MXPA01006674A

MXPA01006674A - Amidolactamas sustituidas por tio en posicion 3 utiles como inhibidores de metaloproteinasa de matriz

Info

Publication number: MXPA01006674A
Application number: MXPA/A/2001/006674A
Authority: MX
Inventors: Michael J Janusz; Alan Warshawsky; Gary A Flynn; Joseph P Burkhart
Original assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-12-31
Filing date: 2001-06-28
Publication date: 2002-03-26

Abstract

La presente invención se refiere a derivados novedosos de amidolactamas sustituidas por tio de la fórmula (1)útiles como inhibidores de metaloproteinasas de matriz (MMPs).

Description

AMIDOLACTAMAS SUSTITUIDAS POR TÍO EN POSICIÓN 3 ÚTILES COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA DE MATRIZ ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las metaloproteinasas de matriz (MMPs) son una familia de endopeptidasas que contienen zinc que pueden disociar grandes biomoléculas como por ejemplo colágenas, proteoglicanos y gelatinas. La expresión es regulada de manera ascendente por citocinas proinflamatorias y/o factores de crecimiento. Las MMPs son secretadas como zimógenos inactivos que, al activarse, están sujetos a control por inhibidores endógenos, por ejemplo, inhibidor tisular de metaloproteinasas (TIMP) y a2-macroglobulina. Chapman, K.T. et al., J. Med. Chem. 36, 4293-4301 (1993); Beckett, R.T. et al., DDT 1, 16-26 (1996). La característica de las enfermedades que involucran las enzimas parece ser un desequilibrio estequiométrico entre enzimas activas e inhibidores endógenos, .provocando un trastorno tisular excesivo, y frecuentemente degradación. McCachren, S. S., Arthritis Rheum. 34, 1085-1093 (1991). El descubrimiento de diferentes familias de metoloproteinasas de matriz, sus relaciones y sus características individuales han sido categorizados en varios reportes. Emonard, H. et al., Cell Molec. Biol. 36, 131-153 (1990); Birkedal-Hansen, H., J. Oral Pathol. 17, 445-451 (1988); Matrisian, L.M., Trends Genet 6, 121-125 (1990); Murphy, G.J.P. et al., FEBS Lett. 289, 4-7 (1991); Matrisian, L.M., Bioessays 14, 455-463 (1992); Chiroscience Ltd., WO 96/11209A; The Proctor and Gamble Co., WO 96/29313A; T.S. Arrhenius et al., Patente Norteamericana No. 5,821,231; Flynn et al., Patentes Norteamericanas No. 5,424,425, 5,491,143 y 5,731,306; Merrell Dow Pharmaceuticals, WO 95/21839A; Zeneca Ltd., WO 97/31023A, WO 98/23644A, y el documento No. WO 98/25951A. Se han determinado tres grupos de MMPs: las colagenasas que tienen colágena intersticial de hélice triple como sustrato, las gelatinasas que son proteinasas de colágena desnaturalizada y colágena de tipo IV, y las estromelisinas que fueron originalmente caracterizadas como proteoglicanasas pero han sido identificadas ahora como teniendo un espectro proteolítico más ancho. Ejemplos de colagenasas específicas incluyen colagenasa de fibroblasto (MMP-1), colagenasa de neutrofilo (MMP-8), y colagenasa 3 (MMP-I3) . Ejemplos de gelatinasas incluyen gelatinasa de 72 kDa (gelatinasa A; MMP-2) y gelatinasa de 92 kDa (gelatinasa B; MMP-9) . Ejemplos de estromelisinas incluyen estromelisina 1 (MMP-3) , estromelisina 2 (MMP-10) y matrilisina (MMP-7) . Otras MMPs que no caben claramente en los grupos antes mencionados incluyen metaloelastasa (MMP-12), MMP de tipo membrana (MT-MMP o MMP-14) y estromelisina 3 (MMP-11) . Beckett, R.P. et al . , supra. La sobreexpresión y activación de MMPs han sido relacionadas con un amplio rango de enfermedades tales como cáncer; artritis reumatoide; osteoartritis; trastornos inflamatorios crónicos, como por ejemplo enfisema y enfisema inducido por el hábito de fumar; trastornos cardiovasculares tales como aterosclerosis; ulceración de la córnea; enfermedades dentales tales como gingivitis y enfermedad periodontal; trastornos neurológicos, como por ejemplo esclerosis múltiple. Por ejemplo, en adenocarcinoma, células gástricas próximas invasivas expresan la forma de 72 kDa de colagenasa de tipo IV, mientras que las células no invasivas no expresan dicha forma. Schwartz, G.K. et al., Cáncer 73, 22-27 (1994).

Células de embriones de rata transformadas por los oncogenes Ha-ras y v-myc o bien por Ha-ras solo son metastásicas en ratones desnudos y liberan la gelatinasa/colagenasa de 92 kDa (MMP-9) . Bernhard, E.J. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. 91, 4293-4597 (1994) . La concentración plasmática de MMP-9 fue significativamente incrementada (P < 0.01) en 122 pacientes con cáncer del tracto gastrointestinal y cáncer de mama. Zucker, S. et al., Cáncer Res. 53, 140-146 (1993). Además, la administración intraperitoneal de batimastat, un inhibidor sintético de MMP proporcionó una inhibición significativa del crecimiento y difusión metastásica y número de colonias pulmonares que fueron producidas por inyección intravenosa del melanoma de murino B16-BL6 en ratones C57BL/6N. Chirivi, R.G.S. et al., Int. J. Cáncer 58, 460-464 (1994). La sobreexpresión de TIMP-2, el inhibidor de tejido endógeno de MMP-2 redujo de manera notable el crecimiento de melanoma en la piel en ratones inmunodeficientes . Montgomery, A.M.P. et al., Cáncer Res. 54, 5467-5473 (1994). Una descomposición acelerada de la matriz extracelular de cartílago articular es una característica clave en la patología tanto de artritis reumatoide como de osteoartritis. La evidencia actual sugiere que la síntesis inapropiada de MMPs es el elemento clave. Beley, N.R.A. et al., Current. Opin. Ther. Patents, 4(1), 7-16 (1994). El surgimiento de herramientas de diagnostico confiables a permitido que numerosos grupos de investigación reconozcan que la estromelisina es una enzima clave tanto en artritis como en trauma de las articulaciones. Beley, N.R.A. et al., Id. ; Hasty, K.A. et al., Arthr . Rheum 33, 388-397(1990). Se ha observado también que la estromelisina es importante para la conversión de la procolagenasa en colagenasa activa. Murphy, G. et al., Biochem. J. 248, 265-268 (1987). Además, varias MMPs pueden hidrolizar el precursor unido a membrana del factor de necrosis tumoral a (TNF-a) de citocina proinflamatoria. Gearing, A.J.H. et al., Nature 370, 555-557 (1994) . Esta disociación proporciona TNF-a soluble madura y los inhibidores de MMPs pueden bloquear la producción de TNF-a tanto in vi tro como in vivo . Gearing, A.J.H. et al., Id. ; Mohler, K.M. et al., Nature 370, 218-220 (1994); McGeehan, G.M. et al., Nature 370, 558-561 (1994). Esta acción farmacológica es un agente contribuyente probable a la acción antiartrítica de esta clase de compuestos que se observan en modelos de animales. Beckett, R.P. et al., supra. La estrometolisina ha sido observada para degenerar el inhibidor de a?-proteinasa que regula la actividad de enzimas tales como elastasa, excesos de la cual han sido relacionados con trastornos inflamatorios crónicos tales como enfisema y bronquitis crónica. Beeley, N.R.A. et al., supra. ; Wahl, R.C. et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 25, 177-184 (1990) . Además, un estudio reciente indica que MMP-12 se requiere para el desarrollo de enfisema inducido por el hábito de fumar en ratones. Science 277, 2002 (1997). La inhibición de la MMP apropiada puede por consiguiente potenciarla actividad inhibitoria de inhibidores endógenos de este tipo. Niveles elevados de ARNm que corresponden a la estromelisina han sido observados en placas ateroscleróticas removidas de pacientes con trasplantes de corazón. Henney, A.M. et al., Proc. Nati. Acad. Sci., 88, 8154-8158 (1991) . Se considera que la función de la estromelisina en tales placas es alentar la ruptura de la matriz de tejido de conexión que rodea la placa. Esta ruptura, a su vez, se considera como un evento clave en la cascada que lleva hacia la formación de coágulos del tipo observado en trombosis coronaria. La inhibición de MMP es por consiguiente una medida preventiva en cuanto a trombosis de este tipo. La colagenasa, la estromelisina y la gelatinasa han estado implicadas en la destrucción de la matriz extracelular de la córnea. Se considera que es un mecanismo importante de morbilidad y pérdida visual en numerosas enfermedades oculares ulcerativas, particularmente ias enfermedades posteriores a infección o daño químico. Burns, F.R. et al., Invest. Opthalmol. and Visual Sci. 32, 1569-1575 (1989) . Las MMPs presentes en el ojo durante una ulceración se derivan ya sea de manera endógena a partir de leucocitos o fibroblastos infiltrados o de manera exógena a partir de microbios. Las actividades colagenasa y de estromelisina han sido identificadas en fibroblastos aislados de encía inflamada y los niveles de enzima han sido correlacionados con la severidad de la gingivitis observada. Beeley, N.R.A. et al., supra. ; Overall, C.M. et al., J. Periodontal Res. 22, 81-88 (1987) . Niveles excesivos de gelatinasa-B en el fluido cerebroespinal han sido relacionados con incidencia de esclerosis múltiple y otros trastornos neurológicos. Beeley, N.R.A. et al., supra.; Miyazaki, K. et al., Nature 362, 839-841 (1993). La enzima puede desempeñar una función clave en la desmielinación de neuronas y la ruptura de la barrera hemato-encefálica que ocurre en trastornos de este tipo. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención ofrece derivados novedosos de amido lactamas sustituidas por tio de la fórmula (fórmula 1) en donde q es 1 o bien 2; A se selecciona dentro del grupo que consiste de -OH y -NRR' ; en donde R y R' se seleccionan, independientemente, dentro del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo U-U c bien R y R' , juntos con el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos, forman un N-morfolino, N-piperidino, N- pirrolidino, o N-isoindolilo; Ri se seleccionan dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C:-C6, - (CH2) a-CO?Rs, - (CH ) a-C (0)NH:, -(CH;);-NH , - (CH:)3-NH-C(NH)NH:, - (CH;) :-S (O) t~CH;, -CH:-0H, -CH(OH)CH5, -(CH;)a-Ar?, y -CH2-Ar:; en donde a es 1 o bien 2; b es 0, 1 o bien 2; d es un número entero de 0 a 4; R= se seleccionan dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo U-CÍ, y bencilo; Ar es un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de en donde Re es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo U-U, hidroxi, y alcoxi U-d; R- se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo O-C:, y alcoxi C:-U; Ar: es un radical seleccionado dentro dei grupo que consiste de R; se selecciona dentro de un grupo que consiste de alquilo C:-C6, -(CH2)g-Ar!, y -(CH:)-Ar;; en donde g es un entero de 1 a 4; Ari- es un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de en donde Rfz es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo U -C; , hidroxi , y alcoxi Ci-C-, ; RT se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C:-C , y alcoxi C;-C4; An, es un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de R¿- se selecciona dentro de un grupo que consiste de alquilo C?-C6, -(CH2)ra-W,-(CH )c-Ar5, - (CH:) ,-CO:R;-, - ;CK;) m-NR;»SO;-Y:, y -(CH-U-Z-Q en donde m es un número entero de 2 a 8; p es un número de 0 a 10; k es un número entero de 1 a 9; W es ftalimido; Ar-; se selecciona dentro del grupo que consiste de en donde R;3 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C-_-Zi f y alcoxi C-_- C ; Re es hidrógeno o alquilo C?-C6; Ro. es hidrógeno o alquilo d-Ce; Y: se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, -(CH:)Í-Ar4 y N(R: ); en donde j es 0 o bien 1; R< cada vez seleccionada es independientemente hidrógeno o bien alquilo Ci-Ce, o bien conjuntamente con el nitrógeno sobre el cual estas unidos para formar N-morfolino, N-piperidino, N-pirrolicino, o N-isoindolilo; Ar4 es en donde R es de i a 3 sustituyentes seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo .-U, y alcoxi C?-C4; Z se selecciona dentro del grupo que consiste de -0-, -NR;-, -C(0)NRr-, -NR8C(0)-, -NRC(0)NH-, -NR;C(0)0, y -0C(0)NH-; en donde R; es hidrógeno o alquilo U-U; Q se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, -(CH )r.Y; y -(CH;):,Y;; en donde n es un número entero de 0 a 4; Y: se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, - (CH;) r.-Ars y - (CH;) --C (0)0R_- en donde Ar5 se selecciona dentro del grupo que consiste de en donde R6 de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C_- C4, y alccxi C.-C.; h es un número entero de 0 a 6; t es un número entero de 1 a 6; R- es hidrógeno o alquilo C.-C , x es un número entero de 2 a 4; Y; se selecciona dentro del gn o ze consiste de hidrógeno, -N(R_:)_, N-morfoiino, -piperidino, N- pirrolidino, o N-iscindolilo; en donde R;e, cada vez tomado, es independientemente hidrógeno o bien alquilo O-C ; Ri se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, C(0)R..-, -C(0)-(CH;);-X V -S-G en donde R; se selecciona dentro del gppo que consiste de hidrógeno, alquilo C_-C6, fenilo, y bencilo; f es 0, 1, o bien 2; X se selecciona dentro del grupo que consiste de - - en donde V se selecciona dentro del grupo que consiste de un enlace, -(CH;)-, -0-, S(0)r-, -NR;:, y -NC (0) R:-; en donde r es 0, 1 o bien 2; R:: se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo 0-C y bencilc; R;: se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, -CF;, alquilo C:-C?., fenilo, y bencilo; R;;, cada vez tomado es independientemente hidrógeno, alquilo O-C4, o bencilo; G se selecciona dentro del grupo que consiste de en donde w es un número entero de 1 a 3; R?2 se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?~C5, -CH2CHS (0) ..CH3 y bencilo; en donde u es 0, l o bien 2; R13 se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo O-C=, N-metilamino, N,N-dimetilamino, -C02Ri7, y -0C(0)R?¿; en donde R17 es hidrógeno, -CH20-C (0) C (CH;) ;, alquilo C?-C , bencilo, o difenilmetilo; Ri8 es hidrógeno, alquilo d-C6, o fenilo; Ri4 es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C;-C4, alcoxi C?-C4, o halógeno; Vi se selecciona dentro del grupo que consiste de -0-, - S-, y -NH-; V2 se selecciona dentro del grupo que consiste de -M- y - CH-; V3 se selecciona dentro del grupo que consiste de un enlace y -C (0) -; V4 se selecciona dentro del grupo que consiste de -0-, - S-, -NR?9-, y -NC(0)R;.-,; en donde R19 es hidrógeno, alquilo C?-C4, o bencilo; R20 es hidrógeno, -CF3, alquilo C;-C?c, o bencilo; Ris se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo O-Ce, y bencilo; Rie se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo Cx-C4; y estereoisómeros, sal farmacéuticamente aceptable, e hidrato de los mismos. La presente invención ofrece además un método para inhibir las metaloproteinasas de matriz (MMPs) en un paciente que requiere de dicha inhibición, que comprende la administración al paciente de una cantidad de un compuesto de la fórmula (1) que es efectiva para inhibir metaloproteinasas de matriz. Además, la presente invención proporciona una composición que comprende una cantidad ensayable de un compuesto de la fórmula (1) mezclado o bien asociado de otra forma con un vehículo inerte. La presente invención ofrece también una composición farmacéutica que comprende una cantidad inhibidora de MMP efectiva de un compuesto de la fórmula (1) mezclado o bien asociado de otra forma con uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Como lo puede observar la persona con conocimientos normales en la materia, los compuestos de la fórmula (1) existen como estereoisómeros. Específicamente, se reconoce que existen como esteroisómeros en el punto de unión de los sustituyentes Ri, R2, R3, y -SR4, Ri2 y NHRi . Cuando se indica, los compuestos siguen ya sea la designación a través (+) y (-) para rotación óptica, la designación (D) y (L) de estereoquímica relativa o bien la designación de Cahn-Ingold-Prelog de (R) y (S) para la estereoquímica en posiciones específicas en los compuestos representados por la fórmula (1) y productos intermedios. Cualquier referencia en esta solicitud a uno de los compuestos de la fórmula (1) abarca ya sea los esteroisómeros específicos o bien una mezcla de estereoisómeros . Los estereoisómeros específicos pueden prepararse por síntesis estereoespecífica empleando materiales iniciales enantioméricamente puros o bien enantioméricamente enriquecidos bien conocidos en la técnica. Los estereoisómeros específicos de materiales iniciales de aminoácidos se consiguen en el comercio o bien pueden prepararse por síntesis estereoespecífica como se sabe en la técnica y como se describe, por ejemplo, en D.A. Evans, et al., J. Am. Chem. Soc, 112, 4011-4030 (1990); S. Ikegami et al., Tetrahedron, 44, 5333-5342 (1988); W. Oppolzer et al. Tet. Lets. 30, 6009-6010 (1989); Synthesis of Optically Active a-Amino-Acids, R.M. Williams (Pergamon Press. Oxford 1989); M.J. O'Donnell ed. : a-Amino-Acid Synthesis, Tetrahedron Symposia in print No. 33, Tetrahedron 44, No. 17 (1988); U. Schdllkopf, Puré Appl. Chem. 55, 1799 (1983); U. Hengartner et al. J. Org. Chem., 44, 3748-3752 (1979); M.J.

O'Donnell et al. Tet. Lets., 2641-2644 (1978); M. J. O'Donnell et al. Tet. Lets. 23, 4255-4258 (1982); M.J. O'Donnell et al. J. Am. Chem. Soc, 110, 8520-8525 (1988) . Los esteroisómeros específicos de materiales iniciales o productos pueden resolverse y recuperarse por técnicas conocidas tales como cromatografía en fases estacionarias quirales, resolución enzimática, o bien recristalización fraccional de sales de adición formadas por reactivos empleados para este propósito. Métodos útiles para resolver y recuperar estereoisómeros específicos son conocidos en la técnica y descritos en Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel y S.H. Wilen, Wiley (1994) y Enantiomers, Racemates, y and Resolutions, J. Jacques, A. Collet, y S.H. Wilen, Wiley (1981) . Como se emplea en esta solicitud: a) el término "halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo; b) el término "alquilo C?-C6" se refiere a un radical alquilo de cadena recta o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo, etc. ; c) el término "alquilo C?-C4" se refiere a un radical grupo alquilo de cadena ramificada o bien recto saturado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo y t-butilo; d) el término "alcoxi C-.-C." se refiere a un grupo alcoxi ramificado o recto que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo metoxi, etoxi, n-prcpoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, t-butoxi, etc.; e) la designación " ^^ " se refiere a un enlace para el cual la estereoquímica no es designada. f ) la designación " —~ ' " se refiere a un enlace que sobresale hacia delante del plano de la página; g) la designación " " se refiere a un enlace que sobresale hacia atrás fuera del plano de la página; h) como se emplean en los ejemplos y preparaciones, los siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se refiere a gramos, "mg" se refiere a mir.igramos, "µg" se refiere a microramos, "mol" se refiere a moles, "mmol" se refiere a milimoles, "nmol" se refiere a nanomoles, "L" se refiere a litros, "mL" o "ml" se refiere a mililitros, "µL" se refiere a microlitros, "°C" se refiere a grados Celsius, "R;" se refiere a un factor de retención, "mp" se refiere a punto de fusión, "desc" se refiere a descomposición, "bp" se refiere a punto de ebullición, "mm de Hg" se refiere a presión en milímetros de mercurio, "cm" se refiere a centímetros, "nm" se refiere a nanómetros, "salmuera" se refiere a una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, "M" se refiere a molar, "mM" se refiere a milimolar, "µM" se refiere a micromolar, "nM" se refiere a nanomolar, "HPLC" se refiere a cromatografía de líquido de alto desempeño, "HRMS" se refiere a espectro de masa de alta resolución, "DMF" se refiere a dimetilformamida, "µCi" se refiere a microcuries, "i.p." se refiere a intraperitoneal, "i.v." se refiere a intravenosa, "DPM" se refiere a desintegraciones por minuto; i) para el sustituyente Z, las designaciones -C(0)NR;-, NReC(0)-, NR8C(0)NH, -NR=C(0)0-, y -OC(0)NH-, se refieren a las funcionalidades representadas, respectivamente, por las siguientes fórmulas que muestran la fijación del grupo (Q) : Estas designaciones se refieren a continuación como amido, amida, urea, N-carbamoilo y O-carbamoilo, respectivamente; j) el término "sales farmacéuticamente aceptables" de los mismos se refiere ya sea una sal de adición de ácido o a una sal de adición de base.

La expresión "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" se aplica cualquier sal de adición de ácido orgánico o inorgánico no tóxica de los compuestos de base representados por la fórmula (1) o cualesquiera de sus productos intermedios. Ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y sales de metales ácidos tales como monohidrogenortofosfatos de sodio e hidrogensulfato de potasio. Ácidos orgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen los ácidos monocarboxílicos, dicarboxílicos y tricarboxílicos . Ejemplos ilustrativos de ácidos de este tipo son, por ejemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilacético, cinámico, salicíclico, 2-fenoxibenzoico, p-toluensulfónico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metansulfónico y ácido 2-hidroxietansulfónico. Tales sales pueden existir ya sea en forma hidratada o bien forma sustancialmente anhidra. En general, las sales de adición de ácidos de estos compuestos son solubles en agua y en varios solventes orgánicos hidrofílicos, y en comparación con sus formas de base libre, presentan generalmente puntos de fusión más elevados. La expresión sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables, tiene el propósito de aplicarse a cualquier sal de adición de base orgánica o inorgánica no tóxica de los compuestos representados por la fórmula (1) o cualesquiera de sus productos intermedios. Bases ilustrativas que forman sales adecuadas incluyen hidróxidos de metales alcalinos o de metales alcalinos férreos tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio o bario; amoniaco, y amidas orgánicas alifáticas, policíclicas o aromáticas tales como metilamina, dimetilamina, trietilamina, y picolina. Como en el caso de cualquier grupo de compuestos estructuralmente relacionados que poseen una unidad particular, ciertos grupos y configuraciones de sustituyentes se prefirieren para los compuestos de la fórmula (1) . A continuación presentamos modalidades preferidas: Los compuestos en los cuales Ri se selecciona dentro del grupo que consiste de alquilo C?-C5 y -(CH2) -Ar? se prefieren; Se prefieren más los compuestos en los cuales Ri es -(CH:)d- Se prefieren especialmente los compuestos en donde Ri es - (CH2)d-Ar?, en donde d es 1 o bien 2 y Arx es fenilo; Se prefieren los compuestos en donde R2 se selecciona dentro del grupo que consiste de alquilo C?-C6 y - (CH2) g-Ari- ; Se prefieren más los compuestos en los cuales R2 es -(CH;)g-Ar Se prefieren especialmente los compuestos en donde R2 es -(CH2)g-Ari', en donde g es 1, 2 o bien 3 y ri- es fenilo; Se prefieren los compuestos en donde R3 se selecciona dentro del grupo que consiste de -(CH2)~-W y -(CH --Z-Q; Los compuestos en los cuales R; es -(CH --W en donde m es 4 se prefieren más; Se prefieren los compuestos en donde R4 se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, -C(0)R_; y S-G; Se prefieren más los compuestos en donde R4 se selecciona dentro del grupo que consiste de -C(0)R?c y Rio es alquilo Ci- C ; Compuestos en los cuales A es -OH se prefieren; y Se prefieren compuestos en los cuales A es -NRR' en donde R es hidrógeno y R' es metilo. Ejemplos de compuestos abarcados por la presente invención incluyen los siguientes. Se entiende que los ejemplos abarcan la totalidad de los isómeros del compuesto y mezclas de los mismos. La lista es solamente representativa y no pretende limitar el alcance de la invención de ninguna manera: 3- ( (S) -2-mercapto-5-ftalamidopentamido) -3-fenetil-l- ( (S) -1-metilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona; 3- ( (S) -2-mercapto-6-fenilhexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -1-metilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona; 3- ( (S) -2-mercapto-6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-1- ( (S) -1-metilcarbamoil-2-fenilmetil) pirrolidin-2-ona; 3- ( (S) -2-mercapto-6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -1-metilcarbamoil-2-fenilmetil) piperidin-2-ona; 3- ( (S) -2-mercapto-5-ftalamidopentamido) -3-fenetil-1- ( (S) -1-carboxi-2-feniletil) pirrolidin-2-ona; 3- ( (S) -2-mercapto-6-fenilhexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -1-carboxi-2-feniletil) pirrolidin-2-ona; 3- ( (S) -2-mercapto-6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -1-carboxi-2-fenilmetil) pirrolidin-2-ona; 3- ( (S) -2-mercapto-6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -1-carboxi-2-fenilmetil) piperidin-2-ona; 3- ( (S) -2-benzoiltio-6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -1-metilcarbamoil-2-fenilmetil) pirrolidin-2-ona; y 3- ( (S) -2-acetiltio-6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -1-metilcarbamoil-2-fenilmetil) pirrolidin-2-ona; Los compuestos de la fórmula (1) pueden prepararse a través de varios procedimientos fácilmente conocidos por parte de los expertos en la materia. Tales procedimientos incluyen, acoplamiento de péptidos como por ejemplo procedimientos secuenciales en fase sólida y procedimientos secuenciales en fase de solución empleando aminoácidos adecuados y ácidos sustituidos y procedimientos de desplazamiento, modificación, y funcionalización, empleando grupos protectores adecuados así como procedimientos de desprotección adecuados. Como se emplea aquí, el término "aminoácidos" se refiere a aminoácidos que ocurren naturalmente así como aminoácidos que no ocurren naturalmente que tiene sustituyentes abarcados por Ri y R2 de conformidad con lo descrito arriba. Los aminoácidos que ocurren naturalmente incluyen son glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, metionina, treotina, fenilalanina, tirosina, triptófano, cisteína, histidina, ácido aspártico, asparagina, ácido glutámico, glutamina, arginina, ornitina, y lisina. Aminoácidos que no ocurren naturalmente dentro del término de "aminoácidos" incluyen, sin limitación, los isómeros D de los aminoácidos que ocurren naturalmente, norleucina, norvalina, aloisoleucina, t-butilglicina, sulfóxido de metionina, y sulfona de metionina. Otros aminoácidos que no ocurren naturalmente dentro del término "aminoácidos" incluyen, sin limitación, fenilalaninas, fenilglicinas, homofenilalaninas, 3-fenilpropilglicinas, 4-fenilbutilglicinas; incluyendo las sustituidas por R6 y R6' de conformidad con lo descrito arriba; y 1-naftilalaninas, y 2-naftialaninas; incluyendo las sustituidas por R7 y R' de conformidad con lo descrito arriba. Los compuestos de la fórmula (1) pueden prepararse mediante la utilización de técnicas y procedimientos bien conocidos por parte de una persona con conocimientos normales en la materia. A título de ilustración, se presentan a continuación esquemas de tipos generales para la preparación de productos intermedios y de los compuestos de la fórmula (1) . En los esquemas de reacción presentados a continuación, los reactivos y materiales iniciales son fácilmente disponibles a una persona con conocimientos normales en la materia y todos los sustituyentes son de conformidad con ^o previamente definido a menos que se indique lo contrario. Esquema de reacción A 2^ (fórmula (1)) En el Esquema de Reacción A, paso 1, un derivado de aminoácidos protegido por amino apropiado de la fórmula \ 2 ,- o una sal del mismo reacciona oor. formaldehído o un equivalente de formaldehído para proporcionar una oxazolidin-5-ona (protegida) en posición 3, sustituida en posición 4 de la fórmula (3) . Un compuesto apropiado de la fórmula (2) es un compuesto en el cual R2 es de conformidad con lo deseado en el compuesto final de la fórmula (1) o bien provoca después de desprotección en R_- según lo deseado en el compuesto final de la fórmula (1). El grupo de protección amino (Pgi) es un grupo que puede ser removido selectivamente en cualquier grupo protector en R: y/o R; . El uso de carbobenciloxi (Cbz) para Pg: se prefiere. Por ejemplo, un derivado de aminoácido protegido por amino apropiado de la fórmula (2) reacciona con 1 a 4 equivalentes molares de paraformaldehído y un catalizador de ácido, como por ejemplo ácido p-toluensulfónico. La reacción se efectúa en un solvente adecuado, como por ejemplo tolueno o benceno, y en condiciones en las cuales re remueve agua de la mezcla de la reacción como por ejemplo mediante el uso de una trampa Dean-Stark o bien mediante el uso de tamices moleculares. La reacción se efectúa a temperaturas que se encuentran dentro de un rango que abarca desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente. La reacción requiere típicamente de aproximadamente una a 48 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas como por ejemplo extracción, evaporación, trituración, cromatografía y recristalización. En el Esquema de Reacción A, paso 2, una oxazolidin-5-ona sustituida en posición 4, (protegida) en posición 3, de la fórmula (3) es alilada para proporcionar una 4-alil-oxazolidin-5-ona sustituida en posición 4, (protegida) en posición 3 de la fórmula (4) . Por ejemplo, una oxazolidin-5-ona (protegida) en posición 3, sustituida en posición 4 de la fórmula (3) entra en contacto con un exceso molar de yoduro de alilo, bromuro de alilo o cloruro de alilo. La reacción se efectúa en presencia de una base adecuada como por ejemplo hidruro de sodio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, bis (trimetilsili) amida de potasio o bien diisopropilamida de litio. La reacción se efectúa en un solvente adecuado como por ejemplo, tetrahidrofurano, eterdietílico, dimetilformamida o bien mezclas de tetrahidrofurano/dimetilformamida. La reacción se efectúa a temperatura de aproximadamente -78° C a aproximadamente 0° C. la reacción requiere generalmente de 1 a 72 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. En el Esquema de Reacción A, paso 3, 4-alil-oxazolidin-5-ona sustituida en posición 4, (protegida) er. posición 3 de la fórmula (1) es hidrolizada y esterificada para proporcionar un aminoéster alilado protegido por amino de fórmula (5) . Por ejemplo, 4-alil-oxazolidin-5-ona sustituida en posición 4, (protegida) en posición 3, de la fórmula (4) reacciona con un agente hidrolizante adecuado como por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, o bien carbonato de sodio para proporcionar un ácido. La reacción de hidrólisis se efectúa en un solvente adecuado como por ejemplo agua, etanol, metanol, o bien mezclas de agua/metanol, mezclas de agua/eta oi, mezclas de agua/tetrahidrofurano. Las reacciones se efectúan a temperaturas de 0° C hasta la temperatura de reflujo del solvente y requieren generalmente de 30 r.inutos a 48 horas. El ácido producido en la reacción de hidrólisis puede aislarse a través de técnicas bien conocidas tales como acidificación, extracción, y evaporación. El ácido puede ser empleado después de aislamiento sin purificación adicional o bien puede ser purificado por cromatografía, trituración, y recristalización, como se sabe en la técnica. El ácido es después esterificado para proporcionar un aminoéster aliiado protegido por amino de la fórmula (5) . Por ejemplo, para proporcionar el metiléster ilustrado en el Esquema de Reacción A, el ácido es puesto en contacto con un reactivo de formación de éster, como por ejemplo (trimetilsilil) diazometano. Esta reacción se efectúa en un solvente adecuado, como por ejemplo metanol o bien mezclas de metanol/tetrahidrofurano. Las reacciones se efectuar. a temperaturas de 0° C hasta la temperatura de reflujo del solvente y requieren generalmente de 12 a 48 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como acidificación, extracción, evaporación, cromatografía, trituración, y recristalización. En el Esquema de Reacción A, paso opcional 4, un aminoéster alilado protegido con amino de la fórmula (5) es convertido en un 2-oxoetilaminoéster de la fórmula (6a) que proporciona compuestos de la fórmula (1) en donde q es 1. Por ejemplo, un aminoéster alilado protegido con amino de la fórmula (5) es puesto en contacto con ozono en presencia de metanol. La reacción se efectúa en un solvente adecuado, como por ejemplo diclorometano. La reacción se lleva acabo a una temperatura de aproximadamente -100° C a aproximadamente -60° C, prefiriéndose una temperatura de aproximadamente -7G° C. La reacción es tratada reductivamente mediante la adición de un agente reductor adecuado, como por ejemplo tributilfosfina o sulfuro de dimetilo. El producto puede ser aislado por evaporación y puede emplearse sin purificación adicional. El producto puede ser purificado por técnicas bien conocidas tales como cromatografía y recristalización. Alternativamente, por ejemplo, un aminoéster alilado protegido por amino de la fórmula (5) es puesto en contacto con tetraóxido de osmio para proporcionar un diol intermedio. La reacción puede llevarse a cabo empleando de 0.01 a 0.05 equivalentes molares de tetraóxido de osmio y un ligero exceso molar de un oxidante como por ejemplo NN-metilmorfolina-N-óxido o bien meta-periodato de sódico. La reacción se efectúa en un solvente como por ejemplo mezclas de acetona/agua. La reacción se efectúa a temperatura ambiente y requiere generalmente de 12 a 48 horas. La mezcla de la reacción se agrega a una solución saturada de bisulfito de sodio o tiosulfato de sodio y el diol intermedio es aislado por extracción y evaporación y empleado sin purificación adicional. El diol intermedio es puesto en contacto con un ligero exceso molar de tetraacetato de plomo. La reacción de tetraacetato de plomo se efectúa en un solvente como por ejemplo cloroformo. Esta reacción se efectúa generalmente a temperatura ambiente y requiere generalmente de 30 minutos a 8 horas. El producto puede ser aislado por extracción y evaporación y puede ser empleado sin purificación adicional. El producto puede ser purificado por técnicas bien conocidas tales como cromatografía y recristalización. En el Esquema de Reacción A, paso 4a, un aminoéster alilado protegido por amino de la fórmula (5) es puesto en contacto con un reactivo de borano apropiado seguido por oxidación con peróxido para proporcionar un 3-hidroxilpropilaminoéter protegido por amino de la fórmula (5a) que lleva a los compuestos de la fórmula (1) en donde q es 2. Por ejemplo, un aminoéster alilado protegido por amino de la fórmula (5) es puesto en contacto con 1 a 3 equivalentes molares de un reactivo de boro apropiado como por ejemplo diciclohexilborano o bien 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN) para proporcionar un producto intermedio de boro. La reacción se efectúa en un solvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano. Después de un cierto tiempo, el producto intermedio de boro es puesto en contacto con una solución de peróxido acuosa, de preferencia en presencia de un amortiguador a un pH de aproximadamente 7, y en un co-solvente, como por ejemplo metanol o etanol. La reacción se efectúa a temperatura ambiente y requiere generalmente de 12 a 48 horas. El producto puede ser aislado por extracción y evaporación y puede ser empleado sin purificación adicional. El producto puede ser purificado por técnicas bien conocidas tales como cromatografía y recristalización.

En el Esquema de Reacción A, paso opcional 4b, un 3-hidroxipropilaminoéster protegido por amino de fórmula (5a) es oxidado para proporcionar un 3-oxopropilaminoéster de la fórmula (6b) . Por ejemplo, se puede emplear el método de Swern, en donde los equivalentes molares de sulfóxido de dimetilo se agregan gota agota a una solución de cloruro de oxalilo, complejo de piridina trióxido de azufre, o bien anhídrido trifluoroacético en diclorometano, a una temperatura de aproximadamente -60° C. después de terminada la adición, la reacción es agitada durante aproximadamente 2 minutos. Se agrega gota a gota un equivalente molar de un 3-hidroxipropilaminoéster protegido por amino de la fórmula (5a) como solución en diclorometano. Después de terminada la adición, la mezcla de la reacción es agitada durante aproximadamente 40 minutos. Y después se agrega un exceso de 3 veces a 5 veces de trietilamina. Se agita la mezcla de la reacción con calentamiento a temperatura ambiente durante un período de 1 hora a 5 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. En el Esquema de Reacción A, paso 5, un 2-oxoetilaminoéster de la fórmula (6a) o bien un 3-oxopropilaminoéster de la fórmula (6b) es sometido a amininación reductora con un derivado de aminoácido apropiado de la fórmula (7) para proporcionar un compuesto de la fórmula (8) . Un compuesto apropiado de la fórmula (7) es un compuesto en el cual Ri es de conformidad con lo deseado en el compuesto final de la fórmula (1) o bien proporciona, después de desprotección Ri según lo deseado en el compuesto final de al fórmula (1) y A' es -NRR' según lo deseado en el producto final de la fórmula (1) o bien un grupo carboxi protegido que proporciona -OH según lo deseado en el producto final de la fórmula (1) . Dicho carboxi protegido se selecciona de tal manera que no interfiera con reacción subsecuentes de desprotección, desplazamiento, derivación, funcionalización o modificación, según lo requerido. El uso y la remoción del grupo de protección carboxi se conoce bien y se describe en la técnica en Protective Groups in Organic Synthesis. Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, 2a edición, 1991). Además, un compuesto apropiado de la fórmula (7) puede ser un compuesto9 ene cl cual la estereoquímica en el carbón portador de Rl es según lo deseado en el producto final de la fórmula ( 1 ) . Por ejemplo, un 2-oxoetilaminoéster de la fórmula (6a) o bien un 3-oxopropilaminoéster de la fórmula (6b) es puesto en contacto con un derivado de aminoácido apropiado de la fórmula (7) o una sal del mismo. La reacción se efectúa en un solvente adecuado como por ejemplo metanol. La reacción se efectúa de manera provechosa en presencia de un agente deshidratante como por ejemplo tamices moleculares. La reacción se efectúa en un exceso molar de un agente reductor adecuado como por ejemplo borohidruro de sodio o bien cianoborohidruro de sodio, prefiriéndose el cianoborohidruro de sodio. En general, la reacción se efectúa a temperaturas de 0° C a 50° C. En general. Las reacciones requieren de 1 a 72 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como filtración, extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. En el Esquema de Reacción A, paso 6, un compuesto de la fórmula (8) es ciclado para proporcionar una lactma de la fórmula (9) . Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (8) es puesto en contacto con una cantidad aproximadamente equimolar de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol . La reacción se efectúa en un solvente adecuado, por ejemplo dietoxietanol, tolueno, y dimetilformamida o mezclas de los mismos. La reacción se efectúa a temperaturas de aproximadamente 60° C a aproximadamente 140° C. La reacción se efectúa en un tubo sellado y requiere generalmente de 1 hora a 48 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, cromatografía y recristalización. Alternativamente, por ejemplo, un compuesto de la fórmula (8) es hidrolizado en el ácido correspondiente y después ciclado.

La hidrólisis puede efectuarse a través de varios métodos bien conocidos en la técnica. Después de la hidrólisis el ácido correspondiente es aislado pero no necesariamente purificado antes del ciclado. La ciclización del ácido correspondiente puede efectuarse empleando una cantidad aproximadamente equimolar de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol en presencia de un ligero exceso molar de un agente de acoplamiento adecuado, como por ejemplo diciciohexilcarbodiimida o bien 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida. La reacción se efectúa en presencia de una base adecuada, como por ejemplo N,N-diisopropiletilamina, trietilamina o bien N-metilmorfolina. La reacción se efectúa en un solvente adecuado como por ejemplo diclorometano, cloroformo, acetato de etilo, y dimetilformamida; y a temperaturas de aproximadamente -50° C hasta la temperatura de reflujo del solvente. La reacción requiere generalmente de 1 hora a 48 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización. En el Esquema de Reacción A, paso 7, una lactama de la fórmula (9) es desprotegida para proporcionar un compuesto de la fórmula (10) . Dicha desprotección de grupos protectores de amina se conoce en la técnica. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (9), en donde Pgi es carbobenciloxi es puesto en contacto con nitrógeno en presencia de un catalizador adecuado, como por ejemplo paladio en carbono. La reacción se efectúa en un solvente adecuado como por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, o bien acetato de etilo o bien mezclas de metanol y acetato de etilo o tatrahidrofurano. La reacción requiere generalmente de 1 hora a 48 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como filtración, extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización. En el Esquema de Reacción A, paso 8, un compuesto de la fórmula (10) esta acoplado con un derivado de ácido apropiado de la fórmula (11) para proporcionar un compuesto de la fórmula (12a) . Tales reacciones de acoplamiento son bien conocidas . Un compuesto apropiado de la fórmula (11) es un compuesto en el cual R3» es R3 según lo deseado en el producto final de la fórmula (1) o bien lleva después de desprotección a R; según lo deseado en el producto final de la fórmula (1) o bien R¿- > es R3" de conformidad con lo descrito en el Esquema de reacción B y Y es un sustituyente tio protegido o bien Y puede ser un sustituyente hidroxi protegido o bromo que provoca, al efectuarse una desprotección selectiva y desplazamiento o desplazamiento y desprotección adicional y/o elaboración si se requiere, -SR4 de conformidad con lo deseado en el producto final de la fórmula (1) .

Alternativamente, un compuesto apropiado de la fórmula (11) puede ser un compuesto en el cual R3- lleva a R3« que, al reaccionar adicionalmente, provoca la formación de R^ según lo deseado en el producto final de la fórmula (1) y Y es un sustituyente tio protegido. Además, un compuesto apropiado de la fórmula (11) puede ser un compuesto en el cual la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva Y y R_ es de conformidad con lo deseado en el producto final de la fórmula (I) o bien provoca, después del desplazamiento, la estereoquímica según lo deseado en este átomo de carbono en el producto final de la fórmula (1) . El uso y selección de grupos de protección apropiados se encuentra dentro de la capacidad de los expertos en la materia y dependerá del compuesto de la fórmula (11) a proteger, la presencia de otros residuos de aminoácidos protegidos, otros grupos de protección, y de la naturaleza del grupo o de los grupos particular (es) R3 y/o R4 introducido (s) en última instancia. Compuesto de la fórmula (II) en donde Y se bromo y tio protegido están disponibles en el comercio o bien pueden prepararse empleando materiales, técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por una persona con conocimientos normales en la materia o bien descritos aquí. Véase, Solicitud PCT WO 96/11209, publicada el día 18 de Abril de 1996. compuestos comercialmente disponible de la fórmula (11) en donde Y es bromo incluyen, por ejemplo, ácido 2-bromopropiónico, ácido 2-bromobutírico, ácido 2-bromovalérico, ácido 2-bromohexanóico, ácido 6- (benzoilamino) -2-bromo hexanóico, ácido 2-bromoeptanóico, ácido 2-bromooctanóico, ácido 2-bromo-3-metilbutírico, ácido 2-bromoisocapróico, ácido 2-bromo-3- (5-imidazoil) propiónico, ácido (R) - (+) -2-bromopropiónico, ácido (S)-(-)-2-bromopropiónico . Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (10) es puesto en contacto con un compuesto de la fórmula (11) . El compuesto de la fórmula (11) puede ser convertido en un producto intermedio activado como por ejemplo cloruro de ácido, un anhídrido, un anhídrido mixto de ácido carboxílico alifático, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, y similares; de ácidos carboxílicos aromáticos tales como ácido benzoico y similares; de un éster activado como por ejemplo éster fenólico, p-nitrofenoléster, 2, 4-dinitrofenoléster, pentafluorofenoléster, pentaclorofenoléster, N-hidroxisuccinimidéster, N-hidroxiftalimidéster, 1-hidroxi-lH-benzotriazoléster, 0-azabenzotriazoil-N, N, N' , N' -tetrametiluroniohexafluorofesfato y similares; amida activada, como por ejemplo imidazol, dimetilpirazol, triazol, o tetrazol; o bien un producto intermedio formado en presencia de agentes de acoplamiento como por ejemplo diciciohexilcarbodiimida o bien l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida. La reacción se efectúa en un solvente adecuado como por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, o bien dimetilformamida. La reacción se efectúa generalmente a temperaturas de aproximadamente -20° C hasta la temperatura de reflujo del, solvente y requiere generalmente de 1 a 24 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como filtración, extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización. En el Esquema de Reacción A, paso 9, un compuesto de la fórmula (12a) en donde Y es hidroxi o bromo proporciona un compuesto de la fórmula (12b) en donde Y es protegido por tio y proporciona al efectuarse una desprotección selectiva un compuesto de la fórmula (13). Un compuesto de la fórmula (12a) en donde Y es hidroxi (que se obtiene a partir de compuestos hidroxi protegidos de la fórmula (11)) es sometido a una reacción de desplazamiento con un agente de introducción tio apropiado a través del método de Mitsunobu con el objeto de proporcionar un compuesto de la fórmula (12b) en donde Y es un sustituyente tio protegido. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (12a) en donde Y es hidroxi reacciona con ácido tioacético o bien ácido tiobenzoico, trifenilfosfina, y dietilazodicarboxilato en un solvente aprótico adecuado como por ejemplo tetrahidrofurano para proporcionar un compuesto de la fórmula (12b) en donde Y es tioacetilo o tiobenzoilo. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, trituración, liofilización, cromatografía, y recristalización. Un compuesto de la fórmula (12a) en donde Y es bromo es sometido a una reacción de desplazamiento con un agente de introducción tio apropiado para proporcionar un compuesto de la fórmula (12b) en donde Y es un sustituyente tio protegido que lleva, después de desprotección y elaboración subsecuente, si se desea al -SR4 según lo deseado en el compuesto de la fórmula (1). Un agente de introducción tio apropiado puede ser también un agente que introduce un grupo -SR4 según lo deseado en el compuesto de la fórmula (1). Por ejemplo, una solución de p-metoxibencilmercaptano en un solvente orgánico adecuado como por ejemplo dimetilformamida es desgasificada y tratada con una base adecuada como por ejemplo hidruro de sodio. Después de aproximadamente 1 a 2 horas, se agrega una solución de un compuesto de la fórmula (12a) en donde Y es bromo. La reacción puede beneficiarse de la adición de un catalizador adecuado como por ejemplo yoduro de tetra-n-butilamonio . La mezcla de la reacción se efectúa a una temperatura de 0° C a aproximadamente 100° C y durante un período de 1 a 25 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, trituración, liofilización, cromatografía, y recristalización. En el Esquema de Reacción A, paso 10, un compuesto de la fórmula (12a) o bien (12b) en donde Y es tio protegido es desprotegido selectivamente para proporcionar un compuesto de la fórmula (13) . Sustituyentes tio protegidos incluyen tioésteres tales como tioacetilo o tiobenzoilo, tioéteres tales como tiobencilo, tio-4-metoxibenzilo, tiotrifenilmetilo, o bien tio-t-butilo, o bien sulfuros asimétricos como por ejemplo ditioetilo o ditio-t-butilo. El uso y la remoción selectiva de tales grupos de protección tio se conoce bien y apreciado en la técnica y se describe en Protective Groups in Qrganic Synthesis. Theodora W. Greene (Wiley-Interscience, 2a edición, 1991) . En el Esquema de Reacción A, paso 11, un compuesto de la fórmula (13) es sometido a una reacción de modificación para proporcionar un compuesto de la fórmula (14). Tales reacciones de modificación incluyen, esterificación de tiol y formación de disulfuro. Compuestos de la fórmula (14) en donde R4 es -C(O)R?0 o bien un grupo -C (0) - (CH) q-X pueden ser sintetizados por esterificaciones de tiol de conformidad con técnicas bien conocidas por parte de una persona con conocimientos normales en la técnica, tales como las divulgadas en la Patente Norteamericana No. 5,424,425, expedida el 13 de Junio de 1995. Por ejemplo, en una esterificación de tiol, un compuesto de la fórmula (13) es puesto en contacto con una cantidad aproximadamente equimolar de un ácido apropiado, como por ejemplo HO-C(0)R?o o bien HO-C (0) - (CH --X en presencia de un agente de acoplamiento adecuado para proporcionar un compuesto de la fórmula (13) en donde R- es -C(0)R?,. o bien -C (0) - (CH2)q-X. La reacción se efectúa en presencia de un agente de acoplamiento como por ejemplo p-toluensulfonato de 2-fluoro-1-metilpiridinio, (hidrocloruro de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida) , carbonildiimidazol, (l-etoxicarbonil-2-etoxi-l, 2-dihidroquinolina o bien dietilcianofosfonato) en un solvente aprótico adecuado como por ejemplo cloruro de metileno. La reacción se efectúa generalmente a una temperatura comprendida entre -20° C y el punto de ebullición del solvente. En general, la reacción requiere de 1 a 24 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, trituración, liofilización, cromatografía, y recristalización. Compuestos de la fórmula (14) en donde R' es un grupo -S-G-pueden ser sintetizados de conformidad con técnicas bien conocidas por parte de las personas con conocimientos normales en la materia y divulgadas en la Solicitud PCT No. WO 95/21839, publicada el 17 de Agosto de 1995, y en las Patentes Norteamericanas Nos. 5,491,143, expedida el 13 de Febrero de 1996 y 5,731,306, expedida el 24 de Marzo de 1998, y Roques, B.P. et al., J. Med. Chem. 33,24^3-2481 (1992U Por ejemplo, en una formación de disulfurc, un compuesto de la fórmula (13) es puesto en contacto con un compuesto apropiado de la fórmula (15) . (15) Un compuesto apropiado de la fórmula .15) es un compuesto ene 1 cual G es de conformidad con lo deseado en el producto final de la fórmula (1) o bien proporciona, al efectuarse una desprotección, GG como se desea en el producto final de la fórmula (1) . Además, el compuesto de la fórmula (15) puede tener una estereoquímica de conformidad con lo deseado ene el producto final de la fórmula (1). La reacción se efectúa en un solvente adecuado como por ejemplo etanol, metano!, diclorometano o mezclas de etanol o r.etanol y diclorometano. El solvente es desgasificado haciende pasar una corriente de gas nitrógeno a través del solvente durante 15 minutos antes de efectuar la reacción. La reacción se efectúa empleando de 1.4 a 4.0 equivalentes molares de un compuesto apropiado de la fórmula (15) . La reacción se efectúa a temperaturas de 0o C hasta la temperatura de reflujo del solvente, prefiriéndose una temperatura comprendida dentro de un rango de 10° C a 30° C. la reacción requiere generalmente de un período de 1 a 48 horas. El producto puede ser aislado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, y precipitación y puede ser purificado por cromatografía, y recristalización. En el Esquema de Reacción A, paso 12, un compuesto de la fórmula (12a) en donde Y es hidroxi o bromo es desplazado por un tiol apropiado HSR4, por los métodos descritos en el Esquema de Reacción A, paso 9, para proporcionar un compuesto de la fórmula (14) . En el Esquema de Reacción A, paso 12, un tiol apropiado, HSR4, es un tiol que proporciona R4 según lo deseado en el producto final de la fórmula (1) o bien proporciona R4 de conformidad con lo deseado en el producto final de la fórmula (1) . Así mismo en el Esquema de Reacción A, paso 12, un compuesto de la fórmula (12a) en donde Y es bromo puede ser desplazado por un tioéster apropiado, Ph¿S-C (O) - (CH2) q-X por técnicas bien conocidas y apreciadas tales como las divulgadas en la Patente Norteamericana No. 5,424,425, expedida el 13 de Junio de 1995. En el Esquema de Reacción A, un compuesto de la fórmula (12b), (13), o bien (14) es opcionalmente desprotegido para proporcionar un compuesto de la fórmula (1). Tales reacciones de desprotección son bien conocidas en la técnica y pueden incluir desprotecciones selectivas de grupos protectores en A', Ri, R2, R3 y R4, si se desea.

En el Esquema de Reacción B, un producto intermedio e la fórmula (12b) en donde R; proporciona R.« y Y es un sustituyente tio protegido o -SR según lo deseado en el producto final de la fórmula (1) proporciona un compuesto de la fórmula (1 ) . Esquema de Reacción B l 5 (Fórmula (1)) En el Esquema de Reacción B, paso 1, un compuesto apropiado de la fórmula (12b) es desprotegido, hidrolizado o reducido para proporcionar un compuesto de ia fórmula (15) . En el Esquema de Reacción B, paso 1, un compuesto apropiado de la fórmula (12b) es un compuesto en el cual q es de conformidad con lo deseado en el producto final de la fórmula (1) y A' es A, y Ri, y R; son de conformidad con lo deseado en el producto final de la fórmula (1) o bien proporcionan, al ser desprotegidos, A, R. y R; de conformidad con lo deseado. En el Esquema de Reacción B, paso 1, un compuesto apropiado de la fórmula (12b) es un compuesto en el cual R; proporciona un compuesto de la fórmula (15) en donde R." es R. de conformidad con lo deseado en el producto final de al fórmula (1) o bien es sometido a derivación adicional (paso 2 para proporcionar un compuesto de la fórmula (16) en donde R es de conformidad con lo deseado ene el producto final de la fórmula (1) . En el Esquema de Reacción B, paso 1, un compuesto apropiado de la fórmula (12b) es un compuesto en el cual Y es -SR4 de conformidad con lo deseado ene 1 compuesto final de la fórmula (1) o bien Y proporciona al efectuarse una desprotección (paso 3) y una funcionalización adicional (paso 4) o bien desprotección (paso 5) para proporcionar -SR, según lo deseado en el producto final de la fórmula (1) . En el Esquema de Reacción BB, el uso de compuestos de la fórmula (12b) en donde en donde Yes un grupo tio protegido como por ejemplo tioacetilo, tiobenzoilo, 4-metoxibenciltio o t-butiltio es preferido. Por ejemplo, en una desprotección de un compuesto de la fórmula (12b) en donde R3 es -(CH2)m-W (grupo ftalimido) es puesto contacto con un exceso molar de monohidrato de hidracina para proporcionar un compuesto de la fórmula (15) en donde R3" es -(CH2)m_NHR8 en donde R3 es hidrógeno. La reacción se efectúa típicamente en un solvente orgánico prótico, como por ejemplo metanol o etanol. La reacción se efectúa generalmente a temperatura ambiente durante un período de tiempo que se ubica dentro de un rango de 5 a 24 horas. El producto puede ser aislado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, y precipitación, y puede ser purificado por cromatografía, y recristalización. Alternativamente, por ejemplo, en una desprotección un compuesto de la fórmula (12b) en donde R3 es - (CH2) m- Rs-t-Boc es puesto en contacto con un exceso molar de un ácido adecuado para proporcionar un compuesto de la fórmula (15) en donde R3" es - (CH2) m-NHRs . La reacción se efectúa típicamente en un solvente orgánico como por ejemplo metanol, etanol, acetato de etilo, éter dietílico o dioxano. Ácidos adecuados para esta reacción son bien conocidos en la técnica, incluyendo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido trifluoroacético y ácido metansulfónico. La reacción se efectúa generalmente a temperaturas de aproximadamente a 0° c a aproximadamente temperatura ambiente durante un período de tiempo de 1 a 10 horas. El producto puede ser aislado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, y precipitación, y puede ser purificado por cromatografía, y recristalización. Por ejemplo, en una hidrólisis, un compuesto de la fórmula (12b) en donde R3' es - (CH2) m-C (0) 0Pg3 y P5a es metilo o etilo es puesto en contacto con aproximadamente 1 a 2 equivalentes molares de hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio para proporcionar un compuesto de la fórmula (15) en donde R3" es - (CH;) ,-C02H. la reacción se efectúa en un solvente adecuado como por ejemplo metanol, etanol, mezclas metanol/agua, mezclas etanol/agua, o mezclas tetrahidrofurano/agua y requiere generalmente de 1 a 24 horas. La reacción se efectúa a temperaturas de aproximadamente 0° C hasta la temperatura de reflujo del solvente. El ácido resultante es aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como acidificación, extracción, evaporación, y precipitación, y puede ser purificado por trituración, precipitación, cromatografía, y recristalización. Por ejemplo, en una reducción, un compuesto de la fórmula (12b) en donde R3- es - (CH2) m-C (O) OP.53 en donde Pg3 es metilo o etilo es puesto en contacto con un agente reducto adecuado como por ejemplo borohidruro de litio, hidruro de litioaluminio, hidruro de diisobutilaluminio, 9-borabiciclo [3.3.1 ] nonano, de preferencia borohidruro de litio para proporcionar un compuesto de la fórmula (15) en donde R3" es - (CH2)m-?-CH2OH. La reacción se efectúa en un solvente adecuado como por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno, prefiriéndose en tetrahidrofurano. La reacción se efectúa a una temperatura de aproximadamente -30° C a aproximadamente 50° C y requiere generalmente de 2 a 12 horas. El producto puede ser aislado por enfriamiento rápido, extracción, evaporación, y precipitación, y puede ser purificado por trituración, cromatografía, y recristalización. En el Esquema de Reacción B, paso 2, un compuesto de la fórmula (15) es sometido a una reacción de derivación para proporcionar un compuesto de la fórmula (16) en donde R3 es de conformidad con lo deseado en el producto final de la fórmula (1) . Dichas reacciones de derivación incluyen hidrólisis de esteres y formaciones de esteres que son bien conocidos en la técnica, formación de éter, alquilación de amina, formación de amidas, formación de urea, formación de carbamato y formación de sulfonamida. Por ejemplo, en una formación de éter, un compuesto de la fórmula (15) en donde R3- es - (CH2) m-?-CH2OH es puesto en contacto con 1 a 10 equivalentes molares de un agente de alquilación adecuado para proporcionar un compuesto de la fórmula (16) en donde R3 es - (CH?) m-Z-Q en donde Z es -0-. Un agente de alquilación adecuado e un agente que transfiere Q o bien Q protegido de conformidad con lo deseado en el producto final de la fórmula (1), como por ejemplo bromouro de bencilo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo sustituido, cloruro de bencilo sustituido, bromoacetato de etilo, bromoacetato de t-butilo, 3-cloropropionato de etilo, 3-bromopropionato de etilo, 5-bromovalerato de etilo, 4-bromobutirato de etilo, 3-cloropropionamida, 2-bromoetilbenceno, 2-bromoetilbenceno sustituido, l-cloro-3-fenilpropano, l-bromo-4-fenilbutano, y similares, o bien mostazas de nitrógeno incluyen cloruro de 2-dimetilaminoetilo, cloruro de 2-dietilaminoetilo, y cloruro de 3-dimetilaminopropilo. La reacción se efectúa en un solvente adecuado como por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, o acetonitrilo, y empleando una base adecuada como por ejemplo hidruro de sodio, hidruro de potasio, t-butóxido de potasio, y diisopropilamida de litio. La reacción se efectúa generalmente a temperaturas de -70° C y temperatura ambiente y requiere de aproximadamente 1 a 24 horas. El producto puede ser aislado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, y precipitación, y puede ser purificado por cromatografía, y recristalización. Alternativamente, como lo pueden observar los expertos en la materia, una formación éter puede también efectuarse a través de un procedimiento similar al procedimiento anterior empleando un compuesto de la fórmula (15) en donde R;~ es - (CH2)ra-?-CH2OH, en donde el grupo hidroxi es convertido primero en un grupo lábil como por ejemplo cloro, bromo, o mesilato y un alcohol adecuado que transfiere Q o Q protegido según lo deseado en el producto final de la fórmula (1) como por ejemplo alcohol bencílico, alcohol bencílico sustituido, fenol, fenol sustituido, y similares. La conversión de hidroxi en grupos lábiles como por ejemplo cloro y mesilato son bien conocidos y apreciados en la técnica. Por ejemplo, en una alquilación de amina, un compuesto de la fórmula (15) en donde R3" es -(CH2)m-NHR8 es puesto en contacto con 1 a 10 equivalentes molares de un agente de alquilación adecuado para proporcionar un compuesto de la fórmula (16) en donde R3 es -(CH2)m-Z-Q en donde Z es -NR8- . La reacción puede efectuarse después de la protección de la función amina de R3" en donde R8 es hidrógeno por un grupo protector adecuado como por ejemplo bencilo o t-Boc. En el caso de la alquilación de amina, un agente de alquilación adecuado de conformidad con lo descrito arriba para la formación de éter e incluye también haluros de alquilo como por ejemplo yoduro de metilo, bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de propilo, cloruro de propilo, bromuro de butilo, cloruro de butilo, y similares. La reacción se efectúa en un solvente adecuado como por ejemplo metanol, etanol, dimetilformamida, o piridina y empleando una base adecuada como por ejemplo carbonato de sodio, trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina. La reacción se efectúa generalmente a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente y requiere de aproximadamente 1 a 24 horas. El producto puede ser aislado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, y precipitación y puede ser purificado por cromatografía, y recristalización. Alternativamente, por ejemplo, en una alquilación de amina, un compuesto de la fórmula (15) en donde R;- es -(CH2)m-NHRe es puesto en contacto en una alquilación reductora con un aldehido adecuado para proporcionar un compuesto de la fórmula (16) en donde R3 es -(CH2)m-Z-Q en donde Z es -NR3- . Un aldehido adecuado es un aldehido que transfiere Q o bien Q protegido de conformidad con lo deseado en el producto final de la fórmula (1), como por ejemplo benzaldehído y benzaldehídos sustituidos. La reacción se efectúa en un solvente adecuado, como por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano o mezclas de metanol o etanol y tetrahidrofurano. La reacción puede efectuarse en presencia de un agente de secado, como por ejemplo sulfato de sodio o tamices moleculares. La reacción se efectúa en presencia de 1.0 a 6.0 equivalentes molares de un agente reductor adecuado como por ejemplo borohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio con cianoborohidruro de sodio prefiriéndose. Puede ser provechoso mantener el pH dentro de un rango de aproximadamente 4 a 6. La reacción se efectúa generalmente a temperaturas de 0° C hasta la temperatura de reflujo del solvente. En general, las reacciones requieren de un período de 1 a 72 horas. El producto puede ser aislado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, y precipitación y puede ser purificado por cromatografía, y recristalización. Por ejemplo, en una formación de amido, un compuesto de la fórmula (15) en donde R3" es -(CH2)m-CO;H es puesto en contacto con una amina adecuada en una formación de amida para proporcionar un compuesto de la fórmula (16) en donde ; es - (CH2)m-Z-Q en donde Z es amido. Tales reacciones de formación de amida que emplean activación carboxi o bien agentes de acoplamiento adecuados son bien conocidas en la técnica y descritas arriba. Una amina adecuada, HNRSQ, proporciona R8 y Q como se desea en el producto final de la fórmula (1), como por ejemplo metilamina, etilamina, propilamina, butilamina, N-metilbencilamina, bencilß-alanina, 4- (3-aminopropil) morfolina, y similares. Por ejemplo, en una formación de amida, un compuesto de la fórmula (15) en donde R3- es -(CH;)m-NHR; es puesto en contacto con un ácido carboxílico adecuado en una formación de amida para proporcionar un compuesto de la fórmula (16) en donde R3 es -(CH2)m-Z-Q en donde Z es amida. Tales reacciones de formación de amida que emplean activación carboxi o bien agentes de acoplamiento adecuados son bien conocidas en la técnica y descritas arriba. Ácidos carboxílicos adecuados, Q-C(0)-OH, son ácidos carboxílicos que proporcionan Q de conformidad con lo deseado con el producto final • de la fórmula (1), como por ejemplo, ácido benzoico, ácidos benzoicos sustituidos, ácidos feniiacéticos, ácidos fenilacéticos sustituidos, malonato de mono-t-butilo, y similares . Por ejemplo, en una formación de urea, un compuesto de la fórmula (15) en donde R" es - (CH2) p-.-NHR; ee puesto en contacto con un isocianato, 0=C=N=Q, para proporcionar un compuesto de la fórmula (16) en donde R3 es -(CH;)ra-Z-Q en donde Z es urea. Un isocianato apropiado es un isocianato que proporciona Q de conformidad con lo deseado en el producto final, como por ejemplo isocianato de fenilo, isocianato de fenilo sustituido, isocianato de naftilo, isocianatoacetato de etilo, y similares. La reacción se efectúa mediante la adición de equivalente o un ligero exceso molar de un isocianato apropiado a una solución de un compuesto de la fórmula (15) en donde R3" es - (CH2) --NHR- en un solvente apropiado, como por ejemplo éter dietílico, benceno, o tolueno. La reacción se efectúa a una temperatura de aproximadamente 0° C hasta la temperatura de reflujo del solvente y requiere de aproximadamente 1-24 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía, y recristalización. Por ejemplo, én una formación de N-carbamoilo, un compuesto de la fórmula (15) en donde R3 es -(CH2)--NHR8 es puesto en contacto con un cloroformato apropiado para proporcionar un compuesto de la fórmula (16) en donde R. es -(CH;)m-Z-Q en donde Z es N-carbamoilo. Un cloroformato apropiado es un cloroformato que proporciona Q de conformidad con lo deseado en el producto final de la fórmula (1). Ejemplos de cloroformatos incluyen cloroformato de bencilo, cloroformato de naftilo, cloroformato de fenilo y cloroformato de fenilo sustituidos como por ejemplo cloroformato de 4-clorofenilo, cloroformato de 4-metilfenilo, cloroformato de 4-bromofenilo, cloroformato de 4-fluorofenilo, cloroformato de 4-metoxifenilo, y similares. La reacción se efectúa mediante la adición de un equivalente o un ligero exceso molar de un cloroformato apropiado a una solución de un compuesto de la fórmula (15) en donde R3- es -(CH )m-NHR; en un solvente apropiado, como por ejemplo tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano, piridina, o cloroformo. La reacción se efectúa en presencia de un exceso de una base adecuada como por ejemplo trietilamina, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, piridina, o bien N,N-diisopropiletilamina . La reacción se efectúa a una temperatura de -70° C hasta la temperatura de reflujo del solvente y requiere generalmente de 30 minutos a 24 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización. Por ejemplo, en una formación de O-carbamoilo, un compuesto de la fórmula (15) en donde R3» es - (CH2) r--CH;0H es puesto en contacto con un isocianato apropiado, de conformidad con lo definido arriba para formación de urea, para proporcionar un compuesto de la fórmula (16) en donde R; es -(CH:)m-Z-Q en donde Z es O-carbamoilo. La reacción se efectúa en un solvente adecuado, como por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetilformamida o acetonitrilo. La reacción puede ser facilitada a través del uso de una cantidad catalítica de una base adecuada como por ejemplo hidruro de sodio, hidruro de potasio, o bien t-butóxido de potasio. La reacción se efectúa generalmente a temperaturas de -20° C a temperatura ambiente y requiere de aproximadamente 1 a 24 horas. El producto puede ser aislado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, y precipitación y puede ser purificado por cromatografía, y recristalización. Por ejemplo, en una formación de sulfonamida para preparar un compuesto en el cual R3 es - (CH2) m-NR8S02-Y;, un compuesto de la fórmula (15) en donde R3» es - (CH2) :r-?-NHR8 es puesto en contacto con un reactivo de formación de sulfonamida apropiado. Un reactivo de formación de sulfonamida apropiado, como por ejemplo cloruro de sulfonilo, Y?S(0);Cl, o bien anhídrido de sulfonilo, Y? (O) 2S-0-S (O) 2Y_, es un reactivo que proporciona Yi de conformidad con lo deseado en el producto final. Ejemplos de reactivos de formación de sulfonamida apropiados son, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de dancilo, cloruro de N-morfolinsulfonilo, cloruro de N-piperidinsulfonilo, cloruro de 2, , 5-triclorobencensulfonilo, cloruro de 2, 5-diclorobencensulfonilo, cloruro de 2,4,6-triisopropilbencensulfonilo, cloruro de 2-mesitilensulfonilo, cloruro de 4-bromobencensulfonilo, cloruro de 4-fluorobencensulfonilo, cloruro de 4-clorobencensulfonilo, cloruro de 4-metoxibencensulfonilo, cloruro de 4-t-butilbencensulfonilo, cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de 2, 3, 4-triclorobencensulfonilo, cloruro de 2,5-dimetoxibencensulfonilo, cloruro de 4-etilbencensulfonilo, cloruro de 3, 4-dimetoxibencensulfonilo, cloruro de 2,6-diclorobencensulfonilo, cloruro de 3-bromobencensulfonilo, cloruro de 4-n-butilbencensulfonilo, anhídrido bencensulfónico, anhídrido 4-toluensulfónico y anhídrido 2-mesitilensulfónico. La reacción se efectúa en un solvente apropiado como por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, piridina o cloroformo y en presencia de un exceso de una base adecuada como por ejemplo trietilamina, carbonato de sodio, piridina o bien N, N-diisopropiletilamina. La reacción se efectúa generalmente a una temperatura de -50° C hasta la temperatura de reflujo del solvente. La reacción requiere generalmente de 30 minutos a 24 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización. En el Esquema de Reacción B, paso opcional 3, un compuesto de la fórmula (16) en donde R3 es de conformidad con lo deseado en el producto final de la fórmula (1) es sometido a una desprotección de tiol selectiva para proporcionar un compuesto de la fórmula (17). Tales desprotecciones selectivas de tiol que emplean grupos de protección adecuados son bien conocidas y apreciadas en la técnica de conformidad con lo comentado en el Esquema de Reacción A, paso 10, arriba. En el Esquema de Reacción B, paso opcional 4, un compuesto de la fórmula (17) es sometido reacción de modificación de conformidad con lo descrito en el Esquema de Reacción A, paso 11, arriba, para proporcionar un compuesto de la fórmula (18) . En el Esquema de Reacción B, paso opcional 5, un compuesto de la fórmula (16), (17) o bien (18) es desprotegido para proporcionar un compuesto de la fórmula (1 de conformidad con lo comentado en el Esquema de Reacción A, arriba. Vías alternativas para la preparación de les compuesto de la fórmula (1) en donde Y es bromo se presentan en los Esquemas de Reacción C.l y C.2. Esquema de Reacción C.l (20) ,11 en donde Y es bromo) En el Esquema de Reacción C.l, un ácido a- mino carboxíiico apropiado de la fórmula (23) es desaminobrominado para proporcionar un compuesto de la fórmula (11) en donde Y es bromo. Un ácido a-amino carboxílico apropiado de ia fórmula (20) , formas protegidas del mismo es un ácido en el cual R es de conformidad con lo descrito arriba en el Esquema de Reacción A, paso 8. Además, un ácido a-amino carboxílico de la fórmula (20) puede también ser un ácido en el cual la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva R;- provoca, después del desplazamiento, la estereoquímica deseada en este átomo de carbono en el producto final de la fórmula (1) . dicho ácido a-amino carboxílico apropiado de la fórmula (20) , se encuentra disponible en el comercio o bien puede ser fácilmente preparado por técnicas y procedimientos bien conocidos de la persona con conocimientos normales en la materia. Por ejemplo, L-alanina, D-alanina, L-valina, D-norvalina, L-leucina, D-leucina, D-isoleucina, D-tert-leucina, ácido L-glutámico, ácido D-glutámico, L-glutamina, D-glutamina, L-lisina, D-lisina, L-ornitina, d-ornitina, ácido (D) - (-) -2-aminobutírico, D-treonina, D-homoserina, D-alotreonina, D-serina, ácido D-2-aminoadípico, ácido D-aspartico, ácido D-glutámico, monohidrobromuro de ácido 2,3-diaminopropionico, hidrato D-lisina, hidrocloruro de D-ornitina, dihidrocloruro de ácido D, L-2, -diaminobutírico, L-meta-tirosina, D-4-hidróxifenilglicina, D-tiosina, L-fenilalanina, D-fenilalanina, D, L-2-fluorofenilalanina, hidrocloruro de beta-metil-D, L-fenilalanina, D,L-3-fluorofenilalanina, 4-bromo-D, L-fenilalanina, L-fenilalanina, L-fenilglicina, D-fenilglicina, D, L-4-fluorofenilalanina, 4-yodo-D-fenilalanina, D-homofenilalanina, D,L-2-fluorofenilglicina, D, L-4-clorofenilalanina, y similares, todos comercialmente disponibles y los métodos presentados en en D.A. Evans, et al., J. Am. Chem. Soc, 112, 4011-4030 (1990); S. Ikegami et al., Tetrahedron, 44, 5333-5342 (1988); W. Oppolzer et al. Tet. Lets. 30, 6009-6010 (1989); Synthesis of Optically Active a-Amino-Acids, R.M. Williams (Pergamon Press. Oxford 1989); M.J. O'Donnell ed. : a-Amino-Acid Synthesis, Tetrahedron Symposia in print No. 33, Tetrahedron 44, No. 17 (1988); U. Schóllkopf, Puré Appl. Chem. 55, 1799 (1983); U. Hengartner et al. J. Org. Chem., 44, 3748-3752 (1979); M.J. O'Donnell et al. Tet. Lets., 2641-2644 (1978); M. J. O'Donnell et al. Tet. Lets. 23, 4255-4258 (1982); M.J. O'Donnell et al. J. Am. Chem. Soc, 110, 8520-8525 (1988) . La desaminobrominación descrita en el Esquema de Reacción C.l puede efectuarse empleando condiciones descritas en Compagnone, R.S. y Rapoport H. , J. Org. Chem., 51, 1713-1719 (1986); Patente Norteamericana No. 5,322,942, expedida el 21 de Junio de 1994; Overberger, C.G. y Cho, I., J. Org. Chem., 33, 3321-3322 (1968); o bien Pfister, K. et al., J. Am. Chem. Soc. 71, 1096-1100 (1949) . Por ejemplo, un ácido a-amino carboxílico de la fórmula (20) y un bromuro adecuado, como por ejemplo bromuro de hidrógeno o bromuro de potasio en solución acida, como por ejemplo ácido sulfúrico, es tratado con nitrito sódico. La temperatura de la reacción se encuentra dentro de un rango de aproximadamente -25°C a aproximadamente la temperatura ambiente, y requiere de aproximadamente 1 a 5 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como acidificación, extracción, evaporación, cromatografía y recristalización para proporcionar el compuesto de la fórmula (11) en donde Y es bromo. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas por parte de los expertos en la materia cerno por ejemplo acidificación, basificación, filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía, y recristalización. Esquema de Reacción C.2 (11 en donde Y es brome) En el Esquema de Reacción C.2, un ácido carbcxílico apropiado de la fórmula (21) es brominado para proporcionar un compuesto de la fórmula (11) en donde Y es bromo. Un ácido carboxílico apropiado de la fórmula (21), y formas protegidas del mismo, es un ácido en el cual R3< es de conformidad con lo definido en el Esquema de Reacción A, paso 8, arriba. Además, ácido carboxílico de la fórmula (21) puede ser un ácido en el cual la estereoquímica en el átomo de carbono que lleva R3' provoca, después del desplazamiento, la estereoquímica deseada en este átomo de carbono en el producto final de la fórmula (1) .

Por ejemplo, una mezcla de un ácido carboxíllco de la fórmula (21) y fósforo rojo seco se trata gota a gota con bromo a una temperatura que se ubica dentro de un rango de aproximadamente -20°C a aproximadamente 1C°C. La mezcla de la reacción es después calentada a temperatura ambiente y después calentada a una temperatura de aproximadamente 80°C durante aproximadamente 2-5 horas. La met ola de la reacción es después enfriada a temperatura ambiente, vaciada en agua que contiene bisulfito de sodic, y neutralizada empleando carbonato de sodio sólido. La capa acuosa es extraída y acidificada con un ácido adecuado, como por ejemplo ácido clorhídrico concentrado. El precipitado es recogido por filtración y secado para proporcionar el compuesto de la fórmula (11) en donde Y es bromo. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como acidificación, basificación, filtración, extracción, evaporación, trituración, cromatografía, y recristalizacion. Compuestos de la fórmula (20) y '21) en donde R3< es -(CH --W para su uso en los Esquemas de Reacción C.l y C.2 se preparan de conformidad con el Esquema de Reacción D.l y D.2. Esquema de Reacción D.l (22) (21) en donde R;< es W-(CHU- En el Esquema de Reacción D.l, un ácido s-amino carbcxilico apropiado de la fórmula (22) es convertido en un compuesto de la fórmula (21) en donde R3< es W-(CH )~-. Un ácido ra-amino carboxílico apropiado de la fórmula (11), es un ácido en el cual m es de conformidad con lo deseado en el producto final de la fórmula (1) y son fácilmente disponibles en la técnica. Por ejemplo, la r acción se efectúa en un solvente polar adecuada como por ejemplo agua, etar.ei, dietil éter, tetrahidrofurano, o bien una mezcla de agua/solvente etéreo empleando una base adecuada, como por ejemplo carbonato de sodio y N-carbetoxiftalimida. La mezcla de la reacción es típicamente agitada aproximadamente a temperatura ambiente durante 1-5 horas. El producto puede ser aislado y purificado por técnicas bien conocidas tales como acidificación, extracción, evaporación, cromatografía, y recristalización para proporcionar el compuesto deseado de la fórmula (21) en donde R es W-(CH:)--. Esquema de Reacción D.2 NH, (20) en donde R3< es W-(CH;)n-En el Esquema de Reacción D.2, paso 1 un ácido a-?-diamino ácido apropiado de la fórmula (23) es sometido a una N-a-protección selectiva para proporcionar un ?-diaminoécido-N-a-protegido de la fórmula (24) . Un a, ?-diarr.ino ácido apropiado de la fórmula (23) es un ácido en el cual m es de conformidad con lo deseado en el producto final de la fórmula (1; . Por ejemplo, una N-a-protección selectiva de un a,?-diaminoácido adecuado como por ejemplo L-iisina (fórmula (23) en donde m es 4), se logra enmascarando el grupo ?-amino mediante la formación de una imina de bencilidino. La imina de bencilideno se forma mediante la disolución de onohidrocloruro de L-lisina en hidróxido de litio y enfriando la solución a una temperatura dentro de un rango de Ou a 10°C. Se agrega después benzaldehído recién destilado y la solución es agitada. Se recupera N-?-benciliden-L-lisina por filtración y evaporación. El grupo a-amino de la N-?-benciliden-L-lisina es después sometido a protección, como por ejemplo mediante la introducción de un grupo Cbz o T-Boc, seguido por disociación hidrolítica de la imina in situ para proporcionar N-a-benciloxi-carbonil-L-lisina. Por consiguiente, se agrega N-?-benciliden-L-lisina a una mezcla de hidróxido de sodio y etanol, enfriada a una temperatura de aproximadamente -5°C a aproximadamente -25°C. Después, las soluciones preenfriadas de cloruro de benciloxicarbonil en un solvente, como por ejemplo etanol se agregan a la mezcla de la reacción. La temperatura se mantiene dentro de un rango de aproximadamente -10°C a aproximadamente -25°C durante el transcurso de la adición, y se puede permitir su elevación después. La mezcla de la reacción es después acidificada empleando un ácido adecuado como por ejemplo ácido clorhídrico preenfriado, y N-a-benziloxicarbonil-L-lisina, que corresponde a la fórmula (24) en donde m es 4, se recupera por filtración, evaporación y recristalización. En el Esquema de Reacción D.2, paso 2, N-a-benciloxicarbonil-L-lisina o bien otros compuestos de la fórmula (24) se convierte en ?-ftalimido-a-benciloxicarbonil-L-lisina o bien otros ácidos ?-ftalimido-a-aminoprotegidos carboxílicos de la fórmula (25) por el método descrito en el Esquema de Reacción D.l, arriba. En el Esquema de Reacción D.2, paso 3, el ácido ?-ftalimido-a-aminoprotegido carboxílico de la fórmula (25) es desprotegido para proporcionar el compuesto de la fórmula (20) en donde R3« es W-(CH:)m-. Por ejemplo, ?-ftalimido-a-benciloxicarbonil-L-lisina es puesta en contacto con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación, como por ejemplo, paladio al 10%/carbono. Los reactivos son típicamente puestos en contacto en una mezcla adecuada de solventes tales como etanol, metanol, agua, mezclas etanol/agua, o mezclas metanol/agua. Los reactivos son típicamente agitados en una atmósfera de hidrógeno a 24,605-31,635 kg/m¿ (35-45 psi) a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo de 5 a 24 horas. El producto es típicamente recuperado por filtración y evaporación del solvente. Una vía para la preparación de compuestos de la fórmula (11) en donde Y es tio protegido es representado por el Esquema de Reacción F. Los reactivos y materiales iniciales son fácilmente disponibles para una persona con conocimientos normales en la materia. En el Esquema de Reacción H, todos los sustituyentes a menos que se indique lo contrario, son de conformidad con lo descrito previamente. Esquema de Reacción F Br P9s (26) paso 1 O- Pg, (27) (28) (11 en donde Y es tio protegido) En el Esquema de Reacción F, paso 1, un bromoacetato ae la fórmula (26) es puesto en contacte con un tiol apropiado para proporcionar un éster de acide acético protegido ae la fórmula (27). En un bromoacetato de la fórmula (26), ?g=. es un grupo protector, como por ejemplo metilo, etilo, t-butilo, y benciio. Un tiol apropiado es un tiol que proporciona un grupo tio protegido, Y, en el producto de la fórmula (11 . El uso de 4-metoxibencilmercaptano es preferido. Por ejemplo, un bromoacetato de la fórmula (26) es puesto en contacto con un tiol apropiado en un solvente orgánico apropiado, como por ejemplo dimetilformamida. De tañera provechosa, el solvente es desgasificado. La reacción se efectúa empleando una base adecuada, como por ejemplo hidróxido de sodio, trietilamina, o bien N,N-diisopropiletilamina. La reacción se efectúa a temperaturas de aproximadamente -50°C a aproximadamente temperatura ambiente y requiere de aproximadamente 1 a aproximadamente 72 horas. El éster de ácido acético protegido de la fórmula (27) puede ser aislado y purificado por métodos bien conocidos en la técnica tales como extracción, evaporación, cromatografía y destilación y recristalización. En el Esquema de Reacción F, paso 2, el éster de ácido acético protegido de la fórmula (27) es alquilado con un agente de alquilación apropiado para proporcionar un compuesto de la fórmula (28) . En el Esquema de Reacción F, paso 2, un agente de alquilación apropiado es un agente que transfiere R3< que es R según lo deseado en el producto final de la fórmula (1) para proporcionar después de desprotección R3 según lo deseado en el producto de la fórmula (1) o bien proporciona R3" de conformidad con lo definido en el Esquema de Reacción B, paso 1. Agentes de alquilación apropiados incluyen haluros de alquilo tales como yoduro de metilo, bromuro de metilo, bromuro de etilo, bromuro de propilo, cloruro de propilo, bromuro de butilo, cloruro de butilo y similares; bromuro de bencilo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo sustituido, cloruro de bencilo sustituido, bromoacetato de etilo, bromoacetato de t-butilo, 3-cloropropionato de etilo, 3-bromopropionato de etilo, 5-bromovalerato de etilo, 4-bromobutiraro de etilc, 3-cloropropianamida, 2-bromoetilbenceno, 2-bromoetilbenceno sustituido, l-cloro-3-fenilpropano, l-bromo-4-fenilbutano, y similares, N- (2-bromoetil) ftalimida, N-(3-bromopropil) ftalimida, N- (4-bromobutil) ftalimida y similares; l-brpmo-2-feniletano, l-bromo-3-fenilpropano, l-bromo-4-fenilbutano, y similares. Por ejemplo un éster de ácido acético protegido de la fórmula (27) es alquilado con un agente de alquilación apropiado. La reacción se efectúa en un solvente adecuado como por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetilformamida, y tolueno empleando una base adecuada, como por ejemplo hidruro de sodio, hidruro de potasio, t-butóxido de potasio, bis (trimetilsilil) amida de litio, bis (trimetilsilil) amida de sodio, bis (trimetilsilil) amida de potasio, o bien diisopropilamida de litio. La reacción se efectúa generalmente a temperaturas de aproximadamente -70°C a aproximadamente temperatura ambiente y requiere de aproximadamente 1 a 24 horas. El producto puede ser aislado por técnicas bien conocidas tales como extracción, evaporación y precipitación y puede ser purificado pro cromatografía y recristalización. En el Esquema de Reacción F, paso 3, el compuesto de la fórmula (28), el grupo de protección carboxi Pgs, es removido selectivamente para proporcionar un compuesto de la fórmula (11) en donde Y es tio protegido. Dicha desprotección de esteres en ácidos en la presencia de grupos de protección tio adecuados es bien conocida en la técnica. Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas de conformidad con lo descrito en los Esquemas de Reacción arriba. Estos ejemplos y preparaciones son solamente ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera. PREPARACIÓN 1 Sintesis de ácido 2-bromo-6-ftalimidohexanoico Se combinan ácido 6-aminohexanoico (ácido 6-aminocaproico) (8.0 g, 60 mmol) y agua (100 mL) . Se agregan carbonato de sodio (6.84 g, 64 mmol) y N-carbetoxiftalimida (14.0 g, 64 mmol) . Después de 1.5 horas se extrae una mezcla de la reacción con acetato de etilo (100 mL) . Se enfría la capa acuosa en un baño de hielo y se acidifica empleando ácido clorhídrico concentrado para proporcionar un sólido. Se recoge el sólido por filtración, se enjuaga con agua, y se seca para proporcionar ácido 6-ftalimidohexanoico (12.7 g, rendimiento del 80%) . Se combinan ácido 6-ftalimidohexanoico (12.7 g, 48 mmol) y fósforo rojo seco (1.95 g, 63 mmol) . Se enfría en un baño de hielo y se agrega gota a gota bromo (12.7 mL, 246 mmol) . Se calienta a temperatura ambiente y después se calienta a una temperatura de 80°C. Después de 3 horas, se enfría la mezcla de la mezcla de la reacción a temperatura ambiente, se vacía en agua (300 mL) que contiene bisulfito de sodio, y se neutraliza empleando bicarbonato de sodio sólido y se extrae con éter dietílico (aproximadamente 150 mL) . Se acidifica la capa acuosa con ácido clorhídrico concentrado para obtener un sólido. Se recoge el sólido por filtración y se seca para proporcionar el compuesto de (15 g, rendimiento 91.5%, 73.2% para ambos pasos) . PREPARACIÓN 2 Síntesis de ácido (R) -2-bromo-6-ftalimidohexanoico Se combinan ácido (R) -2-N-carbobenciloxi-6-aminohexanoico ( (R) -Na-Cbz-lisina) (14.0 g, 50 mmol) y agua (500 mL) . Se agrega carbonato de sodio (5.65 g, 53 mmol) y N-carbetoxiftalimida (13.15 g, 60 mmol). Después de 1.5 horas, se acidifica empleando ácido clorhídrico concentrado para proporcionar un sólido. Se recoge el sólido por filtración, se enjuaga con agua, y se seca para proporcionar ácido (R) -2— N-carbobenciloxi-6-ftalimidohexanoico. Se combinan ácido (R) -2-N-carbobenciloxi-6-ftalimidohexanoico obtenido arriba, metanol (200 mL) , paladio al 10% en carbono (1 g) y se trata con hidrógeno a presión atmosférica. Después de 18 horas, se filtra, se agrega al filtrado una solución de ácido clorhídrico en metanol (50 L, 1 M, 50 mmol) , y se evapora in vacío para proporcionar una sal de ácido clorhídrico de ácido (R) -2-amino-6-ftalimidohexanoico. Se combinan una sal de ácido clorhídrico de ácido (R)-2-amino-6-ftalimidohexanoico (12.4 g, 40 mmol) y una solución de ácido sulfúrico acuosa (40 mL) . Se enfría en un baño de hielo con sal. Se agrega una solución de ácido bromhídrico acuosa al 49% (13.2 g) . Se agrega, gota a gota durante un periodo de aproximadamente 20 minutos, una solución acuosa de nitrito de sodio (2.8 g, 40 mmol, en 20 mL de agua). Después de 3 horas, se calienta a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se recoge el sólido resultante por filtración, se enjuaga con agua y se seca en vacío para proporcionar un residuo. Se somete el residuo a cromatografía en gel de sílice eluyendo con 1/1 acetato de etilo/diclorometano que contiene ácido acético al 5% para proporcionar el compuesto del título. PREPARACIÓN 3 Síntesis de sal de ácido trifluoroacético de (L) -fenilalanin-N-metil amida Se combinan t-Boc- (L) -fenilalanina (8.00 g, 30.2 mmol) y tetrahidrofurano (20 mL) . Se enfría a una temperatura de aproximadamente -30°C y se agregan, secuencialmente, N-metilmorfolina (3.5 L, 32 mmol) y después cloroformato de isobutilo (4.5 mL, 35 mmol) . Después de 10 minutos, se agrega metilamina acuosa al 40% (13 mL, 380 mmol) . Después de 2 horas se concentra la mezcla de la reacción al vacío, se combinan la mezcla de la reacción evaporada y diclorometano (125 mL) , y se extrae con una solución de ácido clorhídrico 1M acuosa y después una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se seca la capa orgánica en Na.S04, se filtra y se evapora al vacío para proporcionar t-Boc- (L)-fenilalanin-N-metil amida que se emplea sin purificación adicional. Se combinan t-Boc- (LUfenilalanin-N-metil amida 5.4 g, 30 mmol), cloruro de metileno (100 mL) , y ácido trifluroacético (20 mL) . Después de 3 horas, se evapora en vacío para proporcionar un residuo. Repetidamente, se combinan el residuo y tetracloruro de carbono y tolueno y se remueve el ácido trifluoroacético residual por- coevaporación y se evapora en vacío para proporcionar un residuo. Se tritura el residuo con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (9.2 g, 100%) . EJEMPLO 1 3- ( (S) -2-mercapto-6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-1- ( (S) -1-metilcarbamoil-2-feniletil) -pirrolidin-2-ona 1.1 Sintesis de 4-fenetil-3- (carbobenciloxi) oxazolidin-5-ona Se combinan N- (carbobenciloxi) - (L) -homofenilalanina (5.00 g, 16.0 mmol) y paraformaldehído (1.44 g, 48.0 mmol) en tolueno (75 mL) . Se agrega monohidrato de ácido p-toluensulfónico (300 mg) . Se calienta a reflujo empleando una trampa Dean-Stark para remover agua. Después de 45 minutos se enfría la mezcla de la reacción. Se concentra la mezcla de la reacción enfriada en vacío para proporcionar un residuo. La división del residuo entre éter t-butílico de metilo (150 mL) y una mezcla de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera (1/1 = 50 mL) . Se separa la capa orgánica, se seca en Na2S04, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar el compuesto del título (5.18 g, 100%). 1.2 Síntesis de 4-fenetil-4-alil-3- (carbobenciloxi) oxazolidin-5-ona Se combina una solución de 4-fenetil-3- (carbobenciloxi) oxazolidin-5-ona (5.18 g, 15.9 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) . Se enfría en un baño de hielo seco/acetona. Se agrega gota a gota una solución de bis (trimetilsilil) amida de potasio (36 mL, 1.5 mmol, 0.5 M en tolueno) . Después de 1 hora, se agrega bromuro de alilo (2.1 ml, 24 mmol) . Se calienta gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente. Después de 18 horas, se vacía la mezcla de la reacción en una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (50 mL) y se extrae con éter t-butílico de metilo (125 mL) . Se seca la capa orgánica en NaS0 , se filtra y se evapora en vacío para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo secuencialmente con 2/1 hexano/acetato de etilo y después 1/1 hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (2.6 g, 45%) . 1.3 Síntesis de 3-fenil-l-alil-l-metoxicarbonil-l- (N- (carbobenciloxi) amino) propano Se combinan 4-fenetil-4-alil-3- (carbobenciloxi) oxazolidin-5-ona (2.6 g, 7.1 mmol), hidróxido de sodio (0.80 g, 20 mmol), y etanol (50 mL) /agua (10 mL) . Se calienta a reflujo. Después de 45 minutos se enfría la mezcla de la reacción, se concentra en vacío para remover el etanol, y se acidifica a un pH de aproximadamente 1 empleando una solución de ácido clorhídrico acuosa 6 M. Se extrae con éter t-butílico de metilo (2 x 125 L) . Se extrae la capa orgánica con salmuera (75 mL) , se seca en Na2S04, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar el ácido crudo. Se disuelve el ácido crudo en metanol (24 L) /tetrahidrofurano (8 mL) y se agrega una solución de (trimetilsilil) diazometano (12 mL, 24 mmol, 2.0 M en hexano) . Después de 19 horas se evapora en vacío para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo secuencialmente con 6/1 hexano/acetato de etilo y después 4/1 hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1.62 g, 62%). 1.4 Sintesis de 3-fenil-l- (2-oxoetil) -1-metoxicarbonil-l- (N- (carbobenciloxi) amino) propano Se combinan 3-fenil-l-alil-l-metoxicarbonil-l- (N- (carbobenciloxi) amino) propano (1.52 g, 4.14 mmol) y diclorometano (60 mL) /metanol (6 mL) . Se enfría en un baño de hielo seco/acetona y se burbujea con ozono hasta que persista un color azul. Se purga el ozono en exceso burbujeando argón a través de la mezcla de la reacción durante aproximadamente 20 minutos. Se agrega sulfuro de dimetilo (6 mL, 82 mmol) y se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 18 horas se diluye con diclorometano (75 mL) , se extrae con salmuera (50 mL) , y se seca la capa orgánica en Na2S04, se filtra y se evapora en vacío para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo eluyendo secuencialmente con 98/2 diclorometano/acetato de etilo y después 95/5 diclorometano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (580 g, 38%) y el dimetil acetal correspondiente (650 mg) . Se combina el acetal y el tetrahidrofurano (10 mL) /solución acuosa al 10% de ácido clorhídrico (10 mL) . Después de 3 horas, se evapora en vacío para remover el tetrahidrofurano y se extrae la mezcla acuosa con éter tert-butílico de metilo (50 mL) . Se extrae la capa orgánica con bicarbonato de sodio acuoso saturado (15 mL) , se seca en Na2S0, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo con 95/5 diclorometano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del titulo adicional (430 g, 28%) . 1.5 Síntesis de 3-fenil-l- (2- ( (S) -metilcarbamoil-2-feniletilamino) etil) -1-metoxicarbonil-l- (N- (carbobenciloxi) amino) propano Se combinan 3-fenil-l- (2-oxoetil) -1-metoxicarbonil-l- (N- (carbobenciloxi) amino) propano (1.01 g, 2.73 mmol) y sal de ácido trifluoroacético de (L) -fenilalanin-N-metil amida (2.40 g, 8.20 mmol) en metanol (28 mL) . Se agregan tamices de 3Á activados con polvos (2.0 g) . Después de 30 minutos, se agrega una solución de cianoborohidruro de sodio (1.8 mL, 1.8 mmol, 1.0 M en tretrahidrofurano) . Después de 4 horas, se filtra la mezcla de la reacción a través de Celite y se concentra en vacío para proporcionar un residuo. Se disuelve el resido en diclorometano (125 mL) y se extrae con bicarbonato de sodio acuoso saturado/salmuera (1/1 = 40 mL) . Se seca la capa orgánica en Na;S04, se filtra y se evapora en vacío para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo secuencialmente con 3/2 hexano/acetato de etilo y después 1/2 hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1.24 g, 85%). 1.6 Sintesis de 3- (N-carbobenciloxi) amino) -3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona Se combinan 3-fenil-1- (2- ( (S) -metilcarbamoil-2-feniletilamino) etil) -1-metoxicarbonil-l- (N-(carbobenciloxi) amino) propano (1.24 g, 2.33 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (315 mg, 2.33 mmol), y dimetoxietano (12.5 mL) /tolueno (12.5 mL) . Se calienta a una temperatura de 100°C en un tubo que puede ser sellado otra vez. Después de 7 horas, se enfría la mezcla de la reacción a temperatura ambiente, se concentra en vacío, y se pasa a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con 1/1 hexano/acetato de etilo. Se concentran las fracciones que contienen el producto para proporcionar un residuo. Se disuelve el residuo en cloroformo y se combina con Celite (3 g) /gel de sílice (0.3 g) y se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo secuencialmente con 3/2 hexano/acetato de etilo y después 2/3 hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (1.20 g, 103%) . 1.7 Síntesis de 3-amino-3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona Se combinan 3- ( (S) -3- (carbobenciloxi) amino) -3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil)pirrolidin-2-ona (945 g, 1.89 mmol) y metanol (20 mL) /acetato de etilo (10 mL) . Se desgasifica por ciclos repetidos de vacío y llenado con gas nitrógeno. Se agrega paladio al 10% en carbono (900 mg) y se desgasifica otra vez. Se introduce una atmósfera de hidrógeno a través de un globo. Después de 20 horas se somete el recipiente de la reacción a vacío y se purga con gas nitrógeno, se filtra a través de Celite y se concentra en vacío para proporcionar el compuesto del título (664 mg, 96%) . 1.8 Síntesis de 3- ( (R) -2-bromo-6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-1- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil)pirrolidin-2-ona Se combinan (S) -3-amino-3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil)pirrolidin-2-ona (225 mg, 0.616 mmol), ácido (R) -2-bromo-6-ftalimidohexanoico (420 mg, 1.23 mmol), N-metilmorfolina (0.21 mL, 1.91 mmol) y hexafluoro-fosfato de 0-azabenzotríazoil-N,N,N' ,N' -tetrametiluronio (HATU, 468 mg, 1.23 mmol) en dimetilformamida (4.5 mL) . Después de 24 horas, se diluye la mezcla de la reacción con salmuera (15 L) y se extrae con acetato de etilo (125 mL) . Se extrae la capa orgánica con una solución de ácido sulfúrico acuosa al 5% (20 mL) y después bicarbonato de sodio acuoso saturado/salmuera (1/1 = 20 mL) , se seca en Na2S04, y se concentra en vacío. Se pasa el extracto concentrado a través de un tapón de gel de sílice eluyendo con 1/4 hexano/acetato de etilo. Se separan los epímeros por cromatografía radial en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 1/1 a 1/2 hexano/acetato de etilo para proporcionar un epímero de elusión más rápido del compuesto del título (112 mg, 26%) y un epímero de elusión más lento del compuesto del título (187 mg, 44%) . 1.9.1 Síntesis de (S) -3- ( (S) -2- (p-metoxibenciltio) -6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-1- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona Se combinan (S) -3- ( (R) -2-bromo-6-ftalamidohexamido-3-fenetil-1- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona (el epímero de elusión rápido del Ejemplo 1.8) (112 mg, 0.163 mmol) y p-metoxibencil-mercaptano (0.06 mL, 0.43 mmol) en dimetilformamida seca (3 mL) . Se desgasifica por ciclos repetidos de vacío y llenado con gas nitrógeno. Se agrega carbonato de cesio (70 mg, 0.21 mmol) . Después de 18 horas se agrega agua (10 mL) y se extrae la mezcla de reacción diluida con acetato de etilo (75 mL) . Se extrae la capa orgánica con salmuera (20 mL) , se seca en Na2S04, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo eluyendo secuencialmente con 1/1 hexano/acetato de etilo y después 1/2 hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (76 mg, 61%) . 1.9.2 Síntesis de (R) -3- ( (S) -2- (p-metoxibenciltio) -6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona Se combinan (R) -3- ( (R) -2-bromo-6-ftalamidohexamido-3-fenetil-1- ( (S) -1-metilcarbamoi1-2-feniletil) pirrolidin-2-ona (el epímero de elusión lento del Ejemplo 1.8) (187 mg, 0.272 mmol) y p-metoxibencil-mercaptano (0.10 mL, 0.72 mmol) en dimetilformamida (3 mL) . La desgasificación se efectúa por ciclos repetidos de vacío y llenado con gas nitrógeno. Se agrega carbonato de cesio (116 mg, 0.354 mmol) . Después de 19 horas, se agrega agua (10 mL) y se extrae con acetato de etilo (75 mL) . Se extrae la capa orgánica con salmuera (20 mL) , se seca en Na2S04, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo eluyendo secuencialmente con 2/3 hexano/acetato de etilo y después 1/2 hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (188 mg, 91%) . 1.10.1 Síntesis de (S) -3- ( (S) -2-mercapto-6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona Se combinan (S) -3- ( (S) -2- (p-metoxibenciltio) -6-ftalamidohexamido-3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona (76 mg, 0.10 mmol), acetato de mercúrico (40 mg, 0.125 mmol), y anisol (0.11 L, 1.0 mmol) en diclorometano (3 mL) . Se agrega ácido trifluoroacético (1.25 mL) . Después de 3 horas, se burbujea gas disulfuro de hidrógeno a través de la mezcla de la reacción durante aproximadamente 15 minutos para proporcionar un precipitado negro. Se remueve el precipitado por filtración y se enjuaga con diclorometano. Se evapora el filtrado en vacío y se remueve el ácido trifluoroacético residual por coevaporación con tetracloruro de carbono para proporcionar un residuo. Se somete el residuo a cromatografía secuencialmente con 1/1 hexano/acetato de etilo y después 1/2 hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (44 mg, 69%). IR. (KBr) 694, 719, 750, 1284, 1373, 1398, 1431, 1553, 1630, 1669, 1699, 3285 cm"1; 13C NMR (CDC13) d 24.1, 26.6, 27.9, 28.6, 28.9, 33.5, 34.7, 38.2, 39.9, 43.0, 55.5, 60.9, 123.2, 126.2, 126.7, 128.36, 128.42, 128.44, 128.5, 132.1, 133.9, 137.3, 140.5, 168.4, 169.6, 172.3, 172.8. EM Calculada para C36H4oN405S = 640.8. Encontrada (M+H) += 641. 1.10.2 Sintesis de (R) -3- ( (S) -2-mercapto-6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona Se combinan (R) -3- ( (S) -2- (p-metoxibenciltio) -6-ftalamidohexamido-3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona (188 mg, 0.247 mmol), acetato mercúrico (98 mg, 0.31 mmol), y anisol (0.27 mL, 2.5 mmcl) en diclorometano (8 mL) . Se enfría en un baño de hielo y se desgasifica por ciclos repetidos de vacío y llenado con nitrógeno. Se agrega ácido trifluoroacético (3.5 mL) . Después de 3.5 horas, se burbujea gas disulfuro de hidrógeno a través de la mezcla de la reacción durante aproximadamente 15 minutos para proporcionar un precipitado negro. Se remueve el precipitado por filtración y se enjuaga con diclorometano. Se evapora el filtrado en vacío y se remueve el ácido trifluoroacético residual por coevaporación con tetracioruro de carbono para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo eluyendo secuencialmente con 1/1 hexano/acetato de etilo y después 1/2 hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título (84 mg, 53%) . IR. (KBr) 702, 721, 754, 1292, 1366, 1398, 1438, 1454, 1497, 1549, 1657, 1709, 1771, 2942, 3331 cpU; C NMR (CDCl;.) d 24.1, 26.4, 27.9, 29.3, 30.0, 33.9, 34.8, 37.0, 37.5, 42.7, 46.0, 61.5, 62.1, 123.2, 126.4, 126.6, 128.40, 128.42, 128.7, 129.0, 132.1, 133.9, 138.2, 140.6, 168.4, 169.2, 172.6, 172.8. EM Calculada para C-.^r -OsS = 640.8. Encontrada (M+H)+= 641. EJEMPLO 2 (S) -3- ( (S) -2-mercapto-6- (pirid-4-ilcarbonilamino) hexar.ido) -3-fenetil-1- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) -pirrolidin-2-ona 2.1 Síntesis de [S)-3- ( (S) -2- (p-metoxibenciltio) -6-aminohexa ido) -3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-3-feniletil)pirrolidin-2-ona Se combinan (S) -3- ( (R) -2- (p-metoxibenciltio) -6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil)pirrolidin-2-ona (327 mg, 0.430 mmol) y una solución de monohidrato de hidracina (0.86 mL, 0.86 mmol, 1.2 M en metanol) y metanol (4 mL) . Después de 3.5 días, se filtra la mezcla de la reacción a través de Celite y se concentra en vacío para proporcionar el compuesto del título. 2.2 Síntesis de (S) -3- ( (S) -2- (p-metoxibenciltio) -6-pirid-4-ilcarbonilamino) hexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -1-metilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona Se combinan (S) -3- ( (S) -2- (p-metoxibenciltio) -6-aminohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona y dimetilformamida (3 mL) . Se agrega isonicotinato de N-hidróxi-succinimida (284 mg, 1.29 mmol) . Después de 4 horas, se concentra en vacio para proporcionar un residuo, se disuelve el residuo en metanol, se soporta en Celite y se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo secuencialmente con 95/5 diclorometano/metanol y después 90/10 diclorometano/metanol. Se concentra el producto que contiene fracciones y se purifica adicionalmente por cromatografía radial en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 95/5 a 90/10 acetato de etilo/etanol para proporcionar el compuesto del título (122 mg, 39%) . 2.3 Síntesis de sal de ácido trifluoroacético de (S)-3-((S)-2-mercapto-6- (pirid-4-ilcarbonilamino) hexamido) -3-fenetil-1-( (S) -l-metilcarbamoil-3-feniletil)pirrolidin-2-ona Se combinan (S) -3- ( (S) -2- (p-metoxibenciltio) -6-pirid-4-ilcarbonilamino) hexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -1-metilcarbamoil-2-feniletil)pirrolidin-2-ona (122 mg, 0.166 mmol), acetato mercúrico (66 mg, 0.207 mmol), y anisol (0.18 mL, 1.7 mmol) en diclorometano (5 mL) . Se enfría en un baño de hielo y se desgasifica por ciclos repetidos de vacío y llenado con nitrógeno. Se agrega ácido trifluoroacético (2 mL) . Después de 3 horas, se burbujea gas disulfuro de hidrógeno a través de la mezcla de la reacción durante aproximadamente 15 minutos para proporcionar un precipitado negro. Se remueve el precipitado por filtración y se enjuaga con diclorometano. Se evapora el filtrado en vacío y se remueve el ácido trifluoroacético residual por coevaporación con tetracloruro de carbono para proporcionar un residuo. Se tritura el residuo secuencialmente con hexano, éter dietílico, y después hexano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido (102 mg, 84%). 1¿C NMR (CDC13) d 24.4, 26.5, 27.6, 29.4, 33.9, 35.2, 36.9, 39.8, 42.0, 46.2, 61.7, 61.9, 123.8, 126.8, 126.9, 128.3, 128.6, 128.86, 128.93, 137.7, 140.2, 145.1, 147.0, 163.6, 169.3, 173.0, 173.5. EM Calculada para C34H4?N504S • C2HF302 = 615.8 • 114.0. Encontrada (M+H)+= 616. EJEMPLO 3 3- ( (S) -2-mercapto-6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-1- ( (S) -1-metilcarbamoil-2-feniletil) -piperidin-2-ona 3.1 Síntesis oe 4-fenetil-3- -'carbobenoi i) -2- (feniloxazoIidin-5-ona Se combinan N- (carbobenciloxi) - (L) -ho ofenilalanina (5.00 g, 16.0 mmol) y dimetil acetal de benzaldehído 2.64 mL, 17.6 mmol) en éter dietílico (75 mL) . Se agrega eterato de trifluoruro de boro (9.6 mL, 78 mmol). Tespués de 18 horas, se agrega dimetil acetal benzal de bentaidehído adicional (1.0 mL, 6.7 mmol). Después de 3 días, se diluye la mezcla de la reacción con éter dietílico (75 mL) y se extrae con una solución acuosa al 10% de acetato de potasio 3 x 50 L) y después salmuera (20 L) . Se seca la capa orgánica en MgS0, se filtra y se concentra para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo en gel de sílice el yendo secuencialmente con 9/1 hexano/acetato de etilo y después 4/1 hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (5.82 g, 91%) . 3.2 Síntesis de 4-fenetil-4-alil-3- ' carbobencilcxi) -2-feniloxazolidin-5-ona Se combinan 4-fenetil-3- (carbobenciloxi) -2-feniloxazolidin-5-ona (5.77 g, 14.4 mmol) y yoduro de alilo (3.94 mL, 43.1 mmol) en tetrahidrofurano (35 mL) . Se enfría en un baño de hielo seco/acetona. Se agrega, gota a gota, durante un lapso de aproximadamente 25 minutos, una solución de bis (trimetilsilil) amida de potasio (34.5 mL, 17.2 mmol, 0.5 M en tolueno) . Después de 5 minutos, se remueve el baño de enfriamiento. Después de 30 minutos, se enfría rápidamente la mezcla de la reacción con una solución acuosa 0.5 M de ácido clorhídrico (300 mL) y se extrae con acetato de etilo (200 mL) . Se satura la capa acuosa con cloruro de sodio y se extrae otra vez con acetato de etilo (150 mL) . Se extraen las capas orgánica combinadas con una solución acuosa 0.5 M de ácido clorhídrico (100 mL) , solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 L) , y salmuera (100 mL) . Se seca la capa orgánica en MgS04, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo con 9/1 hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (2.95 g, 46%). 3.3 Síntesis de 3-fenil-l-alil-l-metoxicarbonil-1- (N- (carbobenciloxi) -amino) propano Se combinan 4-fenetil-4-alil-3- (carbobenciloxi) -2-feniloxazolidin-5-ona (2.95 g, 6.68 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL/metanol (25 mL) /agua (15 mL) . Se agrega tert-butóxido de potasio (1.87 g, 16.7 mmol). Se calienta a reflujo.

Después de 2.5 horas, se enfría la mezcla de la reacción, se concentra en vacío para remover los solventes orgánicos, se diluye con agua (15 L) y se extrae con éter dietílico (2 x 25 mL) . Se satura la capa acuosa con cloruro de sodio, se acidifica a un pH de aproximadamente 1 empleando una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico y se extrae con diclorometano (60 mL) . Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano (60 mL) . Se combinan las capas orgánicas y se extrae con salmuera/solución acuosa 0.1 M de ácido clorhídrico (4/1, 30 mL) , se seca en MgS04, se filtra y se evapora en vacío para proporcionar el ácido crudo (2.36 g, 100 %) . Se combina el ácido crudo (2.36 g, 6.68 mmol) en metanol (25 mL) . Se enfría en un baño de hielo. Se agrega gota a gota una solución de (trimetilsilii) diazometano (10 mL, 20 mmol, 2.0 M en hexano). Después de terminada la adición, se remueve el baño de enfriamiento. Después de 18 horas, se agrega ácido acético (3 gotas) y se evapora la mezcla de la reacción en vacío para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo secuencialmente con 95/51 hexano/acetato de etilo y después 90/10 hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1.91 g, 78%) . 3.4 Sintesis de 3-fenil-l- (3-hidroxipropil) -1-metoxicarbonil-1- (N- (carbobenciloxi ) -amino) propano Se combina una solución de 9-borabiciclo [3.3.1] nonano (9-BBN) (4.0 mL, 2.2 mmol, 0.5 M tetrahidrofurano) y una solución de 3-fenil-l-alil-l-metoxicarbonil-l- (N- (carbobenciloxi) -amino) propano (367 mg, 1.00 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) . Después de 1.5 horas, se agregan secuencialmente una solución de amortiguador de fosfato, pH 7, 0.05 M (6 mL) , metanol (5 mL) , y una solución de peróxido al 30% acuosa (4 mL) . Después de 18 horas, se concentra en vacío para remover los solventes orgánicos y se extrae con acetato de etilo (2 x 35 mL) . Se extraen las capas orgánicas combinadas con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y después salmuera (20 mL) , se seca en MgS0, y se concentra para proporcionar un residuo. Se combinan repetidamente el residuo y el metanol (20 mL) y se evapora en vacío para remover subproductos que contienen boro. Se cromatografía el material resultante en gel de sílice eluyendo secuencialmente con 1/1 hexano/acetato de etilo y después 2/3 hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (342 mg, 89%) . 3.5 Síntesis de 3-fenil-l- (3-oxopropil) -1-metoxicarbonil-l- (N- (carbobenciloxi) -amino) propano Se combina una solución de cloruro de oxalilo (1.73 mL, 3.46 mmol, diclorometano 2.0 M) en diclorometano (8 mL) . Se enfría a una temperatura de -55°C y se agrega, gota a gota, sulfóxido de dimetilo (0.45 mL, 6.3 mmol). Después de 4 minutos, se agrega, gota a gota una solución de 3-fenil-l- (3-hidroxipropil) -1-metoxicarbonil-l- (N- (carbobenciloxi) -amino)propano (1.20 g, 3.11 mmol) en diclorometano (3 L) . Después de 15 minutos, se agrega trietilamina (2.19 mL, 15.7 mmol) . Después de 5 minutos, se remueve el baño de enfriamiento y se calienta a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano (75 mL) y se extrae con una solución acuosa 1 M de ácido clorhídrico (2 x 50 mL) , una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (2 x 50 L) y después salmuera (30 mL) . Se seca la capa orgánica en MgS04, se filtra y se concentra en vacio para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo con el compuesto del título hexano/acetato de etilo 7/3 (370 mg, 31%) . 3.6 Síntesis de 3-fenil-l- (3- (1- ( (S) -metilcarbamoil-2-feniletil) aminopropil) -1-metoxicarbonil-l- (N- (carbobenciloxi) -amino) propano Se combina 3-fenil-l- (3-oxopropil) -1-metoxicarbonil-l- (N- (carbobenciloxi) -amino) propano (370 mg, 0.96 mmol) y sal de ácido trifluoroacético de (L) -fenilalanin-N-metil amida (705 mg, 2.41 mmol) en metanol (10 mL) . Se agregan tamices de 3Á activados en polvo (0.7 g) . Después de 45 minutos, se agrega una solución de cianoborohidruro de sodio (0.33 mL, 0.33 mmol, 1.0 M en tretrahidrofurano) . Después de terminada la adición, se calienta hasta reflujo. Después de 1 día, se enfría a temperatura ambiente, se filtra a través de Celite y se concentra en vacío para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo secuencialmente con 1/3 hexano/acetato de etilo y después acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (289 mg, 55%) . 3.7 Síntesis de 3- ( (N- (carbobenciloxi) -amino) -3-fenetil) -3-1-( (S) -metilcarbamoil-2-feniletil) piperidin-2-ona Se combina 3-fenil-l- (3- (1- ( (S) -metilcarbamoil-2-feniletil) aminopropil) -1-metoxicarbonil-l- (N-(carbobenciloxi) -amino) propano (288 mg, 0.53 mmol) y tert-butóxido de potasio (1.48 mg, 1.32 mmol) en tretrahidrofurano (4.0 mL) /metanol (2.5 mL) /agua (1.5 mL) . Se calienta a reflujo. Después de 4 horas, se enfría la mezcla de la reacción, se concentra en vacío para remover los solventes orgánicos, se diluye con agua (15 mL) y se extrae con éter dietílico (2 x 25 mL) . Se satura la capa acuosa con cloruro de sodio, se acidifica a un pH de aproximadamente 1 empleando una solución de ácido clorhídrico acuosa 1 M y se extrae con diclorometano (60 mL) . Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano (60 mL) . Se combinan las capas orgánicas y se extrae con salmuera/HCl 0.1 N (4/1 = 30 mL) , se seca en MgS04, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar un residuo (266 mg, 94%) . Se combinan el residuo (266 mg, 0.50 mmol), N-metilmorfolina (0.1 mL, 1.0 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (68 mg, 0.50 mmol) en diclorometano (4 mL) . Se agrega hidrocloruro de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (100 mg, 0.5 mmol). Después de 2 días se diluye la mezcla de la reacción con diclorometano (30 mL) y se extrae la mezcla de reacción diluida con una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.5 M (2 x 30 mL) , una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y después salmuera (30 mL) . Se seca la capa orgánica en MgS0, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo secuencialmente con 1/9 hexano/éter dietílico y después éter dietílico para proporcionar un epímero del compuesto del título (90 mg, 35%) y el otro epímero del compuesto del título (30 mg, 12%) . 3.8 (R) -3-amino-3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) piperidin-2-ona Se combinan 3- ( (N- (carbobenciloxi) -amino) -3-fenetil) -1- ( (S) -metilcarbamoil-2-feniletil) piperidin-2-ona (80 mg, 0.16 mmol) y tetrahidrofurano (2 mL) /metanol (3 mL) . Se agrega paladio al 10% en carbono (90 mg) y se introduce una atmósfera de hidrógeno a través de un globo. Después de 1 día, se filtra a través de Celite/MgS04, se enjuaga con tetrahidrofurano, y se concentra el filtrado para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 110%) . 3.9 Síntesis de (R) -3- ( (R) -2-bromo-6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-1- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) piperidin-2-ona Se combinan la Síntesis de 3.8 de (R) -3-amino-3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil)piperidin-2-ona (65 mg, aproximadamente 0.16 mmol), N-metilmorfolina (0.051 mL, 0.47 mmol), y ácido (R) -2-bromo-6-ftalimidohexanoico (106 mg, 0.31 mmol) en dimetilformamida (2 mL) . Se agrega hexafluoro-fosfato de 0-azabenzotriazoíl-N,N, N' ,N' -tetrametiluronio (HATU, 118 mg, 0.31 mmol). Después de 24 horas, se diluye la mezcla de la reacción con salmuera (10 mL) y se extrae con acetato de etilo. Se combinan las capas orgánicas con una solución acuosa 1.0 M de ácido clorhídrico (15 mL) y después bicarbonato de sodio acuoso saturado/salmuera (1/1 = 15 mL) . Se seca la capa orgánica en MgS04, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo secuencialmente con acetato de etilo y después acetato de etilo/acetona 9/1 (100/0 a 90/10) para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 25%) . 3.10 Síntesis de (R) -3- ( (S) -2- (p-metoxibenciltio) -6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) piperidin-2-ona Se combinan (R) -3- ( (R) -2-bromo-6-ftalamidohexamido-3-fenetil-1- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) piperidin-2-ona (38 mg, 0.054 mmol), p-metoxibencil-mercaptano (0.023 L, 0.16 mmol) y yoduro de tetra-n-butilamonio (aproximadamente 10 mg) en dimetilformamida (1 mL) . Se desgasifica por ciclos repetidos de vacío y relleno con nitrógeno. Se agrega carbonato de cesio (23 mg, 0.070 mmol) . Después de 1 día se diluye la mezcla de la reacción con salmuera (5 mL) y se extrae dos veces con diclorometano. Se combina la capa orgánica, se extrae con agua (15 mL) , y después salmuera (15 mL) , se seca en MgS04, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar un residuo en forma de un aceite. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo con 1/3 hexano/acetato de etilo (1/3) para proporcionar el compuesto del título (28 mg, 67%) . 3.11 Síntesis de (R) -3- ( (S) -2- (p-metoxibenciltio) -6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) piperidin-2-ona Se combinan (R) -3- ( (S) -2- (p-metoxibenciltio) -6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -l-metilcarbamoil-2-feniletil) piperidin-2-ona (28 mg, 0.036 mmol), acetato mercúrico (13 mg, 0.041 mmol) y anisol (0.039 mL, 0.36 mmol) en diclorometano (1 mL) . Se enfría en un baño de hielo y se desgasifica por ciclos repetidos de vacío y llenado con gas nitrógeno. Se agrega ácido trifluoroacético (0.25 mL) . Después de 4.5 horas, se burbujea gas sulfuro de hidrógeno durante aproximadamente 3 minutos para proporcionar un precipitado negro. Se remueve el precipitado negro por filtración y se enjuaga con diclorometano. Se evapora el filtrado en vacío para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo en gel de sílice eluyendo con 1/9 hexano/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (9 mg, 38%) que contenía aproximadamente 15% del epímero (R) -mercapto. :H NMR (CDC1-) d 1.30-1.80 (m, 7), 1.87-2.00 (m,3), 1.92 (d,l,J=8.8 Hz), 2.06-2.28 (m,2), 2.66-2.82 (m,3), 2.75 (d,3,J=4.7 Hz) , 3.05-3.15 (m,l), 3.36 (dd,l, J=ll,14) , 3.45-3.54 (m,2), 3.69 ít,2,J=7.1), 3.94 (dd,l, J=5.1,ll) , 6.76 (brs,l), 7.02-7.10 (m,l), 7.12-7.30 (m,8), 7.32-7.37 (m,2), 7.68-7.73 (m,2), 7.79-7.85 (m,2).EM Calculada para C37H4N40;S = 6?4.8. Encontrada (M+H) += 65?. EJEMPLO 4 3- (2-mercapto-6-ftalamidohexamido) -3-fenetii-l- ( (S) -1-carboxi-2-feniletil) -pirrolidin-2-ona 4.1 Síntesis de 3-fenil-l- (2- ( (S) -l-t-butoxicarbonil-2-feniletilamino) etil) -1-metoxicarbonil-l- (N- (carbobenziloxi) amino) propano Se prepara a través del método del Ejemplo 1.5 empleando 3-fenil-1- (2-oxoetil) -1-metoxicarbonil-l- (N-carbobenciloxi) -amino) propano y sal de ácido clorhídrico de t-butilo (L)-fenilalanina para proporcionar el compuesto del título. 4.2 Síntesis de 3- (N- (carbobenciloxi) amino) -3-fenetil-1- ( (S) -1-t-butoxicarboni1-2- feniletil) pirrol idin-2-ona Se prepara a través del método del Ejemplo 1.6 empleando 3-fenil-1- (2- ( (S) -l-t-butoxicarbonil-2-feniletilamino) etil) -1-metoxicarbonil-1- (N- (carbobenziloxi) amino) propano para proporcionar el compuesto del título. 4.3 Síntesis de 3-amino-3-fenetil-1- ( (S) -1-t-butoxicarbonil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona Se prepara a través del método del Ejemplo 1.7 empleando 3- (N- (carbobenciloxi) amino) -3-fenetil-l- ( (S) -1-t-butoxicarbonil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona para proporcionar el compuesto del título. 4.4 Síntesis de 3- (2-bromo-6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -l-t-butoxicarbonil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona Se prepara a través del método del Ejemplo 1.8 empleando 3-amino-3-fenetil-l- ( (S) -l-t-butoxicarbonil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona y ácido 2-brcmo-6-ftalimidohexanoico para proporcionar el compuesto del título. 4.5 Sintesis de 3- (2- (p-metoxibenciltio) -6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -l-t-butoxicarbonil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona Se prepara a través del método del Ejemplo 1.9.1 3-(2-bromo- 6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -l-t-butoxicarbonil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona y p-metoxibencil-mercaptano (0.06 L, 0.43 mmol) en dimetilformamida seca (3 mL) . Se desgasifica por ciclos repetidos de vacío y llenado con gas nitrógeno. Se agrega carbonato de cesio (70 mg, 0.21 mmol) . Después de 18 horas, se agrega agua (10 L) y se extrae la mezcla de la reacción diluida con acetato de etilo (75 L) . Se extrae la capa orgánica con salmuera (20 mL) , se seca en Na2S?4, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar un residuo. Se cromatografía el residuo eluyendo secuencialmente con 1/1 hexano/acetato de etilo y después 1/2 hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto dei título. 4.6 Síntesis de 3- ( (S) -2-mercapto-6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-1- ( (S) -l-carboxi-2-feniletil) pirrolidin-2-ona Se prepara a través del método del Ejemplo 1.10.1 3-((S)-2- (p-metoxibenciltio) -6-ftalamidohexamido) -3-fenetil-l- ( (S) -1-t-butoxicarbonil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona para proporcionar el compuesto del título. En una modalidad adicional, la presente invención ofrece un método para inhibir la metaloproteinasa de matriz (MMP) a un paciente que requiere del mismo, que comprende la administración al paciente de una cantidad de compuesto de la fórmula (1) que inhibe de manera efectiva la metaloproteinasa de matriz. Como se emplea aquí, el término "paciente" se refiere a animales o mamíferos de sangre caliente, incluyendo conejillos de la India, perros, gatos, ratas, ratones, hámster, conejos y primates, incluyendo seres humanos. Un paciente requiere de tratamiento para inhibir MMP cuandc sería benéfico para el paciente reducir el efecto fisioiógicc de MMP activa. Por ejemplo, un paciente requiere de tratamiento para inhibir MMP cuando un paciente está padeciendo de un estado de enfermedad caracterizado por un trastorno excesivo del tejido o degradación del tejido, como por ejemplo, sin limitarse a ellos, enfermedad neoplásica o cáncer; artritis reumatoide; osteoartritis; trastornos inflamatorios crónicos, como por ejemplo enfisema o bronquitis crónica; trastornos cardiovasculares, tales como aterosclerosis; ulceración de la córnea; enfermedades dentales, como por ejemplo gingivitis, o enfermedad periodontal; y trastornos neurológiccs, como por ejemplo esclerosis múltiple. La identificación de los pacientes que requiere de tratamiento para inhibir la MMP se encuentra dentro de la capacidad de conocimiento de un experto en la materia. In médico experto en la materia puede identificar fácilmente, a través del uso de pruebas clínicas, examen físico e historia médica/familiar, los pacientes que están padeciendo de enfermedades caracterizadas por un trastorno excesivo de tejido o degradación tisular. Una "cantidad que inhibe de manera efectiva la metaloproteinasa de matriz" de un compuesto de la fórmula (1) es una cantidad que es efectiva, con administración de dosis única o dosis múltiples al paciente, para proporcionar alivio de los síntomas asociados con MMP y es por consiguiente efectivo para inhibir el trastorno tisular inducido por MMP y/o la degradación tisular inducida por MMP. Como se emplea aquí, la expresión "alivio de síntomas" de condiciones mediadas por MMP se refiere a la disminución de la severidad en comparación con lo esperado en ausencia de tratamiento y no indica necesariamente una eliminación total o cura de la enfermedad. El alivio de los síntomas incluye también la profilaxis. Una dosis de inhibición efectiva de metaloproteinasa de matriz puede ser determinada fácilmente a través del uso de técnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Para determinar la dosis efectiva, numerosos factores se consideran incluyendo, sin limitarse a ello: la especie del paciente; su tamaño, edad, y estado general de salud; la enfermedad específica en cuestión; el grado de involucramiento o la severidad de la enfermedad; la respuesta del paciente individual; el compuesto particular administrado; el modo de administración; las características de biodisponibilidad de ia preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; y el uso de medicación concomitante. Una cantidad de inhibición efectiva de metaloproteinasa de matriz de un compuesto de la fórmula (1), variará generalmente de aproximadamente 0.1 miligramo por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 300 miligramos por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) . Una dosis diaria de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg se prefiere. El término "enfermedad neoplásica" como se emplea aquí, se refiere a un estado anormal o a una condición caracterizada por un crecimiento celular de proliferación rápida o neoplasma. Las enfermedades neoplásicas para las cuales el tratamiento con un compuesto de la fórmula (1) será particularmente útil incluye: leucemias, como por ejemplo sin limitarse a ellas, leucemias linfoblásticas agudas, leucemias linfocíticas crónicas, leucemias mieloblásticas agudas y leucemias mielociticas crónicas; carcinomas y adenocarcinomas, como por ejemplo, sin limitarse a ellos, los de la cerviz, esófago, estomago, intestino delgado, colón, pulmones (tanto de célula grande como pequeña) , mama y próstata; sarcomas, como por ejemplo, sin limitarse a ellos, osteroma, osteosarcoma, lipoma, liposarcoma, hemangioma y hemangiosarcoma; melanomas, incluyen amelanoticos y melanoticos; así como tipos mixtos de neoplasias, como por ejemplo, sin limitarse a ellos carcinosarcoma, tipo de tejido linfoide, retículo folicular, sarcoma celular, y enfermedad de Hodgkin. Las enfermedades neoplásicas para las cuales el tratamiento con un compuesto de la fórmula (1) es especialmente preferido incluyen carcinomas y adenocarcinomas, particularmente de mama, próstata y pulmón. La aterosclerosis es una enfermedad caracterizada por el desarrollo y crecimiento de lesiones ateroscleróticas o placas. La identificación de los pacientes que requieren de tratamiento para la aterosclerosis está dentro de la capacidad de conocimiento de una persona con conocimientos normales en la materia. Por ejemplo, individuos que c bien están padeciendo de aterosclerosis clínicamente significativa o bien que están en riesgo de desarrollar una aterosclerosis clínicamente significativamente son pacientes que requieren de tratamiento para la aterosclerosis. Un médico con conocimientos normales de la técnica puede determinar fácilmente, a través del uso de pruebas clínicas un examen físico e historia médica/familiar, si un individuo es un paciente que requiere de tratamiento para aterosclerosis . El término "enfermedad inflamatoria crónica" se refiere a enfermedades o condiciones caracterizadas por una inflamación persistente en ausencia de un patógeno microbiano o irritante identificable. Las enfermedades inflamatorias para las cuales el tratamiento con un compuesto de la fórmula íl) es particularmente útil incluyen; enfisema, brcnquitis crónica, asma, e inflamación crónica. Al efectuar el tratamiento de un paciente, un compuesto de la fórmula (1) puede ser administrado de cualquier forma o modo que hace que el compuesto sea bicdispomble en cantidades efectivas, incluyendo vías orales y parenterales. Por ejemplo, el compuesto puede ser administrado oralmente, de manera subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, tópica, intranasal, rectal y similares, la administración oral es generalmente preferida. Una experto en la materia de la preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma apropiada y el modo de administración adecuado según la enfermedad a tratar, la etapa de la enfermedad y otras circunstancias relevantes. Remington Pharmaceutical Sciences, ldava edición, Mack Publishing Cco. (1990). Un compuesto de la fórmula (1) puede ser administrado en forma de composiciones farmacéuticas o fármacos elaborados mediante la combinación de un compuesto de la fórmula (1) con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, la proporción y la naturaleza de diches vehículos o excipientes se determinan según la vía de administración seleccionada y según la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas o fármacos se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. El vehículo o excipiente puede ser un material sólido, semisólido o líquido que puede servir como vehículo o medio para el ingrediente activo. Vehículos o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica. La composición farmacéutica puede ser adaptada para uso oral o parenteral y puede ser administrada al paciente en forma de tabletas, cápsulas, supositorios, solución, suspensiones, geles, ungüentos, aerosol o similares. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o bien c:n un vehículo comestible. Pueden estar encerradas en cápsulas de gelatina o comprimidas en tabletas. Para el propósito de administración terapéutica oral, un compuesto de la fórmula (1) puede ser incorporado con excipientes y empleado en forma de tabletas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, jomas de mascar y similares. Estas preparaciones deben contener por lo menos 4% de un compuesto de la fórmula (1' , el ingrediente activo, pero pueden variar según la forma particular y pueden convenientemente estar entre 4% y aproximadamente 70. del peso de la unidad. La cantidad de ingrediente activo presente en las composiciones es tal que se obtenga una forma de dosificación unitaria adecuada para administración. Las tabletas, pildoras, cápsulas, grageas y similares pueden también contener uno o varios de los siguientes adyuvantes, aglomerantes tales como celulosa micro-cristalina, goma tragacanto o gelatina; excipientes tales como almidón o lactosa, agentes de desintegración tales como ácido algínico, Primogel, almidón de maíz, y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio o Sterotex; agentes de deslizamiento como por ejemplo dióxido de silicio coloidal; y agentes endulzantes tales como sucrosa o sacarina pueden agregarse, o bien agentes saborizantes tales como sabor a menta, salicilato de metilo o sabor a naranja. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido como por ejemplo polietilenglicol o bien un aceite graso. Otras formas unitarias de dosificación pueden contener otros materiales que modifican la forma física de la unidad de dosificación, por ejemplo como revestimientos. Así, tabletas o pildoras pueden ser revestidas con azúcar, laca, o bien otros agentes de revestimiento entéricos. Un jarabe puede contener, además del ingrediente activo, sucrosa como agente endulzante y algunos conservadores, colorantes, y saborizantes. Los materiales empleados en la preparación de estas varias composiciones deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades empleadas . Para el propósito de preparación parenteral, un compuesto de la fórmula (1) puede estar incorporado en una solución o suspensión. Estas preparaciones deben contener por lo menos 0.1% de un compuesto de la invención, pero pueden variar entre 0.1 y aproximadamente 50% del peso de las mismas. La cantidad del ingrediente activo presente en tales composiciones es tal que se obtenga una dosificación adecuada.

Las soluciones o suspensiones puede también incluir uno o varios de los siguientes adyuvantes, según la solubilidad y otras propiedades de un compuesto de la fórmula (1): diluyentes estériles como por ejemplo agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoies, glicerina, propilenglicol o bien otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bien bisulfito de sodio; agentes de quelación tales como ácido etilendiamintetraacético; amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para ajustar la toxicidad como por ejemplo cloruro de sodio o dextrosa. La preparación parenteral puede estar en ampolletas, jeringas desechables o bien frascos de dosis múltiples fabricados de vidrio o plástico. Los inhibidores de MMP de la presente invención pueden ser evaluados a través de los siguientes procedimientos. EJEMPLO A Fuente y activación de proMMP-1 Se purificó proMMP-1 (EC 3.4.24.7; colagenasa intersticial) a partir de medio de cultivo de fibroblastos sinoviales reumatoides humanos estimulados con medio acondicionado con macrófagos de conformidad con Okada, Y. et al., J. Biol. Chem. 261, 14245-14255 (1986) . La MMP-1 activa fue obtenida mediante el tratamiento de proMMP-1 con tripsina (5 µg/ml) a una temperatura de 37° C durante 30 minutos, seguida por adición de inhibidor de tripsina de soya (50 µg/ml) . Determinación de la constante de inhibición (K. ) para MMF-1 La MMP-1 activada es ensayada empleando un sustrato fluorogénico, Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH;, Knight, C.G. et al. FEBS Lett. 296, 263-266 (1992), a una temperatura de 37° C en 2.0 ml de amortiguador de ensayo que contenía 50 mM de Tris, pH 7.6, cloruro de sodio 0.2 M, cloruro de calcio 50 mM, y Brij-35 al 0.02%. El incremento de la fluorescencia provocada por la disociación del enlace de péptidcs Giy-Leu por MMP-3 fue monitoreado con un fluorímetro LS50B de Ferkin Elmer (?ex 328 nm, ?em 393 nm, hendidura de excitación 2.5, hendidura de emisión 10) . Se efectuaron soluciones madres de sustrato e inhibidor en DMF. Para la determinación de los valores de Kx para inhibidores de MMP-1, se prepararen una serie de soluciones de inhibidor intermedias en DMF y 1 o 2 µl de la solución de inhibidor diluida fueron mezclados con 1 µl de una solución de sustrato de 2 mM en DMF en una cubeta de cuarzo que contenía 2 mL de amortiguador de ensayo. La enzima (10 µl de una dilución de MMP-3 al C.2 µM en amortiguador de ensayo) fue agregada al final para iniciar la reacción. Para una medición de rutina de un valor de ia Kx para un inhibidor competitivo reversible, las velocidades iniciales en presencia de por lo menos cuatro concentraciones de inhibidor (dos concentraciones de inhibidor arriba de la K-. y dos por debajo de la K. ) fueron medidas empleando [S] = 1 µM (<<Km) y [MMP-1] = 0.8 nM. En estas condiciones, la K^^c medida es cercana a la Kx verdadera. Cálculo de valores de K. La Kj. para un inhibidor competitivo se calcula empleando: v/v. = (1+[I]/K.,3F! y Kx = K_,aC[./ (1+ [S] /K- ) , en donde v, es la velocidad inicial en ausencia de inhibidor, v es la velocidad inicial en presencia de inhibidor en la concentración de [I],[S] es la concentración de sustrato, y KT| es la constante de Michaelis. Si se observa un enlace lento (es decir, si el acercamiento hacia el equilibrio de enlace es lento) , la velocidad en estado de equilibrio final y no la velocidad inicial se toma en cuenta como vL. EJEMPLO B Fuente y activación de proMMP-2 MMP-2 recombinante fue purificado a partir de caldo de fermentación de levadura Pichia pastoris que lleva el gen de MMP-2 integrado en su cromosoma. En resumen, el ADNc de longitud completa para MMP-2 fue obtenido por transcripción reversa de ARN a partir de línea de células A375M de melanoma humano por reacción en cadena de polimerasa de transcriptasa reversa (RT-PCR) empleando olinucleótidos específicos para secuencia. La secuencia de nucleótidos fue confirmada por secuenciamiento de ciclo Taq. El ADNc fue ligado en el vector de expresión de Pichia pastoris pHIL-D2 de tal manera que la expresión de pro-MMP-2 se encuentre bajo el control del promotor de oxidasa de alcohol inducible con metanol. El constructo de expresión fue digerido ya sea con Salí o Nsil y empleado para transformar las cepas KM71 y SMD1168 de Pichia pastoris. Un cultivo a gran escala de un clon seleccionado designado 24S fue efectuado en un fermentador de alta densidad celular y la MMP-2 recombinante fue purificada a partir del sobrenadante de cultivo por gelatin-sepharosa 4B (Pharmacia) . La enzima es suficientemente pura en esta etapa para una medición de rutina de la inhibición. Si se desea, sin embargo, la enzima puede ser purificada adicionalmente por filtración en gel de AcA 44 (Spectra) . Determinación de constante de inhibición {KJ- para MMP-2 La MMP-2 activa fue obtenida por activación por proMMP-2 a una temperatura de 37° C durante 1 hora con acetato 4-aminofenilmercúrico que fue después removido por una columna giratoria Sephadex G-50. La enzima es ensayada empleando un sustrato fluorogénico, Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2, a una temperatura de 37° C en 2.0 L de un amortiguador de ensayo que contenía 50 mM de Tris, pH 7.6, cloruro de sodio 0.2 M, cloruro de calcio 50 mM, Brij-35 al 0.02%, y ß-mercaptoetanol 50 µM. El incremento de la fluorescencia es monitoreada (?ex 328 nm, ?e- 393 nm) . Se elaboran soluciones madre de sustrato e inhibidor en DMF. Se agrega la enzima al último para iniciar la reacción. Para medición de rutina de un valor de la Ki para un inhibidor competitivo reversible, las velocidades iniciales en presencia de por lo menos cuatro concentraciones de inhibidor (dos concentraciones de inhibidor arriba de la K2 y dos por debajo de la Ki) se miden empleando [S] = 1 µM («Kra) y [MMP-2] = 0.4 nM. En estas condiciones, la Ki,a p medida es cercana a la K: verdadera. EJEMPLO C Fuente de activación de proMMP-3 Se purificó proMMP-3 (EC 3.4.24.17; Stromelsyn-1 ) a partir de medio de cultivo de fibroblastos sinoviales reumatoides humanos estimulados con medio acondicionado con macrófagos de conformidad con Okada, Y. et al., J. Biol. Chem. 261, 14245-14255 (1986) . La MMP-3 activa fue obtenida mediante el tratamiento de proMMP-3 con tripsina (5 µg/ml) a una temperatura de 37° C durante 30 minutos, seguida por adición de inhibidor de tripsina de soya (50 µg/ml) . Las alícuotas de la MMP-3 activada fueron almacenadas a una temperatura de -20° C. Determinación de la constante de inhibición (K para MMP-3 La MMP-3 activada es ensayada empleando un sustrato fluorogénico, Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2, Knight, C.G. et al. FEBS Lett. 296, 263-266 (1992), a una temperatura de 37° C en un amortiguador de ensayo que contenía 50 mM de Tris, pH 7.6, cloruro de sodio 0.2 M, cloruro de calcio 50 mM, Brij-35 al 0.02%. El incremento de la fluorescencia provocada por la disociación del enlace de péptidos Gly-Leu por MMP-3 fue monitoreado con un fluorímetro LS50B de Perkin Elmer (?^ 328 nm, ? , 393 nm, hendidura de excitación 2.5, hendidura de emisión 10). Se efectuaron soluciones madres de sustrato e inhibidor en DMF y HC1-DMF al 0.1%, respectivamente. Para las determinaciones de los valores de K. para inhibidores de MMP-3, se prepararon una serie de soluciones de inhibidor intermedias en HC1-DMF al 0.1% y 1 o 2 µl de la solución de inhibidor diluida fueron mezclados con 1 µl de una solución de sustrato de 2 mM en DMF en una cubeta de cuarzo que contenía 2 mL de amortiguador de ensayo. La enzima (10 µl de una dilución de MMP-3 al 0.2 µM en amortiguador de ensayo) fue agregada al final para iniciar la reacción. La medición de rutina de un valor de la Kx para un inhibidor competitivo reversible, las velocidades iniciales en presencia de por lo menos cuatro concentraciones de inhibidor (dos concentraciones de inhibidor arriba de la KL y dos por debajo de la K fueron medidas empleando [S] = 1 µM (<<Km) y [MMP-3] = 1 nM. En estas condiciones, la K^app medida es cercana a la K verdadera. Cálculo de valores de Kx La Kx para un inhibidor competitivo se calcula empleando: Vo Vi = (1+[I]/Kx,app) y Kx = KlraPP/ (1+[S]/K ) , en donde vL es la velocidad inicial en ausencia de inhibidor, v± es la velocidad inicial en presencia de inhibidor en la concentración de [I],[S] es la concentración de sustrato y K~. es la constante de Michaelis. Si se observa un enlace lento (es decir, si el acercamiento hacia el equilibrio de enlace es lento) , la velocidad en estado de equilibrio final y no la velocidad inicial se toma en cuenta como Vi . EJEMPLO D Fuente de MMP-12 (metaloelastasa de macrófago) Se clonó MMP-12 (EC 3.4.24.65), se expresó y se purificó según Shapiro, S.D. et al., J.Biol. Chem. 268, 23824-23829 (1993) la auto-activación resultó en la forma activa totalmente procesada de la enzima. Alícuotas de la MMP-12 fueron almacenadas a una temperatura de -70° C. Determinación de la constante de inhibición (Ki) para MMP-12 La potencia de inhibidores de MMP-12 fue medida empleando ya sea cubetas de cuarzo o bien placas de microtitulación. La actividad de MMP-12 fue medida empleando un sustrato fluorogénico, Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH;, Knight, C.G. et al. FEBS Lett. 296, 263-266 (1992), a una temperatura de 25° C en un amortiguador de ensayo que contenía 50 mM de Tris, pH 7.6, cloruro de sodio 0.2 M, cloruro de calcio 50 mM, y Brij-35 al 0.02%. El incremento de la fluorescencia provocada por la disociación del enlace de péptidos Gly-Leu por MMP-12 fue monitoreado con un fluorímetro LS50B de Perkin Elmer (?ex 328 nm, ?em 393 nm, hendidura de excitación 2.5, hendidura de emisión 10) para un ensayo en cubeta y con un lector de placas de fluorescencia Fmax de Molecular Devices (?e:< 320 nm, ?em 405 nm) para el ensayo en placas de microtitulación. Se efectuaron soluciones madres de sustrato e inhibidor en N,N-dimetilformamida (DMF) y HCl-DMF al 0.1%, respectivamente. Valores Ki fueron determinados empleando el método de cubeta mediante la preparación de una serie de soluciones de inhibidores intermedios en 0.1 HCl-DMF y mezclando el inhibidor con el sustrato (concentración final 2 µM) en una cubeta de cuarzo que contenía 12 ml de amortiguador de ensayo. Se agregó MMP-12 para iniciar la reacción a una concentración de 2nM y se generaron curvas de progreso. Para medición de rutina de un valor de la K para un inhibidor competitivo reversible, las velocidades iniciales en presencia de por lo menos cuatro concentraciones de inhibidor (dos concentraciones de inhibidor arriba de la Ki y dos por debajo de la K-) fueron medidas empleando [S] = 2 µM («Km) y [MMP-12] = 2 nM. En estas condiciones, la Ki,apP medida es cercana a la Ki verdadera. Valores Ki fueron determinados empleando el método de placa de microtitulación de una manera similar a la manera descrita en el caso del método de la cubeta con algunas modificaciones. Se agregaron cuatro concentraciones de inhibidor diferentes (5 µl en amortiguador de ensayo9 de cada compuesto a pozos separados de una placa de microtitulación y se agregó el sustrato (100 µl) para obtener una concentración final de 4 mM. se agregó MMP-12 hasta llegar a una concentración final de 2 nM (50 µl) al inicio de la reacción. La disociación del sustrato fue registrada cada 30 segundos durante 30 minutos y se generaron las curvas de progreso. Cálculo de valores de K^ La Kx para un inhibidor competitivo fue calcula empleando: vJvx = (l+[I]/KlfapP) y Kx = K.,.,? (1+[S]/Km) , en donde vc es la velocidad inicial en ausencia de inhibidor, v, es la velocidad inicial en presencia de inhibidor en ia concentración de [I],[S] es la concentración de sustrato, y Km es la constante de Michaelis. Si se observa un enlace lento (es decir, si el acercamiento hacia el equilibrio de enlace es lento) , la velocidad en estado de equilibrio final y no la velocidad inicial se toma en cuenta como vx .

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula en donde q es 1 o bien 2; A se selecciona dentro del grupo que consiste de -OH y -NRR' ; en donde R y R' se seleccionan independientemente, dentro del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C-.-C.;, o bien R y R' juntos con el átomo de nitrógeno sobre el cual están unidos forman un N-morfolino, N-piperidino, N- pirrolidino, o N-isoindolilo; R: se seleccionan dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-Ce, - (CH a-CO.Rí, - (CH 3-C (O) NH_, - (CH ) ,-NH , - (CH:)3-NH-C(NH)NH_, - (CH:) . -S (O) t-CH3, -CH.-OH, -CH(OH)CH3, -(CH_) _-Ar., y -CH^-Ar2; en donde a es 1 o bien 2; b es 0, l o bien 2; d es un número entero de 0 a 4; R: se seleccionan dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C.-U, y benoilo; Ar. es un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de en donde R.- es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C-, hidróxi, y alcoxi C:-C4; R- se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C.-C., y alcoxi C.-C,; Ar. es un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de R2 se selecciona dentro de un grupo que consiste de alquilo C?-C6, -(CH:);-Ar:, y -(CH -Ar¿; en donde g es un entero de 1 a 4 ; Ar.- es un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de en donde R' es de 1 a 2 sastituyentes seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C-C4, hidróxi, y alcoxi C-C4; R-- se selecciona dentro del grupo que consiste ce hidrógeno, halógeno, alquilo C-.-C, y alcoxi C-.-C-; Ar2' es un radical seleccionado dentro del grupo que consiste de R3 se selecciona dentro de un grupo que consiste de alquilo C?-C6, -(CH;?-W,-(CH;)F-Ar3, -(CH;),-CO_R?, - ( H;)r-NR;'30;-Y;, y - (CH;?-Z-Q en donde es un número entero de 2 a 8; p es un número de 0 a 10; k es un número entero de 1 a 9; W es ftalimido; Ar3 se selecciona dentro del grupo que consiste de en donde R;3 es de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C_-C4, y alcoxi C_- C,; R. es hidrógeno o alquilo C.-U; R? es hidrógeno o alquilo U-C,; Yi se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, -(CH),-Ar , y N(R: ); en donde j es 0 o bien 1; R;4 cada vez seleccionada es independientemente hidrógeno o bien alquilo Ci-Ce, o bien conjuntamente con el nitrógeno sobre el cual estas unidos para formar N-morfolino , N-piperidino , N-pirro l idino , o N- i so indo i i lo ; Ar4 es en donde R;3 es de 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C.-C, y alcoxi C.-C4; Z se selecciona dentro del grupo que consiste de -O-, -NR8-, -C(0)NRc-, -NR-U(O)-, -NR9C(0)NH-, -NR-C(C)0, y -OC(0)NH-; en donde R es hidrógeno o alquilo C;-C6; Q se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, - (CH;)-Y; y -(CH;) Y;," en donde n es un número entero de 0 a 4; Y2 se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, - (CH2U-Ar5 y - !CH;) --C (0) 0R;- en donde Ar5 se selecciona dentro del grupo que consiste de o .a? en donde R:í de 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alquilo C-.- C4, y alcoxi C;-C4; h es un número entero de 0 a 6; t es un número entero de 1 a 6; R.- es hidrógeno o alquilo Z -Z - x es un número entero de 2 a 4; Y3 se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, -N(R=);, N-morfolino, N-piperidino, N- pirrolidino, o N-isoindolilo; en donde R;e, cada vez tomado, es independientemente hidrógeno o bien alquilo C.-C;; R4 se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, C(0)R:_-, -C(O)- (CH.) ;-X y -S-G en donde R:- se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C6, fenilo, y bencilo; f es 0, 1, o bien 2; X se selecciona dentro del grupo que consiste de ?? en donde V se ¿alecciona dentro del grupo que consiste de un enlace, -(CH2)-, -O-, S(0)r-, -NR.-., y -NC(0)R;;-; en donde r es 0, l o bien 2; R;? se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C;-C4, y bencilo; R;; se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, -CF3, alquilo C:-C?;, fenilo, y bencilo; R;?, cada vez tomado es independientemente hidrógeno, alquilo C-,-C4, o bencilo; G se selecciona dentro del grupo que consiste de (CH (CH2) 02RU en donde w es un número entero de 1 a 3; R;; se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-d, -CH2CH:S (O) CH; y bencilo; en donde u es 0, l o bien 2; R? se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, hidróxi, amino, alquilo C:-C6, N-metilamino, N,N-dimetilamino, -C02R;-, y -OC(0)R-_,; en donde Ri- es hidrógeno, -CH20-C (O) C (CH3) 3, alquilo C:-C4, bencilo, o difenilmetilo; Ris es hidrógeno, alquilo Ci-Cs, o fenilo; Ri es 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C4, alcoxi C1-C4, o halógeno; V; se selecciona dentro del grupo que consiste de -O-, -S-, y -NH-; V; se selecciona dentro del grupo que consiste de -N- y - CH-; V, se selecciona dentro del grupo que consiste de un enlace y -C (0) -; V4 se selecciona dentro del grupo que consiste de -0-, - S-, y -NRi9-, y -NC(0)R2_; en donde Ri9 es hidrógeno, alquilo C?-C , o bencilo; R20 es hidrógeno, -CF3, alquilo C?-C: , o bencilo; Ri5 se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C?-C6, y bencilo; Ríe se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C?~C ;

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R; se selecciona dentro del grupo que consiste de alquilo C:-C6, y - (CH;) d- r?.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde R: es - (CH2) a-Ar? .

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, en donde Ri es -(CH2)d-Ar?, en donde d es 1 o 2 y Arx es fenilo.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona dentro del grupo que consiste de alquilo C?-C6, y - (CH2) ?-Ari .

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, en donde R2 es -(CH )g-Ar?.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, en donde R¿ es -(CH2)g-Ar., en donde g es 1, 2 o 3 y Ar. es fenilo. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde R se selecciona dentro del grupo que consiste de

-(CH:U-W y -(CH2U-Z-Q.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde R3 es -(CH;)m-W en donde m es 4.

10. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R4 se selecciona dentro del grupo que consiste de hidrógeno, -C(0)R?r> y -S-G.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R4 es hidrógeno .

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde R4 es -C(0)R?o en donde Rio es alquile C.-C4.

13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde A es -OH.

14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en donde A es NRR' en donde R es hidrógeno y conde R' es metilo.

15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es 3- (2-mercapto-6-f alamidohexamido) -3-fenetil-1- (l-metilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona.

16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es 3- ( (S) -2-mercapto-6 (pirid-4-ilcarbonilamino) he-xamido) -3-fenetil-1- (l-rr.etilcarbamoil-2-feniletil) pirrolidin-2-ona.

17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es 3- (2-mercapto-6-ftalamidohexamido) -3-feneti1-1- (1-metilcarbamoi1-2-feniletil) piperidin-2-ona.

18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto es 3- (2-mercapto-6-ftalamidohexamido) -3-feneti1-1- ( (S) -l-carboxi-2- feniletil) pirrolidin-2-ona .

19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 que inhibe una metaloproteinasa de matriz o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria crónica.

21. El uso de conformidad con la reivindicación 20, en donde la enfermedad inflamatoria crónica es enfisema.

22. El uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 que inhibe una metaloproteinasa de matriz o bien una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de una composición farmacéutica útil en el tratamiento de una enfermedad neoplásica.

23. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, útil en el tratamiento de enfermedad inflamatoria crónica.

24. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, en donde la enfermedad inflamatoria crónica es enfisema.

25. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, útil en el tratamiento de una enfermedad neoplásica.