ES2203226T3 - Amidomalonamidas y su uso como inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz. - Google Patents
Amidomalonamidas y su uso como inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que R1 y R2 se seleccionan cada uno, independientemente, del grupo consistente en hidrógeno, alquilo C1-C10, -(CH2)n-Ar1, y ¿(CH2)b-Ar2; en los que a es un número entero de 1 a 6; b es un número entero de 2 a 6; Ar1 es un radical seleccionado del grupo, en los que R5 es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados, independientemente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, hidroxilo, y alcoxilo C1-C4; R6 se selecciona del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxilo C1-C4; y estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, y sus hidratos.
Description
Amidomalonamidas y su uso como inhibidores de las
metaloproteinasas de la matriz.
Las metaloproteinasas matriz (MMP) son una
familia de endopeptidasas que contienen cinc, que son capaces de
escindir grandes biomoléculas tales como colágenos, proteoglicanos
y gelatinas. La expresión está regulada por citoquinas
pro-inflamatorias y/o factores del crecimiento. Las
MMP se secretan como zimogenes inactivos que, tras la activación,
se someten al control por inhibidores endógenos, por ejemplo los
inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP) y
\alpha_{2}-macroglobulina. Chapman, K.T. y
colaboradores, J. Med. Chem. 36, 4293-4301
(1193); Beckett, R.P. y colaboradores, DDT 1,
16-26 (1996). El rasgo característico de las
enfermedades que implican a los enzimas, parece que van a ser un
desequilibrio estequiométrico entre los enzimas activos y los
inhibidores endógenos que conduce a la excesiva disrupción tisular,
y con frecuencia a la degradación. McCachren, S.S., Arthritis
Rheum. 34. 1085-1093 (1991).
El descubrimiento de diferentes familias de
metaloproteinasas matriz, sus relaciones, y sus características
individuales se han clasificado en varios informes, Emonard, H. y
colaboradores, Cell Molec. Biol. 36, 131-153
(1990), Birkedal-Hansen, H. J. Oral Pathol.
17, 445-451 (1988); Matrisianm L.M., Trends
Genet. 6, 121-125 (1990); Murphy, G.J.P. y
colaboradores, FEBS Lett. 289, 4-7 (1991);
Matrisian, L.M. Bioessays 14, 455-463 (1992).
Se han descrito tres grupos de MMP: las colagenasas que tienen
colágeno intersticial helicoidal triple como sustrato, las
gelatinasas que son proteinasas de colágeno desnaturalizado y
colágeno del tipo IV, y las estromalisinas que se caracterizaron
originalmente como proteoglicanasas pero se han identificado ahora
por tener un espectro proteolítico más amplio. Ejemplos de
colagenasas específicas incluyen colagenasa fibroblasto
(MMP-1), colagenasa neutrófila
(MMP-8), y colagenasa 3 (MMP-13).
Ejemplos de gelatinasas incluyen la gelatinasa 72 kDa (gelatinasa
A; MMP-2) y la gelatinasa 92 kDa (gelatinasa B;
MMP-9). Ejemplos de estromalisinas incluyen la
estromalisina 1 (MMP-3), estromalisina 2
(MMP-10) y la matrilisina (MMP-7).
Otras MMP que no se encuadran claramente en los grupos anteriores
incluyen la metaloelastasa (MMP-12), la MMP tipo
membrana (MT-MMP o MMP-14) y
estromalisina 3 (MMP-11). Beckett, R.P. y
colaboradores, supra.
La sobre-expresión y activación
de la MMP se ha vinculado con una amplia gama de enfermedades tales
como el cáncer; artritis reumatoide; osteoartritis; trastornos
inflamatorios crónicos, tales como enfisema y el enfisema inducido
por la acción del humo; trastornos cardiovasculares, tales como
arteriosclerosis; ulceración de la córnea; enfermedades dentales
tales como la gingivitis y la enfermedad periodontal; y trastornos
neurológicos, tal como esclerosis múltiple. Por ejemplo, en el
adenocarcinoma, las células gástricas invasivas proximales expresan
la forma 72 kDa de la colagenaza tipo IV, mientras que las células
no invasivas no lo hacen, Schwartz, G.K. y colaboradores,
Cancer 73, 22-27 (1994). Las células
embrionarias de la rata transformadas por los oncógenes
Ha-ras y v-myc o por el Ha-ras solo son
metastásicas en los ratones desnudos y liberan la gelatinasa 72
kDa/colagenasa (MMP-9). Bernhard, E.J. y
colaboradores Proc. Natl. Acad. Sci. 91,
4293-4597 (1994). La concentración en plasma de
MMP-9 estaba significativamente aumentada
(P<0,01) en 122 pacientes con cáncer del tracto gastrointestinal
y cáncer de mama, Zucker, S. y colaboradores, Cancer Res. 53,
140-146 (1993). Además, la administración
intraperitoneal de "batimastat", un inhibidor sintético de la
MMP, dio una inhibición significativa en el crecimiento y la
extensión metastática y el número de colonias pulmonares que se
produjeron por inyección intravenosa del melanoma murino
B16-HBL6 en los ratones C57BL/6N, Chirivi, R.G.S. y
colaboradores, Int. J. Cancer 58, 460-464
(1994). La sobreexpresión de TIMP-2, el inhibidor
tisular endógeno de la MMP-2, redujo notablemente el
crecimiento del melanoma en la piel de los ratones
inmunodeficientes, Montgomery, A.M.P. y colaboradores, Cancer
Res. 54, 5467-5473 (1994).
La descomposición acelerada de la matriz
extracelular del cartílago articular es una característica clave en
la patología de la artritis reumatoide y la osteoartritis. Los
actuales testimonios sugieren que la síntesis inapropiada de la MMP
es el asunto clave. Beeley, N.R.A. y colaboradores, Curr. Opin.
Ther. Patentes, 4(1), 7-16(1994).
La llegada de herramientas de diagnósticos fiables ha permitido un
número de grupos de investigación reconocer que la estromalisina es
un enzima clave tanto en la artritis como en los traumas de las
articulaciones. Beeley, N.R.A. y colaboradores, Id.; Hasty
K.A. y colaboradores, Arthr. Rheum. 33,
388-397 (1990). Se ha demostrado también que la
estromalisina es importante para la conversión de la procolagenasa
en colagenasa activa. Murphy, G. Y colaboradores, Biochem. J.
248, 265-268(1987).
Además, una gama de MMP puede hidrolizar el
precursor unido a la membrana del factor \alpha de la necrosis
tumoral (TNF-\alpha) de la citoquina
pro-inflamatoria, Gearing, A.J.H. y colaboradores,
Nature 370, 55-557 (1194). Esta escisión
produce TNF-\alpha solubles maduros y los
inhibidores de las MMP pueden bloquear la producción de
TNF-\alpha tanto in vitro como in
vivo, Gearing, A.J.H. y colaboradores, Id.: Moler, K.M. y
colaboradores, Nature, 370, 218-220 (1994);
McGeehan, G.M. y colaboradores, Nature. 370,
558-561 (1994). Esta acción farmacológica es un
contribuyente probable a la acción antiartrítica de esta clase de
compuestos vista en modelos animales, Beckett, R.P. y colaboradores,
supra.
Se ha observado que la estromalisina degrada el
inhibidor de la \alpha_{1}-proteinasa que regula
la actividad de enzimas tales como la elastasa, cuyo exceso se ha
vinculado a trastornos inflamatorios crónicos tales como el enfisema
y la bronquitis crónica, Beeley, N.R.A. y colaboradores,
supra; Wahl, R.C. y colaboradores, Annual Reports in
Medicinal Chemistry 25, 177-184(1990).
Además, un estudio reciente indica que se requiere la
MMP-12 para el desarrollo en ratones del enfisema
inducido por la acción del humo. Science, 277,
2002(1997). La inhibición de la MMP apropiada puede así
potenciar la actividad inhibitoria de los inhibidores endógenos de
este tipo.
Se han observado altos niveles de ARNm
correspondiente a la estromalisina, observados en las placas
ateroscleróticas retiradas de los pacientes con trasplante de
corazón, Henney, A.M. y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci.
88, 8154-8158 (1991). Se sugiere que el papel de la
estromalisina en tales placas es estimular la ruptura de la matriz
del tejido conectivo que encierra la placa. Se cree, a su vez, que
esta ruptura va a ser el hecho clave en la cascada que conduce a la
formación de coágulos del tipo visto en la trombosis coronaria. La
inhibición de la MMP es, por eso, una medida preventiva para tales
trombosis.
La colagenasa, la estromalisina y la gelatinasa
han estado implicadas en la destrucción de la matriz extracelular de
la córnea. Se cree que éste será un mecanismo importante de
morbosidad y pérdida visual en un número de enfermedades oculares
ulcerativas, en particular las que siguen a una infección o lesión
química, Burns, F.R. y colaboradores, Invest. Opthalmol. and
Visual Sci. 32, 1569-1575(1989). Las MMP
presentes en el ojo durante la ulceración se derivan bien de forma
endógena a partir de los fibroblastos o de los leucocitos que se
infiltran, o de forma exógena a partir de microbios.
Las actividades de la colagenasa y de la
estromalisina se han identificado en fibroblastos aislados a partir
de la encía inflamada y los niveles de enzima se han correlacionado
con la severidad de la gingivitis observada. Beeley, N.A.R. y
colaboradores, supra; Overall, C.M. y colaboradores, J.
Periodontal Res. 22, 81-88(1987).
Los niveles excesivos de
gelatinasa-B en el fluido cerebroespinal se han
vinculado con la incidencia de la esclerosis múltiple y otros
trastornos neurológicos. Beeley, N.R.A. y colaboradores,
supra; Miyazaki, K. Y colaboradores, Nature 362,
839-841(1993). El enzima puede jugar un papel
clave en la desmielinización de neuronas y la ruptura de la barrera
cerebro-sangre que tiene lugar en tales
trastornos.
La presente invención proporciona nuevas
aminomalonaminas de la fórmula
en la
que
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno,
independientemente, del grupo consistente en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10},
\hbox{-(CH _{2} ) _{n} }-Ar_{1}, y
-(CH_{2})_{b}-Ar_{2};
en los que
a es un número entero de 1 a 6;
b es un número entero de 2 a 6;
Ar_{1} es un radical seleccionado del grupo
consistente en
en los
que
R_{5} es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados,
independientemente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, y alcoxilo
C_{1}-C_{4};
R_{6} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y
alcoxilo C_{1}-C_{4};
Ar_{2} es el radical
en el
que
R_{6} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, y
alcoxilo C_{1}-C_{4};
R_{3} se selecciona del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{m}-W,
-(CH_{2})_{p}-Ar_{3},
-(CH_{2})_{k}-CO_{2}R_{9},
-(CH_{2})_{m}-NR_{8}SO_{2}-Y_{1},
y -(CH_{2})_{m}-Z-Q.
en el que
m es un número entero de 2 a 8;
p es un número entero de
0-10;
k es un número entero de 1 a 9;
W es ftalimido;
Ar_{3} se selecciona del grupo consistente
en
en el
que
R_{23} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados,
independientemente, del grupo consistente de hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxilo
C_{1}-C_{4};
R_{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
Y_{1} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, -(CH_{2})_{j}-Ar_{4}, y
-N(R_{24})_{2}
en el que
j es 0 ó 1;
R_{24} se selecciona, cada vez,
independientemente, de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, o se toma junto con el nitrógeno al
que está unido para formar N-morfolino,
N-piperidino, N-pirrolidino, o
N-isoindolilo;
Ar_{4} es el radical
en el
que
R_{25} es de 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionados del grupo consistente en hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxilo
C_{1}-C_{4};
Z se selecciona del grupo consistente en -O-,
NR_{8}-, -C(O)NR_{8}-, -NR_{8}C(O)-,
NR_{8}C(O)NH-, NR_{8}C(O)O-, y
OC(O)NH-;
en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
Q se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, -(CH_{2})_{n}-Y_{2}, y
(CH_{2})_{x}Y_{3};
en el que
n es un número entero de 0 a 4;
Y_{2} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, -(CH_{2})_{h}-Ar_{5} y
-(CH_{2})_{t}-C(O)OR_{27}
en el que
Ar_{5} se selecciona del grupo consistente
en
en la
que
R_{26} es de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxilo
C_{1}-C_{4};
h es un número entero de 0 a 6;
t es un número entero de 1 a 6;
R_{27} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
x es un número entero de 2 a 4;
Y_{3} se selecciona del grupo consistente en
-N(R_{28})_{2}, N-morfolino,
N-piperidino, N-pirrolidino, y
N-isoindolilo;
en el que
R_{28}, tomado cada vez es, independientemente,
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
R_{4} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, -C(O)R_{10},
-C(O)-(CH_{2})_{q}-K y
-S-G
en el que
R_{10} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, y
bencilo;
Q es 0, 1 ó 2;
K se selecciona del grupo consistente en
en el
que
V se selecciona del grupo consistente en un
enlace, -CH_{2}-, -O-, S(O)r, -NR-, y
NC(O)R';
en el que
r es 0, 1, ó 2;
R se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, y bencilo;
R' se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, -CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{10},
fenilo, y bencilo;
R_{11} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, y bencilo;
G se selecciona del grupo consistente en
en el
que
w es un número entero de 1 a 3;
R_{12} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
-CH_{2}CH_{2}S(O)_{e}CH_{3}, y bencilo;
en el que e es 0, 1, ó 2;
R_{13} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo
C_{1}-C_{6}, N-metilamino,
N,N-dimetilamino, -CO_{2}R_{17}, y
-OC(O)R_{18};
en el que
R_{17} es hidrógeno,
-CH_{2}O-C(O)C(CH_{3})_{3},
alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o
difenilmetilo;
R_{18} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo;
R_{14} es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados,
independientemente, del grupo consistente en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, o halógeno;
V_{1} se selecciona del grupo consistente en
-O-, -S-, -NH-;
V_{2} se selecciona del grupo consistente en
-N- y -CH-;
V_{3} se selecciona del grupo consistente en
-C(O)-
V_{4} se selecciona del grupo consistente en
-O-, -S-, -NR_{19}-, y -NC(O)R_{20}-;
en el que
R_{19} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, o bencilo;
R_{20} es hidrógeno, -CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{10}, o bencilo;
R_{15} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y bencilo;
R_{16} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
y estereoisómeros, sales farmacéuticamente
aceptables, y sus
hidratos.
La presente invención proporciona, además, un
método para inhibir metaloproteinasas matriz (MMPs) en un paciente
que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad
inhibidora eficaz de la metaloproteinasa matriz, de un compuesto de
fórmula (1). De por sí, la presente invención proporciona un método
para tratar estados de enfermedad neoplástica o cáncer; artritis
reumatoide; osteoartritis; osteoporosis; trastornos
cardiovasculares, tal como arteriosclerosis; ulceración de la
córnea; enfermedades dentales tales como gingivitis o la enfermedad
periodontal; y trastornos neurológicos, tal como esclerosis
múltiple; trastornos inflamatorios crónicos, tal como el enfisema y
especialmente enfisema inducido por la acción del humo.
Además, la presente invención proporciona una
composición que comprende una cantidad que se puede someter a
ensayo, de un compuesto de fórmula (1) en mezcla con, o de otra
forma en asociación con, un vehículo inerte. La presente invención
proporciona también una composición farmacéutica que comprende una
cantidad inhibitoria eficaz de la PMM, de un compuesto de fórmula
(1) en mezcla con, o de otra forma en asociación con uno o más
vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Según se utiliza en esta solicitud:
- a)
- el término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, o átomo de yodo;
- b)
- el término alquilo "alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, etc.;
- c)
- el término alquilo "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alquilo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contienen de 1 a 4 átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo y t-butilo;
- d)
- el término "alcoxilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un grupo alcoxilo lineal o ramificado que contiene de 1 4 átomos de carbono, tal como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, t-butoxilo, etc.;
- e)
- el término "alquilo C_{1}-C_{10}" se refiere a un grupo alquilo saturado, de cadena lineal o ramificada, que contiene 1 a 10 átomos de carbono en incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, -t-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, etc.;
- f)
- según se utiliza en los ejemplos y preparaciones, los siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se refiere a gramos, "mg" se refiere a miligramos, "\mug" se refiere a microgramos, "mol" se refiere a moles, "mmol" se refiere a milimoles'', "nmol" se refiere a nanomoles", "l" se refiere a litros, "ml" se refiere a mililitros, "\mul" se refiere a microlitros, "ºC" se refiere a grados Celsius, "R_{f}" se refiere a factor de retención'', "p.f." se refiere a punto de fusión, "desc." se refiere a descomposición, "p.e." se refiere a punto de ebullición'', "mm de Hg" se refiere a la presión en milímetros de mercurio, "cm" se refiere a centímetros, "nm" se refiere a nanómetros, "salmuera" se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, "M" se refiere a molar, "mM" se refiere a milimolar", "\muM" se refiere a micromolar", "nM" se refiere a nanomolar, "HPLC" se refiere a cromatografía líquida de alta resolución, "HEMS" se refiere a espectro de masas de alta resolución, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "\muCi" se refiere a microcurios'', "i.p." se refiere a intraperitonealmente", "i.v." se refiere a intravenosamente, "DPM" se refiere a desintegraciones por minuto;
- g)
- el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere o bien a una sal de adición de ácido o a una sal de adición básica.
La expresión "sal de adición de ácido,
farmacéuticamente aceptable" se pretende aplicar a cualquier sal
de adición de ácido orgánico o inorgánico, no tóxica, de los
compuestos base representados por la fórmula (1) o cualquiera de sus
productos intermedios. Ácidos inorgánicos ilustrativos que forman
sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
y fosfórico y sales metálicas de ácido tales como, ortofosfato de
monohidrógeno y sodio, sulfato de hidrógeno y potasio. Ácidos
orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácidos
mono-, di- y tricarboxílicos. Ejemplos ilustrativos de tales ácidos
son, por ejemplo, el ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico,
malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico,
hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicílico,
2-fenoxibenzoico,
p-toluenosulfónico, y ácidos sulfónicos tales como
ácido metanosulfónico, y ácido
2-hidroxietanosulfónico. Estas sales pueden existir
bien en forma hidratada como en forma sustancialmente anhidra. En
general, las sales de adición de ácido de estos compuestos son
solubles en agua y en diversos disolventes orgánicos hidrófilos, y
que en comparación con sus formas libres, generalmente muestran
puntos de fusión más altos.
La expresión "sales de adición básicas
farmacéuticamente aceptables" se pretende aplicar a cualquier sal
de adición básica, orgánica o inorgánica, no tóxica, de los
compuestos base representados por la fórmula (1) o cualquiera de sus
productos intermedios. Bases ilustrativas que forman sales adecuadas
incluyen hidróxidos de metales alcalinos o alcalinotérreos tales
como hidróxido de sodio, potasio, calcio, magnesio, o bario;
amoníaco y aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas
tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, y picolina.
Como se apreciará por un experto normal en la
materia, los compuestos de fórmula (1) existen como estereoisómeros.
Específicamente, se reconoce que existen como estereoisómeros en el
punto de unión de los sustituyentes R_{3}, R_{12}, y
–NHR_{15}. Donde está indicado, los compuestos de esta solicitud,
bien de la fórmula (1), materiales de partida, o productos
intermedios, siguen la designación (+)- y (-)- para la rotación
óptica, la designación (D)- y (L)- de estereoquímica relativa, o la
designación Cahn-Ingold-Prelog de
(R)- y (S)- para la estereoquímica. Cualquier referencia en esta
solicitud a uno de los compuestos de la fórmula (1) se entiende que
abarca o bien los estereoisómeros específicos o una mezcla de
estereoisómeros.
Los estereoisómeros específicos se pueden prepara
mediante síntesis estereoespecífica utilizando materiales de partida
enantioméricamente puros o enantioméricamente enriquecidos, que son
bien conocidos en la técnica. Los estereoisómeros específicos de
materiales aminoácidos de partida se pueden conseguir comercialmente
o se pueden preparar mediante síntesis estereoespecífica como es
bien conocido en la técnica o análogamente conocido en la técnica,
tal como D.A. Evans y colaboradores, J. Am. Chem. Soc.,
112, 4011-4030 (1990); S. Ikegami y
colaboradores, Tetrahedron, 44,
5333-5342 (1988); W. Oppolzer y colaboradores,
Tet. Lets, 30, 6009-6010 (1989);
Synthesis of Optically Active
\alpha-Amino-Acids (Síntesis
de \alpha-aminoácidos ópticamente activos). R.M.
Williaams
(Pegamon Press, Oxford 1989); M.J.O. O'Donnell ed.: \alpha-Amino-Acid Synthesis (Síntesis de aminoácidos), Tetrahedron Symposia, impreso número 33, Tetrahedron 44, número 17 (1988); U. Schöumllkopf, Pure Appl.Chem. 55, 1799 (1983); U. Hengartner y colaboradores, J. Org. Chem., 44, 3748-3752 (1979); M.J. O'Donnell y colaboradores, Tet. Lets., 2641-2644 (1978); M.J. O'Donnell y colaboradores, Tet. Lets., 23, 4255-4258 (1982); M.J. O'Donnell y colaboradores, J. Am. Chem. Soc., 110, 8520-8525 (1988).
(Pegamon Press, Oxford 1989); M.J.O. O'Donnell ed.: \alpha-Amino-Acid Synthesis (Síntesis de aminoácidos), Tetrahedron Symposia, impreso número 33, Tetrahedron 44, número 17 (1988); U. Schöumllkopf, Pure Appl.Chem. 55, 1799 (1983); U. Hengartner y colaboradores, J. Org. Chem., 44, 3748-3752 (1979); M.J. O'Donnell y colaboradores, Tet. Lets., 2641-2644 (1978); M.J. O'Donnell y colaboradores, Tet. Lets., 23, 4255-4258 (1982); M.J. O'Donnell y colaboradores, J. Am. Chem. Soc., 110, 8520-8525 (1988).
Los estereoisómeros específicos de los materiales
de partida o de los productos se pueden resolver y recuperar
mediante técnicas conocidas en la técnica, tales como cromatografía
sobre fase estacionaria quiral, resolución enzimática, o
recristalización fraccionada de sales de adición formadas por
sustancias reaccionantes utilizadas con ese fin. En la técnica se
conocen métodos útiles para resolver y recuperar estereoisómeros
específicos y están descritos en Stereochemistry of Organic
Compounds, (Estereoquímica de compuestos orgánicos), E.L. Eliel
y S.H. Wilen, Wiley (1994) y Enantiomers, Racemates, and
Resolutions, (Enantiómeros, racematos, y resoluciones) J.
Jacques, A. Collet, y S.H. Wilen, Wiley (1981).
Como con cualquier grupo de compuestos
relacionados estructuralmente que poseen una utilidad concreta, se
prefieren ciertos grupos y configuraciones de sustituyentes para los
compuestos de la fórmula (1). A continuación se dan realizaciones
preferidas:
Se prefieren los compuestos en los que R_{1} y
R_{2} se seleccionan del grupo consistente en alquilo
C_{1}-C_{6} y
-(CH_{2})_{a}-Ar_{1};
se prefieren más los compuestos en los que
R_{1} y R_{2} son
-(CH_{2})_{a}-Ar_{1};
son los más preferidos los compuestos en los que
R_{1} y R_{2} son
-(CH_{2})_{a}-Ar_{1}, en la que a es 1
ó 2 y Ar_{1} es fenilo o fenilo sustituido;
se prefieren los compuestos en los que R_{3} se
selecciona del grupo consistente en alquilo
C_{1}-C_{6} y
-(CH_{2})p-Ar_{3};
se prefieren compuestos en los que R_{4} se
selecciona del grupo consistente en hidrógeno,
-C(O)R_{10} y S-G;
se prefieren más los compuestos en los que
R_{4} es hidrógeno; y
se prefieren más los compuestos en los que
R_{4} se selecciona del grupo consistente en
-C(O)R_{10} y R_{10} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
C_{1}-C_{4}.
Ejemplos de compuestos incluidos en la presente
invención incluyen los siguientes. Se entiende que los ejemplos
abarcan a todos los isómeros de los compuestos y sus mezclas. Se
entiende que esta lista va a ser únicamente representativa y, en
ningún caso pretende limitar el alcance de la invención:
N,N'-di-(3-difenilpropil)-2-((S)-2-mercapto-4-fenilbutirilamino)malonamida;
N,N'-di-(4-fenilbutil)-2-((S)-2-mercapto-4-fenilpropionilamino)malonamida;
y
N,N'-di-(3-fenilpropil)-2-((S)-2-mercapto-4-fenilbutirilamino)malonamida.
Los compuestos de fórmula (1) se pueden preparar
utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por
un experto normal en la materia. Para ilustrarlo se exponen abajo
los esquemas generales de síntesis para prepara productos
intermedios y compuestos de fórmula (1). En los esquemas de reacción
de abajo, las sustancias reaccionantes y los materiales de partida
se pueden conseguir fácilmente por parte de un experto normal en la
materia y todos los sustituyentes son como
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
A
previamente definidos a no ser que se indique
otra
cosa.
En el esquema de reacción A, paso 1, un derivado
apropiado del ácido aminomalónico protegido, de fórmula (2aa) se
acopla con una amina apropiada para dar un compuesto de fórmula
(2ab). Un derivado apropiado del ácido aminomalónico protegido, de
fórmula (2aa) es uno en el que el grupo protector, Pg_{1}, se
puede separar en presencia de la amida formada en este paso. Se
prefiere el uso de t-Boc para Pg_{1}.
Tales derivados apropiados, protegidos con el
grupo amino, del ácido aminomalónico se preparan fácilmente
protegiendo con amina el aminomalonato de etilo seguido de la
hidrólisis del éster. Una amina apropiada es una que de origen a
R_{1} y R_{2} según se desea en el producto final de fórmula
(1). Como se aprecia por la persona experta en la materia, se pueden
preparar compuestos de fórmula (1), en los que R_{1} y R_{2}
sean diferentes, utilizando derivados del ácido aminomalónico
protegidos con mono-carboxilo que utilizan este
paso, seguido de la separación selectiva del grupo carboxilo
protector y la formación de amida repetida para dar compuestos de
fórmula (2ab) en los que R_{1} y R_{2} son diferentes.
Tales reacciones de acoplamiento para formar
amidas se llevan a cabo en disolventes adecuados, tal como
diclorometano, tetrahidrofurano, éter dietílico, cloroformo, y otros
disolventes adecuados que se piensa que tienen el mismo efecto, y
utilizando las mismas bases, tales como trietilamina,
N-metilmorfolina,
N,N-diisopropilamina, piridina, y otras bases
adecuadas que se piensa que tienen mismo efecto, y sustancias
reaccionantes de acoplamiento, según se requiera, y que son bien
conocidas y apreciadas en la técnica. Las reacciones generalmente se
llevan a cabo a -10ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente
y, generalmente, requieren de 1 hora a dos días. El producto se
puede aislar y purificar mediante procedimientos bien conocidos en
la técnica, tales como extracción, evaporación, trituración,
liofilización, cromatografía y recristalización.
La selección de un agente de acoplamiento
apropiado está dentro de la experiencia en la materia. Sustancias
reaccionantes de acoplamiento, particularmente adecuados, incluyen
1-etil-3-(3-dimetilamino)propil)carbodiimida,
y 1-hidroxi-benzotriazol o
N,N'-diisopropilcarbodiimida y
1-hidroxi-benzotriazol. Otros
agentes de acoplamiento son el complejo hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio,
el complejo piridina hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio,
carbodiimidas (por ejemplo,
N,N'-dicilohexilcarbodiimida); cianamidas (por
ejemplo, N,N-dibencilcianamida); (3) ceteniminas;
sales de isoxazolio (por ejemplo,
N-etil-5-fenil-isoxazolio-3'-sulfonato);
amidas heterocíclicas que contienen nitrógeno monocíclico de
carácter aromático que contienen uno a cuatro nitrógenos en el
anillo, tal como imidazoles, pirazolidas, y
1,2,4-triazolidas. Amidas heterocíclicas
específicas que son útiles incluyen N,N'-carbonildiimidazol y N,N'-carbonil-di-1,2,4-triazol; acetileno alcoxilado (por ejemplo, etoxiacetileno); sustancias reaccionantes que forman un anhídrido mixto con el resto carboxilo del aminoácido (por ejemplo etilcloroformiato e isobutilcloroformiato). Otras sustancias reaccionantes activantes y su uso en el acoplamiento peptídico están descritos por Kapoor, J. Pharm. Sci., 59, 1-27 (1970).
específicas que son útiles incluyen N,N'-carbonildiimidazol y N,N'-carbonil-di-1,2,4-triazol; acetileno alcoxilado (por ejemplo, etoxiacetileno); sustancias reaccionantes que forman un anhídrido mixto con el resto carboxilo del aminoácido (por ejemplo etilcloroformiato e isobutilcloroformiato). Otras sustancias reaccionantes activantes y su uso en el acoplamiento peptídico están descritos por Kapoor, J. Pharm. Sci., 59, 1-27 (1970).
En el esquema de reacción A, paso 2, el grupo
protector amino, Pg_{1}, del compuesto de fórmula (2ab) se separa
selectivamente para dar el compuesto de fórmula (2ac). Tales
reacciones selectivas de desprotección del grupo amino son bien
conocidas y apreciadas en la técnica. El producto se puede aislar y
purificar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica,
tales como extracción, evaporación, formación de sales, trituración,
liofilización, cromatografía y recristalización.
En el esquema de reacción A, paso 3, se acopla un
compuesto de fórmula (2a) con un derivado de ácido apropiado que
soporta R_{3'} e Y (compuesto de fórmula (3)) para dar un
compuesto de fórmula (4). Tales reacciones de acoplamiento son bien
conocidas y apreciadas en la técnica y se discutirán más adelante.
El producto se puede aislar y purificar mediante procedimientos bien
conocidos en la técnica, tal como extracción, evaporación, formación
de sales, trituración liofilización, cromatografía, y
recristalización.
Un compuesto apropiado de fórmula (3) es uno en
el que R_{3'} es R_{3}, según se desea en el producto final de
fórmula (1) o dé origen, después de la desprotección a R_{3'},
según se desea en el producto final de fórmula (1) e Y es un
sustituyente tio-protegido, o Y puede ser un
sustituyente hidroxi-protegido o bromo que da origen
a la desprotección selectiva y desplazamiento o al desplazamiento y
desprotección adicional y/o elaboración, si se requiere, a -SR_{4}
según se desea en el producto final de fórmula (1). Como
alternativa, un compuesto apropiado de fórmula (3) puede ser también
uno en el que R_{3'} dé origen a R_{3''} que, con la
derivatización, da origen a R_{3} según se desea en el producto
final de fórmula (1) e Y es un sustituyente tio protegido. Además,
un compuesto apropiado de fórmula (3) puede ser también uno en el
que la estereoquímica en el R_{3'} e Y que lleva el carbono es
como se desea en el producto final de fórmula (1) o da origen,
después del desplazamiento, a la estereoquímica deseada en ese
carbono en el producto final de fórmula (1). El grupo activante (A)
es uno que sufre una reacción de amidación. Como es bien conocido en
la técnica, una reacción de amidación puede transcurrir mediante un
ácido, A es -OH; o un ácido se puede convertir primero en cloruro de
ácido, A es -Cl; o un producto intermedio activado, tal como un
anhídrido mixto de un ácido carboxílico alifático, tal como ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido
isobutírico, ácido piválico, ácido 2-etilbutírico,
ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, y otros anhídridos
mixtos de ácidos carboxílicos alifáticos que se piensa que tienen el
mismo efecto; de ácidos carboxílicos aromáticos, tal como ácido
benzoico, y otros anhídridos mixtos de ácidos carboxílicos
aromáticos que se piensa que tienen el mismo efecto; de un éster
activado, tal como éster de fenol, éster de
p-nitrofenol, éster de
2,4-dinitrofenol, éster de pentafluorofenol, éster
de pentaclorofenol, éster de N-hidrosuccinimida,
éster de N-hidroxiftalimida, éster de
1-hidroxi-1H-benzotriazol,
y otros anhídridos mixtos de ésteres activados que se piensa que
tienen el mismo efecto; amida activada, tal como imidazol,
dimetilpirazol, triazol, o tetrazol; o un producto intermedio
formado en presencia de agentes de acoplamiento, tal como
diciclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
Se pueden prepara cloruros de ácido y productos intermedios
activados pero no es necesario aislarlos antes de la adición de
aminomalonato de dietilo.
El uso y selección de grupos protectores
apropiados está dentro de la capacidad de los expertos en la materia
y dependerá del compuesto de fórmula (3) que se va a proteger, la
presencia de residuos de otros aminoácidos protegidos, otros grupos
protectores, y la naturaleza del grupo(s) R_{3} y/o R_{4}
concretos, que finalmente se van a introducir. Los compuestos de
fórmula (3) en los que Y es bromo y tio protegido, se pueden
conseguir comercialmente o se pueden preparar utilizando materiales,
técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por un experto
normal en la materia o aquí descritos. Véase la Solicitud PCT WO
96/11209, publicada el 18 de abril de 1996. Ejemplos de compuestos
de fórmula (3) que se pueden conseguir comercialmente en los que Y
es bromo, incluye ácido 2-bromopropiónico, ácido
2-bromohexanoico, ácido -bromoheptanoico, ácido
2-bromooctanoico, ácido
2-bromo-3-metilbutírico,
ácido 2-bromoisocaproico, ácido
2-bromo-3-(5-imidazoil)propiónico;
ácido (R)-(+)-2-bromopropiónico,
ácido (S)-(-)-Z-bromopropiónico.
Los compuestos de fórmula (4) se pueden preparar
también como se expone a continuación en el esquema de reacción
B.
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema de reacción
B
En el esquema B, paso 1, se acopla aminomalonato
de dietilo (fórmula (2ba)) con un derivado de ácido apropiado de
fórmula (3) para dar un compuesto de fórmula (2bb). En el esquema de
reacción B, un derivado de ácido apropiado de fórmula (3) es uno en
el que R_{3'} es como se describe anteriormente en el esquema de
reacción A, e Y es un grupo tio protegido que es estable a la
reacción de hidrólisis de la etapa 2. En el esquema de reacción B,
se prefiere el uso de compuestos en los que Y es
p-metoxibencilmercapto. Tales reacciones de
acoplamiento se llevan a cabo en disolventes adecuados y utilizando
bases y agentes de acoplamiento adecuados, según se desea, y son
bien conocidos y apreciados en la técnica y se han discutido
anteriormente.
En el esquema de reacción B, paso 2, el compuesto
de fórmula (2bb) se hidroliza para dar el diácido de fórmula (2bc).
La hidrólisis de ésteres se pueden llevar a cabo bajo condiciones
ácidas o básicas, como es bien conocido en la técnica.
En el esquema de reacción B, paso 3, un compuesto
de fórmula (2bc) se acopla con una amina apropiada, como se describe
en el esquema de reacción A, paso 1, anterior, para dar un compuesto
de fórmula (4).
En el esquema de reacción C, un compuesto de
fórmula (4), en el que R_{3'} es R_{3}, según se desea en el
producto de fórmula (1) o da origen, después de la desprotección, a
R_{3} según se desea en el producto final de fórmula (1) e Y es un
sustituyente tio protegido o hidroxilo o bromo, da origen a un
producto final de fórmula (1).
\newpage
Esquema de reacción
C
(fórmula (1) o fórmula (1)
protegida)
En el esquema de reacción C, paso 1, un compuesto
de fórmula (4) en el que Y es un grupo tio protegido da origen a la
desprotección selectiva para dar un compuesto de fórmula (5).
Por ejemplo, compuestos de fórmula (4) en el que
Y es un sustituyente tio protegido, se desprotegen selectivamente
para dar un tiol de fórmula (5). Los sustituyentes tio protegidos
incluyen tioésteres, tal como tioacetilo o tiobenzoilo; tioéteres
tal como tiobencilo,
tio-4-metoxibencilo,
tiotrifenilmetilo, o tio-t-butilo, o
sulfuros asimétricos, tal como ditioetilo o
ditio-t-butilo. El uso y separación
selectiva de tales grupos protectores del tio es bien conocido y
apreciado en la técnica y está descrito en Protective Groups in
Organic Synthesis, (Grupos protectores en la síntesis orgánica),
Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, 2ª edición,
1991).
En el esquema de reacción C, paso 2, un compuesto
de fórmula (5) sufre una reacción de modificación para dar un
compuesto de fórmula (1). Tales reacciones de modificación incluyen
esterificación del tiol y formación de disulfuro.
Se pueden sintetizar compuestos de fórmula (1) en
los que R_{4} es un grupo -C(O)R_{10} o
-C(O)-(CH_{2})_{q}-X por
esterificación del diol según técnicas bien conocidas y apreciadas
por un experto normal en la materia, tal como los descritos en la
Patente de EE.UU. 5.424.425, expedida el 13 de junio de 1995.
Por ejemplo, en una esterificación del tiol, un
compuesto de fórmula (5) se pone en contacto con aproximadamente una
cantidad equimolar de un ácido apropiado, tal como
HO-C(O)R_{10} o
HO-C(O)-(CH_{2})_{q}-X
en presencia de un agente de acoplamiento adecuado para dar un
compuesto de fórmula (1) en el que R_{4} es
-C(O)R_{10} o
-C(O)-(CH_{2})_{q}-X. La reacción
se lleva a cabo en presencia de un agente de acoplamiento tal como
p-toluenosulfato de
2-fluoro-1-metilpiridinio,
EDC(hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida),
carbonildiimidazol,
EEDQ(1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina),
DCC, o dietilcianofosfonato en un disolvente aprótico adecuado tal
como cloruro de metileno. La reacción generalmente se lleva a cabo a
una temperatura entre -20ºC y el punto de ebullición del disolvente.
Generalmente, la reacción requiere 1 a 24 horas. El producto se
puede aislar y purificar por procedimientos bien conocidos en la
técnica, tal como extracción, evaporación, trituración,
liofilización, cromatografía, y recristalización.
Se pueden sintetizar compuestos de fórmula (1) en
los que R_{4} es un grupo -S-G según técnicas bien
conocidas y apreciadas por un experto normal en la materia, como se
describe en la Solicitud PCT número WO 95/21839, publicada el 17 de
agosto de 1995 y las Patentes de EE.UU. números 5.491.143, expedida
el 13 de febrero de 1996, y 5.731.306, expedida el 24 de marzo de
1998, y Roques, B.P. y colaboradores, J. Med. Chem. 33,
2473-2481 (1992).
Por ejemplo, en una formación de disulfuro, se
pone en contacto un compuesto de fórmula (5) con un compuesto
apropiado de fórmula (7).
Un compuesto apropiado de fórmula (7) es uno que
da G, según se desea en el producto final de fórmula (1), para dar
origen, tras la desprotección, a G según se desea en el producto
final de fórmula (1). Además, el compuesto de fórmula (7) puede
tener una estequiometría, según se desea, en el producto final de
fórmula (1). La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado,
tal como etanol, metanol, diclorometano, o mezclas de etanol o
metanol y diclorometano. El disolvente se desgasifica haciendo pasar
una corriente de nitrógeno gas a través suyo durante 15 minutos
antes de que la reacción se lleve a cabo. La reacción se lleva a
cabo utilizando de 1,0 a 4,0 equivalentes molares de un compuesto
apropiado de fórmula (7). La reacción se lleva a cabo a temperaturas
de 0ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, prefiriéndose una
temperatura de 10 a 30ºC. La reacción, generalmente, requiere de 1 a
48 horas. El producto se puede aislar mediante procedimientos bien
conocidos en la técnica, tal como extracción, evaporación, y
precipitación, y se puede purificar por cromatografía y
recristalización.
En el esquema de reacción C, paso 3, un compuesto
de fórmula (4) en el que Y es hidroxilo o bromo puede ser desplazado
por un tiol apropiado, HSR_{4}, para dar un compuesto de fórmula
(1) o un compuesto protegido de fórmula (1). En el esquema de
reacción C, paso 3, un tiol apropiado, HSR_{4}, es uno que da un
R_{4} según se desea en el producto final de fórmula (1) o da
origen, tras la desprotección, a R_{4} según se desea en el
producto final de fórmula (1).
En el esquema de reacción C, paso 3, un compuesto
de fórmula (4) en el que Y es hidroxilo (obtenido a partir de los
compuestos hidroxi-protegidos de fórmula (4) sufre
una reacción de desplazamiento con un reactivo apropiado introductor
el grupo tio por el método de Mitsunobu para dar un compuesto de
fórmula (4) en el que Y es un sustituyente tio protegido o –SR_{4}
según se desea en el compuesto final de fórmula (1). Por ejemplo, un
compuesto de (4) en el que Y es hidroxilo, reacciona con ácido
tioacético o ácido tiobenzoico, trifenilfosfina, y
dietilazodicarboxilato en un disolvente aprótico adecuado, tal como
tetrahidrofurano, para dar un compuesto de fórmula (4) en el que Y
es tioacetilo o tiobenzoilo. La separación selectiva del resto ácido
tioacético o ácido tiobenzoico da el compuesto deseado de fórmula
(5). El producto se puede aislar y purificar mediante procedimientos
bien conocidos en la técnica, tal como extracción, evaporación,
trituración, liofilización, cromatografía y recristalización.
También en el esquema de reacción C, paso 3, un
compuesto de fórmula (4) en el que Y es bromo sufre una reacción de
desplazamiento con un reactivo apropiado introductor del grupo tio
para dar un compuesto de fórmula (4) en el que Y es un sustituyente
tio protegido que da origen, tras la desprotección y la subsiguiente
elaboración, si se desea, a –SR_{4} según se desea en el compuesto
final de fórmula (1). Un reactivo apropiado introductor del grupo
tio es también uno que introduce un grupo –SR_{4} según se desea
en el compuesto final de fórmula (1).
Por ejemplo, una solución de
p-metoxibencilmercaptano en un disolvente orgánico
adecuado tal como dimetilformamida se desgasifica y se trata con una
base adecuada, tal como hidruro de sodio, hidróxido de sodio, o
carbonato de cesio. Después de aproximadamente 1 a 2 horas, se añade
una solución de un compuesto de fórmula (4) en el que Y es bromo. La
reacción puede beneficiarse de la adición de un catalizador
adecuado, tal como yoduro de n-tetrabutilamonio. La
mezcla de reacción se lleva a cabo durante 1 a 25 horas a
temperaturas que oscilan de 0ºC a aproximadamente 100ºC. La
separación selectiva del resto 4-metoxibencilo da el
compuesto deseado de fórmula (1). El producto se puede aislar y
purificar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tal
como extracción, evaporación, trituración, liofilización,
cromatografía, y recristalización.
Además, en el esquema de reacción C, paso 3, un
compuesto de fórmula (4) en la que Y es bromo puede ser desplazado
mediante un tioéster apropiado,
Ph_{3}S-C(O)-(CH_{2})_{q}-X
mediante procedimientos bien conocidos y apreciados en la técnica,
como se describe en la Patente de EE.UU. número 5.424.425, expedida
el 13 de junio de 1995.
En el esquema de reacción C, en un paso
apropiado, un compuesto protegido de fórmula (1) se desprotege para
dar un compuesto de fórmula (1). Tales reacciones de desprotección
son bien conocidas y apreciadas en la técnica y pueden incluir
desprotecciones selectivas.
En el esquema de reacción D, un compuesto de
fórmula (4a) en el que R_{3'} da origen a R_{3}- e Y es
–SR_{4} según se desea en el producto final de fórmula (1) o un
sustituyente tio protegido, da un compuesto de fórmula (1).
\newpage
Esquema de reacción
D
(fórmula (1) o fórmula (1)
protegida)
En el esquema de reacción D, paso 1, un compuesto
apropiado de fórmula (4a) se desprotege, se hidroliza, o se reduce
para dar un compuesto de fórmula (4b). En el esquema de reacción D,
paso 1, un compuesto apropiado de fórmula (4a) es uno en el que
R_{3'} da origen a un compuesto de fórmula (4b) en la que
R_{3''} es R_{3} según se desea en el producto final de fórmula
(1) o R_{3''} sufre una derivatización adicional (paso 2) para dar
un compuesto de fórmula (4a) en la que R_{3} es como se desea en
el producto final de fórmula (1). En el esquema de reacción D, paso
1, un compuesto apropiado de fórmula (4a) es uno en el que Y es
–SR_{4} según se desea en el compuesto final de fórmula (1) o Y es
un grupo tio desprotegido que da origen, tras la desprotección, o
desprotección y funcionalización adicional a –SR_{4}, según se
desea en el producto final de fórmula (1), como se describe en el
esquema de reacción C, paso 2, anterior.
Por ejemplo, en una desprotección, un compuesto
de fórmula (4a) en la que R_{3'} es
(CH_{2})_{m}-W (grupo ftalimido) se pone
en contacto con un exceso molar de monohidrato de hidracina para dar
un compuesto de fórmula (4b) en la que R_{3''} es
-(CH_{2})_{m}-NHR_{8} en el que R_{8}
es hidrógeno. La reacción se lleva típicamente a cabo en un
disolvente orgánico prótico, tal como metanol o etanol. La reacción
se lleva a cabo, típicamente, a temperatura ambiente durante un
periodo de tiempo que oscila entre 5 y 24 horas. El producto se
puede aislar por procedimientos bien conocidos en la técnica, tal
como extracción, evaporación, y precipitación y se puede purificar
mediante cromatografía y recristalización.
Como alternativa, por ejemplo, en una
desprotección, un compuesto de fórmula (4a) en la que R_{3'} es
-(CH_{2})_{m}-NR_{8}-y-Boc
se pone en contacto con un exceso molar de un ácido adecuado para
dar un compuesto de fórmula (4b), en la que R_{3''} es
-(CH_{2})_{m}-NHR_{8}. La reacción se
lleva a cabo, típicamente, en un disolvente orgánico tal como
metanol, etanol, acetato de etilo, éter dietílico, o dioxano. Los
ácidos adecuados para esta reacción son bien conocidos en la
técnica, e incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
trifluoroacético, y ácido metanosulfónico. La reacción,
generalmente, se lleva a cabo a temperatura ambiente, durante un
periodo de tiempo que oscilan de 1 a 10 horas. El producto se puede
aislar por procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como
extracción, evaporación, y precipitación y se puede purificar
mediante cromatografía y recristalización.
\newpage
Por ejemplo, en una hidrólisis, un compuesto de
fórmula (4a) en la que R_{3'} es
-(CH_{2})_{m}-C(O)OPg_{3}
y Pg_{3} es metilo o etilo, se pone en contacto con
aproximadamente 1 a 2 equivalentes molares de hidróxido de litio,
hidróxido de sodio, o hidróxido de potasio para dar un compuesto de
fórmula (4b) en la que R_{3''} es
-(CH_{2})_{m}-CO_{2}H. La reacción se
lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol,
mezclas de metanol/agua, mezclas de etanol/agua, o mezclas de
tetrahidrofurano/agua y, generalmente, requiere 1 a 24 horas. La
reacción se lleva a cabo a temperaturas de aproximadamente 0ºC a la
temperatura de reflujo del disolvente. El ácido resultante se aisla
y se purifica mediante procedimientos bien conocidos en la técnica,
tal como acidificación, extracción, evaporación, y precipitación, y
se puede purificar por trituración, precipitación, cromatografía y
recristalización.
Por ejemplo, en una reducción, un compuesto de
fórmula (4b) en la que R_{3'} es
-(CH_{2})_{m-1}-CO_{2}Pg_{3}
en la que Pg_{3} es metilo o etilo, se pone en contacto con un
agente reductor adecuado tal como borohidruro de litio, hidruro de
diisobutilaluminio,
9-borobiciclo[3.3.1]nonano,
preferiblemente borohidruro de litio, para proporcionar un compuesto
de fórmula (4b) en la que R_{3''} es
-(CH_{2})_{m-1}-CH_{2}OH.
La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como
diclorometano, tetrahidrofurano, o tolueno, prefiriéndose el
tetrahidrofurano. La reacción se lleva a cabo a una temperatura de
aproximadamente -30ºC a aproximadamente 50ºC y, generalmente,
requiere de 2 a 12 horas. El producto se puede aislar mediante
enfriamiento rápido, extracción, evaporación, y precipitación y se
puede purificar por trituración, cromatografía, y
recristalización.
En el esquema de reacción D, paso 2, un compuesto
de fórmula (4b) sufre una reacción de derivatización para dar un
compuesto de fórmula (4) en la que R_{3} es como se desea en el
producto final de fórmula (1). Tales reacciones de derivatización
incluyen la hidrólisis de ésteres y formaciones de ésteres como son
bien conocidos en la técnica, formación de éter, alquilación de
amina, formación de amidas, formación de urea, formación de
carbamato, y formación de sulfonamida. En el esquema de reacción D,
paso 2, el compuesto de fórmula (4b) es uno en el que Y es un grupo
tio protegido, tal como tioacetilo, triobenzoilo,
4-metoxibenciltiol o
t-butiltiol.
Por ejemplo, en una formación de éter, un
compuesto de fórmula (4b) en el que R_{3''} es
-(CH_{2})_{m-1}-CH_{2}OH,
se pone en contacto con 1 a 10 equivalentes molares de un agente
alquilante adecuado para dar un compuesto de formula (4) en la que
R_{3} es
-(CH_{2})_{m}-Z-Q en la
que Z es -O-. Un agente alquilante adecuado es uno que transfiere Q
o Q protegido, según se desea en el producto final de fórmula (1),
tal como bromuro de bencilo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo
sustituido, cloruro de bencilo sustituido, bromoacetato de etilo,
bromoacetato de t-butilo,
3-cloropropionato de etilo,
3-bromopropionato de etilo,
5-bromovalerato de etilo,
4-bromobutirato de etilo,
3-cloropropionamida,
2-bromoetilobenceno,
2-bromoetilbenceno sustituido,
1-cloro-3-fenilpropano,
1-bromo-4-fenilbutano,
y otros agentes alquilantes adecuados que se piensa que tienen el
mismo efecto, o mostazas de nitrógeno, que incluyen cloruro de
2-dimetilaminoetilo, cloruro de
2-dietilaminoetilo, y cloruro de
3-dimetilaminopropilo. La reacción se lleva a cabo
en un disolvente adecuado, tal como éter dietílico,
tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, o acetonitrilo
y que utiliza una base adecuada, tal como hidruro de sodio, hidruro
de potasio, t-butóxido de potasio, y
diisopropilamida de litio. La reacción, generalmente, se lleva a
cabo a una temperatura de -70ºC y la temperatura ambiente y requiere
de aproximadamente 1-24 horas. El producto se puede
aislar por procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como
extracción, evaporación, y precipitación y se puede purificar
mediante cromatografía y recristalización.
Como alternativa, como se aprecia por los
expertos en la materia, se puede llevar a cabo también la formación
de éter mediante un procedimiento similar al anterior utilizando un
compuesto de fórmula (4b) en la que R_{3''} es
\hbox{-(CH _{2} ) _{m-1} }-CH_{2}OH,
en el que el grupo hidroxilo se convierte primero en un grupo
lábil, tal como cloro, bromo, o mesilato y un alcohol adecuado que
transfiere Q o Q protegido, según se desea, en el producto final de
fórmula (1), tal como alcoholbencílico, alcohol bencílico
sustituido, fenol, fenol sustituido, y otros alcoholes adecuados que
se piensa que tienen el mismo efecto. La conversión del hidroxilo en
grupos lábiles, tales como cloro, bromo, y mesilato son bien
conocidos y apreciados en la técnica.
Por ejemplo, en la alquilación de una amina, un
compuesto de fórmula (4b) en la que R_{3''} es
-(CH_{2})_{m}-NHR_{8}, se pone en
contacto con 1 a 10 equivalentes molares de un agente alquilante
adecuado para dar un compuesto de fórmula (4) en la que R_{3} es
-(CH_{2})_{m}-Z-Q en el
que Z es –NR_{8}-. La reacción se puede llevar a cabo después de
la protección de la función amina de R_{3''}, en la que R_{8} es
hidrógeno, mediante un grupo protector adecuado, tal como bencilo o
t-Boc. Para la alquilación de una amina, un agente
alquilante adecuado es uno como se describió anteriormente para la
formación de éter, e incluye también haluros de alquilo, tal como
yoduro de metilo, bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de
propilo, cloruro de propilo, bromuro de butilo, cloruro de butilo, y
otros haluros de alquilo adecuados que se piensa que tienen el mismo
efecto. La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal
como metanol, etanol, dimetilformamida, o piridina y utilizando una
base adecuada, tal como carbonato de sodio, trietilamina,
N,N-diisopropiletilamina o piridina. La reacción,
generalmente, se lleva a cabo a temperaturas que van desde la
temperatura ambiente a la temperatura de reflujo del disolvente y
requiere aproximadamente 1-24 horas. El producto se
puede aislar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica,
tal como extracción, evaporación, y precipitación, y se puede
purificar mediante cromatografía y recristalización.
Como alternativa, por ejemplo, en la alquilación
de una amina, un compuesto de fórmula (4b) en la que R_{3''} es
-(CH_{2})_{m}-NHR_{8} se pone en
contacto en una alquilación reductora con un aldehído adecuado para
dar un compuesto de fórmula (4) en la que R_{3} es
-(CH_{2})_{m}-Z-Q, en el
que Z es NR_{8}-. Un aldehído adecuado es uno que transfiera Q, o
Q protegido, según se desea en el producto final de fórmula (1), tal
como benzaldehído, y benzaldehídos sustituidos. La reacción se lleva
a cabo en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol,
tetrahidrofurano, o mezclas de metanol o etanol y tetrahidrofurano.
La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente
secante, tal como sulfato de sodio o tamices moleculares. La
reacción se lleva a cabo en presencia de 1,0 a 6,0 equivalentes
molares de un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de
sodio, o cianoborohidruro de sodio, prefiriéndose el
cianoborohidruro de sodio. Puede resultar ventajoso mantener el pH
en el Intervalo de aproximadamente 4 a 6. La reacción, generalmente,
se lleva a cabo a temperaturas de 0ºC a la temperatura de reflujo
del disolvente. Generalmente, las reacciones requieren 1 a 72 horas.
El producto se puede aislar mediante procedimientos bien conocidos
en la técnica, tal como extracción, evaporación, y precipitación, y
se puede purificar por cromatografía y recristalización.
Por ejemplo, en la formación de un grupo amido,
un compuesto de fórmula (4b) en la que R_{3''} es
-(CH_{2})_{m}-CO_{2}H se pone en
contacto con una amina adecuada en una formación de amida, para dar
un compuesto de fórmula (4) en la que R_{3} es
-(CH_{2})_{m}-Z-Q en el
que Z es amido. Tales reacciones de formación de amida que utilizan
la activación del carboxilo o agentes de acoplamiento adecuados son
bien conocidos en la técnica y se describieron anteriormente. Una
amina adecuada, HNR_{8}Q, da origen a R_{8} y Q, según se desea
en le producto final de fórmula (1), tal como metilamina, etilamina,
propilamina, butilamina,
N-metil-bencilamina,
bencil-\beta-alanina,
4-(3-aminopropil)morfolina, y otras aminas
adecuadas que se piensa que tienen el mismo efecto.
Por ejemplo, en la formación de una amida, un
compuesto de fórmula (4b) en la que R_{3''} es
-(CH_{2})_{m}-NHR_{8} se pone en
contacto con un ácido carboxílico adecuado en la formación de una
amida, para dar un compuesto de fórmula (4), en la que R_{3} es
-(CH_{2})_{m}-Z-Q en el
que Z es amida. Tales reacciones de formación de amida que utilizan
la activación del carboxilo o agentes de acoplamiento adecuados son
bien conocidas en la técnica y se describieron anteriormente. Ácidos
carboxílicos adecuados, QC(O)-OH, son los que
dan origen a Q según se desea en el producto final de fórmula (1),
tal como ácido benzoico, ácidos benzoicos sustituidos, ácido
fenil-acético, ácidos fenil-acéticos
sustituidos, malonato de
mono-t-butilo, y otros ácidos
carboxílicos adecuados que se piensa que tienen el mismo efecto.
Por ejemplo, en la formación de una urea, un
compuesto de fórmula (4b), en la que R_{3''} es
-(CH_{2})_{m}-NHR_{8} se pone en
contacto con un isocianato apropiado, O=C=N-Q, para
dar un compuesto de fórmula (4) en la que R_{3} es
\hbox{-(CH _{2} ) _{m} }-Z-Q, en
el que Z es urea. Un isocianato apropiado es uno que dé origen a Q
según se desea en el producto final, tal como
fenil-isocianato, fenil-isocianato
sustituido, naftil-isocianato, isocianatoacetato de
etilo, y otros isocianatos apropiados que se piensa que tienen el
mismo efecto. La reacción se lleva a cabo añadiendo un equivalente
de, o un ligero exceso molar de, isocianato apropiado, añadido a una
solución de un compuesto de fórmula (4b) en la que R_{3''} es
-(CH_{2})_{m}-NHR_{8} en un disolvente
adecuado, tal como éter dietílico, benceno o tolueno. La reacción se
lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la
temperatura de reflujo del disolvente, y requiere aproximadamente
1-24 horas. El producto se puede aislar y purificar
mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como
filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía y
recristalización.
Por ejemplo, en la formación de un
N-carbamoilo, un compuesto de fórmula (4b) en la que
R_{3''} es -(CH_{2})_{m}-NHR_{8} se
pone en contacto con un cloroformiato adecuado para dar un compuesto
de fórmula (4) en la que R_{3} es
-(CH_{2})_{m}-Z-Q, en el
que Z es N-carbamoilo. Un cloroformiato adecuado es
uno que dé origen a Q, según se desea en el producto final de
fórmula (1). Ejemplos de cloroformiatos incluyen cloroformiato de
bencilo, cloroformiato de naftilo, cloroformiato de bencilo, y
cloroformiatos de fenilo sustituidos, tal como cloroformiato de
4-clorofenilo, cloroformiato de
4-metilfenilo, cloroformiato de
4-bromofenilo, cloroformiato de
4-fluorofenilo, cloroformiato de
4-metoxifenilo y otros cloroformiatos de fenilo
sustituidos que se piensa que tienen el mismo efecto. La reacción se
lleva a cabo añadiendo un equivalente de, o un ligero exceso molar
de, un cloroformiato apropiado a una solución de un compuesto de
fórmula (4b) en la que R_{3''} es
-(CH_{2})_{m}-NHR_{8} e un disolvente
adecuado, tal como tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida,
diclorometano, piridina, o cloroformo. La reacción se lleva a cabo
en presencia de un exceso de una base adecuada, tal como
trietilamina, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, piridina,
N,N-diisopropiletilamina. La reacción se lleva a
cabo a una temperatura de -70ºC a la temperatura de reflujo del
disolvente y, generalmente, requiere de 30 minutos a 24 horas. El
producto se puede aislar y purificar mediante procedimientos bien
conocidos en la técnica, tal como extracción, evaporación,
cromatografía, y recristalización.
Por ejemplo en la formación de un
O-carbamoilo, un compuesto de fórmula (4b) en la que
R_{3''} es
-(CH_{2})_{m-1}-CH_{2}OH
se pone en contacto con un isocianato apropiado, como se definió
anteriormente para la formación de la urea, para dar un compuesto de
fórmula (4) en la que R_{3} es
-(CH_{2})_{m}-Z-Q en el
que Z es O-carbamoilo. La reacción se lleva a cabo
en un disolvente adecuado, tal como éter dietílico,
tetrahidrofurano, dimetilformamida, o acetonitrilo. La reacción se
puede facilitar mediante el uso de una cantidad catalítica de una
base adecuada, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, o
t-butóxido de potasio. La reacción, generalmente, se
lleva a cabo a temperaturas de -20ºC a temperatura ambiente y
requiere aproximadamente 1-24 horas. El producto se
puede aislar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica,
tal como extracción, evaporación, y precipitación, y se puede
purificar mediante cromatografía y recristalización.
Por ejemplo, en la formación de una sulfonamida
para preparar un compuesto en el que R_{3} es
-(CH_{2})_{m}-SO_{2}NR_{8}-Y_{1},
un compuesto de fórmula (4b) en la que R_{3''} es
-(CH_{2})_{m}-NHR_{8} se pone en
contacto con un reactivo apropiado formador de sulfonamida. Un
reactivo apropiado formador de sulfonamida, tal como un cloruro de
sulfonilo, Y_{1}S(O_{2})_{2}Cl, o anhídrido de
sulfonilo,
Y_{1}(O)_{2}S-O-S(O)_{2}Y_{1},
es uno que dé origen a Y_{1} según se desea en el producto final.
Ejemplos de reactivos apropiados formadores de sulfonamida son
cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de
1-naftalenosulfonilo, cloruro de
2-naftalenosulfonilo, cloruro de dansilo, cloruro de
N-morfolinilsulfonilo, cloruro de
N-piperidinilsulfonilo, cloruro de
2,4,5-triclorobencenosulfonilo, cloruro de
2,5-iclorobencenosulfonilo, cloruro de
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo, cloruro de
mesitilenosulfonilo, cloruro de bromobencenosulfonilo, cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo, cloruro de
clorobencenosulfonilo, cloruro de
4-metoxibencenosulfonilo, cloruro de
4-t-butilbencenosulfonilo, cloruro
de p-toluenosulfonilo, cloruro de
2,3,4-triclorobencenosulfonilo, cloruro de
2,5-dimetoxibencenosulfonilo, cloruro de
4-etilbencenosulfonilo, cloruro de
3,4-dimetoxibencenosulfonilo, cloruro de
2,6-diclorobencenosulfonilo, cloruro de
3-bromobencenosulfonilo, cloruro de
4-n-butilbencenosulfonilo, anhídrido
bencenosulfónico, anhídrido 4-toluenosulfónico, y
anhídrido 2-mesitilenosulfónico. La reacción se
lleva a cabo en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano,
diclorometano, piridina, o cloroformo y en presencia de un exceso de
una base adecuada, tal como trietilamina, carbonato de sodio,
piridina, o N,N-diisopropiletilamina. La reacción se
lleva a cabo a una temperatura de -50ºC a la temperatura de reflujo
del disolvente. La reacción, generalmente requiere de 30 minutos a
24 horas. El producto se puede aislar y purificar mediante
procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como extracción,
evaporación, cromatografía, y recristalización.
En el esquema de reacción D, paso 3, un compuesto
de fórmula (4) en la que R_{3} es según se desea en el producto
final de fórmula (1) sufre una desprotección selectiva del tiol para
dar un compuesto de fórmula (4). Tales desprotecciones selectivas
del tiol, que utilizan grupos protectores adecuados, son bien
conocidos y apreciados en la técnica como se discute en el anterior
esquema de reacción C, paso 1.
En el esquema de reacción D, paso 4, un compuesto
de fórmula (4) sufre una reacción de modificación para dar un
compuesto de fórmula (1) o compuesto protegido de fórmula (1) como
se describe en el anterior esquema de reacción C, paso 2.
En el esquema de reacción D, paso 5, un compuesto
de fórmula (4a) en la que Y es tio protegido, se desprotege para dar
un compuesto de fórmula (1) o un compuesto protegido de fórmula
(1).
En el esquema de reacción D, en un paso opcional,
un compuesto protegido de fórmula (1) se desprotege para dar un
compuesto de fórmula (1). Tales reacciones de desprotección son bien
conocidos y apreciados en la técnica y pueden incluir
desprotecciones selectivas.
En los esquemas de reacción F.1 y F.2 se
presentan rutas alternativas para preparar los compuestos de fórmula
(3) en la que Y es bromo.
Esquema de reacción
F.1
En el esquema de reacción F.1, un ácido
\alpha-amino-carboxílico
apropiado, de fórmula (8), se desaminobroma para dar un compuesto de
fórmula (3) en el que Y es bromo y A es -OH. Un ácido
\alpha-amino-carboxílico apropiado
de fórmula (8), y sus formas protegidas, es uno en el que R_{3'}
es R_{3}, según se desea en el producto final de fórmula (1) o da
origen, después de la desprotección, a R_{3} según se desea en el
producto final de fórmula (1). Además, el ácido
\alpha-amino-carboxílico de
fórmula (8), puede ser también uno en el que la estereoquímica en el
R_{3'}, que lleva el carbono da origen, después del
desplazamiento, a la estereoquímica que se desee en ese carbono en
el producto final de fórmula (1). Tal ácido
\alpha-amino-carboxílico apropiado
de fórmula (8), se puede conseguir comercialmente o se puede
preparar fácilmente mediante técnicas y procedimientos bien
conocidos y apreciados por un experto normal en la materia. Por
ejemplo, la L-alanina, D-alanina,
L-valina, D-valina,
D-norvalina, L-leucina,
D-leucina, D-isoleucina,
D-terc-leucina, glicina, ácido
L-glutámico, ácido D-glutámico,
L-glutamina, D-glutamina,
L-lisina, D-lisina,
L-ornitina, D-ornitina, ácido
(D)-(2)-2-aminobutírico,
D-treonina, D-homoserina,
D-alotreonina, D-serina, ácido
D-2-aminoadípico, ácido
D-aspártico, ácido D-glutámico,
hidrato de D-lisina, monohidrobromuro del ácido
2,3-diaminopropiónico, hidrocloruro de
D-ornitina, dihidrocloruro del ácido
D,L-2,4-diaminobutírico,
L-meta-tirosina,
D-4-hidroxifenilglicina,
D-tirosina, L-fenilalanina,
D-fenilalanina,
D,L-2-fluorofenilalanina,
hidrocloruro de beta-metil-D,
L-fenilalanina, L-fenilglicina,
D-fenilglicina,
D,L-4-fluorofenilalanina,
4-yodo-D-fenilalanina,
D-homofenilalanina,
D,L-2-fluorofenilglicina,
D,L-4-clorofenilalanina, y otros
ácidos
\alpha-amino-carboxílicosapropiados
que se piensa que tienen el mismo efecto, se pueden conseguir
comercialmente y los métodos en D.A. Evans y colaboradores, J.
Am. Chem. Soc., 112, 4011-4030 (1990); S.
Ikegami y colaboradores, Tetrahedron, 44,
5333-5342 (1988); W. Oppolzer y colaboradores,
Tet. Lets. 30, 6009-6010 (1989); Synthesis
of Optically Active
\alpha-Amino-Acid, R.M.
Williams (Pergamon Press, Oxford 1989); M.J. O'Donnell ed.:
\alpha-Amimno Acid Synthesis, Tetrahedron
Symposia en impression, Nº 33, Tetrahedron 44, Nº 17
(1988); U. Schöllkopf, Pure Appl. Chem. 55, 1799 (1983); U.
Hengartner y colaboradores J. Org. Chem., 44,
3748-3752 (1979); M.J. O'Donnell y colaboradores
Tet. Lets., 2641-2644 (1978); M.J. O'Donnell
y colaboradores Tet. Lets. 23,
4255-4258 (1982); M.J. O'Donnell y colaboradores,
J. Am. Chem. Soc., 110, 8520-8525
(1988).
La desaminobromación descrita en el esquema de
reacción F.1 se puede realizar utilizando condiciones descritas en
Compagnone, R.S. y Rapoport, H., J. Org. Chem., 51,
1713-1719 (1986); Patente de EE.UU. Nº 5.322.942,
expedida el 21 de junio de 1994; Overberger, C.G. y Cho. I., J.
Org. Chem., 33, 3321-3322 (1968); o Pfister, K.
Y colaboradores, J. Am. Chem. Soc., 71,
1096-1100 (1949).
Por ejemplo, se trata con nitrito de sodio un
ácido \alpha-amino-carboxílico de
fórmula (8) y un bromuro adecuado tal como bromuro de hidrógeno o
bromuro de potasio en solución ácida, tal como ácido sulfúrico. La
reacción se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -25ºC
a aproximadamente la temperatura ambiente y requiere aproximadamente
1 a 5 horas. El producto se puede aislar y purificar mediante
procedimientos bien conocidos en la técnica, tal como acidificación,
extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización para dar
el compuesto de fórmula (3) en la que Y es bromo y A es -OH. El
producto se puede aislar y purificar mediante procedimientos bien
conocidos y apreciados en la técnica, tal como acidificación,
basificación, filtración, extracción, evaporación, trituración,
cromatografía, y recristalización.
Esquema de reacción
F.2
En el esquema de reacción F.2, se broma un ácido
carboxílico apropiado de fórmula (9) para dar un compuesto de
fórmula (3) en la que Y es bromo y A es -OH. Un ácido carboxílico
apropiado de fórmula (9), y sus formas protegidas, es uno en el que
R_{3'} es R_{3} según se desea en el producto final de fórmula
(1) o da origen, después de la desprotección, a R_{3} en el
producto final de fórmula (1).
Por ejemplo, una mezcla de un ácido carboxílico
de fórmula (9) y fósforo rojo seco se tratan, gota a gota, con bromo
a una temperatura que oscila entre aproximadamente -20ºC y
aproximadamente 10ºC. La mezcla de reacción se calienta luego a
temperatura ambiente y luego se calienta a aproximadamente a 80ºC
durante aproximadamente 2-5 horas. La mezcla de
reacción se enfría luego a temperatura ambiente, se vierte en agua
que contiene bisulfuro de sodio y se neutraliza utilizando carbonato
de sodio sólido. Se extrae la capa acuosa y se acidifica con un
ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico concentrado. El
precipitado se recoge por filtración y se seca para dar el compuesto
de fórmula (3) o fórmula (3b2) en la que Y es bromo y A es -OH. El
producto se puede aislar y purificar mediante procedimientos bien
conocidos y apreciados en la técnica, tal como acidificación,
basificación, filtración, extracción, evaporación, trituración,
cromatografía, y recristalización.
Los compuestos de fórmulas (8) y (9) en las que
R_{3'} es un -(CH_{2})_{m}-W para uso
en los esquemas de reacción F.1 y F.2 se preparan según los esquemas
de reacción G.1 y G.2.
Esquema de reacción
G.1
En el esquema de reacción G.1, un ácido
\omega-amino-carboxílico
apropiado de fórmula (11) se convierte en un compuesto de fórmula
(9) en la que R_{3'} es W-(CH_{2})_{m}-. Un ácido
\omega-amino-carboxílico apropiado
de fórmula (11) es uno en el que m es según se desea en el producto
final de fórmula (1) y se pueden conseguir fácilmente en la técnica.
Por ejemplo, la reacción se lleva a cabo en un disolvente polar
adecuado, tal como agua, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, o
una mezcla de agua/disolvente etéreo utilizando una base adecuada,
tal como carbonato de sodio y N-carbetoxiftalimida.
La mezcla de reacción se agita, típicamente, a temperatura ambiente
durante 1-5 horas. El producto se puede aislar y
purificar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tal
como acidificación, extracción, evaporación, cromatografía y
recristalización, para dar el compuesto deseado de fórmula (9) en la
que R_{3'} es W-(CH_{2})_{m}-.
Esquema de reacción
G.2
El esquema de reacción G.2, paso 1, un ácido
\alpha,\omega-diamino apropiado de fórmula (12)
sufre una protección N-\alpha selectiva para dar
un ácido
N-\alpha-protegido-\omega-diamino
de fórmula (13). Un ácido \alpha,\omega-diamino
apropiado de fórmula (12) es uno en la que m es según se desea en
el producto final de fórmula (1).
Por ejemplo, una protección
N-\alpha selectiva de un ácido
\alpha,\omega-diamino adecuado, tal como
L-lisina (fórmula 12 en la que m es 4), se realiza
enmascarando el grupo \omega-amino mediante la
formación de una bencilidenimina. La bencilidenimina se forma
disolviendo monohidrocloruro de L-lisina en
hidróxido de litio y enfriando la solución a una temperatura que
oscila entre aproximadamente 0º y 10ºC. Se añade luego benzaldehído
recientemente destilado y la solución se agita mediante sacudidas.
La
N-\omega-benciliden-L-lisina
se recupera por filtración y evaporación. El grupo
\alpha-amino de la
N-\omega-benciliden-L-lisina
sufre luego una protección, tal como la introducción de un grupo Cbz
o t-Boc, seguido de la escisión catalítica de la
imina in situ para dar
N-\alpha-benciloxi-carbonil-L-lisina.
Por consiguiente, se añade
N-\omega-benciliden-L-lisina
a una mezcla de hidróxido de sodio y etanol, se enfría a una
temperatura de aproximadamente -5ºC a aproximadamente -25ºC. Luego
se añaden a la mezcla de reacción, soluciones previamente enfriadas,
de cloruro de benciloxicarbonilo en un disolvente, tal como etanol.
La temperatura se mantiene en un intervalo de aproximadamente -10º a
aproximadamente -25ºC durante el curso de la adición, y se puede
dejar que se eleve después. Se acidifica luego la mezcla de reacción
utilizando un ácido adecuado, tal como ácido clorhídrico previamente
enfriado, y
N-\alpha-benciloxicarbonil-L-lisina,
que corresponde a la fórmula (13) donde m es 4, se recupera por
evaporación, filtración y recristalización.
En el esquema de reacción G.2, paso 2, la
N-\alpha-benciloxicarbonilo-L-lisina
u otros compuestos de fórmula (13) se convierten en
\omega-ftalimido-\alpha-benciloxicarbonil-L-lisina
u otro ácido
\omega-ftalimido-\alpha-(amino-protegido)-carboxílico
de fórmula (14) mediante el método descrito en el anterior esquema
de reacción G.1.
En el esquema de reacción G.2, paso 3, el ácido
\omega-ftalimido-\alpha-(amino-protegido)-carboxílico
de fórmula (4) se desprotege para dar un compuesto de fórmula (8) en
la que R_{3'} es W-(CH_{2})_{m}-.
Por ejemplo, la
\omega-ftalimido-\alpha-benciloxicarbonil-L-lisina
se pone en contacto con hidrógeno en presencia de un catalizador de
la hidrogenación, tal como 10% paladio/carbono. Las sustancias
reaccionantes se ponen, típicamente, en contacto en una mezcla de
disolvente adecuado tal como etanol, metanol, agua, mezclas
etanol/agua, o mezclas de metanol/agua. Las sustancias
reaccionantes, típicamente, se agitan mediante sacudidas bajo una
atmósfera de hidrógeno a 241-310 kPa, a temperatura
ambiente, durante un periodo de tiempo que oscila de
5-24 horas. El producto, típicamente, se recupera
por filtración y evaporación del disolvente.
En el esquema de reacción H se presenta un camino
para preparar los compuestos de fórmulas (3) y (3b2), en las que
Y_{1} es tio protegido. Las sustancias reaccionantes y los
materiales de partida se pueden conseguir fácilmente por un experto
normal en la materia. En el esquema de reacción H, todos los
sustituyentes, a no ser que se indique otra cosa, están previamente
definidos.
Esquema de reacción
H
En el esquema de reacción H, paso 1, un
bromoacetato de fórmula (15) se pone en contacto con un tiol
apropiado para dar un éster del ácido acético protegido de fórmula
(17). En un bromoacetato de fórmula (15), Pg_{s} es un grupo
protector, tal como metilo, etilo, t-butilo, y
bencilo. Un tiol apropiado es uno que da origen a un grupo tio
protegido, Y, en el producto de fórmula (3b). En el esquema de
reacción H, paso 1, se prefiere el uso de
4-metoxibencilmercaptano.
Por ejemplo, se pone en contacto un bromoacetato
de fórmula (15) con un tiol apropiado en un disolvente orgánico
adecuado, tal como dimetilformamida. De forma ventajosa, el
disolvente se desgasifica. La reacción se lleva a cabo utilizando
una base adecuada, tal como hidróxido de sodio, trietilamina, o
N,N-disiisopropiletilamina. La reacción se lleva a
cabo a temperaturas de aproximadamente -50ºC a aproximadamente la
temperatura ambiente, y requiere aproximadamente 1 a 72 horas. El
éster de ácido acético protegido de fórmula (17) se puede aislar y
purificar por métodos bien conocidos y apreciados en la técnica, tal
como extracción, evaporación, cromatografía, y destilación, y
recristalización.
En el esquema de reacción H, paso 2, el éster de
ácido acético protegido de fórmula (17) se alquila con un agente
alquilante apropiado para dar un compuesto de fórmula (18). En el
esquema de reacción H, paso 2, un agente alquilante apropiado es uno
que transfiere R_{3'} que es R_{3}, según se desea en el
producto final de fórmula (1) o da origen, después de la
desprotección, a R_{3}, según se desea en el producto final de
fórmula (1) o da origen a R_{3'}, como se define en el esquema de
reacción D, paso 1. Los agentes alquilante apropiados incluyen
haluros de alquilo tales como yoduro de metilo, bromuro de metilo,
bromuro de etilo, bromuro de propilo, cloruro de propilo, bromuro de
butilo, cloruro de butilo, y similares; bromuro de bencilo, cloruro
de bencilo, bromuro de bencilo sustituido, cloruro de bencilo
sustituido, bromoacetato de etilo, bromoacetato de
t-butilo, 3-cloropropionato de
etilo, 3-bromopropionato de etilo,
5-bromovalerato de etilo,
4-bromobutirato de etilo,
3-cloropropionamida,
2-bromoetilbenceno,
2-bromoetilbenceno sustituido,
1-cloro-3-fenilpropano,
1-bromo-4-fenilbutano,
y similares, N-(2-bromoetil)ftalimida,
N-(3-bromopropil)ftalimida,
N-(4-bromobutil)ftalimida, y similares;
1-bromo-2-feniletano,
1-bromo-3-fenilpropano,
1-bromo-4-fenilbutano,
y similares.
Por ejemplo, un éster del ácido acético protegido
de fórmula (17) se alquila con un agente alquilante apropiado. La
reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado, tal como éter
dietílico, tetrahidrofurano, dimetilformamida, y tolueno. Utilizando
una base adecuada, tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio,
t-butóxido de potasio,
bis(trimetilsilil)amida de litio,
bis(trimetilsilil)amida de sodio,
bis(trimetilsilil)amida de potasio, o diisopropilamida
de litio. La reacción, generalmente, se lleva a cabo a temperaturas
de aproximadamente -70ºC hasta aproximadamente temperatura ambiente
y requiere aproximadamente 1-24 horas. El producto
se puede aislar mediante procedimientos bien conocidos en la
técnica, tal como extracción, evaporación, y precipitación, y se
puede purificar por cromatografía y recristalización.
En el esquema de reacción H, paso 3, el compuesto
de fórmula (8), el grupo protector Pg_{5} del carboxilo, se separa
selectivamente para dar un compuesto de fórmula (3) en la que Y es
tio protegido. Tal desprotección de los ésteres a ácidos en
presencia de grupos protectores del tio adecuados son bien conocidos
y apreciados en la técnica.
Los siguientes ejemplos y preparación presentan
síntesis típicas como se describe en los esquemas de reacción
anteriores. Se entiende que estos ejemplos y preparaciones van a ser
únicamente ilustrativos y no pretenden limitar, en modo alguno, el
alcance de la invención.
Preparación
1.1
Se combinan hidrocloruro de aminomalonato de
dietilo (5,0 g, 23,6 milimoles), trietilamina (3,30 ml, 23,6
milimoles), y diclorometano (80 ml). Se añade dicarbonato de
di-t-butilo (5,4 g, 24,8 milimoles).
Después de 18 horas, se extrae con una solución acuosa de ácido
sulfúrico al 5%, una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio, y luego salmuera. Se seca la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se evapora a vacío para dar un
residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con hexano/acetato de etilo 3/2, para dar
t-butoxicarbonilaminomalonato de dietilo (87%).
Se combinan el
t-butoxicarbonilaminomalonato de dietilo (4,55 g,
16,5 milimoles), una solución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (6,65
ml, 40 milimoles), y etanol (30 ml). Después de 18 horas, se evapora
a vacío para separar la mayoría del etanol, se diluye con agua (50
ml) y se extrae con éter dietílico. Se acidifica hasta un pH de
aproximadamente 3 con ácido clorhídrico acuoso 12 M, y se extrae dos
veces con acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se concentra a vacío para dar
el compuesto del título (61%).
Preparación
1.2
Se combinan hidrocloruro de aminomalonato de
dietilo (13,34 g, 63,0 milimoles), trietilamina (8,8 ml, 63,0
milimoles), y diclorometano (220 ml). Se añade dicarbonato de
di-t-butilo (14,4 g, 66,2
milimoles). Después de 18 horas, se extrae con una solución acuosa
de ácido sulfúrico al 5%, una solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio, y luego salmuera. Se seca la capa orgánica
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se evapora a vacío para dar
t-butoxicarbonilaminomalonato de dietilo (103%).
Se combinan el
t-butoxicarbonilaminomalonato de dietilo (22,72 g,
82,5 milimoles), una solución acuosa de hidróxido de sodio 6 M (55
ml, 330 milimoles), y etanol (150 ml). Después de 56 horas, se
evapora a vacío para separar la mayoría del etanol, se diluye con
agua (40 ml). Se enfría y se acidifica hasta un pH de
aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado. Se liofiliza
para dar el compuesto del título y cloruro de sodio como un
polvo.
\newpage
Preparación
2
Se combina D-valina (4,7 g, 40,0
milimoles) y una solución acuosa de ácido sulfúrico 2,5 M. Se enfría
a aproximadamente -5ºC. Se añade ácido bromhídrico acuoso (13,2 g,
48%, 40 milimoles). Se añade una solución de nitrito de sodio (2,8
g, 40 milimoles) en agua (20 ml). Después de 2 horas, se calienta a
aproximadamente 5ºC. Después de 18 horas, se extrae tres veces con
acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora a vacío para dar un
residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano/acetato de etilo/ácido acético 1/1/0,1
para dar un residuo. Se vuelve a someter a cromatografía el residuo
sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/acetato de
etilo/ácido acético 1/1/0,5 para dar el compuesto del título
(35%).
Se combina ácido
t-butoxicarbonilaminomalónico (0,465 g, 2,12
milimoles), fenetilamina (0,715 ml, 5,70 milimoles), y diclorometano
(25 ml). Se añade N-metilmorfolina (0,752 ml, 6,85
milimoles). Se enfría en un baño de hielo. Se añade el complejo
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris(pirrolidino)fosfonio
(3,15 g, 6,85 milimoles). Se retira el baño de hielo y se deja que
se caliente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se diluye
la mezcla de reacción con acetato de etilo, se extrae con una
solución acuosa de ácido sulfúrico al 5%, una solución saturada de
bicarbonato de sodio, y salmuera. Se secan las capas orgánicas sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se evapora a vacío para dar un
residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo/hexano 2/1, para dar el compuesto del
título.
Se combina la
N,N'-difenetil-2-(t-butoxicarbonilamino)malonamida
(0,571 g, 1,35 milimoles) y diclorometano (10 ml). Se añade ácido
trifluoroacético (1,8 ml). Después de 2,5 horas se evapora a vacío
para dar un residuo. Se añaden hexanos y tetracloruro de carbono
para co-evaporar el ácido trifluoroacético residual
y evaporar a vacío para dar el compuesto del título (100%).
Se combina la sal de la
N,N'-difenetil-2-aminomalonamida
del ácido trifluoroacético (0,285 g, 0,655 milimoles) y
diclorometano (5 ml). Se añade ácido
(R)-2-bromo-3-metilbutírico
(0,118 g, 0,655 milimoles), N-metilmorfolina (0,10
ml, 0,983 milimoles), y sal de
1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida
del ácido clorhídrico (0,14 g, 0,725 milimoles), hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,10 g, 0,72 milimoles).
Después de 18 horas, se evapora a vacío la mezcla de reacción, se
diluye la mezcla de reacción concentrada con acetato de etilo, se
extrae con una solución acuosa de ácido sulfúrico al 5%, una
solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera.
Se satura cada una de las capas acuosas con
cloruro de sodio y se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Se
combinan las capas orgánicas, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtra, y se evapora a vacío para dar un residuo. Se somete a
cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexano 1/1, para dar el compuesto del título (67%).
Se combina la
N,N'-difenetil-2-((R)-2-bromo-3-metilbutirilamino)malonamida
(0,20 g, 0,41 milimoles), ácido tioacético (0,08 ml, 1,1 milimoles),
y dimetilformamida (8 ml). Se desgasifica mediante ciclos repetidos
de vacío y llenado con gas nitrógeno. Se añade carbonato de cesio
(0,215 g, 0,664 milimoles). Después de 18 horas, se diluye con agua
y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se extrae con
salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se evapora a
vacío para dar un residuo. El residuo se somete a cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 1/1 para
dar el compuesto del título.
Se enfría metanol (10 ml) en un baño de hielo y
se hace burbujear amoníaco gas durante aproximadamente 15 minutos.
Se añade una solución fría (aproximadamente 0ºC) de
N,N'-difenetil-2-((S)-2-tioacetil-3-metilbutirilamino)-malonamida
(0,17 g, 0,35 milimoles) en metanol desgasificado (10 ml). Después
de 1 hora, se evapora a vacío para dar un residuo. El residuo se
somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente
con hexano/acetato de etilo 3/2 y luego hexano/acetato de etilo 1/1
para dar el compuesto del título (89%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 1.3
utilizando la sal de
N,N'-difenetil-2-aminomalonamida
del ácido trifluoroacético (0,61 g, 0,600 milimoles), ácido
(R)-2-bromo-3-fenilpropiónico
(0,137 g, 0,600 milimoles), N-metilmorfolina (0,20
ml, 1,8 milimoles), sal de
1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida
del ácido clorhídrico
\hbox{(0,14 g,} 0,72 milimoles), e
hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,097 g, 0,72
milimoles) en diclorometano (10 ml). Se purifica mediante
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexano 1/1 para dar el compuesto del título (60%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 1.4
utilizando
N,N'-difenetil-2-((R)-2-bromo-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,11 g, 0,21 milimoles), ácido tioacético (0,05 ml, 0,62
milimoles), y carbonato de cesio (0,10 g, 0,31 milimoles) en
dimetilformamida (8 ml). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 1/1, para dar el
compuesto del título (92%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 1.5
utilizando
N,N'-difenetil-2-((S)-2-bromo-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,10 g, 0,192 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo 1/1, para dar el
compuesto del título (83%).
Preparación
3
Se combina D-homofenilalanina
(5,0 g, 28,0 milimoles) y una solución acuosa de ácido sulfúrico 2,5
M (28 ml). Se enfría a aproximadamente -5ºC. Se añade ácido
bromhídrico acuoso (6,35 ml, 48%, 56 milimoles). Se añade una
solución de nitrito de sodio (1,95 g, 28 milimoles) en agua (15 ml)
durante aproximadamente 30 minutos. Después de 2 horas, se calienta
a aproximadamente 0ºC. Después de 18 horas, se extrae tres veces con
acetato de etilo. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se evapora a vacío para dar un
residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con diclorometano/acetato de etilo/ácido acético 9/1/0,5,
para dar ácido
2-(R)-2-bromo-4-fenilbutírico
(54%).
\newpage
Se combina ácido
2-(R)-2-bromo-4-fenilbutírico
(0,486 g, 2,05 milimoles), ácido tioacético (0,40 ml, 5,5
milimoles), y dimetilformamida (40 ml). Se desgasifica mediante
ciclos repetidos de vacío y llenado con gas nitrógeno. Se añade
carbonato de cesio (1,08 g, 0,32 milimoles). Después de 18 horas, se
diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Se extrae la capa
orgánica con salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y
se evapora a vacío para dar el compuesto del título.
Se combina una mezcla de ácido
t-butoxicarbonilaminomalónico y cloruro de sodio a
partir de la Preparación 1.2 (5,0 g, 13,7 milimoles), fenetilamina
(4,32 ml, 34,3 milimoles), y tetrahidrofurano (25 ml). Se enfría en
un baño de hielo. Se retira el baño de hielo. Se añade
N-metilmorfolina (3,8 ml, 343 milimoles), sal de
1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida
del ácido clorhídrico (6,58 g, 34,3 milimoles), e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (4,63 g, 24,3 milimoles). Se
deja que se caliente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la
mezcla se diluye con acetato de etilo, se extrae con una solución
acuosa de ácido sulfúrico al 5%, una solución saturada de
bicarbonato de sodio, y luego salmuera. Se secan las capas orgánicas
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se evapora a vacío para dar un
residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo/hexano 2/1, para dar el compuesto del
título (84%).
Se combina
N,N'-difenetil-2-(t-butoxicarbonilamino)malonamida
(0,425 g, 1,00 milimoles) y diclorometano
(7 ml). Se añade ácido trifluoroacético (1,5 ml). Después de 2,5 horas, se evapora a vacío para dar un residuo. De forma repetida, se añade tetracloruro de carbono hasta evaporar el ácido trifluoroacético residual y se evapora a vacío para dar el compuesto del título.
(7 ml). Se añade ácido trifluoroacético (1,5 ml). Después de 2,5 horas, se evapora a vacío para dar un residuo. De forma repetida, se añade tetracloruro de carbono hasta evaporar el ácido trifluoroacético residual y se evapora a vacío para dar el compuesto del título.
Se combina la sal de
N,N'-difenetil-2-aminomalonamida
del ácido trifluoroacético (0,50 g, 1,0 milimoles) y diclorometano
(15 ml). Se añade ácido
(R)-2-tioacetil-4-fenilbutírico
(0,545 g, 1,0 milimoles), N-metilmorfolina (0,22
ml, 2,0 milimoles), y sal de
1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida
del ácido clorhídrico (0,23 g, 1,2 milimoles), e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,16 g, 1,2 milimoles).
Después de 18 horas, se evapora la mezcla de reacción a vacío, se
diluye la mezcla de reacción concentrada con acetato de etilo, se
extrae con una solución acuosa de ácido sulfúrico al 5%, una
solución saturada de bicarbonato de sodio, y luego salmuera. Se
extrae cada capa acuosa con acetato de etilo. Se combinan las capas
orgánicas, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora a
vacío para dar un residuo. El residuo se somete a cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para
dar el compuesto del título (92%).
Se enfría metanol (15 ml) en un baño de hielo y
se burbujea amoníaco gas durante aproximadamente 15 minutos. Se
añade una solución enfriada (aproximadamente 0ºC) de
N,N'-difenetil-2-((S)-2-tioacetil-4-fenilbutirilamino)-malonamida
(0,50 g, 0,92 milimoles) en metanol desgasificado (15 ml). Después
de 1 hora, se evapora a vacío para dar un residuo. El residuo se
somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
hexano/acetato de etilo 3/2 para dar el compuesto del título
(28%).
Se combina ácido
t-butoxicarbonilaminomalónico (0,438 g, 2,00
milimoles), bencilamina (0,436 ml, 4,0 milimoles), y diclorometano
(10 ml). Se añade N-metilmorfolina (0,55 ml, 500
milimoles), sal de
1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida
del ácido clorhídrico (0,96 g, 5,0 milimoles). Después de 18 horas,
se concentra a vacío, se diluye la mezcla de reacción concentrada
con acetato de etilo, se extrae con solución acuosa de ácido
sulfúrico al 5%, una solución saturada de bicarbonato de sodio, y
luego salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtra, y se evapora a vacío para dar un residuo. El residuo se
somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexano 3/2 para dar el compuesto del título (52%).
Se combina
N,N'-dibencil-2-(t-butoxicarbonilamino)malonamida
(0,415 g, 1,04 milimoles), diclorometano (7 ml). Se añade ácido
trifluoroacético (1,0 milimoles). Después de 2,5 horas, se evapora a
vacío, se seca bajo alto vacío para dar el compuesto del título.
Se combina sal de
N,N'-dibencil-2-aminomalonamida
del ácido trifluoroacético (0,41 g, 1,04 milimoles), ácido
(R)-2-bromo-3-fenilpropiónico
(0,262 g, 1,15 milimoles), N-metilmorfolina (0,23
ml, 2,08 milimoles), sal de
1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida
del ácido clorhídrico (0,22 g, 1,15 milimoles), e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,155 g, 1,15 milimoles) en
diclorometano (5 ml). Después de 18 horas, se extrae con solución
acuosa de ácido sulfúrico al 5%, una solución saturada de
bicarbonato de sodio y luego salmuera. Se seca la capa orgánica
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se evapora a vacío para dar un
residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo/hexano 1/1 para dar el compuesto del
título.
Se combina
N,N'-dibencil-2-((R)-2-bromo-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,49 g, 0,97 milimoles) y ácido tioacético (0,172 ml, 2,42
milimoles) endimetilformamida. Se desgasifica mediante ciclos
repetidos de vacío y llenado con nitrógeno. Se añade carbonato de
cesio (0,473 g, 1,45 milimoles). Después de 18 horas, la mezcla de
reacción se diluye con agua y se extrae dos veces con acetato de
etilo. Se combinan las capas orgánicas, se extrae con salmuera, se
seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se evapora a vacío para
dar un residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el
compuesto del título (46%).
Se enfría metanol (12 ml) en un baño de hielo y
se burbujea con amoníaco gas durante aproximadamente 15 minutos. Se
añade una solución enfriada (aproximadamente 0ºC) de
N,N'-dibencil-2-((S)-2-tioacetil-3-fenilpropionilamino)-malonamida
(0,224 g, 0,335 milimoles) en metanol desgasificado (12 ml).
Después de 1 hora, se evapora a vacío para dar un residuo. El
residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el compuesto del título.
Se prepara mediante el método del ejemplo 4.1
utilizando 3-fenilpropilamina (0,54 ml, 4,0
milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo/hexano 2/1 para dar el compuesto del
título (27%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.2
utilizando
N,N'-di-(3-fenilpropil)-2-(-butoxicarbonilamino)malonamida
(0,24 g, 0,53 milimoles) para dar, después de la evaporación a
vacío y secado a alto vacío, el compuesto del título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.3
utilizando la sal de
N,N'-di-(3-fenilpropil)-2-aminomalonamida
del ácido trifluoroacético. Se purifica mediante cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1/1 para
dar el compuesto del título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.4
utilizando
N,N'-di-(3-difenilpropil)-2-((R)-2-bromo-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,124 g, 0,575 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el
compuesto del título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.5
utilizando
N,N'-di-(3-difenilpropil)-2-((S)-2-tioacetil-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,156 g, 0,289 milimoles). Después de 1 hora, se evapora a vacío
para dar un residuo. Se purifica mediante cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con 5% de acetona/diclorometano para dar el
compuesto del título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.1
utilizando 4-metoxifenetilamina (0,585 ml, 3,8
milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo/hexano 2/1 para dar el compuesto del
título (27%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.2
utilizando
N,N'-di-(4-metoxifenetil)-2-(t-butoxicarbonilamino)malonamida
(0,20 g, 0,412 milimoles) para dar, después de la evaporación a
vacío y secado a alto vacío, el compuesto del título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.3
utilizando la sal de
N,N'-di-(4-metoxifenetil)-2-aminomalonamida
del ácido trifluoroacético. Se purifica mediante cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para
dar el compuesto del título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.4
utilizando
N,N'-di-(4-metoxifenetil)-2-((R)-2-bromo-fenilpropionilamino)malonamida
(0,133 g, 0,223 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el
compuesto del título (54%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.5
utilizando
N,N'-di-(4-metoxifenetil)-2-((S)-2-tioacetil-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,071 g, 0,12 milimoles). Después de 1 hora, se evapora a vacío
para dar un residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1/1 para dar el
compuesto del título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.1
utilizando pentilamina (1,50 ml, 12,8 milimoles). Se purifica
mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente
con acetato de etilo/hexano 1/1, y luego acetato de etilo/hexano 5/1
para dar el compuesto del título (68%).
Se combina
N,N'-dipentil-2-(t-butoxicarbonilamino)malonamida
(1,49 g, 4,17 milimoles). Después de 1,5 horas, se evapora a vacío
y se tritura con tetracloruro de carbono para dar el compuesto del
título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.3
utilizando la sal de
N,N'-dipentil-2-aminomalonamida
del ácido trifluoroacético. Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el
compuesto del título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.4
utilizando
N,N'-dipentil-2-((R)-2-bromo-3-fenilpropionilamino)malonamida.
Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el compuesto del título
(62%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.5
utilizando
N,N'-dipentil-2-((S)-2-tioacetil-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,277 g, 0,60 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo secuencialmente con 5% de
acetona/diclorometano y luego 10% de acetona/diclorometano para dar
el compuesto del título.
Se combina el ácido
t-butoxicarbonilaminomalónico (0,730 g, 2,00
milimoles), 2-(N-anilino)etilamina (0,654 ml,
5,00 milimoles), N-metilmorfolina (0,55 ml, 5,0
milimoles), sal de
1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)-carbodiimida
del ácido clorhídrico (0,958 g, 5,0 milimoles), e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,67 g, 5,00 milimoles) en
diclorometano (10 ml) y tetrahidrofurano (1 ml). Después de 18
horas, se concentra a vacío, se diluye la mezcla de reacción
concentrada con acetato de etilo y se extrae con solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y luego salmuera. Se extrae cada
una de las capas acuosas con acetato de etilo. Se combinan las capas
orgánicas, se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora a
vacío para dar un residuo. Se combina el residuo, metanol (10 ml), y
celita y se aplica a una columna de gel de sílice. Se somete a
cromatografía eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el
compuesto del título (60%).
Se combina
N,N'-di-(2-(N-anilino)etil)-2-(t-butoxicarbonilamino)malonamida
(0,55 g, 1,21 milimoles y tetrahidrofurano (7 ml) y éter dietílico
(7 ml). Se añade una solución de ácido clorhídrico y éter dietílico
(10 ml, 1 M, 10 milimoles) para dar un sólido. Después de 45
minutos, se recoge el sólido mediante filtración para dar el
compuesto del título.
Se combina la sal de
N,N'-di-(2-(N-anilino)etil)-2-aminomalonamida
del ácido clorhídrico (0,474 g, 0,866 milimoles) y diclorometano
(10 ml). Se añade ácido
(R)-2-bromo-3-fenilpropiónico
(0,26 g, 1,13 milimoles). Se añade trietilamina (0,426 ml, 3,06
milimoles). Se añade complejo de piridina hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(0,478 g, 1,13 milimoles). Después de 18 horas, se evapora a vacío
y se diluye la mezcla de reacción concentrada con acetato de etilo,
se extrae con solución acuosa de ácido sulfúrico al 5%, una solución
saturada de bicarbonato de sodio, y luego salmuera. Se extrae cada
una de las capas acuosas con acetato de etilo. Se combinan las capas
orgánicas y se secan sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se evapora
a vacío para dar un residuo. El residuo se somete a cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con acetato de
etilo/hexano 1/1 y luego acetato de etilo/hexano 2/1 para dar el
compuesto del título (62%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.4
utilizando N,N'-di-(2-(N-anilino)
etil-2-((R)-2-bromo-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,311 g, 0,549 milimoles) y ácido tioacético (0,08 ml, 0,010
milimoles) en dimetilformamida (8 ml), y carbonato de cesio (0,18 g,
0,549 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo secuencialmente con acetato de etilo/hexano 1/1,
acetato de etilo/hexano 2/1, y luego acetato de etilo/hexano 3/1
para dar el compuesto del título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.5
utilizando metanol (10 ml) y
N,N'-di-(2-(N-anilino)etil)-2-((S)-2-tioacetil-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,151 g, 0,629 milimoles) en metanol desgasificado (10 ml) y
tetrahidrofurano (7 ml). Después de 2,5 horas, se evapora a vacío
para dar un residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel
de sílice eluyendo secuencialmente con acetato de etilo/hexano 3/2 y
luego acetato de etilo/hexano 2/1 para dar el compuesto del
título.
Preparación
4
Se combina ácido
2-(R)-2-bromo-3-fenilpropiónico
(2,85 g, 12,4 milimoles), ácido tioacético (1,4 ml, 19,5 milimoles),
y dimetilformamida (30 ml). Se desgasifica mediante ciclos repetidos
de vacío y llenado con nitrógeno gas. Se añade carbonato de cesio
)(4,25 g, 12,4 milimoles). Después de 18 horas, se añade una
solución acuosa de ácido sulfúrico al 5%, se diluye con agua y se
extrae cuatro veces con acetato de etilo. Se extraen las capas
orgánicas combinadas con salmuera se seca sobre Na_{2}SO_{4},
se filtra, y se evapora a vacío para dar un residuo. El residuo se
somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente
con hexano/acetato de etilo/ácido acético 1/1/0,02, y luego
hexano/acetato de etilo/ácido acético para dar el compuesto del
título (43%).
Se combina ácido
t-butoxicarbonilaminomalónico (0,438 g, 2,0
milimoles),
2-(pirid-4-il)etilamina (0,61
g, 5,0 milimoles), N-metilmorfolina (0,55 ml, 5,0
milimoles), sal de
1-etil-3-(3-dimetilamino)propil)carbodiimida
del ácido clorhídrico (0,96 g, 5,0 milimoles), e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol. Después de 18 horas, se
concentra a vacío, se diluye la mezcla de reacción concentrada con
acetato de etilo, y se extrae con solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio, y luego salmuera. Se extrae cada una de las
capas acuosas con acetato de etilo. Se combinan las capas orgánicas,
se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se evapora a vacío para
dar un residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con 10% de metanol/diclorometano para dar el
compuesto del título (80%).
Se combina
N,N'-di-(pirid-4-iletil)-2-(t-butoxicarbonilamino)malonamida
(0,686 g, 1,61 milimoles) y éter dietílico (20 ml). Se añade una
solución de ácido clorhídrico en éter dietílico (10 ml, 1 M, 10
milimoles). Después de 1 hora, se evapora a vacío para dar el
compuesto del título.
Se combina la sal de
N,N'-di-(pirid-4-iletil-2-aminomalonamida
del ácido clorhídrico (0,669 g, 1,63 milimoles) y diclorometano (10
ml), tetrahidrofurano (5 ml), y dimetilformamida (3 ml). Se añade
una solución de ácido
(S)-2-tioacetil-3-fenilpropiónico
(0,43 g, 1,9 milimoles) en diclorometano (1,9 ml). Se añade
N-metilmorfolina (0,357 ml, 4,90 milimoles), sal de
1-etil-3-(3-dimetilamino)propil)carbodiimida
del ácido clorhídrico (0,343 g, 1,8 milimoles), e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,242 g, 0,18 milimoles).
Después de 18 horas, se diluye la mezcla de reacción con acetato de
etilo, se extrae con una solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio, y luego salmuera para dar un residuo. El residuo se somete a
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con 10%
de metanol/diclorometano y luego 15% de metanol/diclorometano para
dar el compuesto del título (63%).
Se prepara mediante el método del ejemplo 4.5
utilizando metanol (15 ml) y
N,N'-di-(pirid-4-iletil)-2-((S)-2-tioacetil-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,543 g, 1,02 milimoles) en metanol desgasificado (15 ml). Después
de 1,5 horas, se evapora a vacío para dar un residuo. El residuo se
somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
metanol/diclorometano 1/10 para dar el compuesto del título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.3
utilizando ácido
(R)-2-bromopropiónico (0,109 ml, 1,2
milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el compuesto del
título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.4
utilizando
N,N'-difenetil-2-((R)-2-bromopropionilamino)-malonamida
(0,175 g, 0,38 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el
compuesto del título (76%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 1.5
utilizando
N,N'-difenetil-2-((R)-2-tioacetilpropionilamino)malonamida
(0,131 g, 0,29 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el
compuesto del título (98%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.3
utilizando ácido 2-bromopropiónico (0,108 ml, 1,2
milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el compuesto del
título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.4
utilizando
N,N'-difenetil-2-(2-bromopropionilamino)-malonamida
(0,152 g, 0,33 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el
compuesto del título (96%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 1.5
utilizando
N,N'-difenetil-2-(2-tioacetilpropionilamino)-malonamida
(0,131 g, 0,29 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el
compuesto del título (100%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.3
utilizando ácido 2-bromopentanoico (0,16 ml, 1,2
milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo/hexano 1/1 para dar el compuesto del
título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 4.4
utilizando
N,N'-difenetil-2-(2-bromopentanoilamino)-malonamida
(0,162 g, 0,33 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el
compuesto del título (96%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 1.5
utilizando
N,N'-difenetil-2-(2-tioacetilpentanoilamino)-malonamida
(0,131 g, 0,29 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el
compuesto del título.
Preparación
5
Se combina ácido
(R)-2-bromo-3-fenilpropiónico
(3,44 g, 15 milimoles), hidrocloruro de aminomalonato de etilo (4,23
g, 20 milimoles), y N-metilmorfolina (5,5 ml, 50
milimoles) en diclorometano (50 ml). Se añade sal de
1-etil-3-(3-(dimetilamino)propil)carbodiimida
del ácido clorhídrico (3,83 g, 20 milimoles) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (2,70 g, 20 milimoles). Se
añade tetrahidrofurano (10 ml). Después de 20 horas, se concentra a
vacío y se reparte la mezcla de reacción concentrada entre una
solución acuosa de ácido sulfúrico al 5% y
metil-t-butil-éter. Se separan las
capas y se extrae la capa orgánica con solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y luego salmuera. Se seca la capa orgánica
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se evapora a vacío para dar un
residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo secuencialmente con acetato de etilo/hexano 1/4, acetato de
etilo/hexano 1/3, y luego acetato de etilo/hexano 2,5/1 para dar
2-((R)-bromo-3-fenilpropionilamino)malonato
de dietilo.
Se combina el
2-((R)-2-bromo-3-fenilpropionilamino)malonato
de dietilo (3,15 g, 8,16 milimoles) y
4-metoxibencilmercaptano (2,6 ml, 19 milimoles), y
dimetilformamida (25 ml). Se desgasifica aplicando repetidamente
vacío y llenando el recipiente con nitrógeno. Se añade carbonato de
cesio (2,94 g, 9,9 milimoles). Después de 16 horas, se hace un
reparto de la mezcla de reacción entre agua y éter dietílico. Se
extrae la capa orgánica con salmuera, se seca sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtra y se evapora a vacío para dar un
residuo. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo secuencialmente con hexano/acetato de etilo 3/1 y luego
hexano/acetato de etilo 2/1 para dar
2-((S)-2-(p-metoxibencilmercapto)-3-fenilpropionilamino)malonato
de dietilo.
\newpage
Se combina el
2-((S)-2-(p-metoxibencilmercapto)-3-fenilpropionilamino)malonato
de dietilo (3,15 g, 6,85 milimoles) y una solución acuosa de
hidróxido de sodio 6 M (4,6 ml, 28 milimoles) en etanol (15 ml).
Después de 24 horas, se concentra a vacío, se diluye la mezcla de
reacción concentrada con agua, se ajusta a aproximadamente 2,5
utilizando una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 M, y se
liofiliza para dar el compuesto del título y cloruro de sodio.
Se combina ácido
2-((S)-2-(p-metoxibencilmercapto)-3-fenilpropionilamino)malónico
(preparado mediante el método de Preparación 5, 0,476 g, 63% ácido,
37% cloruro de sodio, 0,74 milimoles), diclorometano (9 ml), y
tetrahidrofurano (1,5 ml). Se añade
4-clorofenetilamina (0,31 ml, 2,2 milimoles),
N-metilmorfolina (0,25 ml, 2,3 milimoles), sal de
1-etil-3-(3-dimetilamino)propil)carbodiimida
del ácido clorhídrico (0,427 g, 2,23 milimoles) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,301 g, 2,23 milimoles).
Después de 3 días, se concentra a vacío y se reparte la mezcla de
reacción concentrada entre una solución acuosa de ácido sulfúrico al
5% y acetato de etilo. Se separan las capas y se extrae la capa
orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y
luego salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtra y se evapora a vacío para dar un residuo. El residuo se
somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente
con acetato de etilo/hexano 2/3 y luego acetato de etilo/hexano
1/1, y luego acetato de etilo/hexano 1/2 para dar el compuesto del
título.
Se combina
N,N'-di-(4-clorofenetil)-2-((S)-2-(p-metoxibencilmercapto)-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,29 g, 0,43 milimoles), acetato de mercurio (II) (0,171 g, 0,54 milimoles), y anisol (0,47 ml) en diclorometano (10 ml). Se enfría en un baño de hielo y se desgasifica aplicando repetidamente vacío y llenando el recipiente con nitrógeno. Se añade ácido trifluoroacético (4 ml). Después de 3 horas, se purga con sulfuro de hidrógeno (gas) durante aproximadamente 10 minutos. Se filtra y se evapora a vacío para dar un residuo. Se tritura el residuo con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido (80%).
(0,29 g, 0,43 milimoles), acetato de mercurio (II) (0,171 g, 0,54 milimoles), y anisol (0,47 ml) en diclorometano (10 ml). Se enfría en un baño de hielo y se desgasifica aplicando repetidamente vacío y llenando el recipiente con nitrógeno. Se añade ácido trifluoroacético (4 ml). Después de 3 horas, se purga con sulfuro de hidrógeno (gas) durante aproximadamente 10 minutos. Se filtra y se evapora a vacío para dar un residuo. Se tritura el residuo con éter dietílico para dar el compuesto del título como un sólido (80%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 13.1
utilizando 2-metoxifeniletilamina (0,31 ml, 2,23
milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo secuencialmente con acetato de etilo/hexano 3/2 y luego
acetato de etilo/hexano 1/2 para dar el compuesto del título
(50%).
Se prepara mediante el método del Ejemplo 13.2
utilizando
N,N'-di-(2-metoxifenetil)-2-((S)-2-(p-metoxibencilmercapto)-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,24 ml, 0,37 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 3/2 para dar el
compuesto del título (91%).
Se combina ácido
2-((S)-2-(p-metoxibencilmercapto)-3-fenilpropionilamino)malónico
(preparado mediante el método de Preparación 5, 0,476 g, 63% ácido,
37% cloruro de sodio, 0,74 milimoles), y
N-metilmorfolina (0,27 ml, 2,4 milimoles),
2-metilfeniletilamina (0,25 ml, 1,7 milimoles),
diclorometano (9 ml), y tetrahidrofurano (1 ml). Se añade la sal de
1-etil-3-(3-dimetilamino)propil)carbodiimida
del ácido clorhídrico (0,314 g, 1,64 milimoles) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,22 g, 1,64 milimoles).
Después de 1 día, se concentra a vacío y se reparte la mezcla de
reacción concentrada entre una solución acuosa de ácido sulfúrico al
5% y acetato de etilo. Se separan las capas y se extrae la capa
orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y
luego salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtra y se evapora a vacío para dar un residuo. El residuo se
somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente
con acetato de etilo/hexano 2/3 y luego acetato de etilo/hexano
2/1, para dar el compuesto del título.
Se combina
N,N'-di-(2-metilfenetil)-2-((S)-2-(p-metoxibencilmercapto)-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,175 g, 0,274 milimoles), acetato de mercurio (II) (0,108 g, 0,34 milimoles), y anisol (0,3 ml) en diclorometano (10 ml). Se enfría en un baño de hielo y se desgasifica aplicando repetidamente vacío y llenando el recipiente con nitrógeno. Se añade ácido trifluoroacético (4 ml). Después de 3 horas, se purga con sulfuro de hidrógeno (gas) durante aproximadamente 10 minutos. Se filtra y se evapora a vacío para dar un residuo. Se combina el residuo con tetracloruro de carbono y se evapora a vacío para separar la mayoría del ácido trifluoroacético. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1/2 y luego acetato de etilo/hexano 1/1, para dar el compuesto del título.
(0,175 g, 0,274 milimoles), acetato de mercurio (II) (0,108 g, 0,34 milimoles), y anisol (0,3 ml) en diclorometano (10 ml). Se enfría en un baño de hielo y se desgasifica aplicando repetidamente vacío y llenando el recipiente con nitrógeno. Se añade ácido trifluoroacético (4 ml). Después de 3 horas, se purga con sulfuro de hidrógeno (gas) durante aproximadamente 10 minutos. Se filtra y se evapora a vacío para dar un residuo. Se combina el residuo con tetracloruro de carbono y se evapora a vacío para separar la mayoría del ácido trifluoroacético. El residuo se somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1/2 y luego acetato de etilo/hexano 1/1, para dar el compuesto del título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 15.1
utilizando 3-metoxifeniletilamina (0,24 ml, 1,7
milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo secuencialmente con acetato de etilo/hexano 3/2 y luego
acetato de etilo/hexano 1/2 para dar el compuesto del título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 15.2
utilizando
N,N'-di-(3-metoxifenetil)-2-((S)-2-(p-metoxibencilmercapto)-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,181 ml, 0,27 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano 1/2 y luego
acetato de etilo/hexano 1/1 para dar el compuesto del título.
Se combina ácido
2-((S)-2-(p-metoxibencilmercapto)-3-fenilpropionilamino)malónico
(preparado mediante el método de Preparación 5, 0,476 g, 63% ácido,
37% cloruro de sodio, 0,74 milimoles), y
N-metilmorfolina (0,27 ml, 2,4 milimoles),
hidrocloruro de 3,4-dimetoximetilfeniletilamina
(0,50 g, 2,3 milimoles), diclorometano (9 ml), y tetrahidrofurano (1
ml). Se enfría en un baño de hielo, Se añade la sal de
1-etil-3-(3-dimetilamino)propil)carbodiimida
del ácido clorhídrico (0,314 g, 1,64 milimoles) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,22 g, 1,64 milimoles).
Después de 1 día, se concentra a vacío y se reparte la mezcla de
reacción concentrada entre una solución acuosa de ácido sulfúrico al
5% y acetato de etilo. Se separan las capas y se extrae la capa
orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y
luego salmuera. Se seca la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtra y se evapora a vacío para dar un residuo. El residuo se
somete a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente
con diclorometano/acetato de etilo 2/1 y luego diclorometano/acetato
de etilo 1/1, para dar el compuesto del título.
Se combina
N,N'-di-(3,4-dimetoxifenetil)-2-((S)-2-(p-metoxibencilmercapto)-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,139 g, 0,19 milimoles), acetato de mercurio (II) (0,076 g), y
anisol (0,3 ml), y veratrol (0,24 ml) en diclorometano (10 ml). Se
enfría en un baño de hielo y se desgasifica aplicando repetidamente
vacío y llenando el recipiente con nitrógeno. Se añade ácido
trifluoroacético (4 ml). Después de 3 horas, se purga con sulfuro de
hidrógeno (gas) durante aproximadamente 10 minutos. Se filtra y se
evapora a vacío para dar un residuo. El residuo se somete a
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/acetato
de etilo/hexano 3/2 y luego diclormetano/acetato de etilo 3/2, para
dar el compuesto del título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 17.1
utilizando hidrocloruro de 3-clorofeniletilamina
(0,50 ml, 2,6 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano/acetato de etilo
3/2 y luego hexano/acetato de etilo 1/2 para dar el compuesto del
título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 15.2
utilizando
N,N'-di-(3-clorofenetil)-2-((S)-2-(p-metoxibencilmercapto)-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,126 ml, 0,186 milimoles). Se purifica mediante cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano/acetato de
etilo 2/1 y luego hexano/acetato de etilo 1/1 para dar el compuesto
del título.
\newpage
Se prepara mediante el método del Ejemplo 17.1
utilizando hidrocloruro de 3,4-diclorofeniletilamina
(0,50 ml, 2,2 milimoles). Se purifica mediante cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo secuencialmente con hexano/acetato de etilo
3/2 y luego hexano/acetato de etilo 1/2 para dar el compuesto del
título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 15.2
utilizando
N,N'-di-(3,4-diclorofenetil)-2-((S)-2-(p-metoxibencilmercapto)-3-fenilpropionilamino)malonamida
(0,166ml, 0,222 milimoles). La co-evaporación con
tetracloruro de carbono da el compuesto del título.
Preparación
6
Se combina ácido
(R)-2-N-carbobenciloxi-6-aminohexanoico
((R)-Na-Cbz-lisina)
(10,4 g, 50 milimoles) y agua (500 ml). Se añade carbonato de sodio
(5,65 ng, 53 milimoles) y N-carbetoxiftalimida
(13,15 g, 60 milimoles). Después de 1,5 horas, se acidifica
utilizando ácido clorhídrico acuoso 12 M para dar un sólido. Se
recoge el sólido por filtración, se enjuaga con agua, y se seca para
dar ácido
(R)-2-N-carbobenciloxi-6-ftalamidohexanoico.
Se combina el ácido
(R)-2-N-carbobenciloxi-6-ftalamidohexanoico
anteriormente obtenido, metanol (200 ml), 10% de paladio sobre
carbono (1 g) y se trata con hidrógeno a presión atmosférica.
Después de 18 horas, se filtra, se añade al filtrado una solución de
ácido clorhídrico en metanol (50 ml, 1 M, 50 milimoles), y se
evapora a vacío para dar la sal del ácido
(R)-2-amino-6-ftalamidohexanoico
del ácido clorhídrico.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 3.3
utilizando sal de
N,N'-difenetil-2-aminomalonamida
del ácido trifluoroacético (20 milimoles) y ácido
(R)-2-bromo-6-ftalimidohexanoico
(25 milimoles) para dar el compuesto del título.
Se combina
N,N'-difenetil-2-((S)-2-bromo-6-ftalimidohexanoilamino)malonamida
810 milimoles), 4-metoxibencilmercaptano (3,48 ml,
25 milimoles), y yoduro de tetrabutilamonio (aproximadamente 50 mg)
en dimetilformamida (10 ml). Se desgasifica aplicando repetidamente
vacío y llenado del recipiente con nitrógeno. Se añade carbonato de
cesio (4.10 g, 12,5 milimoles). Después de 15 horas, se hace reparto
de la mezcla de reacción entre agua y
metil-t-butil-éter, se satura la
capa acuosa con cloruro de sodio. Se extrae la capa acuosa con
salmuera, se seca sobre Na_{2}SO_{4}, se filtra, y se evapora a
vacío para dar el compuesto del título.
Se prepara mediante el método del Ejemplo 15.2
utilizando
N,N'-difenetil-2-((S)-2-(p-metoxibencilmercapto)-6-ftalimidohexanoilamino)malonamida
(5 milimoles) para dar el compuesto del título.
La presente invención proporciona un método para
inhibir las metaloproteinasas matriz (MMP) a un paciente que lo
necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad eficaz
de un compuesto de fórmula (1) inhibidora de la metaloproteinasa
matriz.
Según se utiliza aquí, el término "paciente"
se refiere a animales de sangre caliente o mamíferos, que incluyen
cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hámsteres, conejos y
primates, incluyendo seres humanos. Un paciente necesita tratamiento
para inhibir la MMP cuando sería beneficioso para el paciente
reducir el efecto fisiológico de la MMP activa. Por ejemplo, un
paciente necesita tratamiento para inhibir la MMP cuando un paciente
sufre una situación de enfermedad caracterizada por la excesiva
disrupción tisular o degradación tisular, tal como, pero no limitado
a, un estado de enfermedad neoplástica o cáncer; artritis
reumatoide; osteoartritis; osteoporosis; trastornos
cardiovasculares, tal como aterosclerosis; ulceración de la córnea;
enfermedades dentales, tales como gingivitis o la enfermedad
periodontal; y los trastornos neurológicos, tales como esclerosis
múltiple; trastornos inflamatorios crónicos, tal como el enfisema y
especialmente el enfisema inducido por la acción del humo.
La identificación de los pacientes que tiene
necesidad de tratamiento para inhibir la MMP está dentro de la
capacidad y el conocimiento de un experto en la materia. Un experto
clínico en la materia puede identificar fácilmente, mediante el uso
de ensayos clínicos, examen físico y la historia médico/familiar, a
aquellos pacientes que padecen estados de enfermedad caracterizados
por la excesiva disrupción tisular o degradación tisular.
Una "cantidad eficaz inhibidora la
metaloproteinasa matriz" de un compuesto de fórmula (1) es una
cantidad que es eficaz, tras la administración de dosis única o
múltiple al paciente, por proporcionar alivio de los síntomas
asociados con la MMP y, por eso, es eficaz para inhibir la
disrupción tisular inducida por la MMP y/o la degradación tisular
inducida por la MMP. Según se utiliza aquí, el "alivio de
síntomas" de estados mediatizados por la MMP se refiere a la
disminución en la severidad respecto a la esperada en ausencia de
tratamiento y no indica necesariamente una eliminación total o
curación de la enfermedad. El alivio de síntomas también se pretende
incluir en la profilaxis.
Una dosis eficaz inhibidora de la
metaloproteinasa matriz se puede determinar fácilmente mediante el
uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos
bajo circunstancias análogas, Al determinar la dosis eficaz, se
considera un número de factores que incluyen, pero no se limitan a:
la especie del paciente; su tamaño, edad, y salud general; la
enfermedad específica implicada; el grado de complicación o la
severidad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el
compuesto concreto administrado; el modo de administración; las
características de biodisponibilidad de la preparación administrada,
el régimen de dosis seleccionado; y el uso de medicación
concomitante.
Una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(1) inhibidora de la metaloproteinasa matriz variará, generalmente,
de aproximadamente 0,1 miligramos por kilogramo de peso corporal,
por día (mg/kg/día) hasta aproximadamente 300 miligramos por
kilogramo de peso corporal, por día (mg/kg/día). Se prefiere una
dosis diaria de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100
mg/kg.
Un estado de enfermedad neoplástica se refiere a
un estado o condición anormal caracterizado por proliferar
rápidamente el crecimiento celular o el neoplasma. Los estados de
enfermedad neoplástica para los que el tratamiento con un compuesto
de fórmula (1) será particularmente útil incluye: leucemias, tales
como, pero no limitadas a, la linfoblástica aguda, linfocítica
crónica, melioblastica aguda y mielocítica crónica; carcinomas y
adenocarcinomas, tales como, pero no limitadas a, los de cerviz,
esófago, estómago, intestino delgado, colon, pulmones, (tanto
células grandes como pequeñas), de mama o de próstata; sarcomas,
tales como, pero no limitadas a, oesteroma, osteosarcoma, lipoma,
liposarcoma, hemangioma y hemangiosarcoma; melanomas, que incluyen
amelanóticos y melanóticos; y tipos mixtos de neoplasias tales como,
pero no limitadas a carcinosarcoma, de tipo tisular linfoide, de
retículo folicular, sarcoma celular y la enfermedad de Hodgkin. Los
estados de enfermedad neoplástica para los que, en particular, se
preferirá el tratamiento con un compuesto de fórmula (1) incluyen
carcinomas y adenocarcinomas, en particular de mama, próstata y de
pulmón.
La aterosclerosis es un estado de enfermedad
caracterizado por el desarrollo y crecimiento de placas o lesiones
escleróticas. La identificación de los pacientes que necesitan
tratamiento para la aterosclerosis está dentro de la capacidad y
conocimiento de un experto normal en la materia. Por ejemplo, los
individuos que o bien padecen aterosclerosis clínicamente
significativas o tienen el riesgo de desarrollar aterosclerosis
clínicamente significativa son pacientes que necesitan tratamiento
para la aterosclerosis. Un cínico de experiencia normal en la
materia puede determinar fácilmente, mediante el uso de ensayos
clínicos, examen físico e historial médico/familiar, si un individuo
es un paciente que necesita tratamiento para la aterosclerosis.
El término "enfermedad inflamatoria crónica"
se refiere a enfermedades o condiciones caracterizadas por la
inflamación persistente en ausencia de agentes microbianos o
irritantes identificables. Las enfermedades inflamatorias para cuyo
tratamiento con un compuesto de fórmula )(1) será particularmente
útil incluye: enfisema, bronquitis crónica, asma, e inflamación
crónica, y especialmente enfisemas inducidos por la acción del
humo.
Al efectuar el tratamiento de un paciente, un
compuesto de fórmula (1) se puede administrar de cualquier forma o
modo que haga el compuesto biodisponible en cantidades eficaces,
incluyendo las vías orales y parenterales. Por ejemplo, el compuesto
se puede administrar oralmente, subcutáneamente, intramuscularmente,
intravenosamente, transdérmicamente, tópicamente, intranasalmente,
rectalmente, por inhalación y otros métodos de administración que se
piensa que tienen el mismo efecto. Se prefiere generalmente la
administración oral y la inhalación. Un experto en la técnica de
preparar formulaciones puede fácilmente seleccionar la forma y modo
de administración apropiados, dependiendo del estado de la
enfermedad que se va a tratar, la etapa de la enfermedad, y otras
circunstancias relevantes. Remington's Pharmaceutical
Sciences 18ª edición, Mack Publishing Co. (1990).
Un compuesto de fórmula (1) se puede administrar
en forma de composiciones farmacéuticas o medicamentos que se
elaboran combinando un compuesto de fórmula (1) con vehículos o
excipientes aceptables, cuya proporción y naturaleza se determinan
mediante la vía de administración elegida, y prácticas farmacéuticas
normales.
Las composiciones farmacéuticas o medicamentos se
preparan de forma bien conocida en la técnica farmacéutica. El
vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido, o
líquido que puede servir como vehículo o medio para el ingrediente
activo. En la técnica son bien conocidos los vehículos y excipientes
adecuados. La composición farmacéutica se puede adaptar para el uso
oral o parenteral y se puede administrar al paciente en forma de
pastillas, cápsulas, supositorios, soluciones, suspensiones, geles,
ungüentos, aerosoles u otras composiciones farmacéuticas que
pensadas para tener el mismo uso.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un
vehículo comestible. Se pueden confinar en gelatina o comprimidos en
pastillas. A efectos de administración terapéutica oral, se puede
incorporar un compuesto de fórmula (1) con excipientes y utilizarse
en forma de pastillas, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones,
siropes, obleas, gomas de mascar, y otras formas pensadas para tener
el mismo uso. Estas preparaciones deberán contener al menos 4% de un
compuesto de fórmula (1), el ingrediente activo, pero puede variarse
dependiendo de la forma concreta y puede estar, de forma
conveniente, entre 4% a aproximadamente 70% del peso de la unidad.
La cantidad de ingrediente activo en las composiciones es tal que se
obtendrá una forma de dosificación unidad adecuada.
Las pastillas, píldoras, cápsulas, trociscos, y
otras formas pensadas para tener el mismo uso pueden contener
también uno o más de los agentes adyuvantes siguientes: aglomerantes
tales como celulosa microcristalina, goma tragacanto o gelatina;
excipientes tales como almidón o lactosa, agentes disgregantes tales
como el ácido algínico, Primogel, almidón de maíz, y otros agentes
disgregantes pensadas para tener el mismo efecto; lubricantes tales
como estearato de magnesio o Sterotex; agentes deslizantes tal como
óxido de silicio coloidal; y se pueden añadir agentes edulcorantes
tales como la sacarosa o sacarina o un agente que da sabor tal como
la menta, salicilato de metilo o sabor a naranja. Cuando la forma de
unidad de dosificación es una cápsula, puede contener, además de
los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido tal como
polietinlenglicol o un aceite graso. Otras formas de unidad de
dosificación pueden contener otros materiales diversos que modifican
la forma de la unidad de dosificación, por ejemplo como
recubrimientos. Por eso, las pastillas o píldoras se pueden recubrir
con azúcar, laca u otros agentes de recubrimiento entérico, Un
sirope puede contener, además de los presentes compuestos, sacarosa
como agente edulcorante y ciertos conservantes, tintes y colorantes
y agentes saborizantes. Los materiales utilizados para preparar
estas diversas composiciones serán farmacéuticamente puras y
utilizadas en cantidades no tóxicas.
A efectos de administración terapéutica
parenteral, los compuesto de la presente invención se pueden
incorporar a una solución o suspensión. Estas preparaciones deberán
contener al menos 0,1% de un compuesto de la invención, pero se
pueden variar para que estén entre 0,1% y aproximadamente 50% de su
peso. La cantidad de ingrediente activo presente en tales
composiciones es tal que se obtendrá una dosificación adecuada. La
composiciones y preparaciones preferidas se pueden determinar por un
experto en la materia.
Las soluciones o suspensiones pueden incluir uno
o más de los siguientes agentes adyuvantes: diluyentes estériles
tales como agua para inyección, solución salina, aceite no volátil,
polietilenglicoles, glicerina, propilenglicol u otros disolventes
sintéticos; agentes bacterianos tal como alcohol bencílico y
metilparabeno; antioxidantes tales como el ácido ascórbico o el
bisulfito de sodio; agentes quelantes tales como ácido
etilendiaminotetraacético; agentes tamponantes tales como acetatos,
citratos, o fosfatos y los agentes para el ajuste de la toxicidad
tal como cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral
puede estar confinada en ampollas, jeringas desechables, o viales de
dosis múltiples hechos de vidrio o de plástico.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar también por inhalación, tal como mediante aerosol o
polvos secos. El suministro se puede hacer mediante un gas
comprimido o licuado o un sistema de bombeo adecuado que dispense
los compuestos de la presente invención o una formulación suya. Las
formulaciones para la administración por inhalación de compuestos de
fórmula (1) se pueden suministar en sistemas en una única fase,
bifásicos, o trifásicos. Se dispone de una diversidad de sistemas
para la administración, mediante aerosol, de los compuestos de
fórmula (1). Las formulaciones en polvos secos se preparan o bien
formando aglomerados o moliendo el compuesto de fórmula (1) hasta
un tamaño de partícula adecuado o mezclando el compuesto aglomerado
o molido de fórmula (1) con un material vehículo adecuado, tal como
lactosa, y otros materiales vehículos adecuados que se piensa que
tiene el mismo efecto. El suministro por inhalación incluye el
recipiente necesario, activadores, válvulas,
sub-recipientes, y otras formas de suministro por
inhalación que se piensa que tiene el mismo efecto. Las
formulaciones preferidas de polvos secos y aerosoles, para la
administración por inhalación, se puede determinar por un experto en
la materia.
Los inhibidores de la MMP de la presente
invención se puede evaluar mediante los procedimientos que
siguen.
Se purificó proMMP-1 (EC
3.4.24.7; colagenaza intersticial) a partir del medio de cultivo de
los fibroblastos sinoviales reumatoides de seres humanos,
estimulados con un medio condicionado con macrófagos según Okada, Y.
y colaboradores, J. Biol. Chem. 261,
14245-14255 (1986). La MMP-1 activa
se obtuvo por tratamiento de proMMP-1 con tripsina
(5 \mug/ml) a 37ºC durante 30 minutos, seguido de la adición de
inhibidor de la tripsina de la soja
(50 \mug/ml).
(50 \mug/ml).
La MMP-1 activada se somete a
ensayo utilizando un sustrato fluorogénico,
Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2},
Knight, C.G. y colaboradores, FEBS Lett 296,
263-266 (1992), a 37ºC en 20 ml de solución tampón
del ensayo que contiene Tris 50 mM, pH 7,6; cloruro de sodio 0,2 M,
cloruro de calcio 50 mM, y 0,02% de Brij-35. El
aumento de la fluorescencia debido a la escisión del péptido
Gly-Leu unido mediante la MMP-3 se
controló con un fluorímetro Perkin-Elmer LS50B
(\lambda_{ex} 328 nm; \lambda_{em} 393 nm; rendija de
excitación 2,5; rendija de emisión 10). Las soluciones madre del
inhibidor y del sustrato se hicieron en DMF. Para la determinación
de los valores K_{i} para los inhibidores de la
MMP-1, se preparó una serie de soluciones
intermedias del inhibidor en DMF y 1 ó 2 \mul de la solución
diluida del inhibidor se mezclaron con 1 \mul de solución 2 mM de
sustrato en DMF en una cubeta de cuarzo que contenía 2 ml de
solución tampón del ensayo. Se añadió el enzima (10 \mul de
dilución de MMP-3 0,2 \muM en la solución tampón
del ensayo) al final para comenzar la reacción. Para una medida
rutinaria de un valor K_{i} para un inhibidor competitivo
reversible, las velocidades iniciales se midieron en presencia de al
menos cuatro concentraciones del inhibidor (dos concentraciones por
encima de K_{i} y dos concentraciones por debajo de K_{i})
utilizando [S] = 1 \muM (<< Km) y
\hbox{[MMP-1]} = 0,8 nM. Bajo estas
condiciones, la K_{i \cdot app} se aproxima al K_{i}
verdadero.
La K_{i} para un inhibidor competitivo se
calcula utilizando:
V_{0}/v_{i} = (1+[I]/K_{i \cdot app} y
K_{i} = K_{i \cdot app}/(1 + [S]/K_{m}), donde v_{0} es la
velocidad inicial en ausencia de inhibidor, v_{i} es la velocidad
inicial en presencia de de inhibidor a la concentración de [I], [S]
es la concentración del sustrato, y K_{m} es la constante de
Michaelis. Si se observa una unión lenta (es decir, si la
aproximación al equilibrio de unión es lenta), se toma como v_{i}
la velocidad del estado estacionario en vez de la velocidad
inicial.
Se purificó la MMP-2 recombinante
a partir de la fermentación de un caldo de levadura Pichia
pastoris que lleva el gen de MMP-2 integrado en
su cromosoma. En resumen, el cADN completo para la
MMP-2 se obtuvo mediante la transcripción inversa
del ARN de la línea celular A375M del melanoma humano mediante la
reacción en cadena de la polimerasa transcriptasa inversa
(RT-PCR) utilizando oligonucleótidos específicos en
secuencia. La secuencia de nucleótidos se confirmó secuenciando el
ciclo Taq. El cADN se ligó al vector de expresión de la Pichia
pastoris pHIL-D2 de forma que la expresión de la
proMMP está bajo el control del promotor del alcohol oxidasa
inducible por la presencia de metanol. La construcción y expresión
se digirió con SaII o con NsiI, y se utiliza para transformar las
cepas de Pichia pastoris KM71 y SMD1168. Se realizó un
cultivo a gran escala de un clon seleccionado designado como 24S, en
un fermentador de alta densidad celular y la MMP-2
recombinante se purificó a partir del cultivo sobrenadante mediante
gelatina-sefarosa (Pharmacia). El enzima es
suficientemente puro es esta etapa para una medida rutinaria de la
inhibición. Si se desea, sin embargo, el enzima puede purificarse
más mediante filtración con gel AcA 44 (Spectra).
La MMP-2 activa se obtuvo por
activación de la proMMP-2 a 37ºC durante 1 hora, con
acetato de 4-aminofenilmercúrico, que luego se
separó mediante una columna giratoria Sephadex G-50.
El enzima se somete a ensayo utilizando un sustrato fluorogénico,
Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2},
a 37ºC en 20 ml de solución tampón del ensayo que contiene Tris 50
mM, pH 7,6; cloruro de sodio 0,2 M, cloruro de calcio 50 mM, y 0,02%
de Brij-35 y \beta-mercaptoetanol
50 \muM. Se controla el aumento de la fluorescencia
(\lambda_{ex} 328 nm; \lambda_{em} 393 nm). Las soluciones
madre del inhibidor y del sustrato se hacen en DMF. El enzima se
añade al final para comenzar la reacción. Para una medida rutinaria
de un valor K_{i} para un inhibidor competitivo reversible, se
midieron las velocidades iniciales en presencia de al menos cuatro
concentraciones del inhibidor (dos concentraciones por encima de
K_{i} y dos concentraciones por debajo de K_{i}) utilizando [S]
= 1 \muM (<< Km) y [MMP-2] = 0,4 nM. Bajo
estas condiciones, la K_{i \cdot app} se aproxima al K_{i}
verdadero.
Se purificó proMMP-3 (EC
3.4.24.17; Estromelisina-1) a partir del medio de
cultivo de los fibroblastos sinoviales reumatoides de seres humanos,
estimulados con un medio condicionado con macrófagos según Okada, Y.
y colaboradores, J. Biol. Chem. 261,
14245-14255 (1986). La MMP-3 activa
se obtuvo por tratamiento de proMMP-3 con tripsina
(5 \mug/ml) a 37ºC durante 30 minutos, seguido de la adición de
inhibidor de la tripsina de la soja (50 \mug/ml). Se almacenaron a
-20ºC, partes alícuotas de MMP-3 activada.
La MMP-3 activada se somete a
ensayo utilizando un sustrato fluorogénico,
Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2},
Knight, C.G. y colaboradores, FEBS Lett 296,
263-266 (1992), a 37ºC en 20 ml de solución tampón
del ensayo que contiene Tris 50 mM, pH 7,6; cloruro de sodio 0,2 M,
cloruro de calcio 50 mM, y 0,02% de Brij-35. El
aumento de la fluorescencia debido a la escisión del péptido
Gly-Leu unido mediante la MMP-3 se
controló con un fluorímetro Perkin-Elmer LS50B
(\lambda_{ex} 328 nm; \lambda_{em} 393 nm; rendija de
excitación 2,5; rendija de emisión 10). Las soluciones madre del
inhibidor y del sustrato se hicieron en DMF y 0,1%
HCl-DMF, respectivamente. Para la determinación de
los valores K_{i} para los inhibidores de la
MMP-3, se preparó una serie de soluciones
intermedias del inhibidor en 0,1% HCl-DMF y 1 ó 2
\mul de la solución diluida del inhibidor se mezclaron con 1
\mul de solución 2 mM de sustrato en DMF en una cubeta de cuarzo
que contenía 2 ml de solución tampón del ensayo. Se añadió el enzima
(10 \mul de dilución de MMP-3 0,2 \muM en la
solución tampón del ensayo) al final para comenzar la reacción. Para
una medida rutinaria de un valor K_{i} para un inhibidor
competitivo reversible, se midieron las velocidades iniciales en
presencia de al menos cuatro concentraciones del inhibidor (dos
concentraciones por encima de K_{i} y dos concentraciones por
debajo de K_{i}) se midieron utilizando [S] = 1 \muM (<<
Km) y [MMP-3] = 1 nM. Bajo estas condiciones, la
K_{i \cdot app} se aproxima al k_{i} verdadero.
La k_{i} para un inhibidor competitivo se
calcula utilizando:
v_{0}/v_{i} = (1+[I]/K_{i \cdot app} y
k_{i} = K_{i \cdot app}/(1 + [S]/K_{m}), dondev_{0} es la
velocidad inicial en ausencia de inhibidor,v_{i} es la velocidad
lineal en presencia de inhibidor a la concentración de [I], [S] es
la concentración del sustrato, y K_{m} es la constante de
Michaelis. Si se observa una unión lenta (es decir, si la
aproximación al equilibrio de unión es lenta), se toma comov_{i}
la velocidad del estado estacionario en vez de la velocidad
inicial.
Se clonó MMP-12 (EC 3.4.24.65),
expresado y purificado según Shapiro, S.D. y colaboradores, J.
Biol. Chem. 268, 23824-23829 (1993). La
autoactivación dio como resultado una forma activa del enzima
completamente procesada. Se almacenaron a -70ºC partes alícuotas de
MMP-12.
Se midió la potencia de los inhibidores de la
MMP-12 utilizando o bien cubetas de cuarzo o placas
microvaloradoras. La actividad de la MMP-12 se midió
utilizando un sustrato fluorogénico,
Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2},
Knight, C.G. y colaboradores, FEBS Lett 296,
263-266 (1992), a 25ºC en una solución tampón del
ensayo que contiene Tris 50 mM, pH 7,6; cloruro de sodio 0,2 M,
cloruro de calcio 50 mM, y 0,02% de Brij-35. El
aumento de la fluorescencia debido a la escisión del péptido
Gly-Leu unido mediante la MMP-12 se
controló con un fluorímetro Perkin-Elmer LS50B
(\lambda_{ex} 328 nm; \lambda_{em} 393 nm; rendija de
excitación 2,5; rendija de emisión 10) para el ensayo de la cubeta y
con un lector de placas de fluorescencia Molecular Devices Fmax
(\lambda_{ex} 320 nm, \lambda\lambda_{em} 405 nm) para el
ensayo de placas microvaloradoras. Las soluciones madre del
inhibidor y del sustrato se hicieron en
N,N-dimetilformamida (DMF) y 0,1%
HCl-DMF, respectivamente.
Se determinaron los valores k_{i} utilizando el
método de la cubeta preparando una serie de soluciones intermedias
de inhibidores en 0,1% HCl-DMF y mezclando el
inhibidor con sustrato (concentración final 2 \muM) en una cubeta
de cuarzo que contenía 2 ml de la solución tampón del ensayo. Se
añadió MMP-12 para iniciar la reacción en una
concentración de 2 nM y se generaron curvas de progreso de la
reacción. Para una medida rutinaria de un valor k_{i} para un
inhibidor competitivo reversible, se midieron las velocidades
iniciales en presencia de al menos cuatro concentraciones del
inhibidor (dos concentraciones por encima de k_{i} y dos
concentraciones por debajo de K_{i}) utilizando [S] =
2 \muM (<< Km) y [MMP-12] = 2 nM. Bajo estas condiciones, la K_{i \cdot app} se aproxima al K_{i} verdadero.
2 \muM (<< Km) y [MMP-12] = 2 nM. Bajo estas condiciones, la K_{i \cdot app} se aproxima al K_{i} verdadero.
Se determinaron los valores de k_{i} utilizando
el método de la placa microvaloradora de forma similar a la descrita
para el método de la cubeta con algunas modificaciones. Se
añadieron cuatro concentraciones de inhibidor diferentes (50 \mul
en la solución tampón del ensayo) de cada compuesto a pocillos
separados de una placa microvaloradora y se añadió sustrato (100
\mul) para conseguir una concentración final de 4 mM. Se añadió
MMP-12 a una concentración final de 2 nM (50 \mul)
para hincar la reacción. Se registró la escisión del sustrato cada
30 segundos durante 30 minutos y se generaron curvas de progreso de
la reacción.
La k_{i} para un inhibidor competitivo se
calculó utilizando: v_{0}/v_{i} = (1+[I]/K_{i \cdot app}) y
k_{i} = K_{i \cdot app}/(1 + [S]/K_{m}), donde v_{0} es la
velocidad inicial en ausencia de inhibidor, v_{i} es la velocidad
inicial en presencia de inhibidor a la concentración de [I], [S] es
la concentración del sustrato, y K_{m} es la constante de
Michaelis. Si se observa una unión lenta (es decir, si la
aproximación al equilibrio de unión es lenta), se toma como v_{i}
la velocidad del estado estacionario en vez de la velocidad
inicial.
Claims (41)
1. Un compuesto de fórmula
en la
que
R_{1} y R_{2} se seleccionan cada uno,
independientemente, del grupo consistente en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10},
\hbox{-(CH _{2} ) _{n} }-Ar_{1}, y
-(CH_{2})b-Ar_{2};en los que
a es un número entero de 1 a 6;
b es un número entero de 2 a 6;
Ar_{1} es un radical seleccionado del grupo
consistente en
en los
que
R_{5} es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados,
independientemente, del grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxilo, y alcoxilo
C_{1}-C_{4};
R_{6} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y
alcoxilo C_{1}-C_{4};
Ar_{2} es el radical
en el
que
R_{6} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, y
alcoxilo C_{1}-C_{4};
R_{3} se selecciona del grupo consistente en
alquilo C_{1}-C_{6},
-(CH_{2})_{m}-W,
-(CH_{2})_{p}-AR_{3},
-(CH_{2})_{k} -CO_{2}R_{9},
-(CH_{2})_{m}-NR_{8}SO_{2}-Y_{1},
y -(CH_{2})_{m}-Z-Q.
en la que
m es un número entero de 2 a 8;
p es un número entero de
0-10;
k es un número entero de 1 a 9;
W es ftalimido;
AR_{3} se selecciona del grupo consistente
en
en el
que
R_{23} es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados,
independientemente, del grupo consistente de hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxilo
C_{1}-C_{4};
R_{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{9} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
Y_{1} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, -(CH_{2})_{j}-Ar_{4}, y
-N(R_{24})_{2}
en el que
j es 0 ó 1;
R_{24} se selecciona, cada vez,
independientemente, de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, o se toma junto con el nitrógeno al
que está unido para formar N-morfolino,
N-piperidino, N-pirrolidino, o
N-isoindolilo;
Ar_{4} es el radical
en el
que
R_{25} es de 1 a 3 sustituyentes
independientemente seleccionado del grupo consistente en hidrógeno,
halógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxilo
C_{1}-C_{4};
Z se selecciona del grupo consistente en -O-,
NR_{8}-, -C(O)NR_{8}-, -NR_{8}C(O)-,
NR_{8}C(O)NH-, NR_{8}C(O)O-, y
OC(O)NH-;
en el que
R_{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
Q se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, -(CH_{2})_{n}-Y_{2}, y
(CH_{2})_{x}Y_{3};
en el que
n es un número entero de 0 a 4;
Y_{2} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, -(CH_{2})_{h}-Ar_{5} y
-(CH_{2})_{t}-C(O)OR_{27}
en el que
Ar_{5} se selecciona del grupo consistente
en
en el
que
R_{26} es de 1 a 3 sustituyentes, seleccionados
independientemente del grupo consistente en hidrógeno, halógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, y alcoxilo
C_{1}-C_{4};
h es un número entero de 0 a 6;
t es un número entero de 1 a 6;
R_{27} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
x es un número entero de 2 a 4;
Y_{3} se selecciona del grupo consistente en
-N(R_{28})_{2}, N-morfolino,
N-piperidino, N-pirrolidino, y
N-isoindolilo;
en el que
R_{28}, tomado cada vez es, independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6}
R_{4} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, -C(O)R_{10},
-C(O)-(CH_{2})_{q}-K y
-S-G
en el que
R_{10} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, fenilo, y
bencilo;
Q es 0, 1 ó 2;
K se selecciona del grupo consistente en
en el
que
V se selecciona del grupo consistente en un
enlace, -CH_{2}-, -O-, S(O)_{r}, -NR-, y
NC(O)R';
en el que
r es 0, 1, ó 2;
R se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, y bencilo;
R' se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, -CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{10},
fenilo, y bencilo;
R_{11} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, y bencilo;
G se selecciona del grupo consistente en
en el
que
w es un número entero de 1 a 3;
R_{12} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
-CH_{2}CH_{2}S(O)_{e}CH_{3}, y bencilo;
en el que e es 0, 1, ó 2;
R_{13} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo
C_{1}-C_{6}, N-metilamino,
N,N-dimetilamino, -CO_{2}R_{17}, y
-OC(O)R_{18};
en el que
R_{17} es hidrógeno,
-CH_{2}O-C(O)C(CH_{3})_{3},
alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo o
difenilmetilo;
R_{18} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} o fenilo;
R_{14} es 1 ó 2 sustituyentes seleccionados,
independientemente, del grupo consistente en hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxilo
C_{1}-C_{4}, o halógeno;
V_{1} se selecciona del grupo consistente en
O-, -S-, -NH-;
V_{2} se selecciona del grupo consistente en
-N- y -CH-;
V_{3} se selecciona del grupo consistente en
-C(O)-
V_{4} se selecciona del grupo consistente en
-O-, -S-, -NR_{19} -, y -NC(O)R_{20}-;
en el que
R_{19} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, o bencilo;
R_{20} es hidrógeno, -CF_{3}, alquilo
C_{1}-C_{10}, o bencilo;
R_{15} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} y bencilo;
R_{16} se selecciona del grupo consistente en
hidrógeno y alquilo C_{1}-C_{4};
y estereoisómeros, sales farmacéuticamente
aceptables, y sus hidratos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} son un alquilo
C_{1}-C_{6}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} y R_{2} son
-(CH_{2})_{a}-Ar_{1}, en la que a y
Ar_{1} son como se define en la reivindicación 1.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que a es 1 ó 2.
5. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que Ar_{1} es fenilo o fenilo sustituido.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{4} es hidrógeno.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{4} es -S-G.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{4} es -C(O)R_{10}.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, en el
que R_{10} es alquilo C_{1}-C_{4}.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-difenetil-2-((S)-2-mercapto-3-metilbutirilamino)malonamida.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-difenetil-2-((S)-2-mercapto-3-fenilpropionilamino)malonamida.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-difenetil-2-((S)-2-mercapto-4-fenilbutirilamino)malonamida.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-dibencil-2-((S)-2-mercapto-3-fenilpropionilamino)malonamida.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-di-(3-fenilpropil)-2-((S)-2-mercapto-3-fenilpropionilamino)malonamida.
15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-di-(4-metoxifenetil)-2-((S)-2-mercapto-3-fenilpropionilamino)malonamida.
16. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-dipentil-2-(2-mercapto-3-fenilpropionilamino)malonamida.
17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-di-(2-(N-anilino)etil)-2-(2-mercapto
-3-fenilpropionilamino)malonamida.
18. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-di-(pirid-4-iletil)-2-(2-mercapto-3-fenilpropionilamino)malonamida.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-difenetil-2-((S)-2-mercaptopropionilamino)malonamida.
20. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-difenetil-2-(2-mercaptopropionilamino)malonamida.
21. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-difenetil-2-(2-mercaptopentanoilamino)malonamida.
\newpage
22. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-di-(4-clorofenetil-2-(2-mercapto-3-fenilpropionilamino)malonamida.
23. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-di-(2-metoxifenetil-2-(2-mercapto-3-fenilpropionilamino)malonamida.
24. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-di-(4-metilfenetil)-2-(2-mercapto-3-fenilpropionilamino)malonamida.
25. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-di-(3-metoxifenetil)-2(2-mercapto-3-fenilpropionilamino)malonamida.
26. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-di-(3,4-dimetoxifenetil)-2-((S)-2-mercapto-3-fenilpropionilamino)malonamida.
27. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-di-(3-clorofenetil)-2(2-mercapto-3-fenilpropionilamino)malonamida.
28. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el compuesto es
N,N'-di-(3,4-diclorofenetil)-2-(2-mercapto-3-fenilpropionilamino)malonamida.
29. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz, de un compuesto de la reivindicación 1,
inhibidora de la metaloproteinasa matriz.
30. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto
de la reivindicación 1, inhibidor de la metaloproteinasa matriz o
una sal suya farmacéuticamente aceptable para la preparación de una
composición farmacéutica útil en el tratamiento de un paciente que
lo necesite.
31. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto
de la reivindicación 1, inhibidor de la metaloproteinasa matriz o
una sal suya farmacéuticamente aceptable para la preparación de una
composición farmacéutica útil en el tratamiento de un estado de
enfermedad neoplástica.
32. El uso de una cantidad eficaz de compuesto de
la reivindicación 1 o una sal suya farmacéuticamente aceptable,
inhibidor de la metaloproteinasa matriz, para la preparación de una
composición farmacéutica útil en el tratamiento de la artritis
reumatoide.
33. El uso de una cantidad eficaz de compuesto de
la reivindicación 1 o una sal suya farmacéuticamente aceptable,
inhibidor de la metaloproteinasa matriz, para la preparación de una
composición farmacéutica útil en el tratamiento de la
osteoporosis.
34. El uso de una cantidad eficaz de compuesto de
la reivindicación 1 o una sal suya farmacéuticamente aceptable,
inhibidor de la metaloproteinasa matriz, para la preparación de una
composición farmacéutica útil en el tratamiento de trastornos
inflamatorios crónicos.
35. El uso según la reivindicación 34, en el que
el trastorno inflamatorio crónico es un enfisema.
36. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 29, útil en el tratamiento de un paciente que lo
necesite.
37. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 29, útil en el tratamiento de un estado de enfermedad
neoplástica.
38. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 29, útil en el tratamiento de la artritis
reumatoide.
39. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 29, útil en el tratamiento de la osteoartritis.
40. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 29, útil en el tratamiento de trastornos
inflamatorios.
41. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 40 en la que el trastorno inflamatorio es un
enfisema.
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