dada anteriormente, en la que R^{18b} representa un
radical fenilo, que está opcionalmente al menos monosustituido por
un radical alifático C_{1-6}, más preferiblemente
un radical fenilo, que está opcionalmente al menos monosustituido
por un grupo metilo, y R^{1b}-R^{17b} y W^{b}
tienen la significación definida anteriormente, opcionalmente en
forma de uno de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, sus racematos o en forma de una mezcla de al menos
dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o
diasterómeros, en cualquier proporción de mezcla, o las sales
correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes.
Se prefieren más los compuestos de fórmula
general (Ib), en la que
R^{1b}, R^{2b}, R^{3b}, R^{4b} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
un átomo de hidrógeno; un átomo de flúor; un átomo de cloro; un
átomo de bromo; un grupo metilo y un grupo metoxi;
R^{5b} representa un átomo de hidrógeno;
R^{6b}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b}
representan cada uno un átomo de hidrógeno;
W^{b} representa
un radical alquilo seleccionado del grupo que
consiste en metilo; etilo; n-propilo;
iso-propilo; n-butilo;
sec-butilo; iso-butilo y
terc-butilo; vinilo (CH_{2}=CH-);
-N(CH_{3})_{2};
1-naftilo; bencilo; 2-naftilo;
fenilo; 2-metil-fenilo;
3-metil-fenilo;
4-metil-fenilo;
2-etil-fenilo;
3-etil-fenilo;
4-etil-fenilo;
2-n-propil-fenilo;
3-n-propil-fenilo;
4-n-propil-fenilo;
2-isopropil-fenilo;
3-isopropil-fenilo:
4-isopropil-fenilo;
2-n-butil-fenilo;
3-n-butil-fenilo;
4-n-butil-fenilo;
2-iso-butil-fenilo;
3-iso-butil-fenilo;
4-iso-butil-fenilo;
2-terc-butil-fenilo;
3-terc-butil-fenilo;
4-terc-butil-fenilo;
1,1-dimetilpropil-fenilo;
2-ciclopentil-fenilo;
3-ciclopentil-fenilo;
4-ciclopentil-fenilo;
2-ciclohexil-fenilo;
3-ciclohexil-fenilo;
4-ciclohexil-fenilo;
2-metoxi-fenilo;
3-metoxi-fenilo;
4-metoxi-fenilo;
2-etoxi-fenilo;
3-etoxi-fenilo;
4-etoxi-fenilo;
2-n-propoxi-fenilo;
3-n-propoxi-fenilo;
4-n-propoxi-fenilo;
2-iso-propoxi-fenilo;
3-iso-propoxi-fenilo;
4-iso-propoxi-fenilo;
2-fluoro-fenilo;
3-fluoro-fenilo;
4-fluoro-fenilo;
2-cloro-fenilo;
3-cloro-fenilo;
4-cloro-fenilo;
2-bromo-fenilo;
3-bromo-fenilo;
4-bromo-fenilo;
2-trifluorometil-fenilo;
3-trifluorometil-fenilo;
4-trifluorometil-fenilo;
2-trifluorometoxi-fenilo;
3-trifluorometoxi-fenilo;
4-trifluorometoxi-fenilo;
2-carboxi-fenilo;
3-carboxi-fenilo;
4-carboxi-fenilo;
2-acetil-fenilo;
3-acetil-fenilo;
4-acetil-fenilo;
2-(C=O)-O-CH_{3}-fenilo;
3-(C=O)-O-CH_{3}-fenilo;
4-(C=O)-O-CH_{3}-fenilo;
2-(CH_{2})-(CH_{2})-(C=O)-O-CH_{3};
3-(CH_{2})-(CH_{2})-(C=O)-O-CH_{3};
4-(CH_{2})-(CH_{2})-(C=O)-O-CH_{3};
2-ciano-fenilo;
3-ciano-fenilo;
4-ciano-fenilo;
2-nitro-fenilo;
3-nitro-fenilo;
4-nitro-fenilo;
4-(4-bromofenoxi)-fenilo;
2-metilsulfonil-fenilo;
3-metilsulfonil-fenilo;
4-metilsulfonil-fenilo;
2-fenil-fenil
(bifenil-2-il);
3-fenil-fenil
(bifenil-3-il);
4-fenil-fenil
(bifenil-4-il);
2-fenoxi-fenilo;
3-fenoxi-fenilo;
4-fenoxi-fenilo;
2,4-dimetil-fenilo;
3,4-dimetil-fenilo;
2,4,6-trimetil-fenilo;
2,3,5,6-tetrametil-fenilo;
pentametil-fenilo;
2,5-dimetoxi-fenilo;
3,4-dimetoxi-fenilo;
2,3-dicloro-fenilo;
2,4-dicloro-fenilo;
2,5-dicloro-fenilo;
3,4-dicloro-fenilo;
3,5-dicloro-fenilo;
2,6-dicloro-fenilo;
2,4-difluoro-fenilo;
3,4-difluoro-fenilo;
2,5-difluoro-fenilo;
2,6-difluoro-fenilo;
3-cloro-2-fluoro-fenilo;
3-cloro-4-fluoro-fenilo;
5-cloro-2-fluoro-fenilo;
2,3,4-tricloro-fenilo;
2,4,5-tricloro-fenilo;
2,4,6-tricloro-fenilo;
2,4,5-trifluoro-fenilo;
2,3,4-trifluoro-fenilo;
2-cloro-4,5-difluoro-fenilo;
2-bromo-4-fluoro-fenilo;
2-bromo-4,6-difluoro-fenilo;
4-cloro-2,5-difluoro-fenilo;
5-cloro-2,4-difluoro-fenilo;
4-bromo-2,5-difluoro-fenilo;
5-bromo-2,4-difluoro-fenilo;
pentafluoro-fenilo;
2,4-dinitro-fenilo;
4-cloro-3-nitro-fenilo;
2-metil-5-nitro-fenilo;
5-bromo-2-metoxi-fenilo;
3-cloro-2-metil-fenilo;
4-bromo-3-metil-fenilo;
4-cloro-2,5-dimetil-fenilo;
4-fluoro-3-metil-fenilo;
5-fluoro-2-metil-fenilo;
2-nitro-4-trifluorometil-fenilo;
2-metoxi-4-metil-fenilo;
3,5-dicloro-2-hidroxi-fenilo;
3,5-dicloro-4-hidroxi-fenilo;
5-cloro-2,4-difluoro-fenilo;
3-cloro-4-(NH)-(C=O)-CH_{3}-fenilo;
2-cloro-6-metil-fenilo;
2-cloro-5-trifluorometil-fenilo;
2-cloro-5-trifluorometoxi-fenilo;
4-bromo-2-trifluorometoxi-fenilo;
4-bromo-2-trifluorometil-fenilo;
4-bromo-3-trifluorometil-fenilo;
3-carboxi-4-fluoro-fenilo;
3-carboxi-4-cloro-6-fluoro-fenilo;
4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenilo;
o uno de los grupos siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
en los que en cada caso X indica la
posición por la que se une el sustituyente W^{b} respectivo al
grupo-SO_{2} de la fórmula
(Ib),
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
de los mismos, o un solvato, respectivamente.
\newpage
Se prefiere particularmente el uso de uno o más
compuestos de sulfonamidas derivados de benzoxazinona de fórmula
general (Ib) seleccionados del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Además, se prefiere particularmente el uso de
uno o más compuestos de sulfonamidas derivados de benzoxazinona de
fórmula general (Ib) seleccionados del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de sulfonamidas derivados de
benzoxazinona de fórmula general (Ib), en la que
R^{1b}-R^{9b} y W^{b} tienen la significación
definida anteriormente, pueden prepararse por medio de la reacción
de al menos un compuesto piperidínico de fórmula general (IIb) y/o
una sal correspondiente del mismo, preferiblemente una sal
clorhidrato,
en la que R^{1b} a R^{9b}
tienen la significación definida anteriormente, con al menos un
compuesto de fórmula general
(IIIb),
en la que W^{b} tiene la
significación definida anteriormente, en un medio de reacción
adecuado, opcionalmente en presencia de al menos una base y/o al
menos un agente auxiliar, para dar un compuesto de fórmula general
(Ib).
\vskip1.000000\baselineskip
Medios de reacción adecuados incluyen, por
ejemplo disolventes orgánicos, tales como éteres, preferiblemente
dietil éter, dioxano, tetrahidrofurano, dimetil glicol éter, o
alcoholes, por ejemplo metanol, etanol, propanol, isopropanol,
butanol, isobutanol, terc-butanol, o hidrocarburos
preferiblemente benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, éter
de petróleo o hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano,
triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno,
clorobenceno o/y otros disolventes, preferiblemente acetato de
etilo, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida,
hexametilfosforamida, acetonitrilo, acetona o nitrometano. También
pueden utilizarse mezclas basadas en uno o más de los disolventes
mencionados anteriormente.
Las bases que pueden utilizarse en el
procedimiento según la presente invención, son generalmente bases
orgánicas o inorgánicas, preferiblemente hidróxidos de metates
alcalinos, por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, u
obtenidas a partir de otros metales como el hidróxido de bario o
diferentes carbonatos, preferiblemente carbonato de potasio,
carbonato de sodio, carbonato de calcio, o alcóxidos, por ejemplo
metóxido de sodio, metóxido de potasio, etóxido de sodio, metóxido
de potasio, etóxido de potasio ó terc-butóxido de
potasio, o aminas orgánicas, preferiblemente trietilamina,
diisopropiletilamina o heterociclos, por ejemplo
1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano,
1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno,
piridina, diaminopiridina, dimetilaminopiridina, metilpiperidina o
morfolina. También pueden utilizarse metales alcalinos tales como
sodio o sus hidruros, por ejemplo, hidruro de sodio. También pueden
utilizarse mezclas basadas en una o más de las bases mencionadas
anteriormente.
Durante las reacciones sintéticas descritas
anteriormente o durante la preparación de los compuestos de fórmulas
generales (IIb) o (IIIb), puede ser necesaria y/o deseable la
protección de grupos sensibles o de los reactivos. Esto puede
realizarse utilizando grupos protectores convencionales como los
descritos en la bibliografía [Protective Groups in Organic
Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; T. W. Greene
& P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John
Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores también pueden
eliminarse según convenga mediante medios bien conocidos por
aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos de fórmulas generales (IIb) y
(IIIb) o bien están disponibles comercialmente o bien pueden
producirse según métodos conocidos por aquellos expertos en la
técnica. También puede facilitarse la reacción de compuestos de
fórmulas generales (IIb) y (IIIb) para dar compuestos de
sulfonamidas derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) con
métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la
técnica.
Los compuestos de benzoxazinonas sustituidos de
fórmula general (IIb) en la que R^{5b} representa H, se
sintetizan preferiblemente a partir de ácido antranílico sustituido
o un éster correspondiente mediante el alcohol bencílico sustituido
correspondiente (véase el esquema 1, método A). Mediante la
aminación reductora con
1-boc-(terc-butilcarboniloxi)-4-piperidona,
se introduce el grupo boc-piperidina en el alcohol
bencílico sustituido. El anillo de benzoxazinona se forma mediante
ciclación con trifosgeno. La eliminación de grupo protector
boc- se lleva a cabo mediante tratamiento en medio ácido
según el método descrito en Williams et al., J. Med Chem.,
1995, 38, 4634 y posteriormente en Bell et al., J. Med Chem.,
1998, 41, 2146. Mediante la reacción de un tal compuesto de
benzoxazinona sustituido de fórmula general (IIb) con un cloruro de
sulfurilo sustituido de fórmula general (IIIb), se obtienen
compuestos de fórmula general (Ib).
Mediante la reducción de las cetonas
correspondientes mediante métodos convencionales conocidos por
aquellos expertos en la técnica, por ejemplo mediante reducción con
borohidruro de sodio (véase esquema 1, método B, R^{5b} = Z)
pueden obtenerse compuestos de sulfonamidas derivados de
benzoxazinona de fórmula general (Ib), en la que R^{5b}
representa un radical alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos mono sustituido, o un radical
cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo (denominado Z en el método B).
Los respectivos reactivos utilizados en dicho
procedimiento para la preparación de compuestos de sulfonamidas
derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) o bien están
disponibles comercialmente o bien pueden obtenerse por métodos bien
conocidos por aquellos expertos la técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
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Las sales de compuestos de sulfonamidas
derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) pueden prepararse
de un modo en el que se hace reaccionar al menos un compuesto de
fórmula general (Ib) que tiene al menos un grupo básico con al
menos un ácido orgánico y/o inorgánico, preferiblemente en presencia
de un medio de reacción adecuado. Medios de reacción adecuados son,
por ejemplo, los facilitados anteriormente. Ácidos inorgánicos
adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos orgánicos
adecuados son por ejemplo ácido cítrico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido tartárico o derivados de los mismos, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido
canforsulfónico.
Las sales de compuestos de sulfonamidas
derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) pueden prepararse
de un modo en el que se hace reaccionar al menos un compuesto de
fórmula general (Ib) que tiene al menos un grupo ácido con una o
más bases adecuadas, preferiblemente en presencia de un medio de
reacción adecuado. Bases adecuadas son por ejemplo hidróxidos,
carbonatos o alcóxidos, que incluyen cationes adecuados, derivados
por ejemplo de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o cationes
orgánicos, por ejemplo
[NH_{n}R_{4-n}]^{+}, en la que n es 0,
1, 2, 3 ó 4 y R representa un radical alquilo
C_{1-4} lineal o ramificado. Medios de reacción
adecuados son, por ejemplo, los definidos anteriormente.
Los solvatos, preferiblemente hidratos, de los
compuestos de sulfonamidas derivados de benzoxazinona de fórmula
general (Ib), o de sales de los mismos también pueden obtenerse por
métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la
técnica.
Si los compuestos derivados de los benzoxazinona
de fórmula general (Ib) se obtienen en forma de mezcla de
estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diasterómeros,
dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos
convencionales conocidos por aquellos expertos la técnica, por
ejemplo métodos cromatográficos o de cristalización con agentes
quirales.
La purificación y el aislamiento de los
compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib) o un
estereoisómero correspondiente, o sal, o solvato respectivamente, si
es necesario, puede realizarse mediante métodos convencionales
conocidos por aquellos expertos la técnica, por ejemplo métodos
cromatográficos o de recristalización.
Si uno o más de los residuos R^{1c}, R^{3c},
R^{4c} y R^{5c} representan un radical alquilo, el cual está
sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo
contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro,
bromo y trifluorometilo.
Si R^{1c} representa un radical fenilo o un
radical bencilo, el cual está sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de
estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado
y perfluoroalcoxi C_{1}C_{4} lineal o ramificado.
Si R^{2c} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno
o más sustituyentes y/o si comprende un sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el
cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y
bencilo. Los heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema
cíclico mono o bicíclico pueden seleccionarse, independientemente
unos de otros, del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y
oxígeno, más preferiblemente el heteroátomo es nitrógeno.
Si R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
que contiene al menos un heteroátomo más como miembro del anillo, el
cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o el cual está
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, que contiene al menos un heteroátomo como
miembro del anillo, que está sustituido por uno o más sustituyentes,
a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes
puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en
hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado y bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o
más heteroátomos y/o uno o ambos de los anillos mono o bicíclicos
contiene uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden
seleccionarse, independientemente unos de otros, del grupo que
consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente el
heteroátomo es nitrógeno.
Si A^{c} representa un sistema cíclico
aromático mono o policíclico, el cual está sustituido por uno o más
sustituyentes, y que puede estar unido mediante un grupo alquileno,
alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido y/o
puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de los sustituyentes
puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en
hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, preferiblemente del
grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un radical
fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6
miembros, más preferiblemente del grupo que consiste en flúor,
cloro, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos del
sistema cíclico aromático mono o policíclico contiene uno o más
heteroátomos, estos heteroátomos (como los heteroátomos del radical
heteroarilo de 5 ó 6 miembros mencionado anteriormente) pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en oxígeno,
azufre y nitrógeno. Si el radical fenilo mencionado anteriormente
está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los
sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un grupo
trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo NR^{8c}R^{9c}, en el
que R^{8c} y R^{9c}, idénticos o diferentes, representan
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
mencionado anteriormente está sustituido por uno o más
sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, un grupo trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo
NR^{8c}R^{9c}, en el que R^{8c} y R^{9c}, idénticos o
diferentes, representan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado.
Preferiblemente se usan derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ic), en el que R^{1c} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1-4} lineal o
ramificado opcionalmente al menos monosustituido, radical fenilo
opcionalmente al menos monosustituido o un radical bencilo
opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente hidrógeno,
un radical alquilo C_{1-4} lineal o ramificado o
un radical bencilo, más preferiblemente hidrógeno, y R^{2c} a
R^{5c}, A^{c} y nc son como se define anteriormente.
También se da preferencia al uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la que R^{2c} representa
un grupo -NR^{4c}R^{5c} o un radical cicloalifático
de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, que puede estar condensado con un sistema
cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo como miembro del anillo, en el cual
el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros,
preferiblemente un grupo -NR^{4c}R^{5c} o un grupo
seleccionado del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{6}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y R^{1},
R^{3c}-R^{5c}, A^{c} y nc son como se define
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefiere el uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la que R^{3c} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y R^{1c},
R^{2c}, R^{4c}, R^{5c}, A^{c} y nc son como se define
anteriormente.
Además, también se da preferencia al uso de
derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la que
R^{4c} y R^{5c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno
o un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, o
\newpage
R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo más como miembro del anillo
y/o puede estar condensado con un sistema cíclico alifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, en el que el(los) anillo(s)
del sistema cíclico tiene(n) 5, 6 ó 7 miembros y R^{1c},
R^{2c}, R^{3c}, A^{c} y nc son como se define
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere particularmente el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la que R^{4c} y
R^{5c}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{4}
lineal o ramificado, o
R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un grupo seleccionado del grupo que consiste
en
en los que R^{7} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{4} lineal
o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{1c}-R^{3c}, A^{c} y nc son como se define
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefiere el uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ic), en la que A^{c} representa
un sistema cíclico aromático mono o bicíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede(n) estar unido
mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{4}
opcionalmente al menos monosustituido, un alquenileno
C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{4} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede(n) contener al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, preferiblemente un sistema cíclico
aromático mono o bicíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros y en el cual uno o ambos anillos contiene(n) al
menos un heteroátomo, o un grupo seleccionado del grupo que
consiste en
en los que X, Y Z,
independientemente unos de otros, se seleccionan del grupo que
consiste en hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, un grupo
trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo NR^{8}R^{9}, en el
que R^{8} y R^{9}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno
o alquilo C_{1}-C_{4} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un grupo NR^{10}, en
el que R^{10} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4 y
R^{1c}-R^{5c} y n son como
se define anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo más preferido es el uso de uno o más
derivados de sulfonamidas seleccionados del grupo que consiste
en:
[1]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[3] Clorhidrato de
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[4]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
[5]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[6]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida,
[7]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[8]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[9]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-,b]tiazol-5-sulfonamida,
[10]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[11] Clorhidrato de
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[12]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[13] Clorhidrato de N-[3-(1-
metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[14]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida,
[15]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[16]
N-[3-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida,
[17]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[18]
N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[19]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[20]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-(2-piridil)tiofeno-2-sulfonamida,
[21]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfonamida,
[22]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]quinolina-8-sulfonamida,
[23]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida,
[24]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[25]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[26]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida,
[27]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[28]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida,
[29]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[30]
N-[3-dimetilaminometil-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[31]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[32]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[33]
N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[34]
N-[3-(2-dibutilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[35]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida,
[36]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida,
[37]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-trans-\beta-estirenosulfonamida,
[38]
N-[3-(octahidroindolizin-7-il)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[39]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[40]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida,
[41]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)metil-1H-indol-5-il]-\alpha-toluenosulfonamida,
[42]
N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[43]
N-[3-(3-dietilaminopropil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[44]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[45]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-1-sulfonamida,
[46]
N-{3-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-5-il}naftaleno-2-sulfonamida,
[47]
N-[3-(2-dipropilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
[48]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida,
[49]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[50]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}quinolina-8-sulfonamida,
[51]
N-{3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-4-fenilbencenosulfonamida,
[52]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]naftaleno-2-sulfonamida
y
[53]
N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)etil-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general
(Ic), en la que R^{1c}, R^{2c}, R^{3c}, nc y A^{c} tienen
la significación definida anteriormente, pueden prepararse
preferiblemente según los métodos siguientes, en los que R^{1},
R^{2}, R^{3}, n y A son R^{1c}, R^{2c}, R^{3c}, nc y
A^{c}.
Método
A
Al menos un compuesto de fórmula general
(IIc),
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que A tiene la significación
como se define anteriormente en la fórmula general (Ic) y X es un
grupo saliente adecuado, preferiblemente un átomo de halógeno, más
preferiblemente cloro; se hace reaccionar con al menos un
5-aminoindol sustituido de fórmula general
(IIIc)
en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}
y n tienen la significación como se define anteriormente, o un
derivado adecuadamente protegido de los mismos, y, si están
presentes, se eliminan los grupos protectores para obtener el
derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ic) correspondiente,
que puede purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales
conocidos por aquellos expertos en la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción entre los compuestos de fórmulas
generales (IIc) y (IIIc) suele llevarse a cabo en presencia de un
medio de reacción orgánico, tal como un dialquiléter,
particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente
tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado,
particularmente cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol,
particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico,
particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o
cualquier otro medio de reacción adecuado. También pueden usarse,
por supuesto, mezclas de al menos dos de las clases de compuestos
mencionadas anteriormente o de al menos dos compuestos de una
clase.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base adecuada, por ejemplo, una base inorgánica
tal como hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, o una base
orgánica, particularmente trietilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
oscilan desde 0ºC hasta temperatura ambiente, es decir,
aproximadamente 25ºC, y el tiempo de reacción es preferiblemente de
desde 5 minutos hasta 24 horas.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general
(Ic) resultante puede purificarse y/o aislarse según métodos
convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Preferiblemente los derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ic) pueden aislarse mediante la evaporación del
medio de reacción, la adición de agua y finalmente el ajuste del pH
de manera que se obtiene un sólido que puede aislarse mediante
filtración; o puede extraerse mediante un disolvente no miscible en
agua, tal como el cloroformo, y purificarse mediante cromatografía
o recristalización en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIc) están
disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos
estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo
mediante métodos análogos a los descritos en la bibliografía [E. E.
Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de
fórmula general (IIIc) también pueden prepararse según métodos
estándar conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo
mediante métodos análogos a los descritos en la bibliografía [J. E.
Macor, R. Post y K. Ryan, Synt Comm., 1993, 23, 1,
65-72.; J. Guillaume, C. Dumont, J. Laurent y N.
Nédélec, Eur. J. Med. Chem., 1987, 22,
33-43; M. L. Saccarello, R. Stradi,
Synthesis, 1979, 727].
Método
B
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general
(Ic), en la que R^{1}, R^{2}, n y A son como se define
anteriormente y R^{3} representa un radical alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, pueden prepararse también mediante
alquilación de un derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ic)
correspondiente, en la que R^{1}, R^{2}, n y A son como se
define anteriormente y R^{3} representa un átomo de hidrógeno,
con un halogenuro de alquilo o un sulfato de dialquilo.
La reacción de alquilación se lleva a cabo
preferiblemente en presencia de una base adecuada, tal como
hidróxidos y/o carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos,
alcóxidos tales como metóxido de sodio o
terc-butóxido de potasio, compuestos
organometálicos tales como butillitio o
terc-butillitio, en presencia de un medio de
reacción orgánico, tal como dialquiléter, particularmente dietil
éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o
dioxano, un hidrocarburo, particularmente tolueno, un alcohol,
particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico,
particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o
cualquier otro medio de reacción adecuado. También pueden usarse,
por supuesto, mezclas de al menos dos de las clases de compuestos
mencionadas anteriormente y/o de al menos dos compuestos de una
clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
oscilan desde 0ºC hasta el punto de ebullición del medio de
reacción, y el tiempo de reacción varía preferiblemente desde 1
hasta 24 horas.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general
(Ic) resultante puede aislarse preferiblemente mediante filtración,
concentración del filtrado a presión reducida, adición de agua y
finalmente ajuste de pH de manera que se obtiene un sólido que
aislarse mediante filtración, o puede extraerse con un disolvente no
miscible en agua tal como el cloroformo y purificarse mediante
cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Método
C
Mediante la condensación de un compuesto de
fórmula general (Ic), en la que R_{1}, R_{3}, y A son como se
define anteriormente, n es 0 y R_{2} representa un átomo de
hidrógeno, con una 4-piperidona adecuadamente
sustituida se obtiene el compuesto correspondiente de fórmula
general (Ic), en la que R_{1}, R_{3} y A son como se define
anteriormente, n es 0 y R_{2} representa un radical
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il
adecuadamente sustituido.
La reacción puede tener lugar tanto en un medio
de reacción ácido como en uno básico, preferiblemente en un
disolvente adecuado, preferiblemente a temperaturas que oscilan
desde 25 hasta 150ºC.
Pueden proporcionarse condiciones básicas
adecuadas mediante el uso de bases inorgánicas tales como hidróxido
de sodio o de potasio, o bases orgánicas tales como pirrolidina o
trietilamina en disolventes tales como metanol o etanol.
Preferiblemente, se usan las disoluciones de metóxido de sodio en
metanol a reflujo.
Los tiempos de reacción oscilan desde 1 hasta 48
horas.
Pueden proporcionarse condiciones ácidas
adecuadas mediante el uso de ácido clorhídrico en etanol o ácido
trifluoroacético en ácido acético a temperaturas que oscilan
preferiblemente desde 50 hasta 100ºC y tiempos de reacción que
oscilan desde 1 hasta 48 horas.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general
(Ic) resultante puede aislarse mediante dilución en agua, ajustando
finalmente el pH, para obtener un sólido que aislarse mediante
filtración; o puede extraerse con un disolvente no miscible en agua
tal como el cloroformo y purificarse mediante cromatografía o
mediante recristalización en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (Ic), en la
que R_{1}, R_{3}, y A son como se define anteriormente, n es 0
y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, pueden prepararse según
el método A a partir de un 5-aminoindol
correspondiente.
Método
D
El compuesto de fórmula general (Ic), en la que
R_{1}, R_{3}, y A son como se define anteriormente, n es 0 y
R_{2} representa un radical 4-piperidinilo
adecuadamente sustituido, puede prepararse mediante la reducción de
un compuesto de fórmula general (Ic), en la que R_{1}, R_{3} y A
son como se define anteriormente, n es 0 y R_{2} representa un
radical
1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il
adecuadamente sustituido preparado según el método C.
Preferiblemente la hidrogenación tiene lugar con
la ayuda de un catalizador metálico tal como el paladio, platino o
rodio sobre un soporte adecuado tal como carbono, óxido de aluminio
o sulfato de bario, preferiblemente paladio sobre carbono, con una
presión de hidrógeno inicial de entre 1 y 10 atmósferas,
preferiblemente entre 2 y 5 atmósferas, en un disolvente tal como
el metanol o etanol. El tiempo de reacción varía desde 1 hora hasta
3 días.
La sulfonamida resultante puede aislarse
mediante la filtración del catalizador y la concentración del
filtrado a presión reducida. Puede usarse el producto recuperado
tal cual o puede purificarse mediante cromatografía o mediante
recristalización en un disolvente adecuado.
Método
E
Las sales, preferiblemente las sales
farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general
(Ic) pueden prepararse mediante métodos convencionales conocidos
por aquellos expertos en la técnica, preferiblemente mediante la
reacción con un ácido mineral, tales como los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico o con ácidos orgánicos,
tales como los ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus
derivados, ácido p-toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico, etc., en un disolvente adecuado tal como el
metanol, etanol, dietil éter, acetato de etilo, acetonitrilo o
acetona y obtenerse con las técnicas habituales de precipitación o
cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables de los
derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic) preferidas son
las sales de adición de ácidos minerales, tales como el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, y de ácidos orgánicos, tales como el ácido cítrico,
ácido maleico, ácido tartárico o derivados de los mismos, ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico,
ácido canforsulfónico, etc.
\newpage
Los solvatos, preferiblemente los solvatos
fisiológicamente aceptables, particularmente los hidratos, de los
derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic) o de las sales
fisiológicamente aceptables correspondientes pueden prepararse
mediante métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en
la técnica.
Durante una de las secuencias de síntesis
descritas anteriormente, o en la preparación de los reactivos
adecuados usados puede ser necesario y/o deseable proteger los
grupos sensibles o reactivos en algunas de las moléculas empleadas.
Esto puede realizarse por medio de grupos protectores convencionales
tales como los descritos en la bibliografía [Protective groups in
Organic Chemistry, ed J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; T. W.
Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,
John Wiley & sons, 1991]. Los grupos protectores pueden
eliminarse en una etapa posterior adecuada mediante métodos
conocidos por aquellos expertos en la técnica.
Si los derivados de sulfonamida de fórmula
general (Ic) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros,
particularmente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos por aquellos
expertos en la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o
cristalización con agentes quirales.
Si uno o más de los residuos
R^{2d}-R^{9d} representan un radical alifático,
saturado o insaturado, es decir un radical alquilo, alquenilo o
alquinilo que está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos
que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
flúor, cloro, bromo y trifluorometilo.
Si R^{1d} es un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por
uno o más sustituyentes y/o está condensado con un sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el
cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}C_{6} lineal o ramificado y
bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Los
heteroátomos del radical cicloalifático y/o del anillo
cicloalifático mono o bicíclico pueden seleccionarse,
independientemente unos de otros, preferiblemente del grupo que
consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente
nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro
del anillo, que está sustituido por uno o más sustituyentes, y/o
está condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, que está sustituido por uno o
más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de
estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos
adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden seleccionarse,
independientemente unos de otros, preferiblemente del grupo que
consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente
nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{d} es un sistema cíclico aromático mono
o policíclico que está sustituido por uno o más sustituyentes, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o
alquinileno, que está opcionalmente al menos monosustituido, y/o
que puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes
puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en
hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente
del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo
opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6
miembros, mucho más preferiblemente del grupo que consiste en flúor,
cloro, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido, y heteroarilo
de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos de un sistema cíclico
aromático mono o policíclico contiene uno o más heteroátomos, estos
heteroátomos (como los heteroátomos del radical heteroarilo de 5 ó
6 miembros anteriormente mencionado) pueden seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y
oxígeno. Si el radical fenilo anteriormente mencionado está en sí
sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los
sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{12d}R^{13d},
en el que R^{12d} y R^{13d}, idénticos o diferentes, son
hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado.
Los sustituyentes para A^{d} pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, -O-fenilo, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6
miembros, más preferiblemente del grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
-O-fenilo, un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, incluso más
preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro,
-O-fenilo, alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si el radical
fenilo anteriormente mencionado está en sí sustituido por uno o más
sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{12d}R^{13d},
en el que R^{12d} y R^{13d}, idénticos o diferentes, representan
hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
anteriormente mencionado está sustituido por uno o más
sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un
radical NR^{12d}R^{13d}, en la que R^{12d} y R^{13d},
idénticos o diferentes, representan hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Id), en la que R^{1d} representa un radical
-NR^{8d}R^{9d} o un radical cicloalifático de 5 ó 6
miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, y que puede estar condensado
con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, y en el cual el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical
-NR^{8d}R^{9d} o un radical seleccionado del grupo
que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10} es
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno
o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{2d}-R^{9d}, A^{d} y nd se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Id), en la que R^{2d}, R^{3d}, R^{5d},
R^{6d} y R^{7d} son cada uno hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado o un
radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado, preferiblemente hidrógeno y R^{1d}, R^{4d},
R^{8d}, R^{9d}, A^{d} y nd se definen como anteriormente.
También se prefiere el uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Id), en la que R^{4d} es
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2} y R^{1d}-R^{3d},
R^{5d}-R^{9d}, A^{d} y nd se definen como
anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Id), en la que R^{8d} y R^{9d},
idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o
R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, que está opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener al menos un heteroátomo
adicional como miembro del anillo y/o puede estar condensado con un
sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o
insaturado, que está opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del anillo, en el que el(los) anillo(s)
tiene(n) 5, 6 ó 7 miembros, y
R^{1d}-R^{7d}, A^{d} y nd se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere particularmente el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la que R^{8d} y
R^{9d}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, o
R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo que consiste
en
en los que R^{11} es hidrógeno,
un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{1d}-R^{9d}, A^{d} y nd se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Id), en la que A^{d} es un sistema cíclico
aromático mono o policíclico, que está opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede estar unido mediante un
grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, y/o que puede contener al menos un heteroátomo como
miembro del anillo, preferiblemente un sistema cíclico aromático
mono o policíclico que está opcionalmente al menos monosustituido,
en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n)
al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo que
consiste en
en los que X, Y Z se seleccionan
cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un
radical -NR^{12}R^{13}, en el que R^{12} y
R^{13}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
el que R^{14} es hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4 y
R^{1d}-R^{11d} se definen
como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Id), A^{d} representa un sistema cíclico
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros, que puede(n) estar unido(s) mediante un
grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o en el que el(los) anillo(s)
puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
preferiblemente A^{d} representa un sistema
cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el que el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el que uno o más de los anillos
contiene(n) al menos un heteroátomo, o
un radical seleccionado del grupo que consiste
en
en los que X, Y Z
independientemente unos de otros, representan cada uno un radical
seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un
radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical
-NR^{12}R^{13},
en el que R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14},
en el que R^{14} es hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
m1 es 1 ó 2, preferiblemente 2, y
R^{1d}-R^{9d} y nd son como se ha definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren particularmente compuestos
de fórmula general (Id) definida anteriormente,
en la que
R^{1d} representa un radical
-NR^{8d}R^{9d},
R^{2d}, R^{3d}, R^{5d}, R^{6d} y
R^{7d} representan cada uno hidrógeno,
R^{4d} representa hidrógeno,
R^{8d} y R^{9d}, idénticos o diferentes,
representan cada uno metilo, etilo, n-propilo,
iso-propilo, más preferiblemente metilo,
A^{d} representa un radical arilo o
heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo,
benzo[b]tiofenilo e
imidazo[2,1-b]tiazolilo que puede
estar sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en cloro, metilo, fenilo y
-O-fenilo y/o que puede estar unido
mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{2}, y
nd es 2;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos,
preferiblemente una sal correspondiente fisiológicamente aceptable
de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de fórmula general
(Id) se seleccionan del grupo que consiste en
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-naftaleno-2-sulfonamida,
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[5]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-2-(naftaleno-1-il)-etanosulfonamida,
[6]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[7]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida
y
y sus correspondientes sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, los compuestos más preferidos de fórmula
general (Id) pueden seleccionarse del grupo que consiste en
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-naftaleno-2-sulfonamida,
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[5]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-2-(naftaleno-1-il)-etanosulfonamida,
[6]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[7]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
[8]
6-cloro-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
y sus correspondientes sales y solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo la presente invención se refiere
a las sales, preferiblemente las sales fisiológicamente aceptables,
de los compuestos de fórmula general (Id), particularmente las sales
de adición de ácidos minerales, más preferiblemente de ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, y las sales de ácidos orgánicos, más preferiblemente
de ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico o
sus derivados, ácido p-toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico o ácido canforsulfónico, etc.
A continuación, los residuos
R^{1}-R^{7}, A y n en las fórmulas generales
(IId) y (IIId) son R^{1d}-R^{7d}, A^{d} y
nd.
Los derivados de fórmula general (Id), en la que
R^{1d}-R^{9d}, nd y A^{d} tienen la
significación definida anteriormente, puede prepararse
preferiblemente de tal modo que:
\newpage
Al menos un compuesto de fórmula general
(IId),
en la que A tiene la significación
definida anteriormente, y X es un grupo saliente aceptable,
preferiblemente un átomo de halógeno, más preferiblemente cloro; se
hace reaccionar con al menos un 4-aminoindol
sustituido de fórmula general
(IIId)
en la que
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación definida
anteriormente, o uno de sus derivados protegido adecuados, y, si
fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener el
derivado de sulfonamidas de fórmula (Id) correspondiente, que puede
purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos
en el estado de la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción entre los compuestos de fórmula
general (IId) y (IIId) suele llevarse a cabo en presencia de un
medio de reacción orgánico tal como éter de dialquilo,
particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente
tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado,
particularmente cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol,
particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico,
particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o
cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también
pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de
compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una
clase.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal
como hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, o en presencia de
una base orgánica, particularmente trietilamina,
N-etildiisopropilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
oscilan entre 0ºC y temperatura ambiente, es decir, aproximadamente
25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido preferiblemente entre
5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general
(Id) resultante puede purificarse y/o aislarse según métodos
convencionales conocidos en estado de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Id) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y si fuera necesario ajustando el pH para
que se obtenga un sólido que puede aislarse por filtración; o los
derivados de sulfonamidas pueden extraerse con un disolvente no
miscible en agua preferiblemente cloroformo y purificarse por
cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IId) están
disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos
convencionales conocidos en la técnica anterior, por ejemplo por
métodos similares a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert,
Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIId)
también pueden prepararse según métodos convencionales conocidos en
la técnica anterior, por ejemplo métodos similares a los descritos
en: [Abou-Gharbia, Magid; Patel, Usha; Tokolics,
Joseph; Freed, Meier. European Journal of Medicinal Chemistry
(1988), 23(4), 373-7].
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general
(Id), en la que R^{1d}-R^{3d},
R^{5d}-R^{9d}, nd y A^{d} tienen la
significación definida anteriormente y R^{4d} es un radical
alquilo, preferiblemente un radical alquilo
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación
de un derivado de sulfonamidas de fórmula general (Id), en la que
R^{1d}-R^{3d},
R^{5d}-R^{9d}, nd y A^{d} tienen la
significación indicada anteriormente y R^{4d} es un átomo de
hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de
dialquilo.
La reacción de alquilación se lleva a cabo
preferiblemente en presencia de una base adecuada, tal como
hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos,
alcóxidos tales como metóxido de sodio o
terc-butóxido de potasio, compuestos
organometálicos tales como butillitio o
terc-butillitio, en presencia de un medio de
reacción orgánico, tal como un éter de dialquilo, particularmente
dietil éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o
dioxano, un hidrocarburo, particularmente tolueno, un alcohol,
particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico,
particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o
cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también
pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de
compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una
clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
oscilan entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de
reacción, y los tiempos de reacción están preferiblemente
comprendidos entre 1 y 24 horas.
Preferiblemente, el derivado de sulfonamidas
resultante de fórmula general (Id) puede aislarse preferiblemente
por filtración, concentrando el filtrado a presión reducida,
añadiendo agua y, si fuera necesario, ajustando el pH para que se
obtenga un sólido que puede aislarse por filtración; o puede
extraerse con un disolvente no miscible en agua, tal como
cloroformo, y purificarse por cromatografía o recristalización en un
disolvente adecuado.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (Id) pueden prepararse mediante
métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica,
preferiblemente por reacción con un ácido mineral, tal como ácidos
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico o nítrico, o con
ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, ácidos
p-toluenosulfónico, metanosulfónico,
canforsulfónico etc., en un disolvente adecuado tal como metanol,
etanol, dietil éter, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona,
obteniéndose con las técnicas habituales de precipitación o
cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id) son las
sales de adición de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, sulfúrico o nítrico, y de ácidos orgánicos,
tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus
derivados, ácidos p-toluenosulfónico,
metanosulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos, preferiblemente los solvatos
fisiológicamente aceptables, particularmente hidratos, de los
derivados de sulfonamidas de fórmula general (Id) o de las sales
fisiológicamente aceptables correspondientes pueden prepararse por
métodos conocidos en el estado de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactivos adecuados utilizados
puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o
reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede
llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales
tales como aquellos descritos en la bibliografía [Protective groups
in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W.
Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,
John Wiley & Sons, 1991]. Los grupos protectores pueden
eliminarse en la fase posterior adecuada por métodos conocidos en la
técnica anterior.
Si los derivados de sulfonamidas de fórmula
general (Id) se obtienen en forma de mezcla de estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el estado
de la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o cristalización
con agentes quirales.
Si uno o más de los restos
R^{2e}-R^{9e} representan un radical alquilo que
está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina
lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro,
bromo y trifluorometilo.
Si R^{1e} es un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por
uno o más sustituyentes y/o si comprende un sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el
cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}C_{6} lineal o ramificado y
bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Los
heteroátomos de dicho radical cicloalifático y/o de dicho sistema
cíclico cicloalifático mono o bicíclico pueden, independientemente
unos de otros, seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste
en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente como
heteroátomo.
Si R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro
del anillo, el cual está sustituido por uno o más sustituyentes y/o
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, que está sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de
estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y bencilo, más preferiblemente del grupo que consiste
en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos
adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden,
independientemente unos de otros, seleccionarse preferiblemente del
grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más
preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Si A^{e} es un sistema cíclico aromático mono
o policíclico, que puede estar sustituido por uno o más
sustituyentes, y que puede estar unido mediante un grupo alquileno,
alquenileno o alquinileno opcionalmente al menos monosustituido,
y/o puede contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
a menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes
puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en
hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente
del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo
opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6
miembros, mucho más preferiblemente del grupo que consiste en flúor,
cloro, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos del
sistema cíclico aromático mono o policíclico contiene uno o más
heteroátomos, estos heteroátomos (como los heteroátomos del radical
heteroarilo de 5 ó 6 miembros mencionado anteriormente) pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno,
azufre y oxígeno. Si el radical fenilo mencionado anteriormente
está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los
sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometilo, un radical ciano y un radical
NR^{12e}R^{13e}, en el que R^{12e} y R^{13e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
NR^{12e}R^{13e}, en el que R^{12e} y R^{13e}, idénticos o diferentes, representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Preferiblemente los sustituyentes para A^{e}
también pueden seleccionarse del grupo que consiste en nitro,
-O-fenilo, alquilo
-O-C_{1-6}, alquilo
-C(=O)-C_{1-6},
hidroxilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente
del grupo que consiste en nitro, -O-fenilo, alquilo
-C(=O)-C_{1-6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo
de 5 ó 6 miembros, incluso más preferiblemente del grupo que
consiste en nitro, -O-fenilo,
-O-CH_{3}, -C(=O)CH_{3}, flúor, cloro,
bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si el radical fenilo mencionado
anteriormente está en sí sustituido por uno o más sustituyentes,
cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente
del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{12e}R^{13e},
en la que R^{12e} y R^{13e}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
mencionado anteriormente está sustituido por uno o más
sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un
radical -NR^{1e2}R^{13e}, en el que R^{12e} y
R^{13e}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ie), en la que R^{1e} es un
radical-NR^{8e}R^{9e} o un radical
cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado, que está
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, y en el que el(los)
anillo(s) tiene(n)
5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical -NR^{8e}R^{9e} o un radical seleccionado del grupo que consiste en
5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical -NR^{8e}R^{9e} o un radical seleccionado del grupo que consiste en
en el que, si está presente, la
línea de puntos es un enlace químico opcional, y R^{10} representa
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno
o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{2e}-R^{9e}, A^{e} y ne se definen como
anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ie), en la que R^{2e}, R^{3e}, R^{4e},
R^{6e} y R^{7e} son hidrógeno, un radical alquilo
C_{2}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
alquenilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un
radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado, preferiblemente hidrógeno y
R^{2e}-R^{9e}, A^{e} y ne se definen como
anteriormente.
También se prefiere el uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la que R^{5e} es
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2} y R^{1e}-R^{4e},
R^{6e}-R^{9e}, A^{e} y ne se definen como
anteriormente.
Además, también se prefiere el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la que R^{8e} y
R^{9e}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del
anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, en
el que el(los) anillo(s) del sistema cíclico
tiene(n) 5, 6 ó 7 miembros y
R^{1e}-R^{7e}, A^{e} y ne se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere particularmente el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la que R^{8e} y
R^{9e}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo que consiste
en
en el que R^{11}, si está
presente, es hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y
R^{1e}-R^{9e}, A^{e} y ne se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ie) en la que A^{e} es un sistema cíclico
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede contener al menos un heteroátomo como
miembro del anillo, preferiblemente un sistema cíclico aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, en el que
el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros y en
el cual uno o más de los anillos contiene(n) al menos un
heteroátomo, o un radical seleccionado del
\hbox{grupo que consiste en}
en los que X, Y Z
independientemente unos de otros, cada uno representa un radical
seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un
radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical
-NR^{12}R^{13}, en el que R^{12} y R^{13},
idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
\global\parskip1.000000\baselineskip
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en
el que R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4 y
R^{1e}-R^{11e} y ne se
definen como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ie) en la que A^{e} representa un sistema
cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede estar unido mediante un
grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o en el que el(los) anillo(s)
puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
preferiblemente A^{e} representa un sistema
cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el que el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos
contiene(n) al menos un heteroátomo, o
un radical seleccionado del grupo que consiste
en
en los que X, Y Z
independientemente unos de otros, cada uno representa un radical
seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, nitro, acetilo, alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un
radical
-NR^{12}R^{13},
en el que R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14},
en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
m1 es 1 ó 2, preferiblemente 2, y
R^{1e}-R^{9e} y ne se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmula
general (Ie) definida anteriormente,
en la que
R^{1e} representa un radical
-NR^{8e}R^{9e},
R^{2e} representa hidrógeno o un radical
alquilo seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo,
n-propilo e iso-propilo, más
preferiblemente hidrógeno o metilo,
R^{3e}, R^{4e}, R^{6e} y R^{7e}
representan cada uno hidrógeno,
R^{5e} representa hidrógeno,
R^{8e} y R^{9e}, idénticos o diferentes,
representan cada uno metilo, etilo, n-propilo o
iso-propilo, más preferiblemente metilo o etilo,
o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, más
preferiblemente forman pirrolidina o piperidina,
A^{e} representa un radical arilo o
heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo,
quinolinilo, benzo[b]tiofenilo,
benzo[1,2,5]tiadiazolilo, tiofenilo e
imidazo[2,1-b]tiazolilo que puede
estar sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en flúor, bromo, cloro, metilo, fenilo, nitro,
-C(=O)CH_{3}, -O-CH_{3} y
-O-fenilo y/o que puede estar unido
mediante un grupo alquileno C_{1}-C_{2} o un
grupo alquenileno C_{2}, y
ne es 2 ó 3;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos,
preferiblemente una sal correspondiente fisiológicamente aceptable
de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de fórmula general
(Ie) son
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-2-sulfonamida,
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida,
[5]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-bencenosulfonamida,
[6]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-quinolina-8-sulfonamida,
[7]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[8]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-metilbencenosulfonamida,
[9]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida,
[10]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida,
[11]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-,b]tiazol-5-sulfonamida,
[12]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
[13]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3-bromobencenosulfonamida,
[14]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3-nitrobencenosulfonamida,
[15]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-1-fenilmetanosulfonamida,
[16]
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-2-sulfonamida,
[17]
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[18]
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
\global\parskip1.000000\baselineskip
[19]
trans-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-2-feniletenosulfonamida,
[20]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4,5-diclorotiofeno-2-sulfonamida,
[21]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-acetilbencenosulfonamida,
[22]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-bromobencenosulfonamida,
[23]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-metoxibencenosulfonamida,
[24]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[25]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-nitrobencenosulfonamida,
[26]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fluorobencenosulfonamida,
[27]
N-[1-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[28]
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos más preferidos de fórmula general
(Ie) pueden seleccionarse también del grupo que consiste en:
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-2-sulfonamida,
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-1-sulfonamida,
[5]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-bencenosulfonamida,
[6]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-quinolina-8-sulfonamida,
[7]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[8]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4metilbencenosulfonamida,
[9]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)1H-indol-5-il]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida,
[10]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida,
[11]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-,b]tiazol-5-sulfonamida,
[12]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida,
[13]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3-bromobencenosulfonamida,
[14]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-3-nitrobencenosulfonamida,
[15]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-1-fenilmetanosulfonamida,
[16]
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-2-sulfonamida,
[17]
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[18]
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[19]
trans-N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-2-feniletenosulfonamida,
[20]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4,5-diclorotiofeno-2-sulfonamida,
[21]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-acetilbencenosulfonamida,
[22]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-bromobencenosulfonamida,
[23]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-metoxibencenosulfonamida,
[24]
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[25]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-nitrobencenosulfonamida,
[26]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-4-fluorobencenosulfonamida,
[27]
N-[1-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[28]
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[29]
N-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol-5-il)-naftaleno-2-sulfonamida,
[30]
N-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol-5-il)-naftaleno-1-sulfonamida,
[31]
N-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol-5-il)-4-fenilbencenosulfonamida,
[32]
5-cloro-N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[33]
N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-naftaleno-2-sulfonamida,
[34]
N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-naftaleno-1-sulfonamida,
[35]
6-cloro-N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[36]
N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-4-fenilbencenosulfonamida,
[37]
N-(1-(2-dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)-2-(naft-1-il)etanosulfonamida,
[38]
N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1
H-indol-5-il)-4-fenoxi-bencenosulfonamida,
[39]
3,5-dicloro-N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol-5-il)bencenosulfonamida,
[40]
N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1
H-indol-5-il)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida,
[41]
N-(1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol-5-il)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida
y
[42]
N-(1-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)benzo[b]tiofeno-3-sulfonamida,
[43]
5-cloro-3-metil-N-[1-(3-(piperidin-1-il)-propil)-1H-indol-5-il]benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[44]
N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)naftaleno-2-sulfonamida,
[45]
N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)naftaleno-1-sulfonamida
[46]
6-cloro-N-[1-(3-(piperidin-1-il)-propil)-1H-indol-5-il]imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[47]
4-fenil-N-[1-(3-(piperidin-1-il)-propil)-1H-indol-5-il]bencenosulfonamida,
[48]
2-(naft-1-il)-N-[1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il]etanosulfonamida,
[49]
4-fenoxi-N-[1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il]bencenosulfonamida,
[50]
3,5-dicloro-N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)bencenosulfonilamida,
[51]
4,5-dicloro-N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)tiofeno-2-sulfonamida,
y
[52]
5-cloro-N-(1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol-5-il)naftaleno-1-sulfonamida,
y sus correspondientes sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo la presente invención se refiere
a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de
fórmula general (Ie), particularmente las sales de adición de ácidos
minerales tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
sulfúrico, nítrico, y con ácidos orgánicos tales como ácidos
cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos
p-toluenosulfónico, metanosulfónico,
camforsulfónico, etc.
A continuación, los residuos
R^{1}-R^{7}, A y n en las fórmulas generales
(IIe) a (Ve) son R^{1e}-R^{7e}, A^{e} y
ne.
Los derivados de fórmula general (Ie), en la que
R^{1e}-R^{9e}, ne y A^{e} tienen la
significación previamente indicada, pueden prepararse
preferiblemente de un modo que:
Al menos un compuesto de fórmula general
(IIe),
en la que A tiene la significación
definida anteriormente en la fórmula general (Ie) y X es un grupo
saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más
preferiblemente cloro; reacciona con al menos un
5-aminoindol sustituido de fórmula general
(IIIe)
en la que
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación definida
anteriormente, o uno de sus derivados protegidos adecuados, y, si
fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener el
derivado de sulfonamidas de fórmula (Ie) correspondiente, que puede
purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos
en el estado de la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción entre los compuestos de fórmula
general (IIe) y (IIIe) suele llevarse a cabo en presencia de un
medio de reacción orgánico tal como un éter dialquilo,
particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente
tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado,
particularmente cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol,
particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico,
particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o
cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también
pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de
compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una
clase.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en
presencia de una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal
como hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, o en presencia de
una base orgánica, particularmente trietilamina,
N-etildiisopropilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente, es decir,
aproximadamente 25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido
preferiblemente entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general
(Ie) resultante puede purificarse y/o aislarse según métodos
convencionales conocidos en el estado de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ie) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y si fuera necesario ajustando el pH para
que se obtenga un sólido que pueda aislarse por filtración; o puede
extraerse el derivado de sulfonamidas con un disolvente no miscible
en agua, tal como cloroformo, y purificarse por cromatografía o
recristalización en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIe) están
disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos
estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo por
métodos similares a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert,
Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIIe)
también pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el
estado de la técnica, por ejemplo métodos similares a los descritos
en la bibliografía: Pigerol, Charles; De Cointet de Fillain, Paul;
Eymard, Pierre; WerbeneC_{1} Jean Pierre; Broll, Madeleine.
(Labaz S. A., Fr.). Ger. Offen. (1977). DE 2727047 19771229.
Schwink, Lothar; Stengelin, Siegfried; Gossel, Matthias.
Preparation of indol-5-ylureas and
relate compounds for the treatment of obesity and type II diabetes.
WO 0315769 A1 20030227. Uno de ellos consiste en la reducción del
grupo nitro de derivados de fórmula general (IVe) por métodos
conocidos en la técnica, como por ejemplo: Bratton, L. D.; Roth, B.
D.; Trivedi, B. K.; Unangst, P C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5),
1103-1108. Fanghaenel, E.; Chtcheglov, D.; J Prakt
Chem/Chem-Ztg, 1996, 338 (8),
731-737. Kuyper, L. F.; Baccanari, D.P.; Jones, M.
L.; Hunter, R. N.; Tansik, R. L.; Joyner, S. S.; Boytos, C. M.;
Rudolph, S. K.; Knick, V.; Wilson, H. R.; Caddell, J. M.; Friedman,
H. S.; Et al.; J Med Chem, 1996, 39 (4),
892-903.
en la que
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación indicada
anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y,
si fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener
la amina de fórmula general (IIIe) correspondiente, que puede
purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos
en el estado de la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (IVe) también
pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el estado de
la técnica, por ejemplo métodos similares a los descritos en la
bibliografía: Journal of Heterocyclic Chemistry, 37(5),
1103-1108; 2000; Schwink, Lothar; Stengelin,
Siegfried; Gossel, Matthias. Preparation of
indol-5-ylureas and relate
compounds for the treatment of obesity and type II diabetes WO
0315769 A1 20030227; Baxter, Andrew; Brough, Stephen; Mcinally,
Thomas; Mortimore, Michael; Cladingboel, David. Preparation of
N-aryl-1-adamantaneacetamides
and analogs as purinergic P2Z receptor antagonists WO 9929660 A1
19990617; Pigerol, Charles; De Cointet de Fillain, Paul; Eymard,
Pierre; WerbeneC, Jean Pierre; Broll, Madeleine. Indole derivatives.
Ger. Offen. (1977), DE 2727047 19771229.
Uno de ellos consiste en la alquilación de nitro
derivados de fórmula general (Ve) por métodos conocidos en la
técnica, como por ejemplo: BHAGWAT, S. S.; GUDE, C.; Tetrahedron
Lett, 1994, 35 (12), 1847-1850. BRATTON, L. D.;
ROTH, B. D.; TRIVEDI, B. K.; UNANGST, P. C.; J Heterocycl Chem,
2000, 37 (5), 1103-1108.
en la que
R^{2}-R^{7} y n tienen la significación definida
anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y,
si fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener
la amina de fórmula general (IIIe) correspondiente, que puede
purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos
en el estado de la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (Ve) están
disponibles comercialmente o también pueden prepararse según
métodos estándar conocidos en el estado de la técnica como por
ejemplo Yamashkin, S. A.; Yurovskaya, M. A.; Chem Heterocycl Compd
(NY) 1999, 35 (12), 1426-1432. Ottoni, O.; Cruz, R.;
Krammer, N. H.; Tetrahedron Lett, 1999, 40 (6),
1117-1120. Ezquerra, J.; Pedregal, C.; Lamas, C.;
Barluenga, J.; Pérez, M.; García-Martín, M. A.;
González, J. M.; J Org Chem, 1996, 61 (17),
5804-5812. Fadda, A. A.; Indian J Chem, Sed B: Org
Chem Incl Med Chem, 1990, 29 (11), 1017-1019.
Katritzky, A. R.; Rachwal, S.; Bayyuk, S.; Org Prep Proced Int,
1991, 23 (3), 357-363. Inada, A.; Nakamura, Y.;
Morita, Y.; Chem Lett, 1980, 1287.
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general
(Ie), en la que R^{1e}-R^{4e},
R^{6e}-R^{7e}, ne y A^{e} tienen la
significación definida anteriormente y R^{5e} es un radical
alquilo, preferiblemente un radical alquilo
C_{1}-C_{6}, lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, también pueden prepararse por alquilación
de un derivado de sulfonamidas de fórmula general (Ie), en la que
R^{1e}-R^{4e},
R^{6e}-R^{9e}, ne y A^{e} tienen la
significación definida anteriormente y R^{5e} es un átomo de
hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un sulfato de
dialquilo.
Preferiblemente, la reacción de alquilación se
lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como hidróxidos
y carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos
tales como metóxido de sodio o terc-butóxido de
potasio, compuestos organometálicos tales como butillitio o
terc-butillitio, en presencia de un medio de
reacción orgánico tal como un éter de dialquilo, particularmente
dietil éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o
dioxano, un hidrocarburo, particularmente tolueno, un alcohol,
particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico,
particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o
cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también
pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de
compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una
clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
oscilan entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de
reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos
preferiblemente entre 1 y 24 horas.
Preferiblemente, el derivado de sulfonamidas de
fórmula general (Ie) resultante puede aislarse por filtración,
concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y, si
fuera necesario, ajustando el pH para que se obtenga un sólido que
pueda aislarse por filtración; o puede extraerse con un disolvente
no miscible en agua, tal como cloroformo, y purificarse por
cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (Ie) pueden prepararse mediante
métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica,
preferiblemente mediante la reacción con un ácido mineral, tal como
ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, o
con ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, ácidos
p-toluenosulfónico, metanosulfónico,
canforsulfónico etc., en un disolvente adecuado tal como metanol,
etanol, dietil éter, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona y
obteniéndose con las técnicas habituales para la precipitación o
cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ie) son las
sales de adición de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, y de ácidos orgánicos,
tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus
derivados, ácidos p-toluenosulfónico,
metanosulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables,
particularmente hidratos, de los derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ie) o de las sales fisiológicamente aceptables
correspondientes pueden prepararse por métodos conocidos en el
estado de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactivos adecuados utilizados
puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o
reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede
llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales
tales como aquellos descritos en la bibliografía [Protective groups
in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W.
Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,
John Wiley & Sons, 1991]. Los grupos protectores pueden
eliminarse en la fase posterior adecuada por métodos conocidos en el
estado de la técnica. Si los derivados de sulfonamidas de fórmula
general (Ie) se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el estado
de la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o de
cristalización con agentes quirales.
Si uno o más de los residuos
R^{2f}-R^{9f} son un radical alquilo que está
sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina lo
contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro,
bromo y trifluorometilo.
Si R^{1f} es un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por
uno o más sustituyentes y/o si comprende un sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, a
menos que se defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes
puede seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en
hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}C_{6} lineal o ramificado y
bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Los
heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico pueden seleccionarse,
independientemente unos de otros, pre-
feriblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
feriblemente del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro
del anillo, que está sustituido por uno o más sustituyentes y/o
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, que está sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de
estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos
adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden seleccionarse,
independientemente unos de otros, preferiblemente del grupo que
consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente
nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{f} es un sistema cíclico aromático mono
o policíclico sustituido por uno o más sustituyentes, y que puede
estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede contener al menos
un heteroátomo como miembro del anillo, a menos que se defina lo
contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido
y heteroarilo de 5 a 6 miembros, preferiblemente del grupo que
consiste en halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente del grupo que
consiste en flúor, cloro, alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los
anillos de un sistema cíclico aromático mono o policíclico contiene
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos (como los heteroátomos
del heteroarilo de 5 ó 6 miembros mencionado anteriormente) pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno,
azufre y oxígeno. Si el radical fenilo mencionado anteriormente
está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los
sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{12f}R^{13f},
en el que R^{12f} y R^{13f}, idénticos o diferentes, son
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado.
Preferiblemente, los sustituyentes para A^{f}
también pueden seleccionarse del grupo que consiste en hidroxilo,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, -O-fenilo, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, perfluoroalcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un fenilo
opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 a 6
miembros, más preferiblemente del grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
-O-fenilo, fenilo opcionalmente al menos
monosustituido y heteroarilo de 5 a 6 miembros, incluso más
preferiblemente del grupo que consiste en flúor, cloro,
-O-fenilo, alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, fenilo opcionalmente al menos monosustituido y
heteroarilo de 5 a 6 miembros. Si el radical fenilo mencionado
anteriormente está en sí sustituido por uno o más sustituyentes,
cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente
del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un grupo
trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo NR^{12f}R^{13f}, en
el que R^{12f} y R^{13f}, idénticos o diferentes, representan
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
mencionado anteriormente está sustituido por uno o más
sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un
radical NR^{12f}R^{13f}, en la que R^{12f} y R^{13f},
idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (If), en la que R^{1f} representa un radical
-NR^{8f}R^{9f} o un radical cicloalifático de 5 ó 6
miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, y que puede estar condensado con un
sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, en el
cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros, preferiblemente un radical -NR^{8f}R^{9f} o
un radical seleccionado del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{10}
representa hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y
R^{2f}-R^{9f}, A^{f} y nf se definen como
anteriormente.
\global\parskip0.900000\baselineskip
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (If), en la que R^{2f}, R^{3f}, R^{4f},
R^{5f} y R^{7f} son hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado o un
radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado, preferiblemente hidrógeno, y R^{1f}, R^{6f},
R^{8f}-R^{9f}, A^{f} y nf se definen como
anteriormente.
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (If), en la que R^{6f} es hidrógeno, un
radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
que está opcionalmente al menos monosustituido, preferiblemente
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, más preferiblemente hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{1f}-R^{5f},
R^{7f}-R^{9f}, A^{f} y nf se definen como
anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de
sulfonamidas de fórmula general (If), en la que R^{8f} y R^{9f},
idénticos o diferentes, son hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del
anillo, y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y en
el que el(los) anillo(s) del sistema cíclico
tiene(n) 5, 6 ó 7 miembros, y
R^{1f}-R^{7f}, A^{f} y nf se definen como
anteriormente.
Se prefieren particularmente los derivados de
sulfonamidas de fórmula general (If), en la que R^{8f} y
R^{9f}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo que consiste
en
en los que R^{11} es hidrógeno,
un radical alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un
radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{1f}-R^{7f}, A^{f} y nf se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (If) en la que A^{f} es un sistema cíclico
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como
miembro del anillo, preferiblemente un sistema cíclico aromático
mono o policíclico que está opcionalmente al menos monosustituido,
en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros y en el que uno o más de los anillos contiene(n) al
menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo que
consiste en
en los que X, Y Z se seleccionan
cada uno independientemente de un grupo que consiste en hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un
radical -NR^{12f}R^{13f}, en el que R^{12f} y
R^{13f}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
\global\parskip1.000000\baselineskip
W es un enlace químico sencillo entre los dos
anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en el que
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4 y
R^{1f}-R^{11f} y nf se
definen como anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (If) en la que A^{f} representa un sistema
cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede estar unido mediante un
grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o en el que el(los) anillo(s)
puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro
del
anillo,
anillo,
preferiblemente A^{f} representa un sistema
cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el que el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos
contiene(n) al menos un heteroátomo, o
un radical seleccionado del grupo que consiste
en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en los que X, Y Z
independientemente unos de otros, representa cada uno un radical
seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un
radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical
-NR^{12}R^{13},
en el que R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14},
en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
m1 es 1 ó 2, preferiblemente 2, y
R^{1f}-R^{11f} y nf se definen como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren compuestos de fórmula
general (If),
en la que
R^{1f} representa un radical
-NR^{8f}R^{9f},
R^{2f}, R^{3f}, R^{4f}, R^{5f} y
R^{7f} representan cada uno hidrógeno,
R^{6f} representa hidrógeno,
R^{8f} y R^{9f}, idénticos o diferentes,
representan cada uno metilo, etilo, n-propilo o
n-propilo, más preferiblemente metilo, o
R^{8f} y R^{9f} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, más
preferiblemente forman un anillo pirrolidina o un anillo piperidina,
y
A^{f} representa un radical arilo o
heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo,
benzo[b]tiofenilo e
imidazo[2,1-b]tiazolilo que puede
estar sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en cloro, metilo, fenilo y
-O-fenilo y/o que puede estar unido
mediante un grupo alquileno C_{1-2}, y
nf es 2;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos,
preferiblemente una sal correspondiente fisiológicamente aceptable
de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general
(If) más preferidos pueden seleccionarse del grupo que consiste
en:
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[5]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[6]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida,
[7]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[8]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida
y sus correspondientes sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general
(If) más preferidos también pueden seleccionarse del grupo que
consiste en:
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[5]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenilbencenosulfonamida,
[6]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-2-(naftalen-1-il)-etanosulfonamida,
[7]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-4-fenoxibencenosulfonamida,
[8]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-3,5-diclorobencenosulfonamida
[9]
5-cloro-3-metil-N-[1-[2-(pirrolidin-1-il)etil-1H-indol-6-il]-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[10]
N-[1-(2-(pirrolidin-1-il)-etil)-1H-indol-6-il]naftaleno-2-sulfonamida,
[11]
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-6-il]naftaleno-1-sulfonamida,
[12]
6-cloro-N-[1-[2-(pirrolidin-1-il)etil-1H-indol-6-il]-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[13]
4-fenil-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)-bencenosulfonamida,
[14]
2-(naft-1-il)-N-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)-etanosulfonamida,
[15]
4-fenoxi-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-6-il)-bencenosulfonamida
y,
[16]
3,5-dicloro-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)-H-indol-6-il)-bencenosulfonamida,
y sus sales y solvatos
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo la presente invención se refiere
a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de
fórmula general (If), particularmente a las sales de adición de
ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, sulfúrico, nítrico, y con ácidos orgánicos tales como
ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico,
camforsulfónico, etc.
A continuación, los residuos
R^{1}-R^{7}, A y n en las fórmulas generales
(IIf) a (Vf) son R^{1f}-R^{7f}, A^{f} y
ne.
Los derivados de fórmula general (If), en la que
R^{1f}-R^{9f}, nf y A^{f} tienen la
significación previamente indicada, pueden prepararse
preferiblemente de un modo que:
Al menos un compuesto de fórmula general
(IIf),
en la que A tiene la significación
definida anteriormente en la fórmula general (If) y X es un grupo
saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más
preferiblemente cloro; reacciona con al menos un
6-aminoindol sustituido de fórmula general
(IIIf)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación definida
anteriormente, o uno de sus derivados protegidos adecuados, y, si
fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener el
derivado de sulfonamidas de fórmula (If) correspondiente, que puede
purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos
en el estado de la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción entre los compuestos de fórmula
general (IIf) y (IIIf) suele llevarse a cabo en presencia de un
medio de reacción orgánico tal como un éter dialquilo,
particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente
tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado,
particularmente cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol,
particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico,
particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o
cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también
pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de
compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una
clase.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en
presencia de una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal
como hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, o en presencia de
una base orgánica, particularmente trietilamina,
N-etildiisopropilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente, es decir,
aproximadamente 25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido
preferiblemente entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general
(If) resultante puede purificarse y/o aislarse según métodos
convencionales conocidos en el estado de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamidas
de fórmula general (If) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y si fuera necesario ajustando el pH para
que se obtenga un sólido que pueda aislarse por filtración; o puede
extraerse el derivado de sulfonamidas con un disolvente no miscible
en agua, tal como cloroformo, y purificarse por cromatografía o
recristalización en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIf) están
disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos
estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo por
métodos similares a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert,
Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIIf)
también pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el
estado de la técnica, por ejemplo métodos similares a los descritos
en la bibliografía: [Ham, Peter; Gaster, Laramie Mary; King, Francis
David; Duckworth, David Malcolm. Preparation of
N-heteroaryl-4'-oxadiazolylbiphenylcarboxamides
as 5HT1D antagonists. WO 9532967 A1 19951207; Basanagoudar, LD.;
Siddappa, S. Cyanoethylation of nitroindoles. Journal of the Indian
Chemical Society (1972), 49 (8), 811-13.; Chen,
Guoqing; Adams, Jeffrey; Bemis, Jean; Booker, Shon; Cai, Guolin;
Croghan, Michael; Dipietro, Lucian; Domínguez, Celia; Elbaum,
Daniel; Germain, Julie; Geuns-Meyer, Stephanie;
Handley, Michael; Huang, Qi; Kim, Joseph L.; Kim,
Tae-seong; Kiselyov, Alexander; Ouyang, Xiaohu;
Patel, Vinod F.; Smith, Leon M; Stec, Markian; Tasker, Andrew; Xi,
Ning; Xu, Shimin; Yuan, Chester Chenguang. Preparation of
heterocyclylalkylamine derivatives as remedies for angiogenesis
mediated diseases. WO 0266470 A1 20020829. European Journal of
Medicinal Chemistry, 23 (4), 373-7; 1988]. Uno de
ellos consiste en la reducción del grupo nitro de derivados de
fórmula general (IVf) por métodos conocidos en la técnica, como por
ejemplo: YAMASHKIN, S.A.; YUROVSKAYA, M.A.; Chem Heterocycl Compd
(N.Y.), 1999, 35 (12), 1426-1432. BOOTHROYD, S.R.;
KERR, M.A.; Tetrahedron Lett, 1995, 36 (14),
2411-2414. MACOR, J.E.; POST, R.; RYAN, K.; Synth
Common. 1993, 23 (1), 65-72,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación indicada
anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y,
si fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener
la amina de fórmula general (IIIf) correspondiente, que puede
purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos
en el estado de la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (IVf) también
pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el estado de
la técnica, por ejemplo métodos similares a los descritos en la
bibliografía: Journal of Medicinal Chemistry, 23 (4),
373-7; 1988; Farmaco, 51 (1), 75-8;
1996; Heterocycles, 55 (6), 1151-1159; 2001; Ham,
Peter; Gaster, Laramie Mary; King, Francis David; Duckworth, David
Malcolm. Preparation of
N-heteroaryl-4'-oxadiazolylbiphenylcarboxamides
as 5HT1D antagonists, WO 9532967 A1 19951207.
Uno de ellos consiste en la alquilación de nitro
derivados de fórmula general (Vf) por métodos conocidos en la
técnica: MACCHIA, M.; MANERA, C.; NENCETTI, S.; ROSSELLO, A.;
BROCCALI, G.; LIMONTA, D.; Farmaco, ed. Sci [FRPSAX] 1996, 51 (1),
7578. BHAGWAT, S. S.; GUDE, C.; Tetrahedron Lett, 1994, 35 (12),
1847-1850. BRATTON, L. D.; ROTH, B. D.; TRIVEDI, B.
K.; UNANGST, P. C.; J Heterocycl Chem, 2000, 37 (5),
1103-1108,
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{2}-R^{7} y n tienen la significación definida
anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente protegido, y,
si fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener
la amina de fórmula general (IIIf) correspondiente, que puede
purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos
en el estado de la
técnica.
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Los compuestos de fórmula general (Vf) están
disponibles comercialmente o también pueden prepararse según
métodos estándar conocidos en el estado de la técnica, como por
ejemplo OTTONI, O.; CRUZ, R.; KRAMMER, N. H; Tetrahedron Lett
[TELEAY] 1999, 40 (6), 1117-1120. VOROB'EVA, S. L.;
BUYANOV, V. N.; SUVOROV, N. N.; Khim Geterosikl Soedin [KGSSAQ]
1991, (5), 636-637. KATRITZKY, A. R.; RACHWAL, S.;
BAYYUK, S.; Org Prep Proceed Int [OPPIAK] 1991, 23 (3),
357-363. MOSKALEV, N.; MAKOSZA, M.; Heterocycles
[HTCYAM] 2000, 52 (2), 533-536.
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general
(If), en la que R^{1f}, nf y A^{f} tienen la significación
definida anteriormente y R^{6f} es un radical alquilo,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6},
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, también
pueden prepararse por alquilación de un derivado de sulfonamidas de
fórmula general (If), en la que R^{1f}-R^{5f},
R^{7f}, nf y A^{f} tienen la significación definida
anteriormente y R^{6f} es un átomo de hidrógeno, con un halogenuro
de alquilo o un sulfato de dialquilo.
Preferiblemente, la reacción de alquilación se
lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como hidróxidos
y carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos
tales como metóxido de sodio o terc-butóxido de
potasio, compuestos organometálicos tales como butillitio o
terc-butillitio, en presencia de un medio de
reacción orgánico tal como un éter de dialquilo, particularmente
dietil éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o
dioxano, un hidrocarburo, particularmente tolueno, un alcohol,
particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico,
particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o
cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también
pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de
compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una
clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
oscilan entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de
reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos
preferiblemente entre 1 y 24 horas.
Preferiblemente, el derivado de sulfonamidas de
fórmula general (If) resultante puede aislarse por filtración,
concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y, si
fuera necesario, ajustando el pH para que se obtenga un sólido que
pueda aislarse por filtración; o puede extraerse con un disolvente
no miscible en agua, tal como cloroformo, y purificarse por
cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (If) pueden prepararse mediante
métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica,
preferiblemente mediante la reacción con un ácido mineral, tal como
ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, o
con ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, ácidos
p-toluenosulfónico, metanosulfónico,
canforsulfónico etc., en un disolvente adecuado tal como metanol,
etanol, dietil éter, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona,
obteniéndose con las técnicas habituales para la precipitación o
cristalización de las sales correspon-
dientes.
dientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (If) son las
sales de adición de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, y de ácidos orgánicos,
tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus
derivados, ácidos p-toluenosulfónico,
metanosulfónico, canforsulfónico, etc.
\newpage
Los solvatos fisiológicamente aceptables,
particularmente hidratos, de los derivados de sulfonamidas de
fórmula general (If) o de las sales fisiológicamente aceptables
correspondientes pueden prepararse por métodos conocidos en el
estado de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactivos adecuados utilizados
puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o
reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede
llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales
tales como aquellos descritos en la bibliografía [Protective groups
in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W.
Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,
John Wiley & Sons, 1991]. Los grupos protectores pueden
eliminarse en la fase posterior adecuada por métodos conocidos en el
estado de la técnica. Las descripciones bibliográficas respectivas
se incorporan como referencia y forman parte de la descripción.
Si los derivados de sulfonamidas de fórmula
general (If) se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el estado
de la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o de
cristalización con agentes quirales.
Si uno o más de los residuos
R^{2g}-R^{9g} representan un radical alquilo que
está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se defina
lo contrario, cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, flúor, cloro,
bromo y trifluorometilo.
Si R^{1g} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno
o más sustituyentes y/o si comprende un sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el
cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}C_{6} lineal o ramificado y
bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y bencilo. Los
heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico pueden seleccionarse,
independientemente unos de otros, preferiblemente del grupo que
consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente
nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
que puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro
del anillo, que está sustituido por uno o más sustituyentes y/o
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, que puede contener al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, que está sustituido por uno o más
sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de
estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y bencilo, preferiblemente del grupo que consiste en
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos
adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden seleccionarse,
independientemente unos de otros, preferiblemente del grupo que
consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente
nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{g} es un sistema cíclico aromático mono
o policíclico, sustituido por uno o más sustituyentes, y que puede
estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido, y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro del anillo, a menos que se defina
lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, y heteroarilo de 5 ó 6 miembros, más preferiblemente
del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo
opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo de 5 ó 6
miembros, mucho más preferiblemente del grupo que consiste en flúor,
cloro, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido y heteroarilo
de 5 ó 6 miembros. Si uno o más de los anillos de un sistema
cíclico aromático mono o policíclico contiene uno o más
heteroátomos, estos heteroátomos (como los heteroátomos del radical
heteroarilo de 5 ó 6 miembros mencionado anteriormente) pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en nitrógeno,
azufre y oxígeno. Si el radical fenilo mencionado anteriormente
está en sí sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno de los
sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo que
consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
trifluorometilo, un radical ciano y un radical NR^{12g}R^{13g},
en la que R^{12g} y R^{13g}, idénticos o diferentes, son
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado.
Los sustituyentes para A^{g} también pueden
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, un fenilo opcionalmente al menos monosustituido,
-O-fenilo y heteroarilo de 5 a 6 miembros, más
preferiblemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo
opcionalmente al menos monosustituido, -O-fenilo y
heteroarilo de 5 a 6 miembros, incluso más preferiblemente del grupo
que consiste en flúor, cloro, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, fenilo
opcionalmente al menos monosustituido, -O-fenilo y
heteroarilo de 5 a 6 miembros. Si el radical fenilo mencionado
anteriormente está en sí sustituido por uno o más sustituyentes,
cada uno de los sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente
del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alquiltio
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un grupo
trifluorometilo, un grupo ciano y un grupo NR^{12g}R^{13g}, en
el que R^{12g} y R^{13g}, idénticos o diferentes, son hidrógeno
o alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Si el grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
mencionado anteriormente está sustituido por uno o más
sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un
radical NR^{12g}R^{13g}, en la que R^{12g} y R^{13g},
idénticos o diferentes, son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado.
Se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ig), en la que R^{1g} es un
radical-NR^{8g}R^{9g} o un radical
cicloalifático de 5 ó 6 miembros saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y que
puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que puede contener opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, y en el cual el(los)
anillo(s) tiene(n) 5 ó 6 miembros, preferiblemente un
radical -NR^{8g}R^{9g} o un radical seleccionado del
grupo que consiste en
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\vskip1.000000\baselineskip
en los que, si está presente, la
línea de puntos es un enlace químico opcional y R^{10} es
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno
o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{2g}-R^{9g}, A^{g} y ng se definen como
anteriormente.
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También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ig), en la que R^{2g}, R^{3g}, R^{4g},
R^{5g} y R^{6g}, son hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
alquenilo C_{2}-C_{6} lineal o ramificado o un
radical alquinilo C_{2}-C_{6} lineal o
ramificado, preferiblemente hidrógeno y
R^{1g}-R^{7g}, R^{8g}, R^{9g}, A^{g} y ng
se definen como anteriormente.
También se prefiere el uso de derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la que R^{7g} es
hidrógeno o un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, más
preferiblemente hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{2} y R^{1g}-R^{6g},
R^{8g}, R^{9g}, A^{g} y ng se definen como anteriormente.
Además, también se prefieren derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la que R^{8g} y R^{9g},
idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, opcionalmente
al menos monosustituido,
o
o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del
anillo y/o puede estar condensado con un sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y en
el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5, 6 ó 7
miembros, y R^{1g}-R^{7g}, A^{g} y ng se
definen como anteriormente.
Se prefiere particularmente el uso de derivados
de sulfonamidas de fórmula general (Ig), en la que R^{8g} y
R^{9g}, idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo que consiste
en
en los que R^{11}, si está
presente, es hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y
R^{1g}-R^{9g}, A^{g} y ng se definen como
anteriormente.
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Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ig) en la que A^{g} es un sistema cíclico
aromático mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
en el cual el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros, y que puede estar unido mediante un grupo alquileno
C_{1}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno C_{2}-C_{6}
opcionalmente al menos monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede contener al menos un heteroátomo como
miembro del anillo, preferiblemente un sistema cíclico aromático
mono o policíclico, que está opcionalmente al menos monosustituido,
en el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5 ó 6
miembros y en el cual uno o más de los anillos contiene(n)
al menos un heteroátomo, o un radical seleccionado del grupo que
consiste en
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en los que X, Y y Z se seleccionan
cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un
radical -NR^{12}R^{13}, en el que R^{12} y
R^{13}, idénticos o diferentes, son cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado,
W es un enlace químico sencillo entre los dos
anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14}, en el que
R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, y
m es 0, 1, 2, 3 ó 4; y
R^{1g}- R^{11g} y ng se definen
como anteriormente.
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Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ig) en la que A^{g} representa un sistema
cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el cual el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, que puede estar unido mediante un
grupo alquileno C_{1}-C_{6} opcionalmente al
menos monosustituido, un grupo alquenileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno
C_{2}-C_{6} opcionalmente al menos
monosustituido y/o en el que el(los) anillo(s)
puede(n) contener al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
preferiblemente A^{g} representa un sistema
cíclico aromático mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido, en el que el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros y en el cual uno o más de los anillos
contiene(n) al menos un heteroátomo, o
un radical seleccionado del grupo que consiste
en
en los que X, Y Z
independientemente unos de otros, representa cada uno un radical
seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un
radical trifluorometilo, un radical ciano y un radical
-NR^{12}R^{13},
en el que R^{12} y R^{13}, idénticos o
diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
W representa un enlace químico sencillo entre
los dos anillos, un grupo CH_{2}, O, S o un radical NR^{14},
en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
m es 0, 1, 2, 3 ó 4
m1 es 1 ó 2, preferiblemente 2, y
R^{1g}-R^{11g} y ng se
definen como anteriormente.
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También se prefieren compuestos de fórmula
general (Ig),
en la que
R^{1g} representa un radical
-NR^{8g}R^{9g},
R^{2g}, R^{3g}, R^{4g}, R^{5g} y
R^{6g} representan cada uno hidrógeno,
R^{7g} representa hidrógeno,
R^{8g} y R^{9g}, idénticos o diferentes,
representan cada uno metilo, etilo, n-propilo o
iso-propilo, más preferiblemente metilo, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, más
preferiblemente forman un anillo pirrolidina o piperidina,
A^{g} representa un radical arilo o
heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo,
benzo[b]tiofenilo e
imidazo[2,1-b]tiazolilo que puede
estar sustituido por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados del grupo
que consiste en cloro, metilo y fenilo y/o que puede estar unido
mediante un grupo alquileno C_{1-2}, y
ng es 2;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos,
preferiblemente una sal correspondiente fisiológicamente aceptable
de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
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Los compuestos de fórmula general (Ig) más
preferidos pueden seleccionarse del grupo que consiste en:
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-4-fenilbencenosulfonamida
y
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
y sus sales y solvatos
correspondientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general (Ig) también
pueden seleccionarse del grupo que consiste en:
[1]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-naftaleno-1-sulfonamida,
[2]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[3]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-4-fenilbencenosulfonamida
y
[4]
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida,
[5]
5-cloro-3-metil-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-7-il)-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida,
[6]
N-(1-(2-pirrolidin-1-il)-etil)-1H-indol-7-il)naftaleno-1-sulfonamida,
[7]
6-cloro-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-7-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida
y
[8]
2-(naft-1-il)-N-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol-7-il)etanosulfonamida
y sus sales y solvatos
correspondientes.
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Del mismo modo la presente invención se refiere
a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de
fórmula general (Ig), particularmente las sales de adición de ácidos
minerales tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico,
sulfúrico, nítrico, y con ácidos orgánicos tales como ácidos
cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados, ácidos
p-toluenosulfónico, metanosulfónico,
camforsulfónico, etc.
A continuación, los residuos
R^{1}-R^{7}, A y n en las fórmulas generales
(IIg) y (IIIg) son R^{1g}-R^{7g}, A^{g} y
ng.
Los derivados de fórmula general (Ig), en la que
R^{1g}-R^{9g}, ng y A^{g} tienen la
significación previamente indicada, pueden prepararse
preferiblemente de un modo que:
Al menos un compuesto de fórmula general
(IIg),
en la que A tiene la significación
definida anteriormente en la fórmula general (Ig) y X es un grupo
saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más
preferiblemente cloro; reacciona con al menos un
7-aminoindol sustituido de fórmula general
(IIIg)
en la que
R^{1}-R^{7} y n tienen la significación definida
anteriormente, o uno de sus derivados protegidos adecuados, y, si
fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener el
derivado de sulfonamidas de fórmula (Ig) correspondiente, que puede
purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos
en el estado de la
técnica.
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La reacción entre los compuestos de fórmula
general (IIg) y (IIIg) suele llevarse a cabo en presencia de un
medio de reacción orgánico tal como un éter dialquilo,
particularmente dietil éter, o un éter cíclico, particularmente
tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo orgánico halogenado,
particularmente cloruro de metileno o cloroformo, un alcohol,
particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico,
particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o
cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también
pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de
compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una
clase.
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en
presencia de una base adecuada, por ejemplo una base inorgánica tal
como hidróxidos y carbonatos de metales alcalinos, o en presencia de
una base orgánica, particularmente trietilamina o piridina.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
oscilan entre 0ºC y la temperatura ambiente, es decir,
aproximadamente 25ºC, y el tiempo de reacción está comprendido
preferiblemente entre 5 minutos y 24 horas.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general
(Ig) resultante puede purificarse y/o aislarse según métodos
convencionales conocidos en el estado de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ig) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y si fuera necesario ajustando el pH para
que se obtenga un sólido que pueda aislarse por filtración; o puede
extraerse el derivado de sulfonamidas con un disolvente no miscible
en agua, tal como cloroformo, y purificarse por cromatografía o
recristalización en un disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIg) están
disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos
estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo por
métodos similares a los descritos en la bibliografía [E.E. Gilbert,
Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general (IIIg)
también pueden prepararse según métodos estándar conocidos en el
estado de la técnica, por ejemplo métodos similares a los descritos
en [Abou-Gharbia, Magid; Patel, Usha; Tokolics,
Joseph; Freed, Meier. European Journal of Medicinal Chemistry
(1988), 23(4), 373-7].
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general
(Ig), en la que R^{1g}, ng y A^{g} tienen la significación
definida anteriormente y R^{7g} es un radical alquilo,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6},
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, también
pueden prepararse por alquilación de un derivado de sulfonamidas de
fórmula general (Ig), en la que R^{1g}-R^{6g},
ng y A^{g} tienen la significación definida anteriormente y
R^{7g} es un átomo de hidrógeno, con un halogenuro de alquilo o un
sulfato de dialquilo.
Preferiblemente, la reacción de alquilación se
lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como hidróxidos
y carbonatos de metales alcalinos, hidruros metálicos, alcóxidos
tales como metóxido de sodio o terc-butóxido de
potasio, compuestos organometálicos tales como butillitio o
terc-butillitio, en presencia de un medio de
reacción orgánico tal como un éter de dialquilo, particularmente
dietil éter, o un éter cíclico, particularmente tetrahidrofurano o
dioxano, un hidrocarburo, particularmente tolueno, un alcohol,
particularmente metanol o etanol, un disolvente dipolar aprótico,
particularmente acetonitrilo, piridina o dimetilformamida, o
cualquier otro medio de reacción adecuado. Naturalmente, también
pueden utilizarse mezclas de al menos dos de las clases de
compuestos mencionados o de al menos dos compuestos de una
clase.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
oscilan entre 0ºC y la temperatura de ebullición del medio de
reacción, y los tiempos de reacción están comprendidos
preferiblemente entre 1 y 24 horas.
Preferiblemente, el derivado de sulfonamidas de
fórmula general (Ig) resultante puede aislarse por filtración,
concentrando el filtrado a presión reducida, añadiendo agua y, si
fuera necesario, ajustando el pH para que se obtenga un sólido que
pueda aislarse por filtración; o puede extraerse con un disolvente
no miscible en agua, tal como cloroformo, y purificarse por
cromatografía o recristalización en un disolvente adecuado.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (Ig) pueden prepararse mediante
métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica,
preferiblemente mediante la reacción con un ácido mineral, tal como
ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, o
con ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, ácidos
p-toluenosulfónico, metanosulfónico,
canforsulfónico etc., en un disolvente adecuado tal como metanol,
etanol, dietil éter, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona y
obteniéndose con las técnicas habituales para la precipitación o
cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ig) son las
sales de adición de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, y de ácidos orgánicos,
tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus
derivados, ácidos p-toluenosulfónico,
metanosulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables,
particularmente hidratos, de los derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ig) o de las sales, preferiblemente las sales
fisiológicamente aceptables correspondientes pueden prepararse por
métodos conocidos en el estado de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactivos adecuados utilizados
puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o
reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede
llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales
tales como aquellos descritos en la bibliografía [Protective groups
in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W.
Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,
John Wiley & Sons, 1991]. Los grupos protectores pueden
eliminarse en la fase posterior adecuada por métodos conocidos en el
estado de la técnica.
Si los derivados de sulfonamidas de fórmula
general (Ig) se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros,
particularmente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse por medio de procedimientos estándar conocidos en el
estado de la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o de
cristalización con agentes quirales.
Si uno o más de los sustituyentes
R^{2h}-R^{8h} representan un radical alquilo, un
radical alquenilo o un radical alquinilo, que está sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un
radical NR^{11h}R^{12h}, en el que R^{11h} y R^{12h},
idénticos o diferentes, se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Si R^{1h} representa un radical cicloalifático
saturado o insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
heteroátomo como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno
o más sustituyentes y/o si comprende un sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, el
cual está sustituido por uno o más sustituyentes, a menos que se
defina lo contrario, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}C_{6} lineal o ramificado y
bencilo, más preferiblemente del grupo que consiste en alquilo
C_{1}-C_{6} lineal y ramificado y bencilo. Los
heteroátomos del radical cicloalifático y/o del sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico pueden seleccionarse,
independientemente unos de otros, preferiblemente del grupo que
consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente
nitrógeno como heteroátomo.
Si R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
que puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo adicional
como miembro del anillo, el cual está sustituido por uno o más
sustituyentes y/o condensado con un sistema cíclico cicloalifático
mono o bicíclico saturado o insaturado, que puede contener al menos
un heteroátomo como miembro del anillo, que está sustituido por uno
o más sustituyentes, a menos que se defina lo contrario, cada uno de
estos sustituyentes puede seleccionarse preferiblemente del grupo
que consiste en hidroxilo, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado y bencilo, más preferiblemente del grupo que consiste
en alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado y
bencilo. Si el anillo heterocíclico contiene uno o más heteroátomos
adicionales y/o si uno o ambos anillos mono o bicíclicos contienen
uno o más heteroátomos, estos heteroátomos pueden seleccionarse,
independientemente unos de otros, preferiblemente del grupo que
consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno, más preferiblemente
nitrógeno como heteroátomo.
Si A^{h} representa un radical alquilo,
alquenilo o alquinilo, que está sustituido por uno o más
sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de los sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un
radical NR^{13h}R^{14h}, en el que R^{13h} y R^{14h},
idénticos o diferentes se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Si B^{h} representa un radical alquilo, un
radical alquenilo o un radical alquinilo, el cual está sustituido
por uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un
radical NR^{15h}R^{16h}, en el que R^{15h} y R^{16h},
idénticos o diferentes se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Si A^{h} y B^{h}, junto con el átomo de
carbono al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado
o insaturado, pero no aromático, que está sustituido por uno o más
sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede seleccionarse
preferiblemente del grupo que consiste en hidroxilo, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, alcoxi
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
perfluoroalquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, perfluoroalcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido. Si dicho radical fenilo está en sí sustituido por
uno o más sustituyentes, cada uno de estos sustituyentes puede
seleccionarse preferiblemente del grupo que consiste en flúor,
cloro, bromo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alquiltio C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, un radical trifluorometilo, un radical ciano y un
radical NR^{17h}R^{18h}, en el que R^{17h} y R^{18h},
idénticos o diferentes se definen como R^{7h} y R^{8h}.
Se prefieren derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ih), en la que R^{1h} representa un radical
-NR^{7h}R^{8h} o un radical cicloalifático de 5 ó 6
miembros saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, y que puede estar condensado con un
sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico saturado o
insaturado, que está opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del anillo, y en el cual el(los) anillo(s)
tiene(n) 5 ó 6 miembros, preferiblemente un radical
-NR^{7h}R^{8h} o un radical seleccionado del grupo
que consiste en
en los que, si está presente, la
línea de puntos representa un enlace químico opcional y R^{19} es
hidrógeno, un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado o un radical bencilo, preferiblemente hidrógeno
o un radical alquilo C_{1}-C_{2}, y
R^{2h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh se definen
como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, también se prefieren derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ih), en la que R^{7h} y R^{8h},
idénticos o diferentes, son hidrógeno, un radical alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, opcionalmente al
menos monosustituido, un radical alquenilo C_{2-6}
lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical alquinilo C_{2-6} lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener al menos un heteroátomo adicional como miembro del
anillo, y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, y en
el que el(los) anillo(s) tiene(n) 5, 6 ó 7
miembros y R^{1h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh
se definen como anteriormente.
Se prefieren particularmente derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ih), en la que R^{7h} y R^{8h},
idénticos o diferentes, son hidrógeno o un radical alquilo
C_{1-6} lineal o ramificado, preferiblemente un
radical alquilo C_{1-6} lineal o ramificado, o
R^{7h} y R^{8h} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un radical seleccionado del grupo que consiste
en
en los que R^{20}, si está
presente, es hidrógeno, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
bencilo, preferiblemente hidrógeno, o un radical alquilo
C_{1}-C_{2}, y
R^{1h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh se definen
como
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Además, se prefieren derivados de sulfonamidas
de la fórmula general (Ih), en la que A^{h} y B^{h}, idénticos
o diferentes, son un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, un radical alquenilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado o un radical
alquinilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado,
preferiblemente un radical alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, o
A^{h} y B^{h}, junto con el átomo de carbono
al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o
insaturado, pero no aromático, que está opcionalmente sustituido por
uno o más sustituyentes, preferiblemente un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{8}. Preferiblemente de manera
particular un anillo ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
También se prefieren derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ih), en la que R^{2h}, R^{3h}, R^{4h},
R^{5h} y R^{6h}, idénticos o diferentes, independientemente unos
de otros, son hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, un radical alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un radical
alquenilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, un
radical alquinilo C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado, alcoxi C_{1-6}, alquiltio
C_{1-6}, hidroxilo, trifluorometilo,
cicloalquilo(cicloalquenilo) C_{3-8},
alquilcarbonilo C_{1-6}, fenilcarbonilo o un
grupo -NR^{9h}R^{10h}, en el que R^{9h} y
R^{10h}, se definen como R^{7h} y R^{8h}.
También se prefieren compuestos de fórmula
general (Ih),
en la que
R^{1h} representa un radical cicloalifático de
5 ó 6 miembros insaturado, que contiene opcionalmente al menos un
átomo de nitrógeno como miembro del anillo, que puede estar
sustituido por un grupo metilo y/o que puede estar condensado con
un anillo cicloalifático de 5 miembros, más preferiblemente R^{1}
representa un grupo seleccionado del grupo que consiste en
R^{2h}, R^{3h}, R^{4h} y R^{6h}
representan cada uno hidrógeno,
R^{5h} representa H, flúor, cloro, nitro o un
grupo -NR^{9h}R^{10h},
R^{9h} y R^{10h} representan cada uno
hidrógeno
A^{h} y B^{h}, junto con el átomo de carbono
al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, saturado o insaturado, pero no
aromático, más preferiblemente forman un anillo ciclohexilo, y
nh es 0;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos,
preferiblemente las sales fisiológicamente aceptables
correspondientes de los mismos, o los solvatos correspondientes de
los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Aquellos compuestos de fórmula general (Ih) más
preferidos se seleccionan del grupo que consiste en
[1]
1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol,
[2]
5-cloro-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol,
[3]
5-amino-1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-
1H-indol, y
[4] clorhidrato de
1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol,
y sus correspondientes sales y
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Del mismo modo la presente invención se refiere
a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de
fórmula general (Ih), particularmente a las sales de adición de
ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico,
fosfórico, sulfúrico, nítrico, y con ácidos orgánicos tales como
ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus derivados,
ácidos p-toluenosulfónico, metanosulfónico,
camforsulfónico, etc.
A continuación, los residuos
R^{1}-R^{6}, A, B y n en las fórmulas generales
(IIh) a (IVh) son R^{1h}-R^{6h}, A^{h},
B^{h} y nh.
Los derivados de fórmula general (Ih), en la que
R^{1h}-R^{6h}, A^{h}, B^{h} y nh tienen la
significación previamente indicada, pueden prepararse
preferiblemente de un modo que:
Al menos un compuesto de fórmula general
(IIh),
en la que A tiene la significación
definida anteriormente en la fórmula general (Ih) y X es un grupo
saliente aceptable, preferiblemente un átomo de halógeno, más
preferiblemente cloro; reacciona con al menos un indol sustituido
de fórmula general
(IIIh)
en la que
R^{1}-R^{6} y n tienen la significación definida
anteriormente, o uno de sus derivados protegidos adecuados, y, si
fuera necesario, se eliminan los grupos protectores para obtener el
derivado de sulfonamidas de fórmula (Ih) correspondiente, que puede
purificarse y/o aislarse mediante métodos convencionales conocidos
en el estado de la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, la reacción se lleva a cabo en
presencia de una base fuerte adecuada, por ejemplo diisopropilamida
de litio, butillitio, hidruro de sodio, o
bis(trimetilsilil)amida de sodio en un disolvente
inerte, tal como tetrahidrofurano, hexano o dimetilformamida.
Las temperaturas de reacción más adecuadas
oscilan entre -100ºC y la temperatura ambiente y el
tiempo de reacción está preferiblemente comprendido entre 5 minutos
y 24 horas. Las condiciones preferidas son hidruro de sodio en
dimetilformamida a aproximadamente 0ºC.
El derivado de sulfonamidas de fórmula general
(Ih) resultante puede purificarse y/o aislarse según métodos
convencionales conocidos en el estado de la técnica.
Preferiblemente, los derivados de sulfonamidas
de fórmula general (Ih) pueden aislarse evaporando el medio de
reacción, añadiendo agua y si fuera necesario ajustando el pH para
que se obtenga un sólido que pueda aislarse por filtración; o puede
extraerse con un disolvente no miscible en agua preferiblemente
cloroformo y purificarse por cromatografía o recristalización en un
disolvente adecuado.
Los compuestos de fórmula general (IIh) están
disponibles comercialmente o pueden prepararse según métodos
estándar conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo por
métodos similares a los descritos en la bibliografía [KAHNNA, V.;
TAMILSELVAN, P.; KALRA, S.J.S.; IQBAL, J.; Tetrahedron 1994, 35
(32), 5935-5938; L.N. Aristarkhova et al.,
J. Org. Chem. USSR, 1970, 6, 2454-2458; E.E.
Gilbert, Synthesis, 1969, 1, 3]. Los compuestos de fórmula general
(IIIh) también pueden prepararse según métodos estándar conocidos en
el estado de la técnica, por ejemplo, métodos similares a los
descritos en la bibliografía. Substituted aromatic
5-HT1f agonist, WO 9846570.
Piperidine-indole compounds having
5-HT6 affinity, US 6.133.287.
Los derivados de sulfonamidas de fórmula general
(Ih), en la que R^{2h}, R^{3h}, R^{4h}, R^{5h} o R^{6h}
son un grupo amino mediante la reducción del grupo nitro de los
derivados de fórmula general (IVh) mediante métodos conocidos en la
técnica, por ejemplo BRATTON, L.D.; ROTH, B.D.; TRIVEDI, B.K.;
UNANGST, P.C.; J. Heterocycl Chem, 2000, 37 (5),
1103-1108. FANGHAENEL, E.; CHTCHEGLOV, D.; J. Prakt
Chem/Chem-Ztg, 1996, 338 (8),
731-737. KUYPER, L.F.; BACCANARI, D.P.; JONES, M.L.;
HUNTER, R.N.; TANSIK, R.L.; JOYNER, S.S.; BOYTOS, C.M.; RUDOLPH,
S.K.; Inc., V.; WILSON, H.R.; CADDELL, J.M.; FRIEDMAN, H.S.; et
al.; J. Med Chem, 1996, 39 (4), 892-903.
y los otros
R^{1}-R^{6}, A, B y n tienen la significación
mencionada anteriormente, o uno de sus derivados adecuadamente
protegidos, y, si fuera necesario, se eliminan los grupos
protectores para obtener la amina de fórmula general (Ih)
correspondiente, que puede purificarse y/o aislarse por medio de
métodos convencionales conocidos en el estado de la
técnica.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula general (Ih) pueden prepararse mediante
métodos convencionales conocidos en el estado de la técnica,
preferiblemente mediante la reacción con un ácido mineral, tal como
ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, o
con ácidos orgánicos, tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico,
tartárico o sus derivados, ácidos
p-toluenosulfónico, metanosulfónico,
canforsulfónico etc., en un disolvente adecuado tal como metanol,
etanol, dietil éter, acetato de etilo, acetonitrilo o acetona,
obteniéndose con las técnicas habituales para la precipitación o
cristalización de las sales correspondientes.
Las sales fisiológicamente aceptables preferidas
de los derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ih) son las
sales de adición de ácidos minerales, tales como ácidos clorhídrico,
bromhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico, y de ácidos orgánicos,
tales como ácidos cítrico, maleico, fumárico, tartárico o sus
derivados, ácidos p-toluenosulfónico,
metanosulfónico, canforsulfónico, etc.
Los solvatos fisiológicamente aceptables,
particularmente hidratos, de los derivados de sulfonamidas de
fórmula general (Ih) o de las sales fisiológicamente aceptables
correspondientes pueden prepararse por métodos conocidos en el
estado de la técnica.
Durante alguna de las secuencias sintéticas
descritas o en la preparación de los reactivos adecuados utilizados
puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o
reactivos en algunas de las moléculas utilizadas. Esto puede
llevarse a cabo mediante el uso de grupos protectores convencionales
tales como aquellos descritos en la bibliografía [Protective groups
in Organic Chemistry, ed J. F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; T.W.
Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry,
John Wiley & Sons, 1991]. Los grupos protectores pueden
eliminarse en la fase posterior adecuada por métodos conocidos en el
estado de la técnica.
Si los derivados de sulfonamidas de fórmula
general (Ih) se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros,
preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, dichas mezclas pueden
separarse mediante procedimientos estándar conocidos en el estado
de la técnica, por ejemplo métodos cromatográficos o de
cristalización con agentes quirales.
La combinación de principios activos según esta
invención comprende preferiblemente el 1-99% en peso
del componente (A) y el 99-1% en peso del
componente (B), más preferiblemente el 10-80% en
peso del componente (A) y el 90-20% en peso del
componente (B), basándose estos porcentajes en el peso total de
ambos componentes (A) y (B).
Otro aspecto de la presente invención es un
medicamento, que comprende una combinación de principios activos
inventiva y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente
aceptables.
Dicho medicamento es particularmente adecuado
para la regulación simultánea de receptores del neuropéptido Y,
preferiblemente receptores del neuropéptido Y5, y receptores
5-HT_{6}, para la regulación del apetito, para el
mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la
profilaxis y/o el tratamiento trastornos relacionados con la
ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el
tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes,
preferiblemente diabetes de tipo II (diabetes mellitus insulino
independiente), o para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome
del intestino irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento de
trastornos del sistema nervioso periférico, trastornos del sistema
nervioso central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión,
trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, enfermedades
cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como
enfermedades de Alzheimer, de Parkinson y/o de Huntington,
esquizofrenia, psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, déficit de
atención/trastorno de hiperactividad), dolor, síndrome de
hipertensión, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunitarias
o para la mejora de la cognición.
Dicho medicamento es más particularmente
adecuado para la regulación simultánea de receptores del
neuropéptido Y, preferiblemente receptores del neuropéptido Y5, y
receptores 5-HT_{6}, para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento trastornos
relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la
profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia,
bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (diabetes
mellitus insulino independiente), o para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del intestino irritable.
Otro aspecto de la presente invención es el uso
de una combinación de principios activos inventiva para la
fabricación de un medicamento para la regulación simultánea de
receptores del neuropéptido Y, preferiblemente receptores del
neuropéptido Y5, y receptores 5-HT_{6}, para la
regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o
reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento
trastornos relacionados con la ingestión de alimentos,
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la
obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente
diabetes de tipo II (diabetes mellitus insulino independiente), o
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto
gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino
irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso
central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión,
preferiblemente trastornos bipolares, trastornos cognitivos,
trastornos de la memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos
de demencia senil, trastornos neurodegenerativos, preferiblemente
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Huntington y/o esclerosis múltiple, esquizofrenia, psicosis,
hiperquinesia infantil (ADHD, déficit de atención/trastorno de
hiperactividad), dolor, síndrome de hipertensión, enfermedades
inflamatorias, enfermedades inmunitarias o para la mejora de la
cognición.
Se prefiere particularmente el uso de una
combinación de principios activos inventiva para la fabricación de
un medicamento para la regulación simultánea de receptores del
neuropéptido Y, preferiblemente receptores del neuropéptido Y5, y
receptores 5-HT_{6}, para la regulación del
apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso
corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento trastornos
relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la
profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia,
bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes de tipo II (diabetes
mellitus insulino independiente), o para la profilaxis y/o el
tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal,
preferiblemente del síndrome del intestino irritable.
Aquellos expertos en la técnica comprenden que
los componentes (A) y (B) de la combinación de principios activos
según la presente invención pueden administrarse simultáneamente o
de manera secuencial uno con respecto al otro, en la cual en cada
caso los componentes (A) y (B) pueden administrarse por medio de
vías de administración iguales o diferentes, por ejemplo por vía
oral o parenteral, preferiblemente se administran ambos componentes
(A) y (B) simultáneamente en una única formad de administración.
Aún otro aspecto de la presente invención son
las formulaciones farmacéuticas en diferentes formas farmacéuticas
que comprenden una combinación de principios activos inventiva y
opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente
aceptables.
Igualmente conocido por un experto en la
técnica, las formulaciones farmacéuticas también pueden contener
(dependiendo de su vía de administración) una o más sustancias
auxiliares conocidas por aquellos expertos en la técnica.
Las formulaciones farmacéuticas según la
presente invención pueden producirse según procedimientos
convencionales conocidos por aquellos expertos en la técnica, por
ejemplo a partir de los índices de "Pharmaceutics: The Science of
Dosage Forms", segunda edición, Aulton, M.E. (ED. Churchill
Livingstone, Edinburgh (2002); "Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology", segunda edición, Swarbrick, J. y Boilan J.C. (Eds.),
Marcel Dekker, Inc. Nueva York (2002); "Modern Pharmaceutics",
cuarta edición, Banker G.S. y Rhodes C.T. (Eds.) Marcel Dekker, Inc.
Nueva York 2002 y "The Theory and Practice of Industrial
Pharmacy", Lachman L., Lieberman H. and Kanig J. (Eds.), Lea
& Febiger, Filadelfia (1986).
Las formulaciones farmacéuticas preferidas son
las formas farmacéuticas sólidas, preferiblemente comprimidos,
comprimidos masticables, chicles, comprimidos recubiertos de azúcar,
cápsulas, supositorios, preparaciones en polvo, sistemas
terapéuticos transdérmicos, sistemas terapéuticos transmucosales,
preferiblemente comprimidos o cápsulas.
También son formulaciones farmacéuticas
preferidas las formas farmacéuticas líquidas o
semi-líquidas tales como gotas o tales como zumo,
jarabe, disolución, emulsión, suspensión, preferiblemente gotas o
disoluciones.
En una realización preferida adicional, las
formulaciones farmacéuticas están en forma de partículas múltiples,
preferiblemente microcomprimidos, microcápsulas, microesferas,
gránulos, cristales o grageas, opcionalmente compactados en un
comprimido, cargados en una cápsula o suspendidos en un líquido
adecuado.
Las formulaciones farmacológicas según la
presente invención son particularmente adecuadas para su aplicación
oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural,
bucal, sublingual, pulmonar, rectal, transdérmica, nasal o
intracerebroventricular, más preferiblemente para su aplicación
oral, intravenosa o intraperitoneal.
En una realización de la presente invención la
formulación farmacéutica comprende al menos uno de los componentes
(A) y (B) de la combinación de principios activos al menos
parcialmente en una forma de liberación sostenida.
Mediante la incorporación de uno o más de estos
componentes (A) y (B) el menos parcial o completamente en una forma
de liberación sostenida es posible prolongar la duración de su
efecto, permitiendo los efectos beneficiosos de tal forma de
liberación sostenida, por ejemplo el mantenimiento de
concentraciones uniformes en la sangre.
Aquellos expertos en la técnica conocen formas
de liberación sostenida adecuadas así como los materiales y métodos
para su preparación, por ejemplo, a partir de los índices de
"Modified-Release Drug Delivery Technology",
Rathbone, J.Jl, Hadgraft, J. y Roberts, M.S. (Eds.), Marcel Dekker,
Inc., Nueva York (2002); "Handbook of Pharmaceutical Controlled
Release Technology", Wise, D.L. (Ed.), Marcel Dekker, Inc. Nueva
York, (2000); "Controlled Drug Delivery", Vol, I, Basic
Concepts, Bruck, S.D. (Ed.), CRD Press Inc., Boca Raton (1983) y de
Takada, K. y Yoshikawa, H., "Oral Drug Delivery", Encyclopedia
of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John Wiley &
Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2, 728-742; Fix,
J., "Oral drug delivery, small intestine and colon",
Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Matiowitz, E. (Ed.), John
Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), Vol. 2,
698-728.
Si la formulación farmacéutica según la presente
invención comprende al menos uno de los componentes (A) y (B) al
menos parcialmente en una formad de liberación sostenida, dicha
liberación sostenida puede obtenerse preferiblemente mediante la
aplicación de al menos un recubrimiento o la instalación de una
matriz que comprende al menos un material de liberación
sostenida.
El material de liberación sostenida se basa
preferiblemente en un polímero natural, semisintético o sintético,
insoluble en agua, opcionalmente modificado, o en una cera o grasa o
alcohol graso o ácido graso natural, semisintético o sintético, o
en una mezcla de al menos dos de los componentes anteriormente
mencionados.
Los polímeros insolubles en agua utilizados para
producir un material de liberación sostenida se basan
preferiblemente en una resina acrílica, que se selecciona
preferiblemente del grupo de poli(met)acrilatos, de
manera particularmente preferida poli((met)acrilatos de
alquilo(C_{1-4})),
poli((met)acrilatos de
dialquil(C_{1-4})aminoalquilo(C_{1-4}))
y/o copolímeros o mezclas de los mismos, y de manera muy
particularmente preferida copolímeros de acrilato de etilo y
metacrilato de metilo con una razón molar de monómeros de 2:1
(Eudragit NE30D®), copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de
metilo y cloruro de trimetilamonio -
metacrilato de etilo con una razón molar de monómeros de 1:2:0,1
(Eudragit RS®), copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de
metilo y cloruro de trimetilamonio -
metacrilato de etilo con una razón molar de monómeros de 1:2:0,2
(Eudragit RL®), o una mezcla de al menos dos de los copolímeros
mencionados anteriormente. Estos materiales de recubrimiento están
disponibles comercialmente como dispersiones acuosas de látex al 30%
en peso, es decir, como Eudragit RS30D®, Eudragit NE30D®, Eudragit
RL30D®, y también pueden utilizarse como tales para fines de
recubrimiento.
En otra realización, el material de liberación
sostenida se basa en derivados de celulosa insolubles en agua,
preferiblemente alquilcelulosas, de manera particularmente preferida
etilcelulosa, o ésteres de celulosa, por ejemplo acetato de
celulosa. Las dispersiones de etilcelulosa acuosas están disponibles
comercialmente, por ejemplo, con las marcas registradas Aquacoat® o
Surelease®.
Como ceras, grasas o alcoholes grasos naturales,
semisintéticos o sintéticos, el material de liberación sostenida
puede basarse en cera de carnauba, cera de abejas, monoestearato de
glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoestearato de
glicerol, cera microcristalina, alcohol cetílico, alcohol
cetilestearílico o una mezcla de al menos dos de estos
compuestos.
Los polímeros mencionados anteriormente del
material de liberación sostenida también pueden comprender un
plastificante convencional, fisiológicamente aceptable en cantidades
conocidas por aquellos expertos en la técnica.
Ejemplos de plastificantes adecuados son
diésteres lipófilos de un ácido dicarboxílico alifático o aromático
C_{6}-C_{40} y un alcohol alifático
C_{1}-C_{8}, por ejemplo ftalato de dibutilo,
ftalato de dietilo, sebacato de dibutilo o sebacato de dietilo,
ésteres del ácido cítrico hidrófilos o lipófilos, por ejemplo
citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de
acetiltributilo o citrato de acetiltrietilo, polietilenglicoles,
propilenglicol, ésteres de glicerol, por ejemplo triacetina,
Myvacet® (mono y digliceridos acetilados, C_{23}H_{44}O_{5} a
C_{25}H_{47}O_{7}), triglicéridos de cadena media (Miglyol®)
ácido oleico o mezclas de al menos dos de dichos
plastificantes.
Las dispersiones acuosas de Eudragit RS® y
opcionalmente Eudragit RL® contienen preferiblemente citrato de
trietilo. El material de liberación sostenida puede comprender uno o
más plastificantes en cantidades, por ejemplo, del 5 al 50% en peso
en base a la cantidad de polímero(s) utilizada.
El material de liberación sostenida también
puede contener otras sustancias auxiliares convencionales conocidas
por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, lubricantes,
pigmentos de color o tensioactivos.
La formulación farmacéutica de la presente
invención también puede comprender al menos uno de los componentes
(A) y (B) recubierto por una forma de recubrimiento entérica que se
disuelve en función del pH. Debido a este recubrimiento, una parte
o la totalidad de la formulación farmacéutica puede pasar a través
del estómago sin disolverse y los componentes (A) y/o (B) sólo se
liberan en el tracto intestinal. El recubrimiento entérico se
disuelve preferiblemente a un pH de entre 5 y 7,5.
El recubrimiento entérico puede basarse en
cualquier material entérico conocido por aquellos expertos en la
técnica, por ejemplo en copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato
de metilo con una razón molar de monómeros de 1:1 (Eudragit L®),
copolímeros de ácido metacrílico/metacrilato de metilo con una razón
molar de monómeros de 1:2 (Eudragit S®), copolímeros de ácido
metacrílico/acrilato de etilo con una razón molar de monómeros de
1:1 (Eudragit L30D-55®), copolímeros de ácido
metacrílico/acrilato de metilo/metacrilato de metilo con una razón
molar de monómeros de 7:3:1 (Eudragit FS®), shellac, acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa - succinatos,
acetato de celulosa - ftalatos o una mezcla de
al menos dos de estos componentes, que también puede utilizarse
opcionalmente en combinación con los
poli(met)acrilatos insolubles en agua mencionados
anteriormente, preferiblemente en combinación con Eudragit NE30D®
y/o Eudragit RL® y/o Eudragit RS®.
Los recubrimientos de las formulaciones
farmacéuticas de la presente invención pueden aplicarse mediante
procedimientos convencionales conocidos por aquellos expertos en la
técnica, por ejemplo de Jonson, J.L. "Pharmaceutical tablet
coating", Coatings Technology Handbook (Segunda edición), Satas,
D. y Tractor, A.A. (Eds.), Marcel Dekker, Inc. Nueva york, (2001),
863-866; Carstensen, T. "Coating tablets in
advanced pharmaceutical solids", Swarbrick, J. (Ed.), Marcel
Dekker, Inc. Nueva york, (2001), 455-468; Leopold,
C.S., "Coated dosage forms for colon-specific
drug delivery", Pharmaceutical Science & Technology Today,
2(5), 197-204 (1999), Rhodes, C.T. y Porter,
S.C., Coatings, in Encyclopedia of Controlled Drug Delivery.
Mathiowitz, E. (Ed.), John Wiley & Sons, Inc., Nueva York
(1999), Vol 1, 299-311.
En otra realización, la formulación farmacéutica
de la presente invención contiene uno o ambos componentes (A) y (B)
no sólo en una forma de liberación sostenida, sino también en una
forma de liberación no sostenida. Mediante la combinación con la
forma liberada de manera inmediata, puede obtenerse una dosis
inicial elevada para un rápido comienzo del efecto beneficioso.
Entonces la lenta liberación de la forma de liberación sostenida
evita la disminución del efecto beneficioso. Una formulación
farmacéutica tal es particularmente útil para el tratamiento de
problemas de salud agudos.
Esto puede obtenerse, por ejemplo, mediante una
formulación farmacéutica que tiene al menos un recubrimiento de
liberación inmediata que comprende al menos uno de los componentes
(A) y (B) para proporcionar un rápido comienzo del efecto
beneficioso tras la administración al paciente.
Se usan ratas macho W (200-270
g) obtenidas de Harlan, S.A. Los animales se aclimatan a los
alojamientos durante al menos 5 días antes de ser sometidos a
cualquier tratamiento. Durante este periodo los animales se alojan
(en grupos de cinco) en jaulas traslúcidas y tienen libre acceso a
agua y alimentos. Al menos 24 horas antes de que comience el
tratamiento, los animales se adaptan jaulas individuales.
\newpage
Entonces, se determina el efecto de la
combinación de principios activos y de cada uno de los componentes
(A) y (B) sobre la ingestión de alimentos en ratas en ayunas según
se indica a continuación:
Las ratas se mantienen en ayunas durante 23
horas en sus jaulas individuales. Después de este periodo, se
distribuyen las ratas en cuatro grupos. A tres de estos grupos se
les ha administrado dosis del componente (A) (con vehículo), del
componente (B) (con vehículo) y de la combinación de principios
activos (vehículo) respectivamente por vía intraperitoneal. Al
cuarto grupo se le ha administrado sólo el vehículo de la misma
manera.
Inmediatamente después de esto, se deja a la
rata en la jaula con alimentos pesados previamente y se mide la
ingesta de alimentos acumulada después de 1, 2, 4 y 6 horas.
Este método de medición de la ingestión de
alimentos se describe también en las publicaciones de Kask et
al., European Journal of Pharmacology 414 (2001),
215-224 y de Turnbull et al.,
Diabetes, Vol. 51, Agosto 2002.
Método
(I)
El protocolo experimental sigue el método de M.
Gobbi et al., tal como se describe en M. Gobbi, T. Mennini,
A. Vezzani: Autoradiographic Reevaluation of the Brinding Properties
of [^{125}I][Leu^{31}, Pro^{34}] Peptide YY and [^{125}I]
Peptide YY_{3-36} to Neuropeptide Y Receptor
Subtypes in Rat Forebrain, The Journal of Neurochemistry, 1999, 72,
1663-1670. Se sacrifican ratas Wistar macho por
decapitación, se extraen los cerebros rápidamente y se diseca el
hipocampo. La homogeneización se lleva a cabo en condiciones de frío
en el tampón: NaCl 120 mM, KCl 4,7 mm, CaCl_{2} 2,2 mM,
KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM,
glucosa 5,5 mM, pH 7,4, mediante un homogeneizador
Ultra-Turrax durante 15 segundos a 13.500 rpm. La
razón entre el peso de tejido fresco y el volumen de tampón es de
veinte veces. Se centrifuga la membrana durante 10 min a 48.000 g.
Se descarta el sobrenadante y se lava el sedimento, se resuspende y
se vuelve a centrifugar tres veces más. La resuspensión final de
membrana se realiza en el tampón: NaCl 120 mM, KCl 4,7 mM,
CaCl_{2} 2,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 1,2 mM,
NaHCO_{3} 25 mM, glucosa 5,5 mM, BSA al 0,1%, bacitracina al
0,05%, pH 7,4, en una razón de 20 ml/g de tejido fresco. El
radioligando utilizado es
[^{125}I]-PYY_{3-36} a la
concentración de 28 pM. Volumen de incubación: 500 \mul. Se añade
una concentración de 1 \muM de BIBP 3226 al medio de incubación,
con el fin de saturar el receptor Y_{1}. La incubación se lleva a
cabo a 25ºC durante 120 minutos y se termina por la filtración
rápida en un colector de células de Brandel a través de filtros de
fibra de vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362
tratados previamente con una disolución de polietilenimina al 0,5%.
Los filtros se lavan en frío tres veces con dos mililitros del
mismo tampón que se usa en la homogeneización. Los filtros se
transfieren a viales y se añaden a cada vial 5 ml de la mezcla de
centelleo líquido Ecoscint H. Se deja que los viales alcancen el
equilibrio durante algunas horas antes del recuento con un contador
de centelleo Wallac Winspectral 1414. La unión no específica se
determina en presencia de 1 \muM de pNPY (neuropéptido Y de origen
porcino). Los ensayos se realizan por triplicado.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
(II)
El protocolo experimental sigue el método
descrito por Y. Hu, B. T. Bloomquist et al. en Y. Hu, B.T.
Bloomquist et al., The Journal of Biological Chemistry,
1996, 271, 26315-26319, con modificaciones. Se
transfectaron células C6 con el receptor Y5 de rata. Las células se
hicieron crecer en condiciones de cultivo convencionales en placas
de 150 cm^{2} y se recogieron usando un raspador de goma y 10 ml
de PBS (solución salina tamponada con fosfato). Se recogieron las
células de cinco placas y se centrifugaron a 2.500 g durante 5 min.
El sedimento se lavó por resuspensión en 3 ml de tampón
(Tris-HCl 10 mM, pH 7,4), se homogeneizó con un
homogeneizador Potter S, 10 pases a 600 rpm y se centrifugó en
condiciones de frío a 48.000 g durante 20 min (4ºC). Se resuspendió
el sedimento resultante en 8 ml de tampón de membrana frío
(Tris-HCl 25 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM,
KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, BSA
0,15 mg/ml, Bacitracina 0,5 mg/ml, pH 7,4) y se volvió a
homogeneizar usando el Potter S, 10 pases a 600 rpm. La
concentración de proteínas de la membrana utilizada en la
incubación fue de aproximadamente 40 \mug/ml. El radioligando es
[^{125}I]-PYY en una concentración de 100 pM. El
volumen de incubación es de 200 \muI. La incubación se produce a
25ºC durante 2 h y se detiene mediante filtración rápida en un
colector de células de Brandel a través de filtros de fibra de
vidrio de la marca Schleicher & Schuell GF 3362 tratados
previamente durante dos horas con disolución de polietilenimina al
0,5%. Los filtros se lavan en frío dos veces con 5 ml de tampón de
filtración frío: (Tris-HCl 25 mM, NaCl 120 mM, KCl
5 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 2,5 mM, MgSO_{4} 1,2 mM,
pH 7,4. Los filtros se transfirieron a viales y se añaden a cada
vial 5 ml de la mezcla de centelleo líquido Ecoscint H. Se deja que
los viales alcancen el equilibrio durante algunas horas antes del
recuento con un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. La
unión no específica se determina en presencia de 1 \muM de pNPY.
Todos los ensayos de unión se realizaron por triplicado.
\newpage
Método
(III)
El protocolo experimental sigue el método de Y.
Dumont et al., como se describe en Y. Dumont, A. Fournier,
S. St-Pierre, R. Quirion: Characterization of
Neuropeptide Y Binding Sites in Rat Brain Preparations Using
[^{125}I][Leu^{31},Pro^{34}]Peptide YY and
[^{125}I]Peptide YY_{3-36} as Selective
Y1 and Y2 Radioligands, The Journal of Pharmacology and
Experimental Therapeutics, 1995, 272, 673-680, con
ligeras modificaciones. Se sacrifican ratas Wistar macho por
decapitación, se extraen los cerebros rápidamente y se diseca el
hipocampo. La homogeneización se lleva a cabo en condiciones de
frío en el tampón: NaCl 120 mM, KCl 4,7 mM, CaCl_{2} 2,2 mM,
KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, NaHCO_{3} 25 mM,
glucosa 5,5 mM, pH 7,4, mediante un homogeneizador
Ultra-Turrax durante 15 segundos a 13.500 rpm. La
razón entre el peso de tejido fresco y el volumen de tampón es de
diez veces. Se centrifuga la membrana durante 10 min a 48.000 g. Se
descarta el sobrenadante y se lava el sedimento, se resuspende y se
vuelve a centrifugar dos veces más. La resuspensión final de
membrana se realiza en el tampón: NaCl 120 mM, KCl 4,7 mM,
CaCl_{2} 2,2 mM, KH_{2}PO_{4} 1,2 mM, MgSO_{4} 1,2 mM,
NaHCO_{3} 25 mM, glucosa 5,5 mM, BSA al 0,1%, bacitracina al
0,05%, pH 7,4, en una razón de 90 ml/g de tejido fresco. El
radioligando utilizado es
[^{125}I]-PYY_{3-36} a la
concentración de 28 pM. Volumen de incubación: 500 \mul. La
incubación se lleva a cabo a 25ºC durante 150 minutos y se termina
por la filtración rápida en un colector de células de Brandel a
través de filtros de fibra de vidrio de la marca Schleicher &
Schuell GF 3362 tratados previamente con una disolución de
polietilenimina al 0,5%. Los filtros se lavan en frío tres veces
con tres mililitros del mismo tampón que se usa en la
homogeneización. Los filtros se transfieren a viales y se añaden a
cada vial 5 ml de la mezcla de centelleo líquido Ecoscint H. Se deja
que los viales alcancen el equilibrio durante algunas horas antes
del recuento con un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414.
La unión no específica se determina en presencia de 1 \muM de pNPY
(neuropéptido Y de origen porcino). Los ensayos se realizan por
triplicado.
Las membranas celulares de células
HEK-293 que expresan el receptor recombinante humano
5HT_{6} fueron suministradas por Receptor Biology. En dichas
membranas la concentración de receptor es de 2,18 pmol/mg de
proteína y la concentración de proteína es de 9,17 mg/ml. El
protocolo experimental sigue el método de B. L. Roth et al.
[B. L. Roth, S. C. Craigo, M. S. Choudhary, A. Uluer, F. J. Monsma,
Y. Shen, H. Y. Meltzer, D. R. Sibley: Binding of Typical and
Atypical Antipsychotic Agents to
5-Hydroxytryptamine-6 and
Hydroxytryptamine-7 Receptors. The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1994, 268, 1403] con
las siguientes ligeras modificaciones. Se diluye la membrana
comercial (dilución 1:40) con el tampón de unión:
Tris-HCl 50 mM, MgCl_{2} 10 mM, EDTA 0,5 mM (pH
7,4). El radioligando usado es [^{3}H]-LSD a una
concentración de 2,7 nM, con un volumen final de 200 \mul. Se
inicia la incubación mediante la adición de 100 \mul de la
suspensión de membrana, (\approx 22,9 \mug de proteína de
membrana), y se prolonga durante 60 minutos a una temperatura de
37ºC. Se finaliza la incubación por filtración rápida en un colector
de células de Brandel a través de filtros de fibra de vidrio de la
marca Schleicher & Schuell GF 3362, tratados previamente con una
disolución de polietilenimina al 0,5%. Se lavan los filtros tres
veces con tres mililitros de tampón Tris-HCl 50 mM,
pH 7,4. Se transfieren los filtros a viales y se añaden a cada vial
5 ml de la mezcla de centelleo líquido Ecoscint H. Se deja que los
viales alcancen el equilibrio durante varias horas antes del
recuento con un contador de centelleo Wallac Winspectral 1414. Se
determina la unión no específica en presencia de 100 \muM de
serotonina. Se realizan las pruebas por triplicado. Se calculan las
constantes de inhibición (K_{i}, nM) por un análisis de regresión
no lineal usando el programa EBDA/LIGAND descrito en [Munson y
Rodbard, Analytical Biochemistry, 1980, 107, 220].
La presente invención se ilustra a continuación
con la ayuda de ejemplos. Estas ilustraciones se dan solamente a
modo de ejemplo y no limitan el espíritu general de la presente
invención.
Se prepararon los productos intermedios de
fórmulas generales (IVa) y (Va) por medio de métodos convencionales
conocidos por aquellos expertos en la técnica. La preparación de
algunos de los productos intermedios de fórmulas generales (IVa) y
(Va) se muestra a continuación:
Ejemplo
Aa
Se añade gota a gota a una disolución de
4-fenoxianilina (1,85 mg, 10 mmol) y trietilamina
(2,07 ml, 15 mmol) en 25 ml de diclorometano anhidro, una
disolución de cloruro de cloroacetilo (1,18 g, 10,5 mmol) en 10 ml
de diclorometano anhidro. Se agita la mezcla de reacción resultante
durante 1 hora a temperatura ambiente. Después se lava dicha mezcla
de reacción con 2 x 30 ml de HCl (2 N) 1 x 30 ml de agua, se seca
sobre sulfato de sodio y se evapora. Se obtuvieron 2,48 g
(rendimiento del 95%) de
2-cloro-N-(4-fenoxifenil)acetamida.
IR cm^{-1} (KBr): 3270, 1660, 1506, 1490,
1236, 843, 752, 691.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
Ba
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
1-(terc-butiloxicarbonil)-4-piperidinona
(20 g, 0,10 mol), alcohol
2-amino-5-clorobencílico
(17,34 g, 0,11 mol) y ácido acético (14 ml, 0,22 mol) en tolueno
anhidro (500 ml) se calentó a la temperatura de reflujo, con
eliminación de agua mediante destilación azeotrópica con un
Dean-Stark, durante 6 horas. A continuación, se
enfrió la mezcla y se concentró a vacío hasta la mitad del volumen.
A la disolución resultante se le añadió NaBH_{3}CN (20 g, 0,32
mol) y THF anhidro (300 ml). A continuación se añadió ácido acético
(10 ml, 0,17 mol) gota a gota durante una hora. Se agitó la reacción
a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentró la mezcla a
vacío y se disolvió el residuo en acetato de etilo (750 ml), se lavó
con una disolución saturada de NaHCO_{3} (4 x 250 ml) y con una
disolución saturada de NaCl (250 ml), se secó y evaporó hasta
sequedad. Se purificó el residuo por medio de cromatografía
ultrarrápida eluyendo con una mezcla de acetato de etilo:éter de
petróleo (1:3). Se obtuvo así el producto deseado como un aceite
(32,7 g, 96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,32 (d, J =
11,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,92 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,92
(t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,88 (d,
J = 13,7 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,52 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz,
1H).
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Se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (43 ml, 0,25 mol) y
trifosgeno (8,65 g, 29,2 mmol) a un disolución de
1-(terc-butiloxicarbonil)-4-[(4-cloro-(2-hidroximetil)fenil-amino)]piperidina
(27,0 g, 79 mmol) en THF anhidro (250 ml) enfriado a 0ºC. Se agitó
la reacción a 0ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante
72 horas. Se añadió etil éter y se enfrió la mezcla a 0ºC durante 3
h y entonces se filtró el clorhidrato de DEIA. Se evaporó hasta
sequedad la disolución filtrada y se disolvió el residuo en acetato
de etilo (750 ml), se lavó con una disolución al 5% de ácido
cítrico (2 x 500 ml), agua (250 ml) y disolución saturada de
NaHCO_{3} (2 x 500 ml). Se secó la disolución de acetato de etilo
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida. Se llevó a
ebullición el residuo con etil éter hasta que se disolvió todo el
sólido y entonces se enfrió durante la noche para producir el
compuesto deseado en forma cristalina (28,9 g, 67%).
Punto de fusión: 177-179ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,46 (s, 9H), 1,79 (d,
J = 10,1 Hz, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,96 (m, 1H),
4,28 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7 Hz, J =
2,4 Hz, 1H).
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Se enfrió una disolución de
1-[(1-terc-butiloxicarbonil)-4-piperidinil]-6-cloro-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(24 g, 65 mmol) en acetato de etilo (500 ml) a 0ºC. Después se
añadió una disolución 5 M de cloruro de hidrógeno en etil éter (500
ml) y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 4 h. Se recogió el
precipitado formado mediante filtración, se lavó con éter y se secó
a vacío para producir el producto deseado como un sólido (16,95 g,
97%).
Punto de fusión: 254-257ºC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 2,13 (d, J =
12,2 Hz, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,53 (d, J = 12,8
Hz, 2H), 4,24 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (dd,
J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz, 1H).
Se prepararon varios compuestos de
3,1-benzoxazin-2-ona
sustituidos a través de los alcoholes bencílicos respectivamente
sustituidos obtenidos por reducción de los ácidos antranílicos
sustituidos correspondientes con hidruro de litio y aluminio y
otros agentes reductores conocidos y usados en el estado de la
técnica (véase el esquema 2), por ejemplo
6-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
7-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
8-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
5-metoxi-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
6-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
7-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
5-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
6-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
5-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
7-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
8-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
y otros. La eliminación del grupo protector de los compuestos
8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
6-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
y
5-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
correspondientes según métodos convencionales, por ejemplo
BBr_{3} en un disolvente orgánico inerte da los compuestos
8-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
6-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
y
5-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
respectivos. Se prepara la
benzoxazin-2-ona sin sustituir,
1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
según el método descrito en J. Med. Chem. 1995, 38, 4634 y J. Med.
Chem. 1998, 41, 2146.
Se llevó a cabo la reducción de los ácidos
antranílicos sustituidos mediante métodos convencionales conocidos
en el estado de la técnica, por ejemplo mediante el uso de
LiAIH_{4} como agente reductor en THF anhidro bajo una atmósfera
de un gas inerte, por ejemplo argón o nitrógeno. El procedimiento es
muy eficaz y se obtienen, en la mayoría de los casos, los alcoholes
2-aminobencílicos correspondientes con muy buenos
rendimientos.
En un matraz de tres bocas, equipado con un
agitador mecánico y una entrada para nitrógeno gaseoso, se
introdujeron 100 ml de THF anhidro y 116,6 mmol de LiAlH_{4} y se
enfrió la suspensión resultante hasta 0ºC. Después de la adición de
58,3 mmol del ácido antranílico sustituido correspondiente en 150 ml
de THF anhidro, se calienta la mezcla de reacción resultante hasta
temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente una hora.
Enfriando hasta 0ºC se añaden a la mezcla con precaución 4,7 ml de
agua, 4,7 ml de NaOH al 15% en peso, y finalmente 14 ml de agua. Se
filtra la suspensión resultante y se lava con acetato de etilo.
Se lava la fase orgánica con agua, se seca y se
evapora. En algunos casos puede utilizarse el producto resultante
sin purificación adicional.
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Se agitó una mezcla de clorhidrato de
1-(4-piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazinona
(2,68 g, 10 mmol),
N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-2-cloroacetamida
(2,99 g, 11 mmol) y K_{2}CO_{3} (5,53 g, 40 mmol) en DMF (40
ml) durante la noche a temperatura ambiente. Entonces se añadió
H_{2}O (100 ml) y se recogió el precipitado formado mediante
filtración. Se disolvió el sólido en acetato de etilo caliente, se
lavó con agua, se decantó, se secó y se evaporó hasta sequedad. Se
llevó el residuo disuelto en EtOH a pH = 3 con una disolución 1 M
de cloruro de hidrógeno en EtOH y se filtró para producir el
clorhidrato deseado en forma cristalina (3,73 g, 74%).
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Se agita una mezcla de clorhidrato de
1-(4-piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazinona
(161 mg, 0,60 mmol),
2-(2-cloroacetamida)-2'-5-diclorobenzofenona
(226 mg, 0,66 mmol) y K_{2}CO_{3} (330 mg, 2,40 mmol) en DMF
(10 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Después se añade
H_{2}O (15 ml) y se recoge el precipitado formado mediante
filtración. Se disuelve el sólido en acetato de etilo, se lava con
agua, se decanta, se seca y se evapora. Se disuelve el residuo en
etanol y tras la adición de 0,22 ml de una disolución 2,8 M de ácido
clorhídrico en etanol absoluto se cristaliza la sal de clorhidrato,
que se filtró y se secó. Se obtuvieron 209 mg de un sólido
blanco.
Rendimiento del 61%.
IR (cm^{-1}) KBr: 3398, 2860, 1702, 1493,
1295, 1246, 1202, 1042, 946, 758.
^{1}H-RMN: 1,9 (d, J =
12,9 Hz, 2 H) 2,9 (m, 2 H) 3,2 (m, 2 H) 3,5 (d, J = 11,2 Hz,
2 H) 4,0 (s, 2 H) 4,2 (m, 1 H) 5,0 (s, 2 H) 7,3 (m, 4 H) 7,4 (m, 1
H) 7,5 (m, 2 H) 7,5 (m, , 1 H) 7,6 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1
H) 7,8 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) 10,2 (s, 1 H) 10,9 (s, 1 H)
(DMSO-d6).
Punto de fusión: 201-204ºC.
Los datos del punto de fusión de algunos de los
compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia)
preparados según el método análogo descrito en los ejemplos 1 y 104
se muestran en la tabla siguiente.
En los compuestos según los ejemplos
1-100 tres de los sustituyentes R^{1a}, R^{2a},
R^{3a} y R^{4a} así como los sustituyentes R^{5} a R^{9}
representan todos H. Por tanto, la fórmula general (Ia) puede
escribirse en la forma simplificada (Ia) dada a continuación, en la
que R^{x} indica los sustituyentes
R^{1a}-R^{4a} respectivos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se calentó a la temperatura de reflujo una
disolución de
1-(terc-butiloxicarbonil)-4-piperidinona
(20 g, 0,10 mol), alcohol
2-amino-5-clorobencílico
(17,34 g, 0,11 mol) y ácido acético (14 ml, 0,22 mol) en tolueno
anhidro (500 ml), con eliminación de agua mediante destilación
azeotrópica con un Dean-Stark, durante 6 horas.
Entonces, se enfrió la mezcla y se concentró a vacío hasta la mitad
de volumen. Se añadieron NaBH_{3}CN (20 g, 0,32 mol) y THF
anhidro (300 ml) a la disolución resultante. Entonces, se añadió
ácido acético (10 ml, 0,17 mol) gota a gota durante una hora. Se
agitó la reacción a temperatura ambiente durante 24 horas. Se
concentró a vacío la mezcla y se disolvió el residuo en acetato de
etilo (750 ml), se lavó con una disolución saturada de NaHCO_{3}
(4 x 250 ml) y con una disolución saturada de NaCl (250 ml), se secó
y evaporó hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante
cromatografía ultrarrápida eluyendo con una mezcla de acetato de
etilo:éter de petróleo (1:3). De ésta forma se obtuvo el producto
deseado como un aceite (32,7 g, 96%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,32 (d, J =
11,2 Hz, 2H), 1,41(s, 9H), 1,92 (d, J = 11,2 Hz, 2H),
2,92 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,88
(d, J = 13,7 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,52 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1
H).
Se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (DIEA) (43 ml, 0,25 mol) y
trifosgeno (8,65 g, 29,2 mmol) a una disolución de
1-(terc-butiloxicarbonil)-4-[(4-cloro-(2-hidroximetil)fenil-amino)]piperidina
(27,0 g, 79 mmol) en THF anhidro (250 ml) enfriada a 0ºC. Se agitó
la reacción a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 72
h. Se añadió etil éter y se enfrió la mezcla a 0ºC durante 3 h y
entonces se filtró el clorhidrato de DIEA. Se evaporó la disolución
filtrada hasta sequedad y se disolvió el residuo en acetato de etilo
(750 ml), se lavó con una disolución de ácido cítrico al 5% (2 x
500 ml), agua (250 ml) y disolución saturada de NaHCO_{3} (2 x
500 ml). Se secó la disolución de acetato de etilo (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó a presión reducida. Se llevó el residuo a
ebullición con etil éter hasta que se disolvió todo el sólido y
entonces se enfrió durante la noche para dar el compuesto deseado
en forma cristalina (28,9 g, 67%).
Punto de fusión: 177-179ºC
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,46 (s, 9H), 1,79 (d,
J = 10,1 Hz, 1H), 2,54 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,96 (m, 1H),
4,28 (m, 2H), 5,02 (s, 2H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,7 Hz, J =
2,4 Hz, 1H).
Se enfrió una disolución de
1-[(1-terc-butiloxicarbonil)-4-piperidinil]-6-cloro-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
(24 g, 65 mmol) en acetato de etilo (500 ml) a 0ºC. Entonces se
añadió una disolución de cloruro de hidrógeno 5 M en etil éter (500
ml) y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 4 horas. Se
recogió el precipitado formado por filtración, se lavó con éter y
se secó a vacío para dar el producto deseado como un sólido (16,95
g, 97%).
Punto de fusión: 254-257ºC
^{1}H RMN (CD_{3}OD): 2,13 (d, J =
12,2 Hz, 2H), 2,88 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,53 (d, J = 12,8
Hz, 2H), 4,24 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 7,31 (m, 2H), 7,41 (dd,
J = 8,8 Hz, J = 2,6 Hz, 1 H).
Se prepararon varios compuestos de
3,1-benzoxazin-2-ona
sustituidos mediante los respectivos alcoholes bencílicos
sustituidos por reducción de los ácidos antranílicos sustituidos
respectivamente con hidruro de aluminio y litio y otros agentes
reductores conocidos mediante métodos bien conocidos por aquellos
expertos en la técnica (véase esquema 1), por ejemplo
6-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
7-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
8-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
5-metoxi-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
6-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
5-metil-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
7-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
5-fluoro-1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
6-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
5-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
7-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
8-cloro-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
y otros. La reacción de los compuestos
5-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
8-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
y
6-metoxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
respectivos según métodos convencionales, por ejemplo BBr_{3} en
un disolvente orgánico inerte, da los compuestos
5-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
8-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
y
6-hidroxi-1-(piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona
respectivos. Se prepara la
benzoxazin-2-ona sin sustituir,
1-(piperidin-4-il)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona,
según el método descrito en J. Med. Chem. 1995, 38, 4634 y J. Med.
Chem. 1998, 41, 2146.
Se redujeron los ácidos antranílicos sustituidos
por métodos convencionales conocidos por aquellos expertos en la
técnica, por ejemplo mediante el uso de LiAIH_{4} como agente
reductor en THF anhidro y en una atmósfera de un gas inerte, por
ejemplo argón o nitrógeno. Este procedimiento es muy eficaz y se
obtienen en la mayoría de los casos los
2-aminobencilalcoholes respectivos con muy buenos
rendimientos.
En un matraz de tres bocas, equipado con un
agitador mecánico y una entrada de gas nitrógeno, se introdujeron
100 ml de THF anhidro y 116,6 mmoles de LiAlH_{4} y se enfrió la
suspensión resultante a 0ºC. Después de la adición de 58,3 mmoles
del ácido antranílico sustituido respectivo en 150 ml de THF
anhidro, se calienta la mezcla de reacción resultante hasta
temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente una hora.
Enfriando la mezcla hasta 0ºC se añaden con precaución 4,7 ml de
agua, 4,7 ml de NaOH al 15% en peso y finalmente 14 ml de agua a la
mezcla. Se filtra la suspensión resultante y se lava con acetato de
etilo.
Se lava la fase orgánica con agua, se seca y se
evapora el disolvente. En la mayoría de los casos puede utilizarse
el producto resultante sin purificación adicional.
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Se añaden 150 mg (0,66 mmol) de cloruro de
quinolin-8-sulfonilo a una mezcla de
clorhidrato de
1-(4-piperidinil)-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazinona
(161 mg, 0,60 mmol) y diisopropiletilamina (230 mg, 1,80 mmol) en
diclorometano (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción resultante
durante la noche a temperatura ambiente. Entonces se lavó la mezcla
de reacción con agua (3 x 15 ml) y se separó la fase orgánica, se
secó y se evaporó hasta sequedad. Se obtuvo un sólido, que se
recristalizó en etanol. Se obtuvieron 182 mg de
1-[1-quinolin-8-sulfonil)-piperidin-4-il]-1,4-dihidro-benzo[d][1,3]oxazin-2-ona
como un sólido blanco (rendimiento del 69%).
IR (cm^{-1}) KBr: 1712, 1337, 1291, 1205,
1162, 1144, 1034, 717, 583
^{1}H-RMN (\delta en ppm):
1,8 (d, J = 9,5 Hz, 2 H), 2,6 (qd, J = 12,6, 4,4 Hz, 2
H), 3,0 (td, J = 12,8, 2,5 Hz, 2 H), 4,1 (tt, J =
12,5, 3,8 Hz, 1 H), 4,3 (ddd, J = 13,0, 2,3 Hz, 2 H), 5,0
(s, 2 H), 7,1 (m, 3 H), 7,3 (m, 1 H), 7,6 (dd, J = 8,4, 4,2
Hz, 1 H), 7,6 (m, 1 H), 8,1 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1 H), 8,3
(dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,5 (dd, J = 7,3, 1,5 Hz,
1 H), 9,1 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H),
(CDCl_{3}-d).
Punto de fusión: 170-172ºC.
Los compuestos según los ejemplos
1b-4b y 6b-10b facilitados en la
siguiente tabla 1b se prepararon de forma análoga a los métodos
descritos anteriormente.
Método
Ac
A una disolución de 3,05 g (15 mMol) de
5-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 100 ml de piridina se le añade gota a gota a temperatura
ambiente una disolución de 4,21 g (15 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
en 20 ml de piridina. Se agita la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 20 horas. Entonces se evapora hasta sequedad, se
alcaliniza ligeramente con amoniaco diluido y se disuelve en acetato
de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y una disolución
saturada de bicarbonato de sodio, se separa y se seca con sulfato
de sodio anhidro. Se evapora la disolución orgánica hasta sequedad y
se lava repetidamente el sólido resultante con etil éter, para dar
5,5 g (82%) de
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
como un sólido con p.f. = 226-227ºC.
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Método
Bc
Se agita una mezcla de 285 mg (0,7 mMol) de
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-2-sulfonamida
(ejemplo 17) y 80 mg (0,7 mMol) de t-butóxido de
potasio en 3 ml de DMSO durante 30 minutos a temperatura
ambiente.
Entonces se añaden 105 mg (0,7 mMol) de yoduro
de etilo y se deja agitando durante 3 horas. Se añade agua y se
extrae con acetato de etilo. Se evapora hasta sequedad la disolución
orgánica y se purifica el crudo resultante mediante cromatografía
sobre gel de sílice, usando como eluyente mezclas de cloruro de
metileno/metanol/amoniaco, dando
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-N-etil-naftaleno-2-sulfonamida
como un sólido con p.f. = 49-50ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
Cc
A una disolución de 712 mg (13,2 mMol) de
metóxido de sodio en 100 ml de metanol se le añaden 850 mg (2,64
mMol) de
N-[1H-indol-5-il]-naftaleno-1-sulfonamida
seguido de 596 mg (5,28 mMol) de
1-metil-4-piperidona
y se calienta la disolución resultante a reflujo durante 48 horas.
Se concentra la mezcla de reacción a presión reducida y se purifica
el residuo obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice,
usando como eluyente mezclas de cloruro de
metileno/metanol/amoniaco, dando 573 mg (52%) de
N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
como un sólido con p.f. = 244-245ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
Dc
A una disolución de 417 mg (1 mMol) de
N-[3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
en 50 ml de metanol se le añaden 100 mg de paladio sobre carbono al
5%. Se hidrogeniza la mezcla a temperatura ambiente a una presión
de hidrógeno inicial de 3 atmósferas durante 20 horas. Se filtra la
mezcla de reacción y entonces se concentra el filtrado a presión
reducida para proporcionar un crudo que se suspende en etil éter,
dando 272 mg (65%) de
N-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
como un sólido con p.f. = 254-256ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
Ec
Se disuelven 1,05 g (2,5 mMol) de
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
(ejemplo 2) en 10 ml de etanol y se le añaden 0,6 ml de una
disolución de ácido clorhídrico en etanol 4,2 N. Se le permite
cristalizar a temperatura ambiente. Se obtiene clorhidrato de
N-[3-(2-dietilaminoetil)-1H-indol-5-il]naftaleno-1-sulfonamida
como un sólido con p.f. = 255-257ºC.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos usados según la
presente invención se muestran en la tabla siguiente:
Se añadieron 185,5 mg (0,66 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
a una disolución de 122 mg (0,6 mMol) de
4-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de
N-etildiisopropilamina. Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces se
evaporó hasta sequedad, se alcalinizó ligeramente con una
disolución de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. Se
lavó repetidamente la fase orgánica con agua y disolución saturada
de bicarbonato de sodio, se separó y se secó con sulfato de sodio
anhidro. Se evaporó hasta sequedad la disolución orgánica y se
purificó el sólido resultante mediante cromatografía, obteniendo
111 mg (42%) de
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-4-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
como un sólido cremoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 121 mg (51%) del compuesto
mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 149,5 mg (0,66 mMol) de cloruro de
naftaleno-2-sulfonilo, mediante el
proceso descrito en el ejemplo 1d, como un sólido cremoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 130 mg (55%) del compuesto
mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 149,5 mg (0,66 mMol) de cloruro de
naftaleno-1-sulfonilo, mediante el
proceso descrito en el ejemplo 1d, como un sólido cremoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 107 mg (42%) del compuesto
mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 169 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenilbencenosulfonilo, mediante el proceso
descrito en el ejemplo 1d, como un sólido cremoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 52 mg (21%) del compuesto
mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-(naftalen-1-il)-etanosulfonilo,
mediante el proceso descrito en el ejemplo 1d, como un sólido
amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 220 mg (84%) del compuesto
mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 177 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenoxibencenosulfonilo, mediante el proceso
descrito en el ejemplo 1d, como un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 93 mg (38%) del compuesto mencionado
a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 162 mg (0,66 mMol) de cloruro de
3,5-diclorobencenosulfonilo, mediante el proceso
descrito en el ejemplo 1d, como un sólido cremoso.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 100 mg (39%) del compuesto
mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
4-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de
6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo,
mediante el proceso descrito en el ejemplo 1, como un sólido
cremoso.
Los rendimientos son indicativos y no se hizo
ningún esfuerzo adicional para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención se indican en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
naftaleno-2-sulfonilo a una
disolución de 122 mg (0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 3 ml de dimetilformamida y 116 mg de
N-etildiisopropilamina. Se agita la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Entonces se
evapora hasta sequedad, se alcaliniza ligeramente con una
disolución de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo. Se
lava repetidamente la fase orgánica con agua y disolución saturada
de bicarbonato de sodio, se separa y se seca con sulfato de sodio
anhidro. Se evapora hasta sequedad la disolución orgánica y se
purifica el sólido resultante mediante cromatografía, obteniendo
187 mg (80%) de
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-2-sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 116 mg (0,66 mMol) de cloruro de
benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonilo
a una disolución de 168 mg (0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 5 ml de piridina y 311 mg de
N-etildiisopropilamina. Se agita la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Entonces se evapora
hasta sequedad, se alcaliniza ligeramente con una disolución de
bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo. Se lava
repetidamente la fase orgánica con agua y disolución saturada de
bicarbonato de sodio, se separa y se seca con sulfato de sodio
anhidro. Se evapora hasta sequedad la disolución orgánica y se trata
el sólido resultante con dietil éter obteniendo 183 mg (76%) de 4
sulfonamida de
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-benzo-[1,2,5]tiadiazol-4-sulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 199 mg (0,88 mMol) de cloruro de
naftaleno-1-sulfonilo a una
disolución de 335 mg (0,8 mMol) de
5-amino-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol
en 10 ml de cloruro de metileno y 0,44 mg de trietilamina. Se agita
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 12 horas.
Entonces se alcaliniza ligeramente con una disolución de
bicarbonato de sodio y se extrae con cloruro de metileno. Se lava
repetidamente la fase orgánica con agua y disolución saturada de
bicarbonato de sodio, se separa y se seca con sulfato de sodio
anhidro. Se evapora hasta sequedad la disolución orgánica y se trata
el sólido resultante con dietil éter obteniendo 264 mg (79%) de
N-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-5-il]-naftaleno-1-sulfonamida
como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 139 mg
(0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-naftil-sulfonilo para dar 115 mg
(45%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 139 mg
(0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-naftil-sulfonilo para dar 160 mg
(63%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 139 mg
(0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol
y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenilbencenosulfonilo para dar 181 mg (68%) del
compuesto deseado como un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg
(0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol
y 186 mg (0,66 mMol) de cloruro de
5-cloro-2-metilbenzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
para dar 127 mg (46%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg
(0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
naftil-2-sulfonilo para dar 142 mg
(58%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg
(0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
naftil-1-sulfonilo para dar 81 mg
(33%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg
(0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol
y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de
6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo
para dar 96 mg (37%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg
(0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol
y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenilbencenosulfonilo para dar 160 mg (62%) del
compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg
(0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol
y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-(naftil-1-il)-etanosulfonilo
para dar 108 mg (41%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg
(0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol
y 177 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenoxi-bencenosulfonilo para dar
89 mg (33%) del compuesto deseado como un sólido.
\newpage
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 130 mg
(0,6 mMol) de
5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol
y 162 mg (0,66 mMol) de cloruro de
3,5-dicloro-bencenosulfonilo para
dar 81 mg (32%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 108 mg
(0,5 mMol) de
5-amino-1-(2-(dimetilamino)etil)-2-metil-1H-indol
y 128 mg (0,55 mMol) de cloruro de
benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
para dar 82 mg (39%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 115 mg
(0,5 mMol) de
5-amino-1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol
y 128 mg (0,55 mMol) de cloruro de
benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
para dar 91 mg (43%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 102 mg
(0,5 mMol) de
5-amino-1-(2-(dietilamino)etil)-1H-indol
y 128 mg (0,55 mMol) de cloruro de
benzo[b]tiofeno-3-sulfonilo
para dar 91 mg (43%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg
(0,46 mMol) de
5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol
y 143 mg (0,51 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
para dar 89 mg (38%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg
(0,46 mMol) de
5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol
y 116 mg (0,51 mMol) de cloruro de
naftil-2-sulfonilo para dar 75 mg
(37%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg
(0,46 mMol) de
5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol
y 116 mg (0,51 mMol) de cloruro de
naftil-2-sulfonilo para dar 91 mg
(44%) del compuesto deseado como un sólido.
\newpage
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg
(0,46 mMol) de
5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol
y 131 mg (0,51 mMol) de cloruro de
6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo
para dar 91 mg (44%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg
(0,46 mMol) de
5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol
y 129 mg (0,51 mMol) de cloruro de
4-fenilbencenosulfonilo para dar 106 mg (49%) del
compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg
(0,46 mMol) de
5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol
y 130 mg (0,51 mMol) de cloruro de
2-(naft-1-il)etanosulfonilo
para dar 68 mg (31%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg
(0,46 mMol) de
5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol
y 137 mg (0,51 mMol) de cloruro de
4-fenoxibencenosulfonilo para dar 86 mg (38%) del
compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg
(0,46 mMol) de
5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol
y 125 mg (0,51 mMol) de cloruro de
3,5-diclorobencenosulfonilo para dar 79 mg (37%)
del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg
(0,46 mMol) de
5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol
y 128 mg (0,51 mMol) de cloruro de
4,5-diclorotiofeno-2-sulfonilo
para dar 68 mg (31%) del compuesto deseado como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la reacción según el
procedimiento dado en el ejemplo 1. Se hicieron reaccionar 118 mg
(0,46 mMol) de
5-amino-1-(3-(piperidin-1-il)propil)-1H-indol
y 133 mg (0,51 mMol) de cloruro de
5-cloro-naftil-1-sulfonilo
para dar 81 mg (37%) del compuesto deseado como un sólido.
Los rendimientos son indicativos y no se hizo
ningún esfuerzo adicional para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención se indican en la tabla siguiente.
Se añadieron 185,6 mg (0,66 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metil-
benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo
a una disolución de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de
N-etildiisopropilamina. Se agita la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces se
evapora hasta sequedad, se alcaliniza ligeramente con una
disolución de bicarbonato de sodio y se extrae con cloroformo. Se
lava repetidamente la fase orgánica con agua y disolución saturada
de bicarbonato de sodio, se separa y se seca con sulfato de sodio
anhidro. Se evapora hasta sequedad la disolución orgánica y se
purifica el sólido resultante mediante cromatografía, obteniendo
180 mg (67%) de
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-6-il]-5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonamida
como un sólido amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 187 mg (80%) del compuesto
mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-naftalenosulfonilo, mediante el procedimiento
descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 157 mg (67%) del compuesto
mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
1-naftalenosulfonilo, mediante el procedimiento
descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 170 mg (67%) del compuesto
mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de
6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo,
mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 184 mg (73%) del compuesto
mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenilbencenosulfonilo, mediante el procedimiento
descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 100 mg (40%) del compuesto
mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-(naftalen-1-il)-etanosulfonilo,
mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 190 mg (73%) del compuesto
mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 177 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenoxibencenosulfonilo, mediante el procedimiento
descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 100 mg (41%) del compuesto
mencionado a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 162 mg (0,66 mMol) de cloruro de
3,5-diclorobencenosulfonilo, mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo 1f, como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 165 mg (58%) del compuesto
mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 186 mg (0,66 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo,
mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 142 mg (57%) del compuesto
mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftalenosulfonilo, mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 166 mg (66%) del compuesto
mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de naftalenosulfonilo, mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 170 mg (59%) del compuesto
mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 170 mg de cloruro de
6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo,
mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 205 mg (77%) del compuesto
mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 169 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenilbencenosulfonilo, mediante el procedimiento
descrito en el ejemplo 1, como un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 182 mg (68%) del compuesto
mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 182 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-naftaleno-etanosulfonilo, mediante
el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
\newpage
Se obtuvieron 185 mg (67%) del compuesto
mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 177 mg (0,66 mmol) de cloruro de
4-fenoxibencenosulfonilo, mediante el procedimiento
descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 122 mg (46%) del compuesto
mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de
6-amino-1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 162 mg (0,66 mmol) de cloruro de
3,5-diclorobencenosulfonilo, mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
Los rendimientos son indicativos y no se hizo
ningún esfuerzo para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos de la presente
invención se indican en la tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadieron 149,5 mg (0,66 mMol) de cloruro de
naftaleno-1-sulfonilo a una
disolución de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
en 2 ml de dimetilformamida y 116 mg de
N-etildiisopropilamina. Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 20 horas. Entonces se
evaporó hasta sequedad, se alcalinizó ligeramente con una
disolución de bicarbonato de sodio y se extrajo con cloroformo. Se
lavó repetidamente la fase orgánica con agua y disolución saturada
de bicarbonato de sodio, se separó y se secó con sulfato de sodio
anhidro. Se evaporó hasta sequedad la disolución orgánica y se
purificó el sólido resultante mediante cromatografía, obteniendo
120 mg (51%) de
N-[1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-7-il]-naftaleno-1-sulfonamida
como una crema sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 80 mg (30%) del compuesto mencionado
a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 166 mg (0,66 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo,
mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1g, como un sólido
amarillento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 27 mg (11%) del compuesto mencionado
a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 167 mg (0,66 mMol) de cloruro de
4-fenilbencenosulfonilo, mediante el procedimiento
descrito en el ejemplo 1g, como una crema sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 69 mg (27%) del compuesto mencionado
a partir de 122 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol
y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de
6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo,
mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1g, como una crema
sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 146 mg (51%) del compuesto
mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 186 mg (0,66 mMol) de cloruro de
5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofeno-2-sulfonilo,
mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 120 mg (48%) del compuesto
mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 150 mg (0,66 mMol) de cloruro de
naftaleno-1-sulfonilo, mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 100 mg (37%) del compuesto
mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 170 mg (0,66 mMol) de cloruro de
6-cloro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonilo,
mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 130 mg (49%) del compuesto
mencionado a partir de 137 mg (0,6 mMol) de
7-amino-1-(2-pirrolidin-1-il)etil)-1H-indol
y 168 mg (0,66 mMol) de cloruro de
2-(naft-1-il)etanosulfonilo,
mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, como un
sólido.
Los rendimientos son indicativos y no se hizo
ningún esfuerzo para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención se indican en la tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadieron 468 mg (9,8 mMol) de hidruro de
sodio en aceite al 50% a 0ºC a una disolución de 1,0 g (3,9 mMol)
de
3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol
en 50 ml de dimetilformamida anhidra, y se agitó la mezcla durante
30 minutos. Entonces se añadieron 2,14 g de cloruro de
ciclohexanosulfonilo, y continuó la agitación durante 3 horas a
temperatura ambiente. Se añadió agua y se evaporó hasta sequedad. Se
trató el crudo resultante con bicarbonato de sodio y se extrajo con
cloroformo. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio anhidro y
se evaporó hasta sequedad; se purificó el sólido resultante mediante
cromatografía, obteniendo 900 mg (57%) de
1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol
como un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 900 mg (74%) del compuesto
mencionado a partir de 770 mg (3,12 mMol) de
5-cloro-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1H-indol,
y 1,7 g (9,36 mMol) de cloruro de ciclohexanosulfonilo, mediante el
procedimiento descrito en el ejemplo 1h, como un sólido
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 200 mg de Pd/C al 50% con una
humedad del 5% a una disolución de 403 mg (1 mMol) de
1-ciclohexanosulfonil-3-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-5-nitro-1H-indol
en 200 ml de etanol. Se hidrogenizó la suspensión resultante a 25
psi de sobrepresión durante 20 horas. Entonces se filtró el
catalizador y se evaporó hasta sequedad. Se purificó el crudo
resultante mediante cromatografía y se obtuvieron 150 mg (40%) del
compuesto mencionado como una crema sólida.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron 1,95 g (78%) de
1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol
como un aceite a partir de 1,6 g (6,25 mMol) de
5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol
y 3,42 g (18,76 mMol) de cloruro de ciclohexanosulfonilo, mediante
el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Entonces se añadieron 2
ml de una disolución de etanol/HCl 6N a una disolución de 1,95 g
(4,85 mMol) de
1-ciclohexanosulfonil-5-fluoro-3-(1,2,3,5,8,8a-hexahidro-indolizin-7-il)-1H-indol
en 20 ml de etanol, precipitando un sólido que se recristalizó en
etanol, obteniendo 1,5 g (71%) del compuesto mencionado como un
sólido blanco.
Los rendimientos son indicativos y no se hizo
ningún esfuerzo para mejorarlos.
El punto de fusión y los datos espectroscópicos
para la identificación de algunos de los compuestos objeto de la
presente invención se indican en la tabla siguiente.
(a)
Según los métodos I y III, se ha determinado la
unión de los compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula
general (Ia) a los neuropéptidos Y_{5} e Y_{2}. Se indican
algunos de los valores obtenidos en la tabla siguiente 1.
\vskip1.000000\baselineskip
(b)
Según el método II se ha determinado la unión de
los compuestos derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ia)
al neuropéptido Y_{5}. Se indican algunos de los valores en la
tabla siguiente 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la unión de los compuestos de
sulfonamidas derivados de benzoxazinona de fórmula general (Ib)
como se describe anteriormente.
Los resultados de unión para algunos de estos
compuestos se indican en la tabla siguiente 2b:
Se determinó la unión de los derivados de
sulfonamidas de fórmula general (Ic) usados de manera inventiva
como se describe anteriormente.
Los resultados de unión para algunos derivados
de sulfonamidas se indican en la tabla siguiente 1c:
Se determinó la unión de los nuevos compuestos
de fórmula general (Id) al receptor 5-HT_{6} como
se describe anteriormente.
Los resultados de unión para algunos de los
compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla
siguiente 1d:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la unión de los nuevos compuestos
de fórmula general (Ie) al receptor 5-HT_{6} como
se describe anteriormente.
Los resultados de unión para algunos de los
compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla
siguiente 1e:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la unión de los nuevos compuestos
de fórmula general (If) al receptor 5-HT_{6} como
se describe anteriormente.
\newpage
Los resultados de unión para algunos de los
compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla
siguiente 1f:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la unión de los nuevos compuestos
de fórmula general (Ih) al receptor 5-HT_{6} como
se describe anteriormente.
Los resultados de unión para algunos de los
compuestos objeto de la presente invención se indican en la tabla
siguiente 1h:
\vskip1.000000\baselineskip
Se han investigado dos combinaciones de
principios activos según el método de medidas de la ingestión de
alimentos descrito anteriormente,
I)
[23]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida,
2-[4-(2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-2-il)-acetamida,
y
\newpage
II)
[23]
N-[3-(2-dimetilaminoetil)-1H-indol-5-il]-5-cloronaftaleno-2-sulfonamida,
clorhidrato de
2-[4-(8-metil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazin-1-il)-piperidin-1-il]-N-(9-oxo-9H-fluoren-3-il)-acetamida.
Ambas combinaciones muestran un efecto sinérgico
en sus actividades farmacológicas comparadas con la actividad
farmacológica individual de cada compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores
u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
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\bulletJ. Med. Chem., 1998,
vol. 41, 2146 [0402]
Claims (41)
1. Combinación de principios activos,
caracterizada porque comprende:
(A) al menos un compuesto con afinidad por el
receptor del neuropéptido Y (NPY), que es un compuesto de fórmula
general (Ia)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1a}, R^{2a}, R^{3a}, R^{4a} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, un radical alifático, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, que puede enlazarse a través de un grupo
alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede
condensarse con un sistema de anillos mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido, un radical arilo o
heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede
enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o puede condensarse con un sistema de anillos mono
o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo
nitro, ciano, -OR^{12a}, -OC(=O)R^{13a}, -SR^{14a},
-SOR^{14a}, -SO_{2}R^{14a},
-NH-SO_{2}R^{14a}, -SO_{2}NH_{2} y
-NR^{15a}R^{16a},
R^{5a} representa hidrógeno, un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo
-COOR^{17a},
A^{a} representa un miembro puente
-CHR^{18a}- o
-CHR^{18a}-CH_{2}-,
R^{10a} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{11a} representa un radical alifático,
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse
a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{10a} y R^{11a} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o
aromático, opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
al menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede
condensarse con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente
al menos monosusti-
tuido,
tuido,
R^{12a} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{13a} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{14a} representa un radical alifático,
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede enlazarse
a través de un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema cíclico mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un radical
arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que
puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{15a} y R^{16a} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{15a} y R^{16a} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o
aromático, que puede ser al menos monosustituido y/o contener al
menos un heteroátomo adicional como miembro del
anillo,
anillo,
R^{17a} representa hidrógeno, un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido y/o puede condensarse con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
R^{18a} representa hidrógeno, un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede enlazarse a través de un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede condensarse con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier relación de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
del mismo, o un solvato, respectivamente, y
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
(B) al menos un compuesto con afinidad por el
receptor 5-HT_{6} que es un compuesto de
sulfonamida derivado de benzoxazinona de fórmula general (Ib)
en la
que
R^{1b}, R^{2b}, R^{3b}, R^{4b} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, halógeno, un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un
radical cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, que puede estar unido mediante un grupo
alquileno opcionalmente al menos monosustituido, y/o puede estar
condensado con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente
al menos monosustituido, un radical arilo o heteroarilo
opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar unido
mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos monosustituido
y/o puede estar condensado con un sistema cíclico mono o
policíclico opcionalmente al menos monosustituido, un grupo nitro,
ciano, -OR^{10b}, -O(C=O)R^{11b},
-(C=O)OR^{11b}, -SR^{12b}, -SOR^{12b},
-SO_{2}R^{12b}, -NH-SO_{2}R^{12b},
-SO_{2}NH_{2} y -NR^{13b}R^{14b},
R^{5b} representa hidrógeno, un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{6b}, R^{7b}, R^{8b}, R^{9b} se
seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en
hidrógeno, un radical alifático lineal o ramificado, saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, un radical
cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo, un grupo ciano y un grupo
-COOR^{15b},
W^{b} representa un radical alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido,
un radical cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
unido mediante un grupo alquileno opcionalmente monosustituido y/o
puede estar condensado con un sistema cíclico mono o policíclico
opcionalmente al menos monosustituido,
un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al
menos monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo
alquileno opcionalmente monosustituido y/o puede estar condensado
con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
un grupo NR^{16b}R^{17b}, o
un grupo -COR^{18b}, o
R^{10b} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado
con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{11b} representa hidrógeno, un radical
alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o
un radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido, que puede estar unido mediante un grupo alquileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o puede estar condensado
con un sistema cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{12b} representa un radical alifático,
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, un radical cicloalifático saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente
al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que puede estar
unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{13b} y R^{14b} se seleccionan cada uno
independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, y/o puede estar condensado con un sistema cíclico
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido,
o
R^{13b} y R^{14b} junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado, insaturado o
aromático, que puede estar al menos monosustituido y/o contener al
menos un heteroátomo adicional como miembro del anillo,
R^{15b} representa hidrógeno, un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido, un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, o un
radical arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
que puede estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al
menos monosustituido y/o puede estar condensado con un sistema
cíclico mono o policíclico opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{16b} representa un radical alifático lineal
o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{17b} representa un radical alifático lineal
o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, y
R^{18b} representa un radical arilo
opcionalmente al menos monosustituido,
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal correspondiente de los
mismos, preferiblemente sales fisiológicamente acep-
tables de los mismos, o un solvato, respectivamente, o compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic),
tables de los mismos, o un solvato, respectivamente, o compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula general (Ic),
en la
que
R^{1c} representa hidrógeno, un radical
alquilo, lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido,
un radical fenilo opcionalmente al menos monosustituido o un
radical bencilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{2c} representa un grupo
-NR^{4c}R^{5c} o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo,
R^{3c} representa hidrógeno o un radical
alquilo, lineal o ramificado, opcionalmente al menos
monosustituido,
R^{4c} y R^{5c}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alquilo, lineal o ramificado,
opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{4c} y R^{5c} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
A^{c} representa un sistema cíclico aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar unido mediante un grupo alquileno opcionalmente al menos
monosustituido, un grupo alquenileno opcionalmente al menos
monosustituido o un grupo alquinileno opcionalmente al menos
monosustituido y/o que puede contener al menos un heteroátomo como
miembro del anillo en uno o más de sus anillos,
nc representa 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, o
compuestos de fórmula general (Id)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1d} representa un radical
-NR^{8d}R^{9d} o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener al menos un heteroátomo como miembro del anillo y/o que
puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo,
R^{2d}, R^{3d}, R^{5d}, R^{6d} y
R^{7d}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno,
halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o un radical fenilo o heteroarilo opcionalmente al
menos monosustituido,
R^{4d} es hidrógeno o un radical alifático,
lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido,
\newpage
R^{8d} y R^{9d}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o
R^{8d} y R^{9d} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del anillo,
A^{d} representa un sistema cíclico aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus
anillos, y
nd es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente
de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, o
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula
general (Ie)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1e} representa un radical
-NR^{8e}R^{9e} o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, y/o que puede estar condensado con un sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2e}, R^{3e}, R^{4e}, R^{6e} y
R^{7e}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno,
halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o un fenilo opcionalmente al menos monosustituido, o
un radical heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{5e} representa hidrógeno o un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8e} y R^{9e}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o
R^{8e} y R^{9e} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del anillo,
A^{e} representa un sistema cíclico aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus
anillos, y
ne es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente,
o un solvato correspondiente, o compuestos derivados de sulfonamidas
de fórmula general (If)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1f} representa un radical
-NR^{8f}R^{9f} o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o
bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo,
R^{2f}, R^{3f}, R^{4f}, R^{5f} y
R^{7f}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno,
halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o un fenilo opcionalmente al menos monosustituido, o
un radical heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido,
R^{6f} representa hidrógeno o un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8f} y R^{9f}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o
R^{8f} y R^{9f}, junto con el átomo puente
de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
A^{f} representa un sistema cíclico aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus
anillos, y
nf es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, o
\newpage
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula
general (Ig)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1g} es un radical
-NR^{8g}R^{9g} o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede
contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo, y que puede estar condensado con un sistema cíclico
cicloalifático mono o bicíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo,
R^{2g}, R^{3g}, R^{4g}, R^{5g} y
R^{6g}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno,
halógeno, nitro, alcoxi, ciano, un radical alifático lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o un radical fenilo opcionalmente al menos
monosustituido, o un radical heteroarilo opcionalmente al menos
monosustituido.
R^{7g} representa hidrógeno o un radical
alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente
al menos monosustituido,
R^{8g} y R^{9g}, idénticos o diferentes,
representan hidrógeno o un radical alifático, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
R^{8g} y R^{9g} junto con el átomo puente de
nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que puede contener al menos
un heteroátomo adicional como miembro del anillo y/o puede estar
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
puede contener opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del anillo,
A^{g} representa un sistema cíclico aromático
mono o policíclico opcionalmente al menos monosustituido, que puede
estar unido mediante un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno
opcionalmente al menos monosustituido y/o que puede contener al
menos un heteroátomo como miembro del anillo en uno o más de sus
anillos,
ng es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal fisiológicamente aceptable
correspondiente, o un solvato correspondiente, o
\newpage
compuestos derivados de sulfonamidas de fórmula
general (Ih)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1h} representa un radical
-NR^{7h}R^{8h} o un radical cicloalifático saturado o
insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene
opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo, que
puede estar condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o
bicíclico saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo
como miembro del anillo,
R^{2h}, R^{3h}, R^{4h}, R^{5h} y
R^{6h}, idénticos o diferentes, representan cada uno hidrógeno,
halógeno, ciano, nitro, un radical alifático lineal o ramificado,
saturado o insaturado, un radical alcoxi lineal o ramificado, un
radical alquiltio lineal o ramificado, hidroxilo, trifluorometilo,
un radical cicloalifático saturado o insaturado, un radical
alquilcarbonilo, un fenilcarbonilo o un grupo
-NR^{9h}R^{10h},
R^{7h} y R^{8h}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o
R^{7h} y R^{8h}, junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo más como miembro del anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro
del
anillo,
anillo,
R^{9h} y R^{10h}, idénticos o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o un radical alifático, lineal o
ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos
monosustituido, o
R^{9h} y R^{10h}, junto con el átomo puente
de nitrógeno forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado,
opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al
menos un heteroátomo más como miembro del anillo, que puede estar
condensado con un sistema cíclico cicloalifático mono o bicíclico
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que
contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del
anillo,
A^{h} y B^{h}, idénticos o diferentes,
representan cada uno un radical alifático, lineal o ramificado,
saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, o
A^{h} y B^{h}, junto con el átomo de carbono
al que están unidos, forman un anillo cicloalquilo saturado o
insaturado, pero no aromático, opcionalmente al menos
monosustituido, y
nh es 0, 1, 2, 3 ó 4;
opcionalmente en forma de uno de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, su
racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus
estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diasterómeros, en
cualquier proporción de mezcla, o una sal de los mismos,
preferiblemente una sal fisiológicamente aceptable correspondiente
de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Combinación según la reivindicación 1,
caracterizada porque comprende el 1-99% en
peso del componente (A) y el 99-1% en peso del
componente (B), más preferiblemente el 10-80% en
peso del componente (A) y el 90-20% en peso del
componente (B), refiriéndose esos porcentajes al peso total de ambos
componentes (A) y (B).
3. Medicamento que comprende una combinación de
principios activos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 y
opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente
aceptables.
4. Medicamento según la reivindicación 3 para la
regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o
reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento
de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos,
preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la
obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente
diabetes de tipo II (diabetes mellitus insulino independiente), o
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto
gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino
irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del
sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso
central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión,
trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, enfermedades
cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como enfermedad
de Alzheimer, de Parkinson y/o de Huntington, esquizofrenia,
psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, déficit de
atención/trastorno de hiperactividad), dolor, síndrome hipertensivo,
enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas o para la
mejora de la cognición.
5. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para
la regulación del apetito.
6. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para
el mantenimiento, aumento o reducción del peso corporal.
7. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para
la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la
ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el
tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes,
preferiblemente diabetes de tipo II (diabetes mellitus insulino
independiente).
8. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para
la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto
gastrointestinal, preferiblemente del síndrome del intestino
irritable.
9. Uso de la combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento para
la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema nervioso
periférico.
10. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del sistema
nervioso central.
11. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de la artritis.
12. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de la epilepsia.
13. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de la ansiedad.
14. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del pánico.
15. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de la depresión.
16. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos bipolares.
17. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos cognitivos.
18. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos de la
memoria.
19. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares.
20. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de procesos de demencia
senil.
21. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades degenerativas,
preferiblemente la enfermedad de Parkinson, enfermedad de
Alzheimer, enfermedad de Huntington y esclerosis múltiple.
22. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de la esquizofrenia.
23. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de la psicosis.
24. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de la hiperquinesia infantil
(ADHD, déficit de atención/trastorno de hiperac-
tividad).
tividad).
25. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del dolor.
26. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome hipertensivo.
27. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades
inflamatorias.
28. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades
inmunológicas.
29. Uso de la combinación según cualquiera de
las reivindicaciones 1 ó 2, para la fabricación de un medicamento
para la mejora de la cognición.
30. Formulación farmacéutica,
caracterizada porque comprende una combinación de principios
activos según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, y
opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente
aceptables.
31. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 30, caracterizada porque está presente en
formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, comprimidos
masticables, chicles, comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas,
supositorios, preparaciones en polvo, sistemas terapéuticos
transdérmicos, sistemas terapéuticos transmucosales, o en formas
farmacéuticas líquidas y semilíquidas tales como gotas o tales como
zumo, jarabe, disolución, emulsión, suspensión, preferiblemente en
forma de comprimidos, cápsulas, gotas o disoluciones.
32. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 30, caracterizada porque está presente en
forma de multipartículas, preferiblemente microcomprimidos,
microcápsulas, microesferas, gránulos, cristales o grageas,
opcionalmente compactados en un comprimido, cargados en una cápsula
o suspendidos en un líquido adecuado.
33. Formulación farmacéutica según una o más de
las reivindicaciones 30 a 32, caracterizada porque es para su
aplicación oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea,
intratecal, epidural, bucal, sublingual, pulmonar, rectal,
transdérmica, nasal o intracerebroventricular, preferiblemente oral
o intravenosa.
34. Formulación farmacéutica según una o más de
las reivindicaciones 30 a 33, caracterizada porque al menos
uno de los componentes de la combinación de principios activos (A)
o (B) está presente al menos parcialmente en una forma de
liberación sostenida.
35. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 34, caracterizada porque el medicamento tiene
al menos un recubrimiento o una matriz que comprende al menos un
material, que mantiene la liberación de principios
activos.
activos.
36. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 35, caracterizada porque el material de
liberación sostenida se basa en un polímero natural, semisintético
o sintético, insoluble en agua, opcionalmente modificado, o en una
cera natural o grasa o alcohol graso o ácido graso natural,
semisintético o sintético, o en una mezcla de al menos dos de los
componentes anteriormente mencionados.
37. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 36, caracterizada porque el polímero insoluble
en agua se basa en una resina acrílica, que se selecciona
preferiblemente del grupo de poli(met)acrilatos,
poli((met)acrilatos de
dialquil(C_{1-4})aminoalquilo(C_{1-4}))
y/o copolímeros de los mismos o mezclas de al menos dos de los
polímeros mencionados anteriormente.
38. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 36, caracterizada porque los polímeros
insolubles en agua son derivados de celulosas, preferiblemente
alquilcelulosa e incluso más preferiblemente etilcelulosa, o ésteres
de celulosa.
39. Formulación farmacéutica según la
reivindicación 36, caracterizada porque la cera es cera de
carnauba, cera de abejas, monoestearato de glicerol, monobehenato
de glicerol, ditripalmitoestearato de glicerol, cera microcristalina
o una mezcla de al menos dos de estos componentes.
40. Formulación farmacéutica según una o más de
las reivindicaciones 36 a 39, caracterizada porque se han
usado polímeros en combinación con uno o más plastificantes.
41. Formulación farmacéutica según una o más de
las reivindicaciones 30 a 40, caracterizada porque además de
la forma de liberación sostenida, al menos uno de los componentes
de principios activos (A) o (B) está presente en una forma de
liberación no sostenida.
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