ES2215384T3 - 1,5-diazaantraquinonas como agentes antitumorales. - Google Patents
1,5-diazaantraquinonas como agentes antitumorales.Info
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula (I):**(fórmula)**y el dihidro derivado de fórmula (12): en donde R3, R4, R7 y R8 están seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C1-6, halógeno, amina, monoalquilamina de C1-6, dialquilamina de C1-6, o fenilo (que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre alquilo de C1-6, halógeno, amina, monoalquilamina de C1-6, dialquilamina de C1_6, nitro, hidroxi, alcoxi de C1-6, o trifluorometilo); con la excepción de los compuestos en los que: R3, R4, R7 y R8son todos hidrógeno; R3 y R7 son hidrógeno, R4 es cloro, y R8 es un grupo 2-nitrofenilo;R3 y R7 son hidrógeno, R4 es amino, y R8 es un grupo 2-nitrofenilo;R3, R7 y R8 son hidrógeno y R4 es cloro; y R4, R7 y R8 son hidrógeno y R3 es metilo.
Description
1,5-diazaantraquinonas como
agentes antitumorales.
La presente invención se refiere a
1,5-diazaantraquinonas como agentes
antitumorales.
Los productos naturales que contienen una
subestructura de 9,10-antracendiona son una clase
importante de compuestos antitumorales. Estos incluyen las
antraciclinas (ver a) J. W. Lown, Chem. Soc. Rev. 1993,
22, 165; y b) S. K. Sengupta, en W. O. Foye (ed.) Cancer
Chemotherapeutic Agents, Capítulo 5. American Chemical Society,
1995), las pluramicinas (ver (a) N. Abe; N. Enoki; Y. Nakakita; H.
Uchida; T. Nakamura; M. Munekata, Antibiot. 1993, 46,
1536 y referencias allí citadas; y b) M. Hansen; L. Hurley, J.
Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2421) y algunos de los
antibióticos del tipo enodieno (ver a) M. Konishi; H. Ohkuma; T.
Tsuno; T. Oki; G. D. Van Duyne; J. Clardy, J. Am. Chem. Soc.
1990, 112, 3715; y b) K. C. Nicolau; W.-M. Dai; Y. P. Hong;
S.-C. Tsay; k. K. Baldridge; J. S. Siegel, J. Am. Chem. Soc.
1993, 115, 7944). Al menos en el caso de las antraciclinas,
la actividad antitumoral de estas quinonas es atribuida a la
formación de los intermedios con radical de tipo anión que dañan el
ADN por reducción de la unidad de quinona (ver a) S.-S. Pan; L.
Pedersen; N. R. Bachur; Mol. Pharmacol. 1981, 19, 184;
y b) R. P. Hertzberg; P. B. Dervan, Biochemistry 1984,
23, 3934).
La sustitución isostérica de uno o más átomos de
carbono de los anillos de benceno por átomos de nitrógeno debería
proporcionar compuestos con geometrías similares a las de los
compuestos de referencia, pero con una afinidad incrementada por el
ADN debido a la presencia de sitios adecuados para la unión del
hidrógeno o las interacciones iónicas. También, las propiedades como
dadores de electrones de los anillos heterocíclicos facilitarían la
formación de los radicales aniónicos. Por estas razones, la
preparación de azaantraquinonas como potenciales agentes
antitumorales en un campo activo de investigación (ver A. P.
Krapcho; M. J. Maresch; M. P. Hacker; L. Hazelhurst; E. Menta; A.
Oliva; S. Spinelli; G. Beggiolin; F. C. Giuliani; G. Pezzoni; S.
Tignella, Curr. Med. Chem. 1995, 2, 803).
Aunque las consideraciones señaladas
anteriormente serían de aplicación de forma particularmente buena a
las diazantraquinonas, estos compuestos han recibido escasa
atención (ver la patente
EP-A-0695752, R. A. Tapia; C.
Quintanar; J. A. Valderrama, Heterocycles, 1996, 43,
447; y P. Brassard; S. Lévesque, Heterocycles, 1994,
38, 2205).
La invención describe una nueva familia de
compuestos antitumorales que tienen la fórmula (I):
y el dihidro derivado de fórmula
(12):
en donde R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8}
están seleccionados de forma independiente entre el grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1-6},
halógeno, amina, monoalquilamina de C_{1-6},
dialquilamina de C_{1-6}, o fenilo (que puede
estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
alquilo de C_{1-6}, halógeno, amina,
monoalquilamina de C_{1-6}, dialquilamina de
C_{1-6}, nitro, hidroxi, alcoxi de
C_{1-6}, o
trifluorometilo);
con la excepción de los compuestos en los
que:
R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son todos
hidrógeno;
R^{3} y R^{7} son hidrógeno, R^{4} es
cloro, y R^{8} es un grupo 2-nitrofenilo;
R^{3} y R^{7} son hidrógeno, R^{4} es
amino, y R^{8} es un grupo 2-nitrofenilo;
R^{3}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y
R^{4} es cloro; y
R^{4}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y
R^{3} es metilo.
Los compuestos de la invención también pueden ser
utilizados en un método de tratamiento de un mamífero afectado por
un tumor maligno sensible a un compuesto con las fórmulas (I) o
(12), que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto con las fórmulas (I) o
(12), o una composición farmacéutica del mismo.
La presente invención proporciona además
composiciones farmacéuticas que contienen un soporte
farmacéuticamente aceptable y como ingrediente activo un compuesto
con las fórmulas (I) o (12).
Los compuestos pueden ser preparados por métodos
preparativos de acuerdo con esta descripción.
En las definiciones de los grupos R^{3},
R^{4}, R^{7} y R^{8} en la fórmula (I) el alquilo de
C_{1-6} es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo,
tert-butilo, pentilo, neopentilo o hexilo. El grupo
fenilo sustituido está sustituido con entre 1 y 4, más
preferiblemente 1 ó 2 sustituyentes.
Las clases preferidas de compuestos incluyen
aquellos de fórmulas (4), (8), (11), (13), y (14). En estos
compuestos, los grupos sustituyentes R^{3}, R^{4}, R^{7} y
R^{8} están seleccionados de forma preferible como apropiados
entre hidrógeno, metilo, etilo, cloro, dimetilamino, y
nitrofenilo.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen
cualquier sólido (comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, etc) o
líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con una formulación
adecuada para la administración oral, tópica o parenteral, y pueden
contener el compuesto puro o en combinación con cualquier soporte u
otro compuesto farmacológicamente activo. Estas composiciones pueden
necesitar ser estériles cuando se administran por vía
parenteral.
La correcta dosificación de una composición
farmacéutica que comprende los compuestos con la fórmula (I),
variará de acuerdo con la formulación farmacéutica, el modo de
aplicación, y el sitio, el huésped y el tumor particular a tratar.
Deberán tenerse en cuenta otros factores como la edad, el peso
corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de
excreción, estado del huésped, combinaciones de fármacos,
sensibilidades a la reacción. La administración puede llevarse a
cabo de forma continua o periódicamente dentro de la máxima dosis
tolerada.
De acuerdo con los métodos preparativos de esta
exposición, describimos la preparación de cinco series diferentes
de derivados del sistema de
1,5-diazaantracen-9,10-diona,
que tiene la fórmula (I).
Los derivados sustituidos de forma simétrica del
sistema de 1,5-diazaantraquinona (Esquema 1,
compuestos 4) se prepararon por una doble estrategia hetero
Diels-Alder. De este modo se preparó la
2,5-dibromobenzoquinona (2) por oxidación de la
correspondiente hidroquinona (I) con nitrato de amonio y cerio
(CAN), y se trató con
1-dimetilamino-1-azadienos
(3) (ver J. M. Pérez; C. Avendaño; J. C. Menéndez, Tetrahedron
Lett.; 1997, 38, 4717) para dar los compuestos (4):
Como ejemplos de derivados sustituidos de forma
simétrica hemos preparado: (4a), (4b), (4c), y (4d):
Los derivados sustituidos de forma no simétrica
del sistema de 1,5-diazaantraquinona se prepararon
tal como se muestra en el Esquema 2. La desmetilación oxidativa de
los compuestos (5) con nitrato de cerio y amonio (CAN) proporcionó
las quinonas (6), cuyo tratamiento con los correspondientes
1-dimetilamino-1-azadienos
(7) dio los derivados (8).
De forma más particular, como ejemplos de
derivados sustituidos de forma no simétrica, la desmetilación
oxidativa del compuesto (9) (ver A. Walder, Helv. Chim.
Acta, 1988, 71, 486) con nitrato de amonio y cerio (CAN)
proporcionó la quinona (10), cuyo tratamiento con
1-dimetilamino-1-azadienos
sustituidos en la posición 3 dio directamente los derivados
aromatizados (11). Por otra parte, el uso de
1-dimetilamino-1-azadienos
sustituidos en la posición 4 condujo a los compuestos (12), que
fueron aromatizados por eliminación de la dimetilamina bajo
condiciones térmicas para dar los compuestos (13). El tratamiento de
los compuestos (12) con HCl diluido condujo a la aromatización con
reacción concomitante de la dimetilamina con la posición
C-8, proporcionando los compuestos (14):
Como ejemplos de derivados sustituidos de forma
no simétrica hemos preparado: (11a), (12a), (13a), (13b), y
(14a):
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (13b) fue descrito previamente (ver
E. Gómez-Bengoa; A. M. Echevarren, J. Org.
Chem., 1991, 56, 3497) por nosotros como un intermedio
en la síntesis de pirido(2,3,4-kl)acridinas.
Los compuestos (4a), (4b), (4c), (4d), (11a),
(12a), (13a), (13b), y (14a) muestran una actividad antitumoral. En
particular, muestran actividad antitumoral frente a líneas
celulares derivadas de tumores sólidos humanos, tales como
carcinoma de pulmón humano, carcinoma de colon humano y melanoma
humano, y, de igual modo, es activo frente otras líneas celulares
tumorales, del tipo leucemia y limfoma.
Los reactivos utilizados fueron de origen
comercial (Aldrich, Fluka) y se utilizaron sin purificación
adicional. Los disolventes (SDS, Scharlau) se purificaron y secaron
por procedimiento estándar. Las reacciones fueron monitorizadas por
cromatografía de capa fina, utilizando placas
Macherey-Nagel con indicador de fluorescencia. Las
separaciones se llevaron a cabo por cromatografía líquida de tipo
flash utilizando gel de sílice SDS 60 ACC
(230-400
mesh).
mesh).
Los puntos de fusión se dan sin corregir, y se
determinaron en tubos capilares abiertos, utilizando un aparato de
inmersión Büchi o un microscopio de placa caliente Hoffler. Los
datos espectroscópicos se obtuvieron con los siguientes
instrumentos: IR, Perkin Elmer Paragon 1000 FT-IR;
RMN, Varian VXR-300 (300 MHz para H^{1} y 75 MHz
para C^{13}) o Bruker AC-250 (250 MHz para H^{1}
y 63 MHz para C^{13}). Se obtuvo el análisis elemental por
combustión por el Servicio de Microanálisis Elemental, Universidad
Complutense, utilizando un analizador Perkin Elmer de 2400 CHN.
A continuación se da la preparación detallada de
algunos ejemplos de los compuestos del título.
Sobre una solución de
2,5-dibromohidroquinona (1) (5g, 18,6 mol) en
acetonitrilo (250 ml) se añadió nitrato de amonio y cerio (21,4 g,
39,0 mmol), en pequeñas porciones. Se agitó la solución naranja
clara durante 10 min a temperatura ambiente, se diluyó con agua (80
ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 200 ml). Las capas de
cloroformo combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se
evaporaron, rindiendo 3,5 g (71%) de la quinona (2).
IR (KBr): 1657,0 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
\delta: 7,48 (s, 2H, H-3,6) ppm.
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3})
\delta: 176,97 (C-1,4); 137,79
(C-3,6); 137,04 (C-2,5) ppm.
Sobre una solución de
2,5-dibromobenzoquinona (2) (100-200
mg, 0,375-0,750 mmol) en cloroformo
(10-15 ml) se añadió el azadieno adecuado (3) (2
eq), y en el caso de los azadienos sustituidos en la posición 4,
trietilamina (2 equiv). Después de agitación a temperatura ambiente
durante 1 min, se evaporó la solución. En las reacciones utilizando
trietilamina, se lavó el residuo con agua (3 x 25 ml). En las otras
reacciones, se lavó el residuo con éter etílico (2 x 15 ml),
proporcionando las 1,5-diazaantraquinonas
deseadas.
Rendimiento, 68%, P.f.
218-220ºC.
IR (KBr): 1682,6 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
\delta: 8,93 (d, 2H, J = 2,1 Hz, H-2,6);
8,50 (d, 2H, J = 2,1 Hz, H-4,8); 2,85 (q, 2H,
J = 7,5 Hz, CH_{2}- CH_{3}); 1,35 (t, 3H, J
= 7,5 Hz, CH_{2}-CH_{3}) ppm.
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3})
\delta: 181,65; 155,68; 146,50; 145,57; 135,54; 130,58; 26,56;
14,83 ppm.
Análisis calculado para
C_{16}H_{14}N_{2}O_{2}: C, 72,18; H, 5,26; N, 10,53.
Encontrado: C, 71,86; H, 5,50; N, 10,31.
El compuesto (4b) se purificó por cromatografía
sobre óxido de aluminio 90 (estandarizado, actividad
II-III), eluyendo con hexano-acetato
de etilo-cloroformo (4/1/5). Rendimiento, 40%).
P.f. > 300ºC
IR (KBr): 1680,1 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
\delta: 8,95 (d, 2H, J = 1,9 Hz, H-2,6);
8,51 (d, 2H, J = 1,9 Hz, H-4,8); 2,58 (s, 6H,
2 CH_{3}) ppm.
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3})
\delta: 181,42; 156,07; 146,15; 139,55; 135,54; 130,22; 18,95
ppm.
Análisis calculado para
C_{14}H_{10}N_{2}O_{2}: C, 70,58; H, 4,20; N, 11,76.
Encontrado: C, 69,70; H, 4,59; N, 11,54.
Rendimiento, 88%, P.f.
253-254ºC.
IR (KBr): 1682,5 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
\delta: 8,85 (d, 2H, J = 5,1 Hz, H-2,6);
7,3 (dd, 2H, J = 5,0 Hz, H-3,7); 2,53 (s, 6H,
2 CH_{3}) ppm.
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3})
\delta: 185,03; 154,23; 150,10; 145,71; 134,21; 128,17; 21,08
ppm.
Análisis calculado para
C_{14}H_{10}N_{2}O_{2}: C, 70,58; H, 4,20; N, 11,76.
Encontrado: C, 69,16; H, 4,49; N, 11,43.
Rendimiento, 70%, P.f.
180-182ºC.
IR (KBr): 1680,0 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1} (300 MHz, CDCl_{3})
\delta: 8,81 (s, 2H, H-2,6); 3,19 (q, 4H,
J = 7,9 Hz, CH_{2}-CH_{3}); 2,53
(s, 6H, 2 CH_{3}); 1,31 (t, 6H, J = 7,9 Hz,
CH_{2}-CH_{3}) ppm.
RMN-C^{13} (75 MHz, CDCl_{3})
\delta: 181,3; 156,01; 152,78; 141,9; 137,60; 129,30; 23,08;
16,30; 14, 21 ppm.
Análisis calculado para
C_{18}H_{18}N_{2}O_{2}: C, 73,47; H, 6,12; N, 9,52.
Encontrado: C, 73,08; H, 6,49; N, 9,17.
Sobre una solución enfriada (0ºC) de
6-bromo-4-cloro-5,8-dimetoxiquinolina
(compuesto 9) (215 mg, 0,71 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió
una solución enfriada de nitrato de amonio y cerio (2 g, 3,67 mmol)
en agua (10 ml), con agitación. Se agitó la solución a temperatura
ambiente durante 90 min, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo
con cloroformo (3 x 60 ml). Se reunieron las capas de cloroformo,
se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron, rindiendo 153 mg
(79%) del compuesto 10.
RMN-H^{1} (250 MHz, CDCl_{3})
\delta: 8,75 (d, 1H, J = 5,1 Hz, H-2);
7,61 (d, 1H, J = 5,1, Hz, H-3); 7,53 (s, 1H,
H-7) ppm.
RMN-C^{13} (63 MHz, CDCl_{3})
\delta: 179,37 y 175,60 (C-5 y
C-8); 153,83 (C-2); 149,05
(C-8a); 145,88 (C-6); 140,99
(C-4); 138,93 (C-7); 130,71
(C-3); 125,05 (C-4a) ppm.
Sobre una solución de la quinona 10 (318 mg, 1,17
mmol) en acetonitrilo (10 ml) se añadió una solución de
dimetilhidrazona de metacroleína (224 mg, 2 mmol) en éter etílico
(2 ml). Se agitó la solución violeta a temperatura ambiente durante
16 h y se evaporó a sequedad. Se cromatografió el residuo sobre gel
de sílice, se eluyó con acetato de
etilo-diclorometano (4:1), para rendir, 241 mg (80%)
del compuesto (11a) y 11 mg (4%) de su regioisómero
1,8-diaza.
Datos para el compuesto (11a):
P. f. :208-210ºC. IR (KBr) \nu:
1691 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1} (250 MHz, CDCl_{3})
\delta: 8,93 (d, 1H, J = 2 Hz, H-2); 8,90
(d, 1H, J = 5,1 Hz, H-6); 8,43 (d, 1H,
J = 2 Hz, H-4); 7,75 (d, 1H, J = 5,1
Hz, H-7); 2,55 (s, 3H, CH_{3}) ppm.
RMN-C^{13} (63 MHz, CDCl_{3})
\delta: 180,82; 179,61; 156,97; 154,04; 150,41; 146,55; 135,36;
131,49; 130,01; 128,91; 127,85; 19,06 ppm.
Análisis calculado para
C_{13}H_{7}N_{2}O_{2}Cl: C, 60,38; H, 2,71; N, 10,83.
Encontrado: C, 60,20; H, 2,58; N, 10,99.
Sobre una solución de quinona 10 (77 mg, 0,29
mmol) en acetonitrilo (5 ml) se añadió una solución de
dimetilhidrazona de crotonaldehído (52 mg, 0,46 mmol) en éter
etílico (1 ml). Se agitó la solución violeta a temperatura ambiente
durante 22 h. Se evaporó el disolvente y el exceso de azadieno bajo
presión reducida, y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo. Rendimiento, 76 mg (89%) del
compuesto (12a).
P. f. ºC.
P. f. ºC.
IR (KBr) \nu: 1667, 1640 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1} (250 MHz, CDCl_{3})
\delta: 8,73 (d, 1H, J = 5,3 Hz, H-6);
7,53 (d, 1H, J = 5,3 Hz, H-7); 6,25 (d, 1H,
J = 7,9 Hz, H-2); 5,20 (dd, 1H, J =
7,9 y 5,1 Hz, H-3); 3,76 (m, 1H,
H-4); 2,69 (s, 6H,
N(CH_{3})_{2}); 1,17 (d, 3H, J = 6,6 Hz,
CH_{3}) ppm.
RMN-C^{13} (63 MHz, CDCl_{3})
\delta: 180,20; 177,92; 152,74; 152,39; 149,48; 146,37; 143,09;
128,75; 121,46; 120,30: 120,16; 113,34; 44,85; 26,04; 23,95
ppm.
Análisis calculado para
C_{15}H_{14}ClN_{3}O_{2}: C, 59,34; H, 4,61; N, 13,83.
Encontrado: C, 59,81; H, 4,23; N, 14,02.
Se calentó una muestra del compuesto (12a) (43
mg, 0,14 mmol) a 110ºC y 0,1 torr durante 2 h y se lavó con éter
etílico (2 x 5 ml) y cloroformo (2 x 5 ml). El residuo se
identificó (22 mg, 60%) como el compuesto (13a). P. f. >
300ºC.
IR(KBr) \nu: 1689 (C=O) cm^{-1}.
RMN-H^{1} (250 MHz, DMSO)
\delta: 8,92 (d, 1H, J = 5,1 Hz, H-6); 8,87
(d, 1H, J = 4,8 Hz, H-2); 7,97 (d, 1H,
J = 5,1 Hz, H-7); 7,70 (d, 1H, J =
4,8, H-3); 2,77 (s, 3H, CH_{3}) ppm.
Análisis calculado para
C_{13}H_{7}ClN_{2}O_{2}: C, 60,38; H, 2,71; N, 10,83.
Encontrado: C, 60,79; H, 2,23; N, 11,11.
Se preparó el compuesto (13b) tal como se había
descrito previamente (ver la solicitud de patente en el Reino Unido
No. 9708751.4, ver PCT/GB 98/01239).
Se calentó una solución del compuesto (12a) (21
mg, 0,11 mmol) en THF (2 ml) y HCl acuoso 6N (2 ml) a 80ºC
durante 1 h. Se saturó la mezcla de reacción con carbonato sódico
sólido y se extrajo con cloroformo (3 x 5 ml) y acetato de etilo (3
x 5 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato
sódico y se evaporaron, rindiendo 16 mg (88%) del compuesto (14a).
P. f. 97-100ºC.
IR(KBr) \nu: 1683 y 1654 (C=O)
cm^{-1}.
RMN-H^{1} (250 MHz, CDCl_{3})
\delta: 8,84 (d, 1H, J = 4,9 Hz, H-6);
8,53 (d, 1H, J = 5,1 Hz, H-2); 7,44 (d, 1H,
J = 4,9 Hz, H-7); 6,99 (d, 1H, J =
6,1, H-3); 3,11 (s, 6H,
N(CH_{3})_{2}); 2,86 (s, 3H, CH_{3}) ppm.
Análisis calculado para
C_{15}H_{12}N_{3}O_{2}Cl: C, 67,44; H, 4,68; N, 15,72.
Encontrado: C, 67,91; H, 3,08; N, 15,43.
Las células se mantuvieron en una fase de
crecimiento logarítmico en un medio Esencial Mínimo Eagle, con
sales equilibradas de Earle, con 2,0 mM de
L-glutamina, con amino ácidos no esenciales, sin
bicarbonato sódico (EMEM/neaa); suplementado con un 10% de suero de
vaca fetal (FCS), 10^{-2} M de bicarbonato sódico y 0,1 g/l de
penicilina G + sulfato de estreptomicina.
Se ha llevado a cabo un procedimiento de
selección para determinar y comparar la actividad antitumoral de
estos compuestos, utilizando una forma adaptada del método descrito
por Raymond J. Bergeron, Paul F. Cavanaugh, Jr., Steven J. Kline,
Robert G. Hughes, Jr., Gary T. Elliot y Carl W. Porter.
Antineoplastic and antiherpetic activity of spermidine
catecholamide iron chelators. Biochem. Bioph. Res. Comm.
1984, 121, 848-854. Las células antitumorales
utilizadas fueron P388 (ATCC CCL-46) (cultivo en
suspensión de un neoplasma limfoide a partir de DBA/2 de ratón),
A549 (ATCC CCL-185) (cultivo en monocapa de un
carcinoma de pulmón humano), HT-29 (ATCC
HTB-38) (cultivo en monocapa de un carcinoma de
colon humano) y SK-MEL-28 (ATCC
HTB-72) (cultivo en monocapa de un melanoma
humano).
Las células P388 (ATCC CCL-46) se
inocularon en pocillos de 16 mm en una proporción de 1 x 10^{4}
células por pocillo en alícuotas de 1 ml de MEM 5FCS conteniendo la
concentración indicada de fármaco. Se sembró un grupo separado de
cultivos sin fármaco como crecimiento control para asegurar que las
células permanecían en una fase de crecimiento exponencial. Todas
las determinaciones se llevaron a cabo por duplicado. Después de
tres días de incubación a 37ºC, un 10% de CO_{2} en una atmósfera
con un 98% de humedad, se determinó una IC_{50} aproximada por
comparación del crecimiento en pocillos con fármaco respecto al
crecimiento en pocillos control.
Las células A549 (ATCC CCL-185),
HT-29 (ATCC HTB-38) y
SK-MEL-28 (ATCC
HTB-72) se incubaron en pocillos de 16 mm en una
proporción de 2 x 10^{4} células por pocillo en alícuotas de 1 ml
de MEM 10FCS conteniendo la concentración indicada de fármaco. Se
sembró un grupo separado de cultivos sin fármaco como crecimiento
control para asegurar que las células permanecieron en una fase
exponencial de crecimiento. Todas las determinaciones se llevaron a
cabo por duplicado. Después de tres días de incubación a 37ºC, un
10% de CO_{2} en una atmósfera con una humedad del 98%, los
pocillos se tiñeron con un 0,1% de violeta cristal. Se determinó
una IC_{50} aproximada por comparación del crecimiento en pocillos
con fármaco respecto al crecimiento en pocillos control.
Los resultados de los ensayos citotóxicos in
vitro para estos compuestos (4a), (4b), (4c), (4d), (11a),
(12a), (13a), (13b), y (14a) con las líneas celulares P388 (ATCC
CCL-46), A549 (ATCC CCL-185),
HT-29 (ATCC HTB-38) y
SK-MEL-28 (ATCC
HTB-72) se muestran en la Tabla siguiente.
Claims (7)
1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):
y el dihidro derivado de fórmula
(12):
en donde R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8}
están seleccionados de forma independiente entre el grupo que
consiste en hidrógeno, alquilo de C_{1-6},
halógeno, amina, monoalquilamina de C_{1-6},
dialquilamina de C_{1-6}, o fenilo (que puede
estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre
alquilo de C_{1-6}, halógeno, amina,
monoalquilamina de C_{1-6}, dialquilamina de
C_{1-6}, nitro, hidroxi, alcoxi de
C_{1-6}, o
trifluorometilo);
con la excepción de los compuestos en los
que:
R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8}son todos
hidrógeno;
R^{3} y R^{7} son hidrógeno, R^{4} es
cloro, y R^{8} es un grupo 2-nitrofenilo;
R^{3} y R^{7} son hidrógeno, R^{4} es
amino, y R^{8} es un grupo 2-nitrofenilo;
R^{3}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y
R^{4} es cloro; y
R^{4}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno y
R^{3} es metilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que está seleccionado entre un
compuesto de fórmula
(4):
fórmula (8),
fórmula (11),
\vskip1.000000\baselineskip
fórmula (13), y
fórmula (14),
en donde R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son
tal como se han definido en la reivindicación
1.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o 2, en donde los grupos sustituyentes R^{3}, R^{4}, R^{7}
y R^{8} son escogidos entre hidrógeno, metilo, etilo, cloro,
dimetilamina, y nitrofenilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que está seleccionado entre:
3,7-dietil-1,5-diazaantraquinona;
3,7-dimetil-1,5-diazaantraquinona;
4,8-dimetil-1,5-diazaantraquinona;
4,8-dimetil-3,7-dimetil-1,5-diazaantraquinona;
8-cloro-3-metil-1,5-diazaantraquinona;
8-cloro-1-dimetilamino-4-metil-1,4-dihidro-1,5-diazaantraquinona;
4-cloro-8-metil-1,5-diazaantraquinona;
y
4-dimetilamino-8-metil-1,5-diazaantraquinona.
5. Una composición farmacéutica que incluye como
ingrediente activo un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, junto con un soporte farmacéutico.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 para uso como un medicamento.
7. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de tumores.
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