MXPA99002577A - Derivados de 3-mercaptoacetilamino-1,5-sustituido-2-oxo-azepan utiles como inhibidores de metaloproteinasa de matriz - Google Patents
Derivados de 3-mercaptoacetilamino-1,5-sustituido-2-oxo-azepan utiles como inhibidores de metaloproteinasa de matrizInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a ciertos derivados de 3-rnercaptoacilamino-1,5-sustituido-2-oxo-azepan novedososútiles como inhibidores de metaloproteinasa de matriz. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos asícorno también métodos para tratar el estado de diversas enfermedades que responden a la inhibición de metaloproteinasa de matriz son también reivindicadas en la presente.
Description
DERIVADOS DE 3-MERCAPTOACETI LAM l?MO-1 , 5-SUSTITUIDO-2- OXO-AZEPAN ÚTILES COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASA DE MATRIZ
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las metaloproteinasas de matriz (MMP) pertenecen a la familia de proteínas con zinc y entre ellas se encuentran endopeptidasas que son capaces de descomponer grandes biomoléculas tales como los colágenos, proteoglicanos y gelatinas. Su expresión se regula mediante citocinas pro-inflamatorias y/o factores de crecimiento. Las MMP se secretan como zimógenos inactivos los cuales, en activación, se someten a control mediante inhibidores endógenos, por ejemplo, inhibidor de tejido de metaloproteinasa (TIMP) y a2-macroglobulina. Chapman, K.T. y colaboradores, J. Med. Chem. 36,4293-4301 (1993); Beckett, R-P. y colaboradores, DDT 1,16-26 (1996). El rasgo característico de enfermedades que implican a las enzimas parece estar en un desequilibrio estequiométrico entre las enzimas activas y los inhibidores endógenos, conduciendo a una disrupción excesiva del tejido, y con frecuencia a la degradación. McCachren, S.S., Arthritis Rheum.34, 1085-1093 (1991). El descubrimiento de diferentes familias de metaloproteinasa de matriz, sus relaciones, y sus características individuales han sido clasificadas en diversos reportes. Emonard, H. y colaboradores, Cell Molec. Biol. 36, 131-153 (1990); Birkedal- Hansen, H..J. Oral Pathol. 17, 445-451 (1988) ; Matrisian, L.M..Trends Genet. 6, 121-125 (1990); Murphy, G.J.P. y colaboradores, FEBS Lett. 289, 4-7 (1991); Matrisian, L.M., Bioessavs 14, 455-463 (1992). Trends Genet, 6, 121-125 (1990); Murphy, G.J.P. y colaboradores, FEBS Lett. 289, 4-7 (1991); Matrisian, L.M., Bioessavs 14, 455-463 (1992). Se han descrito tres grupos de las MMP secretadas: las colagenasas que tienen colágeno intersticial helicoidal triple como un substrato, las gelatinasas que son proteinasas de colágeno desnaturalizado y colágeno Tipo IV, y las estromelisinas que originalmente se caracterizaban como proteoglicanasas, pero en la actualidad se ha identificado que tienen un espectro proteolítico más amplio. Los ejemplos de colagenasas específicas incluyen colagenasa de fibroblasto (MMP-1), colagenasas de neutrófilo (MMP-8) y colagenasa 3 (MMP-13). Los ejemplos de gelatinasa incluyen gelatinasa de 72 kDa
( gelatinasa A;MMP-2) y gelatinasa de 92 kDa (gelatinasa B; MMP-9). Ejemplos de estromelisinas incluyen estromelisina 1 (MMP-3), estromelisina 2 (MMP-10) y matrilisina (MMP-7). Otras MMP que no se ajustan de manera ordenada dentro de los grupos anteriores incluyen metaloelastasa (MMP-12), MMP del tipo membrana (MT-MMP o MMP-14) y estromelisina 3 (MMP-11). Beckett, R.P. y colaboradores .supra . La sobre-expresión y activación de .las MMP se ha vinculado con un amplio rango de enfermedades tales como cáncer; artritis reumatoide: osteoartritis; trastornos inflamatorios crónicos, >
tales como enfisema; trastornos cardiovasculares, tales como aterosclerosis; ulceración corneal; enfermedades dentales tales como gingivitis y enfermedad periodontal y trastornos neurológicos tales como esclerosis múltiple. Por ejemplo, en el adenocarcinoma, 5 las células gástricas proximales invasivas expresan la forma de 72 kDa de la colagenasa Tipo IV, mientras que las células no invasivas no lo hacen, Schwartz, G.K. y colaboradores, Cáncer 73, 22-27 (1994). Las células de embriones de rata transformadas por los oncogénes Ha-ras y v-myc o por Ha-ras solo son metastáticas en
ratones desnudos y liberan la gelatinasa/colagenasa (MMP-9) de 92 kDa. Bernhard, E.J. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. 91, 4293- 4597 (1994). La concentración en plasma de la MMP-9 se incrementó de manera significativa (P < 0.01) en 122 pacientes con cáncer en el tracto gastrointestinal y cáncer de mama. Zucker, S. y
colaboradores, Cáncer Res. 53, 140-146 (1993). Además, la administración intraperitoneal de batimastato, un inhibidor sintético de la MMP, proporciona una inhibición significativa en el crecimiento y metástasis, y número de colonias en el pulmón que se produjeron mediante inyección intravenosa del melanoma murirro B16-BL6 en
ratones C57'6N. Chirivi, R.G.S. y colaboradores Jnt. J. Cáncer 58, 460-464 (1994). La sobre-expresión de TIMP-2, el tejido inhibidor endógeno de MMP-2, reduce notablemente el crecimiento de melanoma en la piel de ratones ¡nmunodef icientes. Montgomery, A M.P. y colaboradores. Cáncer Res. 54. 5467-5473 (1994).
El colapso acelerado de la matriz extracelular del cartílago articular es una característica clave en la patología tanto de la artritis reumatoide como de la osteoartritis. La evidencia actual sugiere que la síntesis inapropiada de las MMP es el suceso clave, Beeley, N.R.A. y colaboradores, Curr. Opin. Ther. Patents, 4(1), 7-16 (194). El advenimiento de herramientas de diagnóstico confiables permiten a un número de grupos de investigación, reconocer que la estromelisina es una enzima clave tanto en la artritis como traumatismo de las articulaciones, Beeley, N.R.A., y colaboradores,_ \Y_; Hasty, K.A. y colaboradores. Arthr. Rheum. 33, 388-397 (1990). También se ha demostrado que la estromelisina es importante en la conversión de la procolagenasa para activar la colagenasa. Murphy, G. y colaboradores, Biochem. J. 248, 265-268 (1987). Además, una clase de las MMP puede hidrolizar el precursor de enlace a membrana de la citocina pro-inflamatoria del factor de necrosis tumoral a(TNF-a), Gearing, A.J.H. y colaboradores, ature 370, 555-557 (1994). Esta descomposición proporciona TNF-a soluble maduro y los inhibidores de las MMP pueden bloquear la producción de TNF-cx tanto in vitro como in vivo. Gearing. A.J.H y colaboradores, l_c ; Mohler, K.M. y colaboradores, Nature 370. 218-220 (1994); MacGeehan. G.M. y colaboradores, Nature 370. 558-561. (1994). Esta acción farmacológica es un probable contribuyente para la acción antiartrítica de esta clase de compuestos vista en modelos animales, Beckett, R P y colaboradores, supra Se ha observado que la estromelisma degrada el inhibidor de protemasa-a-i- que regula la actividad de las enzimas tales como elastasa, excesos de las cuales se han vinculado con los trastornos inflamatorios crónicos tales como enfisema y bronquitis crónica La inhibición de la MMP apropiada de esta forma puede potenciar la actividad inhibidora de los inhibidores endógenos de esta clase, Beeley, N R A , y colaboradores, supra, Wahl, R C y colaboradores, Annual Reports m Medicinal Chemistry 25, 177-184 (1990) Se han observado altos niveles de ARNm que corresponden a la estromelisina en placas ateroscleroticas removidas de pacientes con trasplante de corazón Henney, A M , y colaboradores, Proc Nati Acad Sci 88, 8154-8158 (1991) Se propone que el papel de la estromelisma en tales placas es propiciar la ruptura de la matriz de tejido conectivo que encierra la placa Se piensa que esta ruptura es un suceso clave en la cascada que conduce a la formación de coagulo del tipo visto en la trombosis coronaria De esta forma, la inhibición de la MMP es una medida preventiva para tales trombosis La colagenasa, la estromelisina y la gelatmasa se han implicado en la destrucción de la matriz extracelular de la cornea Se piensa que esto sea un mecanismo importante de morbilidad y perdiaa visual en un numero de enfermedades oculares ulcerativas particularmente aquéllas que siguen a la infección o daño químico, Burns, F.R. y colaboradores, Invest. Opthalmol. and Visual Sci. 32, 1569-1575 (1989). Las MMP presentes en el ojo durante la ulceración se derivan ya sea de manera endógena a partir de leucocitos infiltrados o fibroblastos o de manera exógena a partir de microorganismos. Las actividades de colagenasa y estromelisina se han identificado en fibroblastos aislados a partir de la encía inflamada y los niveles de enzima se han correlacionado con la severidad de la gingivitis observada, Beeley, N.R.A. y colaboradores, supra.; Overall, C.M. y colaboradores, J. Periodontal Res. 22, 81-88 (1987). Los niveles excesivos de gelatinasa-B en el fluido cerebrospinal se han vinculado con ia incidencia de esclerosis múltiple y otros trastornos neurológicos, Beeley, N.R.A. y colabora dores, supra.; Miyazaki, K. y colaboradores, Nature 362, 839-841 (1993). La enzima puede desempeñar un papel clave en la desmielinización de las neuronas y el rompimiento de la barrera cerebral sanguínea que ocurre en tales trastornos. Los inhibidores de la MMP ya existentes en desarrollo incluyen derivados pseudo-péptido desarrollados mediante diseño con base en el sustrato y otros compuestos identificados a partir de apantallamiento aleatorio de las bibliotecas de compuestos y productos naturales. En el diseño con base en el substrato, una clave para obtener una inhibición potente de enzima ha sido la incorporación de un grupo de unión a zinc (ZBG) para la quelación del sitio activo del ion de z?nc(ll), dentro de los análogos de péptido de la secuencia ya sea en el lado izquierdo (LHS) o en el lado derecho (RHS) o en ambos lados del sitio de descomposición Se han identificado diversos ZBG distintos, a saber, hidroxamato, carboxilato, aminocarboxilato, su If h i p lo y los derivados de ácidos fosforosos Mientras que los compuestos de hidroxamato, tales como Batimastato, actualmente están pasando por pruebas clínicas y han probado de la mayoría de ellos, compuestos activos m vitro, poseen problemas de biodisponibihdad y también pueden degradarse en análogos carcmogénicos tales como hidroxilamina De esta forma sería ventajoso proporcionar inhibidores de la metaloproteinasa de matriz También seria ventajoso controlar el desequilibrio de metaloproteinasa de matriz sin producir productos secundarios carcinogenicos
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona compuestos novedosos
(i) de la fórmula en donde R? es Alquilo de C?-C6, un grupo W-(CH2)m-, o un grupo Q-Z-(CH2)m- en donde W es ftalimido; Z es un enlace o es oxi, NR6, C(0)NR6, NR6C(0), NHC(O)NR6, OC(0)NR6, HNC(0)0, o S02NR6; Q es hidrógeno, o un grupo Y-(CH2)n- en donde Y es hidrógeno, arilo de C6-C?o, heteroarilo de C3-C9, -C(0)OR6, -N(R6)2, morfolino, piperidino, pirroiidino o isoindolilo; R2 es alquilo de C?-C4, un grupo -(CH2)P-heteroarilo de C3-C9, o un grupo -(CH2)P-Ar1 en donde An es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste halógeno, alquilo de d-C4, -OR?, -N(R6)2,
S02N(R6)2 o -N02; R3 es hidrógeno, alquilo de d-Ce, -CH2SCH2N HCOCH3, un grupo -(CH2)P-A, un grupo -(CH2)m-B o un grupo -CH2-D-R7 en donde
A es arilo de Ce-Cío, heteroarilo de C3-Cg, o ciciohexilo; B es
-N(R )2, guanidino, nitroguanidino, -C(0)OR6 o -C(0)NR6; y D es oxi o tio; R es hidrógeno o un grupo -(CH2)m-S(0)pX'(R6)2; R es hidrógeno, alquilo de C?-C6 o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman piperidino, pirrolidino. o isoindolilo; R5 es hidrógeno o alquilo de C?-C6. R- es hicrógeno, alquilo de C?-C . o un grupo -(CH2)P-Ar2 en donde Ar; es fenilo o naTtilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C1-C4, -OR7, -N(R6)2, S02N(R6)2 o -NOz; R8 es hidrógeno, -C(0)R7, un grupo -C(0)-(CH2)q-K o un grupo -S-G, en donde K se selecciona del grupo que consiste de
G se selecciona del grupo que consiste de
R9 y Río son cada uno independientemente alquilo de Ci-C o un grupo -(CH2)P-Ar2; Rn es -CF3, alquilo de C1-C10 o un grupo -(CH2)P-Ar2; R,2 es hidrógeno, alquilo de d-C6, -CH2CH2S(0)pCH3, o arilalquilo; R?3 es hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo de C?-C6, N-metilamino, N, N-dimetilamino, -C02R?7 o -OC(0)R18 en donde R!7 es hidrógeno. -CH20-C(0)C(CH3)3, alquilo de d-d, un grupo -(CH2)P-Ar2 o difenilmetil y R-,8 es hidrógeno, alquilo de d-C6 o fenilo; R14 es 1 ó 2 sustituyentes independientemente elegidos del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de d-C4, alcoxi de C?-C4. o halógeno: R,5 es hidrógeno, alquilo de d-d o un grupo -(CH2),,-Ar2' R?6 es hidrógeno o alquilo de C?-C4; V2 es N o CH; V3 es un enlace o -C(O)-; V4 es -(CH2)W -, O, S, NR7, o NC(0)Rn; X y X' son cada uno independientemente CH o N; m es un número entero de 2-4; n es cero o un número entero de 1-4; p es cero o un número entero de 1-2; q es cero o un número entero de 1-5; t es un número entero de 1-2; w es un número entero de 1-3; y w' es cero o un número entero de 1; o una sal farmacéuticamente aceptable, estereoisómero o hidrato del mismo. La presente invención además proporciona un método para inhibir metaloproteinasas de matriz (las MMP) en un paciente con necesidad del mismo que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (1) para inhibir metaloproteinasa de matriz. Además. la presente invención proporciona una composición que comprende una cantidad *analizable* de un compuesto de la fórmula (1) en mezcla o de otra manera en asociación con un vehículo inerte. La presente invención también proporciona una " composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva inhibora de MMP de un compuesto de la fórmula (1) en mezcla o de otra manera en asociación con uno o mas vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
Como se utiliza en esta solicitud a) la designación " " se refiere a un enlace para el cual la estereoquímica no se ha diseñado b) la designación m ^*l " se refiere a un enlace que sobre sale hacia afuera del plano de la pagina c) la designación " ít ,," se refiere a un enlace que sobre sale de hacia atrás del plano de la pagina La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se intenta aplicar a cualquier sal orgánica o inorgánica no tóxica de un compuesto de la fórmula (1) Ácidos inorgánicos ilustrativos los cuales forman sales adecuadas incluyen ácido clorhídrico, bromhídpco sulfúrico y fosfórico y sales acidas metálicas tales como ortofosfato monoácido de sodio y sulfato acido de potasio Ácidos orgánicos ilustrativos los cuales forman sales adecuadas incluyen los ácidos mono di y tpcarboxí lieos Ejemplos de tales ácidos son, acético tpf luoroacetico, glicólico, láctico, piruvico, malonico, succinico giutapco fumapco, malico, tartárico, cítrico, ascorbico, maleico hidroximaleico benzoico hidroxibenzoico fenilacetico, cmnamico salicilico 2-fenox?benzo?co y ácidos sulfonicos tales como acido metanosulfonico y acido 2-h?drox?etanosulfon?co Tales sales pueden existir en cualquiera de las formas hidratada o sustancialmente anhidra Como se utiliza en la presente, el termino "alquilo de Ci-C4" se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada saturada de uno a cuatro átomos de carbono e incluye metilo etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario y similares El termino "alquilo de d-C6" se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada saturada de uno a seis átomos de carbono e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, n-hexilo y similares El termino "alquilo de d-Cio" se refiere a un radical hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada saturada de uno a diez átomos de carbono e incluye metilo etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario n-pentilo, sec-pentilo, isopentilo, n-hexilo, 2,3-d?met?l-2-butilo heptilo 2,2-d?met?l-3-pent?lo, 2-met?l-2-hex?lo, octilo, 4-met?l-3-hept?lo nonilo decilo y similares El termino "alcoxi de C?-C4" se refiere a un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metoxi etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi isobutoxi, t-butoxi y similares La designación "-C(O)-" se refiere a un grupo carbonilo de la f o rn u I a
El termino "aplo de Ce-Cío" se refiere a una agrupación cíclica aromática de átomos de carbono conjugados, opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, alquilo de d-d, -OR , -N(R6)2, o -N02, que incluyen fenilo, 1 -n af ti lo , 2-naft?lo, 2-h?drox?fen?lo, 3-h?drox?fen?lo, 4-hidroxifenilo, 2,3-d?h?drox?fen?lo, 2 4-d?h?drox?fen?lo, 3,4-dihidroxifenilo, 2,3,4-tr?h?drox?fen?lo, 4-metox?fen?lo, 4-etox?fen?lo, 2-clorofenilo, 3-clorofen?lo, 4-clorofen?lo, 3,4-d?clorofen?lo, 2 3,4-tpclorofenilo 4-bromofen?lo, 3,4-d?bromofen?lo, 4-fluorofen?lo, 3,4-difluorofenilo, 3-tol?lo, 4-tol?lo, 4-et?lfen?lo 4-?soprop?lfen?lo 3-ammofenilo 4-am?nofen?lo, 3,4-d?am?nof enilo N-met?l-4-am?nofen?lo, 2-n?trofen?lo 4-n?trofen?lo, 3-bromo-4-tol?lo y similares El termino "heteroaplo de C3-Cg" significa una agrupación aromática cíclica o biciclica de átomos de carbono conjugados y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, oxigeno y azufre, por ejemplo, pipdmilo, 2-qu?noxal?n?lo, quinolmilo, pipdazma, pipmidilo, pirazolilo, pirazilo, tiofilo, fuplo imidazolilo, oxazolilo ti azo 111 o y similares El términos "PhtN" o "ftalimido" se refiere a un ftalimido funcional de la formula
Los términos "Boc", "t-butiloxicarbonilo", o "ter-butoxicarbonilo" se refieren a t-butiloxicarbonilo funcional de la formula,
Los términos "CBz" o "carbobenciloxi" se refieren a un carbobenciloxi funcional de la formula,
Las designaciones "C(0)NR6" "NR6C(0)M, "NHC(0)NR6", "OC(0)NR6" "R5NC(0)0" o "S02NR6" se refiere a un enlace amida o enlace amida modificado funcional y son representados, respectivamente por las siguientes formulas
Los términos "AA0 "Ar2" o "aplo" se refieren a un grupo fenilo o naftilo sin sustituir o sustituido con desde" uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de F, Cl, alquilo de C?-C4, -OR7, -N(R6)2, S02N(R6)2 o -N02?, específicamente incluidos dentro del alcance del termino "aralquilo" están fenilo, naftilo, naftilmetilo, fenilmetilo o bencilo, feniletilo, p-metoxibencilo, 3,4-met?lend?ox?benc?lo, p-fluorobencilo y p-clorobencilo Para los propósitos de esta invención, cuando "An" es fenilo, el sustituyente o sustituyentes solo pueden estar unidos en las posiciones 3, 4 o 5 de la porción feniio Cuando "An" es naftilo, el radical puede estar unido en la posición 2, y el sustituyente o sustituyentes solo pueden estar unidos en las posiciones 5, 6, 7 u 8, como se ilustra por las siguientes designaciones
Para propósitos de esta invención cuando "Ar2" es fenilo, el sustituyeme o sustituyentes pueden estar unidos en las posiciones 2, 3, 4, 5 o 6 de la porción fenilo Cuando "Ar2" es naftilo, se entiende que el radical puede ser estar unido a ya sea a la posición 1 o la posición 2, se entiende ademas que cuando el radical está unido a la posición 1, el sustituyente o sustituyentes pueden estar unidos en cualquiera de las posiciones 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 y que cuando el radical está unido a la posición 2 el sustituyente o sustituyentes pueden estar unidos en cualquiera de las posiciones 1,
3, 4, 5, 6, 7, u 8 El termino "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo El termino "estereoisómeros" es un termino general para todos los isómeros de moléculas individuales que difieren solo en la orientación de sus átomos en el espacio Incluyen isómeros de imagen al espejo (enantiomeros) isómeros geométricos (cis/trans), e isómeros de los compuestos con mas de un centro quiral que no son imágenes al espejo de otros isómeros (diastereomeros) Cualquier referencia en esta solicitud para uno de los compuestos de la formula (1) significa que abarca tanto estereoisomeros específicos como una mezcla de estereoisómeros Los estereoisomeros específicos pueden ser preparados por síntesis estereoespecifica o pueden estar separados y recuperados por métodos ya conocidos en la técnica tales como cromatografía cromatografía en fases estacionarias quirales recpstalizacion fraccional de sales de adición formadas mediante reactivos utilizados para este proposito, como se describe en Enantiomers, Racemates and Resolutions, J Jacques, - Collet y S H V\ ilsn Wiley (1981 ) Una modalidad de los compuestos novedosos es la de la fórmula (1) en donde X es CH y R8 es hidrógeno En una clase de esta modalidad, Ri es alquilo de d-C6, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo, R2 es alquilo de C?-C4, un grupo -(CH2)P-Ar1 en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, alquilo de C?-C , o -OR? o es un grupo -(CH2)p-heteroar?lo de C3-C9 en donde el grupo heteroaplo de
C3-C8 es tienilo, 2-p?pd?lo o tiazohlo, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo En otra clase de esta modalidad, Ri es un grupo W- (CH2)m- R2 es alquilo de C?-C , un grupo -(CH2)P-Ar? en donde An es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, alquilo de d-C , o
-OR? o es un grupo -(CH2)p-heteroar?lo de C3-Cg en donde el grupo heteroaplo de C3-C9 es tienilo, 2-p?r?d?lo o tiazolilo, R4 es hidrogeno, R5 es hidrógeno metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo En otra clase de esta modalidad, Ri es un grupo Q-Z-(CH2) - R2 es alquilo de C?-C , un grupo -(CH2)P-Ar? en donde An es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, alquilo de C?-C4, o -OR? o es un grupo -(CH2)P-heteroar?lo de C3-Cg en donde el grupo heteroaplo de C3-C9 es tienilo, 2-p?r?d?lo o tiazolilo R4 es hidrogeno, R5 es hidrogeno metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo Ejemplificando esta modalidad están los siguientes compuestos de las Formulas II y lll son mostradas en los Cuadros 1 y 2 15 CUADRO 1 Fórmula II
CUADRO 1 (cont.)
Fórmula II
'Comp. Ri 2 R3 R5
No p-17 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH3
p-18 PhtN-(CH2)4- fenilo H2N, -CH3
p-19 PhtN-(CH2)4- fenilo Y- p-20 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH3 Ai/ AXCHr p-21 PhtN-(CH2)4- fenilo
p-22 PhtN-(CH2)4- fenilo
11-23 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH3 J A^ CUADRO 1 (cont.'
Fórmula II
Comp. Ri z 3 Rs
No. U-24 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH3
p-25 PhtN-(CH2)4- fenilo 11 H -CH3 0,N XS ^"^ CH: NH p-26 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH3
p-27 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH3
p-28 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH3 ?A-p-29 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3
11-30 PhtN-(CH2)4- CUADRO 1 (cont.
Fórmula II
Comp. Ri R2 a Rs
No. p-3 i PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3
p-32 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3
p-33 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3
p-34 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3
p-35 PhtN-(CH2)4- o* bencilo -CH3
p-36 PhtN-(CH2)4- benciio -CH3
U-37 PhtN-? CH2)4- -CH3 bencilo -CH3
11-38 PhtN-(CH2)4- -(CH [2)3CH3 bencilo -CH3 CUADRO 1 (cont) Fórmula II
CUADRO 1 (cont.)
Fórmula II
Comp. i R2 R3 Rs
No. H-49 -CH CH2CH fenilo bencilo -(CH2)3CH3 p-50 -CH CH2CH3 fenilo bencilo -(CH2)4CH3
11-51 -CH(CH3)2 fenilo bencilo -CH3 p-52 -CH(CH3)2 fenilo bencilo -CH2CH3 p-53 -CH(CH3)2 fenilo bencilo -CHTCHICH-I p-54 -CH(CH3)2 fenilo bencilo -(CH2)3CH3
11-55 -CH(CH3)2 feniio benciio -(CH2)4CH3 p-56 HiC, ^(CH2)4— fenilo bencilo -CH3 N H 11-57 fenilo bencilo -CH2CH3
11-58 fenilo bencilo -CH3
p-59 fenilo bencilo -CH3
11-60 fenilo bencilo -CH3
CUADRO 2
Fórmula I
Comp. R. R2 R3 Rs
No. m-i PhtN-(CH2)4- fenilo bencilo -CH m-2 PhtN-(CH2)4- fenilo bencilo -CH2CH3 m-3 PhtN-(CH2)4- fenilo bencilo -CH2CH CH3 m-4 PhtN-(CH2)4- fenilo bencilo -CH(CH3)2 m-5 PhtN-(CH2)4- fenilo H -CH3 m-6 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH3 -CH3 m-7 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH2CH3 -CH3 m-8 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH2CH2CH3 -CH3 p?-9 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH(CH3)2 -CH3 ffl-10 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH2CH(CH3)2 -CH3 rp-i i PhtN-(CH2)4- fenilo -(CH2)3CH3 -CH3 m-12 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH(CH3)CH2CH3 -CH3 m-i3 PhtN-(CH2)4- fenilo fenilo -CH3 ?p-i4 PhtN-(CH2)4- fenilo
2)4- fenilo af -CH3
rp-i5 PhtN-(CH
III- 16 PhiNYCH:).- fenilo
CUADRO 2 (cont.
Fórmula lll
Comp. R? R2 3 Rs
No. m-i7 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH3
p?-i8 PhtN-(CH2)4- fenilo , -CH3
p?-i9 PhtN-(CH2) - fenilo -CH3
m-20 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH3 AYACHr ?p-21 Pht.N-(CH2)4- fenilo -CH3 ° Y ?p-22 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH3
m-23 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH3 JXA»^ CUADRO 2 (cont.)
Formula ni
Comp. R? R2 R3 Rs
No. ip-24 P tN-(CH2)4- fenilo -CH3
m-25 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH3
pi-26 PhtN-(CH2)4- fenilo -CH3
111-27 P tN-?CH2)4- fenilo -CH3
UI-28 PhtN-(CH:)4- fenilo -CH3
m-29 PhtN-(CH2)4- H0 bencilo -CH3 O* ?n-30 PhtN-?CH2)4- Ck bencilo -CH3 '^ HP 2c CUADRO 2 (cont.)
Fórmula Hl
Comp. R i R-, R3 Rs
No. ffl-31 PhtN-(CH2)4 bencilo -CH3
ip-32 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3
IH-33 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3
ffl-34 PhtN-(CH2)4 bencilo -CH3
111-35 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3
m-36 PhtN-(CH2)4- CH2— bencilo -CH3
m-:0 PhtN-(CH2)4- -(CH2)3CH3 bencilo -CH3 m-38 PhtN-< CH2)4- -CH2CH(CH3)2 bencilo -CH3 CUADRO 2 (cont.
Fórmula III
pi-47 -CH2CH;CH3 fenilo bencilo -CH2CH3
EDMS -CH:CH;CH, fenilo bencilo -CH2CH:CH3 CUADRO 2 (cont)
Fórmula III
Comp. Ri R2 R3 Rs
No. m-49 -CH2CH2CH3 fenilo bencilo -(CH2)3CH3 m-50 -CH2CH2CH3 fenilo bencilo -(CH2)4CH3 p?-51 -CH(CH3)2 fenilo bencilo -CH3 pi-52 -CH(CH3)2 fenilo bencilo -CH2CH3 m-53 -CH(CH3)2 fenilo bencilo -CH2CH2CH3 m-54 -CH(CH3)2 fenilo bencilo -(CH2)3CH3 ffl-55 -CH(CH3)2 fenilo bencilo -(CH2)4CH3 m-56 H3C^ /(CH2)4 — fenilo bencilo -CH3 N H p?-57 H-,C^ /(CH2)i— fenilo bencilo -CH2CH3 N H m-58 fenilo bencilo -CH3 -(CH2)4— H3C pi-59 1 fenilo bencilo -CH3 (CH2 x ??0 H p?-60 fenilo bencilo -CH3
Otra modalidad de los compuestos novedosos es la de la fórmula (1) en donde X es N y R8 es hidrógeno. En una clase de esta modalidad, R, es alquilo de d-C6, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo; R2 es alquilo de C,-C4, un grupo -(CH2)P-Ar1 en donde Ar, es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, alquilo de 0,-04, o -OR? o es un grupo -(CH2)p-heteroarilo de C3-C9 en donde el grupo heteroarilo de C3-C9 es tienilo, 2-piridilo o tiazolilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo. En otra clase de esta modalidad R, es un grupo
W-(CHj)-: R2 es alquilo de 0,-04, un grupo -(CH2)P-Ar, en donde Ar, es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, alquilo de C,-C4 o -OR? o es un grupo -(CH2)p-heteroarilo de C3-C9 en donde el grupo heteroarilo de C3-C9 es tienilo, 2-piridilo o tiazolilo; R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo. En otra clase de esta modalidad, R, es un grupo Q-Z-(CH2)m: R2 es alquilo de C,-C4, un grupo -(CH2)p-Ar, en donde Ar, es fenilo, opcionalmente sustituido con F. Cl, alquilo de C,-C4. o -OR? o es un grupo -(CH2)p-heteroarilo de C3-C9 en donde el grupo heteroaplo de C3-C9 es tienilo, 2-piridilo o tiazolilo; R4 es hidrógeno: R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo o isobuti.o. Ejemplificando esta modalidad están los siguientes compuestos de la Fórmula IV mostrados en el Cuadro 3:
CUADRO 3
Fórmula IV
Comp. R? R2 R3 Rs
No. rv-i PhtN-(CH2)4- bencilo bencilo -CH3 rv-2 PhtN-(CH2) - bencilo bencilo -CH2CH3
IV-3 PhtN-(CH2)4- bencilo bencilo -CH(CH3)2 rv-4 PhtN-(CH2)4- bencilo H -CH3
GV-5 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3 -CH3
GV-Ó PhtN-CCH2)4- bencilo -CH(CH3)2 -CH3
GV-7 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH2CH(CH3)2 -CH3
IV-8 PhtN-(CH2)4- bencilo fenilo -CH3
IV-9 P tN-(CH2)4- bencilo -CH3 IV- 10 PhtN-(CH2)4 bencilo -CH2— -CH3
IV- 1 1 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3
IV- 12 PhtN-(CH;)4- bencilo -CH3 CUADRO 3 (cont
Fórmula IV
Comp. R? R2 R3 Rs
No. rv-13 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3
IV- 14 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3 JXcH^ IV- 15 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3
IV- 16 PhtN-(CH2)4- bencilo H H -CH3 0;N 00 ^^ CH; NH
IV'- 17 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3
IV- 18 PhtN-(CH2)4- bencilo -CH3
PhtN-(CH2Y bencilo -CH3 "A „r CUADRO 3 (cont.) Fórmula IV
CUADRO 3 (cont)
Fórmula IV
Comp. R? R2 R3 Rs
No. IV-28 -CH2CH2CH3 bencilo bencilo -CH3
IV-29 -CH2CH2CH3 bencilo -CH3 "X IV-30 -CH2CH2CH3 bencilo bencilo -CH2CH3
IV-31 -CH(CH3)2 bencilo bencilo -CH3
IV-32 -CH(CH3)2 bencilo bencilo -CH2CH3
IV-33 -CH(CH3)2 bencilo bencilo -CH2CH2CH3
IV-34 HMk /(CH2J4— bencilo bencilo -CH3 N H
IV-35 H3C^ /(CH2)4 — bencilo bencilo -CH2CH3 N H
IV-36 benciio bencilo -CH3
IV-37 bencilo bencilo -CH3
IV-38 bencilo bencilo -CH3
Otra modalidad de los compuestos novedosos es la de la fórmula (1) en donde R8 es R8' y se define como -0(O)R?, un grupo -C(0)-(CH2)q-K o un grupo S-G En una clase de esta modalidad, R, es alquilo de C,-C6, preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo, R2 es alquilo de C,-C4, un grupo-(CH2)p-Ar1 en donde Ar, es fenilo, opcionalmente sustituido con F, Cl, alquilo de C,-C4, o -OR? es un grupo -(CH2)-heteroar?lo de C3-C9 en donde el grupo heteroaplo de C3-Cg es tiendo, 2-p?r?d?lo o tiazolilo, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo En otra clase de esta modalidad R, es un grupo W-(CH2)-, R2 es alquilo de C,-C4, un grupo -(CH2)P-Ar, en donde Ar, es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl alquilo de C,-C4, o -OR? o es un grupo -(CH2)p-heteroar?lo de C3-C9 en donde el grupo heteroaplo de C3-C9 es tienilo, 2-p?r?d?lo o tiazolilo, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, metilo, etilo propilo, isopropilo butilo o isobutilo En otra clase de esta modalidad, R, es un grupo Q-Z-(CH2)m- R2 es alquilo de C,-C4, un grupo -(CH2)P-Ar, en donde Ar es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl alquilo de C,-C4 o -OR? o es un grupo -(CH;)p-heteroar?lo de C:-C9 en donde el grupo heteroarilo de C3-C3 es tienilo 2-p?r?d?lo o tiazolilo, R4 es hidrogeno R_ es hidrógeno, metilo etilo propilo isopropilo butilo o isobutilo En otra clase de esta modalidad K es
En otra clase de esta modalidad, G es
Ejemplificando esta modalidad están los siguientes compuestos descritos en lo siguiente:
(V-6);
AO
(V-12).
Los compuestos de la fórmula (1) en donde X es CH pueden estar preparados utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos y comprendidos por cualquiera de los expertos ordinario en el arte. Un esquema sintético general para preparar estos compuestos se establece en el Esquema A en donde todos los sustituyentes son como se definieron previamente a menos que se indique de otra forma.
ESQUEMA A
(6) ( • ESQUEMA A (cont
(9) (10) pasoí hl paso h2
ESQUEMA A (cont)
(13) (14) paso jl paso j2
(17) (18) «
46
ESQUEMA A (cont.)
paso 11 opcional paso 12 opcional
(17a) (18a)
El Esquema A proporciona un procedimiento sintético 5 general para preparar compuestos de la fórmula (1) en donde X es CH, esto es, compuestos de las estructuras (17), (17a), (18) y (18a). Los sustituyentes R,, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron en lo anterior mientras el sustituyente R8 se define como -C(0)R? El término "Me significa metilo, el término "PhtN" significa ftalimido, 10 "TMS significa tpmetilsililo y el término "TFA" representa una sal de acido tpfluoroacetico En el Esquema A, paso a, la ciclohexanona R2 sustituida apropiada de estructura (2) es enolizada con una base no nucleofilica y enfriada bruscamente con un electrofilo adecuado, tal como clorotpmetilsilano para formar el enoleter R2-sust?tu?do correspondiente, seguido por tratamiento con ozono, dimetilsulfuro, tpmetilorto-formiato y una base adecuada para proporcionar el acido R2-sust?tu?do apropiado de la estructura (3) Por ejemplo, dusopropilamida de litio (LDA) se genera por la adición de n-butil-litio a di-isopropilamma en presencia de un solvente orgánico adecuado tal como tetrahidrofurano (THF) Una solución de ciclohexanona R2-sust?tu?da de la estructura (2) en un solvente orgánico adecuado, tal como THF, es entonces agregado a -78°C Después de un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 a 3 horas, la reacción se enfria bruscamente con clorometilsilano y la mezcla se agita seguida por extracción y concentración de la capa orgánica para producir el intermedio enoleter de sililo El intermediario enoleter de sililo es entonces disuelto en un solvente orgánico adecuado o mezcla de solventes, tal como una mezcla de cloruro de metileno/metanol, enfriado a -78°C y tratado con ozono Se agrega sulfuro de dimetilo y la mezcla de reacción se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo comprendido entre 10 y 20 horas La solución es entonces concentrada y tratada con un reactivo ortoformato tal como tpmetilortoformato y una fuente acida tal como cloruro de etilo y se calienta a reflujo Después de un periodo de tiempo comprendido entre 4 y 6 horas la mezcla se enfria a temperatura ambiente y se trata con una base adecuada, tal como hidroxido de potasio El acido R2-sustituido apropiado de la estructura (3) puede ser aislado por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como extracción y evaporación. En el Esquema A, paso b, el ácido R2-sustituido apropiado de la estructura (3) se hace reaccionar con (S)-4-bencil-2-oxazolidinona litiada para proporcionar la aciloxazolidinona apropiada de la estructura (4). Por ejemplo, el ácido R2 sustituido apropiado de la estructura (3) en un solvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano, se trata con una amina orgánica terciaria adecuada tal como trietilamina o N-metilmorfolina y se enfría a -78°C. Un haluro ácido adecuado tal como cloruro de trimetilacetilo se agrega y la mezcla se transfiere a un baño con hielo durante 0.5 a 1.0 horas, luego se vuelve a enfriar a -78°C. La suspensión resultante se trata con (S)-4-bencil-2-oxazolidinona litiada, preparada agregando n-butil-litio a (S)-4-bencil-2-oxazolidinona en tetrahidrofurano, y se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo comprendido entre de aproximadamente 10 a 20 horas. La aciloxazolidinona apropiada de la estructura (4) pueden estar aislada por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como extracción y evaporación. El producto puede estar purificado por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como cromatografía instantánea.
En el Esquema A, paso c, la aciloxazolidinona apropiada de la estructura (4) experimenta una reacción de azido alquilación con un agente de transferencia de azida apropiado para proporcionar la a-azidoaciloxazolidinona apropiada de la estructura (5). Por ejemplo, una solución de una amida adecuada tal como bis(trimetilsilil)amida de potasio en un solvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano, se enfría a -78°C y se trata con una solución de la acíloxazolidinona apropiada de la estructura (4) en tetrahidrofurano, preenfriado a -78°C. Una solución de un agente de transferencia de azida adecuado, tal como triisopropilbencensulfonilazida, en un solvente orgánico adecuado, tal como THF, preenfriado a -78°C es entonces agregado. La solución se agita, se enfría bruscamente con ácido acético y se transfiere a un baño de aceite que tiene una temperatura de aproximadamente 25-40°C. Después de un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 1 y 2 horas, la suspensión se enfría a temperatura ambiente y se agrega agua para obtener una solución. La a-azidoaciloxazolidinona apropiada de la estructura (5) pueden estar aislada por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como extracción y evaporación. El producto puede ser purificado por métodos bien conocidos en la técnica, tal como cromatografía instantánea. En el Esquema A, paso d, la a-azidoaciloxazolidinona apropiada de la estructura (5) se convierte al a-azidoácído correspondiente y entonces se hace reaccionar con 2- trimetilsililetanol para dar el a-azidoéster correspondiente de la estructura (6). Por ejemplo, la a-azidoaciloxazolidinona apropiada de la estructura (5) en un solvente adecuado tal como tetrahidrofurano o mezclas de tetrahidrofurano/agua, se enfría y se trata con peróxido de hidrógeno y una base adecuada, tal como hidróxido de litio. La mezcla se agita durante aproximadamente 1 a 2 horas y se deja calentar a temperatura ambiente y se trata con Na2S03. El a-azidoácido correspondiente es aislado por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tales como extracción y evaporación. El a-azldoácido correspondiente en un solvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano, es entonces tratada secuencialmente a temperatura ambiente con 2-trimetilsililetanol una amina orgánica, tal como piridina, y un condensador tal como clorhidrato de 1 -(3-dimet¡laminoprop¡l)-3-etilcarbod¡¡mida (EDC). La mezcla es entonces agitada durante aproximadamente 1 a 3 días y luego se concentra. El a-azidoéster correspondiente de la estructura (6) puede ser aislado por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como extracción y evaporación. El producto puede ser purificado por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como cromatografía instantánea. En el Esquema A, paso e, el a-azidoéster de la estructura (o) se pone en contacto con un ácido orgánico adecuado para proporcionar el esteraldehído correspondiente de la estructura (7). Por ejemplo, una solución de a-azidoéster de la estructura (6) en presencia de un ácido orgánico adecuado, tal como ácido acético, y un solvente orgánico adecuado, tal como una mezcla de tetrahidrofurano/agua, se calientan a una temperatura comprendida entre de aproximadamente 55°C a aproximadamente 70°C durante aproximadamente 3 a 5 horas. La solución es entonces enfriada y el esteraldehído correspondiente de la estructura (7) es aislado por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como extracción y evaporación. El producto puede ser purificado por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como cromatografía instantánea. En el Esquema A, paso f. el esteraldehído de la estructura (7) se acopla con la sal de amina R3-sustituida de la estructura (7a) para proporcionar el amino-éster correspondiente de la estructura (8). Por ejemplo, una solución del ésteraldehído de la estructura (7) y la sal de amina R3-sustituida de la estructura (7a) en un solvente hídroxílico, tal como metanol o etanol, se trata con tamices de polvo activado 3A. Después de aproximadamente 30 minutos a 1 hora, la solución se hace reaccionar con un agente reductor adecuado tal como cianoborohidruro de sodio, cianoborohidruro de litio, y similares. El ammo-éster de la estructura (8) se a.sla por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como extracción y evaporación. El producto pueden ser purificado por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como cromatografía instantánea. En el Esquema A, paso g, el amino-éster de la estructura (8) se cícliza para dar una mezcla de la cis a-azidolactama de la estructura (9) y la trans a-azidolactama de la estructura
(10). Por ejemplo, una solución del ammo-éster de la estructura (8) en un solvente orgánico adecuado tal como tetrahidrof urano se trata a temperatura ambiente con una fuente de ion fluoruro, tal como fluoruro de tetra-n-butilamonio, y se agita.
Después de aproximadamente 2 a 4 horas, la solución se concentra.
El residuo es entonces disuelto en un solvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo lavado con ácido adecuado, tal como de ácido clorhídrico acuoso al 10%, y salmuera. La capa orgánica es entonces secada y concentrada para producir el aminoácido sin purificar correspondiente. El aminoácido sin purificar es entonces disuelto en un solvente orgánico adecuado, tal como tetrahidrofurano, se enfría en un baño con hielo y se trata secuencialmente con una amina terciana adecuada, tal como N-metilmorfolina e isobutil cloroformato La suspensión se agita durante aproximadamente 2 a
3 horas y se filtra Las sales son lavadas con tetrahidrofurano seco y el filtraao se concentra. El residuo puede ser purificado por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como cromatografía radial, para proporcionar por separado, la cis a-azidolactama de la estructura (9) y la trans a-azidolactama de la estructura (10). En el Esquema A, pasos h1 y h2, la cis a-azidolactama de la estructura (9) y la trans a-azidolactama de la estructura (10), respectivamente, se convierten a la cis a-aminolactama correspondiente de la estructura (11) y la trans a-aminolactama de la estructura (12), respectivamente. Por ejemplo, una solución de la cis a-azidolactama de la estructura (9) o trans a-azidolactama de la estructura (10) en un solvente prótico, tal como metanol o etanol, se desgasifica y se trata con un alquilditíol, tal como 1 ,3-propanoditiol y una amina terciaria, tal como trietilamina. La solución se agita durante 60 a
72 horas y luego se concentra. El residuo puede ser purificado por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como cromatografia instantánea, para proporcionar la cis a-aminolactama correspondiente de la estructura (11) o la trans a-aminolactama de la estructura (12), respectivamente. En el Esquema A, pasos ¡1 e ¡2, la cis a-aminolactama de la estructura (11) y la trans a-aminolactama de la estructura (12), respectivamente, se acoplan con el bromoácido de la estructura
(12a) para proporcionar las bromoamidas de la estructuras (13) y
(14). respectivamente. Por ejemplo, una mezcla de la cis a-aminolactama de la estructura (11) o trans a-aminolactama de la estructura (12). un bromoácido de la estructura (12a), una carbodiimida, tal como clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en un solvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno se agita a temperatura ambiente durante 15 a 25 horas. La cis bromoamida de la estructura (13) o la trans bromoamida de la estructura (14) pueden ser aisladas por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como extracción y evaporación. El producto pueden ser purificado por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como cromatografía instantánea. En el Esquema A, pasos j1 y j2, la cis bromoamida de la estructura (13) y la trans bromoamida de la estructura (14), respectivamente, se convierten a la cis a-tioamida de la estructura (15) y la trans a-tioamida de la estructura (16), respectivamente. Por ejemplo, una solución de p-metoxibencilmercaptano en un solvente orgánico adecuado tal como dimetilformamida se desgasifica y se trata con una base adecuada tal como hidruro de sodio. Después de aproximadamente 1 a 2 horas, una solución de bromoamida de la estructura (13) o estructura (14) en un solvente orgánico adecuado, tal como dimetilformamida se agrega al mercaptído formado inmediatamente antes, así como un catalizador de transferencia de fase adecuado, tal como yoduro de tetra-n-butilamonio. La mezcla de reacción se agita durante 15 a 25 horas y se agrega una solución de cloruro de amonio acuosa saturada y, agua. La cis a-tioamida de la estructura (15) o la trans a-tioamida de la estructura (16). respectivamente, pueden ser aisladas por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como extracción y evaporación. El producto puede ser purificado por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como cromatografía instantánea. En el Esquema A, pasos k1 y k2, cis a-tioamida de la estructura (15) y la trans a-tioamida de la estructura (16), respectivamente, son divididas para proporcionar los compuestos de las estructuras (17) y (18), respectivamente, los cuales representan los compuestos de la fórmula (1) donde X es CH. Por ejemplo, una mezcla de cís a-tioamida de la estructura (15) o la trans a-tioamida de la estructura (16), acetato mercúrico y anisol en un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno se enfrían en un baño con hielo, se desgasifican y se tratan con un ácido adecuado, tal como ácido trifluoracético. Después de un periodo de tiempo de aproximadamente 3-6 horas, se burbujea gas de sulfuro de hidrógeno en la mezcla de reacción durante aproximadamente 10 a 20 minutos. Los compuestos de las estructuras (17) y (18), los cuales representan los compuestos de la formula (1) donde X es CH, pueden ser aislados por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como extracción y evaporación. El producto puede ser purificado por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como cromatografía instantánea. En el Esquema A, pasos opcionales 11 y 12, la funcicnalidad del tiol de los compuestos (17) y (18) son acilados con un agente R8'-de acilación, en donde R8' se define como en lo anterior, para proporcionar los compuestos (17a) y (18a) Por ejemplo, el compuesto apropiado de las estructuras (17) o (18) puede estar en contacto con un equivalente molar de un agente de R8'-de acilación apropiado tal como anhídrido acético y una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido sulfúrico Los reactivos son típicamente agitados juntos durante un periodo de tiempo comprendido entre de 10 minutos a 10 horas Los compuestos de las estructuras (17a) y (18a) pueden ser aislados por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como extracción y evaporación Los productos pueden ser purificado por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como cromatografía instantánea Los ciclohexanos R2-sust?tu?dos de la estructura (2) pueden ser preparados utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos y comprendidos por expertos en la técnica Un esquema sintético general para preparar estos compuestos se establece en el Esquema A1 en donde todos los sustituyentes son como se definieron previamente a menos que se indique de otra forma
ESQUEMA A1 paso
(2d) (2c)
(2b)
(2a) (2)
El Esquema A1 proporciona un procedimiento sintético general para preparar compuestos de la fórmula (2) en donde los sustituyentes son como se definieron en lo anterior, a menos que se indique de opa forma.
En el Esquema A1, paso a, la cetona de la estructura (2d) se hace reaccionar con un compuesto de organolitio de la formula
R2L? o un reactivo de Gpgnard de la formula R2Mg-Hal, donde "Hal" es halógeno, de acuerdo a técnicas bien conocidas en el arte para proporcionar el alcohol terciario de la estructura (2c) Por ejemplo, un reactivo de Gpgnard apropiado de la estructura R2MgBr en un solvente orgánico adecuado, tal como etileter se agrega a una solución de la cetona de la estructura (2d) en un solvente orgánico adecuado, tal como etileter anhidro La mezcla de reacción se agita y luego se enfria a aproximadamente 0°C La solución de cloruro de amonio saturado es entonces agregada La capa etérea se separa, se lava con agua y se seca (MgS04) El solvente se evapora en vacio y se purifica por cromatografía en gel de sílice para dar el alcohol terciario de la estructura (2c) Un reactivo Gpgnard apropiado de la estructura R2Mg-Hal puede ser preparado por métodos bien conocidos en la técnica Por ejemplo virutas de magnesio y etileter anhidro se mezclan bajo una atmosfera inerte Una solución de un compuesto de la formula R2-Hal, donde Hal es halógeno, en etileter es entonces agregada a la mezcla de magnesio La mezcla es entonces agitada hasta que el metal de magnesio se disuelve para dar el reactivo Gpgnard de la estructura R;Mg-Hal En el Esquema A1, paso b ai alcohol terciario de ia estructura (2c) se deshidrata de acuerdo a métodos bien conocidas en la técnica para dar el intermediario de la estructura (2b) Por ejemplo, el alcohol terciario de la estructura (2c) puede estar deshidratado de acuerdo al procedimiento descrito por Yadav, J S y Mysorekar, S V , Synth Comm 19, 1057-1060 (1989) Por ejemplo a una solución en agitación del alcohol terciario de la estructura (2c) en cloruro de metileno se agrega tpetilamina y DMAP La mezcla es entonces enfriada a aproximadamente 0°C y se agrega por goteo cloruro de metansulfonilo a la mezcla La mezcla de reacción resultante se agita durante aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente Se agrega hielo triturado y la mezcla se agita durante aproximadamente 1 hora Después la mezcla de reacción se extrae con cloruro de metileno Los extractos orgánicos se combinan, se lavan con agua y se secan (Na2S04) El solvente es entonces evaporado y los productos se purifican por métodos bien conocidos y comprendidos en la técnica, tal como cromatografía en gel de sílice para proporcionar el intermediario de la estructura (2b) En el Esquema A1, paso c el intermediario de la estructura (2b) se reduce para proporcionar el cetal de la estructura (2a) Por ejemplo una solución del intermediario de la estructura (2b) en un solvente orgánico adecuado tal como metanol puede ser tratado con 10% de paladio/catalizador de carbono (Pd-C) y se agita bajo una atmosfera de hidrogeno durante un periodo de 10-20 horas. El catalizador adicional puede entonces ser agregado, la mezcla puede ser agitada durante unas 5-10 horas adicionales, desgasificada y filtrada. El filtrado es entonces concentrado para producir el cetal de la estructura (2a). En el Esquema A1, paso d, el cetal de la estructura (2a) es hidrolizado de acuerdo a procedimientos bien conocidos en la técnica para proporcionar la ciciohexanona R2-sustituido de la estructura (2). Por ejemplo, la cetona bloqueada funcionalmente del compuesto de la estructura (2a) puede estar hidrolizada de acuerdo al procedimiento descrito por Honan, M.C., Tetrahedron Lett. 26, 6393-6396 (1985) o Greico, P.A. y colaboradores, J . Amer. Chem. Soc. 99. _5773-5780 (1977). Por ejemplo, ei cetal de la estructura (2a) se disuelve en una solución de una mezcla a tetrahidrofurano/5% de ácido clorhídrico (2:1) y se deja reaccionar por un periodo de tiempo comprendido entre aproximadamente 15 a 25 horas a temperatura ambiente. El solvente es entonces eliminado bajo presión reducida para proporcionar la ciciohexanona R2-sustituida de la estructura (2). Los compuestos de la fórmula (1) en donde X es N pueden ser preparados utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos y comprendidos por los expertos en la técnica. Un esquema sintético genera! para preparar estos compuestos se establece en el Esquema B- en donde todos los sustituyentes son como se definieron previamente a menos que se indique de otra forma.
ESQUEMA B (19) (20) (21) (22)
(25) ESQUEMA B (cont)
(26) (27)
(28) (29) (30) ESQUEMA B (cont.)
El esquema B proporciona un procedimiento sintético general para la preparación de compuestos de la fórmula (1) en donde X es N. esto es, compuestos de la estructuras (32) y (32a). Los sustituyentes R,, R 2 , R3, R , Rs, R80 Me, Phth, Boc y TFA son como se definen en lo anterior. El término "TMS" representa t r i m e t i I s i 111 o . En el Esquema B, paso a, la N-ter-butoxícarbonil-L-serina (19) se convierte a ß-lactona de N-ter-butoxicarbonil-L-serina (20).
Por ejemplo, N-ter-butoxicarbonil-L-serina (19) se convierte a la ß-lactona de N-ter-butoxicarbonil-L-serina (20) utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, N-ter-butoxicarbonil-L-serina (19) puede hacerse reaccionar con azodicarboxilato de dietiio (DEAD) y trifenilfosfina (Ph3P) bajo las condiciones de Mitsunobu o como se describe en Pansare, S.V. y colaboradores, Org. Synth. 70, 10 (1991) para proporcionar ß-lactama de N-ter-butoxicarbonil-L-serina (20). El producto puede ser aislado por técnicas bien conocidas tal como extracción y evaporación y puede estar purificada por métodos bien conocidos tales como cromatografía. En el Esquema B, paso b, ß-lactona de N-ter-butoxicarbonil-L-serina (20) es hace reaccionar con alilamina para proporcionar el aminoácido de la estructura (21). Por ejemplo, una solución de ß-lactona de N-ter-butoxicarbonil-L-serina (20) en un solvente orgánico adecuado, tal como acetonitrilo (CH3CN) se agrega a una solución de alilamina en un solvente orgánico adecuado, tal como acetonitrilo. El aminoácido de la estructura (21) puede ser aislado utilizando técnicas bien conocidas tal como evaporación. Un subproducto hídroxamida puede ser recuperado por concentración del filtrado. En el Esquema B, paso c, el aminoácido de la estructura (21) es Z-protegido en la amina secundaria y el grupo protector Boc en la amina primaria se reemplaza con un grupo ftalimido para proporc onar e? acido ftalimido deseado de la estructura (22).
Por ejemplo, una solución de aminoácido de la estructura (21) en NaHC03 acuoso saturado y agua se hace reaccionar con una solución de cloroformato de bencilo en un solvente orgánico adecuado, tal como acetona. Los reactivos son agitados típicamente juntos a temperatura ambiente durante un periodo de- tiempo comprendido entre de aproximadamente 2-10 horas. El aminoácido CBz intermedio puede estar recuperado de la zona de reacción por técnicas de extracción conocidas en la técnica. Puede estar sin purificación adicional. Una solución del aminoácido CBz intermedio de un solvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno es entonces tratado con ácido trifluoroacético. Los reactivos son agitados típicamente a temperatura ambiente durante 1-4 horas y se concentran. La sal de ácido trifluoroacético intermedia se recupera de la zona de reacción por técnicas de extracción y puede ser utilizada sin purificación adicional. Una solución la sal de ácido trifluoroacétíco intermedia en una mezcla de agua: solvente etéreo, tal como agua:dioxano, y Na2C03 sólido se trata con N-carbetoxiftalímida (NCEP). Los reactivos se agitan típicamente durante 3-10 horas a una temperatura comprendida entre aproximadamente 30°C a aproximadamente 50°C. Después de agitar, se agrega Na2C03 adicional para llevar el pH de la mezcla de reacción a aproximadamente pH 8-10. La N-carbetoxiftalimída (NCEP) se vuelve a agregar y la reacción se agita durante 12 a 24 horas adicionales.
El ácido ftahmido de la estructura (22) puede ser recuperado de la zona de reacción por métodos de extracción como son conocidos en la técnica Puede ser purificado por técnicas de purificación conocidas tales como cromatografía instantánea En el Esquema B, paso d, la funcionalidad acida del ácido fta mido de la estructura (22) se convierte a una funcionalidad tpmetilsihlester para proporcionar el ester de la estructura (23) Por ejemplo, una solución del ácido ftalimido de la estructura (22) en un solvente orgánico adecuado o mezcla de solventes, tal como tetrahidrofurano y cloruro de metileno se trata con 2-tr?met?ls?l?letanol, una amina adecuada orgánica, tal como pipdina tpetilamina, N-metilmorfolina y similares, y clorhidrato de 1 -(3-d?met?lam?noprop?l)-3-et?lcarbod??m?da Los reactivos se agita típicamente durante 12-24 horas a temperatura ambiente El éster deseado de la estructura, (23) puede estar aislado de la zona de reacción por extracción y evaporación y puede ser purificado por cromatografía instantánea En el Esquema B paso e, el ester de la estructura (23) se oxidiza para proporcionar el aldehido de la estructura (24) Por ejemplo, una solución del éster de la estructura (23) en un solvente orgánico adecuado o mezcla de solventes, tal como cloruro de metileno y metanol, se enfria a aproximadamente -78°C, bajo ura atmosfera inerte, tal como argón Ei ozono es entonces pasado a través de la solución durante un tiempo suficiente típicamente hasta que un color azul persiste El exceso de ozono puede ser purgado de la solución burbujeando argón a través de la solución durante un periodo de tiempo comprendido entre 10-20 minutos. Un agente de reducción adecuado tal como sulfuro de dimetílo puede entonces ser agregado y la solución se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 6-20 horas. El aldehido de la estructura (24) puede ser obtenido de la zona de reacción por extracción y evaporación y puede ser purificado por cromatografía instantánea. En el Esquema B, paso f, el aldehido de la estructura (24) se completa con la sal amina R3-sustituida de la estructura (7a) para proporcionar el aminoéster correspondiente de la estructura (25). Por ejemplo, una solución del aldehido de la estructura
(24) y la sal amina R3-sustituida de la estructura (7a) en un solvente prótico. tal como metanol o etanol, se agita típicamente durante 10-20 minutos, se trata con cianoborohidruro de sodio, y luego se agita durante aproximadamente 3-6 horas. El amino-éster de la estructura (25) se recupera de zona de reacción por extracción y evaporación y se purifica por cromatografía instantánea. En el Esquema B, paso g, el amino-éster de la estructura
(25) se ciclíza en una forma análoga para los procedimientos descritos en el Esquema A, paso g, para dar la CBz-lactama de la estructura (26).
En el Esquema B, paso h, la funcionalidad amina CBz-protegida de la Z-lactama de la estructura (26) se desprotege para proporcionar la lactama de la estructura (27) Por ejemplo, una solución de la Z-lactama en un solvente orgánico adecuado, tal como metanol, puede ser tratada con 10% de paladio/catalizador de carbono (Pd-C) y se agita bajo una atmosfera de hidrogeno durante un periodo de 10-20 horas El catalizador adicional entonces puede ser agregado, la mezcla puede ser agitada durante 5-10 horas adicionales, se desgasifica y se filtra El filtrado se concentra entonces para producir la lactama de la estructura (27) En el Esquema B, paso i, la lactama de la estructura (27) se hace reaccionar con un haluro R2-sust?tu?do de la formula R2-Hal, en donde "Hal" es Cl, Br o I, para proporcionar la lactama R2-sustituida de la estructura (28) Por ejemplo, una solución de la lactama de la estructura
(27), en un solvente orgánico adecuado o mezcla de solvente, tal como acetonitplo y dimetilforamida, se trata con un haluro R2-sustituido apropiado y K2C03 solido Después de un periodo de tiempo comprendido de entre aproximadamente 12-24 horas, la lactama deseada de la estructura (28) se aisla de la zona de reacción por extracción y evaporación y se purifica por cromatografía instantánea En el Esquema B, paso j la funcionalidad amina ftalimido-protegida de la lactama de la estructura (28) se desprotege para proporcionar la amina de la estructura (29) Por ejemplo, una solución de la lactama de la estructura (28) en un solvente orgánico adecuado tal como metano!, se pone en contacto con dos equivalentes molares de hidrato de hidrazina en un solvente orgánico adecuado tal como metanol. La reacción se lleva a cabo típicamente a temperatura ambiente. La mezcla de reacción es entonces agitada durante un periodo de tiempo comprendido de entre aproximadamente 60-90 horas y entonces se filtra. El filtrado se concentra para proporcionar la amina de la estructura (29). En el Esquema B, paso k, la amina de la estructura (29) se acopla con el bromoácido de la estructura (12a) en una forma análoga a los procedimientos descritos en el Esquema A, pasos i1 e ¡2 para dar la bromoamida de la estructura (30). En el Esquema B, paso I. la bromoamida de la estructura (30) se convierte a la a-tioamida de la estructura (31). Por ejemplo, una solución de bromoamida (30) y p-metoxibencilmercaptano en un solvente orgánico adecuado, tal como dimetilformamida, se desgasifica y se trata a temperatura ambiente con carbonato de cesio. Después de un periodo de tiempo comprendido entre 12-24 horas, la a-tioamida de la estructura (31) se aisla de la zona de reacción por extracción y evaporación y se purifica por cromatografía instantánea. Alternativamente, la bromoamida de la estructura (30) puede ser convertida a la a-tioamida de la estructura (31) en una forma análoga a los procesos del Esquema A, pasos j1 y j2.
En el Esquema B, paso m, la a-tioamida de la estructura
(31) se divide en una forma análoga a los procedimientos del
Esquema A, pasos k1 y k2 para proporcionar el compuesto de la estructura (32) el cual corresponde al compuesto de la formula (1) en donde X es N y R8 es H En el Esquema B, paso opcional n, la funcionalidad tiol del compuesto de la estructura (32) se acila en una forma análoga a los procedimientos del Esquema A, pasos 11 y 12 para proporcionar un compuesto de la estructura (32) Los materiales de partida para utilizarse en los Esquemas
A y B están disponibles fácilmente para expertos en la técnica Por ejemplo ciertas ciclohexanas R2-sust?tu?das de la estructura (2) están comercialmente disponibles, tal como 4-fen?lc?clohexanona, 4-metilciclohexanona, 4-et?lc?clohexanona, 4-t-but?lc?clohexanona están disponibles de Aldrich Chemical Co , inc , Milwaukee, Wisconsin 53233 La sal amina R3-sust?tu?da de la estructura (7a) puede ser preparada utilizando técnicas y procedimientos bien conocidos y comprendidos oor los expertos en la técnica Un esquema sintético general se establece en el Esquema C en donde todos los sustituyentes son como se definieron previamente a menos que se indique de otra forma ESQUEMA C
(7c) (7b)
(7a)
En el paso a, el aminoácido protegido de la estructura (7c) se amidata para proporcionar la aminoamida de la estructura (7b) Por ejemplo, una solución del aminoácido protegido de la estructura (7c) en un solvente orgánico adecuado tai como tetrahidrofurano se enfria de aproximadamente -25°C a aproximadamente -40°C y se trata secuencialmente con un exceso molar ligero de amina terciana, tal como N-metilmorfolina, y un exceso molar ligero de isobutilcloroformato Después de un periodo de tiempo comprendido de entre aproximadamente 10 a 20 minutos la mezcla de reacción se trata con un exceso molar de una amina de la formula HYR4R5 en donde R4 y R5 son como se definieron en lo anterior se agita durante aproximadamente 1-4 horas y se concentra El es?auo se disuelve en un solvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno, se lava con un ácido apropiado, tal como ácido clorhídrico y carbonato de sodio (NaHC03). La capa orgánica se seca con un agente se secado adecuado, tal como sulfato de sodio y se concentra para proporcionar la aminoamida sin purificar de la estructura (7b). En el Esquema C, paso b, la aminoamida de la estructura (7b) se desprotege para proporcionar la sal amina R3-sustituida de la estructura (7a). Por ejemplo, una solución de la aminoamida de la estructura (7b) en un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno y ácido trifluoroacético se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 a aproximadamente 4 horas y se concentra. El ácido trifluoroacético residual puede ser eliminado por coevaporación con una mezcla de solventes adecuados, tal como tetracloruro de carbono y tolueno utilizando un evaporador rotatorio. La sal amina R3-sustituída de la estructura (7a) es entonces aislada y purificada por técnicas bien conocidas y comprendidas por los expertos en la técnica. Los materiales de partida para utilizarse en el Esquema C están fácilmente disponibles para expertos en la técnica. Por ejemplo, aminoácidos N-protegidos de la estructura (7c) está disponibles comercialmente o son hechos fácilmente por expertos en la técnica. Además, las aminas de la fórmula H2NR4R5, en donde R4 y R5 son como se definieron en lo anterior, están disponibles come-cialmente o son hechos fácilmente por expertos en la técnica Ejemplos de aminas de la fórmula H2NR R5, las cuales están disponibles comercialmente de Aldrich Chemical Co , Inc incluyen metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamma, butilamma, R-(-)-sec-butilamina, (±)-sec-but?lam?na, S-(+)-sec-but?lam?na, ter-butilamina, hexilamina, morfolina, pipepdina y pirro dma Los bromoácidos de la estructura (12a) están disponibles comercialmente o pueden ser preparados utilizando materiales, tónicas y procedimientos bien conocidos y comprendidos por uno de los expertos ordinarios en la técnica Ejemplos de bromoácidos de la estructura (12a) ios cuales están disponibles comercialmente incluyendo acido 2-bromoprop?ón?co, ácido 2-bromobutír?co, acido 2-bromovalepco, acido 2-bromohexanó?co, ácido 6-(benzo?lam?no)-2-bromohexanoico, acido a-bromoheptanoico, ácido 2-bromooctanó?co, acido 2-bromo-3-met?lbutír?co, ácido a-bromoisocapróico, acido a-bromo-ß-(5-?m?dazo?l)prop?ón?co, ácido (R)-( + )-2-bromoprop?ón?co, acido (S)-(-)-2-bromoprop?ón?co Los bromoácidos de la estructura (12a) en donde R, es un grupo W-(CH2),„- son sintetizados de acuerdo al Esquema D El bromoácido de la estructura (35) corresponde al bromoacido de la estructura (12) cuando R, es un grupo W-(CH2)m-
ESQUEMA D
En el Esquema D, paso a, ácido aminocarboxílico de ia estructura (33) en un solvente polar adecuado, tal como agua o una mezcla de agua: sol vente etéreo, se trata con Na2C03 y N-carbetoxi ftalamida (NCEP) La mezcla de reacción se agita típicamente a te peratura ambiente durante 1-5 horas y se extrae por métodos de extracción bien conocidos en la técnica La capa acuosa es entonces enfriada y acidificada a aproximadamente pH 1 utilizando un ácido, tal como ácido clorhídrico concentrado El precipitado es entonces recolectado por filtración, se lava con agua y luego se seca para dar el ácido ftahmido carboxíhco de la estructura (34) En el Esquema D, paso b, el ácido ftalimido carboxílico de la estructura (34) es brominado para dar el ácido 2-bromo-ftal?m?do carboxílico de la estructura (35) Por ejemplo, una mezcla del ácido ftalimido carboxílico de la estructura (34) y fósforo rojo seco se trata por goteo con bromuro a una temperatura comprendida entre aproximadamente -20° a aproximadamente 10°C La mezcla de reacción es entonces enfriada a temperatura ambiente y luego se calienta a aproximadamente 80°C durante aproximadamente 2-5 horas La mezcla de reacción es entonces enfriada a temperatura ambiente, se vacía en agua que contiene NaHS03, y se neutraliza utilizando NaHC03 sólido La capa acuosa se lava con un solvente etéreo, tal como dietileter, y se acidifica con un acido adecuado, tal como acido clorhídrico concentrado El precipitado se recolecta por filtración y se seca para producir el bromoácido de la estructura (35) Alternativamente, el bromoacido de la estructura (35) puede ser p-eparado siguiendo los procedimientos descritos en el Esquema D pasos a1 a2 y b1, como se describió análogamente por Baldwin J E y colaboradores.Tetrahedron 44, 2633-2636 (1988) y Bezas B y Zervas, L , J Am Chem Soc 83, 719-722 (1961) Por ejemplo, en el Esquema D, paso a1, la protección N-a selectiva de un a-aminoácido, tal como L-hsina, se efectúa mediante enmascaramiento del grupo e-amino mediante la formación de una bencilidenimina La bencilidenimina se forma disolviendo monoclorhidrato de L-hsina en hidroxido de litio y se enfria la solución a una temperatura comprendida entre aproximadamente 0o a 10°C El benzaldehído recién destilado es entonces agregado y la solución se agita La N-e-benciliden-L-lisina se recupera por filtración y evaporación El grupo a-amino de la N-e-bencihden-L-lisina entonces experimenta protección uretano, seguida por división hidrolítica de la imina m situ para dar N-a-benciloxi-carbonil-L-lisma Por ejemplo, N-e-benciliden-L-lisina se agrega a una mezcla de hidroxido de sodio y etanol, se enfria a una temperatura de aproximadamente -5o a aproximadamente -25°C Entonces las soluciones preenfpadas de cloruro de benciloxicarbonilo en un solvente alcalino, tal como hidroxido de sodio y etanol, se agregan a la mezcla de reacción La temperatura se mantiene a una temperatura comprendida entre aproximadamente -10° a aproximadamente -25°C durante el curso de la adición luego se deja incrementar un poco (aprox -5°C) con agitación La mezcla de reacción es entonces acidificada utilizando un acido adecuado, tal como ácido clorhídrico preenfpado y N-a-benciloxicarbonil-L-lisma, la cual corresponde a la estructura (34a) donde m es - se recupera por filtración y recpstalizacion En el Esquema D, paso a2, la N-a-benciloxícarbonil-L-lisina u otros compuestos de la estructura (34a) se hacen reaccionar con N-carboetoxiftalimida en solución de carbonato de sodio acuoso para producir derivados ftaloilo ópticamente puros de los compuestos de la estructura (34a). Los derivados ftaloilo de los compuestos de la estructura (34a) son entonces reducidos concurrentemente con hidrogenólisis de carbobenzoxi para dar los aminoácidos N-e-ftaloilo de la estructura (34b). Por ejemplo, el derivado ftaloilo individual de la estructura (34a) se pone en contacto con una cantidad catalítica de un catalizador de hidrogenación, tal como 10% de paladio/carbono. Los reactivos se ponen en contacto en una mezcla adecuada de disolventes como tetrahidrofurano/agua. Los reactivos son agitados típicamente bajo una atmósfera de hidrógeno de 35-45 psi a temperatura ambiente por un periodo de tiempo comprendido de 5-24 horas. El aminoácido N-e-ftaloilo individual de la estructura (34b) se recupera de ia zona reacción por evaporación del solvente. En el esquema D, paso b1, el aminoácido N-e-ftaloilo individual de la estructura (34b) se desaminobromina para producir el bromoácido de la estructura (35). Esta reacción puede llevarse a cabo utilizando una reacción del tipo descrito en Compagnone R.S. y Rapoport. H., J Oro. Chem.. 51. 1713-1719 (1986); U.S. Pat. No. 5.322.942. expedida el 21 de junio de 1994: Overberger, C.G. y Cho, I . J. Orq Chem . 33, 3321-3322 (1968); o Pfister, K. y colaboradores0J. Am Chem. Soc, 1096-1100 (.1949).
Por ejemplo, una mezcla de aminoácido N-e-ftaloilo de la estructura (34b) y un bromuro adecuado, tal como bromuro de hidrógeno o bromuro de potasio, en una solución acídica, tal como ácido sulfúrico, se trata con nitrito de sodio. Si se desea evitar la racemización causada por el exceso de ion bromuro, la temperatura de reacción puede ser mantenida entre -5°C y 0°C durante adición y agitación. Después, la mezcla de reacción se agita durante un periodo de tiempo a intervalos de 1.5 a 5 horas, el bromoácido de la estructura (35) puede ser recuperado por extracción y evaporación. Los bromoácidos de la estructura (12a) en donde R, es alquilo de C,-C3 o un grupo Q'-Z'-(CH2)m, en donde m es como se definió en lo anterior y Q' es hidrógeno o un grupo Y'-(CH2)n-, en donde Y' es -C(0)OR6; Z' es un enlace oxi o amino, son sintetizados de acuerdo al Esquema E. El bromoácido de la estructura (37) corresponde a los bromoácidos de la estructura (12a) cuando R, es alquilo de C,-C6 o un grupo Q'-Z'-(CH2)m.
ESQUEMA E
(36) (37) El Esquema E proporciona un procedimiento sintético general para prepara los bromoácidos de la estructura (12a) cuando
Ri es alquilo de C?-C6 o un grupo Q'-Z'-(CH2)m, representado como la estructura (37) El sustituyente R,' se define como alquilo de d-C6, o un grupo Q -Z'-(CH2)m- En el esquema E, un aminoácido apropiado de la estructura (36) es desaminobrominado para producir el bromoacido R, '-sustituido de la estructura (37) como se describió previamente en el Esquema D paso b1 Los aminoácidos de la estructura (36), y formas N-protegidas de los mismos, están disponibles comercialmente o pueden ser fácilmente preparados por técnicas y procesos bien conocidos y entendidos por los expertos en la técnica Por ejemplo, L-alanina, D-alanina, L-valina, D-valina, D-norvahna, L-leucina, D-leucina D-isoleucina, D-ter-leucina, glicina, acido L-glutamico, acido D-glutamico L-giutamina, D-glutamina, L-lisma, D-lisina, L-ornitma, D-ornitina, acido (D)-(-)-2-am?nobutír?co, D-treonma, D-homosepna, D-alotreonina D-sepna, ácido D-2-am?noadíp?co, acido D-aspartico, acido D-glutamico, hidrato de D-lisma, monobromohidruro del acido 2 3-d?.am?noprop?ón?co, clorhidrato de D-ornitina diclorhidrato del acido D L-2,4-d?am?nobutír?co, L-meta-tirosina, D-4-hidroxifenilgucina, D-tirosma D-fenilalanina, D L-2-f I uorcfenilalan a, clorhidrato de beta-metil-D, L-fenilalanina, D.L-3-fluorcf enilalanina 4-bromo-D, L-fenilalanina, D-2-fen?igl?c?na, D L-4-fluorcfenilalan na 4-yodo-D-fen?lalan?na D-homofenilalanina, D L-2- fluorofenilglicina, D,L-4-clorofenilalamina, y similares, están todos disponibles comercialmente de Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo, o Aldrich Chemical Co., Inc. La cís a-tioamida de la estructura (15), la trans a-tíoamída de la estructura (16), y la a-tioamida de la estructura (31) donde R, es un grupo Q'2-Z'2-(CH2)m en donde Q'2 es un grupo Y'2-(CH2)n, donde Y'2 es -N(R6)2, puede ser sustituido de acuerdo a métodos bien conocidos y comprendidos por los expertos en la técnica. Un esquema sintético general para preparar estos compuestos se establece en el Esquema F en donde todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se definieron previamente. La a-tioamida de la estructura (38) representa genéricamente las cís a-tioamida de la estructura (15), la trans a-tioamiaa de la estructura (16), y la a-tioamida de la estructura (31) cuando R, es un grupo Q' -Z'2-(CH2)m en donde Q'2 es un grupo Y'2-(CH2)p-, donde Y'2 es -N(R6)2.
ESQUEMA F
ESQUEMA F (cont.)
El Esquema F proporciona un procedimiento sintético general para preparar compuestos de la estructura (15), (16) y (31) en donde R, es un grupo Q' -Z'2-(CH2)m en donde Q'2 es un grupo Y'2-(CH2)„, donde Y;2 es -N(R6)2. Todos los sustituyentes son como se definieron en lo anterior excepto R6' la cual se define como alquilo de d-C6. En el Esquema F, paso a, el grupo ftalimido de los compuestos a-tioamida individuales apropiados de la estructura (38) está en contacto con un exceso molar de monohidrato de hidracina. Los reactivos están en contacto típicamente en un solvente orgánico prótico. tal como metanol, Los reactivos se agitan típicamente juntos a temperatura ambiente durante un periodo de tiempo comprendido entre 5-24 horas. Los compuestos amina libre correspondientes de la estructura (39) se recuperan de la zona de reacción por evaporación del solvente redisolviendo en CHCI , para filtrar eliminar la ftalhidracida y eliminación del CHCI3 en vacio En el Esquema F, paso b opcional, las aminas libres individuales de la estructura (39) se convierten a aminas R6'-sustituidas de la estructura (40) por alquilación reductiva Por ejemplo, la mezcla a de la amina libre de la estructura (39) en un solvente orgánico prótico, tal como metanol, se pone en contacto con R6'CHO, cianoborohidruro de sodio y 1 gota de 1% de bromocresol verde en metanol El pH de la reacción se mantiene con acido clorhídrico 1N en metanol Las aminas R6'-sustituidas de la estructura (40) se recuperan de la zona de reacción por extracción y evaporación del solvente En el Esquema F, paso c opcional, las aminas R6'-sustituidas de la estructura (40) se convierten a las aminas d?-R6'-sustituidas de la estructura (41)como se describió en lo anterior en el Esquema E paso b opcional La cis a-tioamida de la estructura (15), la trans a-tioamida de la estructura (16), y la a-tioamida de la estructura (31) donde R, es un grupo Q'3-Z'3-(CH2)m-, en donde Q'3 es un grupo Y'3-(CH:)„- Z'3 es CONR6 y Y'3 es H, aplo de C6-C10, heteroaplo de C3-C morfolino pipepdino, pirrolidino o isoindolilo pueden estar si ntetizados de acuerdo a técnicas bien conocidas y comprendidas per uno de los expertos ordinarios en el arte Un esquema sintético general para preparar estos compuestos representados por los compuestos de la estructura general (43) se establece en el Esquema G en donde todos sustituyentes, a menos que se indique de otra forma, son como se definieron previamente.
ESQUEMA G
El Esquema G proporciona un procedimiento sintético general para preparar los compuestos de las estructuras (15), (16) y (31) en donde R, es un grupo Q03-Z3-(CH2)m- en donde Q03 es un -3 grupo Y -(CH2)„-. Z'J es CONR6, e Y° es H, arilo de C6-C 10, heteroarilo de C3-C9, morfolino, piperidino, pirrolidino o isoindolilo. Todos los otros sustituyentes son como se definieron anteriormente. En el Esquema G, los compuestos de la estructura (43) se preparan al acoplar la amina libre de la estructura (39) o las aminas R6'-sust?tuidas de la estructura (40) con el ácido de la estructura (42) Específicamente, un acido de la estructura (42) se pone en contacto con 1 2 a 1 7 equivalentes de una base adecuada, tal como N-metilmorfolina, en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano La mezcla de reacción se enfría a una temperatura de entre -50CC y 0°C con -25°C a -20°C que es la preferida, antes de la adición de 1 2 a 1 7 equivalentes de cloroformato de isobutilo La reacción se deja agitar durante 30 minutos unas 3 horas para permitir la formación del anhídrido mezclado, un intermediario activado Mientras que se mantiene la temperatura entre -50°C y 0°C, se agrega una amina libre apropiada de la estructura (39) o aminas R6'-sust?tu?das apropiadas de la estructura (40) La reacción puede, después de que la adición de la amina de las estructuras (39) o (40) se termina, ser calentada a temperatura ambiente La reacción requiere de 2 a 48 horas El producto (43) se puede aislar y purificar por métodos bien conocidos en ia técnica, tal como extracción, evaporación cromatografía y recpstalizacion Alternativamente, por ejemplo, se pone en contacto un acido de la estructura (42) con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo para proporcionar un intermediario de cloruro acido La reacción se lleva a cabo utilizando cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo como un solvente o ia reacción se puede llevar a cabo en un solvente adecuado, tai como tolueno, benceno diclorometano, tetracloruro de carbono o cloroformo La reacción se puede llevar a cabo en presencia de ^n catalizador adecuado tal como dimetilformamida o ppdina La -eaccion se lleva a cabo a temperaturas de desde -40CC a la temperatura de reflujo del solvente Por lo general, la reacción requiere de 30 minutos a 24 horas El intermediario de cloruro ácido se puede aislar y purificar por métodos bien conocidos en la técnica, tales como evaporación, extracción, cromatografía y recpstalización El intermediario de cloruro acido se pone en contacto entonces con una amina apropiada de las estructuras (39) o (40) La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano, pipdina o cloroformo La reacción se lleva a cabo en presencia de un exceso molar ligero de una base adecuada, tal como tpetilamina, carbonato de sodio bicarbonato de potasio, pipdina o dnsopropiletilamina La reacción se lleva a cabo a una temperatura desde -70°C a la temperatura de reflujo del solvente Por lo general, la reacción requiere de 30 minutos a 24 horas El producto de la estructura (43) se puede aislar y purificar por técnicas bien conocidas en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recpsta zación
Alternativamente, por ejemplo, se pone en contacto un acido de la estructura (42) con un exceso molar ligero de una amina apropiada de las estructuras (39) o (40) e hidrato de 1-hidroxibenzotpazol en presencia de un exceso molar ligero de un agente de acoplamiento, tal como diciciohexilcarbodumida (DCC) o 1-(3-d?met?am?noprop?l)-3-et?lcarbod??m?da (EDC) La reacción se lleva a cabo en presencia de una base adecuada, tal como dnsopropiletilamina La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado tal como diclorometano o cloroformo El producto se puede aislar y purificar por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía, y recpstalización
Los compuestos de la estructura (42) y ios intermediarios activados de los mismos, están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente por técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por alguien con experiencia ordinaria en la técnica Por ejemplo, ei ácido benzoico, el ácido 1-nafto?co, ei ácido 2-nafto?co, el ácido quináldico, el ácido 4-p?r?dac?na-carboxíl?co, el acido 4-p?razolcarbox?l?co, el ácido 2-furo?co, el acido 3-furo?co, el acido 2-p?rac?ncarboxíl?co, el ácido 2-t?of encarboxílico, el cloruro de 4-morfol?ncarbon?lo, el ácido Boc-isonipecótico, el acido isonicotínico y el ácido picolínico están comercialmente disponibles de Aldrich Chemical Co , Inc y Baychem, Inc La cis a-tioamida de la estructura (15), la trans a-tioamida de la estructura (16), y la a-tioamida de la estructura (31) donde R, es un grupo Q'3-Z'4-(CH2)m., en donde Q 3 es como se definió en ei Esquema G, m se definió previamente y Z'4 es NHC(0)NR6l se pueden sintetizar de acuerdo con técnicas bien conocidas y apreciadas por alguien con experiencia ordinaria en la técnica Un esquema sintético general para preparar estos compuestos representados como los compuestos de la estructura (45), se establece en el Esquema H en donde todos los sustituyentes a menos que se indique de otra manera, se definieron previamente ESQUEMA H
El Esquema H proporciona un procedimiento sintético general para preparar los compuestos de las estructuras (15), (16) y (31) en donde R, es un grupo Q'3-Z'4-(CH2)m., en donde Q'3 es como se definió en el Esquema G, m se definió previamente y Z'4 es NHC(0)NR6. Todos ios otros sustituyentes están como se definieron en lo anterior. En el Esquema H, los compuestos de la estructura (45) se preparan al hacer reaccionar una amina libre de la estructura (39) o una amina R6'-sustituida de la estructura (40) con el isocianato de la estructura (44). Por ejemplo, se agrega un equivalente de, o un exceso molar ligero de un isocianato apropiado de la estructura (44) a una solución de una amina libre apropiada de la estructura (39) o una amina R.0-sustituída apropiada de la estructura (40) en un solvente aromático seco, adecuado, tal como benceno anhidro o tolueno anhico La mezcla luego se somete a reflujo durante un periodo de tiempo que varía de 2 a 24 horas El compuesto apropiado de la estructura (45) se puede aislar y purificar por métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación, cromatografía y recpstalizacion 5 Los compuestos de la estructura (44), y los intermediarios activados de los mismos, están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente por técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por alguien con experiencia ordinaria en la técnica Por ejemplo, el isocianato de fenilo y el isocianato de 1-0 naftilo están disponibles de Aldrich Chemical Co , Inc Otros compuestos de la estructura (44) que son conocidos en la técnica, incluyen isocianato de 4-met?fen?lo, isocianato de 4-metox?fen?lo, isocianato de 2-naft?lo, isocianato de 4-am?nofen?lo, isocianato de 4- fluorof eniio, isocianato de 3-clorof enilo, isocianato de 4-clorofen?lo, 5 isocianato de 3,4-d?clorofen?lo, isocianato de 2,6-d?met?lfen?lo, isocianato de 2-metox?-1 -naftilo, isocianato de 2,4,6-tpmet?lfen?lo e isocianato de 4-n?trofen?lo La cis a-tioamida de la estructura (15), la trans a- tioamida de la estructura (16), y la a-tioamida de la estructura (31) C donde R, es un grupo Q'3-Z'5-(CH2)m en donde Q'3 es como se definió en el Esquema G, m se definió previamente y Z 5 es OC(0)NRs se pueden sintetizar de acuerdo con métodos bien conocidos y apreciados por alguien con experiencia ordinaria en la técnica Un esquema sintético general para preparar estos ~ compuestos representados como los compuestos de la estructura 93
(48), se establece en el Esquema i en donde todos los sustituyentes, a menos que se indique de otra manera, se definieron previamente.
El Esquema I proporciona un procedimiento sintético general para preparar los compuestos de las estructuras (15), (16) y (31) en donde R, es un grupo Q'3-Z'5-(C H2)m-, en donde Q'3 es como se definió en el Esquema G, m se definió previamente y Z'5 es OC(0)NR6l. Todos los otros sustituyentes son como se definieron en
ESQUEMA I
(39)o (40)
-0\ ^o^ .o. p Q'3 YXX ^ o o o
(47)
paso al
lo anterior En el Esquema I, paso a, se acopla una amina libre apropiada de la estructura (39) o una amina R6'-sust?tu?da, apropiada de la estructura (40) al cloroformiato de la estructura (46) en presencia de un solvente adecuado, tal como tolueno, tetrahidrofurano, dimetilformamida, diclorometano, pipdina o cloroformo La reacción se lleva a cabo en presencia de un exceso molar ligero de una base adecuada, como tpetilamina, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, pipdina o dnsopropiletilamina La reacción se lleva a cabo a una temperatura desde -70°C a la temperatura de reflujo del solvente La reacción generalmente requiere de 30 minutos a 24 horas El producto de la estructura (48) puede ser aislado y purificar por técnicas bien conocidas como extracción, evaporación, cromatografía, y recpstalización Los cloroformiatos de la estructura (46) están disponibles comercialmente o pueden ser preparados mediante métodos y procedimientos bien conocidos Por ejemplo, fenilcloroformiato, bencilcloroformiato, cloroformiato de 4-clorofen?lo, el cloroformiato de 4-n?trofen?lo el cloroformiato de 4-met?lfen?lo, el cloroformiato de 4-bromofen?lo el cloroformiato de 4-fluorofen?lo, el cloroformiato de 4-metox?fen?lo y el 2-naft?léster del acido clorofórmico están disponibles de Aldrich Chemical Co Inc o son de otra manera conocidos en la técnica Alternat?\ amenté, en el Esquema I, paso a1, se hace reaccionar una amra libre apropiada de la estructura (39) o una amina R6'-sustituida apropiada de la estructura (40) con el anhídrido de la estructura (47) de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento del anhídrido descrito previamente en el Esquema G. Los anhídridos de la estructura (47) se pueden preparar fácilmente por técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Véase por ejemplo, Pope, B.M. y colaboradores, Orq. Synthoras., VI, 418 (1988); Dean, C.S. y colaboradores, Chem. Comm., 728 (1969); Tarbell, D.S. y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. (USA) 69, 730 (1972) o Dean. C.S. y colaboradores, J. Orq. Chem. 35. 3393 (1970). La cis a-tioamida de la estructura (15), la trans a-tioamida de la estructura (16), y ia a-tioamida de la estructura (31) donde R, es un grupo Q'3-Z'5-(CH2)m-, en donde Q'3 es como se definió en el Esquema G, m se definió previamente y Z'6 es S02NR6, se pueden sintetizar de acuerdo con técnicas bien conocidas y apreciadas por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Un esquema sintético general para preparar estos compuestos, representados como los compuestos de la estructura (51), se establece en el Esquema J en donde todos los sustituyentes, a menos que se indique de otra manera, se definieron previamente.
ESQUEMA J
(50)
El Esquema J proporciona un procedimiento sintético general para preparar los compuestos de las estructuras (15), (16) y (31) en donde R, es un grupo Q'3-Z'6-(CH2)m., en donde Q'3 es como se definió en el Esquema G, m se definió previamente y Z" es S02NR5 Todos los otros sustituyentes son como se definieron en lo anterior En el Esquema J, se hace reaccionar una amina Ubre apropiada de la estructura (39) o una amina R6'-sustituida apropiada de la estructura (40) con el cloruro de la estructura (49) o el anhídrido de la estructura (50) de acuerdo con el procedimiento de acoplamiento del anhídrido descrito previamente en el Esquema G. Los cloruros de la estructura (49) están comercialmente disponibles o se oueden preparar fácilmente por técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por alguien con experiencia ordinaria en la técnica Por ejemplo, cloruro de bencensulfonilo, cloruro de 1-naftalensulfon?lo, cloruro de 2-naftalensulfonilo, cloruro de dansilo, cloruro de 8-qu?nol?nsulfon?lo, cloruro de 2-d?benzofuransulfon?lo, cloruro de 1 ,2-naftoqu?nona-2-d?az?da-4-sulfon?lo, cloruro de N-morfolinilsulfonilo, cloruro de N-pipepdinilsuifonilo, cloruro de 2,4,5-tpclorobencensulfon?lo, cloruro de 2,5-d?clorobencensulfon?lo, cloruro de 2-n?trobencensulfon?lo, cloruro de 2,4-d?n?trobencensulfon?lo, cloruro de 3,5-d?cloro-2-hidroxibencensulfonilo, cloruro de 2,4,6-tp?soprop?lbencensulfon?lo, cloruro de 2-mes?t?lensulfon?lo, cloruro de 3-n?trobencensulfon?lo, cloruro de 4-bromobencensulfon?lo, cloruro de 4-fluoroben-censulfonilo, cloruro de 4-clorobencensulfon?lo, cloruro de 4-cloro-3-nitrobencensulfonilo, cloruro de 4-n?trobencensulfon?lo, cloruro de 4-metoxibencensulfonilo, cloruro de 4-t-but?lbencensulfon?io, cloruro de p-toluensulfonilo, cloruro de 2,3,4-tpclorobencensulfon?lo, cloruro de 2,5-d?metox?bencensulfon?lo, cloruro de 4-et?lben-censulfon?lo, cloruro de 3,4-d?metox?bencensulfon?lo, cloruro de 2,6-diclorobencensulfonilo cloruro de 3-bromobencensulfon?lo, cloruro de 4-metox?-2-n?trobencensulfon?lo y cloruro de 4-n-butilbencensulfonilo están disponibles de Aldrich Chemical Co lnc , otros proveedores químicos, tales como Lancaster, Salor, o Maybridge o de otra manera son conocidos en la técnica Los anhídridos de la estructura (50) están comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente por técnicas y procedimientos bien conocidos y apreciados por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Por ejemplo, el anhídrido bencensulfónico, el anhídrido 4-toluenosulfónico, el anhídrido 2-mesítílensulfónico y el anhídrido 4-nitrobencensuifónico están disponibles de Aldrich Chemical Co., Inc., o de otra manera son conocidos en la técnica. La cis a-tioamida de la estructura (15), la trans a-tioamida de la estructura (16), y la a-tioamída de la estructura (31) donde R, es un grupo Q,3-Z,7-(CH2),„-, en donde Q'3 es como se definió en el Esquema G, m se definió previamente y Z'7 es NR6C(0), se pueden sintetizar de acuerdo con técnicas bien conocidas y se apreciarán por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Un esquema sintético general para preparar estos compuestos, representados como los compuestos de la estructura (54), se establece en el Esquema K en donde todos los sustituyentes, a menos que se indique de otra manera, se definieron previamente.
ESQUEMA K El Esquema K proporciona un procedimiento sintético general para preparar los compuestos de las estructuras (15), (16) y (31) en donde R, es un grupo Q'3-Z'7-(CH2)m., en donde Q'3 es como se definió en el Esquema G, m se definió previamente y Z'7 es NR6C(0) Todos los otros sustituyentes son como se definieron en lo anterior En el esquema K, paso a, se desprotege un éster apropiado de la estructura (52) bajo condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar el ácido de la estructura (53) Por ejemplo cuando Rs' es metilo o etilo, el éster de la estructura (52) se disuelve en un solvente orgánico adecuado, tal como etanol y se trata con un volumen aproximadamente igual de agua A esta solución se agrega, con agitación, de 1 a 2 equivalentes de hidroxido de litio y la reacción se deja agitar de 1 a 6 horas El ácido resultante se aisla entonces y se purifica por técnicas bien conocidas en el área Por ejemplo, el solvente orgánico se elimina bajo vacío y la solución acuosa restante se acidifica con ácido clorhídrico diluido La fase acuosa se extrae entonces con un solvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio anhidro se filtran y se concentran bajo vacio El residuo se puede purificar entonces mediante cromatografía instantánea en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como metanol/cloroformo para proporcionar el acido de la estructura (53) En el Esquema K paso b el acido de la estructura (53) se acopla con la amina de la estructura (53a) bajo condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar la retroamida de la estructura (54) Por ejemplo, el ácido de la estructura (53) se disuelve en un solvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno, bajo una atmósfera inerte, tal como nitrógeno La solución se trata entonces con uno a cuatro equivalentes de una amina adecuada, tal como N-metilmorfolina, enfriada a aproximadamente -20°C y se agrega un equivalente de isobutilcloroformiato La reacción se deja agitar durante aproximadamente 10 a 30 minutos y se agrega de 1 a 4 equivalentes de la amina de la estructura (53a) a la reacción La reacción se agita de 30 minutos a 2 horas a aproximadamente -20°C y luego se deja calentar a temperatura ambiente y agitar durante 1 a 3 horas La retroamida (54) se aisla entonces y se purifica mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como técnicas extractivas y cromatografía instantánea Por ejemplo, la reacción se diluye con un solvente orgánico adecuado tai como cloruro de metileno se enjuaga con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro se filtra y se concentra bajo vacio El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar la retroamida (54) Alternat?\ amenté, la amina de la estructura (53a) se disuelve en un solvente orgánico anhidro adecuado, tal como cloruro de metileno bajo una atmosfera inerte tal como nitrógeno A esta solución se agrega un equivalente de hidrato de N- hidroxibenzotriazol, un equivalente de clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida y un equivalente del ácido de la estructura (53), disuelto en un solvente orgánico anhidro, adecuado, tal como cloruro de metileno. La reacción se deja agitar entonces durante aproximadamente 1 a 15 horas. La retroamida de la estructura (54) se aisla entonces y se purifica por técnicas bien conocidas en el área, tales como técnicas extractivas y cromatografía instantánea. Por ejemplo, la reacción se diluye con un solvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo, se enjuaga con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtra y se concentra bajo vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea en gel de sílice con un eluyente adecuado, tal como acetato de etilo/hexano para proporcionar la retroamida (54). La cis a-tioamida de la estructura (15), ia trans a-tioamida de la estructura (16) y la a-tioamida de la estructura (31) donde R, es un grupo Q'3-Z'8-(CH2)m., en donde Q'3 es como se definió en el Esquema G, m se definió previamente y Z'd es HNC(0)0, se pueden sintetizar de acuerdo con técnicas bien conocidas y apreciadas por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Un esquema sintético general para preparar estos compuestos, representados como los compuestos de la estructura (56). se establece en ei Esquema L en donde todos los sustituyentes a menos que se indique de otra manera, son como se definieron previamente.
ESQUEMA L
paso a reducción (52)
El Esquema L proporciona un procedimiento sintético general para preparar los compuestos de las estructuras (15), (16) y (31) en donde R, es un grupo Q,3-Z'8-(CH2)m-, en donde Q'3 es como se definió en el Esquema G, m se definió previamente y Z'8 es HNC (O)O. Todos los otros sustituyentes son como se definieron en lo anterior. En el Esquema L, paso a, se reduce un éster apropiado de la estructura (52) bajo condiciones bien conocidas en la técnica para proporcionar el alcohol de la estructura (55). Por ejemplo, el éster de la estructura (52) se disuelve en un solvente adecuado, tal como hexano, díclorometano, tetrahidrofurano o tolueno, con tetrahidrofurano que es el preferido, y se pone en contacto con un agente de reducción adecuado, tal como borohidruro de litio, borohidruro de sodio, hidruro de litio-aluminio, hidruro de diísobutilaluminio, 9-borabiciclo[3.3.1 jnonano, de preferencia borohidruro de litio. La reacción se lleva a cabo ya sea mediante la adición de una solución de un éster apropiado (52) a una solución de un agente de reducción apropiado o mediante la adición de una solución de un agente de reducción apropiado a una solución de un éster apropiado de la estructura (52). La adición se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -30°C a aproximadamente 10:C. La reacción se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C. Por lo general, la reacción requiere de 2 a 5 horas. El producto se puede aislar por enfriamiento brusco y extracción. El enfriamiento se lleva a cabo a 1C2
una temperatura desde aproximadamente -15°C a aproximadamente 0°C. El alcohol de la estructura (55) se puede aislar mediante métodos bien conocidos y apreciados en la técnica, tales como extracción y evaporación. El alcohol de la estructura (55) se puede purificar como es bien conocido en la técnica mediante cromatografía y destilación. En el Esquema L, paso b, el alcohol de la estructura (55) se hace reaccionar con el isocianato de la estructura (44) de acuerdo con los procedimientos establecidos en el Esquema H anterior para proporcionar ei compuesto apropiado de la estructura (56). Alternativamente, la cis a-tioamida de la estructura (15), la trans a-tioamida de la estructura (16), y la a-tioamida de la estructura (31) se pueden sintetizar de acuerdo con técnicas bien conocidas y apreciadas por alguien con experiencia ordinaria en la técnica. Un esquema sintético general, alterno para preparar estos compuestos se establece en el Esquema M en donde todos los sustituyentes. a menos que se indique de otra manera, se definieron previamente .
FSQUEMA M El Esquema M proporciona un procedimiento sintético general, alterno para preparar los compuestos de las estructuras (15), (16) y (31). Todos los sustituyentes son como se definieron en lo anterior. En el Esquema M, paso a, el tiol de la estructura (57a) se desgasifica en un solvente orgánico adecuado tal como dimetilformamida, y se trata con bromoacetato de etilo (57b) y una amina terciaria adecuada tal como diisopropiletilamina. La mezcla de reacción se coloca en un baño de enfriamiento y se agita durante un periodo de tiempo que varía de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 1 hora, después de lo cual se observa un precipitado. El baño de enfriamiento se elimina entonces y la mezcla de reacción se agita durante unas 48 a 72 horas adicionales. El éster de sulfuro de la estructura (57) se puede aislar por métodos bien conocidos y apreciados en la técnica, tales como extracción y evaporación. El éster de sulfuro de la estructura (57) se puede purificar como es bien conocido en la técnica mediante cromatografía y destilación. En el Esquema M, paso b, el éster de sulfuro de ia estructura (57) se trata en un solvente orgánico adecuado tal como tetrahidrofurano con una base de amida tal como litio bis(trimetilsiiil)amida. El intermediario resultante se hace reaccionar entonces con un haluro de alquilo R,-sustítu¡do (R,CH2-Hal) para proporcionar el éster de sulfuro R, -sustituido de la estructura (58). El éste' de sulfuro R - -sustituido de la estructura (58) se puede aislar mediante métodos bien conocidos y apreciados en la técnica, tales como extracción y evaporación. El éster de sulfuro R, -sustituido de la estructura (58) se puede purificar como es bien conocido en la técnica mediante cromatografía y destilación. En el Esquema M, paso c, el éster de sulfuro R,-sustítuido de la estructura (58) se desprotege para proporcionar el ácido de sulfuro R,-sustituido de la estructura (59) de acuerdo con el procedimiento descrito en el Esquema K, paso a. En el Esquema M, paso d, el ácido de sulfuro R-i- 10 sustituido de la estructura (59) se acopla con un compuesto apropiado de las estructuras (11), (12) o (29) para proporcionar un compuesto apropiado de estructuras (15), (16) o (31) de acuerdo con los procedimientos descritos en el Esquema G. Los compuestos de fórmula (1), en donde R8 es un grupo - ± D C(0)-(CH2)q-K se pueden sintetizar de acuerdo con técnicas bien conocidas y apreciadas por alguien con experiencia ordinaria en la arte, como se describe en la Patente de los Estados Unidos No. 5,424.425, otorgada el 13 de junio de 1995. Un esquema sintético general para preparar estos compuestos, representados como los compuestos de la estructura (61), se establece en el Esquema N en donde todos los sustituyentes, a menos que se indique de otra manera se definieron previamente.
ESQUEMA N
(13), (14) Ph3C— S— ? C — (CH)q— K' (60) o (60a) o (30)
El Esquema N proporciona un procedimiento sintético general para preparar los compuestos de la estructura (61) en donde K' es
R?" representa Boc, alquilo de d-C4 o un grupo -(CH2)p-Ar2. Todos los otros sustituyentes son como se definió en lo anterior. En el Esquema N el compuesto de tioacetilo apropiado de la estructura (61) se puede preparar al hacer reaccionar la bromoamida apropiada de la estructura (13), (14) o (30) con el aminotioiacetato de trifenilmetilo apropiado de la estructura (60 ó 60a) bajo condiciones básicas tales como hidruro de sodio, sulfuro ácido en un solvente aprótico adecuado tal como dimetilformarnida. Para aquellos compuestos de tioacetilo de la estructura (61 ) en donde K' es 10!
en donde R3" es Boc, el grupo protector Boc, se puede eliminar utilizando ácido trifluoroacético para proporcionar los compuestos correspondientes donde R? es hidrógeno. Además, la funcionalidad del sulfuro de aquellos compuestos de tioacetílo de la estructura (61) en donde K es
se puede oxidar mediante métodos y procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como hexahidrato del ácido monoperoxiftállco de magnesio para proporcionar los compuestos de tioacetilo de la estructura (61) en donde K es
0O)r
en donde p '' es 1 ó 2. El Esquema O proporciona un esquema sintético general para preparar los aminotiolacetatos de trifenilmetilo de las estructuras ,60) y pOa).
09
ESQUEMA O
Ph3C— SH (62) paso a
ff K"H (65) Ph3C— S— C— (CH2)q— Br paso b (64)
ff Ph3C— S— C— (CH2)q— K" paso c opcional (66)
ff Ph3C~ S— C— (CH2)q- -K"
(66a)
El Esquema O proporciona un procedimiento sintético general para preparar los compuestos de la estructura (64) y (64a) en donde K" es
y ?.„ — N x~x es .S— (0)P'
R7" representa Boc, alquilo de d-C4 o un grupo -(CH2)p-Ar2. Todos los otros sustituyentes son como se definieron en lo anterior. En el Esquema O, paso a, se hacen reaccionar trifenilmercaptano (62) y bromuro de bromoacetilo (63) bajo condiciones básicas, tales como, piridina, en un solvente aprótico, tal como cloruro de metileno para proporcionar bromotiolacetato trifenilmetilo de la estructura (64). En el Esquema O, paso b, se hace reaccionar bromotiolacetato de trifenilmetilo de la estructura (64) con el compuesto amina apropiado de la estructura (65) bajo condiciones básicas, tales como piridina, en un solvente aprótico tal como cloruro de metileno para proporcionar el compuesto de aminotioiacetato de trifenilmetilo apropiado de la estructura (66). En el Esquema O, paso c opcional, la funcionalidad de sulfuro de aquellos compuestos de tioacetilo de la estructura (66) en donde K es
— -N N S /
se puede oxidar mediante métodos y procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como hexahidrato del ácido monoperoxiftáiico de magnesio para proporcionar los compuestos de tioacetilo de la estructura (66a) en donde K es
en donde p' es 1 ó 2. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (1) en donde R3 es un grupo -C(0)-(CH2)q-K se pueden preparar como se describe en el Esquema P. En el Esquema P, todos los sustituyentes son coro se definieron previamente a menos que se indique de otra manera ESQUEMA P
(17), (18) + HO2C— (CH2)q— K' (68) o (32)
El Esquema P proporciona un procedimiento sintético general para preparar los compuestos de la estructura (61) en donde todos los sustituyentes son como se definieron previamente. En el Esquema P, la funcionalidad tiol de los compuestos de tiol de la estructuras (17), (18) o (32) se acopla con el ácido apropiado de la estructura (68) en presencia de un agente de acoplamiento adecuado para proporcionar el compuesto de tioacetilo apropiado de la estructura (61). Por ejemplo, el compuesto de tiol apropiado de las estructuras (17), (18' o (32) se pueden hacer reaccionar con el ácido apropiado de la estructura (68) en presencia de un agente de acoplamiento tal como p-toluensulfato de 2-fluoro-1-metilpiridinio, EDC (clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), carbonildiimidazol, EEDQ (1-etoxicarbonil-2-etoxi-1 ,2-dihidroquinolina, DCC, o cianofosfonato de dietilo en un solvente aprótico adecuado tal como cloruro de metileno para proporcionar el compuesto de tioacetilo apropiado de la estructura (61). Los compuestos de fórmula (1) en donde R8 es un grupo -S-G se pueden sintetizar de acuerdo con técnicas bien conocidas y apreciadas por alguien con experiencia ordinaria en la técnica, como se describe en la Publicación Internacional del PCT No. WO 95/21839. publicada el 17 de agosto de 1995. Un esquema sintético general para preparar estos compuestos, representados como los compuestos de la estructura (71), se establece en el Esquema Q en donde todos los sustituyentes, a menos que se indique de otra manera, se definieron previamente.
ESQUEMA Q
(69)
formulación de disulfuro
Los disulfuros de la estructura (69) se pueden obtener mediante métodos conocidos en la técnica o mediante métodos conocidos análogamente en la técnica, Roques, B.P. y colaboradores, J. Med. Chem. 33, 2473-2481 (1992). En el Esquema Q, se pone en contacto un disulfuro apropiado de la estructura (69) con un tiol apropiado de las estructuras (17), (18) o (32) para proporcionar un disulfuro de la estructura (70) o una forma protegida del mismo. Un disulfuro apropiado de la estructura (70) es uno en el cual G está como se desea en el producto final de la fórmula (1) o da surgimiento a la desproteccion de G como se desea en el producto final de la fórmula
(1 11
Por ejemplo, se pone en contacto un disulfuro apropiado de la estructura (69) con un tiol apropiado de las estructuras (17), (18) o (32) La reacción se lleva a cabo en un solvente adecuado, tal como etanol, metanol, diclorometano o mezclas de etanol o metanol y diciorometano El solvente se desgasifica haciéndolo pasar por una corriente de gas nitrógeno a través del mismo durante 15 minutos antes de que la reacción se lleve a cabo La reacción se lleva a cabo utilizando de 1 0 a 4 0 equivalentes molares de un compuesto apropiado de la estructura (69) La reacción se lleva a cabo a temperaturas desde 0°C a la temperatura de reflujo del solvente, con una temperatura de 10°C a 30°C que es la preferida Por lo general la reacción requiere de 1 a 48 horas El producto se puede aislar mediante métodos bien conocidos en la técnica, tales como extracción, evaporación y precipitación El disulfuro apropiado o disulfuro protegido de la estructura (70) se puede purificar mediante cromatografía y recpstalización Los disulfuros protegidos de la estructura (70) se pueden desproteger de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica La selección uso y eliminación de los grupos protectores y la eliminación de los grupos protectores en una forma secuencial que utiliza grupos protectores adecuados tales como aquellos descritos en Protecting Sroups m Organic Synthesis de T Greene es bier conocida y apreciada por aquellos expertos en la técnica Los siguientes ejemplos presentan síntesis típicas como se describe e 'os Esquemas A a Q Se entiende que estos ejemplos sólo son ilustrativos y no pretenden limitar en cualquier forma el alcance de la presente invención. Como se utiliza en la presente, los siguientes términos tienen los significados indicados: "g" se refiere a gramos; "mol'' refiere a moles; "mmoles" se refiere a milimoles; "L" se refiere a litros; "mL" se refiere a mililitros; "pe" se refiere punto de ebullición; " = C" se refiere a grados Celsius; "mm Hg" se refiere a mililitros de mercurio; "pf" se refiere punto de fusión; "mg" se refiere a miligramos: "µM" se refiere a micromolar; "µg" se refiere a microgramos "h" o "hrs." se refiere a horas, "min" se refiere a minutos; "HOBt" se refiere a hidroxibenzotriazol; "EDC" se refiere a clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida; "NCEP" se refiere a ftalimida de N-carbetoxi; y "MTBE" se refiere a metil:ter-butiléter.
EJEMPLO 1
Preparación de 2H-lsoindol-2-hexanamida, N-[hexahidro-1 -[2-(metilamino)-2-oxo-1-(fenilmetil)etill-2-oxo-5-fenil-1 /j-azepin-3-iH-1.3-d?h?dro-a-mercapto-1 ,3-dioxo-, [3S-[1-(R*), 3a. 5aH-; Compuesto 11-1 (MDL 108 180)
PASO 1.1:
Esquema C, paso a; enfriar una solución de Boc-Phe-OH (8 00 g 30 2 mmoles) en tetrahidrofurano a -30°C y tratar secuencialmente con N-metilmorfolma (3.5 mL, 32 mmoles) y cloroformato de isobutilo (4.5 mL, 35 mmoles) Después de 10 minutos, tratar la mezcla de reacción con metilamina acuosa al 40% (13 mL 380 mmoles), agitar durante 2 horas y concentrar Disolver ei residuo en cloruro de metileno (125 mL) y lavar con ácido clorhídr co 1N y aHC03 saturado (cada 75 mL) Secar la capa orgánica NaSO_) y concentrar para proporcionar el compuesto del título c-e se utiliza sin purificación adicional 18
PASO 1.1.1;
Esquema C, paso b; Agitar una solución del producto sin purificar del Ejemplo 1.1 en cloruro de metileno (100 mL) y ácido trifluoroacético (20 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas y concentrar. Eliminar el ácido trifluoroacético residual mediante coevaporación con tetracloruro de carbono y tolueno utilizando un evaporador giratorio. Triturar el residuo pegajoso con dietiléter para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (9.12 g, 100%).
11?
PASO 1.2:
Esquema D, paso a; Tratar ácido 6-aminocaproico (8.0 g, 60 mmoles) en H20 (100 mL) con Na2COs (6.84 g, 64 mmoles) y NCEP (14.0 g, 64 mmoles). Agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 90 minutos y extraer con acetato de etilo (100 mL). Enfriar la capa acuosa en un baño con hielo y acidificar a pH ~1 utilizando ácido clorhídrico concentrado. Recolectar el precipitado blanco mediante filtración, lavar con agua y secar en un horno al vacío durante la noche para proporcionar el ácido 6-ftalimidocaproico (12.7 g, rendimiento al 80%).
PASO 1.2.1
Esquema D, paso b; Tratar por goteo una mezcla de ácido 6-ftalimidocaproico (12.7 g, 48 mmoles) y fósforo rojo seco (1.95 g, 63 mmoles) con bromo (12.7 mL, 246 mmoles) a 0°C. Calentar la mezcla resultante en terrones a temperatura ambiente y calentar a 80°C durante 3 horas. Enfriar una mezcla de reacción a temperatura ambiente, vaciar en agua (300 mL) que contienen NaHS03, y neutralizar utilizando NaHC03 sólido. Lavar la capa acuosa con dietiléter (150 mL) y acidificar con ácido clorhídrico concentrado. Recolectar el precipitado amarillo pálido mediante filtración y secar para proporcionar el ácido 2-bromo-6-ftalimidocaproico (15 g, 91.5% de rendimiento).
PASO 1.3:
Esquema A, paso a; Una solución de dnsopropilamina (16 2 mL, 116 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL) a 0°C se trata por goteo con n-butil-lítio (44 mL, 110 mmoles, 2 5M-hexanos). Agitar durante 30 minutos. Enfriar la solución a -78°C y agregar una solución de 4-fen?lc?clohexanona (17 42 g, 100 mmoles) en tetrahidrof urano (40 mL) utilizando una cánula Después de 1 hora, detener la reacción con clorotrimetilsilano (14 mL, 110 mmoles) Agitar la mezcla durante 45 minutos y eliminar el baño de enfriamiento Después de 2 horas, vaciar la mezcla de reacción en agua helada (100 mL) y solución de NaHC03 acuoso saturado (100 mL) Extraer la mezcla con pentanos (300 mL) Lavar la capa orgánica con salmuera (150 mL), secar (Na2S04) y concentrar para proporcionar el enoléter de sililo como un aceite amarillo pálido (25 6 g 104%) Disolver el enoléter de sililo sin purificar a partir de lo anterior en una mezcla de solvente de cloruro de metileno ?200 mL) metanol (300 mL), enfriar a -78 : C y tratar con ozono hasta que persista un color azul (55 minutos). Purgar el exceso de ozono del sistema haciendo bombear argón a través de la solución durante 20 minutos. Agregar sulfuro de dimetilo (40 mL, 540 mmoies) y la mezcla de reacción se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. Después de 16 horas, concentrar la solución a aproximadamente 150 mL, y agregar ortoformato de trimetilo (50 mL, 460 mmoles) y cloruro de acetilo (10 mL, 140 mmoles). Calentar ia mezcla a reflujo durante 4 horas y enfriar a temperatura ambiente. Agregar una solución de hidróxído de potasio (22 g. 600 mmoles) en agua (100 mL). Calentar la mezcla de reacción a 60°C durante 2 horas, enfriar a temperatura ambiente, concentrar y dividir entre MTBE (2 x 125 mL) y agua (75 mL). Enfriar la capa acuosa en un baño con hielo y acidificar a pH = 1 ~ 2 utilizando ácido clorhídrico acuoso concentrado. Extraer con cloruro de metileno (250 mL). Lavar la capa orgánica con salmuera (75 mL), secar (Na2S04) y concentrar para proporcionar el compuesto del título como un aceite anaranjado pálido (20.3 g, 80% total).
PASO 1.31
Esquema A, paso b, Tratar el producto del Ejemplo 1 3 (16 0 g, 63 4 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mL) con tpetilamina (10 6 mL, 76 1 mmoles) y enfriar a -78°C Agregar cloruro de tpmetilacetilo (8 6 mL, 70 mmoles) por goteo Después de 15 minutos, transferir la mezcla a un baño con hielo durante 45 minutos, luego volver enfriar a -78°C Tratar la suspensión resultante por medio de una cánula con una solución de auxiliar 11 ti nado que se prepara al agregar n-butii-htio (28 4 mL, 71 0 mmoles 2 5 M-hexanos) para (S)-4-benc?l-2-oxazoi?d?nona (12 94 mL 73 0 mmoles) en tetrahidrofurano (200 mL) al enfriar a -78°C y al agitar durante 1 hora Dejar calentar gradualmente la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche Después de 18 horas agregar agua (5 mL) y concentrar la solución Dividir el residuo entre la solución de cloruro de amonio acuoso saturado (75 mL) y clo-uro de metileno de (200 + 125 mL) Secar la capa orgánica (Na2S04) y concentrar. Purificar el producto sin purificar mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos:acetato de etilo (3:1 a 3:2) para producir la aciloxazolidinona deseada como un aceite color canela ligero (22.13 g, 85%).
PASO 1.3.2:
Esquema A, paso c; Enfriar una solución de bis(trimetilsilil)amida de potasio (58 mL, 29 mmoles, 0.5 M-tolueno) en tetrahidrofurano (50 mL) a -78°C y tratar por goteo por medio de una cánula con una solución de aciloxazolidinona (10.58 g. 25.71 mmoles) en tetrahidrofurano (100 mL), preenfriado a -78°C Después de 30 minutos, agregar una solución de azida de tpisopropilbencensulfonílo (9.90 g, 32 mmoles) en tetrahidrofurano (50 mL). preenfpado a -78° durante 10 minutos utilizando una cánula Agitar la solución durante 3 minutos, detener con ácido acético '(6.9 mL 120 mmoles), agitar durante 5 minutos y transferir a un baño de aceite (35°C). Después de 1 5 horas, enfriar la suspensión a temperatura ambiente y agregar agua para obtener una solución. Concentrar la solución y dividir el residuo entre la solución de cloruro de amonio acuoso saturado (75 mL) y acetato de etilo (350 mL). Lavar la capa orgánica con NaHC03 acuoso saturado:salmuera (1:1 = 75 mL), secar (Na2S04) y concentrar. Triturar el residuo con cloroformo/cloruro de metileno y filtrar. Concentrar el filtrado y purificar el material sin purificar mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos:acetato de etilo (3:1 a 3:2) para producir la a-azidoaciloxazolidinona deseada como un aceite amarillo pálido (9.96 g, 86%).
STEP 1.3.3:
Esquema A, paso d; Enfriar a-azidoacíloxazolidmona (9 86 g. 21 8 mmoles) en tetrahidrofurano (300 mL)/agua (90 mL) en un baño con hielo y tratar secuencialmente con H202 al 30% (8 8 mL. 77 mmoles) luego con hidróxido de litio (1 05 g. 43 8 mmoles) Agitar la mezcla durante 1.5 horas a temperatura ambiente y agregar Na2S03 (12 g, 95 mmoles) en agua (68 mL). Eliminar el tetrahidrofurano utilizando un evaporador giratorio. Extraer la capa acuosa con dietiléter (2 x 125 mL), enfriado en un baño con hielo, acidificado a pH 1-2 utilizando HCl 6 N y extraer con cloruro de metileno (2 x 200 mL). Secar la capa orgánica (Na2S04) y concentrar para producir el ácido deseado como un aceite amarillo pálido (7.19 g. 112%). Tratar secuencialmente el así formado a-azidoácido (21.8 mmoles) en tetrahídrofurano (120 mL) a temperatura ambiente con 2-trimetilsililetanol (9.4 mL, 66 mmoles), piridina (5.3 mL, 66 mmoles) y EDC (8.40 g. 44 mmoles). Agitar la mezcla durante 2.5 días y concentrar. Disolver la mezcla en MTBE (150 mL) y lavar la solución secuencialmente con ácido sulfúrico acuoso al 5%, NaHC03 saturado y salmuera (cada 50 mL). Secar la capa orgánica (Na2S0 ) y concentrar. Purificar el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos:acetato de etilo (7:1 a 6:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (7.09 g, 83%).
PASO 1.3.4:
Esquema A, paso e; Calentar una solución del producto del ejemplo 1.3.3 (3.00 g, 7.62 mmoles) en ácido acético (30 mL), agua (10 mL), y tetrahidrofurano (10 mL) en un baño de aceite a 60°C durante 4 horas. Enfriar la solución a temperatura ambiente y concentrar utilizando un evaporador giratorio (temperatura del baño = 40°C). Dividir el residuo entre MTBE (125 mL) y salmuera (50 mL). Lavar la capa orgánica con NaHC03 acuoso saturado:salmuera (1:1 = 50 mL), secar (Na2S04) y concentrar. Purificar el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos: acetato de etilo (6:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (2.52 g. 95%).
PASO 1.3.5:
Esquema A, paso f, Tratar una solución del producto del ejemplo 1 3 4 (717 mg, 2.06 mmoles) y el producto de sal de amina del paso 1 1 1 (1 81 g, 6.19 mmoles) en metanol (20 mL) con mallas 3A activadas para pulverizar Después de 30 minutos, agregar cianoborohidruro de sodio (0 73 mL, 0 73 mmoles, 1 OM-THF) Agitar la mezcla de reacción durante 2 5 horas filtrar a través de una almohadilla de Celite® y concentrar Disolver el residuo en cloruro de metileno (100 mL) y lavar con NaHC03 acuoso saturado salmuera (1 1 = 30 mL) Secar en la capa orgánica (Na2S0 ) y concentrar Purificar la mezcla del producto mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos acetato de etilo (1 1 a 1 2> para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro viscoso (737 mg, 70%) PASO 1.3.6:
Esquema A, paso g; Tratar una solución del producto del ejemplo 1 3 5 (737 mg, 1 45 mmoles) en tetrahidrof urano (15 mL) a temperatura ambiente con fluoruro de tetra-n-butilamonio (2 2 mL, 2 2 mmoles 1 OM-THF) y agitar Después de 3 horas concentrar la solución Disolver el residuo en acetato de etilo (125 mL) y lavar con HCl acuoso al 10% (30 mL) y salmuera (25 mL) Secar la capa orgánica (Na:S04) y concentrar para proporcionar el aminoácido sin purificar (0 72 g, 122%) Disolver este material en tetrahidrofurano (27 mL) enfriar en un baño con hielo y tratar secuencialmente con N-metilmorfolina (0.35 mL, 3.2 mmoles) y cloroformiato de isobutilo
(0.24 mL, 1.85 mmoles). Agitar la suspensión durante 2.5 horas y filtrar. Lavar las sales con tetrahidrofurano seco y concentrar el filtrado. Purificar el residuo mediante cromatografía radial utilizando hexanos:acetato de etilo (1:1 a 2:3) para proporcionar por separado, el cis- (230 mg, 41%) y trans- (290 mg, 51%) isómeros del compuesto del título. PASO 1.3.7:
Esquema A, paso h1; Desgasificar (N2 al vacío) una solución del c s-isómero del producto de! ejemplo 1.3.6 (145 mg, 0.370 mmoles) en metanol (6 mL) y tratar con 1 ,3-propanditiol (0.20 mL, 1.99 inmoles) y trietilamina (0.27 mL, 1.94 mmoles). Agitar la solución durante 66 horas y concentrar. Purificar el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando cloruro de metileno:metanol (100:0, luego de 95:5 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (140 mg, 104%).
PASO I 38:
Esquema A, paso ?1, Agitar una mezcla del producto del ejemplo 1 3 7 (135 mg, 0 370 mmoles), acido 2-bromo-6-ftalimidocaproico (189 mg, 0 56 mmoles, ejemplo 1 2 1), EDC (106 mg, 0 55 mmoles) y HOBT (75 mg, 0 56 mmoles) en cloruro de metileno (8 mL) a temperatura ambiente durante 18 horas Concentrar la mezcla de reacción y dividir entre acetato de etilo (60 mL) y acido sulfúrico acuoso al 5% (15 mL) Lavar la capa orgánica con Na0CO3 saturado, luego con salmuera (cada 15 mL) secar (Na:SO_) y concentrar Purificar el producto sin purificar mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos acetato de etilo (2 3 a 1 3) oa-a proporcionar el compuesto del titulo como una espuma blanca 220 mg 870c) PASO 1.3.9:
E= 0ema A, paso 31 ; Desgasificar ( al vacie una solución de p-metoxibencilmercaptano (0.09 m_ íes) en diiae 111 formaraida (3 mL ) y tratar c; ae sodio (20 mg, ...50 mmoles, dispersión
.ce 1 xe a _ 60' ) . Después ae 1 hora, agregar una 0 producto del ejemplo 1.3.E (220 mg, Y320 x e il formamida ,2 L + 3 mL de kvaaoj r a -cap n do utilizanao una cánula. Agregar ur. :; con espátula ae yoduro de texra-n- ;crc un catali ador. Agitar la mezc_a ae reacción durante 20 horas y agregar solución de cloruro de amonio saturado (25 L) y agua (5 L) . Extraer la solución con acetato de etilo (75 mL ) y lavar la capa orgánica con salmuera (25 mL) . Extraer nuevamente las capas acuosas combinadas con acetato de etilo (50 mL). Secar las capas orgánicas combinadas (Na2S04), concentrar, y colocar bajo alto vacío. Purificar el producto sin purificar mediante cromatografía instantánea utilizando cloruro de metileno: acetato de etilo (2:1 a 1:2) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (194 mg, 80%). PASO 1.3.10:
Esquema A, paso k 1; Enfriar una mezcla del producto del ejemplo 1.3.9 (194 mg, 0.255 mmoles), acetato mercúrico (102 mg, 0.32 mmoles), y anisol (0.28 mL, 2.55 mmoles) en cloruro de metíleno (8 mL) en un baño con hielo, desgasificar (N2 al vacío) y tratar con ácido trifluoroacétíco (2.5 mL). Después de 4 horas, burbujear gas H2S a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos. Filtrar el precipitado negro y lavar con cloruro de metileno. Concentrar el filtrado y eliminar el ácido trifluoroacético medíante coevaporación con tetracloruro de carbono. Triturar el residuo con hexanos para proporcionar el compuesto del título (MDL 108,180) como un sólido color canela ligero (150 mg, 92%). IR(KBR) 702, 721, 752, 962, 1045, 1173, 1209, 1366, 1398, 1437, 1494, 1643, 1711, 1773, 2862, 2940, 3028, 3380 cm"1; RMN 1H (CDCI3) d 1,34-1.81 (m, 6), 1.87-2.11 (m, 4), 2.82 (d, 3, J = 4.9), 2.90-3.06 (m, 2), 3.13-3.34 (m, 3), 3.48 (dd, 1, J = 11.16), 3.67 (t, 2, J = 7.3), 3.69-3.76 (m, 1), 4.59-4.66 (m, 1), 5.03 (t, 1, J = 8.1), 6.32-6.39 (m, 1), 7.00-7.03 (m, 2), 7.15-7.35 (m, 8), 7.60-7.65 (m, 1), 7.68-7.73 (m, 2), 7.78-7.84 (m. 2). MW Calculado para C36H4oN405S = 640 8. Encontrado (M + H + ) = 641.
EJEMPLO 2
Preparación . . de. 2/-/-lsoipdol-2-hexanamida, ?/-f hexahidro- 1 -[2-( m e t i I a m i n o ) - 2 - o x Q - 1 - i f e n i I m etjj ) e 1111 - 2 - o x o - 5 - f e.n i I - 1 H- az e p i n - 3 - 11 ] - 1 ,3-d?h?dro-a-mercapto-1,3-d?oxo-, f3S-M(R*), 3a. 5 ¡311- . Compuesto 111-1 (MDL 106,540)
PASO 2.1.
Esquema A, paso h2, Preparar por medio del método del ejemplo 1 3 7 utilizando el fraps-isomero del ejemplo 1 3 6 (290 mg, 0 740 mmoles) Purificar mediante cromatografía instantánea utilizando metileno metanol (100 0, luego de 95 5 a 90 10) para proporc onar el compuesto del titulo (249 mg, 92%) PASO 2.2:
Esquema A, paso ¡2; Agitar una mezcla del producto del ejemplo 2.1 (125 mg, 0.342 mmoles), ácido 2-bromo-6-ftalímidocaproico (1 89 mg, 0.56 mmoles), EDC (106 mg, 0.55 mmoles) y HOBT (75 mg, 0.56 mmoles) en cloruro de metileno (8 mL) a temperatura ambiente durante 17 horas Concentrar la mezcla de reacción y dividir entre acetato de etilo (60 mL) y ácido sulfúrico acuoso al 5% (20 mL) Lavar la capa orgánica con NaHC03 acuoso saturado salmuera ^1 1 = 20 mL), secar (Na2S04) y concentrar Purificar el producto sin purificar mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos acetato de etilo (2 3 a 1 2) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (187 mg, 80%)
PASO 2.3;
Esquema A, paso j2, Desgasificar una solución del producto del ejemplo 2 2 (150 mg, 0 22 mmoles) p-metoxibencilmercaptano (0 08 mL, 0 57 mmoles), y yoduro de tetra-n-butilamonio (toque ligero con espátula, catalizador), en dimetilformamida (3 mL) y tratar a temperatura ambiente con carbonato de cesio (94 mg, 0 29 mmoles) Después de 24 horas, agregar una solución de cloruro de amonio acuoso saturado (20 mL) y agua ^5 mL) Extraer la solución con acetato de etilo (75 mL) y lavar la capa orgánica con salmuera (2 x 20 mL) Secar (Na:S04) la capa orgánica combinada, concentrar y colocar bajo alto vacío
Purificar el producto sin purificar mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos acetato de etilo (2 3 a 1 2) para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca
(160 mg, 77%) PASO 2.4
Esquema A paso k2, Enfriar una mezcla del producto del ejemplo 2 3 (160 mg 0 210 mmoles), acetato mercúrico (84 mg, 0 26 mmoles), y anisol (0 23 mL, 2 10 mmoles) en cloruro de metileno (6 6 mL) en un baño con hielo, desgasificar y tratar con acido tpf luoroacetico (3 mL) Después de 4 horas burbujear gas H2S a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos Filtrar el precipitado negro y lavar con cloruro de metileno Concentrar el filtrado y eliminar el ácido trifluoroacético residual mediante coevaporación con tetracloruro de carbono. Purificar el residuo mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos:acetato de etilo (1:1 a 1:2) para proporcionar el compuesto del título (MDL 106,540) como un sólido de color canela ligero (96 mg, 71%). IR(KBR) 702, 721, 1337, 1366, 1398, 1437, 1454, 1468, 1497, 1530, 1645, 1678, 1710, 1770, 2938, 3380 cm"1; RMN 1H (CDCI3) d 1.35-1.80 (m, 7), 1.94-2.10 (m, 2), 1.96 (d, 0.5, J = 8.7), 1.97 (d, 0.5, J = 8.8), 2.50-2.70 (m, 2), 2.81 (d, 1.5, J = 4.8), 2.82 (d, 1.5, J = 4.8), 2.91-3.00 (m, 1), 3.22-3.29 (m, 1), 3.31-3.39 (m, 1), 3.47-3.58 (m, 1), 3.67 (t, 2, J = 7.2), 3.72-3.80 (m, 1), 4.82-4.90 (m, 1), 5.25 (t, 1, J = 7.8), 6..07-6.10 (m, 1), 7.15-7.30 (m, 10), 7.48-7.55 (m, 1), 7.66-7.72 (m, 2), 7.78-7.84 (m, 2). MW Calculado para C36H4oN 05S = 640.8. Encontrado (M + H)+ = 641.
EJEMPLO 3
Preparación de 2H- Isoindol -2-h exanamida, ?/-íhexahidro-4-r2- (metilamino) -2- oxo- 1- -(fenilmetil)' etill- 5- oxo-1-(feni Imetil)- -1H-1.4-diazepin-6-il M .3-d ¡h idro- -a-mercapto -1 ,3-dioxo-. \6S-\4(R*).
6RYR*)]}-: Compuesto IV- 1
PASO 3.1:
Esquema B, paso b; Se agrega por goteo una solución de N-fer-butoxicarbonil-L-serina ß-lactona (1 00 g, 5 82 mmoles, Pansare S V y colaboradores, Orq Synth 70 10 (1991)) en CH3CN (100 mL) durante 1 5 horas a una solución de amina de aillo (10 mL 133 mmoles) en CH3CN (200 mL) Después de 1 hora, la solución se concentra y el residuo sólido se tritura con CH3CN para proporcionar el aminoácido deseado como un sólido blanco (648 mg, 46%) El filtraac se concentra para producir el subproducto de hidroxiamida como un sólido blanco (632 mg, 44%) PASO 3.2
Esquema B, paso c, Una solución del producto de aminoácido del paso 3 1 (640 mg, 2 62 mmoles) en NaHC03 acuoso saturado (7 5 mL) y agua (1 mL) se trata a temperatura ambiente con una solución de cioroformiato de bencilo (0 42 mL, 2 94 mmoles) en acetona (1 mL) durante 5 minutos La mezcla de reacción turbia se agita durante 2 horas La solución resultante se divide entre MTBE (40 L) y agua (25 mL) La capa acuosa se enfria en un baño con hielo, se lleva a aproximadamente pH 2 utilizando HCl acuoso al 5% se satura con NaCI y se extrae con cloruro de metileno (2 x 45 mL) Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentran para proporcionar el aminoácido protegido con CBz como un aceite incoloro (1 14 g) Una solución del aminoácido protegido con CBz (1 14 g en cloruro de metileno (100 mL) y ácido tpfluoroacetico (20 mL) se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra El ac do tpfluoroacetico residual se elimina mediante coevaporacion con tetracloruro de carbono utilizando un evaporador giratorio para proporcionar la sal tfa de aminoácido (1 27 g) Una solución de la sal tfa de aminoácido (1 27 g) en agua (25 mL), dioxano (10 mL) y Na2C03 sólido (306 mg, 2 88 mmoles) se trata con NCEP (945 mg, 4 32 mmoles) y se agita a 40°C Después de 4 horas, se agrega Na2C03 adicional (306 mg) para llevar la mezcla de aproximadamente pH 4 a aproximadamente pH 8-10 Se agrega NCEP (630 mg, 2 87 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 16 horas y se concentra Se agrega agua (40 mL) y la mezcla se extrae con MTBE (40 mL) La capa acuosa se enfría en un baño con hielo, se acidifica a aproximadamente pH 1 con 6N HCl y se extrae con cloruro de metileno (60 mL) luego con acetato de etilo (60 mL) La capa orgánica se seca (Na2S0 ) y se concentra La mezcla del producto se purifica mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos acetato de etilo ácido acético (1 1 0 1) para proporcionar el ftahmido acido deseado (1 2
9)
PASO 3.3
Esquema B, paso d; El producto ftalimido ácido del paso 3.2 (1.2 g) en tetrahidrofurano (25 mL) y cloruro de metileno (10 mL) se trata secuencialmente a temperatura ambiente con 2-trimetilsililetanol (1.2 mL, 8.4 mmoles), piridina (0.68 mL, 8.4 mmoles) y EDC (1.26 g, 6.55 mmoles). La mezcla se agita durante 18 horas y se concentra. El residuo se disuelve en MTBE (75 mL) y la solución se lava secuencialmente con ácido sulfúrico acuoso ai 5% y NaHC03 acuoso saturado:salmuera = 1:1 (cada 40 mL). La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea utilizando cloruro de metileno:acetato de etilo (100:0 a 95:5) para proporcionar el éster deseado como un aceite incoloro (1.12 g, 84% total).
PASO 3.4
Esquema B, paso e; Una solución del producto de éster del paso 3.3 (1.12 g, 2.20 mmoles) en cloruro de metileno (30 mL) y metanol (3 mL) se enfría a -78°C bajo argón. Se hace pasar ozono a través de la solución hasta que persiste un color azul. El exceso de ozono se purga haciendo burbujear argón a través de la solución durante 15 minutos. Se agrega sulfuro de dimetilo (3 mL) y la solución se deja calentar gradualmente a temperatura ambiente durante la noche. Después de 15 horas, la mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno (100 mL) y se lava con salmuera (40 mL). La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra. La mezcla del producto se purifica mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos: acetato de etilo (3:2 a 1:1) para proporcionar el aldehido deseado (1.11 g, 99%).
PASO 3.5
Esquema B, paso f, Una solución de aldehido (1 11 g, 2 17 mmoles) y producto de sal de amina del paso 1 1 1 (1 84 g, 6 29 mmoles) en metanol (23 mL) se agita durante 10 minutos y se trata con c?anoboroh?druro de sodio (2 2 mL, 2 2 mmoles 1 OM-THF) La mezcla de reacción se agita durante 3 horas y se concentra El residuo se disuelve en cloruro de metileno (1250 mL) y se lava con NaH0O3 acuoso saturado salmuera (1 1 = 40 mL) La capa orgánica se seca (Na;S04) y se concentra La mezcla del producto se purifica mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos acetato de etilo (3 2 a " 2) para proporcionar el aminoester deseado como una espuma blarca (1 32 g 90%) PASO 3.6
Esquema B, paso g; Una solución del producto éster de sililo del paso 3 5 (1 30 g, 1 93 mmoles) en tetrahidrofurano (20 mL) se trata a temperatura ambiente con fluoruro de tetra-n-butilamonio (3 0 mL 3 0 mmoles 1 OM-THF) y se agita Después de 1 5 horas, la solución se concentra El residuo se disuelve en acetato de etilo (125 mL) y se lava con ácido clorhídrico acuoso al 10% (30 mL) y salmuera (25 mL) La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra para oroducir el aminoácido sin purificar (1 54 g) Este material se disuelve en tetrahidrof urano (36 mL), se enfría en un baño con hielo y se trata secuencialmente con N-metilmorfolina (0.47 mL, 4.27 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (0.32 mL, 2.47 mmoles). La suspensión se agita durante 4 horas y se filtra por medio de una almohadilla de Celite®. Las sales se lavan con tetrahidrofurano seco y el filtrado se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos:acetato de etilo (3:2 a 1:1) para proporcionar la lactama (954 mg, 89%).
PASO 3.7
Esquema B, paso h; Una solución del producto Z-lactama del paso 3.6 (,954 mg, 1.72 mmoles) en metanol (17 mL) se desgasifica (N: al vacío), se trata con 10% de Pd-C (500 mg) y se agita bajo una atmósfera de H2 (balón) durante 15 horas. Se agrega catalizador (250 mg), la mezcla se agita durante 7 horas, se desgasifica y se filtra El filtrado se concentra para producir el producto deseado (720 mg, 100%)
PASO 3.8
Esquema B, paso i, Una solución del producto de amina del paso 3 7 (720 mg, 1 71 mmoles) en CH3CN (10 mL) y dimetilformamida (3 mL) se trata con bromuro de bencilo (0 30 mL, 2 5 mmoles) y K2C03 sólido (130 mg 0 94 mmoles) Después de 18 horas la mezcla se concentra y el residuo se divide entre acetato de etilo (75 mL y agua (15 mL) La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra La mezcla del producto se purifica mediante cromatografía instantánea utilizando hexanos acetato de etilo (1 2) para proporcionar el producto deseado (500 mg, 57%) PASO 3.9
Esquema B, paso j; Una solución de la ftalimido lactama del paso 3.8 (500 mg, 0.979 mmoles) en metanol (10 mL) se trata a temperatura ambiente con hidrato de hidracina (2.0 mL, 2.0 mmoles, metanol 1.0 M). La mezcla de reacción se agita durante 72 horas y se filtra a través de Celite. El filtrado se concentra a un sólido blanco (400 mg, 107%).
PASO 310
Esquema B, paso k, Una solución de la amina del paso 3 9 (400 mg, 1 05 mmoles) y acido 2R-bromo-6-ftal?m?docapro?co (500 mg, 1 47 mmoles) en dimetilformamida (5 mL) se trata secuencialmente con N-metilmorfolina (0 33 mL, 3 0 mmoles), EDC (288 mg, 1 50 mmoles) y HOBt (203 mg, 1 50 mmoles) La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentra El residuo se divide entre acetato de etilo (75 mL) y salmuera (15 mL) se seca (Na2S04) y se concentra El producto sin purificar se purifica mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo para proporcionar la bromoamida deseada como una espuma (500 m g , 71 % ) PASO 3.11
Esquema B, paso I, Una solución de bromoamida del paso 3 10 (500 mg 0 714 mmoles) y p-metoxibencilmercaptano (0 35 mL, 2 5 mmoles) en dimetilformamida (5 mL) se desgasifica (N2 al vacio) y se trata a temperatura ambiente con carbonato de cesio (400 mg, 1 22 mmoles) Después de 18 horas, la suspensión anaranjada se concentra y el residuo se divide entre acetato de etilo (75 mL) y agua (15 mL) La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra El producto sin purificar se purifica mediante cromatografía instantánea utilizando acetato de etilo para proporcionar la a-tioamida (326 mg, 59%).
PASO 3.12
Esquema B, paso m; Una mezcla de a-tioamida dei paso *
3.11 (326 mg. 0.420 mmoles), acetato mercúrico (234 mg, 0.734 mmoles) y anisol (0.45 mL, 4.2 mmoles) en cloruro de metileno (12 mL) se enfría en un baño con hielo, se desgasifica (N2 al vacío) y se trata con ácido trifluoroacético (5 mL). Después de 3 horas, se burbujea gas H:S a través de la mezcla de reacción durante 15 minutos. El precipitado negro se filtra y se lava con cloruro de metileno. El filtrado se concentra y el ácido trifluoroacético residual se elimina mediante coevaporación con tetracloruro de carbono. El residuo se tritura con hexanos para proporcionar la mezcla del producto como un sólido de color canela (350 mg). Esta mezcla se purifica mediante CLAP preparativa de fase inversa HPLC utilizando 30% de CH3CN/agua (0.1% de tfa) como el eluyente para proporcionar el producto deseado (130 mg, 47%).
EJEMPLO 4 Preparación del Compuesto II-2
PASO 4. i
Esquema C, paso a; Preparar mediante el método del Ejemplo 1, Paso 1.1 utilizando etílamina para proporcionar el compuesto del título.
PASO 4.1.1
Esquema C, paso b; Preparar mediante el método del Ejemplo 1, Paso 1.1.1 utilizando el producto del Ejemplo 4, paso 4.1 para proporcionar el compuesto del título.
STEP 4.2
Esquema A, paso f; Preparar mediante el método del Ejemplo 1. paso 1.3.5 utilizando el producto del Ejemplo 4, paso 4.1.1 para proporcionar el compuesto del título.
PASO 4.3
Esquema A, paso g; Preparar mediante el método del Ejemplo 1, paso 1.3.6 utilizando el producto del Ejemplo 4, paso 4.2 para proporcionar los compuestos del cis y trans. PASO 4.4
Esquema A, paso h1; Preparar mediante el método del Ejemplo 1, paso 1.3.7 utilizando el producto c/s-isómero del Ejemplo 4. paso 4.3 para proporcionar el compuesto del título.
PASO 4.5
Esquema A, paso ¡1; Preparar mediante el método del Ejemplo 1. paso 1.3.8 utilizando el producto del Ejemplo 4, paso 4.4 para proporcionar el compuesto del título
PASO 4.6
Esquema A, paso j1; Preparar mediante el método del Ejemplo 1, paso 1.3.9 utilizando el producto del Ejemplo 4, paso 4.5 para proporcionar el compuesto del título.
PASO 4.7
Esquema A, paso k1; Preparar mediante el método del Ejemplo 1, paso 1.3.10 utilizando el producto del Ejemplo 4, paso 4.6 para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 5 Preparación de Compuesto III-9
PASO 5.1
Esquema C, paso a; Preparar mediante el método del Ejemplo 1, Paso 1.1 utilizando Boc-Val-OH para proporcionar el compuesto del título.
PASO 5.1.1
Esquema C, paso b; Preparar mediante el método del Ejemplo 1, Paso 1.1.1 utilizando el producto del Ejemplo 5, paso 5.1 para proporcionar el compuesto del título.
PASO 5.2 Esquema A, paso f; Preparar mediante el método del Ejemplo 1, paso 1.3.5 utilizando el producto de Ejemplo 5, paso 5.1.1 para proporcionar el compuesto del título.
PASO' 5.3
Esquema A, paso g; Preparar mediante el método del
Ejemplo 1. paso 1.3.6 utilizando el producto del Ejemplo 5, paso 5.2 para proporcionar los compuestos cis y trans.
PASÓ 5.4
Esquema A, paso h 1 ; Preparar mediante el método del Ejemplo 1. paso 1.3.7 utilizando el producto frans-isómero del Ejemplo 5. paso 5.3 para proporcionar el compuesto del título.
PASO 5.5
Esquema A, paso ¡1; Preparar mediante el método del Ejemplo 1 , paso 1.3.8 utilizando el producto del Ejemplo 5, paso 5.4 para proporcionar el compuesto del título.
PASÓ 5.6
Esquema A, paso j1; Preparar mediante el método del Ejemplo 1 , paso 1.3.9 utilizando el producto del Ejemplo 4, paso 4.5 para proporcionar el compuesto del título.
PASO 5.7
Esquema A, paso k1; Preparar mediante el método del Ejemplo 1, paso 1.3.10 utilizando el producto del Ejemplo 5, paso 5.6 para proporcionar el compuesto del título.
EJEM_PLO_6 Preparación del Compuesto lV-28
PASO 6.1
Esquema B, paso k; Preparar mediante el método del Ejemplo 3, paso 3.10 haciendo reaccionar el producto de amina del Ejemplo 3, paso 3.9 con ácido 2-bromopentanoico para proporcionar el compuesto del título.
16!
PASO 6.2
Esquema B, paso 1; Preparar mediante el método del Ejemplo 3, paso 3.11 utilizando el producto del Ejemplo 6, paso 6.1 para proporcionar el compuesto del título.
PASO 6.3
Esquema B, paso m; Preparar mediante el método del Ejemplo 3, paso 3.12 utilizando el producto del Ejemplo 6, paso 6.2 para proporcionar el compuesto del título.
EJEMPLO 7
Preparación de Compuesto II-37
PASO 7.1
Esquema A, paso a; Preparar mediante el método del Ejemplo 1. paso 1.3 utilizando 4-metilciclohexanona para proporcionar el compuesto del título.
PASO 7.2
Esquema A, paso b; Preparar mediante el método del Ejemplo 1. paso 1.3.1 utilizando el producto del Ejemplo 7, paso 7.1 para proporcionar el compuesto del título.
PASO 7.3
Esquema A. paso c: Preparar mediante el método del Ejemplo 1. paso 1.3.2 utilizando el producto del Ejemplo 7, paso 7.2 para proporcionar el compuesto del título.
PASO 7.4
Esquema A, paso d, Preparar mediante el método del Ejemplo 1 paso 1 3 3 utilizando el producto del Ejemplo 7, paso 7 3 para proporcionar el compuesto del título
PASO 7.5
Esquema A paso e, Preparar mediante el método del Ejemplo 1 paso 1 3 4 utilizando el producto del Ejemplo 7, paso 7 4 para proporcionar el compuesto del título
PASO 7.6
Esquema A, paso f; Preparar mediante el método del Ejemplo 1, paso 1.3.5 utilizando el producto del Ejemplo 7, paso 7.5 y el producto de sal de amina del Ejemplo 1.1.1 para proporcionar el compuesto del título.
PASO 7.7
Esquema A, paso g; Preparar mediante el método del Ejemplo 1, paso 1.3.6 utilizando el producto del Ejemplo 7, paso 7.6 para proporcionar ios cis- y frans-isómeros del compuesto del título.
PASO 7.8
Esquema A, paso h1; Preparar mediante el método del Ejemplo 1. paso 1.3 7 utilizando ei producto del Ejemplo 7, paso 7.7 para proporcionar el compuesto del título
PASO 7.9
Esquema A, paso ¡1; Preparar mediante el método del
Ejemplo 1. paso 1.3.8 utilizando el producto del Ejemplo 7, paso 7.8 para proporcionar el compuesto del título
PASO 7.10
Esquema A. paso j1; Preparar mediante el método del Ejemplo 1, paso 1.3.9 utilizando el producto del Ejemplo 7, paso 7.9 para proporcionar el compuesto del título.
PASO 7.11
Esquema A, paso k1, Preparar mediante el método del Ejemplo 1 paso 1 3 10 utilizando el producto del Ejemplo 7 paso 7 10 para proporcionar el compuesto del titulo En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir de metaloproteinasa de matriz (MMP) para un paciente en necesidad del mismo que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva para inhibir la metaloproteinasa de matriz de un compuesto de la formula (1) Como se utiliza en la presente, el termino "paciente" se refiere a animales o mamíferos de sangre caliente, que incluyen cobayos perro, gatos ratas, ratones hamsters, conejos y primates, incluyendo a los seres humanos Un paciente esta en necesidad de un tratamiento para inhibir la MMP cuando esto pudiera ser benéfico ai paciente para reducir el efecto fisiológico de la MMP activa Por ejemplo, un paciente esta en necesidad de tratamiento para inhibir la MMP cuando el mismo esta sufriendo de un estado de enfermedad caracterizado por desgarre de tejido excesivo o degradación de tejido tal como, pero no limitado a un estado de enfermedad neoplasica o cáncer, artritis reumatoide, osteoartptis, trastornos inflamatorios crónicos, tales como emfisema o bronquitis crónica, trastornos cardiovasculares, tales como aterosclerosis, ulceración corneal, enfermedades dentales, tales como gingivitis o enfermedad pepodontal, y trastornos neurologicos tales como esclerosis múltiple La identificación de aquellos pacientes quienes necesitan del tratamiento para inhibir la MMP es bien conocida dentro de la capacidad y entendimiento de alguien con experiencia en la técnica Un medico experto en la técnica puede identificar fácilmente, mediante el uso de pruebas clínicas, examen físico e historial medico/familiar aquellos pacientes quienes sufren de estados de enfermedad caracterizados por desgarre excesivo de tejido o degradación del tejido Una cantidad efectiva para inhibir la metaloproteinasa de matriz de un compuesto de formula (1) es una cantidad que es efectiva en dosis de administración únicas o múltiples al paciente, para oroporcionar el alivio de los síntomas asociados con la MMP y de esta forma efectiva para inhibir el desgarre de tejido inducido por la MÍ0P y/o la degradación del tejido inducida por la MMP Como se utiliza en la presente, "alivio de los síntomas" de las condiciones mediadas con la MMP se refiere a la disminución en la severidad sobre lo esperado en ausencia de tratamiento y no necesariamente indica una total eliminación o cura de la enfermedad. También se pretende que el alivio de los síntomas incluya la profilaxis. Una dosis efectiva para inhibir la metaloproteinasa de matriz se puede determinar fácilmente por el uso de técnicas convencionales y al observar los resultados obtenidos bajo circunstancias análogas. Para determinar las dosis efectivas, se consideran varios factores que incluyen pero no se limitan a: la especie del paciente; su tamaño, edad, y salud general; la enfermedad específica implicada; el grado de desarrollo o severidad de la enfermedad; la respuesta del paciente en particular; el compuesto particular administrado; ei modo de administración; las características de biodisponibilídad de la preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; y el uso de medicamentos concomitantes. Una cantidad efectiva para inhibir la metaloproteinasa de matriz de un compuesto de la fórmula (1) por lo general variará de aproximadamente 0.1 miligramos por kilogramo de peso corporal por dia (mg/kg/día) a aproximadamente 300 miligramos por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día). Se prefiere una dosis diaria desde aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg.
El término "estado de enfermedad neoplásica" como se utiliza en la presente, se refiere a un estado o condición anormales caracterizados por la proliferación rápida de crecimiento celular o neoplasma. Los estados de enfermedad neoplásica para los cuales será particularmente útil el tratamiento con un compuesto de. Ja fórmula (1) incluyen: leucemias, tales como, pero no se limitan a, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloblástica aguda y leucemia mielocitica crónica; carcinomas y adenocarcinomas, tales como, pero no se limitan a, aquellas del cérvix, esófago, estómago, intestino delgado, colon, pulmones (células tanto pequeñas como grandes), pecho y próstata; Sarcomas, tales como, pero no se limitan a, oesteroma, osteosarcoma , lipoma, liposarcoma, hemangioma y hemangiosarcoma; Melanomas, que incluyen amelanótico y melanótico: y clases mezcladas de neoplasías tales como, pero no se limitan a. carcinosarcoma, del tipo de tejido iinfoide, retículo folicular, sarcoma celular y enfermedad de Hodgkin. Los estados de enfermedad neopiásica para los cuales se preferirá particularmente un compuesto de la fórmula (1) incluyen carcinomas y adenocarcinomas, particularmente del pecho, próstata y pulmón. La aterosclerosis es un estado de enfermedad caracterizado por el desarrollo y crecimiento de lesiones o placa ateroscler ótica. La identificación de aquellos pacientes quienes necesitan dei tratamiento para la aterosclerosis es bien conocida dentro de la capacidad y entendimiento de alguien con experiencia en la técnica Por ejemplo, individuos quienes sufren ya sea de aterosclerosis cl i nicalmente significativa o quienes están en riesgo de desarrollar aterosclerosis cl i nicalmente significativa, son pacientes en necesidad del tratamiento para la ateroscierosis Un medico con experiencia ordinaria en la técnica puede determinar fácilmente, mediante el uso de pruebas clínicas, examen físico e historial medico/familiar, si un individuo es un paciente en necesidad del tratamiento para la aterosclerosis El termino "enfermedad inflamatoria crónica" se refiere a enfermedades o condiciones caracterizadas por inflamación persistente en ausencia de un patógeno irritante o microbiano identificable Las enfermedades inflamatorias para las cuales sera particularmente util el tratamiento con un compuesto de ia formula (1) incluyen enfisema, bronquitis crónica, asma, trastorno pulmonar obstructivo crónico e inflamación crónica Para efectuar el tratamiento de un paciente, se puede administrar un compuesto de la formula (1) de cualquier forma o modo que haga al compuesto biodisponible en cantidades efectivas que incluye las vías oral y parenteral Por ejemplo el compuesto se puede administrar oralmente, subcutáneamente intramuscular-mente mtravenalmente transdermalmente tópicamente mtranasalmente rectalmente y similares Por lo general se prefiere la administración oral Un experto en la técnica de la preparación de formulaciones puede seleccionar fácilmente la forma y modo propio de administración dependiendo del estado de enfermedad que se va a tratar, el paso de la enfermedad y otras circunstancias relevantes Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edición, Mack
Publishing Co (1990) Se puede administrar un compuesto de la formula (1) en la forma de composiciones o medicamentos farmacéuticos, ios cuales se producen al combinar un compuesto de la formula (1) con portadores y excipientes farmacéuticamente aceptables, la proporción y naturaleza de lo cual se determinan por ia vía de administración seleccionada y la practica farmacéutica estándar Las composiciones o medicamentos farmacéuticos se preparan de una manera bien conocida en la técnica de los farmacéuticos El portador o excipiente puede ser un material solido, semi-solido, o liquido que puede servir como un vehículo o medio para el ingrediente activo Los portadores o excipientes adecuados son bien conocidos en la técnica La composición farmacéutica se puede adaptar para uso oral o parenteral y se puede administrar al paciente en la forma de tabletas, capsulas, supositorios solución suspensiones geles ungüentos aerosol o similares Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente por ejemplo con un diluyente inerte o con un portador comestible Se pueden encerrar en capsulas de gelatina o comprimir en tabletas Para el proposito de la administración oral terapéutica se puede incorporar con excipientes un compuesto de la formula (1) y utilizarse en la forma de tabletas trociscos capsulas elixires suspensiones, jarabes, obleas, gomas de mascar y similares Estas preparaciones deben contener por lo menos 4% de un compuesto de la fórmula (1), el ingrediente activo, pero se pueden variar dependiendo de la forma particular y estar convenientemente entre 5 4% a aproximadamente 70% del peso de la unidad La cantidad del ingrediente activo presente en las composiciones es tal que se obtendrá una forma de dosis unitaria adecuada para la administración Las tabletas, pildoras, capsulas, trociscos y similares C pueden contener uno o más de los siguientes adyuvantes aglutinadores, tales como celulosa microcpstalina goma de tragacanto o gelatina, excipientes, tales como almidón o lactosa, agentes desintegrante tales como acido algínico, Ppmogel, almidón de maíz y similares, lubricantes, tales como estearato de magnesio ? o Sterotex, glidantes, tales como dióxido de silicio coloidal, y se pueden agregar agentes endulzantes, tales como sacarosa o sacarina o agentes sabopzantes, tales como menta, salicilato de metilo o sabopzante de naranja Cuando la forma de dosis unitaria es una capsula esta puede contener, además de los materiales de " los tipos anteriores un portador liquido tal como polietilenglicol o un aceite graso Otras formas de dosis unitaria pueden contener otros diversos materiales que modifiquen la forma física de la unidad de dosis por ejemplo como recubrimientos De esta forma las tabletas o pildoras se pueden recubrir con azúcar barniz u otros agentes de recubri iento Un jarabe puede contener ademas de los ingrediente activo, sacarosa como un agente endulzante y ciertos conservadores, tintes y colorantes y sabores Los materiales utilizados en la preparación de estas diversas composiciones deberán ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades utilizadas Para el propósito de la administración parenteral, se puede incorporar un compuesto de la fórmula (1) en una solución o suspensión Estas preparaciones deben contener por lo menos 0 1% de un compuesto de la invención, pero se pueden variar para estar entre 0 1 y aproximadamente 50% del peso de las mismas La cantidad del ingrediente activo presente en esas composiciones es tal que se obtendrá una dosis adecuada Las soluciones o suspensiones también pueden incluir uno o más de los siguientes adyuvantes dependiendo de la solubilidad y distintas propiedades de un compuesto de la fórmula (1) diluyentes estériles tales como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietilenglicoles , ghcepna, propilenglicol u otros solventes sintéticos, agentes antibactepanos tales como alcohol bencílico o metilparabeno, antioxidantes tales como acido ascórbido o bisulfuro de sodio, agentes quelantes tales como acido etilendiamintetraacetico, amortiguadores tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de toxicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa La preparación parenteral puede incluir ampolletas jeringas desechables o frascos para dosis múltiples hechos ae vidrio o plástico EJEMPLO 8
Método para la Caracterización de los Inhibidores de la MMP A. Fuente y Activación de la proMMP-3 Se purifica ProMMP-3 (EC 3.4.24.17; Estromelisina-1 ) a partir del medio de cultivo de fibroblastos sinoviales reumatoides de humano estimulados con medio acondicionado con macrófagos de acuerdo con Okada, Y. y colaboradores, J. Biol. Chem. 261 , 14245- 14255 (1986). Se obtiene la MMP-3 activa mediante el tratamiento
de la proMMP-3 con tripsina (5 µg/mL) a 37°C durante 30 minutos, seguida por la adición del inhibidor de tripsina de soya (50 µg/mL). Las alícuotas de la MMP-3 activada se almacenaron a -20°C.
B. Determinación de la Constante de Inhibición (K¡) para la
13 MMP-3
La MMP-3 activada se ensaya utilizando un sustrato fluorogénico. Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2, Knight, C.G. y colaboradores, FEBS Lett. 296, 263-266 (1992), a 37°C en
2C amortiguador de ensayo que contiene Tris 50 mM, pH 7.6, NACÍ 0.2 M. CaCI: 50 mM y 0.02% de Brij-35. El incremento en la fluorescencia debido a la descomposición del péptido Gly-Leu unido por MMP-3 se monitoreó con un Fluorimetro Perkin-Elmer LS50B (?ex 328 nm. „ 393 nm. abertura de excitación 2.5. abertura de emisión
Z 10). Las soluciones almacenadas de sustrato e inhibidor se producen en DMF y 0.1% de HCI-DMF, respectivamente Para la determinación de los valores K, para los inhibidores de la MMP-3, se preparan una serie de soluciones inhibidoras intermediarias en 0.1% de HCI-DMF y 1 ó 2 µL de la solución inhibidora diluida se mezcla con 1 µL de solución de sustrato 2 mM en DMF en una probeta de cuarzo que contiene 2 mL de amortiguador de ensayo. Se agrega la enzima (dilución en amortiguador de ensayo de 10 µL de 0.2 µM MMP-3) por lo menos para iniciar la reacción. Para una medición de rutina de un valor K, para un inhibidor competitivo, reversible, se miden las velocidades iniciales en presencia de por io menos cuatro concentraciones inhibidoras (dos concentraciones por encima de K, y dos concentraciones por debajo de K,) utilizando [S] = 1 µM («Km) y [MMP-3] = 1 nM. Bajo estas condiciones, el K, pp medido se cierra a K, verdadero
C Fuente y Activación de la proMMP-2 La MMP-2 recombinante se purifica a partir del caldo de fermentación de levadura Pichia pastoris que porta el gen de MMP-2 integrado en su cromosoma. En resumen, se obtiene el cADN para la MMP-2 por transcripción inversa de ARN de la línea celular A375M de melanoma humano mediante la reacción de cadera de poli m erasa de transcpptasa inversa (RT-PCR) utilizando oligonucleótidos de secuencia específica La secuencia de nucleótido se confirma por medio de secuenciación de ciclo Taq El cADN se liga en el vector de expresión de Pichia pastops pHIL-D2 de tal forma que la expresión de la pro-MMP2 está bajo control del promotor de oxidasa de alcohol inducible con metano. El constructo de expresión se digiere con ya sea Salí o Nsil y se utiliza para transformar las cepas de Pichia pastoris KM71 y SMD1168. Se realiza un cultivo a gran escala de una clona seleccionada, designada 24S en un fermentador de alta densidad celular y se purifica la MMP-2 recombinante a partir del sobrenadante de cultivo por medio de gelatina-sefarosa 4B (Pharmacia). En este paso la enzima es suficientemente pura para una medición de rutina de la inhibición. Sin embargo, si se desea, la enzima se puede purificar adicionaimente por medio de filtración de gel AcA 44 (Spectra).
D. Determinación de la Constante de Inhibición (K,) para la MMP-2
Se obtiene la MMP-2 activa mediante activación de la proMMP-2 a 37°C durante 1 hora con acetato de 4-aminofenílmercúrico que se puede eliminar por medio de una columna de giro Sephadex G-50. La enzima se ensaya utilizando un sustrato fluorogénico, Mca-Pro-Leu-G ly-Leu-Dpa-Ala-Arg-N H2, a 37 °C en 2.0 mL de amortiguador de ensayo que contiene Tris 50 mM. pH 7.6. NaCI 0.2 M, CaCI2 50 mM. 0 02% de Brij-35 y 50 µM ß-merca ptoetanol El incremento en la fluorescencia se monitorea (?ex 328 n ? e ,.. 393 nm). Las soluciones almacenadas de sustrato e inhibioc se producen en DMF. La enzima se agrega por lo menos para iniciar la reacción. Para una medición de rutina de un valor K, para un inhibidor competitivo, reversible, se miden las velocidades iniciales en presencia de por lo menos cuatro concentraciones inhibidoras (dos concentraciones por encima de K, y dos por debajo de K,) utilizando [S] = 1 µM («Km) y [MMP-2] = 0.4 nM. Bajo estas condiciones, el K, app medido se cierra a K, verdadero.
E. Fuente de MMP-12 (metaloelastasa macrófaqa) Se clona MMP-12 (EC 3.4.24.65), se expresa y se
1C purifica de acuerdo con Shapiro, S.D. y colaboradores, J. Biol.
Chem. 268, 23824-23829 (1993). La autoactivación resulta en ia forma activa procesada completamente de la enzima. Las alícuotas de MMP-12 se almacenaron a -70°C.
F. Determinación del la constante de inhibición (K.) para la MMP-12 La potencia de los inhibidores de MMP-12 se mide utilizando ya sea probetas de cuarzo o placas microtituladoras. La actividad de MMP-12 se midió utilizando un sustrato fluorogénico,
ZC Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2, Knight, C.G. y colaboradores, FEBS Lett. 296,263-266 (1992), a 25C en un amortiguador de ensayo que contiene Tris 50 mM, pH 7.6, NACÍ 0.2 M, CaC!; 50 mM y 0.02% de Brij-35. El incremento en la fluorescencia debido a la descomposición del péptido Gly-Leu unido
Z? por MMP-12 se monitorea con un Fluorímetro Perkín-Elmer LS50B 1
(?ex 328 nm, ?em 393 abertura de excitación 2.5, abertura de emisión 10) para ei ensayo de probeta y con un lector de placa de fluorescencia Molecular Devices Fmax (?ex 320 nm, ?em 405 nm) para el ensayo de placa microtituladora. Las soluciones 5 almacenadas de sustrato e inhibidor se producen en N,N, dimetilformamida (DMF) y 0.1% de HCI-DMF, respectivamente. Los valores de Ki se determinaron utilizando el método de probeta al preparar una serie de soluciones inhibidoras de intermediario en 0.1% de HCI-DMF y mezclando el inhibidor con
sustrato (concentración final 2 µM) en una probeta de cuarzo que contiene 2 ml de amortiguador de ensayo. Se agrega MMP-12 para iniciar la reacción a una concentración de 2 nM y se generan curvas de progreso. Para una medición de rutina de un valor Ki para un inhibidor competitivo, reversible, se miden las velocidades iniciales
en presencia de por lo menos cuatro concentraciones inhibidoras (dos concentraciones por encima y dos por debajo de Ki) [S] = 2 µM («Km) y [MMP-12] = 2 nM. Bajo estas condiciones, el K, app medido se cierra a Ki verdadero. Los valores de Ki se determinan utilizando el método de
2C placa microtituladora de una manera similar a la descrita para el método de probeta con algunas modificaciones. Se agregan cuatro concentraciones inhibidoras diferentes (50 µl en amortiguador de ensayo) de cada compuesto a pozos separados de una placa microtituladora y se agrega sustrato (100 µl) para dar una
Z . concetrarción final de 4 µM. Se agrega MMP-12 a una concentración final de 2 nM (50 µl) para iniciar la reacción. La descomposición del sustrato se registra cada 30 segundos durante 30 minutos y se generan curvas de progreso.
G. Cálculo de los valores K, El K, para un inhibidor competitivo se calcula utilizando: v0/v, = (1 + [l]/K,,app) y K, = K? app/(1 + [S]/Km), donde v0 es la velocidad inicial en ausencia del inhibidor, v, es la velocidad inicial en presencia del inhibidor a la concentración de [I], [S] es la concentración de sustrato, y Km es la constante de Michaelis. Si se observa aglomeración lenta (es decir, si la aproximación al equilibrio de aglomeración es lento), se toma la velocidad en estado estable final en lugar de la velocidad inicial como v,.
TABLA 4 Compuesto MMP-2 Ki, NM) MMP-3 (Ki, nm) MMP-12 (Ki. nm) 11-1 1.2 39 18 111-1 N.T.* 73 53 IV-1 N.T. 210 N.T. *N .T. = no probado
El compuesto de la fórmula (1) se puede probar por cualquier modelo apropiado para la absorción del fármaco in vivo. La absorción m vivo de un compuesto de la fórmula (1) se puede confirmar utilizando una técnica con intestino de rata in situ como se describe por Blanchard, J. y colaboradores, Journal of Pharmaceutical Sciences, 79, 411-414 (1990). En esta técnica, se evalúa la absorción de un compuesto de la fórmula (1) utilizando esta técnica de perfusión intestinal de rata en la cual, se miden la desaparición del lumen intestinal, que une al segmento yeyunal difundido, y la aparición de la vena (yeyunal) mesentérica. Asimismo, se puede probar la capacidad de los compuestos de la fórmula (1) para inhibir la metaloproteinasa de matriz in vivo por cualquier modelo apropiado para la inhibición de metaloproteinasa de matriz in vivo. La inhibición de la matriz de metaloproteinasa in vivo, así como los efectos antitumorales de los compuestos de la fórmula (1), se pueden confirmar utilizando una técnica descrita por Davies, B. y colaboradores, Cáncer Research 53, 2087-2091 (1993) donde se hacen crecer xenoinjertos ováricos de humano en ratones desnudos. La inhibición de ia enzima se demuestra por la transición de ascitis a tumores sólidos, crecimiento celular tumoral concomitantemente lento y permitiendo el desarrollo de estroma tumoral. De manera similar, la inhibición in vivo de metaloproteinasa de matriz, por los compuestos de la fórmula (1) se puede determinar al inyectar la metaloproteinasa de matriz activada junto con el monómero de proteoglican (Lark, M.W. y colaboradores, Biochem Pharmacol 39, 2041-2049 (1990)) o 3H carboximetilo transferpn** (Chaoman, K.T. et al, Bioorq Med. Chem. Lett. 6, 803- 806 (1996)) dentro de la cavidad pleural de ratones o ratas y al medir la degradación del sustrato en el fluido pleural. La inhibición in vivo de la degradación de cartílago se puede demostrar utilizando el modelo de artritis inducida adyuvante (Conway, J.G. y colaboradores, J. Exp. Med. 182,449-457) o cualesquiera de un número de modelos animales con artritis.
Claims (59)
1. La presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula en donde R? es Alquilo de 0,-06, un grupo W-(CH2)m-, o un grupo Q-Z-(CH:)m- en donde W es ftalimido; Z es un enlace o es oxi, NR6, C(0)NR6, NR6C(O), NH0(O)NR6, OC(0)NR6, HNC(0)0, o S02NR6; Q es hidrógeno, o un grupo Y-(CH2)n-en donde Y es hidrógeno, arilo de C6-do. heteroarilo de C3-C9, -C(0)OR6, -N(R6)2, morfolino, piperidino, pirrolídino o isoindolilo; R2 es alquilo de C,-C4, un grupo -(CH2)p-heteroarilo de
C3-C3. o un grupo -(CH2)P-Ar, en donde Ar, es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste halógeno, alquilo de C,-C4l -OR?, -N(R6)2,
S02N(Ra)2 o -NO;. R3 es hidrógeno, alquilo de C,-C3, -CH2SCH2NHCOCH3, un grupo -(CH2).--A un grupo -(CH2)m-B o un grupo -CH2-D-R7 en donde A es aplo de C6-C-.0, heteroarilo de C3-C9, o ciciohexilo, B es -N(R7)2, guanidino, nitroguanidino, -C(0)OR6 o -C(0)NR6; y D es oxi o tio R es hidrógeno o un grupo -(CH2)m-S(0)pX'(R6)2; R5 es hidrógeno, alquilo de C,-C6 o R4 y R5 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman piperidino, pirrolidino, o isoindolilo; R6 es hidrógeno o alquilo de C,-C6; R7 es hidrógeno, alquilo de C,-C4, o un grupo -(CH2)P-Ar2 en donde Ar2 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de halógeno, alquilo de C,-C4, -OR?, -N(R6)2, S02N(R6)2 o -N02; R8 es hidrógeno, -C(0)R7, un grupo -C(0)-(CH2)q-K o un grupo -S-G, en donde K se selecciona del grupo que consiste de
G se selecciona del grupo que consiste de
Rc y R10 son cada uno independientemente alquilo de C,-C4 o un grupo -(CH2)P-Ar2, R, es -CF3, alquilo de C,-C,o o un grupo -(CH2)P-Ar2, R?: es hidrógeno, alquilo de 0,-06, -CH2CH2S(0)pCH3, o aplalquilo, R es hidrógeno, hidroxi, amino, alquilo de C,-C6 N-metilamino, N N-dimetilamino, -C02R17 o -OC(0)R18 en donde R,7 es hidrogeno, -C H:0-C(0)C(CH3)3, alquilo de C,-C4 un grupo -(CH2)P-Ar_ o difenilmetil y R,8 es hidrógeno alquilo de C,-C6 o fenilo R _ es 1 ó 2 sustituyentes independientemente elegidos del grupo que consiste de hidrógeno, alquilalquilo de C|-C4 alcoxi de C -d o haloaeno R?5 es hidrógeno, alquilo de C,-C6 o un grupo -(CH2)P-Ar2, R?6 es hidrógeno o alquilo de C,-C , V, es O, S, o NH, V2 es N o CH, V3 es un enlace o -C(O)-, V4 es -(CH2)W -, O, S, NR?, o NC(0)R,,, X y X' son cada uno independientemente CH o N, m es un número entero de 2-4, n es cero o un número entero de 1-4, p es cero o un número entero de 1-2, q es cero o un número entero de 1-5, t es un número entero de 1-2, w es un número entero de 1-3, y w' es cero o un número entero de 1, o una sal, estereoisómero o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo 2 El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es CH 3 El compuesto de la reivindicación 2, en donde R2 es alquilo de C -C4, o un grupo -(CH2)P-AR, en donde Ar es fenilo sustituido opcionalmente con F, Cl alquilo de C,-C4, -NH2 o -OR?, y Rj es hidrogeno 4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R3 es hidrógeno, alquilo de C,-C6, fenilo, bencilo, 1-naftilo, 2-naftilo, ciclohexilmetílo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2,3-d i hid roxifenil o , 2,4-dihidroxifenilo, 3,4-dihidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3,4-diclorofenílo, 4-bromofenilo, 3,4-dibromofenilo, 4-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3-toilo, 4-toilo, 4-etilfenilo, 4-isopropílfenilo, 3-aminofeniio, 4-aminofenilo, 3,4-diaminofenilo, N-metil-4-am inofenilo, 2-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-aminobencilo, 4-hidroxibenciio, 4-metoxibencilo. 3-clorobencilo, 4-fluorobencilo, 3,4-diclorobencilo, 4-bromobencilo, 4-metilbencilo, -CH2SCH2NHCOCH3, o es un compuesto de la fórmula , o H 5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo o isobutilo y R8 es hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R, es un grupo W-(CH2)m-,
7. Ei compuesto de la reivindicación 3, en donde R, es un grupo W-(CH2)m-.
8. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R, es un grupo W-(CH2)m-.
9. El compuesto de la reivindicación 2. en donde R, es alquilo de C,-C6.
10. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R, es alquilo de C,-C5-
11. El compuesto de la reivindicación 5. en donde Ri es un alqui o de C ;-d.
12. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R, es un grupc- Q-Z-(CH2)~?-.
13 El compuesto de la reivindicación 3, en donde R, es un grupo Q-Z-(CH2)m-
14 El compuesto de la reivindicación 5, en donde R-i es 5 un grupo Q-Z-(CH2)m-
15 El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es N
16 El compuesto de la reivindicación 15, en donde R2 es 10 alquilo de C,-C4 o un grupo -(CH2)P-Ar en donde Ar es fenilo opcionalmente dustituido con F, Cl, alquilo de C,-C4, -N02, -NH2 o - 0R8 y R, es hidrógeno
17 El compuesto de la reivindicación 16, en donde R3 es 15 hidrogeno, alquilo de C,-C6^ fenilo, bencilo, 1-naft?lo, 2-naft?lo, ciclohexilmetilo 2-h?drox?fen?lo, 3-h?drox?fen?lo, 4-h?drox?fen?lo, 2,3- dihidroxifenilo 2 4-d?h?drox?fen?lo, 3,4-d?h?drox?fen?lo, 4-metox?fen?lo, 4-etox?fen?lo 2-clorofen?lo, 3-clorofen?!o, 4-clorofen?lo, 3,4- diclorofenilo 4-bromofen?lo, 3,4-d?bromofen?lo, 4-f luorofenilo 3 4- ZC difluorofenilo 3-to?lo, 4-to?lo, 4-et?lfen?lo, 4-?soprop?lfen?lo, 3- ammofenilo 4-am?nofen?lo, 3,4-d?am?nofen?lo, N-met?l-4-am?nofen?lo, 2-n?trofen?lo 4-n?trofen?lo, 4-am?nobenc?lo, 4-h?drox?benc?lo, 4- metoxibencilo 3-clorobenc?lo, 4-fluorobenc?lo, 34-d?clorobenc?lo, 4- bromobencilo 4-met?lbenc?lo, -CH2SCH2NHCOCH3, o es un Z? compuesto de la formula
18. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ¡sopropíio, butilo, o isobutílo y R8 es hidrógeno.
19. El compuesto de la reivindicación 16, en donde R, es un grupo W-(CH:)m-.
20. El compuesto de la reivindicación 17, en donde R1 es un gruoo W-(CH:)~-.
21 El compuesto de la reivindicación 19, en donde R, es un grupo W-(CH2)m-
22 El compuesto de la reivindicación 16, en donde R, es alquilo de C,-C6
23 El compuesto de la reivindicación 17, en donde R, es alquilo de C,-C6
24 El compuesto de la reivindicación 19, en donde R, es alquilo de C,-Cb
25 El compuesto de la reivindicación 16, en donde R, es un grupo Q-Z-(CH2)m
26 El compuesto de la reivindicación 17, en donde R, es un grupo Q-Z-(CH2)m
27 El compuesto de la reivindicación 19, en donde R, es un grupo Q-Z-(CH2)m
28 El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es CH R2 es fenilo metilo, o etilo R3 es fenilo, bencilo, cicohexilmeti lo isopropilo isobutilo 3-p?r?d?lmet?lo, 4-fluorobenc?lo, o 4-am?nobenc?lo, R4 es hidrógeno, R5 es hidrogeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o isobutilo, y R8 es hidrogeno 29 El compuesto de la reivindicación 28, en donde R, es un grupo W-(CH2)m 30 El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es N, R2 es fenilo, metilo, o etilo, R3 es feniio, bencilo, ciclohexilmetilo, isopropilo, isobutilo, 3-p?pd?lmet?lo, 4-fluorobenc?lo, o 4-aminobencilo, R4 es hidrógeno, R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o isobutilo, y R8 es hidrógeno 31 El compuesto de la reivindicación 30, en donde R, es un grupo W-(CH2)m 32 El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 2H-lso?ndol-2-hexanam?da, ?/-[hexah?dro-1 -[2- (met?lam?no)-2-oxo-1-(fen?lmet?l)et?l]-2-oxo-5-fen?l-1H-azep?n-3-?l]-1 ,3-d?h?dro-a-mercapto-1 ,3-d?oxo-, [3S-[1 (R*) 3? 5a]]- 33 El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 2 -/-lso?ndol-2-hexanam?da, ?/-[hexah?dro-1 -[2- (met?lam?no)-2-oxo-1-(fen?lmet?l)et?l]-2-oxo-5-fen?l-1 -/-azep?n-3-?l]-1 3-d?h?dro-a-mercapto-1 ,3-d?oxo-, [3S-[1(f?*) 3? 5ß]]- o 4-aminobencilo; R es hidrógeno; R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, o isobutilo, y R8 es hidrógeno.
29. El compuesto de la reivindicación 28, en donde R, es un grupo W-(CH2)m.
30. El compuesto de la reivindicación 1, en donde X es N; R2 es fenilo, metilo, o etilo; R3 es fenilo, bencilo, ciclohexilmetilo, isopropílo, isobutilo, 3-pi ridi I metil o , 4-fluorobencilo, o 4-aminobencilo: R4 es hidrógeno; R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, o isobutilo, y R8 es hidrógeno.
31. El compuesto de la reivindicación 30, en donde R, es un grupo W-(CH2)m.
32. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 2/-/-lso¡ndol-2-hexanamida, ?/-[hexahidro-1 -[2-(metilamino)-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-2-oxo-5-fenil-1H-azepin-3-¡l]- 1 ,3-dihidro-a-mercapto-1 ,3-díoxo-, [3S-[1(ft*), 3a, 5a]]-.
33. El compuesto de la reivindicación 1, en donde ei compuesto es 2H-lsoindol-2-hexanamida, ?/-[hexahidro-1-[2-(metilamino)-2-oxo-1-(fenilmetil)etil]-2-oxo-5-fenil-1H-azepin-3-il]- 1.3-dihidro-u-mercapto-1 ,3-dioxo-, [3S-[1(R*). 3a, 5ß]]-.
34 El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es 2/-/-lso?ndol-2-hexanam?da, ?/-[hexah?dro-4-[2-(met?lam?no)-2-oxo-1-(fen?lmet?l)et?l]-5-oxo-1-(fen?lmet?l)-1H-1,4-d?azep?n-6-?l]-1 , 3-d ih id ro-a- mercapto- 1 ,3 -di oxo-, [6S-[4(R*), 6R*(R*)
35 Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable
36 Un método de inhibición de metaloproteinasa de matriz en un paciente que necesita de la misma que comprende administrar al paciente una cantidad inhibidora de metaloprotemasa de matriz efectiva de un compuesto de la reivindicación 1
37 Un método de inhibir ia ruptura del tejido del MMP inducido y/o la degradación del tejido del MMP inducido en una paciente en necesidad del mismo, el cual comprende administrar al paciente un cantidad inhibidora de metaloproteinasa de matriz efectiva de un compuesto de la reivindicación 1
38 Un método de tratar artritis reumatoide en un paciente con necesidad del mismo que comprende administrar al paciente una cantidad inhibidora de metaloprotemasa de matriz de un compuesto de la reivindicación 1
39. Un método de tratar osteoartritis en un paciente con necesidad del mismo, el cual comprende administrar al paciente una cantidad inhibidora de metaloproteinasa de matriz de un compuesto de la reivindicación 1.
40. Un método de tratar trastornos inflamatorias crónicas en un paciente con necesidad del mismo, el cual comprende administrar al paciente una cantidad inhibidora de metaloproteinasa de matriz de un compuesto de la reivindicación 1.
41. Un método de tratar el estado de los enfermedades neoplásticas en un paciente con necesidad del mismo, el cual comprende administrar al paciente una cantidad inhibidora de metaloproteinasa de matriz de un compuesto de la reivindicación 1.
42. Un método de tratar trastornos cardiovasculares en un paciente con necesidad del mismo, el cual comprende administrar al paciente una cantidad inhibidora de metaloproteinasa de matriz de un compuesto de la reivindicación 1.
43. Un método de la reivindicación 42 en donde tai trastornos cardiovascular es aterosclerosis.
44 Un método para tratar la ulceración corneal en un paciente con necesidad del mismo, el cual comprende administrar al paciente una cantidad inhibidora de metaloproteinasa de matriz efectiva de un compuesto de la reivindicación 1
45 Un método para tratar gingivitis o enfermedad pepodontal en un paciente con necesidad del mismo el cual comprende administrar al paciente una cantidad inhibidora de metaloproteinasa de matriz efectiva de un compuesto de la reivindicación 1
46 Un método para tratar esclerosis múltiple en un paciente con necesidad del mismo el cual comprende administrar al paciente una cantidad inhibidora de metaloproteinasa de matriz efectiva de un compuesto de la reivindicación 1
47 Un método para tratar trastorno pulmonar obstructivo crónico en un paciente con necesidad del mismo el cual comprende administrar al paciente una cantidad inhibidora de metaloproteinasa de matriz efectiva de un compuesto de la reivindicación 1
48 El uso de un compuesto de la reivindicación 1 opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para la inhibición de metaloproteinasa de matriz
49 El uso de un compuesto de la reivindicación 1, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para la inhibición de ruptura de tejido inducido por MMP y/o degradación de tejido inducido por MMP
50 El uso de un compuesto de la reivindicación 1, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar artritis reumatoide
51 El uso de un compuesto de la reivindicación 1, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar osteoartptis
52 El uso de un compuesto de la reivindicación 1, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un trastorno inflamatorio crónico
53. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un estado de enfermedad neoplástica
54. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un trastorno cardiovascular.
55. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica para tratar ulceración corneal.
56. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar gingivitis o enfermedad periodontal.
57. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar esclerosis múltiple.
58. El uso de un compuesto de la reivindicación 1, opcionalmente en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar trastorno pulmonar obstructivo crónico.
59. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , como un compuesto farmacéuticamente activo.
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