ES2199505T3 - Agentes inhibidores de la dipeptidil peptidasa i, orientados a un mecanismo. - Google Patents

Agentes inhibidores de la dipeptidil peptidasa i, orientados a un mecanismo.

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Abstract

Compuesto de la fórmula general A-B-NHO-Bz, en la que A es un aminoácido no protegido en el extremo terminal de N, excepto prolina e hidroxi-prolina, que se presenta en enlace de péptido con B, B es un aminoácido, excepto prolina, hidroxi-prolina o alanina, y NHO representa una agrupación de hidroxilamina, que se presenta en enlace de amida con B así como en enlace de éster con Bz, siendo Bz un radical benzoílo, que está sin sustituir o sustituido en posición orto, meta y/o para con átomos de F, Cl, Br o con grupos NO2, NH2, CH3 o CH3O, caracterizado porque A es un radical de glicina y/o B es un radical de fenilalanina.

Description

Agentes inhibidores de la dipeptidil peptidasa I, orientados a un mecanismo.
El presente invento concierne a compuestos que actúan como agentes inhibidores específicos de la proteasa de cisteína, dipeptidil peptidasa I (DP I). Estos compuestos son representados por la fórmula general A-B-NHO-Bz, en la que A es un aminoácido no protegido en el extremo terminal de N, excepto prolina e hidroxi-prolina, que se presenta en enlace de péptido con B, B es un aminoácido, excepto prolina, hidroxi-prolina o alanina, y NHO representa una agrupación de hidroxil-amina, que se presenta en enlace de amida con B así como en enlace de éster con Bz, siendo Bz un radical benzoílo, que está sin sustituir o sustituido en posición orto, meta y/o para con átomos de F, Cl, Br o con grupos NO_{2}, NH_{2}, CH_{3} o CH_{3}O, caracterizado porque A es un radical de glicina y/o B es un radical de fenilalanina.
Los compuestos de este tipo se caracterizan porque son químicamente estables en soluciones acuosas, inclusive líquidos biológicos. Inmediatamente después de una acción enzimática mediante la DP I sobre estos compuestos, éstos desarrollan su actividad inhibidora frente a la enzima diana, lo que conduce finalmente a una inhibición eficiente y completa de la DP I.
De la dipeptidil peptidasa I se sabe que pone en libertad proteasas de serina activas, granulocitarias, de células linfáticas a partir de sus formas preliminares (pro-formas), es decir, que coopera en mecanismos que son aprovechados fisiológicamente por linfocitos citotóxicos para la defensa inmunitaria. En el caso de degeneraciones patofisiológicas de procesos celulares, tales como transformaciones malignas de células mieloides y linfáticas, la supresión de tales mecanismos puede ser aprovechada para el tratamiento de enfermedades de cáncer e inmunológicas. Los agentes inhibidores de la DP I de acuerdo con el invento se pueden emplear para el tratamiento de tales estados patofisiológicos o enfermedades.
Junto a las proteasas, que son incluidas en una proteolisis inespecífica, lo que a fin de cuentas conduce a la degradación de proteínas para dar aminoácidos, se conocen también proteasas reguladoras, que participan en la funcionalización (activación, desactivación, modulación) de sustancias activas peptídicas endógenas (Kirschke y colaboradores, 1995) (Kräusslich & Wimmer, 1987). Especialmente en conexión con la investigación inmunológica y con la investigación de neuropéptidos se han descubierto una serie de tales denominadas convertasas, peptidasas de señal o encefalinasas (Gómez y colaboradores, 1988) (Ansorge y colaboradores, 1991).
La dipeptidil peptidasa I (DP I, clasificación de peptidasas clan CA, familia C1, clasificación enzimática del IUBMB EC 3.4.14.1, registro CAS Nº 9032-68-2) fue descubierta por Gutman & Fruton en 1948. La DP I disocia dipéptidos de manera secuencial desde los extremos terminales de N sin sustituir de substratos polipeptídicos, con una especificidad relativamente amplia para los substratos (McDonald y colaboradores, 1971; McDonald & Schwabe, 1977). La DP I es un proteasa de cisteína lisosomal, que mediante la separación de dipéptidos terminales de N puede poner en libertad enzimas activas a partir de pro-enzimas, tales como granzima A, granzima B, elastasa de leucocitos, catepsina B, neuraminidasa en los gránulos lisosomales de linfocitos T citotóxicos (Kummer y colaboradores, 1996; Thiele & Lipsky, 1997).
Por lo tanto se supone que la DP I está implicada en mecanismos patológicos tales como procesos apoptóticos, distrofia muscular y generación de cánceres (Aoyagi y colaboradores, 1983; Gelman y colaboradores, 1980; Schlangenauff y colaboradores, 1992; Shi y colaboradores, 1992).
La DP I es conocida como la convertasa de la hormona glucagón que aumenta el nivel de azúcar en sangre, que puede conducir a una hipoglucemia amenazadora de la vida en el caso de una concentración disminuida enzimáticamente (McDonald, J.K. y colaboradores, 1971).
La DP I es inhibida sólo débilmente por agentes inhibidores de proteasas de cisteína reversibles e irreversibles, tales como leupeptina o E-64 (Nikawa y colaboradores, 1992). Agentes inhibidores reversibles más fuertes son estefina A y cistatina de pollo, agentes inhibidores de proteínas de la superfamilia de la cistatina (Nicklin & Barrett, 1984). Una inhibición específica se consiguió con las marcas por afinidad reactivas a priori del tipo de las diazometil-cetonas y sulfonil-metil-cetonas (Angliker y colaboradores, 1989; Green & Shaw 1981; Hanzlik, R.P. & Xing, R., 1998). En los últimos años se han conocido otros nuevos agentes inhibidores reversibles de la DP I, así como marcas por afinidad de la DP I que actúan irreversiblemente (Palmer y colaboradores, 1998; Thiele y colaboradores, 1997).
El compuesto Tyr-Gly-NHO-Bz, en el que Bz es un radical benzoílo, ha sido divulgado como agente inhibidor de proteasas de suero y de cisteína (Demuth, H.-U. y colaboradores (1991); J. Enzyme Inhibition 4, 289-298).
Al contrario que tales agentes inhibidores reversibles, que pueden desarrollar solamente efectos a corto plazo a causa de procesos de difusión, y al contrario que las marcas por afinidad, que ciertamente actúan de manera irreversible in vitro sobre la enzima diana, pero que, debido a su radical químico reactivo, que está presente a priori, pueden reaccionar en líquidos biológicos con otros agentes nucleófilos o electrófilos antes de su interacción con la proteína diana, los agentes inhibidores orientados a un mecanismo se caracterizan porque son atacados catalíticamente sólo por la enzima diana y son activados tan sólo de esta manera. Tales agentes inhibidores son conocidos como inactivadores suicidas. Tales inactivadores suicidas muy eficientes para proteasas de cisteína fueron desarrollados con la clase de las N-peptidil, O-acil hidroxil-aminas (Brömme y colaboradores, 1996). Los agentes inhibidores de la DP I no se derivaron de esta clase de compuestos, puesto que la DP I se comporta de manera inerte frente a los típicos agentes inhibidores irreversibles de las proteasas de cisteína, tales como p. ej. el E-64.
Además, los derivados dipeptídicos no protegidos en el extremo terminal de N tienden a una rápida descomposición intramolecular.
El invento está basado, por consiguiente, en el sorprendente hallazgo de que los compuestos de acuerdo con el invento, de la fórmula general A-B-NHO-Bz, con una estructura de substrato que es característica para la dipeptidil peptidasa I, se han acreditado como unos inactivadores suicidas de la DP I, irreversibles, muy potentes y estables frente a la hidrólisis. En comparación con los agentes inhibidores de la DP I conocidos hasta ahora, los compuestos de acuerdo con el invento son extraordinariamente potentes.
De esta manera, es también posible preparar agentes inhibidores selectivos de la dipeptidil peptidasa I, que se caracterizan por una estabilidad y una selectividad altas frente a la enzima diana. Tales compuestos pueden servir para influir sobre procesos patológicos mediados por la DP I. Los agentes inhibidores de la DP I de acuerdo con el invento se pueden emplear en formulaciones farmacéuticas para el tratamiento de tales estados patofisiológicos o enfermedades.
Los compuestos de la fórmula R_{1}-CO-NH-O-CO-R_{2} son en sí conocidos, compárese el documento de patente de la República Democrática Alemana DD 294 711, pudiendo los radicales R1-CO- ser radicales de aminoácidos protegidos o no protegidos en N, así como radicales peptidílicos protegidos o no protegidos en N; y pudiendo
los radicales R_{2}-CO ser radicales acílicos alifáticos, ramificados, aromáticos así como heteroaromáticos sustituidos, tales como radicales de benzoílo sustituidos, radicales acílicos heterocíclicos sin sustituir, aminas primarias o secundarias, alifáticas, alifáticas ramificadas, heterocíclicas o aromáticas, sustituidas o sin sustituir, o aminoácidos o péptidos protegidos o no protegidos en el extremo terminal de C.
De acuerdo con el invento, se ha encontrado, por fin, que los compuestos de la fórmula general A-B-NHO-Bz de acuerdo con la reivindicación 1 son sorprendentemente bien apropiados para la inhibición de la dipeptidil peptidasa I.
Se ha acreditado como especialmente importante que el aminoácido A no esté protegido en el extremo terminal de N, puesto que en caso contrario no se efectúa ninguna inhibición de la DP I (catepsina C). Esto es sorprendente también puesto que los compuestos protegidos en el extremo terminal de N no presentan ciertamente ninguna inhibición frente a la DP I, pero sí una mejor inhibición frente a las catepsinas B y L que los compuestos no protegidos, compárese la Tabla 3.
Además, se ha encontrado que la selectividad de la inactivación es aumentada de manera enorme, cuando el grupo NHO está unido a un grupo de benzoílo en un enlace de éster, compárese la Tabla 2.
Un efecto de este tipo de los compuestos de acuerdo con el invento no resulta evidente por el estado de la técnica conocido.
Se han acreditado como especialmente apropiados, en este caso, los compuestos, en los que A es un radical de glicina; un efecto todavía mejor lo presentan los compuestos, en los que B es adicionalmente un radical de fenilalanina; un efecto especialmente sobresaliente lo presenta, por lo tanto, el compuesto H-Gly-Phe-NHO-Bz.
De acuerdo con el invento, se ponen a disposición otras composiciones farmacéuticas, que comprenden por lo menos un compuesto de acuerdo con el invento, eventualmente en combinación con vehículos y/o adyuvantes en sí usuales.
Los compuestos o las composiciones de acuerdo con el invento se pueden utilizar para la inhibición de la enzima dipeptidil peptidasa I.
En particular éstos (éstas) se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades de mamíferos, que pueden ser influidas por la modulación de la actividad de la DP I en diferentes células, tejidos u órganos.
Éstos (éstas) se adecuan en particular para el tratamiento de degeneraciones celulares malignas inducidas por la DP I, así como para el tratamiento de enfermedades inmunológicas y metabólicas de seres humanos.
Ejemplos de realización Ejemplo 1 Síntesis de N-(H-Gly-Phe),O-benzoíl hidroxil-amina (= H-Gly-Phe-NHO-Bz) BOC-Gly-Phe-OMe (3)
Se acoplaron BOC-Gly-OH (1) y H-Phe-OMe*HCl (2) en frío (-20 grados Celsius) según métodos usuales de la química de los péptidos. 3,48 g (19,98 mmol) de (1), 4,32 g (19,98 mmol) de (2), 2,6 ml del éster isobutílico de ácido clorofórmico, 2,2 ml de N-metil-morfolina y 30 ml de tetrahidrofurano.
Rendimiento: 6,04 g (16,18 mmol), 81,1%
El producto se cristalizó a partir de una mezcla de acetato de etilo y pentano y se utilizó ulteriormente sin más purificación.
BOC-Gly-Phe-NHOH (4)
4,16 g (60 mmol) de hidrocloruro de hidroxil-amina se disolvieron en 90 ml de metanol seco. Se añadieron gota a gota 85,2 ml de una solución recientemente preparada de NaOMe (3,5 M en metanol absoluto). La mezcla, después de haberla agitado durante 20 minutos, se filtró, y el material filtrado se añadió gota a gota, mediando agitación, a una solución enfriada de 5,60 g (15 mmol) del compuesto (3) en 10 ml de metanol. Después de haber agitado durante 8 h a 0ºC, el disolvente se evaporó y el aceite remanente se recogió en 10 ml de agua y se extrajo con 2 ml de acetato de etilo. La fase acuosa se llevó a un valor de pH de 3 mediante adición de KHSO_{4} y se extrajo nuevamente con 15 ml de acetato de etilo. La fase orgánica, que contenía la peptidil-hidroxil-amina (4), se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de una mezcla de metanol y pentano.
Rendimiento: 4,15 g (13,35 mmol), 89%, ESI-EM: 338 (M+H)
BOC-Gly-Phe-NHO-Bz (5)
0,5 g (1,5 mmol) del compuesto (4) se disolvieron en 10 ml de CHCl_{3} seco, y se enfrió a -5ºC. A esta solución se le añadieron 0,18 ml de ácido trifluoroacético en 5 ml de CHCl_{3}, con subsiguiente adición gota a gota, durante un período de tiempo de aproximadamente 30 minutos, de 285 ml de cloruro de benzoílo, disueltos en 10 ml de CHCl_{3}. La mezcla se añadió después de esto mediando agitación a una solución de HCl enfriada con hielo (valor de pH 3), formándose un aceite. El aceite se extrajo mediante acetato de etilo. Después de haber separado por evaporación el acetato de etilo sobrante, el producto bruto se recristalizó a partir de una mezcla de metanol y éter de petróleo.
Rendimiento: 0,325 g (0,73 mmol), 48%
H-Gly-Phe-NHO-Bz*HCl (6)
El grupo protector BOC se separó mediante una mezcla de HCl y ácido acético glacial:
0,320 g (0,725 mmol) de (5), 5 ml de HCl (1 N en ácido acético glacial)
Rendimiento: 0,218 g (0,63 mmol), 87%, P.f.: 118-120ºC, ESI-MS: 342,3 (M+H)
^{1}H-RMN (500 MHz, DMSOD_{6}) \delta (ppm) = 2,80-3,01, 3,20-3,31 (CH_{2} \delta de Phe, dd); 4,71-4,82 (CH \alpha de Phe, t); 4,71-4,79 (CH \alpha de Gly, s); 7,01-7,15 (N^{+}H_{3} de Gly, d), 7,25-8,20 (CH-- aromático, m) 9,05-9,10 (NH de Phe d), 12,30-12,95 (NHO- s)
^{13}C-RMN (500 MHz, DMSOD_{6}) \delta (ppm) = 38,83 (C\beta de Phe), 46,3 (C\alpha de Gly), 52,36 (C\alpha de Phe), 126,52 (C^{3} de Phe), 126,76 (C^{2} de Phe), 128,19 (C^{3} de benzoílo), 129,08 (C^{2} de benzoílo), 129,21 (C^{4} de benzoílo), 129,43
(C^{4} de Phe), 134,32 (C^{1} de benzoílo), 137,21 (C^{1} de Phe), 163,83 (C=O de Gly), 163,87 (C=O de benzoílo), 168,13 (C=O de Phe)
encontrado: C: 56,19 H: 5,18 N: 10,23
para C_{18}H_{20}O_{4}N_{3} calculado: C: 57,29 H: 5,30 N: 11,14
Ejemplo 2 Inactivación de la dipeptidil peptidasa I de diferentes fuentes con H-Gly-Phe-NHO-Bz TABLA 1 Constantes de velocidad de segundo orden de la inactivación de la DP I procedente de un riñón de bovino o de un riñón de ser humano por medio de H-Gly-Phe-NHO-Bz
k_{inact}/K_{i}[s^{-1}M^{-1}] error típico
DP I _{bovina} 36.729 2,3%
DP I _{humana} 34.979 2,9%
Ejemplo 2 Selectividad de la inactivación de la DP I por diferentes agentes inhibidores de la fórmula general A-B-NHO-C, o de diferentes proteasas de cisteína mediante agentes inhibidores de la DP I TABLA 2 Constantes de velocidad de segundo orden de la inactivación de la DP I (k_{inact}/K_{i} [s^{-1}M^{-1}]). Se indican entre paréntesis las respectivas concentraciones de los agentes inhibidores en M
DP I _{humana} DP I _{bovina}
H-Ile-Pro-NHO-Nb 208 (2e^{-5}) 149 (2e^{-5})
H-Tyr-Gly-NHO-Bz 3.619 (1e^{-6}) 3.948 (1e^{-6})
Z-Gly-Phe-NHO-Bz-CH_{3} ninguna inhibición (2e^{-5}) ninguna inhibición (2e^{-5})
Boc-Ala-Ala-Ala-NHO-Bz ninguna inhibición (1e^{-4}) ninguna inhibición (1e^{-4})
Boc-Ala-Ala-NHO-Bz ninguna inhibición (1e^{-4}) ninguna inhibición (1e^{-4})
Boc-Ala-Pro-Phe-NHO-Bz ninguna inhibición (1e^{-4}) ninguna inhibición (1e^{-4})
Nb -nitro-benzoílo
Bz -benzoílo
Bz-CH_{3} -4-metil-benzoílo
TABLA 3 Constantes de velocidad de segundo orden de la inactivación de la DP I k_{inact}/ K_{i}[s^{-1}M^{-1}], de las catepsinas B y L por agentes inhibidores protegidos y no protegidos en el extremo terminal de N
Enzima Z-Gly-Phe-NHO-Bz H-Gly-Phe-NHO-Bz
DP I (de riñón humano) ninguna inhibición 34.979
Catepsina B (de hígado humano) 418 87
Catepsina L (de hígado humano) 223 37
Ejemplo 3 Protección contra la degradación de la hormona peptídica glucagón mediante incubación previa de DP I con H-Gly-Phe-NHO-Bz
La Figura 1 muestra espectros de masas de MALDI-TOF de soluciones de reacción que contienen glucagón
y DP I.
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Claims (7)

1. Compuesto de la fórmula general A-B-NHO-Bz, en la que A es un aminoácido no protegido en el extremo terminal de N, excepto prolina e hidroxi-prolina, que se presenta en enlace de péptido con B, B es un aminoácido, excepto prolina, hidroxi-prolina o alanina, y NHO representa una agrupación de hidroxil-amina, que se presenta en enlace de amida con B así como en enlace de éster con Bz, siendo Bz un radical benzoílo, que está sin sustituir o sustituido en posición orto, meta y/o para con átomos de F, Cl, Br o con grupos NO_{2}, NH_{2}, CH_{3} o CH_{3}O, caracterizado porque A es un radical de glicina y/o B es un radical de fenilalanina.
2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, concretamente H-Gly-Phe-NHO-Bz.
3. Compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, estando sin sustituir el radical benzoílo.
4. Composición farmacéutica, que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, eventualmente en combinación con vehículos y/o adyuvantes en sí usuales.
5. Utilización de compuestos o composiciones de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un medicamento destinado a la inhibición de la enzima dipeptidil peptidasa I.
6. Utilización de compuestos o composiciones de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades de mamíferos, que pueden ser influidas por la modulación de la actividad de la DP I en diferentes células, tejidos u órganos.
7. Utilización de compuestos o composiciones de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento en particular de degeneraciones celulares malignas mediadas por la DP I, y de enfermedades inmunológicas y metabólicas de seres humanos.
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