ES2205164T3 - Terapia combinada de toxinas de topoisomerasa ii con derivados de bis-dioxipiperazina. - Google Patents
Terapia combinada de toxinas de topoisomerasa ii con derivados de bis-dioxipiperazina.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION TRATA DE UN PROCEDIMIENTO PARA DESTRUIR DE FORMA SELECTIVA CELULAS TUMORALES O METASTASICAS DENTRO DE UN COMPARTIMENTO DEFINIDO DEL ORGANISMO DE UN MAMIFERO GRANDE, EN PARTICULAR UN SER HUMANO, INCLUYENDO DICHO PROCEDIMIENTO ADMINISTRAR A UN MAMIFERO UNA CANTIDAD EFICAZ PARA DESTRUIR UN TUMOR O UNA METASTASIS, DE UN VENENO DE TOPOISOMERASA II EXCEPTO LA DOXORUBICINA, Y PROTEGER EL TEJIDO NO TUMORAL DEL MAMIFERO FRENTE A LA ACCION TOXICA DEL VENENO DE TOPOISOMERASA II MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE UN COMPUESTO DE BIS - DIOXIPIPERAZINA. EN PARTICULAR, LA INVENCION TRATA DE UN ESTUCHE FARMACEUTICO PARA DESTRUIR DE FORMA SELECTIVA CELULAS TUMORALES O METASTASICAS DENTRO DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL DE UN MAMIFERO GRANDE, EN PARTICULAR UN SER HUMANO, INCLUYENDO DICHO ESTUCHE: A) UNA UNIDAD DE DOSIFICACION DE UNA BIS - DIOXIPIPERAZINA Y UN VEHICULO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, Y B) UNA UNIDAD DE DOSIFICACION DE VENENOS DE TOPOISOMERASA II EXCEPTO LA DOXORUBICINA Y UN VEHICULO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE.
Description
Terapia combinada de toxinas de topoisomerasa II
con derivados de bis-dioxipiperazina.
La presente invención se refiere al tratamiento
de estados malignos (= de desenlace fatal) que son sensibles a las
toxinas de topoisomerasa II. En especial, la invención se refiere a
un medicamento para matar selectivamente las células tumorales o
metastásicas dentro del sistema nervioso central de mamíferos
grandes, por ejemplo los humanos.
Los estudios realizados con pacientes que sufren
cáncer primario fuera del sistema nervioso central (SNC) indican que
del 20 al 25% de los pacientes desarrollan metástasis en el SNC. Sin
embargo, el riesgo de desarrollar metástasis depende de la forma
concreta de cáncer.
A menudo, las complicaciones metastásicas son el
primer síntoma de cáncer que presenta el paciente y pueden
convertirse en complicaciones neurológicas graves en una época en la
que el paciente no está afectado por el cáncer primario.
El tratamiento del cáncer primario y de la
metástasis del SNC deja mucho que desear. La mayor parte de medidas
adoptadas, ya sea radioterapia, ya sea quimioterapia, están
limitadas por el hecho de que el tratamiento afecta también al
tejido normal; por consiguiente, la tolerancia del tejido normal al
tratamiento específico es de la mayor importancia. El efecto
secundario más grave de la quimioterapia es la mielosupresión.
El sitio en el que pretenden hacer diana los
fármacos citotóxicos difiere significativamente según sean los
fármacos anticancerosos. La topoisomerasa II, enzima nuclear
esencial, permite separar las hebras entrelazadas del ADN creando
una rotura transitoria de doble hebra en el esqueleto del ADN. Se
cree que este ciclo catalítico de la topoisomerasa II es la diana de
algunos de los agentes antitumorales más eficaces que utilizan
actualmente, p.ej. el etopósido (VP-16) en el
tratamiento del cáncer testicular y del carcinoma bronquial de
células pequeñas (2). Existe una evidencia fundada de que el
etopósido así como un gran número de agentes antitumorales aplicados
con éxito en el ámbito clínico, por ejemplo la daunorrubicina y la
doxorrubicina (adriamicina) (28), son activos para inhibir el
resellado de las roturas del ADN provocadas por la topoisomerasa II
(19, 21). Aunque se desconoce el mecanismo exacto de matar las
células, una etapa obligada de la citotoxicidad de los agentes que
tienen la topoisomerasa II como diana consiste en un aumento de los
complejos escindibles entre el ADN y la topoisomerasa II (19). Este
complejo mecanismo de matar células es susceptible de modulación
farmacológica.
El fármaco intercalante de ADN clínicamente
activo, la aclarrubicina, antagoniza por completo la citotoxicidad
de los agentes que tienen la topoisomerasa II como diana, por
ejemplo el etopósido, el tenipósido, el m-AMSA, la
daunorrubicina y la oxaunomicina (15, 16, 17). No solo la
aclarrubicina, sino también otros agentes de fijación del ADN por
ejemplo el bromuro de etidio (24), las
9-aminoacridinas (7, 20) y la cloroquina (18) pueden
antagonizar la citotoxicidad de los agentes que tienen como diana a
la topoisomerasa II. Se cree que estos agentes de fijación del ADN
inhiben la etapa inicial de fijación del ADN de la enzima y de este
modo suprimen la interacción entre la enzima, el fármaco que tiene a
la topoisomerasa II como diana y el ADN. En los últimos años se han
descrito interacciones más específicas con la topoisomerasa II. Por
ejemplo, parece que las bis-dioxipiperazinas
quelantes de cationes pueden encerrar a la topoisomerasa II en su
sitio de fijación de magnesio/ATP en el estadio del ciclo catalítico
en el que la enzima homodimérica se cree que está en forma de
brazalete cerrado alrededor del ADN (22, 23). Por el hecho de
encerrar a la enzima parece que la
bis-dioxipiperazina impide que las toxinas de la
topoisomerasa II desplieguen su citotoxicidad. De este modo, el
derivado de bis-dioxipiperazina
ICRF-187 suprime tanto las roturas del ADN como la
citotoxicidad provocadas por los tóxicos de la topoisomerasa II, que
son el etopósido y la daunorrubicina (25).
El efecto antagonista del
ICRF-187 se ha observado en el fármaco
daunorrubicina (14), pero no en la doxorrubicina, que químicamente
es muy similar, por consiguiente este último tóxico de la
topoisomerasa II queda excluido de la invención. De modo semejante
no se ha encontrado antagonismo en la clerocidina.
La presente invención proporciona un medicamento
eficaz para el tratamiento del cáncer recurriendo al efecto
antagonista de una bis-dioxipiperazina sobre una
toxina de topoisomerasa II.
Más concretamente, la presente invención se
refiere a un medicamento para el tratamiento de estados malignos que
sean sensibles a las toxinas de topoisomerasa II, estando el tejido
normal sustancialmente protegido de la toxina por la intervención de
la bis-dioxipiperazina, por lo cual los estados
malignos pueden tratarse con dosis más elevadas de toxina de la
topoisomerasa II.
El medicamento está destinado a la administración
p.ej. a humanos de una cantidad eficaz para matar los tumores o las
metástasis del SNC de una toxina de topoisomerasa II, excepto la
doxorrubicina, combinada con la administración de un compuesto
bis-dioxipiperazina. El tejido no SNC del paciente
está protegido de modo preferencial contra la acción tóxica de la
toxina de topoisomerasa II mediante el compuesto
bis-dioxipiperazina, por lo cual pueden tolerarse
dosis más altas de toxina de topoisomerasa II que en la
administración convencional de la toxina de topoisomerasa II
sola.
Las toxinas de topoisomerasa II, por ejemplo el
etopósido, se utilizan ya en el ámbito clínico en las dosis máximas
tolerables y por ello no son factibles los aumentos de dosis, que
por otro lado tendrían que superar la resistencia al fármaco. Sin
embargo, el uso de un antagonista junto con un agonista según la
presente invención abre nuevas perspectivas. Con todo, si son útiles
los modelos de manipulación del efecto del etopósido, podrán
permitir escalonamientos significativos de la dosis "in
vivo".
Se ha puesto de manifiesto que el
ICRF-187 en un modelo de ratón antagoniza
marcadamente la toxicidad del etopósido "in vivo" y, por
consiguiente, permite llevar a la práctica la perspectiva de una
potente regulación de efecto.
Se ha encontrado además de modo sorprendente que
cuando se emplea el ICRF-187 y el etopósido "in
vivo", no es efectivo el esquema normal de tratamiento con
etopósido, relativo al tratamiento cada día durante 3 días o durante
5 días. Por consiguiente, el uso simultáneo del
ICRF-187 en el tratamiento con etopósido constituye
un intento totalmente novedoso de esquema de tratamiento con toxinas
de topoisomerasa II.
El etopósido, VP-16, es un
fármaco perfectamente conocido destinado al tratamiento de cánceres
graves, por ejemplo cáncer de mama, cáncer testicular, carcinoma
bronquial de células pequeñas, linfomas malignos y leucemias. Estas
formas de cáncer se complican muy a menudo con metástasis en el
SNC.
Según la presente invención, las toxinas de
topoisomerasa II son fármacos como el etopósido
(VP-16) ya mencionado antes, el etopósido fosfato,
el tenipósido (VM-26) (cuya potencia es 10 veces
superior a la del VP-16), el m-AMSA,
la daunorrubicina y la mitoxantrona. Además, cualquier toxina de
topoisomerasa II que inhiba la etapa de relegación de la enzima
nuclear topoisomerasa II a una etapa, en la que la enzima cree un
complejo escindible en el ADN, está dentro del alcance de esta
invención.
En el contexto de esta invención, el término
"estados que son sensibles a las toxinas de topoisomerasa II"
incluye también cualquier enfermedad que pueda considerarse
normalmente como "sensible" debido a los efectos secundarios
tóxicos de las toxinas de la topoisomerasa II.
Con respecto a los efectos secundarios tóxicos de
las toxinas de la topoisomerasa II, el efecto secundario que
consiste en una pérdida de peso se reduce mediante el tratamiento
simultáneo con ICRF-187. En este sentido, el sitio
de protección "in vivo" se ha investigado en ratones,
mientras que por histoquímica orgánica parece que la toxicidad en la
cabra es menor por el método de la presente invención que por el
tratamiento con la toxina sola de la topoisomerasa II. Por otro
lado, la protección de modo sorprendente no se observa con respecto
a los recuentos de leucocitos, ya que en ambos casos se observa
leucopenia.
Según la presente invención puede utilizarse
cualquier proporción en la combinación entre la toxina de
topoisomerasa II y bis-dioxipiperazina que produzca
un efecto mayor que la administración de la topoisomerasa sola.
En la práctica, el efecto secundario del
VP-16 sería el factor limitante de la dosis máxima
administrable. Se contempla que el efecto del
ICRF-187 alcanza su máximo en un intervalo en el que
el fármaco es relativamente no tóxico y además el
VP-16 (etopósido) puede utilizarse en dosis
relativamente altas con respecto al ICRF-187.
En lo que respecta al ICRF-187,
el efecto secundario del ICRF-187 será lo que
determine la dosis máxima de este fármaco. Con todo, hay que señalar
que en regímenes de tratamiento de cáncer, el tratamiento citotóxico
suele ir seguido o acompañado por una segunda terapia que estimula
el tejido hemopoyético, dado que la mielosupresión por ejemplo en
forma de leucopenia y de trombocitopenia es el efecto secundario que
normalmente limita la dosis de los fármacos citostáticos que el
paciente puede tolerar. Por consiguiente pueden utilizarse dosis muy
altas de toxina de topoisomerasa II según la invención dado que en
tales casos el tratamiento puede ejecutarse junto con una terapia de
apoyo. En tales esquemas de tratamiento de dosis altas, el
VP-16 puede utilizarse en dosis de hasta 10
g/m^{2}.
En el contexto de esta invención se definen como
dosis equitóxicas y equipotentes de toxinas de topoisomerasa II
aquellas dosis que son capaces de inducir un efecto tóxico o un
efecto anticanceroso similar, respectivamente. Se entiende por dosis
la cantidad total de fármaco que se administra en una sola
administración. Por lo general, los fármacos citotóxicos se
administran en una sola dosis al día.
Según la presente invención, el término mamífero
grande significa sobre todo los humanos. Con todo, si se desea,
pueden tratarse también con arreglo a la presente invención los
animales domésticos, por ejemplo los perros. Los roedores no entran
dentro del alcance del término mamíferos grandes.
En otro aspecto, la invención se refiere a un kit
farmacéutico para matar selectivamente células tumorales o
metastásicas dentro del sistema nervioso central de un mamífero
grande, en particular de un humano, que consiste en una dosis
unitaria de bis-dioxipiperazina y un excipiente
farmacéuticamente aceptable y una dosis unitaria de toxinas de
topoisomerasa II, exceptuada la doxorrubicina, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable. El kit puede contener además las dos
dosis unitarias en un solo sistema de infusión, en el que las dos
dosis unitarias están separadas en dos bolsas individuales.
Las dosis unitarias pueden llevar los principios
activos en forma de sustancia seca, en concentrados idóneos para la
dilución con arreglo a la formulación convencional de medicamentos,
incluidas las formas de tableta, de la toxina de la topoisomerasa
II.
En una forma de ejecución, el kit contiene dos
dosis unitarias en contenedores separados, p.ej. bolsas de infusión
que pueden administrarse al paciente por separado. En otra forma de
ejecución, los dos contenedores están conectados p.ej. mediante un
tubo en forma de Y, saliendo por un solo tubo de infusión. Pueden
conectarse también al kit otros contenedores adicionales, p.ej.
contenedores con líquidos neutros, con lo cual el tubo de infusión
podrá enjuagarse entre la infusión del primer fármaco y la del
segundo.
Tal como se ha dicho antes, el etopósido se
administra a menudo en un esquema de 3 a 5 días. Sin embargo, cuando
se administra el etopósido a ratones en un programa de 5 días no se
consigue la protección "in vivo" que confiere el
ICRF-187. La protección se observa cuando el
etopósido se emplea una vez, una vez cada cinco días y una vez cada
semana.
Comparando los distintos programas de
tratamiento, que se recogen en la tabla A, se aprecia claramente que
los tratamiento reiterados con la combinación de la toxina de
topoisomerasa II con la bis-dioxipiperazina el día
1, el día 3 y el día 5 (cada dos días) se traduce en mortalidad más
considerable que cuando el tratamiento se lleva a cabo el día 1, el
día 5 y el día 9 (cada cuatro días) o el día 1, el día 8 y el día 15
(cada siete días), a pesar de que se ha observado una ligera
tendencia de protección a cargo del ICRF-187 cuando
las dosis de etopósido eran más bajas, es decir entre 50 y 70
mg/kg.
El presente estudio demuestra que el
ICRF-187 antagoniza la toxicidad letal provocada por
el m-AMSA y el etopósido en los ratones. De este
modo, el ICRF-187 es un antídoto efectivo tanto
contra los tipos intercalantes como los no intercalantes de toxinas
de topoisomerasa II. Este antagonismo es marcado ya que el
ICRF-187 permite un aumento por un factor 3,6 de la
LD_{10} del etopósido, es decir, un aumento por un factor 3,6 de
la dosis que mata el 10% de los ratones. Datos similares se han
obtenido con el tenipósido, resultando un aumento por un factor 3,4
de la dosis LD_{10} del tenipósido. Es digno de mención que esta
protección se logra dentro de un amplio intervalo de dosis no
tóxicas de ICRF-187.
Los hechos "in vitro" sugieren que
esta protección está relacionada con un efecto sobre la
topoisomerasa II (22, 25, 27) y no con la inhibición de la formación
de radicales libres tóxicos por quelación del hierro libre. El
ICRF-187 es un quelante catiónico divalente, por lo
tanto una hipótesis sería que el ICRF-187
interacciona en la última etapa de fijación de magnesio/ATP del
ciclo catalítico enzimático, cuando se cree que la topoisomerasa II
homodimérica tiene forma de brazalete cerrado que envuelve al ADN.
Roca y col. (22) han realizado ensayos "in vitro" en los
últimos años que demuestran que, por acción de la
bis-dioxipiperazina, la enzima queda atrapada en
forma de una abrazadera (cepo) proteica cerrada. Bloqueando de forma
reversible este estadio, se cree que el ICRF-187 es
capaz de antagonizar la inhibición de la trabazón provocada por las
toxinas de la topoisomerasa II.
Sin embargo, no está claro que está marcada
protección "in vivo" de las toxinas de la topoisomerasa
II por parte del ICRF-187 pueda extrapolarse al uso
clínico. Por ello se ha ensayado en ratones aquejados de leucemia
L1210 el efecto antitumoral de dosis equitóxicas de etopósido y de
etopósido más ICRF-187 y se ha observado un efecto
sinergético en esta combinación. Partiendo del conocimiento del
antagonismo de la citotoxicidad del etopósido en células tumorales
en ensayo clonogénico (25), no cabría esperar ventaja alguna de un
co-tratamiento i.p./i.p. del tumor ascítico con
ICRF-187 y con etopósido. Según esto, el efecto
antitumoral de dosis equitóxicas de etopósido y de etopósido más
ICRF-187 es casi idéntico en ratones con células
tumorales ascíticas de Ehrlich que estén confinadas básicamente en
la cavidad peritoneal (tabla 5). En cambio, cuando se utilizan
células L1210, de las que se sabe que se metastasizan rápidamente
(26), se observa la tendencia a un efecto sinergético en caso de
usar la combinación de ambos fármacos (tabla 5). Finalmente se
obtiene una diferencia significativa entre etopósido solo y
etopósido más protector cuando se inoculan las células L1210 en el
cerebro. Se obtienen datos similares en caso de células tumorales de
ascitis de Ehrlich.
Aunque se contempla que una administración i.v.
de la toxina de topoisomerasa II y de su antagonista el
ICRF-187 solamente tiene un efecto claro cuando el
tumor está situado dentro del SNC, la combinación de ambos fármacos
puede ser beneficioso también en otros planteamientos. Por ejemplo,
el ICRF-187 puede proteger sistémicamente cuando se
administra la toxina de topoisomerasa II a un compartimento
confinado (cerrado) que tenga un tumor. Tal compartimento puede ser
la cavidad peritoneal o la cavidad pleural, es decir, el compuesto
ICRF-187 se administra por vía i.v. mientras que la
toxina de topoisomerasa II se administra localmente. Este intento
puede ser útil p.ej. para el tratamiento de mesotelioma o metástasis
del cáncer de mama o de pulmón a la pleura o para el tratamiento de
metástasis de cáncer ovárico y cáncer de mama al peritoneo. La
administración temporal óptima puede variar en función del
compartimento específico, del tumor concreto y de la toxina de
topoisomerasa.
En los modelos convencionales de tratamiento con
terapia anticancerosa se calculan las dosis a recibir sobre la base
del área de la superficie externa del paciente. En general para
calcular el área de la superficie del paciente se aplica la fórmula
de Du Bois que dice: A = W^{0,425} x H^{0,725} x 0,007184, en la
que A es el área (en m^{2}), W es el peso (en kg) y H es la altura
(en cm).
La fórmula puede convertirse en un nomograma, en
el que puede leerse el área importante basándose en el peso y en la
altura.
La dosis correspondientes a una persona humana o
a un ratón pueden calcularse con arreglo a lo anterior, junto con un
factor de conversión tal que 1 mg/kg para un animal grande, por
ejemplo una persona humana de 180 cm de altura y 70 kg de peso, cuya
área superficial es de 1,87 m^{2} aproximadamente, equivale a 3
mg/kg para un ratón.
Se cree que, usado en el SNC, el beneficio del
medicamento según la invención consiste por un lado en la
interacción del antagonismo de los fármacos y por otro lado en el
obstáculo farmacológico de la barrera hematoencefálica. El etopósido
y su análogo tenipósido pasan la barrera cerebral (6) y la
concentración de estos fármacos es especialmente elevada en
metástasis del SNC. En cambio, la concentración del
ICRF-187 hidrófilo es muy baja en el líquido
cerebroespinal (29); por consiguiente, la combinación de
ICRF-187 y etopósido es especialmente valiosa en
pacientes afectados por tumores o metástasis cerebrales sensibles al
etopósido, ya que la combinación permite una escalada significativa
en la dosis de etopósido, pero protegiendo los tejidos normales
fuera del SNC. En este contexto es notable que el etopósido sea el
agente individual más importante para el tratamiento del carcinoma
bronquial de células pequeñas (SCLC), una enfermedad que muy a
menudo revierte en el SNC. Esta combinación de fármacos puede ser
beneficiosa para pacientes que sufren SLCL y metástasis
cerebral.
Sin embargo, el principio de protección de la
presente invención puede utilizarse en cualquier otro compartimento
del cuerpo en el que la bis-dioxipiperazina puede
separarse del compartimento en el que están presentes las células
tumorales y en el que está activo el fármaco citotóxico.
Se ha demostrado que el ICRF-187
es un potente protector no tóxico "in vivo" de la
toxicidad del m-AMSA, de la daunorrubicina, del
tenipósido y del etopósido, permitiendo una escalada significativa
en las dosis. El incremento de la dosis de etopósido, posible
gracias al tratamiento con el ICRF-187 en dosis no
tóxicas, ha mejorado de modo sorprendente la eficacia del
tratamiento de ratones a los que se ha inoculado células tumorales
L1210 dentro del cráneo. Por ello, el ICRF-187
promete aumentar la selectividad entre tumor y huésped.
En otro aspecto de la invención, el método se
refiere al tratamiento de pacientes aquejados de resistencia a la
toxina de la topoisomerasa. La resistencia a los fármacos es un
estado en el que no puede lograrse el exterminio de las células
tumorales con las mismas dosis que anteriormente mostraron efectos
letales para dicho tumor.
Los compuestos
bis-dioxipiperazina, a los que se refiere la
presente invención, son
bis(3,5-dioxopiperazin-1-il)alcanos
que se ajustan a la estructura representada en la fórmula general
I:
en la que R^{1} es distinto de R^{2} y
R^{1} y R^{2} son hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono. Los compuestos pueden estar presentes en forma levógira
(-), dextrógira (+) o racémica (+/-). De modo preferido, R^{1} es
metilo y R^{2} es
hidrógeno.
En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a un medicamento para matar selectivamente células tumorales
o metastásicas dentro del sistema nervioso central de mamíferos
grandes, en especial en los humanos, que se administra a un mamífero
en una cantidad de una toxina de topoisomerasa II eficaz para matar
las células tumorales o metastásicas del SNC, exceptuada la
doxorrubicina, y proteger el tejido fuera del SNC de un mamífero
contra la acción tóxica de la toxina de la topoisomerasa II mediante
la administración de un compuesto
bis-dioxipiperazina; la toxina de topoisomerasa II y
el compuesto bis-dioxipiperazina se eligen y se
administran con respecto a sus cantidades, expresadas en mg por
m^{2} del mamífero, y con respecto a la proporción entre dichas
cantidades de tal manera que en los ratones las cantidades
correspondientes (el factor de conversión es tal que 1 mg/kg para un
animal grande, por ejemplo un humano de 180 cm de altura y 70 kg de
peso, con un área de superficie exterior en torno a 1,87 m^{2},
equivalen a 3 mg/kg para un ratón) se ajusten a los criterios
siguientes:
i) en ratones, en cuyo cerebro se hayan inoculado
15x10^{4} células de tumor ascítico de Ehrlich o en cuya región
temporal se hayan inoculado 10x10^{4} células de leucemia L1210 en
un volumen de 30 \mul de solución isotónica de cloruro sódico en
el día 0, el tratamiento i.p. efectuado el día 2 con una cantidad de
la toxina de topoisomerasa II junto el tratamiento simultáneo con la
cantidad del compuesto bis-dioxipiperazina produce
un aumento del período de vida por lo menos del 125% con respecto al
período de vida que tienen los ratones tratados con la toxina de la
topoisomerasa sola en una dosis equitóxica (se calcula la dosis
equitóxica como la dosis que provoca una letalidad similar de
ratones sanos que la combinación); e
ii) en ratones tratados con la toxina de
topoisomerasa II sola o bien combinada con el compuesto
bis-dioxipiperazina, la LD_{10} de la combinación
es por lo menos un 25% mayor que la LD_{10} de la toxina de
topoisomerasa II sola.
En un aspecto adicional, relativo al criterio i)
recién mencionado, el tratamiento con la cantidad del compuestos
bis-dioxipiperazina produce un aumento del período
de vida por lo menos del 150%, por ejemplo del 200%, con preferencia
del 250%, en especial del 300% con respecto al incremento del
período de vida de los ratones tratados con la toxina de la
topoisomerasa II sola en una dosis equitóxica, ya definida
anteriormente.
En otro aspecto adicional, relativo al criterio
ii) recién mencionado, en ratones tratados con la toxina de la
topoisomerasa II sola o bien combinada con el compuesto
bis-dioxipiperazina, la LD_{10} de la combinación
es por lo menos un 50% mayor, por ejemplo por lo menos un 100%
mayor, con preferencia por lo menos un 150% mayor que la LD_{10}
de la toxina de la topoisomerasa II sola.
En otro aspecto más de la invención, relativo al
criterio ii) recién mencionado, en ratones tratados con la toxina de
la topoisomerasa II sola o bien combinada con el compuesto
bis-dioxipiperazina, la LD_{10} de la combinación
es por lo menos un 200% mayor, con mayor preferencia por lo menos un
250% mayor, con preferencia por lo menos un 300%, con preferencia
especial por lo menos un 350%, por ejemplo un 360% mayor que la
LD_{10} de la toxina de la topoisomerasa II sola.
Además de los criterios i) e ii) recién
mencionados, el método puede ajustarse también al criterio
siguiente:
iii) en ratones inoculados por vía i.p. con
15x10^{6} células de tumor ascítico de Ehrlich en el día 0, el
tratamiento i.p. en el día 4 con la cantidad de la toxina de la
topoisomerasa II junto con el tratamiento simultáneo con la cantidad
del compuesto bis-dioxipiperazina produce un
incremento del período de vida por lo menos del 200%, por ejemplo
por lo menos del 150%, con preferencia por lo menos del 125%
comparado con el incremento del período de vida de los ratones
tratados con la toxina de la topoisomerasa II sola en una dosis
equitóxica (la dosis equitóxica ya se definido anteriormente).
El tema interesante del criterio iii) recién
indicado es que el modelo indica con claridad que el efecto
protector del tejido fuera del SNC es notorio cuando el tumor está
situado dentro del SNC. Sin embargo, en caso de que el paciente
sufra un cáncer primario fuera del SNC, el tratamiento del paciente
puede llevarse a cabo por el método convencional de dicho cáncer,
p.ej. con la toxina de topoisomerasa II en las dosis
convencionales.
Por lo general, según la presente invención, la
toxina de la topoisomerasa II puede administrarse en dosis
equivalentes por lo menos a 200 mg/m^{2} de etopósido, por ejemplo
por lo menos de 500 mg/m^{2} de etopósido, con preferencia por lo
menos de 1000 mg/m^{2} de etopósido, con mayor preferencia por lo
menos de 1200 mg/m^{2} de etopósido y con preferencia especial por
lo menos de 1500 mg/m^{2} de etopósido.
Resultará obvio al experto en la materia que las
dosis podrán variar en función de los pacientes e incluso en un
mismo paciente, ya que las dosis pueden calcularse sobre la base del
recuento de leucocitos de dicho paciente, el recuento de plaquetas y
en función de otros factores relacionados con la capacidad
hematopoyética del paciente en la época del tratamiento.
Por consiguiente, en otro aspecto de la
invención, la toxina de topoisomerasa II deberá administrarse en una
cantidad de dosis equivalente por lo menos a 2000 mg/m^{2} de
etopósido, por ejemplo por lo menos de 2500 mg/m^{2} de etopósido,
con preferencia por lo menos de 3000 mg/m^{2} de etopósido, por
ejemplo de 3500 mg/m^{2} de etopósido.
Una dosificación elevada como esta es la indicada
para pacientes que toleren bastante bien la toxina de la
topoisomerasa II o bien para el caso que la
bis-dioxipiperazina permita aumentar las dosis
debido a que la combinación proporciona una protección mayor fuera
del SNC. Los fármacos citotóxicos se toleran mejor en el SNC que en
otros tejidos.
El compuesto bis-dioxipiperazina
se administrará con preferencia a los mamíferos en una cantidad de
dosis equivalente por lo menos a 200 mg/m^{2} de
ICRF-187, por ejemplo por lo menos de 500 mg/m^{2}
de ICRF-187, con preferencia por lo menos de 1000
mg/m^{2} de ICRF-187, con mayor preferencia por lo
menos de 1200 mg/m^{2} de ICRF-187, con
preferencia especial por lo menos de 1500 mg/m^{2} de
ICRF-187.
En general, los compuestos de
bis-dioxipiperazina de la invención son bien
tolerados por los pacientes. Por consiguiente, si se desea puede
aumentarse la dosificación. Esto será preferido a menudo en
situaciones en las que se tenga que administrar una dosis elevada de
la toxina de topoisomerasa II, p.ej. en un programa en el que se
administren dosis individuales muy altas a intervalos grandes.
Por consiguiente, en otro aspecto de la
invención, el compuesto de bis-dioxipiperazina
deberá administrarse en una cantidad de dosis equivalente por lo
menos a 2000 mg/m^{2} de ICRF-187, por ejemplo por
lo menos de 2500 mg/m^{2} de ICRF-187, con
preferencia por lo menos de 3000 mg/m^{2} de
ICRF-187, por ejemplo de 3500 mg/m^{2} de
ICRF-187.
Tal como se ha mencionado anteriormente está
dentro del alcance de la invención cualquier proporción entre la
cantidad de dosis de la toxina de la topoisomerasa II y la cantidad
de dosis de la bis-dioxipiperazina que produzca un
índice de supervivencia mayor que la dosis equitóxica de la toxina
de la topoisomerasa II sola. Con todo, se cree que el mejor
resultado se puede obtener con proporciones comprendidas entre 1:6 y
6:1, por ejemplo entre 1:4 y 4:1, con preferencia entre 1:3 y 3:1,
calculado sobre el peso de los principios activos. Sin embargo, en
el caso de fármacos muy potentes, como el VP-26, la
bis-dioxipiperazina puede utilizarse en dosis
relativamente más elevadas que las indicadas en las proporciones
recién mencionadas.
Sin embargo, incluso en las situaciones en las
que no se conoce la proporción óptima de la combinación para un
paciente, la proporción entre la cantidad de dosis de la toxina de
la topoisomerasa II y la cantidad de dosis de la
bis-dioxipiperazina a administrar se situará con
preferencia entre 1:2 y 2:1, con mayor preferencia entre 1,5:2 y
2:1,5, con preferencia especial en torno a 1:1, calculado sobre el
peso de los principios activos, dado que se cree que tales
proporciones resultarán suficientes en la mayoría de casos.
En una forma especial de ejecución de la
invención, la toxina de la topoisomerasa II tiene que administrarse
en una cantidad de dosis elevada, por ejemplo cualquier dosis
comprendida entre 3 y 10 g/m^{2} o incluso hasta 15 g/m^{2}. Por
muchas razones puede ser deseable administrar dosis elevadas y según
la presente invención las dosis muy altas solo se administrarán
combinadas con un tratamiento de apoyo, por ejemplo con una
estimulación del tejido hematopoyético y/o seguidas del trasplante
de tejido hematopoyético.
En otra forma de ejecución de la invención, el
método puede comprender además una terapia adicional para la
estimulación del tejido hematopoyético y/o un trasplante de tejido
hematopoyético.
En otra forma de ejecución de la invención, el
mamífero recibe además una toxina de topoisomerasa II sola y/o uno o
varios agentes anticancerosos más. Tal es el caso en especial cuando
se tratan metástasis del SNC.
La toxina de la topoisomerasa II y la
bis-dioxipiperazina deberían administrarse de modo
sustancialmente simultáneo para que el tejido fuera del SNC esté
protegido cuando la toxina de la topoisomerasa II despliegue su
efecto citotóxico.
Por consiguiente, en un aspecto de la invención
se administra la bis-dioxipiperazina antes de
administrar la toxina de la topoisomerasa II.
En otro aspecto se administrará la
bis-dioxipiperazina en un período comprendido entre
las 72 horas antes de la administración de la toxina de la
topoisomerasa II y las 24 horas después, por ejemplo de las 48 horas
antes a las 12 horas después, con mayor preferencia de las 24 horas
antes a las 6 horas después, con preferencia especial de las 12
horas antes a las 3 horas después, con preferencia muy especial de
las 6 horas antes a 1 hora después, con preferencia muy particular
de las 3 horas antes a 1 hora después de la administración de la
toxina de la topoisomerasa II.
Tal como indican los resultados, se cree que
puede ser ventajoso tratar los pacientes intercalando entre la
administración de las dosis intervalos diferentes a los programas
convencionales en los que el paciente se trata cada día durante 3 ó
5 días. Por lo tanto, en una forma de ejecución, la toxina de la
topoisomerasa II se administrará en un programa en el que una
administración se separa de la siguiente administración por un
período de 12 horas, por ejemplo de 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 días, aunque
puede ser útil fijar dicho período de separación en 24 horas.
En otro tratamiento según la invención, cada
administración del programa se separa de la siguiente
administración por un laso por lo menos de 2 días. Cada
administración se puede separar por lo tanto de la siguiente
administración con un lapso de 3 días a 3 semanas o incluso hasta 4
semanas, si se desea. Un método según la invención consiste en
separar cada administración de la siguiente con un lapso de 7
días.
Según la invención, la administración de la
toxina de la topoisomerasa II, exceptuando la doxorrubicina, puede
realizarse de varias maneras, p.ej. por vía i.p., i.v. o local, por
ejemplo mediante una inyección localizada. Por ejemplo, la
administración de la bis-dioxipiperazina se realiza
por vía i.p. o i.v.
En un aspecto, la presente invención se refiere
al uso de una dosis unitaria de toxinas de topoisomerasa II,
exceptuando al doxorrubicina, y una dosis unitaria de
bis-dioxipiperazina junto con un vehículo
farmacéuticamente idóneo para la fabricación de un medicamento
destinado al tratamiento de tumores malignos del SNC, incluida la
metástasis del SNC de un mamífero, por ejemplo un humano.
La presente invención se refiere además a un kit
farmacéutico para matar selectivamente células tumorales o
metastásicas dentro del sistema nervioso central de un mamífero
grande, en especial un humano, dicho kit consta de:
a) una dosis unitaria de una
bis-dioxipiperazina y un excipiente
farmacéuticamente aceptable y
b) una dosis unitaria de toxinas de la
topoisomerasa II, exceptuando la doxorrubicina, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
En la figura 1 se representa el efecto del
ICRF-187 en la supervivencia de ratones tratados con
una dosis elevada de m-AMSA. Se tratan grupos de 11
ratones del modo descrito en la sección de materiales y métodos. La
supervivencia es mayor en dos grupos tratados con una combinación de
fármacos que en los grupos tratados con el m-AMSA
solo. Ninguno de los ratones muere después del día 20.
m-AMSA 45 mg/kg
m-AMSA 55 mg/kg
ICRF-187 125 mg/kg +
m-AMSA 45 mg/kg
ICRF-187 125 mg/kg +
m-AMSA 55 mg/kg
Las abreviaturas empleadas son las siguientes:
m-AMSA:
(4'-(9-acridinilamino)-metanosulfona-m-anisidida,
amsacrina); ICRF-187: (ADR-529,
dexrazoxano,
[(+)-1,2-bis(3,5-dioxipiperazin-1-il)propano]).
El ICRF-187 (Cardioxane™) se
adquiere de EuroCetus B.V., Amsterdam, Holanda, y se disuelve en
solución salina hasta 25 mg/ml. El etopósido (20 mg/ml) y el
paclitaxel (6 mg/ml) se adquieren de Bristol-Myers
Squibb, Copenhague, en solución para uso clínico. El
m-AMSA se adquiere de Parke-Davis,
Pontypool, Gwent, Reino Unido, en forma de solución en
N,N-dimetilacetamida y después se diluye en lactosa
ácida hasta 5 mg/ml.
Por un método descrito previamente (5) se
utilizan híbridos de primera generación de ratones hembra suizos
reproducidos al azar y ratones macho endogámicos DBA (híbridos
NDF1). En el inicio de los ensayos, los ratones pesan entre 19 y 21
g. Las dosis de etopósido, m-AMSA y paclitaxel se
ajustan con arreglo al peso y el ICRF-187 se
administra en dosis fijas, ya sea i.p., ya sea i.v. en la vena
caudal 20 minutos antes que el fármaco a investigar. Se anota la
letalidad y se sacrifican los ratones supervivientes después de 60
días. Se evalúa la toxicidad por el peso y por los recuentos de
leucocitos. Para la evaluación ponderal se tratan los ratones con
fármacos, se marcan y se pesan durante once días consecutivos. Se
extrae sangre para los recuentos de leucocitos de la vena caudal y
se efectúa el recuento en un hemocitómetro en los días 3, 5 y 7
después del tratamiento.
En los estudios terapéuticos se inoculan los
ratones el día 0 por vía i.p. ya sea con 10^{5} células de
leucemia L1210, ya sea con 15x10^{6} células de tumor ascítico de
Ehrlich y se tratan con fármacos por vía i.p. el día 4 después de la
inoculación. El modelo de tumor cerebral consiste en inocular el día
0 10^{4} células de L1210 o bien 15x10^{4} células de tumor
ascítico de Ehrlich en un volumen de 30 \mul de solución isotónica
de cloruro sódico en la región temporal, realizando seguidamente el
tratamiento por vía i.p. en los días 2, 3 ó 4 después de la
inoculación.
Empleando el método "log probit" (4, 5, 14)
se estima que la LD_{90} (es decir, la dosis que mata el 90% de
los animales) de ICRF-187 en ratones tratados por
vía i.p. es de 1500 mg/kg y que la LD_{10} es de 500 mg/kg. Se
estima en primer lugar el intervalo de dosis de
ICRF-187 capaces de proteger contra la letalidad
inducida por el etopósido. En los estudios de combinación de
fármacos se emplean concentraciones del intervalo no tóxico,
comprendido entre 50 mg/kg y 250 mg/kg, excepto en un ensayo en el
que se aplican 500 mg/kg. Estas dosis variables se combinan con una
dosis fija de 90 mg/kg de etopósido. Los resultados se recogen en la
tabla 1 y ponen de manifiesto que dosis de ICRF-187
tan bajas como 50 mg/kg proporcionan una buena protección.
Se hace en primer lugar un escalonamiento de la
dosis de etopósido hasta 200 mg/kg y como protector contra la
letalidad inducida por el etopósido se emplea una dosis fija de
ICRF-187. Los resultados se recogen en la tabla 2.
La protección aportada por el ICRF-187 sigue siendo
significativa hasta una dosis de 140 mg de etopósido/kg, mientras
que la protección mediada por el ICRF-187 disminuye
y es despreciable cuando el etopósido se emplea en una dosis de 180
mg/kg. Los valores de la LD_{10} y LD_{50} (es decir, las dosis
que matan el 10% y el 50% de los animales, respectivamente) se
calculan utilizando el método de probabilidad máxima basada en los
datos recogidos (tabla 3), indicando que para el etopósido solo la
LD_{10} se sitúa en 34 mg/kg, pero si se combina con 125 mg/kg de
ICRF-187 entonces se sitúa en 122 mg/kg,
equivalentes a un aumento del 360% en la dosis del etopósido. Cuando
el ICRF-187 se administra por vía i.v. y el
etopósido por vía i.p. (los datos no se facilitan), se obtienen
resultados similares. Por lo tanto, el ICRF-187 es
un potente protector contra la letalidad de ratones inducida por el
etopósido. Para comprobar si el antagonismo mediado por el
ICRF-187 puede extrapolarse a otras toxinas de
topoisomerasa II "in vivo" se estudia la toxicidad de la
combinación del ICRF-187 y el m-AMSA
en ratones sanos, empleando el mismo esquema descrito anteriormente.
El ICRF-187 protege no solo contra el etopósido no
intercalante, sino también contra la muerte inducida por la toxina
de la topoisomerasa II intercalante del DNA, el
m-AMSA. Dado que la interacción entre el
ICRF-187 y el etopósido se considera que está sobre
la enzima diana, la topoisomerasa II, se espera que los fármacos no
dirigidos contra la topoisomerasa II resulten protegidos por el
ICRF-187. Por lo tanto, el fármaco paclitaxel
(Taxol), dirigido a la tubulina, no se cree que pueda resultar
protegido si se combina con el ICRF-187. Tal como se
desprende de la tabla 4, la letalidad inducida por el paclitaxel no
puede antagonizarse con el ICRF-187.
A continuación se investiga el efecto de combinar
el etopósido y el ICRF-187 en ratones inoculados por
vía i.p. con células de tumor ascítico de Ehrlich o con células de
leucemia L1210. El ICRF-187 no tiene efecto
antitumoral, mientras que el etopósido en una dosis de 33 mg/kg
proporciona un aumento del período de vida, como era de esperar. En
combinación con el ICRF-187 se escalona la dosis del
etopósido hasta 120 mg/kg y no se observa un aumento significativo
del período de vida en tres ensayos consecutivos empleando células
L1210, tampoco se observa sinergismo en el caso de las células de
tumor ascítico de Ehrlich (tabla 5).
Se investiga la hipótesis de que esta diferencia
en el aumento del período de vida pueda deberse al potencial
metastásico de las células de leucemia L1210 y a una posible
diferencia en el transporte de los dos fármacos a través de la
barrera hematoencefálica. Para ello se inoculan las células L1210 en
el cerebro y se tratan los animales por vía i.p. Tal como se
desprende de la tabla 6, se obtiene un aumento más significativo del
período de vida empleando un programa de dosis elevada de etopósido
combinada con el ICRF-187 que empleando el etopósido
solo.
Se evalúa la toxicidad de las combinaciones de
fármacos en ratones sanos efectuando mediciones de su peso. Tal como
se observa en la tabla 7, la pérdida de peso inducida por el
etopósido se evita en gran medida con el
ICRF-187.
La letalidad del etopósido disminuye con un
pretratamiento de ICRF-187 en dosis bajas, no
tóxicas. Los fármacos se administran de una vez por vía i.p. El
ICRF-187 se administra inmediatamente antes que el
etopósido.
(Tabla pasa a página
siguiente)
En los ensayos con escalonamiento de la dosis del
etopósido, el ICRF-187 proporciona una protección
significativa hasta los 140 mg de etopósido/kg.
Cálculo de la LD_{10} y LD_{50} empleando la
estimación de probabilidad máxima (EE = error estándar). En los
cálculos se incluyen los 6 ensayos de la tabla 2.
Los resultados que arrojan las dos series de
ensayos indican que la letalidad inducida por el paclitaxel no puede
contrarrestarse con un tratamiento previo de
ICRF-187. Se tratan grupos de 11 ratones con una
sola dosis por vía i.p. con y sin tratamiento previo de
ICRF-187.
\newpage
Para los estudios de tratamiento se emplean los
valores calculados de la LD_{10} del etopósido solo (33 mg/kg) y
del etopósido combinado con el ICRF-187 (120 mg/kg).
Se inoculan a los ratones 1x10^{5} células de tumor L1210 o bien
15x10^{6} células de tumor ascítico de Ehrlich por vía i.p. en el
día 0 del ensayo y se tratan por vía i.p. el día 4. Para la
evaluación estadística se emplea en test de Mann Whitney (N = número
de observaciones; APV = aumento del período de vida; p =
probabilidad (?); NS = no significativa (?)).
Se forman grupos de 18 ratones que se inoculan en
el día 0 y se tratan en el día 2. Para la evaluación estadística se
emplea el test de Mann-Whitney.
Se forman grupos de 9 ratones que se inoculan el
día 0 y se tratan el día 2. Para la evaluación estadística se emplea
el test de Mann-Whitney.
Los resultados de la tabla 6A indican un aumento
del período de vida (APV) del 11% al 33%, equivalente a un 300% con
respecto al aumento del período de vida de los ratones tratados con
una dosis equitóxica de la toxina de la topoisomerasa II sola.
Se forman grupos de 5 ratones que se tratan con
fármacos del modo indicado y se pesan durante 11 días consecutivos.
El etopósido solo provoca una disminución media del peso corporal de
6 g, mientras que la combinación de fármacos provoca únicamente una
pérdida de peso de 1,5 g. (Nadir es el punto más bajo, el opuesto al
cénit.)
Se lleva a cabo el siguiente ensayo clínico.
1. Determinar la dosis máxima tolerable (MTD) de
etopósido combinado con una dosis constante de
ICRF-187 administrados una vez por semana.
2. Evaluar la toxicidad/tolerabilidad del
tratamiento de combinación.
3. Evaluar el grado de respuesta a este
tratamiento de paciente que tienen un cáncer pulmonar verificado
histológicamente o una metástasis cerebral verificada por escaneo de
tomografía computerizada (CT).
Estas dosis se administran una vez por semana
durante la hospitalización hasta el punto que la enfermedad sea
progresiva o se observa una toxicidad pronunciada [grado IV de los
criterios comunes de toxicidad (CTC)]. Una serie de tratamiento
consiste en tratamientos semanales durante cuatro semanas
consecutivas. Después de una serie se evalúa el efecto en la
formación de tumor. A continuación se prosiguen los tratamientos
semanales y se evalúa la respuesta cada cuatro semanas. El
tratamiento se lleva a cabo en un total de 3 series, es decir 12
tratamientos. Se incorpora un cliente al primer nivel de dosis; se
aguarda durante una semana para ver si aparecen efectos secundarios
inesperados de carácter hematológico y no hematológico. Se incluyen
dos pacientes más en el mismo nivel de dosis. Si uno de los tres
pacientes presenta el grado II de la toxicidad CTC, entonces se
incluyen tres pacientes más en el nivel en cuestión. Si dos de estos
seis pacientes presenta el grado II de la toxicidad CTC, entonces se
ha alcanzado la dosis máxima tolerada (MTD) y se reduce la dosis a
2/3 del escalón aplicado en la gradación. En la MTD así determinada
se incluyen más pacientes hasta totalizar 12 pacientes en el nivel
en cuestión. Se pospone el tratamiento como máximo durante 3 semanas
en caso de no recuperación. No hay que hacer escalonamientos de
dosis con respecto al paciente individual. La dosis de
ICRF-187 se ha elegido de tal manera que se obtenga
una proporción 1:1 entre las sustancias.
3.a. Respuesta
Lo ideal es que todas las lesiones medibles se
determinen en cada evaluación. Si se hallan lesiones múltiples,
puede que no sea posible determinarlas todas, por lo cual en estas
circunstancias se eligen 8 lesiones representativas.
1. Respuesta total (CR): desaparición de todas
las enfermedades conocidas, determinada por dos observaciones
separadas por intervalos por lo menos de 4 semanas.
2. Respuesta parcial (PR): en caso de enfermedad
medible en dos dimensiones, la reducción por lo menos del 50% de la
suma del producto de los diámetros perpendiculares más grandes de
todas las lesiones medibles, determinada por dos observaciones
separadas por intervalos de 4 semanas por lo menos. En caso de
enfermedad medible en una dimensión, la reducción por lo menos del
50% de la suma de los diámetros más grandes de todas las lesiones,
determinada por dos observaciones separadas por lo menos por
intervalos de 4 semanas.
3. Enfermedad sin cambio (NC): en caso de
enfermedad medible bidimensionalmente, la reducción de <50% y el
aumento de <25% de la suma del producto de los diámetros
perpendiculares más grandes de todas las lesiones medibles. En caso
de lesión medible unidimensionalmente, la reducción de <50% y el
aumento de >25% de la suma del diámetro de todas las lesiones.
No tienen que aparecer lesiones nuevas.
4. Enfermedad progresiva (PD): el aumento de
>25% del tamaño por lo menos de una lesión medible bi- o
unidimensionalmente o la aparición de una nueva lesión.
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Claims (34)
1. Uso de una combinación de una cantidad,
efectiva para matar células tumorales y metastásicas, de una toxina
de topoisomerasa II y de una bis-dioxipiperazina
para la fabricación de medicamentos destinados a matar
selectivamente las células tumorales y metastásicas dentro de un
compartimento de un mamífero grande, en el que la toxina de la
topoisomerasa II no es la doxorrubicina.
2. Uso de una combinación de una cantidad,
efectiva para matar células tumorales y metastásicas, de una toxina
de topoisomerasa II y de una bis-dioxipiperazina o
de composiciones que contengan ambas sustancias para la fabricación
de medicamentos destinados a matar selectivamente las células
tumorales y metastásicas dentro de un compartimento de un mamífero
grande, en el que la toxina de la topoisomerasa II no es la
doxorrubicina.
3. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que las células tumorales o
metastásicas se hallan dentro del sistema nervioso central (SNC) de
un mamífero grande.
4. Uso según la reivindicación 3, en el que la
toxina de topoisomerasa II y el compuesto
bis-dioxipiperazina se eligen y se administran con
respecto a sus cantidades, expresadas en mg por m^{2} del
mamífero, y con respecto a la proporción entre dichas cantidades de
tal manera que en los ratones las cantidades correspondientes (el
factor de conversión es tal que 1 mg/kg para un animal grande, por
ejemplo un humano de 180 cm de altura y 70 kg de peso, con un área
de superficie exterior en torno a 1,87 m^{2}, equivalen a 3 mg/kg
para un ratón) se ajusten a los criterios siguientes:
i) en ratones, en cuyo cerebro se hayan inoculado
15x10^{4} células de tumor ascítico de Ehrlich o en cuya región
temporal se hayan inoculado 10x10^{4} células de leucemia L1210 en
un volumen de 30 \mul de solución isotónica de cloruro sódico en
el día 0, el tratamiento i.p. efectuado el día 2 con una cantidad de
la toxina de topoisomerasa II junto el tratamiento simultáneo con la
cantidad del compuesto bis-dioxipiperazina produce
un aumento del período de vida por lo menos del 125% con respecto al
período de vida que tienen los ratones tratados con la toxina de la
topoisomerasa sola en una dosis equitóxica (se calcula la dosis
equitóxica como la dosis que provoca la misma letalidad de ratones
sanos que la combinación); y/o
ii) en ratones tratados con la toxina de
topoisomerasa II sola o bien combinada con el compuesto
bis-dioxipiperazina, la LD_{10} de la combinación
es por lo menos un 25% mayor que la LD_{10} de la toxina de
topoisomerasa II sola.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que las células tumorales o
metastásicas se hallan dentro de la cavidad intraperitoneal o
intrapleural de un humano, en el que la toxina de la topoisomerasa
II no es la doxorrubicina ni la daunorrubicina.
6. Uso según la reivindicación 5, en el que los
medicamentos se administran de tal manera que la toxina de la
topoisomerasa II se administra localmente a la cavidad
intraperitoneal o a la cavidad intrapleural mientras que el
compuesto bis-dioxipiperazina se administra de
forma sistémica.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de la topoisomerasa
II y el compuesto de bis-dioxipiperazina se eligen y
se administran para cumplir además el criterio siguiente:
iii) en ratones inoculados por vía i.p. con
15x10^{6} células de tumor ascítico de Ehrlich en el día 0, el
tratamiento i.p. en el día 4 con la cantidad de la toxina de la
topoisomerasa II junto con el tratamiento simultáneo con la cantidad
del compuesto bis-dioxipiperazina produce un
incremento del período de vida por lo menos del 200%, por ejemplo
por lo menos del 150%, con preferencia por lo menos del 125%
comparado con el incremento del período de vida de los ratones
tratados con una dosis equitóxica de la toxina de la topoisomerasa
II sola (la dosis equitóxica se definido en la reivindicación
4).
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la toxina de la
topoisomerasa II se administra en dosis equivalentes por lo menos a
200 mg/m^{2} de etopósido, por ejemplo por lo menos de 500
mg/m^{2} de etopósido, con preferencia por lo menos de 1000
mg/m^{2} de etopósido, con mayor preferencia por lo menos de 1200
mg/m^{2} de etopósido y con preferencia especial por lo menos de
1500 mg/m^{2} de etopósido.
9. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de topoisomerasa II
se administra en una cantidad de dosis equivalente por lo menos a
2000 mg/m^{2} de etopósido, por ejemplo por lo menos de 2500
mg/m^{2} de etopósido, con preferencia por lo menos de 3000
mg/m^{2} de etopósido, por ejemplo de 3500 mg/m^{2} de
etopósido.
10. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto
bis-dioxipiperazina se administra en una cantidad de
dosis equivalente por lo menos a 200 mg/m^{2} de
ICRF-187, por ejemplo por lo menos de 500 mg/m^{2}
de ICRF-187, con preferencia por lo menos de 1000
mg/m^{2} de ICRF-187, con mayor preferencia por lo
menos de 1200 mg/m^{2} de ICRF-187, con
preferencia especial por lo menos de 1500 mg/m^{2} de
ICRF-187.
11. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de
bis-dioxipiperazina se administra en una cantidad de
dosis equivalente por lo menos a 2000 mg/m^{2} de
ICRF-187, por ejemplo por lo menos de 2500
mg/m^{2} de ICRF-187, con preferencia por lo menos
de 3000 mg/m^{2} de ICRF-187, por ejemplo de 3500
mg/m^{2} de ICRF-187.
12. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la proporción entre la
cantidad de dosis de la toxina de la topoisomerasa II y la cantidad
de dosis de la bis-dioxipiperazina se sitúa entre
1:6 y 6:1, por ejemplo entre 1:4 y 4:1, con preferencia entre 1:3 y
3:1, calculado sobre el peso de los principios activos.
13. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la proporción entre la
cantidad de dosis de la toxina de la topoisomerasa II y la cantidad
de dosis de la bis-dioxipiperazina se sitúa entre
1:2 y 2:1, con preferencia entre 1,5:2 y 2:1,5, con preferencia
especial en torno a 1:1, calculado sobre el peso de los principios
activos.
14. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de la topoisomerasa
II se administra en una cantidad de dosis elevada, por ejemplo una
dosis comprendida entre 3 y 15 g/m^{2}.
15. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que un paciente humano recibe
además una segunda terapia para la estimulación del tejido
hematopoyético y/o recibe el trasplante de tejido
hematopoyético.
16. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de la topoisomerasa
II y la bis-dioxipiperazina se administran de modo
sustancialmente simultáneo.
17. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la
bis-dioxipiperazina se administra antes que la
toxina de la topoisomerasa II.
18. Uso según la reivindicación 17, en el que la
bis-dioxipiperazina se administra en el período
comprendido entre 72 horas antes de la administración de la toxina
de la topoisomerasa II y 24 horas después, por ejemplo de las 48
horas antes a las 12 horas después, con mayor preferencia de las 24
horas antes a las 6 horas después, con preferencia especial de las
12 horas antes a las 3 horas después, con preferencia muy especial
de las 6 horas antes a 1 hora después, con preferencia muy
particular de las 3 horas antes a 1 hora después de la
administración de la toxina de la topoisomerasa II.
19. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de la topoisomerasa
II y el compuesto de bis-dioxipiperazina se eligen y
se administran para cumplir el criterio siguiente:
i) en ratones, en cuyo cerebro se hayan inoculado
15x10^{4} células de tumor ascítico de Ehrlich en un volumen de 30
\mul de solución isotónica de cloruro sódico, inoculados en la
región temporal, en el día 0, el tratamiento i.p. efectuado el día 2
con una cantidad de la toxina de topoisomerasa II junto el
tratamiento simultáneo con la cantidad del compuesto
bis-dioxipiperazina produce un aumento del período
de vida por lo menos del 125%, por ejemplo por lo menos del 200%,
con preferencia por lo menos del 250%, por ejemplo del 300%, con
respecto al aumento del período de vida que tienen los ratones
tratados con la toxina de la topoisomerasa sola en una dosis
equitóxica (la dosis equitóxica se ha definido en la reivindicación
4).
20. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de la topoisomerasa
II y el compuesto de bis-dioxipiperazina se eligen y
se administran para cumplir el criterio siguiente:
ii) en ratones tratados con la toxina de la
topoisomerasa II sola o bien combinada con el compuesto
bis-dioxipiperazina, la LD_{10} de la combinación
es por lo menos un 50% mayor, por ejemplo por lo menos un 100%
mayor, con preferencia por lo menos un 150% mayor que la LD_{10}
de la toxina de la topoisomerasa II sola.
21. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de la topoisomerasa
II y el compuesto de bis-dioxipiperazina se eligen y
se administran para cumplir el criterio siguiente:
iia) en ratones tratados con la toxina de la
topoisomerasa II sola o bien combinada con el compuesto
bis-dioxipiperazina, la LD_{10} de la combinación
es por lo menos un 200% mayor, con mayor preferencia por lo menos un
250% mayor, con preferencia por lo menos un 300%, con preferencia
especial por lo menos un 350%, por ejemplo un 360% mayor que la
LD_{10} de la toxina de la topoisomerasa II sola.
22. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de la topoisomerasa
II se administra en un programa en el que una administración está
separada de la administración siguiente por un período por lo menos
de 2 días (48 horas), por ejemplo de 3 días.
23. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de la topoisomerasa
II se administra en un programa en el que una administración está
separada de la administración siguiente por un período por lo menos
de 4 días, por ejemplo de 5 días.
24. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de la topoisomerasa
II se administra en un programa en el que una administración está
separada de la administración siguiente por un período por lo menos
de 12 horas, por ejemplo de 24 horas o de 2 días.
25. Uso según la reivindicación 24, en el que
cada administración está separada de la administración siguiente por
un período comprendido entre 3 días y 3 semanas.
26. Uso según la reivindicación 25, en el que
cada administración está separada de la administración siguiente por
un período de 7 días.
27. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de la topoisomerasa
II es el etopósido.
28. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de la topoisomerasa
II es el tenipósido (VM-26).
29. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de la topoisomerasa
II es el etopósido-fosfato.
30. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de la topoisomerasa
II es la daunorrubicina.
31. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la
bis-dioxipiperazina es el
ICRF-187.
32. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que la toxina de la topoisomerasa
II se elige entre el etopósido (VP-16), el etopósido
fosfato, el tenipósido (VM-26), el
m-AMSA, la daunorrubicina y la mitoxantrona.
33. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que un paciente humano recibe
además la toxina de la topoisomerasa II sola y/o combinada con uno o
varios agentes anticancerosos.
34. Un kit farmacéutico destinado a matar
selectivamente las células tumorales o metastásicas dentro del
sistema nervioso central de un paciente humano, dicho kit consiste
en un sistema de infusión única que consta de
a) una dosis unitaria de una
bis-dioxipiperazina y un excipiente
farmacéuticamente aceptable y
b) una dosis unitaria de toxina de topoisomerasa
II, exceptuando la doxorrubicina, y un excipiente farmacéuticamente
aceptable,
en el que las dos dosis unitarias están separadas
en dos bolsas individuales.
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