ES2202622T3 - Colorantes con funcionalidad delta 1,2 biciclo 4,4,0) para mejorar el contraste en la formacion de imagenes opticas. - Google Patents
Colorantes con funcionalidad delta 1,2 biciclo 4,4,0) para mejorar el contraste en la formacion de imagenes opticas.Info
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Abstract
La invención proporciona colorantes funcionales de fórmula general (1) en la que R{sup,1}, R{sup,2} y R{sup,5} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C{sub,1-10}, alcoxilo C{sub,1-10}, hidroxilo, hidroxialquilo C{sub,1-10}, alcoxialquilo C{sub,1-10}, arilo C{sub,1-10}, carboxilo, carboxialquilo C{sub,1-10}, halógeno, nitro, alcoxicarbonilo C{sub,1-10}, mercapto, mercaptoalquilo C{sub,1-10}, alquiltio C{sub,1-10}, sulfonato y -{(}CH{sub,2}{{sub,m}-N{(}R{sup,6}{{(}R{sup,7}{ en la que R{sup,6} y R{sup,7} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C{sub,1-10}, acilo C{sub,1-10} y R{sup,6} y R{sup,7} pueden formar anillo de 5, 6 o 7 miembros que pueden estar opcionalmente sustituidos con -O-, -NR{sup,8} o -S-; R{sup,3} y R{sup,4} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por alquilo C{sub,1-10}, hidroxialquilo C{sub,1-10}, alcoxialquilo C{sub,1-10}, arilo C{sub,1-10}, carboxialquilo C{sub,1-10}, sulfonatode alquilo C{sub,1-10}, mercaptoalquilo y -{(}CH{sub,2}{{sub,m}-N{(}R{sup,6}{{(}R{sup,7}{; W{sup,1} y W{sup,2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por -S-, -O-, -Se-, -Te-, -NR{sup,8} y C{(}R{sup,9}{{(}R{sup,10}{; y m es entre 0 y 10; R{sup,8} es hidrógeno, alquilo C{sub,1-10}, alcoxi C{sub,1-10}, mercaptoalquilo C{sub,1-10}, hidroxilo, hidroxialquilo C{sub,1-10}, alcoxialquilo C{sub,1-10}, arilo C{sub,1-10}, carboxialquilo C{sub,1-10}, alcoxicarbonilo C{sub,1-10}, alquiltio C{sub,1-10}, y -{(}CH{sub,2}{{sub,m}-N{(}R{sup,6}{{(}R{sup,7}{; R{sup,9} y R{sup,10} son, independientemente, hidrógeno, alquilo C{sub,1-10}, alcoxilo C{sub,1-10}, hidroxialquilo C{sub,1-10}, alcoxialquilo C{sub,1-10}, carboxialquilo C{sub,1-10}, alcoxicarbonilo C{sub,1-10} y -{(}CH{sub,2}{{sub,m}-N{(}R{sup,6}{{(}R{sup,7}{; y A o B pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan del grupo constituido por {(}CH{sub,2}{{sub,m}, -C{(}R{sup,9}{{(}R{sup,10}{, -{(}CH{sub,2}{{sub,m}-N{(}R{sup,6}{{(}R{sup,7}{, -O-, -S- o -NR{sup,8}.
Description
Colorantes con funcionalidad Delta 1,2 biciclo
4,4,0] para mejorar el contraste en la formación de imágenes
ópticas.
La invención se encuentra en el campo de la
formación de imágenes tomográficas. Particularmente, la invención se
encuentra en el campo de la formación de imágenes ópticas. Más
particularmente, la invención proporciona colorantes para su uso en
el campo de la formación de imágenes ópticas.
La formación de imágenes ópticas con colorantes
permite la visualización de actividades biológicas (Blasdel, G. G.;
Salama, G. Nature 1986, 321, 579, Grinvald, A.;
Frosting, E. L.; Hildesheim, R. Physiological Reviews 1988,
68, 1285, Kauer, J. S. Nature 1988, 331, 166,
Lieke, E. E.; Frosting, R. D.; Arielí, A.; Ts´o, D. Y.; Hildesheim,
R. Y Grinvald, A. Annu. Rev. Physiol. 1989, 51, 453 y
sus referencias). Los colorantes que son sensibles a ambientes
físico-químicos (tales como presión, potencial de
membrana de célula, concentración de iones, acidez, presión parcial
de oxígeno y etc.) están sujetos a cambios en absorción o emisión
de luz. Los cambios resultantes actúan como sondas ópticas que
transforman las actividades biológicas en señales ópticas que pueden
convertirse en imágenes ópticas.
Los colorantes de cianina con absorción y emisión
intensa en la región del IR cercano (600-1300 nm)
son particularmente útiles porque los tejidos biológicos son
ópticamente transparentes en esta región. Se ha utilizado el verde
de indocianina (ICG) por ejemplo, con un máximo de absorción a
aproximadamente 810 nm (el punto isosbéstico de la
hemoglobina/desoxyhemoglobina), para monitorizar el ritmo cardiaco,
la función hepática y el flujo de sangre del hígado. Después de una
inyección intravenosa, el ICG se une rápidamente a las proteínas
del plasma y permanece en la sangre durante una circulación por el
corazón y los pulmones. Entones el ICG es absorbido por las células
parenquimales hepáticas y excretado completamente por la bilis
(Osol, A.; Pratt, R. The United States Dispensatory
Philadelphia, Toronto: J. B. Lippincott Company, 1973,615).
A pesar de la aplicación prometedora del ICG, las
disoluciones acuosas de verde de indocianina se descomponen
rápidamente cuando se irradian con luz incandescente. Además, el
ICG mismo no se localiza en ningún tejido en particular.
Verde de
indocianina
Pueden introducirse grupos de selección de
objetivos a los colorantes de cianina y de indocianina si están
presentes puntos de enlace en lugares convenientes que no
interferirán con la actividad óptica. Convencionalmente, se han
añadido estos espaciadores al átomo de nitrógeno en el resto
heterocíclico. (Mujumdar, R. B.; Ernst, L. A.; Mujumdar, S. R.;
Lewis, C. J.; Waggoner, A. S. Bioconjugate Chem. 1993,
4, 105). Para marcar con eficacia los grupos de selección de
objetivos, se prefiere un espaciador único entre el colorante y el
grupo de selección de objetivos, y típicamente implica una síntesis
con múltiples pasos (Mujumdar, R. B.; Ernst, L. A.; Mujumdar, S. R.;
Lewis, C. J.; Waggoner, A. S. Bioconjugate Chem. 1993,
4, 105).
También aparecen problemas adicionales por la
inestabilidad a la luz de las cadenas largas de olefinas
(Matsuoka, M. In Infrared Absorbing Dyes; Plenum; New York,
1990; Chapter 3). Los colorantes de cianina con cadenas de olefinas
más cortas son relativamente estables, pero su absorción y emisión
no cae dentro de la ventana óptica (600-1300 nm)
necesaria para la formación de imágenes ópticas.
Hay una necesidad de diseñar colorantes estables
que posean propiedades fotofísicas deseables, estabilidad y
capacidad para seleccionar objetivos. La presente invención
soluciona los problemas técnicos mencionados previamente al
incorporar un espaciador bifuncional, y al imponer rigidez en la
porción polieno de los colorantes de cianina y de indocianina
La invención proporciona colorantes funcionales
con la fórmula general:
en la que R^{1}, R^{2} y R^{5} pueden ser
el mismo o diferente y se seleccionan del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo
C_{1}-C_{10}, hidroxilo, hidroxialquilo
C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{1}-C_{10}, carboxilo, carboxialquilo
C_{1}-C_{10}, halógeno, nitro, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{10}, mercapto, mercaptoalquilo
C_{1}-C_{10}, tioalquilo
C_{1}-C_{10}, sulfonato, y
-(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}) en donde R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}, acilo C_{1}-C_{10}, y R^{6} y R^{7} son capaces de formar anillos de 5, 6 ó 7 miembros que pueden estar sustituidos opcionalmente con -O-, -NR^{8}, o -S-; R^{3} y R^{4} pueden ser el mismo o diferente y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, sulfonato de alquilo C_{1}-C_{10}, mercapto alquilo y
-(CH_{2})_{m}N(R^{6})(R^{7}); W^{1} y W^{2} pueden ser el mismo o diferente y se seleccionan del grupo que consiste en -S-, -O-, -Se-, -Te-, -NR^{8} y C(R^{9})(R^{10}); y m es alrededor de 0-10; R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, mercapto alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10}, tioalquilo C_{1}-C_{10}, y -(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}); R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo
C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10}; y A y B pueden ser el mismo o diferente y se seleccionan del grupo que consiste en -(CH_{2})_{m}-C(R^{9})(R^{10}), -(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}), -O-, -S- o -NR^{8} para su uso en diagnosis. También se describen métodos del uso de los colorantes de la invención que comprenden administrar una cantidad diagnósticamente eficaz del colorante a un paciente y visualizar el colorante.
-(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}) en donde R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}, acilo C_{1}-C_{10}, y R^{6} y R^{7} son capaces de formar anillos de 5, 6 ó 7 miembros que pueden estar sustituidos opcionalmente con -O-, -NR^{8}, o -S-; R^{3} y R^{4} pueden ser el mismo o diferente y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, sulfonato de alquilo C_{1}-C_{10}, mercapto alquilo y
-(CH_{2})_{m}N(R^{6})(R^{7}); W^{1} y W^{2} pueden ser el mismo o diferente y se seleccionan del grupo que consiste en -S-, -O-, -Se-, -Te-, -NR^{8} y C(R^{9})(R^{10}); y m es alrededor de 0-10; R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, mercapto alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10}, tioalquilo C_{1}-C_{10}, y -(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}); R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo
C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10}; y A y B pueden ser el mismo o diferente y se seleccionan del grupo que consiste en -(CH_{2})_{m}-C(R^{9})(R^{10}), -(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}), -O-, -S- o -NR^{8} para su uso en diagnosis. También se describen métodos del uso de los colorantes de la invención que comprenden administrar una cantidad diagnósticamente eficaz del colorante a un paciente y visualizar el colorante.
Los colorantes de cianina son moléculas
simétricas con dos grupos base heterocíclicos unidos por una cadena
de carbonos conjugada. Estos colorantes absorben intensamente desde
la región visible hasta el infrarrojo cercano (NIR), dependiendo
fuertemente de la longitud de la cadena de carbono. A menudo se
encuentra desplazamiento batocrómico cuando aumenta el número de
unidades C=C (Matsuoka, M. In Infrared Absorbing Dyes;
Plenum; New York, 1990; Chapter 2 & 3). También pueden
introducirse en estos colorantes otras variaciones estructurales que
causen desplazamiento batocrómico. Típicamente, grupos funcionales
que ceden electrones o que captan electrones tales como alquilo,
alcoxilo, tioalquilo, halógeno, ciano, alcoxicarbonilo, y nitro
pueden sustituirse en los centros apropiados ricos en electrones o
deficientes de electrones en la porción polieno de la molécula.
Generalmente los colorantes de cianina se
preparan de la reacción de condensación entre sales cuaternarias de
bases heterocíclicas y dialdehidos o dicetonas. (Keyes, G. H.
patente de los EE.UU. 2.251.286, 1941; Heseltine,
D. W.; Brooker, L. G. S. patente de los EE.UU. 2.895.955, 1959;
Reynolds, G. A.; Drexhage, K. H. J. Org. Chem. 1977, 42,
885). Puede prepararse el colorante de cianina bicíclico de la
presente invención por la condensación del tiazolio (2) y la
dicetona (3). Pueden prepararse colorantes asimétricos con grupos
de enlace de una forma
similar.
Los productos precursores del biciclo clave
intermedio 4 pueden prepararse por la reducción de Birch de la
7-metoxi-2-tetralona
o 2,7-dimetoxinaftaleno apropiadamente sustituidos
(Esquema 1). De igual forma puede prepararse 5 por reducción de
6-metoxi-2-benzopiranona
apropiadamente sustituida (Esquema 2), y puede preparase 6 por
reducción de 3,6-dimetoxiquinolina apropiadamente
sustituida (Esquema 3).
Los productos precursores pueden sustituirse
adicionalmente en los lugares apropiados por métodos estándar tales
como la reacción de Friedel-Crafts, reacción de
Reissert, reacción de Skraup, reacción de Pfitzinger, etc.
Recientemente, Narayanan y Patonay han demostrado
la síntesis de colorantes de cianina nuevos utilizando
2-cloro-1-formil-3-(hidroximetilen)ciclohexano-1-eno
como modelo (Narayanan, N.; Patonay, G. J. Org. Chem. 1995,
60, 2391). Se prepararon diferentes colorantes simétricos con
elevados rendimientos. Como los colorantes de croconio, la parte
central de estos colorantes contiene un anillo cíclico con un
enlace C=C y un átomo de cloro. Sus resultados muestran que la
introducción de un resto crocónico en el puente de conjugación
desplaza significativamente la absorción a longitudes de onda más
largas.
La presente invención describe el uso la
estrategia de modelos de anillos para sintetizar colorantes de
cianina estables con propiedades fotofísicas y de selección de
objetivos deseables. La condensación simple entre una sal
cuaternaria de una base heterocíclica y las dicetonas bicíclicas
dará productos colorantes deseables que son conformacionalmente
rígidos. El sistema \pi conjugado extendido a través del anillo
o anillos centralmente localizados darán productos intensamente
coloreados. Con grupos de acoplamiento apropiados tales como
haluros de ácido, ésteres activos, alcoholes, aldehidos, aminas,
haluros de arilo, ácidos carboxílicos,
n-carboxianhidridos, disulfuros, hidrazidas,
iodoacetamidas, isotiocianatos, imadatos, maleimidas, nitrenos,
cloruros de sulfonilo y otros semejantes, el resto colorante puede
marcar eficazmente materiales biológicos. El sistema de anillos
puede tener al menos un enlace C=C. El sistema de anillos puede
contener también elementos de los grupos III, IV, V o VI para
desplazar adicionalmente los máximos de absorción hacia longitudes
de onda más largas. El sistema de anillos puede ser también una
estructura de anillos condensados con anillos de cinco, seis o
siete miembros. También pueden sustituirse la estructura de anillos
con haluros de ácido, ésteres activos, alcoholes, aldehidos, aminas,
haluros de arilo, ácidos carboxílicos,
n-carboxianhídridos, disulfuros, hidrazidas,
iodoacetamidas, isotiocianatos, imadatos, maleimidas, nitrenos,
cloruros de sulfonilo y otros semejantes que son esenciales para la
conjugación con los grupos de selección de objetivos
(biomoléculas).
Las biomoléculas para utilizar con los colorantes
se refieren a todas las moléculas naturales y sintéticas que
desempeñan un cometido en los sistemas biológicos. Las biomoléculas
incluyen hormonas, aminoácidos, péptidos, peptidomiméticos,
glicomiméticos, vitaminas, carbohidratos, proteínas, ácido
desoxirribonucleico (DNA), ácido ribonucleico (RNA), lípidos,
albúminas, anticuerpos policlonales, moléculas receptoras,
moléculas de unión receptoras, anticuerpos monoclonales y aptámeros.
Ejemplos específicos de biomoléculas incluyen insulinas,
prostaglandinas, factores de crecimiento, liposomas y sondas de
ácido nucleico. Ejemplos de polímeros sintéticos incluyen
polilisina, aboroles, dendrímeros, y ciclodextrinas. Las ventajas de
utilizar biomoléculas incluyen una dirección hacia el tejido
objetivo mejorada a través de especificidad y administración. Puede
conseguirse el acoplamiento de los colorantes a las biomoléculas
por diferentes métodos conocidos (por ejemplo, Krejcarek y Tucker
Biochem. Biophys. Res. Comm., 30, 581 (1977); Hnatowich, et
al. Science, 220, 613, (1983)). Típicamente, un grupo
nucleófilo se hace reaccionar con un grupo electrófilo para formar
un enlace covalente entre la biomolécula y el colorante. Ejemplos de
grupos nucleófilos incluyen aminas, anilinas, alcoholes, fenoles,
tioles e hidrazinas. Ejemplos de grupos electrófilos incluyen
haluros, disulfuros, epóxidos, maleimidas, cloruros de ácido,
anhídridos, anhídridos mixtos, ésteres activados, imidatos,
isocianatos e isotiocianatos.
Ejemplos de grupos alquilo adecuados para su uso
con la invención incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, ciclohexilo, heptilo y octilo. Grupos alcoxilo adecuados
incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, pentoxilo,
hexoxilo, heptoxilo y octoxilo. Grupos hidroxialquilo adecuados
para el uso en la invención incluyen tanto mono como poli
hidroxialquilos tales como hidroxietilo,
2-hidroxipropilo, 2,
3-dihidroxipropilo,
2,3,4-trihidroxibutilo,
tris(hidroximetil)metilo y
2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo.
Grupos alcoxialquilo adecuados incluyen metoximetilo,
2,3-dimetoxipropilo,
tris(metoximetil)metilo, y
2-metoxi-1-metoximetil-etilo.
Grupos amino adecuados para el uso con la invención incluyen amino
alquilos tales como aminometilo, aminoetilo, aminopropilo,
hidroxiamino tales como
1-amino-2,3-propanodiol,
1-amino-2-etanol, y
1-amino-3-propanol y
amino ácidos tales como alanina, ácido aspártico, glicina y lisina.
Carboxialquilos incluyen acetato, hexanoato, propionato, y
butirato. Carbohidratos, monosacáridos, y polisacáridos tales como
glucosa, maltosa, lactosa y amilosa. Grupos arilo incluyen fenilo y
naftilo. Alcoxicarbonilos incluyen éster metílico, éster etílico,
éster propílico y éster butiletílico. Grupos halógenos incluyen
cloro, flúor, bromo y yodo. Grupos alquilamido incluyen grupos
tales como amidometilo, amidoetilo, amidopropilo y amidobutilo.
Grupos tioalquilo incluyen tiometilo, tioetilo, tiopropilo y
tiobutilo. Aminoalquilos incluyen NR^{6}R^{7} en los que
R^{6} y R^{7} pueden ser hidrógeno o alquilos
C_{1}-C_{10} y R^{6} y R^{7} son capaces de
formar anillos de 5, 6 ó 7 miembros que pueden ser adicionalmente
sustituidos con un heteroátomo tal como O, -NR^{8} o S, en el que
R^{8} es hidrógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo,
hidroxialquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, amidoalquilo, arilo,
carboxilo, carboxialquilo, halógeno, nitro, alcoxicarbonilo,
mercapto, tioalquilo y sulfonato de alquilo.
Pueden formularse las composiciones de la
invención en composiciones de diagnóstico para administración
enteral o parenteral. Estas composiciones contienen una cantidad
eficaz del colorante junto con vehículos farmacéuticos
convencionales y excipientes apropiados para el tipo de
administración contemplado. Por ejemplo, de acuerdo con la
invención las formulaciones parenterales contienen ventajosamente
una disolución o suspensión acuosa estéril del colorante. Las
composiciones parenterales pueden inyectarse directamente o
mezclarse con un gran volumen de composición parenteral para
administración sistémica. Tales disoluciones pueden contener
tampones farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, electrolitos
tales como cloruro de sodio.
Las formulaciones para administración enteral
pueden variar ampliamente, como es bien conocido en la técnica. En
general, tales formulaciones son líquidos que incluyen una cantidad
eficaz del colorante en disolución o suspensión acuosa.
Opcionalmente tales composiciones enterales pueden incluir tampones,
agentes tensioactivos, agentes tixotrópicos, y otros similares. Las
composiciones para administración oral también pueden contener
agentes aromatizantes y otros ingredientes para mejorar sus
cualidades organolépticas.
Las composiciones de diagnóstico se administran
en dosis eficaces para conseguir la mejoría deseada. Tales dosis
pueden variar ampliamente, dependiendo del colorante particular
empleado, los órganos o tejidos que son el objeto del procedimiento
de formación de imagen, el procedimiento de formación de imagen, el
equipo de formación de imagen que se está usando, y otros factores
similares.
Las composiciones de diagnóstico de al invención
se utilizan de la forma convencional. Las composiciones pueden
administrarse a un paciente, típicamente un animal de sangre
caliente, bien sistémicamente o localmente a un órgano o un tejido
del que va formarse la imagen, y entonces el paciente es sometido al
procedimiento de formación de imagen.
Se añade ioduro de
1,2-dimetilbenzotiazolio (3,0 g, 10,3 mmoles) a una
mezcla de compuesto 4 (2,2 g, 10 mmoles) y 2 mL de trietilamina en
10 mL de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta
lentamente a reflujo durante 16 horas. Se purifica el producto
final por cristalización o cromatografía.
Se añade ioduro de
1,2-dimetilbenzotiazolio (3,0 g, 10,3 mmoles) a una
mezcla de compuesto 5 (2,2 g, 10 mmoles) y 2 mL de trietilamina en
10 mL de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta
lentamente a reflujo durante 16 horas. Se purifica el producto
final por cristalización o cromatografía.
Se añade ioduro de
1,2-dimetilbenzotiazolio (2,9 g, 10,3 mmoles) a una
mezcla de compuesto 6 (2,4 g, 10 mmoles) y 2 mL de trietilamina en
10 mL de acetonitrilo. La mezcla de reacción se calienta
lentamente a reflujo durante 16 horas. Se purifica el producto
final por cristalización o cromatografía.
Claims (6)
1. Una composición de diagnóstico que comprende
un compuesto de la fórmula:
en la que R^{1} es hidrógeno; R^{2} es
hidrógeno; R^{3} es metilo; R^{4} es metilo; R^{5} es
metoxicarbonilo; W^{1} es -S-; W^{2} es -S-; A es –CH_{2}-; y
B se selecciona del grupo que consiste en –CH_{2}-, -O- y
-NR^{8}, en el que R^{8} es
carboximetilo.
2. Un compuesto de fórmula:
en la que R^{1}, R^{2}, y R^{3} pueden ser
el mismo o diferente y se seleccionan del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo
C_{1}-C_{10}, hidroxilo, hidroxialquilo
C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo
C_{1}-C_{10}, arilo
C_{1}-C_{10}, carboxilo, carboxialquilo
C_{1}-C_{10}, halógeno, nitro, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{10}, mercapto, mercaptoalquilo
C_{1}-C_{10}, tioalquilo
C_{1}-C_{10}, sulfonato, y
-(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}) en el que R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}, acilo C_{1}-C_{10}, y R^{6} y R^{7} son capaces de formar anillos de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente pueden estar sustituidos con -O-, -NR^{8}, o -S-; R^{3} y R^{4} pueden ser el mismo o diferente y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, sulfonato de alquilo C_{1}-C_{10}, mercaptoalquilo y
- (CH_{2})_{m}N(R^{6})(R^{7}); W1 y W2 pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en -S-, -O-,
-Se-, -Te-, -NR^{8} y C(R^{9})(R^{10}); y m es alrededor de 0-10; R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, mercaptoalquilo C_{1}-C_{10}, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10}, tioalquilo C_{1}-C_{10}, y -(CH_{2})_{m}N(R^{6})(R^{7}); R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10}, y -(CH_{2})_{m}N(R^{6})(R^{7}); y A o B pueden ser el mismo o diferente y se seleccionan del grupo que consiste en -(CH_{2})_{m}, -C(R^{9})(R^{10}), -(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}), -O-, -S-, o -NR^{8}; para su uso en diagnosis.
-(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}) en el que R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{10}, acilo C_{1}-C_{10}, y R^{6} y R^{7} son capaces de formar anillos de 5, 6 ó 7 miembros que opcionalmente pueden estar sustituidos con -O-, -NR^{8}, o -S-; R^{3} y R^{4} pueden ser el mismo o diferente y se seleccionan del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, sulfonato de alquilo C_{1}-C_{10}, mercaptoalquilo y
- (CH_{2})_{m}N(R^{6})(R^{7}); W1 y W2 pueden ser el mismo o diferentes y se seleccionan del grupo que consiste en -S-, -O-,
-Se-, -Te-, -NR^{8} y C(R^{9})(R^{10}); y m es alrededor de 0-10; R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, mercaptoalquilo C_{1}-C_{10}, hidroxilo, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo C_{1}-C_{10}, arilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10}, tioalquilo C_{1}-C_{10}, y -(CH_{2})_{m}N(R^{6})(R^{7}); R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alcoxilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxialquilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10}, y -(CH_{2})_{m}N(R^{6})(R^{7}); y A o B pueden ser el mismo o diferente y se seleccionan del grupo que consiste en -(CH_{2})_{m}, -C(R^{9})(R^{10}), -(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}), -O-, -S-, o -NR^{8}; para su uso en diagnosis.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que
R^{1}, R^{2} y R^{5} son independientemente hidrógeno,
alquilo
C_{1}-C_{10}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{10}, carboxilo, halógeno, nitro, sulfonato o -(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}) en el que m es alrededor de 0-10; R^{3} y R4 son independientemente alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10},
o -(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}); R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, acilo C_{1}-C_{10}, e hidroxialquilo; W^{1} y W^{2} son independientemente -S- o -C(R^{9})(R^{10}) en el que R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, o -(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}); m es alrededor de 1-10; y R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, o -(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}); y A y B son independientemente -(CH_{2})_{m} o -NR^{8}.
C_{1}-C_{10}, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{10}, carboxilo, halógeno, nitro, sulfonato o -(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}) en el que m es alrededor de 0-10; R^{3} y R4 son independientemente alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10},
o -(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}); R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, acilo C_{1}-C_{10}, e hidroxialquilo; W^{1} y W^{2} son independientemente -S- o -C(R^{9})(R^{10}) en el que R^{9} y R^{10} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, o -(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}); m es alrededor de 1-10; y R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, hidroxialquilo C_{1}-C_{10}, carboxialquilo C_{1}-C_{10}, o -(CH_{2})_{m}-N(R^{6})(R^{7}); y A y B son independientemente -(CH_{2})_{m} o -NR^{8}.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es metilo,
R^{4} es metilo, R^{5} es metoxicarbonilo; W^{1} es -S-;
W^{2} es -S-; A es -CH_{2}-; y B es –CH_{2}-.
5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es metilo,
R^{4} es metilo, R^{5} es metoxicarbonilo; W^{1} es -S-;
W^{2} es -S-; A es -CH_{2}-; y B es -O-.
\newpage
6. El compuesto de la reivindicación 3, en el que
R^{1} es hidrógeno, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es metilo,
R^{4} es metilo; W^{1} es -S-; W^{2} es -S-; A es –CH_{2}-;
y B es -NR^{8}-, en el que R^{8} es metoxicarbonilo.
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