ES2227601T5 - Utilizacion de betaglicano para reducir la cicatrizacion. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION TRATA DE BETAGLUCANO SOLUBLE PARA SU UTILIZACION EN LA ESTIMULACION DE LA CURACION DE HERIDAS O TRASTORNOS FIBROTICOS CON FORMACION DE ESCARA REDUCIDA, JUNTO CON PROCEDIMIENTOS PARA ELLO.
Description
Utilización de betaglicano para reducir la
cicatrización.
La presente invención tiene que ver con
preparados farmacéuticos para promover la curación de heridas con
cicatrización reducida.
Por "heridas" se entiende cualquier
condición que pueda resultar en la formación de tejido cicatrizante.
En particular, esto incluye la curación de heridas cutáneas, la
reparación de daños tendinosos, la curación de heridas por
aplastamiento, la curación de heridas oculares, incluyendo las
heridas en la córnea, la curación de heridas que afecten al sistema
nervioso central (CNS), condiciones que resulten en la formación de
tejido cicatrizante en el CNS, formación de tejido cicatrizante como
consecuencia de apoplejías, y adherencia de tejidos, por ejemplo,
como consecuencia de heridas o cirugía (esto puede aplicarse, por
ejemplo, a la curación de tendones y de las estricturas y
adherencias abdominales).
Por "cicatrización reducida" se entiende un
nivel reducido de cicatrización respecto a una herida no
tratada.
En particular, hay una carencia de preparados
para promover la curación de las heridas con cicatrización reducida.
La formación de tejido cicatrizante, aunque proporcione fortaleza
mecánica a una herida curada, puede ser de aspecto desagradable y
podría mermar la función del tejido.
Esto ocurre especialmente en el caso de heridas
que conducen a la formación de tejido cicatrizante en el CNS, pues
el tejido cicatrizante inhibe la reconexión o la regeneración de
terminaciones nerviosas cortadas, lo que afecta su función de manera
significativa.
Existe también una falta de preparados para
tratar y promover la curación de heridas crónicas, por ejemplo
úlceras venosas, úlceras diabéticas y llagas de cama (úlceras de
decúbito), especialmente entre ancianos y pacientes confinados a
silla de ruedas. Tales preparados pueden resultar sumamente útiles
en pacientes en los que la curación de las heridas sea o bien lenta
o no se haya iniciado aún. Tales preparados pueden usarse para
activar la curación de heridas y pueden entonces usarse en
combinación con preparados para promover la curación con
cicatrización reducida. Por tanto, no sólo puede curarse una herida
crónica, sino que puede también curarse con cicatrización
reducida.
El betaglicano (BG), también conocido como
TGF\beta (Transforming Growth Factor-\beta,
Factor de Crecimiento Transformante-\beta)
receptor III (RIII), es un proteoglicano membranoso ampliamente
distribuido que comprende una proteína central de 100 kDa con
cadenas laterales de sulfatos de heparán y condroitina acopladas a
ella (véase López-Casillas et al., 1991,
Cell, 67: 785-795). El
TGF-\beta se combina con la proteína central de
BG, y no se requieren cadenas laterales de glucosaminoglicano (GAG)
para esta interacción, mientras que el FGF-2 se
combina con el BG mediante cadenas laterales de sulfato de heparán
(Cheifetz, S. et al., 1988, J. Biol. Chem., 263:
16984-16991).
La proteína central de BG comprende:
- i.
- Un dominio extracelular;
- ii.
- un dominio transmembranoso; y
- iii.
- un dominio intracelular carente de estructura de señalización reconocible.
Las células pueden ceder el dominio extracelular
mediante un punto de segmentación cercano al dominio
transmembranoso, y esto parece ocurrir in vivo en BG soluble
(solBG), encontrado en el suero (Andrés, J.L. et al., 1989,
J. Biol. Chem., 109: 3137-3145).
El TGF-\beta se combina con
diversas proteínas de membrana (véase Massague, J. et al.,
1994, Trends in Cell Biol., 4: 172-178 a modo
de repaso), dos de las cuales, los receptores I y II de
TGF-\beta (RI y RII), forman un complejo receptor
señalizante. El RI parece requerir la presencia de RII para
combinarse con el ligando y el RII parece requerir la presencia del
RI para señalizar, pero no para la combinación con el ligando (véase
Wrana, J.L. et al., 1992, Cell, 71:
1003-1014). La especificidad isoforma del receptor
TGF\beta puede ser conferida por los tres tipos diferentes de
receptor, puesto que RI y RII se combinan con TGF\beta_{1} y
TGF\beta_{3} con mucha mayor afinidad que con TGF\beta_{2},
siendo esta diferencia especialmente pronunciada en células que
carecen de BG. La expresión de BG se correlaciona con la combinación
elevada de todos los TGF\betas con RII, y esta correlación se
vuelve particularmente evidente en el caso del TGF\beta_{2},
isoforma que tiene una baja afinidad con RI y RII en ausencia de BG
(véase López-Casillas, F. et al., 1993, Cell,
73: 1435-1444). Una función importante del BG
anclado a la membrana es la presentación del
TGF-\beta al RII, formando un complejo ternario,
aumentando así la afinidad de combinación del receptor y de la
respuesta celular al TGF\beta.
Por el contrario, la forma soluble de BG
desempeña un papel muy diferente al del BG anclado a la membrana. El
BG soluble se combina al TGF-\beta y evita que las
moléculas de TGF-\beta se combinen con los
receptores de la superficie celular, por lo que actúa a modo de
antagonista del TGF-\beta (véase
López-Casillas, F. et al., 1994, J. Cell
Biol., 124: 557-568).
Por todo lo anterior, el BG en sus distintas
formas puede actuar a modo de modulador dual del acceso del
TGF-\beta a los receptores señalizantes.
Los trabajos previos sobre los efectos de los
factores de crecimiento fibróticos y no fibróticos sobre la curación
de heridas (Shah, M. et al., 1994, J. Cell Sci., 107:
1137-1157; Shah, M. et al., 1995, J. Cell
Sci., 108: 985-1002; WO 92/17206 y las
referencias allí presentadas) han mostrado que, para promover la
curación eficaz con cicatrización reducida, hay que inhibir de modo
similar tanto el TGF\beta_{1} como el TGF\beta_{2}, pues los
experimentos han demostrado que inhibir únicamente el
TGF\beta_{2} no produce ninguna mejora significativa en la
cicatrización. El presente inventor ha descubierto ahora que,
sorprendentemente, la adición de BG soluble a un sitio (por
"sitio" se entiende la localización de una herida), en especial
a la localización de una herida, logra la curación con cicatrización
reducida.
La eficacia de estos resultados es especialmente
sorprendente porque se lograron mediante el uso de BG soluble
únicamente, que es específico fundamentalmente al TGF\beta_{2},
no mediante el uso de BG combinado con un preparado neutralizante
específico al TGF\beta_{1}, uso que era aparentemente necesario
según el estado de la técnica anterior. Los experimentos (expuestos
mas abajo) muestran también que, sorprendentemente, con
concentraciones particulares de solBG, el nivel de TGF\beta_{3}
en las heridas se ve incrementado. Las concentraciones más bajas de
solBG parecen no tener efecto alguno sobre el nivel de
TGF\beta_{3}, mientras que las concentraciones más elevadas
tienen un efecto negativo sobre el nivel de TGF\beta_{3}. Esto
resulta especialmente significativo dado que, a diferencia del
TGF\beta_{1} y del TGF\beta_{2}, el TGF\beta_{3}
promueve la curación de heridas con cicatrización reducida (WO
93/19769), y esto puede contribuir a explicar el efecto
anticicatrizante del solBG.
Según la presente invención, se proporciona el
uso de betaglicano soluble en una cantidad suficiente y
farmacológicamente eficaz para inhibir el Factor de Crecimiento
Transformante \beta_{2} (TGF\beta_{2}), y suficiente para
incrementar el nivel de TGF\beta_{3} en las heridas, en la
fabricación de un medicamento para promover la curación de heridas
con cicatrización reducida.
El betaglicano soluble puede por ejemplo incluir
betaglicano soluble recombinante.
Por "fragmento" o "forma parcialmente
modificada" se entiende una molécula capaz de combinarse con
TGF\beta_{2}, efectuando el papel del solBG descrito más arriba.
La modificación parcial puede ser, por ejemplo, mediante la
sustitución, eliminación o adición de residuos de aminoácidos. Una
sustitución puede ser, por ejemplo, una sustitución conservada. De
aquí que una forma parcialmente modificada de solBG pueda ser
homóloga del solBG. Por ejemplo, puede tener al menos un 40% de
homología con el solBG. Puede, por ejemplo, tener al menos 50, 60,
70, 80, 90 o 95% de homología con el solBG.
El solBG puede, por ejemplo, incluir como mínimo
el fragmento combinante con TGF-\beta de
solBG.
El solBG puede promover la curación acelerada de
heridas. Por "curación acelerada" se entiende una curación más
rápida que la lograda en una herida de control no tratada.
El solBG puede estar en una concentración entre
aproximadamente 0,1 \muM. Los experimentos (expuestos mas abajo)
han demostrado que la eficacia del solBG en la contribución a la
curación de heridas depende de la dosis. Los experimentos (expuestos
mas abajo) están referidos a ratas únicamente y las concentraciones
óptimas de solBG para promover la curación de heridas con
cicatrización reducida en ratas u otros animales puede determinarse
fácilmente mediante la experimentación.
El solBG puede tener mayor afinidad combinatoria
con el TGF\beta_{2} que con el TGF\beta_{1} y el
TGF\beta_{3}. Puede combinarse con TGF\beta_{1},
TGF\beta_{2} y TGF\beta_{3} en una proporción de
aproximadamente 2:7:2, respectivamente.
El solBG puede disminuir la cantidad de
TGF\beta_{2} que se liga a los receptores de la superficie
celular.
El solBG puede disminuir la activación por parte
del TGF\beta_{2} de los receptores de la superficie celular.
El solBG puede usarse en conjunción con un
portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
El solBG puede usarse en conjunción con un
preparado para promover la curación de heridas con cicatrización
reducida.
El solBG puede usarse en conjunción con un
preparado para promover la curación de heridas crónicas.
El solBG puede administrarse a una localización
en que haya herida.
El solBG puede administrarse en alícuotas de
unos 100 \mul.
El solBG puede administrarse bien inmediatamente
antes, bien inmediatamente después de que se produzca la herida. El
solBG puede administrarse dentro de aproximadamente las primeras 120
horas tras la herida, por ejemplo unas 48 o 24 horas después de la
herida.
El solBG puede administrarse dos veces por lo
menos. Puede, por ejemplo, administrarse tres veces. Puede, por
ejemplo, administrarse inmediatamente antes de la herida,
aproximadamente 24 horas después de la herida y aproximadamente 48
horas después de la herida.
La invención resultará más evidente con la
siguiente descripción que muestra, a modo de ejemplo únicamente, un
procedimiento para promover la curación de heridas con cicatrización
reducida mediante solBG, así como métodos para lograr tal
objetivo.
Se experimentó con animales para comprobar los
efectos del BG soluble (solBG) sobre la curación de heridas hiriendo
a los animales y tratándolos con diversas concentraciones de solBG y
analizando las heridas (véase "Materiales y Métodos"). Los
resultados demuestran que el BG soluble, en especial con una
concentración de entre unos 0,01 \muM y 1 \muM, y más
concretamente con una concentración de aproximadamente 0,1 \muM,
parece tener gran potencial como agente anticicatrizante. Las
heridas analizadas 7, 40 y 80 días tras su inflicción (pi) muestran
una cicatrización significativamente mejorada (o sea, menos
cicatrización) y una curación aumentada (o sea, acelerada) de
heridas respecto de heridas de control.
El solBG recombinante (véase
López-Casillas et al., 1991, Cell, 67:
785-795; López-Casillas, F. et
al., 1993, Cell, 73: 1435-1444; y
López-Casillas, F. et al., 1994, J. Cell
Biol., 124: 557-568) suministrado por F.
López-Casillas fue disuelto en MEM (medio esencial
mínimo) (exento de suero). 250 ng de solBG son equivalentes a 50
\mug de anticuerpo neutralizante (NAB) del
TGF-\beta. Las dosis apropiadas de solBG se
calcularon a partir de las concentraciones eficaces conocidas de NAB
respecto del TGF-\beta (véase Shah, M. et
al., 1994, J. Cell Sci., 107: 1137-1157;
Shah, M. et al., 1995, J. Cell Sci., 108:
985-1002; y López-Casillas, F. et
al., 1994, J. Cell Biol., 124: 557-568).
Ratas macho adultas de Sprague-Dawley
(200-250 g) fueron anestesiadas mediante inhalación
de halothane, óxido nitroso y oxígeno. Se practicaron cuatro
incisiones, de 1 cm de longitud y hasta una profundidad de y a
través del panículo carnoso en la piel dorsal, equidistantes de la
línea media y adyacentes a las extremidades. Las heridas se dejaron
sin sutura, para que curaran mediante intención secundaria, para
producir la máxima cicatrización. Se dejó una herida de control sin
tratar en cada animal y una fue infiltrada únicamente con MEM
mediante inyección como control vehicular. Se inyectó solBG en las
dos heridas restantes con concentraciones de 0,001 \muM, 0,01
\muM, 0,1 \muM, 1 \muM y 2 \muM inmediatamente antes de
infligir la herida y en los días 1 y 2 tras la inflicción. Se aplicó
solBG a las heridas mediante inyección intradérmica en 100 \mul de
MEM a lo largo del borde de cada herida. Cuatro animales por dosis
de solBG por punto temporal para las concentraciones de 0,001 \muM
y 2 \muM, y dos animales por dosis por punto temporal para las
concentraciones de 0,001 \muM, 0,1 \muM y 1 \muM (n=48 en
total). Los animales se recogieron en cada uno de los puntos
temporales de 3, 5, 7 y 80 días pi. Los animales fueron muertos por
sobredosis de cloroformo y las heridas se recogieron por excisión
del tejido adyacente. Cada herida fue biseccionada, la mitad de la
herida fue congelada rápidamente en OCT para su criosección e
inmunocitoquímica y la mitad fue fijada en formaldehído para
inclusión en cera e histología.
Hubo pocas diferencias histológicas entre las
heridas tratadas con las dosis más bajas de solBG
(0,001-0,1 \muM) y las heridas de control o de
control vehicular cinco días tras la inflicción de las heridas. Sin
embargo, las heridas tratadas con 1 y 2 \muM de solBG parecían ser
mucho más estrechas que los controles, pero con mayor infiltración
celular inflamatoria y más vasos sanguíneos nuevos en la base de la
herida. Se hicieron observaciones similares en las heridas recogidas
7 días después de la herida.
El grado de cicatrización se examinó 80 días
tras las heridas. El tratamiento con 0,001 \muM o 0,01 \muM de
solBG no resultó en ninguna mejora consistente de la cicatrización
comparada con los controles. Las fibras de colágeno dentro de la
herida eran finas, densamente compactas y fuertemente orientadas,
paralelas por lo general a la epidermis, en una típica formación de
cicatriz. Sin embargo, cuando se aplicaba una dosis de 0,1 \muM a
las heridas, la cicatrización subsiguiente resultaba
significativamente mejorada. Las fibras de colágeno dentro de las
heridas tratadas eran mucho más gruesas, más separadas y orientadas
de forma más aleatoria que en las cicatrices de control, y eran más
similares a la orientación de tipo "tejido de cesto" de las
fibras de colágeno que se ve en la dermis normal. Una dosis de 1
\muM de solBG no resultó en ninguna mejora consistente de la
cicatrización, aunque algunas de las heridas tratadas sí mejoraron,
mientras que una dosis de 2 \muM o bien no resultó en mejora
alguna o resultó en una cicatriz peor que la hallada en las heridas
de control.
Las heridas recogidas tres días después de su
inflicción fueron examinadas. No hubo diferencias consistentes en el
contenido de fibronectina en la herida tres días después de su
inflicción entre las heridas de control y las tratadas con las
diversas concentraciones de solBG. La tintación para desvelar el
TGF\beta_{1} reveló cantidad similares de esta citoquina,
sumamente evidente dentro los monocitos y los macrófagos, en las
heridas tratadas y de control, salvo cuando se aplicaba una
concentración de 1 o 2 \muM de solBG. En estas heridas los niveles
de TGF\beta_{1} parecían haberse incrementado respecto a los
controles. Resulta interesante que la tintación para desvelar el
TGF\beta_{3}, encontrado principalmente una vez más dentro de
los monocitos y de los macrófagos, reveló un patrón diferente. La
aplicación de 0,001 \muM de solBG no tuvo ningún efecto evidente
sobre los niveles de TGF\beta_{3}, pero las dosis de 0,01 \muM
y particularmente de 0,1 \muM, tratamiento este último que mostró
la mayor mejoría en la cicatrización, resultaron en un aumento de la
tintación para desvelar TGF\beta_{3}, dentro de la herida. Por
el contrario, las dosis de 1 \muM y 2 \muM resultaron en niveles
inferiores de TGF\beta_{3} dentro de la herida respecto a los
controles. Los estudios iniciales sobre los niveles de receptores
TGF\beta dentro de la herida revelan una expresión aumentada del
receptor de tipo I en al borde de la herida y en la dermis adyacente
en heridas tratadas con 1 y 2 \muM de solBG.
Claims (10)
1. La utilización de betaglicano soluble en una
cantidad farmacológicamente eficaz y suficiente para inhibir el
Factor de Crecimiento Transformante \beta_{2}
(TGF\beta_{2}), y suficiente para incrementar el nivel de
TGF\beta_{3} en las heridas, en la fabricación de un medicamento
para promover la curación de heridas con cicatrización reducida.
2. La utilización según la reivindicación 1 en
la que el betaglicano soluble sea betaglicano soluble
recombinante.
3. La utilización según la reivindicación 1 ó 2
en la que el medicamento contenga betaglicano soluble en una
concentración de aproximadamente 0,1 \muM.
4. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en la que el betaglicano soluble tenga
mayor afinidad combinatoria hacia el TGF\beta_{2} que hacia el
TGF\beta_{1} y el TGF\beta_{3}.
5. La utilización según la reivindicación 4 en
la que el betaglicano soluble se combine con TGF\beta_{1},
TGF\beta_{2} y TGF\beta_{3} en una proporción aproximada de
2:7:2 respectivamente.
6. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en la que el betaglicano soluble reduzca
la cantidad de TGF\beta_{2} que se liga a los receptores de la
superficie celular.
7. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en la que el betaglicano soluble reduzca
la activación por parte del TGF\beta_{2} de los receptores de la
superficie celular.
8. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en la que el betaglicano soluble se use
en conjunción con un portador, diluyente o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
9. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en la que el betaglicano soluble se use
en conjunción con un preparado para promover la curación de heridas
con cicatrización reducida.
10. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores en la que el betaglicano soluble se use
en conjunción con un preparado para promover la curación de heridas
crónicas.
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