ES2213991T3 - Procedimiento de preparacion de derivados de la 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina y productos intermedios empleados. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de derivados de la 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina y productos intermedios empleados.

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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I): EN LA QUE R 1 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O UN RADICAL ALQUILO Y R 3 REPRESENTA UN RADICAL ALQUILO CARACTERIZADO PORQUE SE SOMETE UN COMPUESTO DE FORMULA (II).

Description

Procedimiento de preparación de derivados de la 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina y productos intermedios empleados.
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de la 4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina y a los productos intermedios utilizados.
El artículo de Naik, Ramachandra G. et al., Tetrahedron (1988), 44(7), 2081-6, 1988, describe piperidinilbenzopiranonas y su síntesis. La patente US 4.132.710 describe derivados de benzopirano[3,4-c]piridina.
El artículo de Lyle, Robert E. et al., J. Org. Chem. (1967), 32(9), 2873-5, 1967, describe la abertura del ciclo oxirano de 1-metil-4-fenil-3,4-epoxipiperinidina.
La invención tiene como objeto un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (I) de estereoquímica cis:
1
en la cual R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, R_{2} y R_{4} representan un radical alquilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, y R_{3} representa un radical alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (II):
2
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} conservan su significado anterior, o una sal de amina de este compuesto, a la acción de un agente de halogenación electrófilo , para obtener el compuesto de fórmula (III):
3
en el cual Hal_{1} representa un átomo de halógeno que se somete a la acción de un agente de halohidroxilación, para obtener el compuesto de fórmula (IV):
4
en el cual Hal_{2} representa un átomo de halógeno, al que se somete a la acción de una base, para obtener el compuesto de fórmula (V):
5
al que se somete a la acción de un agente de reducción diastéreo-selectivo del grupo epoxi para obtener el compuesto racémico de fórmula (VI) que posee estereoquímica cis:
6
al que se somete a la acción de un agente reductor para obtener el compuesto racémico cis de fórmula (I):
7
que se somete, si se desea, a la acción de un agente de desdoblamiento para obtener el compuesto de la fórmula (I) correspondiente, bajo la forma óptica deseada.
Los productos de fórmula (I) son productos conocidos, especialmente útiles para la síntesis de productos con actividad terapéutica. Los productos de la fórmula (I), su preparación y su aplicación en la preparación de productos activos se describen en la patente europea 0241003. Los productos de la fórmula (II) utilizados como productos de partida del procedimiento según la invención son, asimismo, productos conocidos, descritos en la patente europea 0241002.
De forma especial, la invención tiene como objeto el procedimiento que se distingue porque R_{1} representa un radical alquilo que tiene hasta 4 átomos de carbono o, mejor aún, el procedimiento que se distingue porque R_{2}, R_{3} y R_{4} representan un radical alquilo que tiene hasta 4 átomos de carbono y, de manera más particular, un procedimiento que se distingue porque R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan un radical metilo.
De manera muy especial, la invención tiene como objeto un procedimiento caracterizado porque el producto de partida es un producto de la fórmula (II), utilizado bajo la forma de una sal de amina, por ejemplo, la sal del ácido trifluoroacético, o mejor aún el ácido bromhídrico.
La invención tiene, especialmente, como objeto un procedimiento que se distingue porque Hal_{1} y Hal_{2} son átomos de bromo.
La invención tiene, muy especialmente, como objeto un procedimiento que se distingue porque el agente de halohidroxilación es N-bromo-succinimida.
Se pueden utilizar, igualmente, otros agentes de halogenación electrófilos como agentes de halogenación o de halohidroxilación y, especialmente, N-bromoacetamida o N,N-dibromometilhidantoína.
\newpage
De manera muy especial, la invención tiene como objeto un procedimiento que se distingue porque la base utilizada para crear el epóxido es sosa cáustica o potasa.
La invención tiene, especialmente, como objeto un procedimiento que se distingue porque no se aíslan los compuestos de las fórmulas (III) y (IV).
La parte experimental expuesta más adelante describe un procedimiento en el que los 2 productos intermedios no están aislados.
La invención tiene también como objeto un procedimiento que se distingue porque el agente reductor del compuesto (VI) es cinc en medio alcohólico, o hidruro de tri-N-butil-estaño.
En especial, la invención tiene como objeto un procedimiento en el que los productos preparados (V), (VI) y (I) están desdoblados, por ejemplo, un procedimiento que se distingue porque el agente de desdoblamiento es un ácido de la fórmula:
8
en el cual Hal_{3} representa un átomo de cloro, bromo o un grupo -CF_{3}, y Hal_{4} y Hal_{5} representan un átomo de cloro o de bromo, por ejemplo, un procedimiento en el que el desdoblamiento se lleva a cabo por medio de uno de los 3 ácidos siguientes:
9
La invención tiene más especialmente como objeto un procedimiento en el que el agente de desdoblamiento es:
[1R-(1R*,3S*)] ácido 3-(2,2-dicloro.1.hidroxi-3,3,3-trifluoropropil)-2,2-dimetil-ciclopropano-carboxílico.
Los productos utilizados en el trascurso del procedimiento según la invención son productos nuevos y son, en sí mismos, un objeto de la presente invención.
La invención tiene, más particularmente, como objeto, a modo de productos químicos nuevos, los productos de las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI) utilizados en la parte experimental.
La invención tiene, de manera más especial, como objeto, a modo de productos químicos nuevos, los productos de la fórmula (V) y, muy en especial, el producto de fórmula (V) descrito a continuación.
Los Ejemplos siguientes ilustran la invención sin limitarla en modo alguno.
Ejemplo [3s-cis(-)]-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-3-piperidinol A) Preparación de 6-(3-bromo-2,4,6-trimetoxifenil)-3-metil-7-oxa-3-aza-biciclo(4.1.0)heptano Etapa de salificación
Se enfría a 15ºC una suspensión que comprende 100 g de 1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-piridina y 533 ml de dimetilsulfóxido. Se agregan en 2 minutos 133 ml de agua desmineralizada a 20ºC. Se enfría a 5º\pm1ºC y se agregan 32 ml de ácido trifluoroacético. Se agita durante 15 minutos a 5º\pm1ºC.
Etapa de bromación, hidrobromación
4-(3-bromo-2,4,6-trimetoxifenil)-1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina-4-bromo-4-(3-bromo-2,4,6-trimetoxifenil)-1-metil-3-piperidinol
Se agregan a 5º\pm1ºC 169 g de N-bromosuccinimida al producto obtenido anteriormente. Se agita durante 1 h 30 a 5º\pm1ºC y se añaden 5 g de metabisulfito sódico.
Etapa de epoxidación
6-(3-bromo-2,4,6-trimetoxifenil)-3-metil-7-oxa-3-aza-biciclo(4.1.0)heptano
Se agregan durante un promedio de 10 minutos a la solución anterior 50 ml de lejía sódica al 30%. Se agita a 5º\pm1ºC durante 15 minutos y se agregan 150 ml de lejía sódica al 30%. Se agita durante 1 h 30.
Aislamiento
La suspensión obtenida anteriormente se vierte en 1000 ml de agua desmineralizada. Se agita durante 1 hora a 7-10ºC, se centrifuga y lava con agua desmineralizada. Se seca. Se obtienen 130,6 g del producto investigado.
B) Preparación de cis(+-)-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-3-piperidinol Preparación del reactivo AlH_{3}/THF
Se introducen a 20ºC 6 g de hidruro de litio-aluminio en 100 ml de THF. La suspensión obtenida se agita durante 4 horas a 20/25ºC. Se deja reposar durante 20 horas. Se agita a 0º\pm1ºC y se agregan 5,3 g de cloruro de aluminio anhidro. Se deja aumentar la temperatura a 20ºC y se agita durante 15 minutos a 20ºC. Se obtiene, de esta forma, el reactivo reductor investigado.
Reacción
La suspensión (AlH_{3}/THF) anteriormente obtenida se enfría a 0º\pm1ºC. A 0º\pm1ºC se agrega una solución de 20 g del producto preparado en la etapa anterior y 120 ml de THF. Se agita durante 2 horas a 0º\pm1ºC. Se agregan 100 ml de una solución normal de sosa cáustica. Se agita durante 1 hora y se deja aumentar la temperatura a 20ºC. Se filtra, se lava varias veces con 20 ml de THF. Se unen el filtrado y los líquidos de lavado. Se concentra por destilación bajo presión reducida durante 1 hora. Se agregan 300 ml de metanol a la solución de cis(+-)-4-(3-bromo-2,4,6-trimetoxifenil)-1-metil-3-piperidinol. Se agita y se agregan 70 ml de lejía de potasa al 50%. Se introducen 20 g de polvo de cinc. Se calienta a reflujo durante 16 horas. Se enfría a 20ºC. Se filtra y lava con 20 ml de metanol anhidro. El filtrado y los líquidos de lavado se concentran por destilación bajo presión reducida. A 20ºC se agregan 200 ml de agua desmineralizada. Se enfría a 0ºC. Se agita durante 1 hora a 0ºC. Se centrifuga y lava con 20 ml de agua. Se seca y se obtienen 13,71 g del producto investigado.
C) Preparación de [3S-cis(-)]-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-3-piperidinol
Se calienta a 70ºC una suspensión que comprende 12 g de, producto preparado en la etapa anterior, 12,59 g de [1R-(1R*, 3S*)]-ácido 3-(2,2-dicloro-1-hidroxi-3,3,3-trifluoropropil)-2,2-dimetil-ciclopropano-carboxílico y 60 ml de etanol. Se agregan a 67ºC 0,12 g de iniciadores cristalinos en forma cis(-). La mezcla de reacción se enfría a 25ºC durante 5 horas. Se agita durante 16 horas a 25ºC, se centrifuga y enjuaga con 12 ml de etanol. Se seca bajo presión reducida a 50ºC durante 16 horas. Se obtienen 9,97 g del producto investigado bruto, que se recristaliza en metil-isobutil-cetona. Se obtienen, de este modo, 7,75 g del producto investigado, en forma salina, al que se agregan 23 ml de agua desmineralizada y 39 ml de éter isopropílico. La suspensión obtenida se agita a 20ºC y se agregan 20,1 ml de una solución de ácido clorhídrico 2N. Se decanta y lava la fase acuosa con 23 ml de éter isopropílico. Se extrae con una solución de ácido clorhídrico 2 N. Se reúnen las fases ácidas y se agregan 9,7 g de cloruro sódico. Se agita, se enfría la solución obtenida a 0ºC y se agregan 7,75 ml de una lejía de sosa a 30ºC. Se agita a entre 0 y -5ºC durante 1 hora y 30 minutos. Se centrifuga y enjuaga con agua desmineralizada. Se seca en una estufa a 50ºC durante 16 horas. Se obtienen 3,65 g del producto investigado.
F = 115ºC
\alpha_{D} = -53ºC, C = CH_{3}CH al 2%

Claims (18)

1. Procedimiento para la preparación de compuestos cis de la fórmula (I):
10
en la cual R_{1} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, R_{2} y R_{4} representan un radical alquilo que tiene hasta 4 átomos de carbono, y R_{3} representa un radical alquilo que tiene hasta 8 átomos de carbono, caracterizado porque se somete un compuesto de la fórmula (II):
11
en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} conservan los significados anteriores, o una sal de amina de este compuesto, a la acción de un agente de halogenación electrófilo para obtener el compuesto de la fórmula (III):
12
en la cual Hal_{1} representa un átomo de halógeno, al que se somete a la acción de un agente de halohidroxilación para obtener el compuesto de la fórmula (IV):
13
en la cual Hal_{2} representa un átomo de halógeno, al que se somete a la acción de una base, para obtener el compuesto de la fórmula (V):
14
al que se somete a la acción de un agente reductor diastéreo-selectivo del grupo epoxi para obtener el compuesto de la fórmula (VI):
15
que se somete a la acción de un agente reductor para obtener el compuesto racémico cis de la fórmula (I):
16
al que se somete, si se desea, a la acción de un agente de desdoblamiento para obtener el compuesto de fórmula (I) correspondiente a la forma óptica deseada.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{1} representa un radical alquilo que tiene hasta 4 átomos de carbono.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R_{2}, R_{3} y R_{4} representan un radical alquilo que tiene hasta 4 átomos de carbono.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} representan un radical metilo.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el producto de partida es un producto de la fórmula (II) utilizado en forma de sal de amina.
6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque Hal_{1} y Hal_{2} son átomos de bromo.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque el agente de halohidroxilación es N-bromo-succinimida.
8. Procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la base utilizada para crear el epoxi es sosa cáustica o potasa.
9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque no se aíslan los compuestos de las fórmulas (III) y (IV).
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el agente reductor diastéreo-selectivo del epoxi es alano AlH_{3}.
11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el agente reductor del compuesto (VI) es cinc en medio alcohólico.
12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el agente de desdoblamiento es un ácido de la fórmula:
17 
\newpage
en la cual Hal_{3} representa un átomo de cloro, bromo o un grupo -CF_{3}, y Hal_{4} y Hal_{5} representan un átomo de cloro o bromo.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque el desdoblamiento se realiza por medio de uno de los 3 ácidos siguientes:
18
14. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque el agente de desdoblamiento es:
[1R-(1R*, 3S*)] ácido 3-(2,2-dicloro-1-hidroxi-3,3,3-trifluoropropil)-2,2-dimetil-ciclopropano-carboxílico.
15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones a 14, caracterizado porque el producto de partida utilizado es:
1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-piridina,
y el producto final preparado:
cis(+-)-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-3-piperidinol, que eventualmente se desdobla para obtener:
[3S-cis(-)]-1-metil-4-(2,4,6-trimetoxifenil)-3-piperidinol.
16. Como productos químicos, los compuestos de las fórmulas (III), (IV), (V) y (VI) definidos en la reivindicación 1.
17. Como productos químicos definidos en la reivindicación 16, los compuestos siguientes:
-4-(3-bromo-2,4,6-trimetoxifenil)-1-metil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina;
-4-bromo-4-(3-bromo-2,4,6-trimetoxifenil)-1-metil-3-piperidinol;
-cis(+-)-4-(3-bromo-2,4,6-trimetoxifenil)-1-metil-3-piperidinol.
18. Como producto químico definido en la reivindicación 16, 6-(3-bromo-2,4,6-trimetoxifenil)-3-metil-7-oxa-3-aza-biciclo(4.1.0)heptano.
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