ES2198728T3 - Procedimiento para la preparacion de medicamentos que contienen inhibidores de la hmg-coa-reductasa. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de medicamentos que contienen inhibidores de la hmg-coa-reductasa.Info
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento para producir medicamentos que contiene inhibidores de la HMG-CoA-reductasa en forma de sus sales, caracterizado porque los correspondientes precursores de las sustancias activas actuales con bases que contienen iones alcalinos o alcalino-térreos, se convierten en sustancias activas en un disolvente y porque la solución que contienen las sustancias activas se transforma posteriormente en la forma de administración deseada.
Description
Procedimiento para la preparación de medicamentos
que contienen inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa.
La presente invención trata de un procedimiento
para la preparación de medicamentos que contienen inhibidores de
HMG-CoA-reductasa, especialmente en
forma de granulados, comprimidos y pellets.
Se sabe que los inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa se usan como
principios activos en medicamentos para tratar hiperlipoproteinemia
y arterioesclerosis. La mayoría de estos principios activos son
originarios de la serie de las estatinas de la siguiente
fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-3mm OH \+
\hskip-3mm OH\cr \+
\hskip-2mm | \+
\hskip-2mm |\cr R - X- \+
\hskip-3mm CH - CH _{2} - \+
\hskip-3mm CH - CH _{2} - COOM
\hskip25mm (I)\cr}
en la
que
R representa un resto orgánico,
X representa un grupo
-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-; especialmente, en la
forma (E) y
M significa un catión fisiológicamente aceptable,
por ejemplo, de la serie de los cationes alcalinos, preferentemente
sodio y potasio, así como un ión amonio.
Además, se sabe que la mayoría de los principios
activos de la serie de las estatinas se usan en forma de sus sales.
Para esto generalmente, en primer lugar, se preparan estos
principios activos en solución acuosa a partir de los ésteres o
ácidos correspondientes, como precursores, por tratamiento con bases
y esta solución se liofiliza a continuación para obtener el
principio activo propiamente dicho (documento EP 547000).
Este procedimiento por naturaleza insume mucho
tiempo y es muy costoso y, entre otras cosas, exige un alto grado
de vigilancia, control y optimización del procedimiento. Además, un
producto liofilizado se manipula con mucha dificultad porque
presenta propiedades fuertemente higroscópicas. Esto puede conducir
a problemas considerables en el almacenamiento y en la preparación
(por ejemplo, inexactitud en las pesadas, diferencias del contenido
en los comprimidos por absorción de humedad en el granulado), aún
cumpliendo cuidadosamente las condiciones ambientales favorables
(humedad baja del aire) o usando agentes de embalaje especialmente
herméticos frente a la humedad.
Ahora se ha hallado un procedimiento para la
preparación de medicamentos que contienen inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa de la serie de
estatinas de fórmula general (I)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-3mm OH \+
\hskip-3mm OH\cr \+
\hskip-2mm | \+
\hskip-2mm |\cr R - X- \+
\hskip-3mm CH - CH _{2} - \+
\hskip-3mm CH - CH _{2} - COOM
\hskip25mm
(I)\cr}
en la
que
R representa un resto orgánico,
X representa un grupo
-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-, y
M representa un catión farmacológicamente
aceptable,
caracterizado porque a partir del precursor
correspondiente del principio activo, en primer lugar se prepara el
principio activo propiamente dicho en solución/suspensión acuosa,
mediante el tratamiento con una base acuosa, y a continuación, o
bien se rocía inmediatamente esta solución/suspensión que contiene
el principio activo sobre coadyuvantes y se seca en forma paralela,
o bien, después de mezclar la solución/suspensión que contiene el
principio activo, con aglutinantes y coadyuvantes apropiados, se
granula y a continuación se seca.
El procedimiento conforme a la invención
describe, por tanto, la preparación de medicamentos, sin que se
aísle el principio activo en su forma sólida o de sustancia pura,
sino que se sigue procesando directamente en forma de solución.
De esta manera, todo el procedimiento de
preparación se simplifica considerablemente, en especial, porque se
prescinde del paso problemático y costoso de la liofilización para
aislar el principio activo. Esto también da como resultado una
notable mejora de la manipulabilidad y la seguridad en la
preparación del medicamento.
\newpage
Como bases, generalmente se usan aquellas bases
que contienen iones de metales alcalinos y
alcalino-térreos. Se prefieren hidróxidos,
carbonatos o bicarbonatos que contienen iones de metales alcalinos
o alcalino-térreos como, por ejemplo, iones de
sodio, potasio, litio, berilio, calcio o magnesio. Muy
preferentemente se usan hidróxido de sodio o hidróxido de potasio,
dependiendo de si el principio activo propiamente dicho es una sal
de sodio o de potasio.
La cantidad de base asciende por lo menos a la
cantidad equimolar, respecto a la cantidad usada del precursor del
principio activo.
Por precursores aquí se deben entender los ácidos
o ésters correspondientes de fórmula (II)
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-3mm OH \+
\hskip-3mm OH\cr \+
\hskip-2mm | \+
\hskip-2mm |\cr R - X- \+
\hskip-3mm CH - CH _{2} - \+
\hskip-3mm CH - CH _{2} - COOR ^{1}
\hskip25mm (II)\cr}
o las lactonas correspondientes de fórmula
(III)
en las
que
R significa un resto orgánico,
X significa un grupo de fórmula
-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH- y
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o hidrógeno.
Preferentemente, como precursores se usan las
lactonas de fórmula (III), preparándose los principios activos
propiamente dichos inmediatamente en la solución por escisión del
anillo lactónico mediante la base.
La cerivastatin-lactona, que se
transforma en el principio activo cerivastatina en solución
mediante hidróxido de sodio, es de muy especial preferencia.
El procedimiento conforme a la invención es apto
para preparar formas farmacéuticas sólidas y líquidas,
especialmente sólidas como, por ejemplo, polvos, granulados,
comprimidos o pellets que contienen principio activo. Aquí es
posible comprimir los polvos, granulados o pellets para formar
comprimidos, o fraccionarlos en cápsulas.
Como aglutinante para la granulación se usan
todos los aglutinantes usuales, farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo, polivinilpirrolidonas, gelatina, derivados de almidón y de
celulosa (naturales o sintéticos).
Las polivinilpirrolidonas, por ejemplo, la
polivinilpirrolidona 25, son preferidas.
Como otros coadyuvantes pueden usarse todos los
coadyuvantes farmacéuticos usuales, por ejemplo, como materiales de
carga, derivados de celulosa (por ejemplo, celulosa
microcristalina); azúcares (por ejemplo, lactosa), alcoholes de
azúcares (por ejemplo, manitol, sorbitol); materiales de carga
inorgánicos (por ejemplo, fosfatos de calcio), así como todos los
demás coadyuvantes que se necesitan para preparar las formulaciones
medicamentosas con las propiedades deseadas, por ejemplo,
lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), por ejemplo,
disgregantes (por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada en forma
transversal, carboximetilcelulosa sódica), por ejemplo, humectantes
(por ejemplo, laurilfulfato de sodio), por ejemplo, estabilizantes,
aromas, pigmentos colorantes.
Preferentemente, como materiales de carga se usan
lactosa, manitol y celulosa microcristalina.
La proporción de aglutinantes en la mezcla total,
es preferentemente de 0 a 20%. La proporción de materiales de carga
y coadyuvantes en la mezcla total, asciende preferentemente a 70
hasta 99%.
La temperatura de secado generalmente asciende a
40 hasta 120ºC, preferentemente a 60 hasta 100ºC.
El procedimiento conforme a la invención es
especialmente apto para principios activos de fórmula (I), en la
que el sustituyente R significa un resto pirimidina, indol,
indolizina, pirrolopiridina, quinolina, dihidroquinolina,
pirazolo-piridina, piridazina, imidazol,
pirrolo-isoquinolina, piridina, pirrol, tetrazol,
dado el caso, sustituido.
El procedimiento conforme a la invención es
especialmente apto para los siguientes principios activos
de
\breakfórmula (I):
Pravastatina,
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-2-dimetilaminopirimidin-5-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido
eritro-(\pm)-(E)-7-[3-(4-fluorofenil)-espiro[ciclopentano-1,1'-1H-inden]2'-
il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-indolizin-3-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-pirrol[2,3-b]piridin-2-il]-3,
5-dihidroxi-8-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-quinolin-3-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[1-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-2-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-3-metil-1H-pirazol[3,
4-b]piridin-5-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[3-(1-metiletil)-5,6-difenil-piridazin-4-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-2-fenil-pirimidin-5-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-3-fenil-2-oxo-2,3-dihidro-imidazol-
5-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-1-oxo-1,
2-dihidro-quinolin-3-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido
eritro-(\pm)-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-quinolin-3-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido
eritro-(\pm)-(E)-7-[1-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)-pirrol[2,1-
a]isoquinolin-2-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido
eritro-(\pm)-(E)-7-[4-ciclopropil-6-(4-fluorofenil)-2-(4-
metoxifenil)pirimidin-5-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,6-dimetilpirimidin-5-il]-3,
5-dihidroxi-8-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-6-metil-2-fenil-pirimidin-5-il]-3,
5-dihidroxi-8-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[4-(3,5-dimetilfenil)-6-metil-2-fenil-pirimidin-5-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido
eritro-(\pm)-(E)-7-[3,4-bis(4-fluorofenil)-6-(1-metiletil)-piridazin-5-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido
eritro-(\pm)-(E)-7-[1-(4-fluorofenil)-3-(1-metiletil)-5-fenil-1H-pirrol-2-il]-
3,5-
dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido
eritro-(\pm)-(E)-9,9-bis(4-fluorofenil)-3,5-dihidroxi-8-(1-metil-1H-tetrazol-
5-il)-6,
8-nonadienoico;
sal sódica de ácido
eritro-(\pm)-(E)-3,5-dihidroxi-9,9-difenil-6,8-heptenoico;
sal sódica de ácido
eritro-(\pm)-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-1,2-bis(1-metiletil)-3-fenilpirrol-2-
il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[4,5-bis(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-1H-imidazol-1-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido 3R,
5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,6-bis(1-metiletil)-5-metoximetil-piridin-3-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico
(Cerivastatina);
sal sódica de ácido
eritro-(\pm)-(E)-[4-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-6-fenil-piridin-3-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido
eritro-(\pm)-(E)-[2-(4-fluorofenil)-4,4,6,6-tetrametil-ciclohexen-1-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico;
sal sódica de ácido
eritro-(\pm)-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-ciclopropil-quinolin-3-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico,
y
sal sódica de
eritro-(\pm)-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2-(3-metiletil)-quinolin-3-il]-3,
5-dihidroxi-6-heptenoico.
El procedimiento conforme a la invención es
especialmente apropiado para la sal sódica del ácido 3R,
5S-(E)-7-[4-(4-fluorofenil)-2,
6-bis(1-metiletil)-5-metoximetil-piridin-3-il]-3,5-dihidroxi-6-heptenoico.
Además, el procedimiento descrito es
especialmente apropiado cuando se adiciona el principio activo sólo
en muy bajas cantidades, por ejemplo, menores que 5%,
preferentemente menores que 1% (proporción en peso en la formulación
definitiva). Por procesamiento posterior de la solución o
suspensión de principio activo para obtener el líquido para
granular, y el subsiguiente recubrimiento del portador, se pueden
preparar preparaciones medicamentosas que se destacan por una
uniformidad sobresaliente de la distribución del principio activo.
De esta manera se evitan de forma sencilla los problemas
generalmente conocidos que resultan al mezclar en forma
convencional (en seco) los componentes que están en proporciones
muy diferentes en una mezcla total.
En un recipiente apropiado se coloca una cantidad
determinada del precursor del principio activo,
cerivastatin-piridinlactona. Se reúne la cantidad
necesaria de hidróxido de sodio para una reacción cuantitativa para
obtener cerivastatina (calculado como relación molar entre
cerivastatin-piridinlactona e hidróxido de sodio),
que se encuentra en forma de una solución acuosa, por ejemplo, al
2,5% (g/g), así como un nuevo exceso calculado de agua, por ejemplo,
6,6 veces la cantidad de la pesada de
cerivastatin-piridinlactona, y se adicionan a la
sustancia sólida. Se mantiene la preparación en condiciones
apropiadas durante un determinado tiempo, durante el cual se efectúa
la reacción del precursor para dar el principio activo
cerivastatina. Se examina si la reacción es completa.
Después de terminar la transformación, se filtra
la preparación y, a continuación, se adicionan polivinilpirrolidona
25 y agua. Como ejemplo citemos la siguiente composición
(indicación en [mg], respecto a la formulación definitiva):
| Cerivastatina | 0,1 |
| Polivinilpirrolidona 25 | 1,8 |
| Agua | c.s. |
Con el líquido para granular que se formó de esta
manera se recubre directamente un material portador apropiado, por
ejemplo, manitol, lo que se puede efectuar según el estado actual
de la técnica, mediante una granulación en mezclador, por ejemplo,
con la ayuda de un mezclador veloz, o mediante una granulación en
lecho fluidizado (indicación en [mg], respecto a la formulación
definitiva):
| Manitol | 83,95 |
Después de secar se tamiza y se mezcla.
El granulado formado, después de tamizar, por
ejemplo, también puede procesarse posteriormente para formar
comprimidos (peso: 90 mg; diámetro: 6 mm), mezclando con la adición
de lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio) y disgregantes
apropiados (por ejemplo, polivinilpirrolidona reticulada) y a
continuación recubrirlos con laca (protección del principio activo
contra la luz).
Como en el ejemplo 1, pero no se granula el
líquido sobre un soporte pulveriforme, sino que en aparatos
apropiados, por ejemplo, aparatos de lecho fluidizado con
suplemento de Wurster, se recubren pellets.
Como en el ejemplo 1, pero la base pulveriforme
es redondeada para formar pellets que contienen principio activo,
en aparatos apropiados, por ejemplo, aparatos de lecho fluidizado,
granuladores de rotor o aparatos similares.
Como en el ejemplo 1, pero se recubre el material
soporte pulveriforme con el líquido en recubridores de polvos,
formándose polvos recubiertos por principio activo.
Como en los ejemplos 1 a 4, pero se introducen en
el polvo recubierto por principio activo, el granulado o los
pellets en cápsulas previamente fabricadas, por ejemplo de gelatina
dura u otros materiales apropiados.
Como en el ejemplo 1, pero la concentración del
principio activo por unidad de dosis se reduce hasta 0,01 mg o, en
su caso, se aumenta hasta 5,0 mg.
Como en el ejemplo 1, pero se adiciona un
estabilizante, por ejemplo, hidróxido de sodio, al líquido para
granular.
Como en el ejemplo 1, pero se adiciona el
estabilizante, por ejemplo, carbonato de sodio, al material
soporte.
Para una formulación líquida (acuosa) con la
opción de titular el pH, si fuera necesario, (ajustarlo, ya que
después de la hidrólisis es alcalino).
Claims (9)
1. Procedimiento para la preparación de
medicamentos que contienen inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa de la serie de las
estatinas de fórmula general I
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-3mm OH \+
\hskip-3mm OH\cr \+
\hskip-2mm | \+
\hskip-2mm |\cr R - X- \+
\hskip-3mm CH - CH _{2} - \+
\hskip-3mm CH - CH _{2} - COOM
\hskip25mm
(I)\cr}
en la
que
R representa un resto orgánico,
X representa un grupo
-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH- y
M representa un catión farmacológicamente
aceptable,
caracterizado porque por el tratamiento de
un precursor del principio activo correspondiente con una base
acuosa se prepara el principio activo propiamente dicho en
solución/suspensión acuosa, usándose como precursor del principio
activo los ácidos o ésteres
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ \hskip-3mm OH \+
\hskip-3mm OH\cr \+
\hskip-2mm | \+
\hskip-2mm |\cr R - X- \+
\hskip-3mm CH - CH _{2} - \+
\hskip-3mm CH - CH _{2} - COOR ^{1}
\hskip25mm (II)\cr}
o las lactonas correspondientes de fórmula
(III),
en las
que
R significa un resto orgánico,
X significa un grupo de fórmula
-CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH- y
R^{1} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} o hidrógeno,
y, o bien se rocía inmediatamente esta
solución/suspensión que contiene el principio activo, sobre
coadyuvantes neutros, sin aislamiento del principio activo como
sustancia sólida, y paralelamente se seca, o bien, después de
mezclar la solución que contiene el principio activo con
aglutinantes apropiados, a continuación se granula con coadyuvantes
y luego se seca.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque como base se usa hidróxido de sodio o
hidróxido de potasio.
3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
2, caracterizado porque como aglutinantes se usan
polivinilpirrolidona, gelatina, derivados de almidón y de
celulosa.
4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
3, caracterizado porque como coadyuvantes se usan derivados
de celulosa, azúcares, alcoholes de azúcar o materiales de carga
inorgánicos.
5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
4, caracterizado porque como coadyuvante se usan manitol o
sorbitol.
6. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
5, caracterizado porque la proporción de aglutinante en la
mezcla total asciende a 0-20%.
\newpage
7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
6, caracterizado porque la proporción de materiales de carga
y coadyuvantes en la mezcla total asciende a
70-99%.
8. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
7, caracterizado porque se usa una cantidad por lo menos
equimolar de base, calculada respecto a la cantidad del precursor
del principio activo.
9. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a
8, caracterizado porque la cantidad de principio activo
asciende a menos de 5% de la cantidad total de la forma
medicamentosa definitiva.
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