ES2218476T3 - Procedimiento mejorado para preparar dihidrato de acitromicina no higroscopico. - Google Patents
Procedimiento mejorado para preparar dihidrato de acitromicina no higroscopico.Info
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Abstract
Procedimiento para la preparación de dihidrato de Azitromicina no higroscópico, que comprende: - preparación de una suspensión de monohidrato de Azitromicina, agua y un disolvente seleccionado de entre el grupo formado por dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo e iso-propanol. - agitación de la suspensión para formar una lechada. - filtración de la lechada, y - secado de la lechada bajo vacío, para obtener cristales de dihidrato de Azitromicina no higroscópico.
Description
Procedimiento mejorado para preparar dihidrato de
acitromicina no higroscópico.
La invención se refiere a un procedimiento
mejorado para la producción del dihidrato de azitromicina no
higroscópica.
La azitromicina (1) (nombre genérico USAN para la
9-deoxo-9a-aza-9a-metil-9a-homo-eritromicina
A) es un macrólido formado por un anillo de 15 miembros que
pertenece a un nuevo tipo de antibióticos denominados
"Azalidas", debido a la incorporación del átomo de nitrógeno en
el anillo macrocíclico. Se deriva del antibiótico macrólido de 14
miembros eritromicina A y muestra una mejoría significativa en su
actividad contra organismos gram negativos, comparado con esta
eritromicina A (C J. Dunn y L B Barradell, Azithromycin : A Review
of its pharmacological properties and use as a 3-day
therapy in respiratory tract infections, Drugs, 1996 (marzo,
51(3)483-505).
La azitromicina fue primero descubierta por G.
Kobrehel y S. Djokic (Patente belga No. 892357 y su patente U.S.
relacionada No. 4.517.359). S. Djokic et al (J
CHEMRESEARCH(S), 1998, 132 e idem la minicopia, 1998; 1239),
han demostrado la existencia de la forma dihidrato de
Azitromicina.
En la Patente U.S 4.517.359, la Azitromicina se
aisló mediante evaporación bajo vacío de su solución clorofórmica.
Para esta preparación, se informó de una temperatura de fusión de
113-115ºC. No se menciona la forma cristalina de la
Azitromicina en la Patente. Con toda probabilidad, constituye un
polvo amorfo.
La preparación de la azitromicina se describió
también por G. M. Bright en la Patente U.S. No. 4.474.768 (que
corresponde a E.P. No. 0101186), en la que la espuma de azitromicina
amorfa obtenida mediante evaporación de una solución de cloruro de
metileno, se cristalizó a partir de etanol: agua para dar
Azitromicina, con una temperatura de fusión de 142ºC. En esta
Patente tampoco se menciona la forma cristalina.
Se sabe que la Azitromicina existe en dos formas
cristalina. En EP-A-0 298 650 (de
Pfizer Inc, que equivale a la Patente India IN 168896), Allen y
Nepveux han mostrado que la Azitromicina cristalizada a partir de
etanol : agua da lugar a una forma higroscópica del monohidrato que
tiene una temperatura de fusión de 142ºC. Han descrito un
procedimiento para la conversión de la forma monohidrato
higroscópica en la forma dihidrato de la Azitromicina. Esto implica
la recristalización a partir de una mezcla de disolventes que
contiene tetrahidrofurano y un hidrocarburo alifático
(C_{5}-C_{7}) en presencia de agua. El dihidrato
de Azitromicina preparado de este modo posee una temperatura de
fusión de 126ºC. El procedimiento de Allen et al presentó
algunas desventajas. En este procedimiento, se utilizó una mezcla de
tetrahidrofurano y un hidrocarburo como hexano. Las mezclas de dos
disolventes orgánicos dan lugar a costes más altos de recuperación y
además, el manejo de los hidrocarburos disolventes requiere un
cuidado más atento, debido a los peligros de incendio. Debido a su
baja temperatura de combustión y alto poder inflamatorio, el hexano
causa problemas, por ejemplo, durante la centrifugación cuando el
producto va a ser aislado a escala comercial. Además, el hexano está
clasificado como un disolvente de Clase II en las directrices ICH, y
su presencia no es aconsejable en la preparación final del
medicamento. El tetrahidrofurano es peligroso de manejar, pues puede
formar peróxidos en presencia de oxígeno. Además, el procedimiento
de D2 necesita la adición de tierra de diatomeas, y el monohidrato
de azitromicina debe disolverse en el disolvente,
tetrahidrofurano.
S. Djokic et al (Journal of Chemical
Research (S) 1998, 132 e idem minicopia, 1998, 1239) también han
demostrado la existencia de la forma dihidrato de la
Azitromicina.
Bayod Jasanda et al, en J. Org
Chemistry (1997) 62, 7479-7481,
XP-002061020 (que también se da a conocer en la
Patente U.S. 5.869.629) han descrito un procedimiento para la
preparación de dihidrato de Azitromicina mediante la
recristalización de la forma higroscópica de Azitromicina a partir
de acetona : agua y agitando la lechada durante 24 horas. El
monohidrato se disuelve primero en acetona, y después se añade agua.
Nuevamente, este procedimiento posee desventajas propias. La
conversión de la forma monohidrato a la dihidrato necesita la
agitación durante largos períodos de tiempo, tales como durante 24
horas.
La Patente EP-A-0
941 999 describe asimismo la cristalización de la azitromicina
disolviéndola en primer lugar en acetona acuosa y precipitándola
entonces como dihidrato ajustando el pH al lado básico. Según este
documento, la azitromicina en bruto es disuelta en agua ajustando el
pH 2,0-2,5 con 6N HCl a temperaturas entre
20-25ºC, y reajustando entonces el pH a 9,8 en
agua-acetona con hidróxido sódico. El ajuste del pH
con HCl (6N) constituye un parámetro crítico, ya que se sabe que la
decladinosilación en el macrólido es muy simplista a pH ácido, y por
lo tanto a escala comercial esto puede causar problemas. El reajuste
del pH con NAOH conduce a la formación del cloruro sódico. Por
tanto, si el producto final no se lava apropiadamente, el problema
de la ceniza sulfatada interferirá con el producto. Todas las
operaciones de las que se ha informado para convertir la
azitromicina en bruto a azitromicina dihidrato a escala comercial,
son molestas. Además, el tiempo para la conversión del monohidrato
al dihidrato en acetona-agua es de 24 horas, que
aumenta el tiempo de ocupación de la planta y necesita muchas más
horas que el que procura la presente invención, haciendo por tanto
más caro el procedimiento de fabricación.
El documento
EP-A-1 103 558 (publicado después de
una fecha anterior a la presente solicitud de patente) se refiere a
un procedimiento para la preparación del dihidrato de Azitromicina
basado en la recristalización a partir de agua y
tert-butanol.
En la primera etapa de este procedimiento de la
técnica anterior, la forma monohidrato se disuelve en el disolvente
orgánico, por ejemplo, t-butanol. Este procedimiento
requiere una etapa adicional en la que se añade NaOH o una etapa en
la cual se descarga la solución sobre una mezcla de éter de petróleo
y agua. El NaOH o el agua se añade después de que la forma
monohidrato se disuelva en el disolvente orgánico. Además, este
procedimiento necesita una etapa de enfriamiento o
liofilización.
El documento CN 1093370A da a conocer un
procedimiento para la obtención de "un cristal de azitromicina de
columna corta", cristalizando la forma monohidrato en una mezcla
de un disolvente orgánico soluble en agua, y agua. Este documento
sólo describe la producción de formas polimórficas de azitromicina
que no son comparables o idénticas a la forma cristalina del
dihidrato. Los cristales de la Patente China son distintos de los
cristales rómbicos del dihidrato de azitromicina de la presente
invención. Según el procedimiento de CN 1093370A, el monohidrato se
disuelve en una mezcla caliente del disolvente orgánico (acetona
preferentemente) y agua. La cristalización se induce o promueve
añadiendo agua gradualmente. Este procedimiento no es ventajoso,
porque necesita una etapa adicional de disolución del monohidrato en
una mezcla caliente del disolvente orgánico y del agua, y requiere
cantidades muy altas de disolvente. Además, la formación polimórfica
depende críticamente de diversos parámetros del
procedimiento.
procedimiento.
La forma monohidrato de la Azitromicina es
difícil de manejar durante su formulación en cápsulas u otras
formas, debido a su higroscopicidad. Por lo tanto, en las
formulaciones de la Azitromicina, se utiliza la forma estable de
dihidrato. Debido a esta importancia del dihidrato de Azitromicina
en formulaciones de la azitromicina, son necesarios procedimientos
que conviertan la forma monohidrato inestable a la forma dihidrato
estable.
Constituye por tanto un objetivo de la invención
proporcionar un procedimiento mejorado para la producción de
dihidrato de Azitromicina no higroscópico.
Constituye otro objetivo de la presente invención
proporcionar un dihidrato de Azitromicina que utilice disolventes
seleccionados, por el que el procedimiento pueda ser llevado a cabo
a temperatura ambiente sin una entrada energética adicional.
Constituye otros objetivo de la invención
proporcionar un procedimiento para la producción del dihidrato de
Azitromicina, en el que el procedimiento sea rápido y se pueda
observar fácilmente la formación de cristales.
Estos son otros objetivos de la invención que se
describirán ahora en las formas de realización de la memoria.
La invención da a conocer un procedimiento
mejorado para la preparación de dihidrato de Azitromicina no
higroscópico, que comprende:
- -
- preparación de una suspensión de monohidrato de Azitromicina, agua y un disolvente seleccionado de entre el grupo formado por dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo e iso-propanol,
- -
- agitación de la suspensión para formar una lechada,
- -
- filtración de la lechada, y
- -
- secado de la lechada bajo vacío, para obtener cristales de dihidrato de Azitromicina no higroscópico.
Los cristales de dihidrato de Azitromicina se
someten a filtración y secado por cualquier forma convencional.
La forma monohidrato de la Azitromicina es
difícil de manejar durante su formulación en cápsulas u otras
formas, debido a su higroscopicidad. Por lo tanto, la forma estable
de dihidrato se utiliza en las formulaciones de la Azitromicina.
Debido a esta importancia del dihidrato de Azitromicina en
formulaciones de la azitromicina, son necesarios procedimientos que
conviertan la forma monohidrato inestable a la forma dihidrato
estable.
La presente invención da a conocer un
procedimiento nuevo y sencillo para la conversión de la forma
monohidrato higroscópica de la azitromicina a la forma dihidrato de
la azitromicina. Los inventores han encontrado, debido a los
experimentos llevados a cabo por ellos, que el monohidrato
higroscópico de azitromicina puede convertirse en la forma dihidrato
estable agitando una lechada de la forma monohidrato en una mezcla
de disolvente : agua.
El disolvente que se utiliza en el procedimiento
de la invención se selecciona a partir del grupo formado por (1)
dimetil formamida, (2) dimetil acetamida, (3) acetonitrilo, (4)
iso-propanol. La agitación de la lechada se lleva a cabo a
temperatura ambiente sin necesitar el calentamiento o enfriamiento
de la mezcla. Se puede llevar a cabo fácilmente el seguimiento de la
transformación del cristal de monohidrato de azitromicina en cristal
de dihidrato de azitromicina observando la lechada cristalina bajo
el microscopio, pues la constitución del cristal de ambas formas
es
distinta.
distinta.
Los cristales de monohidrato son de estructura
cúbica, los cuales, durante la agitación en la mezcla del disolvente
acuoso se convierten lentamente a la forma dihidratada. Los
cristales de dihidrato son de estructura rómbica, que se pueden
distinguir fácilmente, bajo el microscopio, de la estructura cúbica
del monohidrato, haciendo por lo tanto que el proceso sea
controlable de una forma rápida y fácil. Cuando todos los cristales
son del tipo rómbico, la agitación se detiene y la lechada se somete
a filtración y secado, bajo vacío. La agitación se realiza
habitualmente durante 2-18 horas, en cuyo tiempo se
lleva a cabo la transformación del monohidrato al dihidrato.
Preferentemente, la proporción de agua/disolvente es de 1:1, y la
concentración de la lechada se mantiene en el 50%, de forma que se
asegure una recuperación máxima del dihidrato. Concentraciones más
bajas de agua en el disolvente no están contraindicadas para la
conversión, pero se evitan, debido a que, en dichos sistemas,
aumentará la pérdida en la solubilidad de la Azitromicina.
La agitación de la lechada del monohidrato de
Azitromicina en la mezcla disolvente : agua, puede llevarse a cabo
mediante los métodos convencionales de agitación, tales como la
agitación magnética a escala de laboratorio o la agitación mecánica,
tal como se practica a escala industrial.
El dihidrato de Azitromicina se distingue
fácilmente del monohidrato por sus espectros IR característicos del
estado sólido (KBr, sedimento) (Fig. 1 & 2). El monohidrato
muestra un pico amplio en la región de alargamiento hidroxílico en
3450 cm^{-1} (amplio), mientras que el dihidrato muestra dos picos
en esta región en 3560 cm^{-1} (hombro) y 3495 cm^{-1}. También
existe una absorción característica para las dos formas en las
regiones de alargamiento C-O, C-N
(1000-1200 cm^{-1}) (Fig 1 & 2). Las dos
formas también se distinguen por sus patrones característicos de
difracción de rayos X (Fig 3 & 4).
A diferencia de cualquiera de las Patentes o
procedimientos anteriores, la invención proporciona la elección de
utilizar cualquiera de los cuatro
disolventes-dimetilformamida, dimetilacetamida,
acetonitrilo o iso-propanol, en el procedimiento. Como éste
se lleva a cabo a la temperatura ambiente, no es necesaria la
entrada de energía adicional. Además, puede realizarse un
seguimiento fácil y rápido del procedimiento observando la
estructura cristalina bajo un microscopio, posibilitando la
finalización de la agitación en el tiempo óptimo. La azitromicina se
produce mediante la metilación reductora de la
9-Deoxo-9-\alpha-aza-9a-homoeritromicina
utilizando la mezcla ácido fórmico-formaldehído. La
reacción genera ciertas impurezas que pueden eliminarse en la etapa
de agitación de la lechada del monohidrato de Azitromicina en la
mezcla disolvente:agua, al realizarse la conversión de este
monohidrato al dihidrato de Azitromicina.
La invención se describirá ahora haciendo
referencia a los ejemplos siguientes, que son sólo ilustrativos y no
deberán de ninguna manera limitar el alcance de la invención.
La
9-Deoxo-9a-aza-9a-homoeritromicina
A (73,5 g - 0,1 mol) se disolvió en 250 ml de acetona. A esta
solución se añadieron ácido fórmico (19 ml) seguido por formaldehído
(37%, 20 ml), y se sometieron a reflujo durante 24 horas. El pH de
la mezcla reactiva se ajustó con álcali a 10.5 y se filtró para
eliminar partículas. A la solución de acetona filtrada se añadió un
volumen igual de agua para precipitar el monohidrato higroscópico de
azitromicina como cristales de forma cúbica. Éstos se filtraron y
secaron al vacío a 50ºC para dar lugar a 65 g de monohidrato de
azitromicina con una temperatura de fusión de
130-131ºC, con un contenido acuoso de 3,42%
(obtenido éste mediante el procedimiento de titulación de Karl
Fischer). Esta muestra de monohidrato higroscópico posee un espectro
IR del estado sólido característico (sedimento KBr) (Fig 1) y un
patrón característico de difracción de rayos X (Fig 4). Los
cristales absorbieron humedad al exponerlos a la atmósfera ambiente,
alcanzándose en 48 horas un contenido en humedad del 5,4%.
10 gramos del monohidrato de Azitromicina
higroscópico se suspendieron en una mezcla de
iso-propanol (10 ml) y agua (10 ml), agitándose a
temperatura ambiente. Se hizo un seguimiento de la transformación de
los cristales cúbicos de la forma monohidrato a los cristales de
forma romboidal del dihidrato investigando cada 2 horas la
estructura cristalina bajo un microscopio. A las 16 horas, sólo se
apreciaron los cristales romboidales del dihidrato. La lechada se
filtró y secó al vacío a 50ºC, para dar lugar a 9,8 g de dihidrato
de azitromicina. Presentaba una temperatura de fusión de
126-128ºC y un contenido acuoso del 4,65%. (teórico
4,586) (mediante el procedimiento de titulación de
Karl-Fisher). Posee un espectro IR del estado sólido
característico (sedimento KBr) (Fig 2) y un patrón de difracción de
rayos X (Fig 3). Al exponerlo a la atmósfera ambiental, no cambió el
contenido en humedad de los cristales de dihidrato.
10 gramos del monohidrato de Azitromicina
higroscópico se suspendieron en una mezcla de acetonitrilo (10 ml) y
agua (10 ml), agitándose a temperatura ambiente. Se hizo un
seguimiento de la transformación de los cristales cúbicos de la
forma monohidrato a los cristales de forma romboidal del dihidrato
examinando cada 2 horas la estructura cristalina bajo un
microscopio. A las 8 horas, sólo se apreciaron los cristales
romboidales del dihidrato. La lechada se filtró y secó al vacío a
50ºC, para dar lugar a 9,8 g de dihidrato de azitromicina.
Presentaba una temperatura de fusión de 126-128ºC y
un contenido acuoso del 4,68%. (teórico 4,586) (mediante el
procedimiento de titulación de Karl-Fisher). Posee
un espectro IR del estado sólido característico (sedimento KBr) (Fig
2) y un patrón de difracción de rayos X (Fig 3). Al exponerlo a la
atmósfera ambiental, no cambió el contenido en humedad de los
cristales de dihidrato.
10 gramos del monohidrato de Azitromicina
higroscópico se suspendieron en una mezcla de dimetil formamida (10
ml) y agua (10 ml), agitándose a temperatura ambiente. Se hizo un
seguimiento de la transformación de los cristales cúbicos de la
forma monohidrato a los cristales de forma romboidal del dihidrato
examinando cada hora la estructura cristalina bajo un microscopio. A
las 3 horas, sólo se apreciaron los cristales romboidales del
dihidrato. La lechada se filtró y secó al vacío a 50ºC, para dar
lugar a 9,8 g de dihidrato de azitromicina. Presentaba una
temperatura de fusión de 126-128ºC y un contenido
acuoso del 4,6%. (teórico 4,586) (mediante el procedimiento de
titulación de Karl-Fisher). Posee un espectro IR del
estado sólido característico (sedimento KBr) (Fig 2) y un patrón de
difracción de rayos X (Fig 3). Al exponerlo a la atmósfera
ambiental, no cambió el contenido en humedad de los cristales de
dihidrato.
10 gramos del monohidrato de Azitromicina
higroscópico se suspendieron en una mezcla de dimetil acetamida (10
ml) y agua (10 ml), agitndose a temperatura ambiente. Se hizo un
seguimiento de la transformación de los cristales cúbicos de la
forma monohidrato a los cristales de forma romboidal del dihidrato
examinando cada 2 horas la estructura cristalina bajo un
microscopio. A las 4 horas, sólo se apreciaron los cristales
romboidales del dihidrato. La lechada se filtró y secó al vacío a
50ºC, para dar lugar a 9,8 g de dihidrato de azitromicina.
Presentaba una temperatura de fusión de 126-128ºC y
un contenido acuoso del 4,63%. (teórico 4,586) (mediante el
procedimiento de titulación de Karl-Fisher). Posee
un espectro IR del estado sólido característico (sedimento KBr) (Fig
2) y un patrón de difracción de rayos X (Fig 3). Al exponerlo a la
atmósfera ambiental, no cambió el contenido en humedad de los
cristales de dihidrato.
Claims (4)
1. Procedimiento para la preparación de dihidrato
de Azitromicina no higroscópico, que comprende:
- -
- preparación de una suspensión de monohidrato de Azitromicina, agua y un disolvente seleccionado de entre el grupo formado por dimetilformamida, dimetilacetamida, acetonitrilo e iso-propanol.
- -
- agitación de la suspensión para formar una lechada.
- -
- filtración de la lechada, y
- -
- secado de la lechada bajo vacío, para obtener cristales de dihidrato de Azitromicina no higroscópico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que el agua y el disolvente están en la proporción de 1:1.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la agitación de la suspensión se lleva a cabo durante 2 a 18
horas.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el
que la lechada se controla respecto a la estructura cristalina del
monohidrato y del dihidrato de Azitromicina, de forma tal, que la
agitación de la lechada se detiene cuando la estructura cúbica del
monohidrato de Azitromicina se ha convertido en una estructura
cristalina rómbica característica del dihidrato de Azitromicina.
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