EP4698568A1 - Particules de monosaccharides modifies par une chaine hydrophobe et de cyclodextrine - Google Patents

Particules de monosaccharides modifies par une chaine hydrophobe et de cyclodextrine

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EP4698568A1
EP4698568A1 EP24718865.9A EP24718865A EP4698568A1 EP 4698568 A1 EP4698568 A1 EP 4698568A1 EP 24718865 A EP24718865 A EP 24718865A EP 4698568 A1 EP4698568 A1 EP 4698568A1
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Kawthar BOUCHEMAL
Jean-Maurice Mallet
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Sorbonne Universite
Universite Paris Sciences et Lettres
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Paris ENSCP
Ecole Normale Superieure de Paris
Universite Paris Saclay
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Abstract

La présente invention concerne des particules comprenant au moins un monosaccharide modifié avec une chaîne hydrophobe, au moins une cyclodextrine et éventuellement une molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique, leur procédé de préparation, une composition pharmaceutique ou cosmétique les comprenant, leur utilisation pour la libération prolongée de molécules d'intérêt cosmétique ou thérapeutique. Elle concerne également ledit monosaccharide modifié.

Description

PARTICULES DE MONOSACCHARIDES MODIFIES PAR UNE CHAINE HYDROPHOBE ET DE CYCLODEXTRINE.
DOMAINE TECHNIQUE DE L'INVENTION
La présente invention concerne des particules comprenant au moins un monosaccharide modifié avec une chaîne hydrophobe, au moins une cyclodextrine, et éventuellement une molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique, leur procédé de préparation, une composition pharmaceutique ou cosmétique les comprenant, et leur utilisation pour la libération prolongée de molécules d'intérêt cosmétique ou thérapeutique. Elle concerne également ledit monosaccharide modifié.
ETAT DE LA TECHNIQUE
L'encapsulation de principe actifs dans des particules a été développée en vue de permettre un meilleur contrôle de la libération des principes actifs et/ou de les isoler du milieu dans lequel ils se trouvent afin d'éviter toute dégradation ou toute interaction non souhaitée.
Les microparticules (dont la taille est comprise entre 1 et 1000 pm) et les nanoparticules (dont la taille est inférieure à 1 pm) peuvent être obtenues par trois grandes classes de procédés : (1) les procédés physico-chimiques basés sur des variations de solubilité des matériaux utilisés pour l'encapsulation sous l'effet de variations de température ou de pH, (2) les procédés mécaniques comme l'extrusion par exemple et (3) les procédés chimiques au cours desquels se déroulent de manière simultanée la synthèse de la membrane qui compose la particule, généralement à base de polymère, et l'encapsulation des substances actives.
Les techniques de microencapsulation et de nanoencapsulation telles que la technique de nanoprécipitation, l'émulsion-évaporation de solvant, le relargage (« salting-out » en anglais) ou l'émulsion-diffusion de solvant utilisent généralement des tensioactifs et des solvants organiques (Salatin et al. 2018). Concernant les procédés mécaniques, ils font souvent appel à des équipements complexes. De plus, l'élévation de la température constitue une perte importante en énergie et peut entrainer une dénaturation partielle ou totale des principes actifs sensibles à la chaleur.
Enfin, parmi la catégorie (3) de procédés, les méthodes par polymérisation ou polycondensation, si elles ont l'avantage de ne pas utiliser de solvants, ont l'inconvénient d'utiliser des produits extrêmement réactifs capables de réagir avec les substances à encapsuler. Par exemple, dans le cas de la polymérisation en émulsion des alkylcyanoacrylates, les réactifs de polymérisation peuvent réagir chimiquement avec le principe actif à encapsuler. Ceci est à l'origine d'une perte partielle ou totale de l'efficacité des formulations. Cette méthode fait également appel à des variations extrêmes de pH ce qui est également à l'origine de la dégradation d'une partie ou de la totalité du principe actif (Mirchandani et al. 2021).
Ainsi, les procédés d'encapsulation de molécules d'intérêt posent plusieurs problèmes.
Le problème principal reste la toxicité due aux solvants, tensioactifs, ou réactifs utilisés lors de l'encapsulation, ainsi que la variation extrême de pH durant le procédé de préparation. Dans certains cas, un chauffage ou une forte agitation est également nécessaire, ce qui est à l'origine d'une perte d'énergie et de temps. De plus, les molécules à encapsuler peuvent subir une dégradation à cause des solvants, tensioactifs, et réactifs utilisés, des variations de pH, ou encore de la forte agitation ou du chauffage nécessaires à la fabrication des particules, entraînant une inefficacité thérapeutique des particules obtenues.
Les procédés d'encapsulation, notamment par polycondensation interfaciale ou par émulsion- diffusion de solvant sont longs du fait qu'ils impliquent généralement plusieurs étapes, des étapes supplémentaires de purification en vue d'éliminer l'excès de réactifs, de solvants ou de tensioactifs étant en outre souvent nécessaires.
Enfin, lorsque l'encapsulation est possible, le rendement d'encapsulation est généralement faible et la libération de la substance active encapsulée se fait le plus souvent de manière incontrôlée, un effet « burst release » étant classiquement observé. Il subsiste donc un besoin pour une méthode d'encapsulation de molécules d'intérêt thérapeutique ou cosmétique qui soit simple, n'impliquant pas l'utilisation d'ingrédient toxiques, tout en limitant la dégradation des substances actives encapsulées.
Les cyclodextrines (CD) sont des oligosaccharides cycliques composés de chaînons glucopyranoses liés en a-(l,4). Par exemple, l'alpha-cyclodextrine (a-CD) est composée de six motifs de glucose en conformation chaise reliés par des liaisons a-1,4 glycosidiques (Figure 1). Les CD apparaissent sous la forme d'un tronc conique. La cavité apolaire des CDs est tapissée par des atomes d'hydrogène liés aux atomes de carbone en C3 et C5 et par des atomes d'oxygène formant des liaisons éther alors qu'à l'extérieur, on retrouve les groupements hydroxyles (Del Valle 2004). Le caractère amphiphile des CD, à la fois hydrophile à l'extérieur et hydrophobe à l'intérieur, leur permet d'inclure dans leur cavité des molécules hydrophobes pour former des complexes d'inclusion (Diaz-Salmeron et al. 2018). En outre, la cavité contient des molécules d'eau dont la présence est énergétiquement défavorable (interaction polaire- apolaire), ce qui permet une substitution par des molécules invitées de moindre polarité que l'eau (Rekharsky et al. 1998).
Des travaux ont mis en évidence la possibilité de formation de systèmes auto-assemblés tels que des micelles, des nanoparticules ou des vésicules par des interactions non covalentes entre l'a-CD et une molécule invitée hydrophobe. De tels systèmes s'apparentent aux colloïdes destinés à vectoriser des substances actives dans le domaine pharmaceutique, à protéger des vitamines dans le domaine agroalimentaire ou encore à stabiliser / protéger contre la chaleur ou la lumière des substances actives ou à contrôler la libération de substances actives dans le domaine cosmétique (Crini et al. 2021).
De même, plusieurs molécules d'a-CD peuvent s'enfiler le long d'une autre molécule linéaire « axe » en formant des complexes d'inclusion, les assemblages obtenus étant appelés polyrotaxanes. Des nanoparticules sphériques de polyrotaxanes ont ainsi été obtenues après avoir mélangé l'a-CD et du PEG modifié par l'acide cinnamique à chaque extrémité du PEG (Zhang et al. 2014). Des nano-tiges et des micro-tiges ont également été obtenues en mélangeant du tétradécane avec une solution d'a-CD (Mathapa et al. 2013).
Enfin, des nano- et micro-plaquettes ont pu être obtenues par l'assemblage hiérarchique dans l'eau de l'a-CD et de polysaccharides modifiés de manière hydrophobe par des chaînes alkyles en C16-C18. La formation de plaquettes structurées et cohésives est induite par l'interaction des chaînes alkyle greffées sur les polysaccharides avec les molécules d'a-CD et l'auto- organisation des complexes d'inclusion les uns avec les autres permet de former une structure en multicouches (Ahmed et al. 2018). La demande internationale WO 2013/150193 décrit notamment la formation de nanoplaquettes résultant de l'interaction entre un chitosane modifié avec une chaîne alkyle et de l'a-CD. Cependant, les formes de nanoplaquette rendent difficile l'encapsulation d'un principe actif ainsi que sa libération contrôlée. De plus, les compositions obtenues ne présentent pas de caractère rhéofluidifiant qui est intéressant en vue notamment d'une application topique.
RESUME DE L'INVENTION
De manière surprenante, la Demanderesse a découvert que des particules comprenant au moins un monosaccharide modifié par une chaîne hydrophobe et une cyclodextrine permettent d'encapsuler efficacement des molécules d'intérêt hydrophiles tout en ayant un procédé de préparation simple et versatile. De plus, les compositions obtenues présentent de bonnes propriétés rhéofluidifiantes intéressantes pour une application topique.
Un premier objet de l'invention concerne donc des particules comprenant : au moins un composé de formule suivante :
Chem. (I) dans laquelle n représente 0 ou 1 ;
M représente un résidu d'un monosaccharide (e.g. aldohexose ou aldopentose), de préférence d'un aldohexose, dont un groupe OH, de préférence le groupe OH en position anomérique, est remplacé par le groupe -X-(A-Y)n-Z et dont un ou plusieurs groupes -OH sont éventuellement remplacés par un groupe -OSO3H et/ou dont un groupe -CH2-OH est éventuellement remplacé par un groupe -COOH ;
- X représente -O-, -S-, -NRi-, -OC(O)-, -SC(O)-, -N(Ri)C(O)-, -OC(S)-, -SC(S)- , ou -N ( Ri)C(S)-, le premier atome des groupements étant lié à M ;
A représente un espaceur, l'espaceur étant une chaîne (Ci-C2o)alkyle, notamment (Ci-Cis)alkyle, en particulier (Ci-Cio)alkyle, et de préférence (Ci-Cs)a Ikyle, éventuellement interrompue une ou plusieurs fois par un ou plusieurs motifs choisis dans le groupe constitué par -O-, -S-, -NR2-, -C(O)-, et - C(S)-, et/ou éventuellement substituée avec un ou plusieurs groupements choisis dans le groupe constitué par un atome d'halogène, -NO2, -CN, -OR3, -SR4, et -NR5R6;
- Y représente -O-, -S-, -NR7-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, - C(O)S-, -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(S)-, -C(S)O-, -SC(S)-, -C(S)S-, - N(R7)C(S)-, ou -C(S)N(R7)- ;
RI à R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)a Ikyle (e.g. (Ci-C4)alkyle) ; et Z représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, notamment saturée, linéaire ou ramifiée, de préférence linéaire, comprenant de 4 à 40 atomes de carbone, en particulier 6 à 28 atomes de carbone, de préférence 12 à 24 atomes de carbone ; et au moins une cyclodextrine, de préférence I' a-cyclodextrine.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les particules comprennent en outre au moins une molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique.
Un second objet de l'invention concerne un procédé de préparation des particules selon l'invention comprenant le mélange : d'au moins un composé de formule Chem. (I) tel que défini précédemment ; d'au moins une cyclodextrine, de préférence I' a-cyclodextrine ; et éventuellement d'une molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique.
Un troisième objet de l'invention concerne un composé de formule suivante : dans laquelle n représente 0 ou 1 ;
M représente un résidu d'un monosaccharide (e.g. aldohexose ou aldopentose), de préférence d'un aldohexose, dont un groupe OH, de préférence le groupe OH en position anomérique, est remplacé par le groupe -X-(A-Y)n-Z et dont un ou plusieurs groupes -OH sont éventuellement remplacés par un groupe -OSO3H et/ou dont un groupe -CH2-OH est éventuellement remplacé par un groupe - COOH ;
- X représente -O-, -S-, -NRi-, -OC(O)-, -SC(O)-, -N(Ri)C(O)-, -OC(S)-, -SC(S)-, ou - N ( Ri)C(S)-, le premier atome des groupements étant lié à M ;
A représente un espaceur, l'espaceur étant une chaîne (Ci-Czojalkyle, notamment (Ci-Cis)alkyle, en particulier (Ci-Cio)alkyle, et de préférence (Ci-Cs)a Ikyle, éventuellement interrompue une ou plusieurs fois par un ou plusieurs motifs choisis dans le groupe constitué par -O-, -S-, -NR2-, -C(O)-, et -C(S)-, et/ou éventuellement substituée avec un ou plusieurs groupements choisis dans le groupe constitué par un atome d'halogène, -NO2, -CN, -OR3, -SR4, et -NR5R6 ;
- Y représente -O-, -S-, -NR7-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, -C(O)S-, - N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(S)-, -C(S)O-, -SC(S)-, -C(S)S-, -N(R7)C(S)-, OU - C(S)N(R7)- ;
Ri à R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)a Ikyle ; et Z représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, notamment saturée, linéaire ou ramifiée, de préférence linéaire, comprenant de 4 à 40 atomes de carbone, de préférence 6 à 24 atomes de carbone.
Un quatrième objet de l'invention concerne une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant des particules selon l'invention et au moins un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable.
Un cinquième objet de l'invention concerne l'utilisation de particules selon l'invention comprenant au moins une molécule d'intérêt cosmétique pour la libération prolongée de la molécule d'intérêt cosmétique.
L'invention concerne également une méthode de libération prolongée d'une molécule d'intérêt cosmétique comprenant l'administration, par exemple par voie topique, à une personne en ayant besoin d'une quantité efficace de particules selon l'invention comprenant la molécule d'intérêt cosmétique.
Un sixième objet de l'invention concerne des particules selon l'invention comprenant au moins une molécule d'intérêt thérapeutique, pour leur utilisation comme médicament, de préférence comme médicament à libération prolongée.
L'invention concerne également l'utilisation de particules selon l'invention comprenant au moins une molécule d'intérêt thérapeutique, pour la préparation d'un médicament à libération prolongée.
L'invention concerne également une méthode de libération prolongée d'une molécule d'intérêt thérapeutique comprenant l'administration, par exemple par voie topique, à une personne en ayant besoin d'une quantité efficace de particules selon l'invention comprenant la molécule d'intérêt thérapeutique.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Dans le sens de la présente invention, les différents modes de réalisation présentés dans l'ensemble de la description peuvent être utilisés seuls ou en combinaison les uns avec les autres, sans limitation de combinaison. Définitions
Par « monosaccharide », on entend, au sens de la présente invention, un composé de formule H-(CHOH)x-CO-(CHOH)y-H avec x et y représentant, indépendamment l'un de l'autre, un nombre entier allant de 0 à 5 à la condition que 2 < x+y, et en particulier x+y = 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, et de préférence x+y = 4 ou 5, le monosaccharide pouvant se trouver sous une forme linéaire représentée par la formule susmentionnée ou pouvant se trouver sous une forme cyclisée par réaction de la fonction CO (aldéhyde ou cétone) avec l'un des groupes OH pour former un groupe hémiacétal ou hémicétal. De préférence, le monosaccharide est sous forme cyclisée. Le monosaccharide peut être un aldose qui porte une fonction aldéhyde (quand x ou y vaut 0) ou un cétose qui porte une fonction cétone (quand ni x, ni y vaut 0). Il s'agira de préférence d'un aldose. De préférence, le monosaccharide est un hexose (comprenant 6 atomes de carbone), c'est-à-dire que x+y = 5, et en particulier un aldohexose. Le monosaccharide pourra également être un pentose (comprenant 5 atomes de carbone), c'est- à-dire que x+y = 4, et en particulier un aldopentose. Le monosaccharide peut être sous la confirmation dextrogyre (D) ou lévogyre (L), de préférence sous la confirmation dextrogyre (D). Le monosaccharide pourra être en particulier l'a Hose, l'altrose, le glucose, le mannose, le gulose, l'idose, le galactose, le talose, le ribose, l'arabinose, le xylose, ou le lyxose. De préférence, il s'agira de mannose, de galactose, de xylose ou de glucose, et en particulier de D-mannose, de D-galactose, D-xylose ou de D-glucose. Selon un mode, il s'agira de mannose, de galactose ou de glucose, et en particulier de D-mannose, de D-galactose, ou de D-glucose.
Dans le cadre de la présente invention, un ou plusieurs groupes -OH du monosaccharide sont éventuellement remplacés par un groupe -OSO3H et/ou un groupe -CH2-OH du monosaccharide est éventuellement remplacé par un groupe -COOH.
Par « résidu de monosaccharide », on entend, au sens de la présente invention, un monosaccharide tel que défini ci-dessus dont un groupement OH a été enlevé et qui est lié au reste de la molécule par l'atome de carbone portant originellement le groupement OH enlevé. Par groupement « alkyle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée.
Pargroupement « (Ci-Cx)a Ikyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement alkyle tel que défini ci-dessus, comportant de 1 à x atomes de carbone. Ainsi, un groupement (Ci-Ce)alkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone et peut être par exemple un groupement méthyle, éthyle, isopropyle, tert/o-butyle, pentyle, ou hexyle. De même, un groupement (Ci- Czo)alkyle comporte 1 à 20 atomes de carbone et peut être par exemple un groupement méthyle, éthyle, isopropyle, tert/o-butyle, pentyle, hexyle, ou décyle.
Par groupement « (C2-Ce)alcényle », on entend, au sens de la présente invention, une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins une double liaison et comportant 2 à 6 atomes de carbone. À titre d'exemple, on peut citer les groupes éthényle ou allyle.
Par « aryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupement hydrocarboné aromatique, comportant de préférence de 6 à 10 atomes de carbone, et comprenant un ou plusieurs cycles accolés, comme par exemple un groupement phényle ou naphtyle. Avantageusement, il s'agit du phényle.
Par « a ryl-(Ci-Ce)a I kyle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne (Ci-Ce)alkyle telle que définie ci-dessus. À titre d'exemple, on peut citer le groupe benzyle.
Par « (Ci-Ce)a lkyl-a ryle », on entend, au sens de la présente invention, un groupe (Ci-Ce)a I kyle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe aryle tel que défini ci-dessus. À titre d'exemple, on peut citer le groupe tolyle (CHîPh).
Par « atome d'halogène », on entend, au sens de la présente invention, les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.
Par « cyclodextrine », on entend, au sens de la présente invention, un oligosaccharide cyclique composé de chaînons glucopyranoses liés en a-(l,4). De préférence, la cyclodextrine comprend 6, 7 ou 8, notamment 6, chaînons glucopyranoses. Dans la présente invention, par « cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable », on entend ce qui est utile dans la préparation d'une composition cosmétique ou pharmaceutique qui est généralement sûre, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation cosmétique ou pharmaceutique, en particulier pharmaceutique humaine.
Par « température ambiante », on entend, au sens de la présente invention, une température comprise entre 8 et 40°C, de préférence entre 15 et 30°C, notamment de 20 à 25°C.
Par « groupe protecteur », on entend désigner, au sens de la présente invention, un groupe qui bloque sélectivement un site réactif dans un composé multifonctionnel de telle sorte qu'une réaction chimique peut être effectuée sélectivement au niveau d'un autre site réactif non protégé dans la signification classiquement associée à celui-ci en chimie de synthèse.
Par « groupe O-protecteur », on entend, au sens de la présente invention, tout substituant qui protège le groupe hydroxyle, c'est à dire un atome d'oxygène réactif, contre les réactions indésirables tels que les groupes O-protecteur décrits dans « Greene's Protective Groups In Organic Synthesis », 4ème édition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey. Un groupe hydroxyle protégé par un groupe O-protecteur peut être par exemple un éther, un ester, un carbonate, un acétal et similaire. En particulier, les groupes O-protecteurs comprennent un groupe (Ci-Ce)a Ikyle éventuellement substitué per un ou plusieurs (notamment 1 à 3) atomes d'halogène (tels que des atomes de chlore), tel que les groupes méthyle, éthyle, tert-butyle et 2,2,2-trichloroéthyle ; un groupe aryl-(Ci-Ce)alkyle, tel que benzyle, le noyau aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy, tel que les groupes benzyle (Bn) et p-methoxybenzyle (PMB) ; un groupe trityle de formule -CAriA^A , tel que les groupestriphénylméthyle (aussi appelé trityle -Tr), (4-méthoxyphényl)diphénylméthyle (aussi appelé méthoxytrityle - NMT) et bis-(4-méthoxyphényl)phénylméthyle (aussi appelé diméthoxytrityle - DMT) ; un groupe méthyle substitué de formule -CHZORGPZ OU -CHZSRGPZ (en particulier -CHZORGPZ), tel que les groupes méthoxyméthyle (MOM), benzyloxyméthyle, 2- méthoxyéthoxyméthyle (MEM), 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle et méthylthiométhyle ; un groupe éthyle substitué de formule -CH2CH2ORGP2 ou -CH2CH2SRGP2 (en particulier - CH2CH2ORGP2), tel que le groupe éthoxyéthyle (EE) ; un groupe silyle de formule - Si RGP3RGP4RGP5, tel que les groupes triméthylsilyle (TMS), triéthylsilyle (TES), t- butyldi méthylsi lyle (TBS ou TBDMS) et t-butyldiphénylsilyle (TBDPS) ; un groupe carbonylé de formule -CO-RGP6, tel que les groupes acétyle (Ac), pivaloyle (Piv ou Pv) et benzoyle (Bz), ou de formule -CO2-RGP7, tel que les groupes allyloxycarbonyle (Alloc) et 9- fluorénylméthyloxycarbonyle (Fmoc) ; ou un groupe tétrahydropyranyle ( ) (TH P) ou tétrahydrofuranyle avec Ari, Ar2 et Ara représentant, indépendamment les uns des autres, un aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes méthoxy ; RGP2 représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle (tel que méthyle or éthyle) éventuellement substitué par un groupe aryle (tel que phényle), (Ci-Ce)alcoxy (tel que méthoxy) ou tria I kylsilyle (tel que SiMea) ; RGPÎ, RGP4 et RGPS représentant, indépendamment les uns des autres, un groupe (Ci-Ce)alkyle ou aryle (tel que phényle) ; et RGP6 et RGP? représentant, indépendamment l'un de l'autre, un groupe (Ci-Ce)alkyle, (C2-Ce)alcényle, aryle, aryl-(Ci-Ce)alkyle ou 9-fluorénylméthyle.
En particulier, il s'agit d'un groupe acétyle. Il pourra s'agir également d'un groupe benzoyle.
Par « groupe partant », on entend, au sens de la présente invention, un groupement chimique qui peut être facilement déplacé par un nucléophile lors d'une réaction de substitution nucléophile, le nucléophile étant par exemple une fonction alcool, thiol ou amine. Un tel groupe partant peut être plus particulièrement un atome d'halogène tel qu'un atome de chlore ou de brome, un sulfonate, un groupe N-succinimidyloxy, un groupe 4-nitro-phenyloxy, un groupe pentafluorophénoxy ou un groupe N-benzotriazoloxy. Le sulfonate peut être en particulier un groupe -OSOZ-RLG avec RLG représentant un groupe (Ci-Ce)a I ky le, aryle, a ryl-(Ci- Ce)alkyle ou (Ci-Ce)a lkyl-a ryle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de d'halogène tels que des atomes de fluor. Le sulfonate peut être en particulier un mésylate (-OSfOzJ-CFh), un triflate (-OSfO -CFî) ou encore un tosylate (-OS(O)2-(p-Me-C6H4)). Par « forme activée » du groupe COOH ou CSOH, on entend, au sens de la présente invention, un groupe COOH ou CSOH dans lequel le motif OH de la fonction COOH ou CSOH a été remplacé par un groupe partant activé (LG) permettant le couplage du groupe COOH ou CSOH sous une forme activée avec une fonction hydroxyle (OH), thiol (SH) ou amino (NH) par formation d'une liaison (thio)ester (C(O-O, C(O)-S, C(S)-O, C(S)-S) ou (thio)amide (C(O)-N, C(S)- N) et libération du composé LG-H. Les formes activées peuvent être des (thio)esters activés, des (thio)amides activés, des anhydrides ou des halogénures de (thio)acyles tels que des chlorures de (thio)acyles. Les (thio)esters activés incluent des dérivés formés par la réaction du groupe COOH ou CSOH avec le N-hydroxybenzotriazole ou le N-hydroxysuccinimide.
Composé de formule Chem. (I)
La présente invention concerne un composé de formule suivante :
M, X, A, Y, n et Z étant tels que définis ci-dessus., et au moins une cyclodextrine, de préférence l'a-cyclodextrine.
M peut représenter un résidu d'aldohexose ou d'aldopentose, en particulier de mannose, de galactose, de xylose ou de glucose, et plus particulièrement de D-mannose, D-galactose, D- xylose ou D-glucose, dont un ou plusieurs groupes -OH sont éventuellement remplacés par un groupe -OSO3H et/ou dont un groupe -CH2-OH est éventuellement remplacé par un groupe - COOH.
De préférence, M représente un résidu d'aldohexose, en particulier de mannose, galactose ou de glucose, et plus particulièrement de D-mannose, D-galactose ou D-glucose, dont un ou plusieurs groupes -OH sont éventuellement remplacés par un groupe -OSO3H et/ou dont un groupe -CH2-OH est éventuellement remplacé par un groupe -COOH. De préférence M représente un résidu de mannose, plus particulièrement de D-mannose, dont un ou plusieurs groupes -OH sont éventuellement remplacés par un groupe -OSO3H et/ou dont un groupe - CHz-OH est éventuellement remplacé par un groupe -COOH. De préférence, M représente un résidu de mannose, en particulier de D-mannose.
Avantageusement, X représente -O-, -NRi-, -OC(O)-, ou -N(Ri)C(O)- ; en particulier -O- ou - N(Ri)C(O)- ; notamment -O- ou -NHCO-, le premier atome des groupements étant lié à M. De préférence, X représente -O-.
Selon un premier mode de réalisation de l'invention, n = 0 et le motif A-Y est absent.
Selon un deuxième mode de réalisation préféré de l'invention, n est égal à 1 et le motif A-Y est présent.
Dans ce mode de réalisation, A représente avantageusement une chaîne (Ci-C2o)alkyle, notamment (Ci-Cis)alkyle, en particulier (Ci-Cio)alkyle, et de préférence (Ci-Cs)alkyle, éventuellement interrompue une ou plusieurs fois par un ou plusieurs motifs choisis dans le groupe constitué par -O-, -NR2-, et -C(O)-, et/ou éventuellement substituée avec un ou plusieurs groupements choisis dans le groupe constitué par un atome d'halogène, -OR3, et - NR5R6. En particulier, A représente avantageusement une chaîne (Ci-C2o)alkyle, notamment (Ci-Cis)alkyle, en particulier (Ci-Cio)alkyle, et de préférence (Ci-Cs)alkyle, éventuellement interrompue une ou plusieurs fois par un ou plusieurs motifs -O- et/ou éventuellement substituée avec un ou plusieurs groupements -OR3, tel que OH. De préférence, A représente une chaîne (Ci-C2o)alkyle, notamment (Ci-Cis)alkyle, en particulier (Ci-Cio)alkyle, et de préférence (Ci-Cs)a I kyle, telle qu'une chaîne -(CH2)m- avec m représentant 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, notamment 2 ou 3, en particulier 3. A peut également représenter une chaîne -CH2CH2-(O- CH2CH2)P- avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5, notamment 1.
De même, dans ce mode de réalisation, Y représente avantageusement -O-, -NR7-, -C(O)-, - OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(O)-, OU -C(O)N(R7)- ; en particulier -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(O)- ou - C(O)N(R7)- ; plus particulièrement -N(R7)C(O)- ou -C(O)N(R7)- (e.g. -NHC(O) ou -C(O)NH-) ; de préférence -N(R7)C(O)- tel que -NHC(O)-, le premier atome des groupements étant lié à A.
Selon un mode de réalisation préféré, n est égal à 1, A représente une chaîne -(CH2)m- avec m représentant 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, notamment 2 ou 3, en particulier 3, et Y représente -OC(O)- , -C(O)O-, -N(R7)C(O)- ou -C(0)N(R7)-, en particulier -N(R7)C(O)- ou -C(O)N(R7)- (e.g. -NHC(O) ou -C(O)NH-), de préférence -N(R7)C(O)- tel que -NHC(O)-, le premier atome des groupements étant lié à A.
De préférence, Z représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, linéaire de 4 à 40, en particulier 6 à 28, de préférence 12 à 24 atomes de carbone, typiquement 15 ou 17 atomes de carbone.
Selon un mode de réalisation préféré, n est égal à 1, X représente -O- ou -N(Ri)C(O)- tel que - NHCO- de préférence -O-, A représente une chaîne -(CHzJm- avec m représentant 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, notamment 2 ou 3, en particulier 3, et Y représente -N(R7)C(O)- ou -C(O)N(R7)- (e.g. -NHC(O) ou -C(O)NH-), de préférence -N(R7)C(O)- tel que -NHC(O)-, le premier atome des groupements étant lié à A.
Selon un mode de réalisation, n est égal à 1, X représente -O- ou -N(Ri)C(O)- tel que -NHCO- de préférence -O-, A représente une chaîne -(CHzJm- substituée par un groupe OH avec m représentant 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, notamment 2 ou 3, en particulier 3, et Y représente - N(R7)C(O)- OU -C(O)N(R7)- (e.g. -NHC(O) ou -C(O)NH-), de préférence -N(R7)C(O)- tel que - NHC(O)-, le premier atome des groupements étant lié à A.
Selon un autre mode de réalisation, n est égal à 1, X représente -O- ou -N(Ri)C(O)- tel que - NHCO- de préférence -O-, A représente -CHzCHz-fO-CHzCHzJp- avec p = 1, 2, 3, 4 ou 5, notamment 1 et Y représente -N(R7)C(O)-, N(R7) étant lié à A.
Selon un autre mode de réalisation, n est égal à 0, X représente -O- ou -N(Ri)C(O)-, de préférence -N(Ri)C(O)- tel que -NHCO-, le premier atome des groupements étant lié à M.
Selon un mode de réalisation préféré :
M représente un résidu de mannose, de galactose, de xylose ou de glucose, et plus particulièrement de D-mannose, D-galactose, D-xylose ou D-glucose, dont un ou plusieurs groupes -OH sont éventuellement remplacés par un groupe -OSO3H et/ou dont un groupe -CH2-OH est éventuellement remplacé par un groupe -COOH ; n est égal 1 ; X représente -O- ;
A représente une chaîne -(CHzJm- avec m représentant 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 ;
Y représente -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(O)- ou -C(O)N(R?)- avec R? tel que défini ci-dessus, de préférence Y représente -NHC(O)- ou -C(O)NH- ; et - Z représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, notamment saturée, linéaire ou ramifiée, de préférence linéaire, comprenant de 12 à 24 atomes de carbone, typiquement 15 ou 17 atomes de carbone.
De préférence, la molécule de formule Chem. (I) répond à la formule Chem. (Il) suivante (ce composé est appelé ML dans la partie expérimentale, incluant les figures) :
Chem. (II).
Le composé ML peut également être représenté par la formule suivante :
Selon un mode de réalisation préféré, la molécule de formule Chem. (I) est choisi dans le groupe constitué
Procédé de préparation du composé de formule Chem. (I)
Le composé de formule Chem. (I) peut être préparé par un procédé de préparation comprenant une réaction de couplage au niveau de X et une réaction de couplage au niveau de Y, lorsque Y est présent, la réaction de couplage dépendant de la nature de X et de Y.
Le procédé de préparation décrit ci-dessous est adapté pour préparer toutes sortes de composés de formule Chem. (I). Par exemple, ce procédé de préparation permet de préparer des composés de formule Chem. (I) aussi bien lorsque M est un aldohexose, tel que le mannose, le galactose ou le glucose, que lorsque M est un aldopentose tel que le xylose.
Lorsque n= 0, le procédé de préparation comprend avantageusement une étape de couplage de M1-X1 avec X2-Z, pour lesquels :
Mi représentant un groupe M tel que défini ci-dessus éventuellement sous une forme protégée, et de préférence dans lequel les groupes -OH sont sous une forme protégée et donc substitués par un groupe O-protecteur tel qu'un acétyle ou un benzoyle, notamment un acétyle ;
Z est tel que défini ci-dessus ;
Xi et X2 représentent chacun un groupe chimique réactif capable de réagir ensemble pour former un groupe X tel que défini ci-dessus. Selon un premier mode de réalisation, le groupe Xi est un groupe -OH, -SH ou -NRiH et le groupe X2 est un groupe partant, notamment tel que défini ci-dessus, ou un groupe -COOH ou -CSOH éventuellement sous une forme activée.
Selon un deuxième mode de réalisation, le groupe Xi est un groupe partant, notamment tel que défini ci-dessus et le groupe X2 est un groupe -OH, -SH ou -NRiH.
Dans ce mode de réalisation, lorsque le groupe Xi est situé en position anomérique du monosaccharide M, Xi peut être en particulier un groupe -OCO-Rs avec Rs représentant un groupe (Ci-Ce)alkyle tel que méthyle. De préférence, les autres groupes OH du monosaccharide M seront sous une forme protégée. La réaction de couplage de ce groupe Xi avec X2 représentant un groupe -OH, -SH ou -NRiH pourra alors être réalisée en présence d'un acide de Lewis.
Les acides de Lewis sont bien connus de l'homme du métier. Ils peuvent être choisis parmi les trihalogénures de bore tel que le trifluorure de bore (e.g. BF3.OEt2), les pentahalogénures de phosphore, les pentahalogénures d'arsenic et les pentahalogénures d'antimoine.
L'étape de couplage entre Xi et X2 permettant de former le motif X est bien connue de l'homme du métier.
Lorsque Mi représente un groupe M sous une forme protégée, une étape supplémentaire de déprotection sera nécessaire pour obtenir le composé Chem. I souhaité.
Lorsque n = 1, selon une première alternative, le procédé de préparation peut comprendre le couplage de M1-X1 avec X2-A-Y-Z, pour lesquels Mi, Xi, X2, A, Y et Z sont tels que définis ci- dessus.
La molécule X2-A-Y-Z peut être préparée par couplage entre X2 A-Yi et Y2-Z, pour lesquels A et Z sont tels que définis ci-dessus et X2' représente un groupe X2 tel que défini ci-dessus éventuellement sous une forme protégée ou inactivée. Yi et Y2 représentent chacun un groupe chimique réactif capable de réagir ensemble pour former un groupe Y tel que défini ci-dessus. Les groupements chimiques Yi et Y2 peuvent être choisis selon le Tableau 1 ci- dessous. L'étape de couplage entre Yi et Y2 permettant de former le motif Y est bien connue de l'homme du métier.
Tableau 1
Hal représente un atome d'halogène tel que Br ou Cl, R7 est tel que défini ci-dessus.
Lorsque n = 1, selon une deuxième alternative, le procédé de préparation peut comprendre le couplage de M1-X-A-Y1 avec Y2-Z, pour lesquels Mi, X, A, Yi, Y2 et Z sont tels que définis ci- dessus.
La molécule M1-X-A-Y1 peut être préparée par couplage entre M1-X1 et X2-A-Y1', pour lesquels Mi, Xi, X2, A et Z sont tels que définis ci-dessus, et Yi' représente un groupe Yi tel que défini ci-dessus éventuellement sous une forme protégée ou inactive.
Dans le cadre de la présente invention, « forme inactive » signifie que le groupe Yi' n'est pas capable de se coupler avec Y2 pour former un motif Y. Lorsque Yi' représente un groupe Yi sous une forme protégée ou inactive, celui-ci sera déprotégé ou activé de sorte à obtenir le groupe Yi avant d'effectuer la réaction de couplage. La réaction de déprotection ou d'activation peut se faire in situ, c'est-à-dire que la réaction de déprotection ou d'activation peut se faire au cours de la même étape réactionnelle que le couplage. La réaction de déprotection ou d'activation peut se faire également en une ou deux étapes réactionnelles.
Par exemple, lorsque Yi représente -NH2, alors Yi' pourra être un atome d'halogène ou un groupe N3. Les atomes d'halogène (e.g. Br ou Cl) peuvent être facilement substitués par un azoture, cet azoture peut ensuite être réduit en groupe amine en présence d'un dérivé du phosphore(lll) comme la triphénylphosphine (réduction de Staudinger). Ainsi, par exemple, Yi' peut représenter un atome de brome ou de chlore ou encore un groupe N3 lorsque Yi représente un groupe NH2. Le composé Chem. (I) ainsi obtenu pourra être séparé du milieu réactionnel par des méthodes bien connues de l'homme du métier, comme par exemple par extraction, évaporation du solvant ou encore par précipitation et filtration.
Le composé pourra être par ailleurs purifié si nécessaire par des techniques bien connues de l'homme du métier, comme par recristallisation si le composé est cristallin, par distillation, par chromatographie sur colonne sur gel de silice ou encore par chromatographie liquide haute performance (HPLC).
Particules
La présente invention concerne également des particules comprenant : - au moins un composé de formule Chem. (I), et au moins une cyclodextrine, de préférence I' a-cyclodextrine.
Le composé de formule Chem. (I) est tel que défini ci-dessus.
Dans un mode de réalisation préféré, les particules selon l'invention comprennent : au moins un composé choisi dans le groupe constitué de groupe au moins une a-cyclodextrine.
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, les particules selon l'invention comprennent : au moins un composé de formule suivante :
Chem. (Il); et au moins une a-cyclodextrine.
Le ratio molaire entre le composé Chem. (I) et la cyclodextrine est avantageusement de 1 à
20, de préférence de 5 à 10.
Avantageusement, les particules selon l'invention pourront avoir un diamètre hydrodynamique allant de 10 nm à 10 pm, de préférence de 40 nm à 4 pm, plus préférentiellement de 200 nm à 2 pm et/ou un diamètre moyen en nombre ÜMETallant de 10 nm à 10 pm, en particulier de 20 nm à 1 pm, en particulier de 50 nm à 300 nm.
Le diamètre hydrodynamique peut être déterminé par diffusion dynamique de la lumière (DLS, de l'anglais « Dynamic Light Scattering »), notamment à partir d'une suspension des particules dans l'eau, plus particulièrement selon la méthode décrite dans la partie expérimentale. Les particules selon l'invention en suspension dans un solvant tel que l'eau peuvent former des agrégats et se présenter sous la forme d'un nanogel. Le diamètre hydrodynamique permet de mesurer la taille de ces agrégats.
Le diamètre moyen en nombre ÜMET peut être déterminé par microscopie électronique en transmission (MET) qui permet d'obtenir une distribution des diamètres en nombre des particules dont la moyenne est appelée DMET. Ce diamètre peut être mesuré plus particulièrement selon la méthode décrite dans la partie expérimentale. Dans ce cas, le diamètre mesuré est celui des particules prises individuellement, et non des agrégats.
Les particules selon l'invention peuvent en outre comprendre au moins une molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique, qu'elle soit hydrophile ou lipophile. La molécule d'intérêt thérapeutique pourra être une substance, hydrophile ou lipophile, appartenant aux classes I et III du Système de Classification Biopharmaceutique, à savoir : antibiotiques, peptides tels que les peptides anti-microbiens (par exemple les temporines), agents antiviraux, agents antiparasitaires (par exemple le métronidazole ou le fluconazole), antihistaminiques (par exemple la cimétidine), antalgiques (par exemple le paracétamol), vitamines (par exemple l'acide ascorbique) ou agents anti-inflammatoires (par exemple l'ibuprofène).
La molécule d'intérêt cosmétique pourra être choisie parmi les acides aminés, l'acide salicylique, la bétaïne, la caféine, les peptides utilisés en cosmétologie (par exemple le tripeptide-1, le palmitoyl tripeptide-1, le palmitoyl tetrapeptide-7, le palmitoyl hexapeptide- 12, le myristoyl hexapeptide-16, le myristoyl pentapeptide-17, l'hexanoyl dipeptide-3 norleucine acetate, l'azelaoyl bis-dipeptide-10 et leurs mélanges) et leurs mélanges.
Parmi les antibiotiques, on peut citer : les p-lactames telles que les pénicillines (par exemple la pipéracilline), les carbapénèmes (par exemple le méropénèm), les monobactames (par exemple l'aztréonam), les céphalosporines (par exemple la ceftriaxone), les glycopeptides (par exemple la téicoplanine et la vancomycine), les aminoglycosides (par exemple la gentamicine et l'amikacine), les oxazolidinones (par exemple le linézolide) et leurs mélanges.
Parmi les agents antiviraux, on peut citer : l'abacavir, l'acyclovir (aciclovir), l'adefovir, l'amantadine, l'ampligen, l'amprenavir (agenerase), l'umifenovir (arbidol), l'atazanavir, l'atripla (efavirenz/emtricitabine/tenofovir), le baloxavir marboxil (Xofluza), le biktarvy (Bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide), le boceprevir, le bulevirtide, lecidofovir, le cobicistat (Tybost), le combivir (Lamivudine/Zidovudine), le daclatasvir (Daklinza), le darunavir, la delavirdine, le descovy (Emtricitabine/tenofovir alafenamide), la didanosine, le docosanol, le dolutegravir, la doravirine (Pifeltro), l'edoxudine, l'efavirenz, l'elvitegravir, l'emtricitabine, l'enfuvirtide, l'ensitrelvir, l'entecavir, l'etravirine (Intelence), le famciclovir, le fomivirsen, le fosamprenavir, le foscarnet, le ganciclovir (Cytovene), l'ibacitabine, l'ibalizumab (Trogarzo), l'idoxuridine, l'imiquimod, l'inosine pranobex, l'indinavir, la lamivudine, le letermovir (Prevymis), le lopinavir, le loviride, le maraviroc, la methisazone, la moroxydine, le nelfinavir, le nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid),la nevirapine, le nitazoxanide, le norvir, I'oseltamivir (Tamiflu), le penciclovir, le peramivir (Rapivab), le pleconaril, la podophyllotoxin, le raltegravir, le remdesivir, la ribavirin, la rilpivirine (Edurant), la rimantadine, le ritonavir, le saquinavir, le simeprevir (Olysio), le sofosbuvir, la stavudine, la taribavirin (Viramidine), le telaprevir, la telbivudine (Tyzeka), le tenofovir alafenamide, le tenofovir disoproxil, le tipranavir, la trifluridine, le trizivir, la tromantadine, le truvada, l'umifenovir, le valaciclovir (Valtrex), le valganciclovir (Valcyte), le vicriviroc, la vidarabine, la zalcitabine, le zanamivir (Relenza), la zidovudine et leurs mélanges.
En particulier, la molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique peut être choisie dans le groupe constitué de l'acide acétylsalicylique, l'acyclovir, le chlorhydrate d'amitriptyline, le chlorhydrate d'amodiaquine, le trihydrate d'amoxicilline, l'aténolol, le fumarate de bisoprolol, le chlorhydrate ou phosphate ou sulfate de chloroquine, la cimétidine, le chlorhydrate de ciprofloxacine, le phosphate de codéine, le diclofénac sodique ou potassique, l'hyclate de doxycycline, l'efavirenz, le maléate d'énalapril, le dichlorhydrate d'éthambutol, le fluconazole, l'acide folique, le furosémide, l'ibuprofène, le kétoprofène, l'isoniazide, la lamivudine, le lévétiracétam, la levofloxacine, le chlorhydrate de métoclopramide, le métronidazole, la nifédipine, le piroxicam, la prednisolone, la prednisone, le diphosphate de primaquine, le chlorhydrate de proguanil, le chlorhydrate de propranolol, le pyrazinamide, le sulfate de quinidine, le sulfate de quinine, le chlorhydrate de ranitidine, la ribavirine, la rifampicine, la stavudine, le chlorhydrate de vérapamil, la zidovudine, l'allopurinol, le chlorhydrate d'amiloride, le chlorhydrate d'amitriptyline, l'amlodipine, l'acide ascorbique, le bisoprolol, le folinate de calcium, la cétirizine, le citalopram, l'escitalopram, la clindamycine, le cyclophosphamide, le diazépam, le citrate de diéthylcarbamazine dihydrogène, la digoxine, le donepezil, la doxazosine, le chlorhydrate de doxycycline, le fluconazole, la lamivudine, la lévodopa, la lévofloxacine, le lévonorgestrel, le carbamate de lithium, la loratadine, la DL- méthionine, la mirtazapine, le nicotinamide, la noréthistérone, l'ofloxacine, l'ondansetron, le paracétamol (encore appelé acétaminophène), le phénobarbital, la phénoxyméthylpénicilline potassique, l'iodure de potassium, la pravastatine, le chlorhydrate de prométhazine, le propylthiouracile, le chlorhydrate de pyridoxine, le quinapril, le sulfate de quinine, le ramipril, la riboflavine, le sulfate de salbutamol, l'abacavir, l'acide alendronique, l'amodiaquine, l'anastrazole, le benznidazole, le chlorhydrate de bipéridène, le captopril, la carbidopa, le cefaclor, le chlorambucil, le chloramphénicol, le hydrogénomaléate de chlorphénamine, le chlorhydrate de chlorpromazine, la cimétidine, le chlorhydrate de ciprofloxacine, l'acide clavulanique, le citrate de clomifène, le chlorhydrate de clomipramine, la cloxacilline sodique, la colchicine, la cyclosérine, la didanosine, l'ergocalciférol, le tartrate d'ergotamine, l'éthinylestradiol, l'éthionamide, l'éthosuximide, les sels ferreux, la flucytosine, la gabapentine, le trinitrate de glycéryl, le chlorhydrate d'hydralazine, l'hydrochlorothiazide, l'isoniazide, le dinitrate d'isosorbide, le létrozole, le chlorhydrate de lévamisole, la lévothyroxine sodique, le lisinpril, le losartan, l'acétate de médroxyprogestérone, le chlorhydrate de metformine, le méthotrexate sodique, la méthyldopa, la sertraline, le sildénafil, le citrate de tamoxifène, la terbinafine, la théophylline, le tramadol, l'acide valproique, la venlafaxine, la warfarine sodique, le zolpidem, le sulfate de morphine, le bromure de bostigmine, le nifurtimox, la penicillamine, la pentamine, le chlorhydrate de procarbazine, le bromure de pyridostigmine, l'acide risedronique, la sulfadoxine, la terazosine, le chlorhydrate de thiamine, le topiramate, le sulfate de zinc et leurs mélanges.
De préférence, la molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique est choisie dans le groupe constitué des vitamines telles que l'acide ascorbique, des peptides anti-microbiens tels que les temporines, des agents antiviraux et des antibiotiques.
Procédé de préparation des particules selon l'invention
L'invention concerne également un procédé de préparation des particules telles que définies ci-dessus, comprenant le mélange : d'au moins un composé de formule Chem. (I) tel que défini ci-dessus ; d'au moins une cyclodextrine, de préférence I' a-cyclodextrine ; et éventuellement d'une molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique telle que définie ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré, le composé de formule Chem. (I) et la cyclodextrine sont introduits dans un rapport molaire composé de formule Chem. (I):cyclodextrine allant de 1:1 à 1:20, de préférence de 1:2 à 1:15, préférentiellement de 1:5 à 1:10.
Le mélange d'au moins un composé de formule Chem. (I), d'au moins une cyclodextrine, et éventuellement d'une molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique peut être réalisé dans l'eau et/ou un solvant miscible à l'eau, de préférence dans un solvant protique polaire tel que l'eau, l'éthanol ou un mélange de ceux-ci, de préférence l'eau.
Ledit mélange peut être réalisé à température ambiante, c'est-à-dire sans étape de chauffage ou de refroidissement. Il peut être également envisagé de réaliser ce mélange à une autre température, par exemple à une température allant de 0 °C à 70 °C.
Il peut également être réalisé pendant une durée de 48 heures à 96 heures, de préférence sous agitation.
Le procédé de préparation des particules selon l'invention est donc très simple puisqu'il peut être mis en œuvre par une seule étape, par simple mélange des constituants des particules. En outre, il peut être réalisé dans un solvant non toxique tel que l'eau.
Les particules ainsi préparées peuvent être utilisées telles quelles, c'est-à-dire en suspension dans le milieu de réaction tel que l'eau, ou être récupérées ou séchées avant utilisation, par exemple par lyophilisation.
Composition cosmétique ou pharmaceutique
La présente invention concerne également une composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant des particules telles que définies précédemment et au moins un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable. De préférence, la composition selon l'invention est sous une forme adaptée à une application topique.
Les formes galéniques utilisées pour une application topique sont notamment les lotions, les laits, les émulsions, les sérums, les baumes, les masques, les crèmes, les dispersions, les gels, les mousses, les shampooings, les après-shampooings, et les sprays. Les compositions selon l'invention pourront contenir des agents tensioactifs, des agents complexants, des conservateurs, des antioxydants, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, des gélifiants, des humectants, des émollients, des oligo-éléments, des parfums, des colorants, des filtres UV et des mélanges de ceux-ci.
Utilisation des particules et compositions selon l'invention
Les particules et les compositions comprenant au moins une molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique peuvent être utilisées pour la libération prolongée de ladite molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique.
Les particules ne comprenant pas de molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique peuvent également être utilisées en tant que telles comme médicament puisque le résidu de monosaccharide peut agir comme un ingrédient actif. Par exemple, les particules selon l'invention comprenant du mannose peuvent être utilisées pour rentrer en compétition avec le mannose naturellement présent à la surface des cellules et qui servent à l'adhérence de microorganismes pathogènes telles que les bactéries. De ce fait, de telles particules pourraient être utilisées pour leurs propriétés antibactériennes.
FIGURES
[Fig. 1] : Structure chimique de l'a-CD.
[Fig. 2] : Aspect macroscopique des formulations A, B, E, G et I à 10 mg/mL de ML avant et après 3 jours d'agitation à 25°C.
[Fig. 3A] : Images obtenues en MET et distributions de taille des suspensions A, B et C obtenues par analyses des images MET et ajustées par une loi log-normale. La moyenne est appelée DMET-
[Fig. 3B] : Images obtenues en MET et distributions de taille des suspensions D, E et F obtenues par analyses des images MET et ajustées par une loi log-normale. La moyenne est appelée DMET-
[Fig. 3C] : Images obtenues en MET et distributions de taille des suspensions G, H et I obtenues par analyses des images MET et ajustées par une loi log-normale. La moyenne est appelée DMET- [Fig. 4] : Distribution de la taille en intensité des particules constituées de ML/a-CD (10/77 mg/mL).
[Fig. 5] : Effet de la concentration initiale d'a-CD à une concentration en ML de 10 mg/mL sur le Dh (diagramme en haut à droite), le DMET (en haut à gauche) et du potentiel Zêta (en bas) des particules (n = 3).
[Fig. 6] : Images MEB de particules constituées de ML/a-CD (formulation F, 10/96 mg/mL).
[Fig. 7] : Variation de la viscosité dynamique en fonction de la vitesse de cisaillement de suspensions de particules constituées de ML/a-CD (formulation E, 10/80 mg/mL et formulation 1, 10/140 mg/mL).
[Fig. 8] : Aspect macroscopique des formulations à 5 mg/mL en ML après 3 jours d'agitation magnétique à 300 rpm et à 25°C.
[Fig. 9] : Images obtenues en MET et histogrammes de distributions en taille des particules obtenues par analyses de plusieurs images et ajustées par une loi log-normale.
[Fig. 10] : Images obtenues en MEB des suspensions de particules obtenues avec ML/a-CD en augmentant progressivement la concentration d'a-CD : (A) 5/40 mg/mL, (B) 5/70 mg/mL, (C)5/80 mg/mL et (D) 5/113 mg/mL.
[Fig. 11] : Images obtenues en AFM des suspensions de particules obtenues avec ML/a-CD 5/70 mg/mL.
[Fig. 12] : Distribution de la taille en intensité des particules obtenues dans les suspensions formulées à partir d'un mélange de ML/a-CD dans l'eau. La concentration de l'a-CD est progressivement augmentée : (A) 5/40 mg/mL, (B) 5/70 mg/mL, (C) 5/80 mg/mL et (D) 5/113 mg/mL.
[Fig. 13] : Effet de la concentration initiale d'a-CD à une concentration en ML de 5 mg/mL sur le Dh (diagramme en haut à droite), le DMET (en haut à gauche) et du potentiel Zêta (en bas) des particules (n = 3).
[Fig. 14] : Analyse thermogravimétrique de l'a-CD et de ML/a-CD.
[Fig. 15] : Profil de libération de l'acide ascorbique (AA) en fonction du temps.
EXEMPLES 1 - Matériel et méthodes
L'a-CD (C36H60O30, M = 972,8 g/mol) et l'acide ascorbique (AA en abrégé, CeHsOe, M = 176,12 g/mol) proviennent de chez Sigma-Aldrich.
Caractérisation du man
L'étude de la solubilité du ML a été réalisé dans l'eau, le méthanol et le mélange méthanol/chloroforme 1/1 v/v. Dans des flacons en verre de 10 mL, 10 mg du ML sont ajoutés à 500 pL de solvant et laissés sous agitation magnétique à 300 rpm à 25°C.
Les analyses en spectroscopie Infrarouge à transformée de Fourier ont été effectuées avec un spectromètre FT/IR-4100 JASCO de 4 cm 1 de résolution. Une accumulation de 60 scans par mesure fut effectuée afin d'obtenir un spectre situé entre 4000 et 400 cm 1 analysé par le logiciel Spectra Manager. L'échantillon à analyser est mis en contact avec un cristal (diamant) avant d'être traversé par le faisceau infrarouge.
Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été enregistrés avec un spectromètre Bruker UltraShield de 300 MHz.
Caractérisations physico-chimiques des particules
La mesure de la taille des particules a été étudiée par diffusion dynamique de la lumière (DLS) en utilisant un Zetasizer Nanoseries (Malvern, France). Pour cela, 40 pL de chaque suspension de particules sont dilués dans 960 pL d'eau MillQ® avant détection. Chaque échantillon est analysé trois fois à 25°C. La détection se fait à 173°.
Le potentiel Zêta des particules a été obtenu sur le même appareil en diluant les suspensions de particules comme décrit précédemment ; 40 pL sont dispersés dans 960 pL d'une solution de NaCI 1 mM. Chaque suspension a été ensuite disposée dans une cellule de mesure du potentiel Zêta. Pour chaque échantillon, le potentiel Zêta correspond à la moyenne de trois mesures successives.
La microscopie électronique en transmission (MET) a été utilisée pour déterminer la morphologie et la taille des particules obtenues. Le microscope utilisé est de type JEOL 1400 opérant à 80 kV (Imagif, Gif sur Yvette, France). Chaque suspension (1 pL) est diluée dans 49 pL d'eau Mil liQ , puis 4 pL de cette suspension diluée sont déposés sur une grille en cuivre recouverte de carbone. Après 5 min de séchage, la grille est introduite dans le microscope pour visualiser l'échantillon. La distribution en taille a été déterminée en analysant au moins 5 images de chaque échantillon à l'aide du logiciel Image J.
Les images en microscopie électronique à balayage (MEB) ont été obtenues au moyen d'un microscope électronique PEG (modèle Merlin). Les échantillons ont été diluées au 1/100 e (1 pL de la suspension de particules dans 99 pL d'eau Mil IQ ), ensuite 25 pL de cette dilution ont été déposés sur un plot métallique et laissés sécher durant 24 h avant de les observer.
Les observations en microscopie à force atomique (AFM pour atomic force microscopy en anglais) ont été réalisées à l'aide d'un microscope Asylum MFP-3D (Oxford Instruments, USA) permettant des observations à l'air et en milieu liquide. Les images AFM ont été enregistrées dans un mode non-contact avec une pointe de silicium revêtue d'une couche d'aluminium oscillant à une fréquence de commande de 270 kHz. La suspension (1 pL) est diluée dans 39 pL d'eau MilliQ®, puis 2 pL de cette suspension diluée sont déposés sur une plaque de mica et laissés sécher pendant 10 min.
Caractérisations rhéologiques des suspensions de particules
Les essais rhéologiques sont conduits avec un rhéomètre absolu rotatif AR-G2 (TA Instruments) équipé d'une cellule plan-plan de 40 mm de diamètre et d'un dispositif à effet Peltier qui permet le contrôle de la température (T = 20°C). L'angle de l'entrefer est fixé à 1° et les surfaces sont rugueuses pour réduire les risques de glissement aux parois. Les courbes d'écoulements ont été obtenues par l'application d'un taux de cisaillement entre 1 et 2000 s ~1.
Quantité d'a-CD interagissant avec les chaînes alkyles du mannolipide (ML)
Les formulations J à M (voir Tableau 2) ont été centrifugées (Centrifugeuse Thermo Scientific Sorvall ST 16R) pendant 30 min à 3000 G afin de séparer les assemblages du surnageant. Le surnageant, contenant l'excès d'a-CD est récupéré et filtré (filtre seringue hydrophile de 0,2 pm) afin d'éliminer les assemblages résiduels et les agrégats de tailles supérieures à 0,2 pm. Le filtrat obtenu est soumis à un dosage polarimétrique (X = 589 nm, polarimètre Perkin Elmer 341) pour quantifier la quantité d'a-CD n'ayant pas interagi avec le ML.
Encapsulation de l'acide ascorbique
Afin d'estimer la capacité d'encapsulation des particules selon l'invention, la vitamine C, également appelée acide ascorbique (AA), a été testée comme molécule modèle hydrophile. Pour cela, trois solutions de 2 mL d'AA à différentes concentrations (1 mg/mL, 2 mg/mL et 3 mg/mL) ont été préparées. Ensuite, dans un petit flacon protégé de la lumière, 5 mg de ML et 70 mg d'a-CD ont été introduits, puis la masse est complétée à 1 g avec la solution d'AA. La suspension est laissée sous agitation pendant 3 jours à 25°C à 300 rpm. Afin de déterminer l'efficacité d'encapsulation (EE), les formulations ont été centrifugées à 3000 G pendant 30 min et la concentration de l'AA libre (non-encapsulé) est déterminée à une longueur d'onde égale à 265 nm à l'aide d'un spectrophotomètre (Perkin-Elmer Lambda 25 piloté par un logiciel UVWinlab).
Libération de l'acide ascorbique
La libération de l'AA à partir des particules a été étudiée dans une solution tampon phosphate salin (PBS, pH = 7,4 ± 0,45) en utilisant la méthode de dialyse. Après avoir enlevé le surnageant pour déterminer l'EE, les particules chargées en AA (formulation ML/a-CD 5/70 mg/mL dont la concentration initiale en AA est égale à 3 g/L) ont été lyophilisées puis redispersées (m = 17 mg) dans 2 mL de tampon phosphate et introduites dans un sac de dialyse (MWCO = 3500 Da) qui sera par la suite immergé dans un bêcher contenant 400 mL de PBS. Le bêcher est maintenu à 25°C et agité avec un barreau magnétique. À des intervalles de temps réguliers, 2 mL du PBS ont été prélevés pour analyse par UV (X = 265 nm) afin de déterminer la concentration de l'AA libéré, et le même volume de PBS frais a été ajouté au milieu de libération.
Concernant la lyophilisation, 500 pL de la suspension de particules ont été déposés dans un flacon puis congelés à -20°C pendant 12 h. Ensuite l'échantillon est placé dans la chambre de lyophilisateur pendant 24 h à -55°C sous une pression de 0,5 mbar. 2 - Synthèse de mannolipides
2.1. Synthèse du ML ropyl-2,3,4,6-tetra-O-acétyl-a-D-
Ce composé est synthétisé à partir de pentaacétate de mannose (CAS RN 4163-65-9) et de 3- chloropropanol en deux étapes comme décrit dans la littérature (Ma et al. 2016).
RMN XH (300 MHz, CDCI3) : 6 5,34 - 5,13 (m, 4H), 4,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 12,2, 5,4 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 12,2, 2,5 Hz, 1H), 3,90 (ddd, J = 8,3, 5,4, 2,4 Hz, 1H), 3,80 - 3,70 (m, 1H), 3,46 (dt, J = 9,9, 5,9 Hz, 1H), 3,37 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,09 (s, 3H, CH3 Ac), 2,04 (s, 3H, CH3 Ac), 1,98 (s, 3H, CH3 AC), 1,93 (s, 3H, CH3 Ac), 1,89 - 1,76 (m, 2H).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3) : 6 170,7 (CO Ac), 170,2 (CO Ac), 170,0 (CO Ac), 169,8 (CO Ac), 97,8, 69,6 (CMan), 69,2 (CMan), 68,8 (CMan), 66,3 (CMan), 65,0, 62,6, 48,2, 28,8, 21,0 (CH3 Ac), 20,8 (CH3 Ac), 20,8 (CH3 AC), 20,8 (CH3 Ac). et caractérisation du man
La triphénylphosphine (543 mg, 2,074 mmol, 1,3 équiv.) a été ajoutée à une solution de 3- azidopropyl-2,3,4,6-tetra-O-acétyl-a-D-mannopyranoside (688 mg, 1,595 mmol, 1 équiv.) et de chlorure de stéaroyle (773 mg, 2,552 mmol, 1,6 équiv.) dans le dichlorométhane (DCM) anhydre (2 mL). Le mélange a été agité pendant la nuit et la N,N-diisopropyléthylamine (330 mL, 1,914 mmol, 1,2 équiv.) a été ajoutée. L'agitation a été arrêtée 15 minutes après l'ajout de la N,N-diisopropyléthylamine (DIEA) en diluant avec du dichlorométhane (13 mL) et en lavant avec une solution d'acide chlorhydrique IM (2x5 mL) et une solution saturée de bicarbonate de sodium (5 mL). La phase organique a été séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu a ensuite été grossièrement purifié par chromatographie flash (CyHex/AcOEt 60:40) pour obtenir 1 gramme de mannolipide tétraacétylé comme composé majoritaire.
Rf : 0,23 (CyHex/AcOEt 60:40).
RMN XH (300 MHz, CDCI3) : 6 5,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H, NH amide), 5,24 - 5,19 (m, 2H), 5,16 (app s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,22 (dd, J = 12,2, 5,1 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, 1H), 3,91 (br s, 1H), 3,78 - 3,64 (m, 1H), 3,44 (dt, J = 10,0, 5,9 Hz, 1H), 3,36 - 3,22 (m, 2H), 2,15 - 2,06 (m, 5H, NHCOCH2, CH3 AC), 2,03 (s, 3H, CH3 Ac), 1,98 (s, 3H, CH3 Ac), 1,92 (s, 3H, CH3 Ac), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,60 - 1,49 (m, 2H, NHCOCH2CH2), 1,18 (br s, 28H, 14xCH2), 0,80 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3) : 6 173,4 (CO amide), 170,6 (CO Ac), 170,0 (CO Ac), 169,9 (CO Ac),
169.6 (CO Ac), 97,6, 69,4, 69,1, 68,5, 66,5, 66,1, 62,5, 37,0, 36,7 (NHCOÇH2), 31,9, 29,7-29,3 (13 x CH2), 29,3, 25,8 (NHCOCH2ÇH2), 22,7 (CH2), 20,8 (CH3 Ac), 20,7 (CH3 Ac), 20,7 (CH3 Ac),
20.6 (CH3 Ac), 14,1 (CH3).
Synthèse et caractérisation du mannolipide ML
À une solution du mannolipide tétraacétylé dans le méthanol anhydre (30 mL) à 0 °C, du sodium (30 mg) a été ajouté. La solution a été mélangée pendant 5 heures en laissant remonter la température à température ambiante puis le mélange a été neutralisé à l'aide d'une résine échangeuse de cations type Amberlyst® IR 120 H+. La résine est ensuite éliminée par filtration et le filtrat est ensuite concentré sous vide. Le produit brut est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (DCM/EtOH 85:15) pour obtenir le produit pur (390 mg, 49 %, rendements des deux étapes) sous forme d'une poudre blanche.
Rf: 0,26 (DCM/EtOH 85:15). ESI-HRMS m/z [M+H]+ calculé pour C27H54NO7 : 504,3895, trouvé : 504,3890.
RMN XH (300 MHz, MeOD/CDCI390:10 v:v) : 64,75 (s, 1H), 3,93 - 3,21 (m, 10H), 2,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,87 - 1,76 (m, 2H), 1,62 (br s, 2H), 1,29 (br s, 28H, 14xCH2), 0,98 - 0,84 (m, 3H, CH3). RMN 13C (75 MHz, MeOD/CDCI390:10 v:v) : 6 175,3 (CO amide), 100,2, 73,2 (CMan), 71,3 (CMan), 70,7 (CMan), 67,2 (CMan), 64,6, 61,6, 36,5, 35,7, 31,7, 29,5 - 28,9 (13xCH2), 25,8, 22,4, 13,3.
2.2. Synthèse alternative du ML
3-chloropropyl-2,3,4,6- tetra-O-benzoyl-a-D mannopyranoside
On ajoute du BF3.Et2O (0,131 mL) à une solution de perbenzoate de mannose (1,0 g) dans le dichlorométhane anhydre (12 mL). La solution est agitée 15 h, neutralisée par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase organique est séparée et séchée (MgSÛ4). Le produit brut est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (80/20 cyclohexane/EtOAc) pour obtenir 0,676 g de produit pur (67 % de rendement).
3-azidopropyl-2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a-D mannopyranoside
Une solution du composé obtenu à l'étape précédente (0,7 g) dans le DMF anhydre (10 mL) est chauffée à 70 °C pendant 7 h en présence d'azoture de sodium (0,405 g). Le milieu réactionnel est concentré, le résidu est repris à l'eau et au dichlorométhane. La phase organique est séchée (MgSC ) et concentrée sous vide.
3-octadécanoylamino-2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a-D mannopyranoside
Le composé précédent (0,40 g) est dissous dans un mélange THF (2mL)/Eau (12 pL) en présence de triphénylphosphine (0,2 g) et agité à 45 °C pendant 15 h. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est dissous dans du dichlorométhane (lmL). La solution est refroidie à 0 °C, on y ajoute de la di-isopropylamine DIRA (0,123 mL), puis du chlorure de stéaroyle (0,28 g). La solution est ensuite agitée à température ambiante pendant 16 h, puis concentrée à sec. Le produit brut est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (80/20 cyclohexane/EtOAc) pour obtenir 0,2 g de produit pur.
3-i mino-a-D
Le produit obtenu à l'étape précédente (0,2 g) est dissous dans du méthanol anhydre (3 mL) en présence d'une quantité catalytique de sodium. La solution est agitée à température ambiante pendant 15 h, puis elle a été neutralisée à l'aide d'une résine échangeuse de cations type Amberlyst® IR 120 H+. La solution est ensuite concentrée à sec. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (60/40 cyclohexane/EtOAc puis 80/20 EtOAc/MeOH) pour obtenir 70 mg de produit pur (65 %).
2.3. Synthèse du 3-hexadecanoylamino-a-D mannopyranoside
Ce composé est préparé en utilisant le procédé décrit dans l'exemple 2.2. à du 3-azidopropyl- 2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-a-D mannopyranoside et en substituant le chlorure de stéaroyle par du chlorure de palmitoyle.
RMN XH (300 MHz, MeOD/CDCI390:10 v:v) : 64,74 (s, 1H), 3,93 - 3,21 (m, 10H), 2,22 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,87 - 1,76 (m, 2H), 1,62 (br s, 2H), 1,29 (br s, 24H, 12xCH2), 0,98 - 0,84 (m, 3H, CH3).
3 - Préparation des particules selon l'invention Dans des flacons en verre de 10 mL ont été successivement introduits le mannolipide dont la synthèse est décrite ci-dessus (ML), l'alpha-cyclodextrine (a-CD) et de l'eau MilliQ®. Les suspensions sont laissées sous agitation magnétique à 300 rpm pendant 72 h à 25°C.
Plusieurs synthèses de particules ont été réalisées à différentes concentrations d'a-CD et de ML (cf. Tableau 2).
Tableau 2
Ra-cD/ML est le rapport entre le nombre de moles d'a-CD et du ML.
Compositions des suspensions de particules préparées 4 - Caractérisation des particules a-CD/ML
4.1. Formulations à 10 mg/mL de ML (A à I)
- Aspect macroscopique : Sans oc-CD, le ML est insoluble dans l'eau avant agitation. Après 72 h d'agitation, une suspension blanche est obtenue. Après quelques heures sans agitation, un précipité se forme, pouvant être la sédimentation des agrégats de ML insolubles dans l'eau. En ajoutant l'a-CD, des suspensions blanchâtres et opaques ont été obtenues par l'interaction des chaînes alkyles (C17) du ML avec l'a-CD (voir Figure 2).
- Morphologie, taille et charge :
Les formulations ont d'abord été observées en MET. Sans a-CD (10/0), l'image à la figure 3A montre des objets de forme indéfinie et des agrégats de taille supérieure à 2 pm, très polydispersés. La taille de ces agrégats peut atteindre 3,4 pm. Ceci peut être dû à la faible solubilité du ML dans l'eau. En présence d'a-CD (formulation B, 40 mg/mL), l'image MET montre des objets de taille qui varie de 50 à 350 nm. La morphologie des particules est une forme plutôt arrondie.
Lorsque la concentration de l'a-CD augmente, les particules deviennent plus contrastées et la forme des particules devient plus visible. En présence d'a-CD à des concentrations supérieures à 80 mg/mL, les images MET des particules formées dans les différentes formulations mettent en évidence des particules sphériques de petites tailles regroupées autour de particules de plus grosses tailles. Nous pouvons voir sur les figures 3B et 3C que l'augmentation de la quantité initiale d'a-CD et donc le rapport Ra-cD/ci7 conduit à une augmentation du diamètre moyen des particules analysé par MET (DMET). Plus la concentration d'a-CD est importante, plus le nombre de molécules d'a-CD interagissant avec le ML augmente. En conséquence, les chaînes alkyles du ML se saturent en a-CDs conduisant à des structures plus grandes en taille, organisées et bien définies.
Le diamètre hydrodynamique des particules en suspension dans l'eau a été par la suite mesuré par diffusion dynamique de la lumière (DLS). La figure 4 met en évidence la distribution en intensité des diamètres des particules dans la formulation D (10/77 mg/mL). Cette figure montre que les particules ont un diamètre d'environ 608 ± 7 nm avec un indice de polydispersité (PDI) de 0,245. Les résultats des mesures de la variation des diamètres hydrodynamiques en fonction de la concentration d'a-CD sont représentés à la figure 5. Les tailles de particules mesurées par MET sont beaucoup plus faibles que celles obtenue par DLS. Ce décalage entre les valeurs de DLS et MET devient encore plus marqué pour des concentrations d'a-CD supérieures à 57 mg/mL pour lesquelles les formulations sont plus opaques et visqueuses.
De plus, il peut être constaté que le diamètre moyen des particules dans la formulation 10/77 mg/mL (DMET = 216 ± 30 nm) est beaucoup plus faible que celui mesuré par DLS (Dh = 608 ± 7 nm). Comme on peut voir sur les images MET, les particules sont collées les unes aux autres et assemblées dans des agrégats. Il en résulte que leur intensité de diffusion est plus forte que celle des particules individualisées et que la valeur du diamètre hydrodynamique obtenue n'est que la mesure du diamètre de plusieurs particules agrégées. En ce qui concerne le potentiel Zêta des particules, nous pouvons voir que ces derniers présentent un potentiel Zêta négatif. Nous pouvons également constater une augmentation du potentiel Zêta avec les concentrations d'a-CD. Ce dernier commence à -14,22 ± 0,22 mV en absence d'a-CD pour atteindre ensuite une valeur de -0,12 ± 0,25 mV dans la formulation I 10/140 mg/mL. Ce résultat est attribué à l'enfilement des chaînes alkyles du ML dans les cavités de CDs, ce qui conduit à un masquage de leur charge négative et donc une augmentation de la charge des particules. Il est à noter que bien que la tendance générale soit à l'augmentation du potentiel Zêta avec l'augmentation des concentrations d'a-CD, les potentiels obtenus restent proches dans les suspensions dont la concentration d'a-CD varie de 57 à 134 mg/mL avec une valeur moyenne qui se situe à -2,83 ± 1,10 mV et un écart moyen de -0,89 mV.
Les images obtenues en MEB de la formulation F représentées sur la figure 6 mettent en évidence des particules sphériques. Nous avons observé que certaines particules possédaient une structure avec un cœur et une couronne. Ceci pourrait être le résultat de 2 processus successifs. En premier lieu, les a-CDs vont s'enfiler le long de la chaîne alkyle du ML pour former des complexes d'inclusion qui s'auto-assemblent ensuite en bicouche. En effet, les molécules du ML possèdent une tête polaire (mannose) et une chaîne hydrocarbonée apolaire. Les parties polaires demeureraient au contact du milieu aqueux extérieur alors que l'intérieur de la bicouche est composé de chaînes alkyles incluses dans les cavités hydrophobes des molécules d'a-CD.
- Propriétés rhéologiques :
Les propriétés rhéologiques ont été déterminées en mesurant la viscosité dynamique en fonction de la vitesse de cisaillement de formulations à 10/80 mg/mL et 10/140 mg/mL (figure 7). Nous remarquons que la viscosité diminue avec le taux de cisaillement. Les suspensions de particules ont donc un comportement rhéofluidifiant. Ce phénomène pourrait résulter de la rupture des interactions entre les particules d'une part et de l'interruption des points de liaisons non covalentes au sein des complexes d'inclusion sous l'effet de la contrainte appliquée d'autre part. De plus, on note que la valeur de la viscosité augmente avec l'augmentation de la concentration d'a-CD. Ce comportement peut être expliqué par l'augmentation de la taille des particules (augmentation de la fraction volumique occupée par les particules), ce qui s'oppose à l'écoulement.
4.2. Formulations à 5 mg/mL de ML (J à M)
- Aspect macroscopique :
Après 3 jours d'agitation, les suspensions obtenues sont blanches (figure 8) et beaucoup moins visqueuses que celles obtenues avec une concentration en ML de 10 mg/mL.
- Morphologie, taille et charge :
Afin de caractériser la morphologie et la taille des particules formées, une étude par MET de ces formulations a été menée. Les images observées sont dominées par la présence de particules sphériques agrégées les unes avec les autres (figure 9). De plus, on constate que l'augmentation de la concentration d'a-CD s'accompagne d'une augmentation de la taille des particules. Ce résultat est en accord avec ce qui a été observé avec les particules obtenus à une concentration en ML de 10 mg/mL.
Les particules ont également été caractérisées par MEB et par AFM. Comme nous le montre la figure 10 obtenue en MEB, les particules obtenues sont sphériques. Les images en AFM de la suspension de particules obtenue avec ML/a-CD 5/70 mg/mL en figure 11 montrent la présence de nanoparticules sphériques de diamètre d'environ 130 nm proche de celui mesuré en MET.
Les mesures en DLS ont été utilisées afin de déterminer les diamètres hydrodynamiques des particules en solution. La figure 12. A montre des particules d'environ 100 nm accompagnés de particules de taille égale à 628 nm. Le premier pic pourrait correspondre à des particules individualisées bien dispersées alors que deuxième serait attribué à des particules agrégées. En revanche, les distributions en intensité des diamètres des particules obtenus à 70, 80 et 113 mg/mL d'a-CD, présentent un seul pic vers 920 ± 32 nm, 1114 ± 45 nm et 1174 ± 125 nm respectivement.
Comme pour les particules obtenues avec une concentration en ML de 10 mg/mL, les valeurs des diamètres hydrodynamiques sont nettement supérieures à celles obtenues en microscopie MET, MEB et AFM (figure 13).
Les mesures du potentiel Zêta des particules présentées à la figure 13 montrent qu'il est négatif en absence d'a-CD. Le potentiel Zêta augmente significativement en passant d'une concentration de 40 mg/mL d'a-CD (-10,60 ± 1,91 mV) à 70 mg/mL (-2,54 ± 0,2 mV). À partir d'une concentration d'a-CD de 70 mg/mL, le potentiel Zêta ne varie quasiment plus.
Un dosage polarimétrique des surnageants obtenus après centrifugation et filtration a été réalisé. Le Tableau 3 regroupe les résultats des concentrations initiales d'a-CD ([a-CD]o) ainsi que des concentrations d'a-CD résiduelles ([a-CD]R). Les valeurs de [O-CD]R ont été obtenues à partir des mesures des angles de rotations faites sur les surnageants. La concentration d'a- CD interagissant avec les chaînes alkyles du ML ([a-CD]interaction) est alors déduite par soustraction entre les concentrations initiales et celles retrouvées dans le filtrat.
Tableau 3 n (chaîne aikyie) nombre de moles des chaînes C17 qui seraient susceptibles d'interagir avec l'a- CD; n(a- CDjinteraction : nombre de moles d'a-CD qui interagiraient avec les chaines alkyles(C17) portées par le ML
Résumé des résultats des dosages de l'a-CD dans les surnageants des suspensions
L'augmentation de la concentration initiale d'a-CD entraine une augmentation de la stcechiométrie de l'interaction entre la chaîne alkyle en C17 et l'a-CD. Plus la concentration d'a-CD est élevée, plus le nombre de molécules qui interagissent avec la chaîne alkyle du ML augmente et saturent de plus en a-CD, ce qui peut expliquer l'augmentation de la taille des particules observés lors de l'analyse par MET.
4.4. Étude par thermogravimétrie
Le comportement thermique du ML/a-CD à 5 mg.mL 1 et 70 mg.mL 1 respectivement et de l'a- CD non complexée ont été étudiés à l'aide de l'analyse thermogravimétrique (figure 14). La perte de poids initiale observée dans l'a-CD en dessous de 120 °C est due à l'élimination des molécules d'eau liées dans la cavité de l'a-CD. Contrairement à la décomposition observée dans une a-CD non complexée, le ML inclus dans l'a-CD a montré une décomposition progressive de 100°C-250°C, ainsi qu'un décalage et une plage de température de décomposition plus large. Ceci peut être attribué à la présence de la molécule invitée ML au lieu de la molécule d'eau dans la cavité. Le creux observé entre 200 °C et 360 °C est dû à la décomposition de la CD. Il est intéressant de noter que dans le cas de l'a-CD non complexée, le pourcentage de masse résiduelle atteint 0 à 420°C. Une masse résiduelle de 10,80 % est observée dans le cas de l'a-CD/ML. Ce changement dans le comportement de décomposition peut être attribué à l'inclusion stable de l'hôte et à une éventuelle liaison intermoléculaire entre les CD.
5 - Encapsulation et libération de l'acide ascorbique (AA)
L'encapsulation de l'AA au sein des particules est basée essentiellement sur son interaction non covalente (interactions hydrophobes, liaisons hydrogènes, forces de Van der Waals) avec les particules. Le Tableau 4 regroupe les efficacités d'encapsulation des particules formées avec ML/a-CD (5/70 mg/mL).
Tableau 4
EE : Efficacité d’encapsulation (%) = [AA]encapsuiée / [AA] initiale x 100
Efficacité d'encapsulation des particules en fonction de la concentration initiale d'AA
La concentration d'AA encapsulée augmente de 0,39 à 0,96 mg/mL lorsque la concentration initiale varie de 1 à 3 mg/mL. Ces résultats montrent qu'il est possible d'encapsuler une molécule hydrophile dans les particules.
La libération de l'AA à partir des particules contenant 3 mg/mL d'AA a été ensuite étudiée dans un milieu de tampon phosphate salin (PBS - pH 7,4 ± 0,45), mimant ainsi le milieu sanguin. Il est utile de rappeler que les particules sont plus particulièrement destinées à une application topique (cutanée et/ou muqueuses) et que ce protocole est largement utilisé dans la littérature pour l'étude de libération de substances actives destinées aux voies topiques (Jing Li ét al. 2011). Le profil de libération (figure 15) montre plusieurs paliers. Une première région caractérisée par une libération initiale lente durant 5 heures (inférieure à 30%) et une deuxième région caractérisée par une libération rapide. Cette dernière est vraisemblablement liée à une diffusion rapide des molécules d'AA adsorbées à la surface des particules par des liaisons faibles alors que la libération lente au début est due probablement à une diffusion de l'AA piégé dans le cœur des particules. Au vu de ces résultats, on pourra conclure que les particules ont permis d'obtenir d'une part, une libération contrôlée de l'AA puisque la quantité libérée au début reste faible et d'autre part, une libération plus rapide après 5 heures traduite par une augmentation de la vitesse de libération où on atteint une concentration cumulée de 81% au bout de 30 h.
Références bibliographiques : Ahmed Z. et al. New insights on the structure of hexagonally faceted platelets from hydrophobically modified chitosan and a-cyclodextrin. International Journal of Pharmaceutics. 2018, 548(1), 23-33.
Crini G., Fenyvesi É., Szente L. Outstanding contribution of Professor Jôzsef Szejtli to cyclodextrin applications in foods, cosmetics, drugs, chromatography and biotechnology: a review. Environmental Chemistry Letters. 2021, 19(3), 2619-2641.
Del Valle, E. M. M.. Cyclodextrins and their uses: a review. Process biochemistry. 2004, 39(9), 1033-1046.
Diaz-Salmeron R., et al. Hierarchical supramolecular platelets from hydrophobically-modified polysaccharides and a-cyclodextrin: Effect of hydrophobization and a-cyclodextrin concentration on platelet formation. International Journal of Pharmaceutics. 2018, 548(1), 227-236.
Greene's Protective Groups In Organic Synthesis », 4ème édition, 2007, John Wiley & Sons, Hoboken, New Jersey
Jing Li J., Zhao F., Li J. Polyrotaxanes for applications in life science and biotechnology. Applied Microbiology and Biotechnology. 2011, 90, 427-443.
Ma J. et al. Glycosylated platinum(IV) prodrugs demonstrated significant therapeutic efficacy in cancer cells and minimized side-effects. Dalton Transactions, 2016, 45, 11830-11838.
Mathapa B. G., Paunov V. N. Self-assembly of cyclodextrin-oil inclusion complexes at the oilwater interface: a route to surfactant-free emulsions. Journal of Materials Chemistry A. 2013, 1, 10836-10846.
Mirchandani Y., Patravale V. B., Brijesh S. Solid lipid nanoparticles for hydrophilic drugs. Journal of Controlled Release. 2021, 335, 457-464.
Rekharsky M. V., Inoue Y. Complexation thermodynamics of cyclodextrins. Chemical reviews. 1998, 98(5), 1875-1918.
Salatin et al. An Alternative Approach for Improved Entrapment Efficiency of Hydrophilic Drug Substance in PLGA Nanoparticles by Interfacial Polymer Deposition Following Solvent Displacement. Jundishapur Journal of Natural Pharmaceutical Products. 2018, 13(4):el2873. WO 2013/150193 Zhang L, Su T., He B., Gu Z. Self-assembly Polyrotaxanes Nanoparticles as Carriers for
Anticancer Drug Methotrexate Delivery. Nano-Micro Letters. 2014, 6, 108-115.

Claims

REVENDICATIONS
1. Particules comprenant : au moins un composé de formule suivante : dans laquelle n représente 0 ou 1 ;
M représente un résidu d'un monosaccharide, de préférence d'un aldohexose ou un aldopentose, dont un groupe OH, de préférence le groupe OH en position anomérique, est remplacé par le groupe -X-(A- Y)n-Z et dont un ou plusieurs groupes -OH sont éventuellement remplacés par un groupe -OSO3H et/ou dont un groupe -CH2-OH est éventuellement remplacé par un groupe -COOH ;
- X représente -O-, -S-, -NRi-, -OC(O)-, -SC(O)-, -N(Ri)C(O)-, -OC(S)-, -SC(S)- , ou -N ( Ri)C(S)-, le premier atome des groupements étant lié à M ;
A représente un espaceur, l'espaceur étant une chaîne (Ci-C2o)alkyle, notamment (Ci-Cis)a Ikyle, en particulier (Ci-Cio)alkyle, et de préférence (Ci-Cs)a Ikyle, éventuellement interrompue une ou plusieurs fois par un ou plusieurs motifs choisis dans le groupe constitué par -O-, -S-, -NR2-, -C(O)-, et - C(S)-, et/ou éventuellement substituée avec un ou plusieurs groupements choisis dans le groupe constitué par un atome d'halogène, -NO2, -CN, -OR3, -SR4, et -NR5R6 ;
- Y représente -O-, -S-, -NR7-, -C(O)-, -C(S)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SC(O)-, - C(O)S-, -N(R7)C(O)-, -C(O)N(R7)-, -OC(S)-, -C(S)O-, -SC(S)-, -C(S)S-, - N(R7)C(S)-, ou -C(S)N(R7)- ;
RI à R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-Ce)a Ikyle ; et Z représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, notamment saturée, linéaire ou ramifiée, de préférence linéaire, comprenant de 4 à 40 atomes de carbone, de préférence 12 à 24 atomes de carbone, typiquement 15 ou 17 atomes de carbone ; au moins une cyclodextrine, de préférence I' a-cyclodextrine.
2. Particules selon la revendication 1, caractérisées en ce que M représente un résidu de D-mannose, de D-galactose, de D-xylose ou de D-glucose dont un ou plusieurs groupes -OH sont éventuellement remplacés par un groupe -OSO3H ou dont un groupe -CH2-OH est éventuellement remplacé par un groupe -COOH ; de préférence représente un résidu de D-mannose.
3. Particules selon l'un quelconque des revendications 1 à 2, caractérisées en ce que X représente -O-, -NRi-, -OC(O)-, ou -N(Ri)C(O)- ; notamment -O- ou -NHCO-.
4. Particules selon l'un quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que : n représente 0 et X représente -N(Ri)C(O)-, N(Ri) étant lié à M ;ou n est égal à 1, A représente une chaîne -(CHzJm- avec m représentant 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, notamment 3, et Y représente -OC(O)-, -C(O)O-, -N(R7)C(O)- ou -C(O)N(R7)-, de préférence -N(R7)C(O)- tel que -NHC(O)-, le premier atome des groupements étant lié à A ; ou n est égal à 1, X représente -O-, A représente une chaîne -(CHzJm- avec m représentant 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8, notamment 2 ou 3, et Y représente -N(R7)C(O)- ou -C(O)N(R7)- ; ou n est égal à 1, X représente -O-, A représente -CHzCHz-fO-CHzCHzJp-, p représente 1, 2, 3, 4 ou 5, notamment 1, et Y représente -N(R7)C(O)-, N(R7) étant lié à A.
5. Particules selon l'un quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que :
M représente un résidu de mannose, de galactose, de xylose ou de glucose, et plus particulièrement de D-mannose, D-galactose, D-xylose ou D-glucose, dont un ou plusieurs groupes -OH sont éventuellement remplacés par un groupe - OSO3H et/ou dont un groupe -CH2-OH est éventuellement remplacé par un groupe -COOH ; n est égal 1 ; A représente une chaîne -(CHzJm- avec m représentant 1, 2, 3, 4, 5 et 6, et Y représente -0C(0)-, -C(0)0-, -N(R7)C(0)- ou -C(O)N(R7)- avec R? tel que défini ci- dessus, de préférence Y représente -NHC(O)- ou -C(O)NH- ; et
Z représente une chaîne hydrocarbonée saturée ou insaturée, de préférence linéaire, comprenant de 12 à 24 atomes de carbone, typiquement 15 ou 17 atomes de carbone.
6. Particules selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles comprennent : au moins un composé choisi parmi le groupe constitué de au moins une a-cyclodextrine.
7. Particules selon l'un quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce qu'elles ont un diamètre hydrodynamique allant delO nm à 10 pm, de préférence de 40 nm à 4 pm, préférentiellement de 200 nm à 2 pm et/ou un diamètre moyen en nombre DMET allant de 10 nm à 10 pm, en particulier de 20 nm à 1 pm, en particulier de 50 nm à 300 nm.
8. Particules selon l'un quelconque des revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles comprennent en outre au moins une molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique, de préférence une molécule choisie dans le groupe constitué des vitamines telles que l'acide ascorbique, des peptides anti-microbiens tels que les temporines, des agents antiviraux, des antibiotiques.
9. Procédé de préparation de particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 comprenant le mélange : d'au moins un composé de formule Chem. (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 8 ; d'au moins une cyclodextrine, de préférence I' a-cyclodextrine ; et éventuellement d'une molécule d'intérêt thérapeutique ou cosmétique.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé de formule Chem. (I) et la cyclodextrine sont introduits dans un rapport molaire composé de formule Chem. (I):cyclodextrine allant de 1:1 à 1:20, de préférence de 1:2 à 1:15, préférentiellement de 1:5 à 1:10.
11. Procédé selon la revendication 9 ou 10, caractérisé en ce que le mélange est réalisé dans l'eau et/ou un solvant miscible à l'eau, de préférence dans un solvant protique polaire tel que l'eau, l'éthanol ou un mélange de ceux-ci, de préférence l'eau.
12. Composition cosmétique ou pharmaceutique comprenant des particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 et au moins un excipient cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptable, de préférence sous une forme adaptée à une application topique.
13. Utilisation de particules selon la revendication 8 pour la libération prolongée de la molécule d'intérêt cosmétique.
14. Particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour son utilisation comme médicament, de préférence comme médicament à libération prolongée.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB625644A (en) * 1938-07-15 1949-07-01 August Chwala Improvements in glucosidic compounds
JPH07110872B2 (ja) * 1990-09-25 1995-11-29 株式会社ディ・ディ・エス研究所 酸性糖脂質及び微粒子キャリヤー
JP2774417B2 (ja) * 1991-08-07 1998-07-09 株式会社ディ・ディ・エス研究所 ペプチド骨格を有する分枝鎖型糖複合体及び微粒子キャリヤー
IT1271624B (it) * 1994-03-21 1997-06-04 Lifegroup Spa Derivati glucosidici di n-acil alchilamine capaci di esercitare effetto o neuroprotettivo utilizzabili nelle patologie acute e croniche del sistema nervoso centrale correlate ad eccitotossicita'
JP4070966B2 (ja) * 2001-06-28 2008-04-02 株式会社カネボウ化粧品 新規ガラクトシルセラミド類縁体及び用途
FR2989001B1 (fr) 2012-04-06 2017-07-21 Centre Nat Rech Scient Microparticules et nanoparticules constituees de polysaccharides hydrophobises et d'une alpha-cyclodextrine
US20200347153A1 (en) * 2019-04-30 2020-11-05 Taka Usa, Inc. Methods for forming inclusion complexes with hydrophilic beta-cyclodextrin derivatives and compositions thereof

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Bodige et al. International Journal of Pharmaceutical and Bio-Medical Science

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