EP4687872A1 - Orale wirkstoffkombination enthaltend l-arginin, l-citrullin, selenit, sowie wasserlösliches bor - Google Patents

Orale wirkstoffkombination enthaltend l-arginin, l-citrullin, selenit, sowie wasserlösliches bor

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EP4687872A1
EP4687872A1 EP24707852.0A EP24707852A EP4687872A1 EP 4687872 A1 EP4687872 A1 EP 4687872A1 EP 24707852 A EP24707852 A EP 24707852A EP 4687872 A1 EP4687872 A1 EP 4687872A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
arginine
active ingredient
citrulline
vitamin
ingredient combination
Prior art date
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Pending
Application number
EP24707852.0A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Wolfgang RÜDINGER
Rohan Charles Fernando
Kristian Becker
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Rfb Healthcare GmbH
Original Assignee
Rfb Healthcare GmbH
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Publication date
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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate

Definitions

  • the present invention relates to an oral active ingredient combination as a medicament, nutritional supplement or as a food for special medical purposes with which the metabolic syndrome and general signs of aging or age-related diseases can be positively influenced. Furthermore, the oral active ingredient combination can be used as a nutritional additive in animal feed or as a veterinary drug.
  • metabolic syndrome is attributed to a variety of risk factors, in particular hypercaloric nutrition, lack of physical exercise, oxidative stress and smoking. This leads to obesity, which subsequently leads to insulin resistance.
  • the main influence on the development of metabolic syndrome is the Visceral fat. This tissue, rich in fat cells, is located between the organs of the abdominal cavity. The fat cells are hormonally active and promote insulin resistance, among other things.
  • a diet with high levels of cell-free flour, sugar, and other refined industrial foods, which could promote an inflammatory microbiome in the intestine, is considered to be a contributing cause.
  • metabolic syndrome is the price of little exercise, (too) much food, nicotine, stress, ... and other circumstances that determine the way of life in industrialized nations.
  • statins are used as standard therapy to lower cholesterol (LDL) and in particular triglycerides to reduce the risk of heart attacks and strokes.
  • LDL lower cholesterol
  • triglycerides to reduce the risk of heart attacks and strokes.
  • Long-term therapy with statins often results in clinically relevant side effects such as increased blood pressure, muscular complaints, cramps, weight gain, increased blood sugar and liver values, gastrointestinal complaints, chronic fatigue, itching or headaches.
  • These secondary diseases are often treated with other medications. This means that usually a large number of different medications are prescribed and taken.
  • the expected or necessary effect is not achieved in some cases. Even food supplements or foods for special medical purposes can occasionally have undesirable side effects. Often there is a lack of in these cases, there is a lack of sufficient effectiveness.
  • the problem therefore remains of finding effective agents that are as free from undesirable effects as possible for treating the signs of aging and metabolic syndrome.
  • the aim of the present invention was therefore to develop a product that is as free from side effects as possible for the treatment and/or support of the therapy of age- or lifestyle-related metabolic syndrome as part of diet management to regain and maintain vitality, strength and endurance.
  • an oral active ingredient combination comprising L-arginine, L-citrulline and a selenium compound, in particular selenite, as well as boron, all in water-soluble form, wherein L-arginine, L-citrulline and the selenium compound are dosed for absorption from food after ingestion at an interval of 2 to 4 hours after the boron.
  • the latter is achieved either by taking a separately packaged dose of the boron at a later time or by providing L-arginine, L-citrulline and the selenium compound in a sustained-release form with delayed release but rapid absorption in a mixture with non-sustained-release boron.
  • the oral active ingredient combination is used as a nutritional additive for animal feed (see EU Regulation No. 1831/2003) or as a veterinary medicinal product for mammals or as a medicinal product, as a food supplement or as a food for special medical purposes (see EU Regulation No. 609/2013) for humans.
  • the first component of the active ingredient combination according to the invention is L-arginine. This is a semi-essential amino acid that occurs in many proteins and is commercially available. L-arginine is used in water-soluble form. L-arginine is mainly produced by extraction from duck feathers. This results in an acidic L-arginine HCl that has reduced bioavailability and is not vegan.
  • vegan L-arginine is obtained by fermenting sugar cane or grain as an L-arginine base.
  • the disadvantage is the fishy taste of the L-arginine base.
  • vegan L-arginine alpha-ketoglutarate obtained by fermentation is used, which has high bioavailability and a neutral taste.
  • Other physiologically acceptable and water-soluble salts of L-arginine such as citrates or malates are also possible.
  • the active ingredient combination according to the invention comprises L-citrulline as a second component.
  • This amino acid is also well known and commercially available.
  • L-citrulline is also used in water-soluble form, preferably in the form of a water-soluble derivative, particularly preferably as malate.
  • Argilin retard www.argilin.de
  • Zestval Arginin 4.0 NEM www.zestonics.com
  • aminoplus Arginin + Citrulline www.kyberg-vital.de
  • the third component is a water-soluble selenium compound, in particular selenite, preferably an alkali salt of selenious acid.
  • selenite preferably an alkali salt of selenious acid.
  • Sodium selenite and selenomethionine as well as selenocysteine are particularly preferred.
  • Well-known dietary supplements that contain selenium as a compound together with L-arginine and/or L-citrulline and in some cases also other components are Dorecfil (www.exvital.de), Arteries-Blood Vessel Support (www.biotikon.de), Vitamaze L-Arginine plus (www.vitamaze.shop), Mascupro Testo & Energy/Mascupro Fertility (www.mascupro.de), and aminoplus mann (www.kyberg-vital.de). All of these products do not contain boron.
  • the active ingredient combination according to the invention comprises boron in water-soluble form, which is dosed before the components L-arginine, L-citrulline and selenium compound.
  • a water-soluble boron salt is used, particularly preferably an inorganic borate, in particular sodium tetraborate. Boric acid can also be used.
  • the staggered dosing can be achieved on the one hand by separate dosage forms, which can be the same or different. For example, capsules, dragees, tablets, juice, drops, syrup, powder or granules are suitable. It is expedient to provide one of the two doses to be taken at different times in one dosage form, preferably in one or more capsules, tablets, dragees or a sachet with powder and/or granules for stirring into liquid.
  • the boron salt is provided as a tablet, capsule or dragee and the components L-arginine, L-citrulline and selenium compound are provided as a powder or granules in a sachet, wherein the dosage form preferably contains a daily dose or half a daily dose or a quarter of a daily dose.
  • the components L-arginine, L-citrulline and selenium compound are provided together with the boron salt in a dosage form.
  • the components L-arginine, L-citrulline and selenium compound are used in sustained release form with delayed release of the active ingredient.
  • Galenic forms with delayed release of the active ingredient are known per se for pharmaceuticals. They are used to release an active ingredient at a later time after ingestion or over a longer period of time. According to the invention, delayed release is used, but not release over a longer period of time.
  • the selected, special sustained release form ensures a delayed release of the components L-arginine, L-citrulline and selenium compound only approx. 2 to 4 hours after ingestion.
  • a suitable time-delayed release of active ingredients is achieved, for example, by coating the components with pH-activated substances that are insoluble at low pH and dissolve easily in the small intestine in a basic environment at a higher pH, typically > pH 7, and release the enclosed active ingredients. These conditions are met, for example, by shellac-coated microgranules and ethyl cellulose or alginate-based micro- or nanoparticles.
  • starch-coated microgranules or nanoparticles can be used, for example, which are released by alpha-amylase digestion after passage through the stomach in the duodenum/jejunum.
  • the effect of the uncoated active ingredients occurs through rapid absorption in the upper digestive tract, in particular during passage through the stomach, with rapid bioavailability of the boron and, if applicable, the other cofactors contained in water-soluble form.
  • the release and rapid absorption of the coated components in the small intestine then occurs approximately 2 to 4 hours later, e.g. through pH-activated or alpha-amylase-induced release.
  • the rapid bioavailability of the delayed-release, delayed-release components is preferably ensured by using appropriate, readily water-soluble derivatives such as inorganic or organic salts or e.g. as esters.
  • the active ingredient combination in a dosage form preferably comprises a water-soluble boron salt or boric acid as a powder, optionally with other easily water-soluble co-factors, and the components L-arginine, L-citrulline and selenium compound in water-soluble form as microgranules coated with shellac in a sachet. For ingestion, the sachet contents are stirred into water to produce a drinking solution.
  • a suitable daily dose is usually divided into 1 to 3 individual doses, preferably into 1 to 2 individual doses and particularly preferably as 1 individual dose taken in the morning.
  • a daily dose or sustained-release, time-delayed amount of the components L-arginine, L-citrulline and selenium compound in the active ingredient combination usually comprises, based on a person with a body weight of 80 kg, from 0.5 to 10.0 g L-arginine, from 1.0 to 10.0 g L-citrulline and from 10 to 150 pg selenium compound.
  • the amounts stated refer to the amounts calculated as free amino acid or selenium; the preferred compounds are used in correspondingly greater quantities. It is advantageous if the amount of L-citrulline is 1.5 to 3 times the amount of L-arginine.
  • the active ingredient combination comprises a separate or non-sustained-release daily dose of boron containing 1 to 9 mg, preferably 2 to 5 mg, particularly preferably around 3 mg of boron.
  • the daily dose calculated for a body weight of 80 kg can usually also be used for a lower or higher body weight, e.g. for a body weight of 60 to 100 kg or up to 120 kg. With a very high body weight, from around 110 kg or 120 kg, taking two doses calculated for a weight of 80 kg should be considered; from around 140 or 150 kg this is preferred.
  • the oral active ingredient combination according to the invention can contain further amino acids and/or further co-factors, ie minerals and/or vitamins and/or antioxidants.
  • the further amino acids or the co-factors can be combined with the boron compound be combined/mixed together in one dosage form or be present in whole or in part in another dosage form, for example in another capsule or tablet or another sachet.
  • the additional co-factor(s) is/are used in a form that is readily soluble in water.
  • a first preferred additional co-factor is magnesium.
  • a daily dose is generally from 100 or 200 to 800 or 1000 mg of magnesium, preferably from 120 to 150 mg.
  • the use of a water-soluble magnesium salt is advantageous, magnesium citrate, magnesium gluconate, magnesium L-threonate or magnesium bisglycinate are preferably used, magnesium bisglycinate is particularly preferred.
  • a second preferred additional co-factor is zinc. From 10 to 25 mg of zinc per daily dose is well suited, preferably about 15 mg. Zinc is often used as zinc oxide but preferably in the form of a readily water-soluble salt, in particular as zinc glycinate, zinc citrate, zinc gluconate and most preferably as zinc glycinate.
  • a third preferred additional co-factor is manganese.
  • a daily dose is usually from 0.5 to 5 mg manganese, preferably about 3 mg.
  • Manganese is preferably used in the form of a water-soluble salt, in particular as manganese glycinate or manganese gluconate.
  • a fourth preferred further co-factor is folic acid or folate.
  • folic acid or folate In particular, from 200 to 1000 pg of folic acid or folate, calculated as folic acid, preferably about 400 pg, are used per daily dose.
  • a preferably used water-soluble form is methyl tetrahydrofolate.
  • a fifth preferred further co-factor is vitamin C.
  • vitamin C Preferably, from 200 to 1000 mg of vitamin C, particularly preferably about 200 to 300 mg, are used per daily dose.
  • a preferred form is calcium ascorbate or Vitamin C ester or vitamin C complex consisting of calcium ascorbate and L-threonate.
  • a sixth preferred additional co-factor is vitamin B2.
  • 1 to 5 mg of vitamin B2 are used per daily dose, particularly preferably about 3 to 5 mg.
  • a seventh preferred additional co-factor is vitamin B6.
  • a daily dose of 1 to 20 mg of vitamin B6 is preferred, in particular about 5 mg.
  • An eighth preferred additional co-factor is vitamin B12.
  • the preferred additional co-factors are included in the oral active ingredient combination according to the invention, for example two, three or even more. Particularly preferably, all eight preferred additional co-factors are included. Also particularly preferably, vitamin C, folic acid, manganese, zinc and magnesium are included as additional co-factors, in particular in an intestinally compatible form with high bioavailability (e.g. as calcium ascorbate, methyl tetrahydrofolate and the minerals as glycinate or citrate). The preferred additional co-factor(s) are included in particular in the amounts mentioned and/or in the form of the compounds mentioned. According to the invention, the additional co-factors are preferably combined with boron in a dosage form.
  • the dosage form of the oral active ingredient combination is produced in a manner known per se. Excipients are often used for this purpose. These are normally inert and are used to improve shelf life, stability, for shaping, for adjusting the weight and consistency, for taste and appearance.
  • excipients can be important for promoting release, absorption and bioavailability, for adjusting the pH value and osmolarity, for protection and for the manufacturing process.
  • Typical excipients include antioxidants, flavorings, binders, fragrances, emulsifiers, colorants, film formers, fillers, gelling agents, taste correctors, complexing agents, preservatives, solvents, solubilizers, buffers, ointment bases, acidifiers, acidity regulators, acids and bases, lubricants, sweeteners, coating agents, thickeners and disintegrants.
  • the oral active ingredient combination supports the reduction of LDL cholesterol and especially triglycerides, and also improves blood pressure, testosterone levels and liver function or liver metabolism, expressed in an unexpectedly high reduction in the liver markers gamma-GT and GPT.
  • the treatment showed no side effects, and no additive oxidative stress (radical stress) occurred during the study period.
  • the areas of application also include use as a nutritional additive for animal feed and as a veterinary drug for mammals, particularly horses, dogs and cats.
  • a dosage form containing boron salt and the other co-factors magnesium, manganese, zinc, folic acid, vitamin C, vitamin B2 and vitamin B12 was provided in the form of capsules and a second dosage form containing L-arginine, L-citrulline and selenium compound in the form of a powder for dissolving in sachets.
  • the 2 capsules as a daily dose for morning intake contained together:
  • vitamin C as calcium ascorbate
  • vitamin B12 as methylcobalamin
  • the powder for 2 to 4 hour delayed administration contained per sachet as a daily dose:
  • Group B received the oral active ingredient combination according to the invention with an intake of the co-factors in the morning and approximately 2 to 4 hours later the intake of the components L-arginine, L-citrulline and selenium compound.
  • group A took all components simultaneously in the morning.
  • weight and blood values were determined.
  • weight and blood values were determined again and the subjects were asked in a final interview about a range of conditions such as fatigue, physical fitness or mental stability/stress resistance.
  • group B 4 women and 6 men were recruited.
  • 1 subject in group A stopped participating; of the remaining subjects, 6 were men and 3 were women in group A.
  • the blood values determined were: HbA1 c, total bilirubin as well as indirect and direct, GPT, gamma GT, LDH, HDL, LDL, triglycerides, creatinine, urea, uric acid, iron, albumin, 17-beta-estradiol (in women, all of whom showed no stimulation of estradiol levels during menopause), testosterone (in men without medicinal testosterone substitution), SHBG, CRP, IL6, IP 10, Lp-PLA2, MDA-LDL, nitrotyrosine, AGE, Lp-PLA 2.
  • Significant differences between groups A and B were found for HbA1 c, LDL cholesterol, triglycerides, GPT, gamma GT, testosterone (men) and nitrotyrosine.
  • Example 1 Blood pressure
  • the oral active ingredient combination according to the invention is therefore very well suited to support high blood pressure therapy, so that if necessary, the dosage of the drugs can be reduced and/or in the case of several of the “blood pressure medication” can be omitted. If blood pressure values are in the upper normal range or if blood pressure is slightly elevated, taking the oral combination of active ingredients may be sufficient to prevent or delay the development of manifest high blood pressure.
  • nitrotyrosine indicates nitrosative stress. It is known that in the context of inflammatory diseases, especially those caused by bacteria, the eNOS enzyme system and thus the NO supply for vascular regulation can be destabilized. As a result, reactive oxygen radicals can intensify the inflammatory processes. Inflammatory vascular wall reactions are crucial for the development or intensification of atherosclerotic vascular changes and their secondary diseases. Therefore, sufficient stabilization and activation of the vascular wall-regulating enzyme eNOS is very important for sufficient and regulated NO supply over the course of the day.
  • Example 3 Diabetes, liver function, lipid metabolism, sex hormones
  • the blood value measurements for blood lipids, the "liver values", sugar and sex hormones are summarized in Table 2. In each case, the difference between the measured blood value at the end of the study minus the value at the beginning of the study before starting to take the test medication is given. [00045] Table 2
  • the value was reduced between -0.05 and -0.33 mg/dl in 5/10 (50%) of the subjects and between -0.02 and -0.29 mg/dl in 6/9 (67%) of the comparison group A.
  • the liver enzyme GPT improved significantly more in group B than in the comparison group A.
  • 8/10 (80%) of the subjects showed an improvement with a reduction between -1 and -39 U/l.
  • the comparison group A only 4/9 (44%) of the subjects showed a reduction between -2 and -7 U/l.
  • the liver enzyme gamma-GT showed an effect in more subjects, but on average it was less effective than in group B.
  • group B 5/10 (50%) showed an improvement of between -4 and -89 U/l.
  • group B there was an improvement of GPT into the normal range in 2 subjects (from 60 U/l to 21 U/l and from 53 U/l to 31 U/l), and of Gamma GT in one subject (108 U/l to 19 U/l).
  • no subject was able to achieve an improvement in the liver enzyme values into the normal range; on the contrary, in one subject the GPT value deteriorated beyond the normal range (from 21 U/l to 36 U/l).
  • Triglycerides were reduced between -25.60 mg/dl and -204.00 mg/dl in 8/10 (80%) of the subjects in group B, and between -0.70 mg/dl and -42.00 mg/dl in 5/9 (56%) of the subjects in the comparison group A.
  • group B 5 Subjects showed an improvement into the normal range (from 360 mg/dl to 156 mg/dl, from 214 mg/dl to 134 mg/dl, from 251 mg/dl to 136 mg/dl, from 206 mg/dl to 132 mg/dl, and from 150 mg/dl (normal limit) to 75.5 mg/dl).
  • Table 3 Number of patients with slight or significant improvement of the respective symptoms
  • the symptom "tiredness” was mentioned before the start of the study by 6 of the 10 subjects in group B and by 4 of the 9 subjects in comparison group A. Surprisingly, 4 of the 6 affected subjects in group B reported a significant improvement compared to only 2 of the 4 affected subjects in comparison group A. Other examples are “cramps” and “muscle tension”, which were significantly improved in the 2 and 3 affected subjects in group B, respectively, compared to only a slight improvement in the 3 subjects with cramps and 2 subjects with muscle tension in comparison group A. A similar picture can be seen with "joint pain” with a significant improvement in 3 of 4 subjects in group B, compared to only a slight improvement in the 3 subjects in comparison group A.
  • a surprising treatment success was seen in one subject in Group B had a "tinnitus” that disappeared completely during the 8-week study medication and, surprisingly, returned after the study medication had been stopped.
  • Arginine products are generally known to reduce systolic and diastolic peripheral blood pressure.
  • the TELCOR-Arginine plus study cited also explicitly refers to the reduction in blood pressure at night. The study results reported were that systolic blood pressure fell by 16.5% and diastolic by 14.7% the night before the start of the study. At the end of the 6-month study, the nighttime reduction in diastolic blood pressure increased by 2.9% to 17.9% and systolic by 3.2% to 19.4%. According to the German Hypertension League, these reductions are within the range of fluctuations in the circadian rhythm.
  • Another aspect to be taken into account when interpreting the study is that no study participants with existing drug therapy for hypertension were included in the TELCOR-Arginine plus study.
  • the surprisingly significant reduction in blood pressure after taking the active ingredient combination according to the invention was even achieved in the test subjects on top of the continuation of the respective medicinal anti-hypertensive therapy.
  • the oral active ingredient combination as a drug for the treatment of one or more of the diseases/symptoms of the metabolic syndrome - i.e. peripheral insulin resistance/diabetes type II, obesity, hypertension, lipid metabolism disorders as well as erectile dysfunction, libido disorders and menopausal complaints - promising.
  • Therapeutic use to improve liver dysfunction is also possible.
  • the combination of active ingredients is ideally suited to be used as a dietary supplement or food for special medical purposes for preventive purposes and as an adjunct to therapy from the age of 40.

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Abstract

Orale Wirkstoffkombination, die L-Arginin, L-Citrullin und eine Selenverbindung, sowie wasserlösliches Bor umfasst, wobei L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung für eine Aufnahme in einem Abstand von 2 bis 4 Stunden nach dem Bor formuliert sind, für Tierfutter, Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke oder als Arzneimittel oder Tierarzneimittel zur Behandlung von einer oder mehrerer der Erkrankungen: Diabetes Typ II, Übergewicht, Hypertonie, Fettstoffwechselstörungen, Leberfunktionsstörungen, erektile Dysfunktion und Libidostörungen.

Description

ORALE WIRKSTOFFKOMBINATION ENTHALTEND L-ARGININ, L-CITRULLIN, SELENIT, SOWIE WASSERLÖSLICHES BOR
[0001 ] Die vorliegende Erfindung betrifft eine orale Wirkstoffkombination als Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel oder als Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke mit welcher das metabolische Syndrom sowie generell Alterungserscheinungen bzw. altersbedingte Erkrankungen (age related diseases) positiv beeinflusst werden können. Weiterhin kann die orale Wirkstoffkombination als ernährungsphysiologischer Zusatzstoff in Tierfutter oder als Tierarzneimittel Anwendung finden.
[0002] Mit der gestiegenen Lebenserwartung rücken gesundheitliche Beeinträchtigungen, die sich meist erst ab 40 Jahren bemerkbar machen, zunehmend in den Fokus. Dazu gehören vor allem Herz-Kreislauferkrankungen, Diabetes Typ II und mit der Abnahme des Sexualhormonspiegels verbundene Beschwerden. In vielen Fällen steht hinter diesen Beeinträchtigungen das sog. metabolische Syndrom. Dieses entwickelt sich unbemerkt über viele Jahre und manifestiert sich in den Symptomen:
- erhöhter Blutdruck
- erhöhte Blutfette, insbesondere Hypertriglyceridämie
- abnehmende Aufnahmekapazität der Muskulatur für Zucker (periphere Insulinresistenz, gestörte Glucosetoleranz)
- zunehmendes Übergewicht, insbesondere viszerale Adipositas und Fettleber sowie daneben
- erektile Dysfunktion
- Libidoabnahme.
Die Entwicklung eines metabolischen Syndroms wird einer Vielzahl von Risikofaktoren, insbesondere hyperkalorischer Ernährung, Mangel an körperlicher Bewegung, oxidativem Stress, und Nikotingenuss, zugeschrieben. Dadurch entsteht u.a. Fettleibigkeit, die in der Folge zu einer Insulinresistenz führt. Wesentlichen Einfluss auf die Entstehung des metabolischen Syndroms hat das Viszeralfett. Dieses an Fettzellen reiche Gewebe befindet sich zwischen den Organen der Bauchhöhle. Die Fettzellen sind hormonell aktiv und fördern u.a. eine Insulinresistenz. Parallel dazu liegt häufig eine Veränderung der Blutfettwerte (hohe Konzentrationen an Triglyceriden und kleinen, dichten LDL-Partikeln) vor. Eine Ernährung mit hohen Anteilen zellfreiem Mehl, Zucker, und anderen raffinierten Industrielebensmitteln, die im Darm ein entzündliches Mikrobiom fördern könnten, wird als Mitursache angesehen. Plakativ gesagt ist das metabolische Syndrom der Preis für wenig Bewegung, (zu) reichliches Essen, Nikotin, Stress, ... und andere die Lebensweise in Industrienationen bestimmende Umstände.
[0003] Zur "Behandlung" wäre es natürlich ideal, die Ernährung umzustellen, für ausreichende Bewegung zu sorgen und die anderen Faktoren wie Nikotin, Stress usw. zu eliminieren. Da das in der Regel entweder nicht ausreichend oder gar nicht gelingt, fehlt es nicht an Vorschlägen, zumindest die Fehlernährung durch Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke auszugleichen. Soweit Symptome ein klinisch relevantes Ausmaß erreichen, erfolgt regelmäßig eine Behandlung derselben bzw. ihrer Ursachen mit Arzneimitteln. Beispielsweise werden Statine als Standardtherapie zur Senkung von Cholesterin (LDL) und insbesondere Triglyceriden zur Risikosenkung von Herzinfarkten und Schlaganfällen genutzt. Bei Langzeittherapie mit z.B. Statinen resultieren häufig klinisch-relevante Nebenwirkungen wie Erhöhung des Blutdrucks, muskuläre Beschwerden, Krämpfe, Gewichtszunahme, Zunahme von Blutzucker- und Leberwerten, Magen-Darm-Beschwerden, chronische Müdigkeit, Juckreiz oder Kopfschmerzen. Diese Sekundärerkrankungen werden oft mit weiteren Arzneimitteln behandelt. Das heißt, dass meistens eine größere Anzahl von verschiedenen Medikamenten verschrieben und eingenommen werden.
Zudem wird von Fall zu Fall die erwartete bzw. notwendige Wirkung nicht erreicht. Auch Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke können vereinzelt unerwünschte Begleitwirkungen zeigen. Häufig fehlt es bei diesen an einer ausreichenden Wirksamkeit. Es besteht daher weiter das Problem, wirksame und von unerwünschten Wirkungen möglichst freie Mittel zu finden, mit denen die Alterungserscheinungen und das metabolische Syndrom behandelt werden können. Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit die Entwicklung eines möglichst nebenwirkungsfreien Produktes zur Behandlung und/oder Unterstützung der Therapie des alters- oder lebenswandelbedingten metabolischen Syndroms im Rahmen des Diätmanagements zur Wiedergewinnung und zum Erhalt von Vitalität, Kraft und Ausdauer.
[0004] Überraschend wurde nun gefunden, dass die Kombination von L-Arginin, L-Citrullin und einer wasserlöslichen Selenverbindung, insbesondere einem Selenit, zeitversetzt nach Einnahme des Co-Faktors Bor und ggfs. weiterer Co- Faktoren wie weiteren Mineralstoffen und Vitaminen zu einer beachtlichen Blutdrucksenkung, Verbesserung eines Diabetes Typ II, der Leberfunktionen bzw. des Leberstoffwechsels, des Lipidstoffwechsels sowie einem Anstieg des Testosteronspiegels führt.
[0005] Die o.g. Aufgabe wird daher durch eine orale Wirkstoffkombination gelöst, die L-Arginin, L-Citrullin und eine Selenverbindung, insbesondere Selenit, sowie Bor, alle in wasserlöslicher Form, umfasst, wobei L-Arginin, L-Citrullin und die Selenverbindung für eine Aufnahme aus der Nahrung nach der Einnahme in einem Abstand von 2 bis 4 Stunden nach dem Bor dosiert werden. Letzteres wird entweder durch eine zeitversetzte Einnahme einer separat abgepackten Dosis des Bors oder durch Bereitstellung von L-Arginin, L-Citrullin und der Selenverbindung in einer Retardform mit zeitverzögerter Freisetzung aber rascher Resorption im Gemisch mit nicht-retardiertem Bor erreicht. Die orale Wirkstoffkombination wird als ernährungsphysiologischer Zusatzstoff für Tierfutter (siehe EU Verordnung Nr. 1831/2003) bzw. als Tierarzneimittel bei Säugetieren verwendet oder als Arzneimittel, als Nahrungsergänzungsmittel oder als Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke (siehe EU Verordnung Nr. 609/2013) bei Menschen. [0006] Die erste Komponente der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination ist L-Arginin. Dabei handelt es sich um eine semi-essentielle Aminosäure, die in vielen Proteinen vorkommt und die kommerziell erhältlich ist. L-Arginin wird in wasserlöslicher Form verwendet. Die Herstellung von L-Arginin erfolgt vorwiegend durch Extraktion aus Entenfedern. Hierbei resultiert ein saures L-Arginin-HCI, dass eine verminderte Bioverfügbarkeit zeigt und nicht vegan ist. Alternativ wird veganes L-Arginin durch Fermentation von Zuckerrohr oder Getreide als L-Arginin- Base gewonnen. Nachteilig ist der fischige Geschmack der L-Arginin-Base. Vorzugsweise wird veganes, durch Fermentation gewonnenes L-Arginin-Alpha- Ketoglutarat verwendet, das eine hohe Bioverfügbarkeit sowie einen neutralen Geschmack aufweist. Andere physiologisch verträgliche und gut wasserlösliche Salze des L-Arginin wie z.B. Citrate oder Malate sind ebenso möglich.
[0007] Eine positive Wirkung von L-Arginin enthaltenden Zusammensetzungen auf Herz-Kreislauferkrankungen ist bereits vielfach beschrieben worden, z.B. in D. Menzel et al., "L-Arginin and B vitamins improve endothelial function in subjects with mild to moderate blood pressure elevation", doi.org/10.1007/s00394-016- 1342-6 und in K. Jung und O. Petrowicz, "L-Arginin und Folsäure bei Arteriosklerose - Ergebnisse einer prospektiven, multizentrischen Verzehrsstudie", Perfusion 2008, S. 148-156. Die Wirkung einer L-Argininzufuhr wird der Bildung von NO zugeschrieben, welches eine entspannende Wirkung auf Blutgefäße hat. Im Körper wird L-Arginin durch das in den Blutgefäßen lokalisierte Enzym eNOS (endotheliale NO-Synthase) in NO umgewandelt.
[0008] Eine Kombination mit L-Citrullin und einer Selenverbindung wie Selenit sowie mit Bor als Co-Faktor wurde jedoch in veröffentlichten Studien nicht Erwägung gezogen. Ebenso wenig war zu vermuten, dass eine zeitlich verzögerte Dosierung von L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung nach der Aufnahme des Co-Faktors Bor sowie ggf. weiterer Co-Faktoren vorteilhaft sein könnte. Beides zusammen ergab jedoch eine überraschend gesteigerte Wirksamkeit, ohne dass unerwünschte Wirkungen aufgetreten wären.
[0009] Als zweite Komponente umfasst die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination L-Citrullin. Auch diese Aminosäure ist an sich gut bekannt und kommerziell verfügbar. L-Citrullin wird ebenfalls in wasserlöslicher Form, vorzugsweise in Form eines wasserlöslichen Derivates, eingesetzt, besonders bevorzugt als Malat.
[00010] Kommerziell erhältliche Produkte wie Argilin retard (www.argilin.de), Zestval Arginin 4.0 NEM (www.zestonics.com) und aminoplus Arginin + Citrullin (www.kyberg-vital.de) kombinieren ebenfalls L-Arginin und L-Citrullin, teilweise unter Zusatz von Co-Faktoren, jedoch wird kein Bor zugefügt.
[00011 ] Die dritte Komponente ist eine wasserlösliche Selenverbindung, insbesondere Selenit, vorzugsweise ein Alkalisalz der Selenigen Säure. Besonders bevorzugt sind Natriumselenit und Selenomethionin sowie Selenocystein.
[00012] Bekannte Nahrungsergänzungsmittel, die Selen als Verbindung zusammen mit L-Arginin und/oder L-Citrullin sowie in einigen Fällen auch weiteren Komponenten enthalten sind Dorecfil (www.exvital.de), Arterien-Blutgefäß-Support (www.biotikon.de), Vitamaze L-Arginin plus (www.vitamaze.shop), Mascupro Testo & Energy/Mascupro Fertilität (www.mascupro.de), und aminoplus mann (www.kyberg-vital.de). All diese Produkte enthalten kein Bor.
[00013] Als vierte Komponente umfasst die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination Bor in wasserlöslicher Form, welches zeitlich vor den Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung dosiert wird. Vorzugsweise wird ein wasserlösliches Borsalz eingesetzt, besonders bevorzugt ein anorganisches Borat, insbesondere Natriumtetraborat. Weiterhin kann Borsäure eingesetzt werden. [00014] Die zeitlich versetzte Dosierung lässt sich einerseits durch separate Darreichungsformen erreichen, die gleich oder verschieden sein können. Beispielsweise eignen sich Kapseln, Dragees, Tabletten, Saft, Tropfen, Sirup, Pulver oder Granulat. Zweckmäßig wird jeweils eine der beiden zeitversetzt aufzunehmenden Dosierungen in einer Darreichungsform bereitgestellt, vorzugsweise in einer oder mehreren Kapseln, Tabletten, Dragees oder einem Sachet mit Pulver und/oder Granulat zum Einrühren in Flüssigkeit.
[00015] In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Borsalz als Tablette, Kapsel oder Dragee bereitgestellt und die Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung werden als Pulver oder Granulat in einem Sachet bereitgestellt, wobei die Darreichungsform vorzugsweise jeweils eine Tagesdosis oder eine halbe Tagesdosis oder eine viertel Tagesdosis enthält.
[00016] In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung gemeinsam mit dem Borsalz in einer Darreichungsform bereitgestellt. Hierbei werden die Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung in Retardform mit zeitverzögerter Wirkstofffreisetzung verwendet. Galenische Formen mit zeitverzögerter Wirkstofffreisetzung sind für Arzneimittel an sich bekannt. Sie dienen dazu, einen Wirkstoff zeitversetzt nach der Einnahme bzw. über einen längeren Zeitraum freizusetzen. Erfindungsgemäß wird die zeitverzögerte jedoch nicht die über einen längeren Zeitraum erfolgende Freisetzung genutzt. Die gewählte, spezielle Retardform sorgt für eine zeitverzögerte Freisetzung der Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung erst ca. 2 bis 4 Stunden nach der Einnahme. Damit wird derselbe Effekt wie mit einer zeitversetzen Einnahme erreicht, jedoch ohne eine für die behandelte Person aufwendige, zweimalige Einnahme und Einhaltung des gewünschten zeitlichen Abstandes zwischen den beiden Einnahmen. [00017] Eine geeignete zeitverzögerte Wirkstofffreisetzung wird z.B. durch eine Beschichtung der Komponenten mit pH aktivierten Stoffen erreicht, die bei niedrigem pH unlöslich sind und sich im basischen Milieu bei höherem pH, typischerweise > pH 7, im Dünndarm leicht auflösen und die eingeschlossenen Wirkstoffe freigeben. Diese Bedingungen erfüllen z.B. Schellack-beschichtete Mikrogranulate und Ethylzellulose- oder Alginat-basierte Mikro- oder Nanopartikel. Alternativ können z.B. Stärke beschichtete Mikrogranulate oder Nanopartikel verwendet werden, deren Freisetzung durch Alpha-Amylase-Verdau nach erfolgter Magenpassage im Duodenum/Jejunum erfolgt. Erfindungsgemäß erfolgt die Wirkung der nicht beschichteten Wirkstoffe durch eine schnelle Aufnahme im oberen Verdauungstrakt, insbesondere während der Magenpassage, mit rascher Bioverfügbarkeit des Bors sowie ggfs. der weiteren in wasserlöslicher Form enthaltenen Co-Faktoren. Etwa 2 bis 4 Stunden zeitversetzt erfolgt dann die Freisetzung und schnelle Aufnahme der beschichteten Komponenten im Dünndarmbereich, z.B. durch pH-aktivierte oder Alpha Amylase induzierte Freisetzung. Die rasche Bioverfügbarkeit der retardierten, zeitversetzten Komponenten wird vorzugsweise durch Verwendung entsprechender gut wasserlöslicher Derivate wie anorganische oder organische Salze oder z.B. auch als Ester gewährleistet.
[00018] Die Wirkstoffkombination in einer Darreichungsform umfasst bevorzugt ein wasserlösliches Borsalz oder Borsäure als Pulver, ggfs. mit weiteren leicht wasserlöslichen Co-Faktoren, und die Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung in wasserlöslicher Form als mit Schellack beschichtetes Mikrogranulat in einem Sachet. Für die Einnahme wird der Sachetinhalt zur Herstellung einer Trinklösung in Wasser eingerührt.
[00019] Eine geeignete Tagesdosis wird in der Regel auf 1 bis 3 Einzeldosen aufgeteilt, bevorzugt auf 1 bis 2 Einzeldosen und besonders bevorzugt als 1 Einzeldosis vorgesehen, welche morgens eingenommen wird. [00020] Eine Tagesdosis bzw. retardierte, zeitverzögerte Menge der Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung in der Wirkstoffkombination umfasst bezogen auf eine Person mit einem Körpergewicht von 80 kg üblicherweise von 0,5 bis 10,0 g L-Arginin, von 1 ,0 bis 10,0 g L-Citrullin und von 10 bis 150 pg Selenverbindung. Bevorzugt sind 1 ,0 bis 3,0 g L-Arginin, von 2,0 bis 8,0 g L-Citrullin und von 20 bis 100 pg Selenverbindung, besonders bevorzugt von 1 ,5 bis 2,5 g L-Arginin, von 3,0 bis 4,0 g L-Citrullin und von 35 bis 70 pg Selenverbindung. Die genannten Mengen beziehen sich auf die Mengen berechnet als freie Aminosäure bzw. Selen, von den bevorzugt verwendeten Verbindungen wird entsprechend mehr benutzt. Es ist vorteilhaft, wenn die Menge L-Citrullin das 1 ,5- bis 3-fache der Menge L-Arginin beträgt. Als weitere Komponente umfasst die Wirkstoffkombination eine separate oder nicht retardierte, d.h. nicht zeitverzögert freigesetzte, Tagesdosis Bor enthaltend von 1 bis 9 mg, bevorzugt von 2 bis 5 mg, besonders bevorzugt etwa 3 mg Bor. Die für ein Körpergewicht von 80 kg berechnete Tagesdosis kann meist auch bei einem geringeren oder höheren Körpergewicht eingesetzt werden, z.B. bei einem Körpergewicht von 60 kg bis 100 kg oder bis 120 kg. Bei sehr hohem Körpergewicht, ab ca. 110 kg oder 120 kg, ist die Einnahme von zwei für ein Gewicht von 80 kg berechneten Dosen zu erwägen, ab ca. 140 oder 150 kg ist dies bevorzugt.
[00021] Die erfindungsgemäße orale Wirkstoffkombination kann weitere Aminosäuren und/oder weitere Co-Faktoren, d.h. Mineralstoffe und/oder Vitamine und/oder Antioxidantien, enthalten. Vorzugsweise sind eines, insbesondere mehrere, von Magnesium, Mangan, Zink, Molybdän, Kupfer, Chrom, Calcium, Folsäure, Vitamin C, Vitamin B2, Vitamin B6, Vitamin B12, Vitamin B1 , Vitamin B5, Vitamin D, Vitamin K, Coenzym Q10, Glutathion, Biotin, Niacinamid, Omega-3 Fettsäuren, alpha-Linolensäure, DHA (Docasahexaensäure), Curcumin, OPC (oligomere Proanthocyanide), Pycnogenol, Lutein, Rutin oder Spermidin enthalten. Die weiteren Aminosäuren bzw. die Co-Faktoren können mit der Borverbindung zusammen in einer Darreichungsform vereinigt/gemischt sein oder ganz oder teilweise in einer weiteren Darreichungsform vorliegen, beispielsweise in einer weiteren Kapsel oder Tablette oder einem weiteren Sachet. Vorzugsweise wird der weitere Co-Faktor bzw. werden die weiteren Co-Faktoren in gut wasserlöslicher Form eingesetzt.
[00022] Ein erster bevorzugter weiterer Co-Faktor ist Magnesium. Eine Tagesdosis beträgt in der Regel von 100 oder 200 bis 800 oder 1000 mg Magnesium, bevorzugt von 120 bis 150 mg. Der Einsatz eines wasserlöslichen Magnesiumsalzes ist vorteilhaft, bevorzugt werden Magnesiumcitrat, Magnesiumgluconat, Magnesium-L-Threonat oder Magnesiumbisglycinat verwendet, besonders bevorzugt Magnesiumbisglycinat.
[00023] Ein zweiter bevorzugter weiterer Co-Faktor ist Zink. Gut geeignet sind von 10 bis 25 mg Zink pro Tagesdosis, bevorzugt etwa 15 mg. Zink wird häufig als Zinkoxid aber vorzugsweise in Form eines gut wasserlöslichen Salzes eingesetzt, insbesondere als Zinkglycinat, Zinkcitrat, Zinkgluconat und am meisten bevorzugt als Zinkglycinat.
[00024] Ein dritter bevorzugter weiterer Co-Faktor ist Mangan. Eine Tagesdosis beträgt in der Regel von 0,5 bis 5 mg Mangan, bevorzugt etwa 3 mg.
Vorzugsweise wird Mangan in Form eines wasserlöslichen Salzes eingesetzt, insbesondere als Manganglycinat oder Mangangluconat.
[00025] Ein vierter bevorzugter weiterer Co-Faktor ist Folsäure oder Folat. Insbesondere werden von 200 bis 1000 pg Folsäure oder Folat, berechnet als Folsäure, bevorzugt etwa 400 pg, je Tagesdosis verwendet. Eine bevorzugt verwendete wasserlösliche Form ist Methyl-Tetrahydrofolat.
[00026] Ein fünfter bevorzugter weiterer Co-Faktor ist Vitamin C. Vorzugsweise werden von 200 bis 1000 mg Vitamin C, besonders bevorzugt etwa 200 bis 300 mg, je Tagesdosis verwendet. Eine bevorzugte Form ist Calciumascorbat oder Vitamin-C-Ester oder Vitamin C-Komplex bestehend aus Calciumascorbat und L-Threonat.
[00027] Ein sechster bevorzugter weiterer Co-Faktor ist Vitamin B2. Bevorzugt werden von 1 bis 5 mg Vitamin B2, besonders bevorzugt werden etwa 3 bis 5 mg, je Tagesdosis verwendet.
[00028] Ein siebter bevorzugter weiterer Co-Faktor ist Vitamin B6. Hier sind je Tagesdosis von 1 bis 20 mg Vitamin B6 bevorzugt, insbesondere etwa 5 mg.
[00029] Ein achter bevorzugter weiterer Co-Faktor ist Vitamin B12. Vorzugsweise werden von 1 bis 50 pg Vitamin B12, besonders bevorzugt etwa 25 pg, je Tagesdosis verwendet.
[00030] In einer bevorzugten Ausführungsform sind mehrere der bevorzugten weiteren Co-Faktoren in der erfindungsgemäßen oralen Wirkstoffkombination enthalten, beispielsweise zwei, drei oder noch mehr. Besonders bevorzugt sind alle acht bevorzugten weiteren Co-Faktoren enthalten. Ebenfalls besonders bevorzugt sind Vitamin C, Folsäure, Mangan, Zink, und Magnesium als weitere Co-Faktoren, insbesondere in intestinal verträglicher Form mit hoher Bioverfügbarkeit (z.B. als Calciumascorbat, Methyl-Tetrahydrofolat sowie die Mineralstoffe als Glycinat oder Citrat), enthalten. Der oder die bevorzugten weiteren Co-Faktoren sind insbesondere in den genannten Mengen und/oder in Form der genannten Verbindungen enthalten. Erfindungsgemäß werden die weiteren Co- Faktoren vorzugsweise mit Bor in einer Darreichungsform kombiniert. Es ist weiter möglich, einzelne weitere Co-Faktoren mit den Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung zu kombinieren. So kann beispielsweise Magnesium zu einem Teil auch gemeinsam mit den Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und der Selenverbindung kombiniert werden. Auch eine separate Darreichungsform des oder der weiteren Co-Faktors/Co-Faktoren ist möglich, aber nicht bevorzugt. [00031] Die Darreichungsform der oralen Wirkstoffkombination wird in an sich bekannter Weise hergestellt. Dazu werden häufig Hilfsstoffe verwendet. Diese sind normalerweise inert und werden zur Verbesserung der Haltbarkeit, der Stabilität, für die Formgebung, zur Einstellung des Gewichts und der Konsistenz, für den Geschmack und das Aussehen genutzt. Daneben können Hilfsstoffe zur Förderung der Freisetzung, der Absorption und der Bioverfügbarkeit, für die Einstellung des pH-Werts und der Osmolarität, als Schutz und für den Herstellungsprozess von Bedeutung sein. Typische Hilfsstoffe sind u.a. Antioxidantien, Aromastoffe, Bindemittel, Duftstoffe, Emulgatoren, Farbstoffe, Filmbildner, Füllmittel, Gelbildner, Geschmackskorrigenzien, Komplexbildner, Konservierungsmittel, Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Puffer, Salbengrundlagen, Säuerungsmittel, Säureregulatoren, Säuren und Basen, Schmiermittel, Süßungsmittel, Überzugsmittel, Verdickungsmittel und Zerfallsmittel.
[00032] Mit der erfindungsgemäßen oralen Wirkstoffkombination konnten bei Einhaltung der zeitversetzten Aufnahme alle relevanten Symptome bzw. Erkrankungen des metabolischen Syndroms überraschend positiv beeinflusst werden. Insbesondere unterstützt die Wirkstoffkombination die Absenkung von LDL Cholesterin und besonders der Triglyceride, daneben verbessern sich Blutdruck, Testosteronspiegel und die Leberfunktion bzw. der Leberstoffwechsel ausgedrückt in einer unerwartet hohen Reduktion der Lebermarker Gamma-GT und GPT. Die Behandlung zeigte keine Nebenwirkungen, es trat während der Studiendauer kein additiver oxidativer Stress (Radikalbelastung) auf. Neben der Anwendung beim Menschen gehört auch eine Verwendung als ernährungsphysiologischer Zusatzstoff für Tierfutter und als Tierarzneimittel bei Säugetieren, insbesondere bei Pferden, Hunden und Katzen zu den Anwendungsgebieten.
[00033] Die Erfindung soll anhand der folgenden Beispiele erläutert werden, ohne jedoch auf die speziell beschriebene Ausführungsform beschränkt zu sein. Die Erfindung bezieht sich auch auf sämtliche Kombinationen von bevorzugten Ausgestaltungen, soweit diese sich nicht gegenseitig ausschließen. Die Angaben "etwa" oder "ca." in Verbindung mit einer Zahlenangabe bedeuten, dass zumindest um 10 % höhere oder niedrigere Werte oder um 5 % höhere oder niedrigere Werte und in jedem Fall um 1 % höhere oder niedrigere Werte eingeschlossen sind.
[00034] Beispiele
Für eine Anwendungsstudie wurde eine Darreichungsform enthaltend Borsalz sowie die weiteren Co-Faktoren Magnesium, Mangan, Zink, Folsäure, Vitamin C, Vitamin B2 und Vitamin B12 in Form von Kapseln und eine zweite Darreichungsform enthaltend L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung in Form eines Pulvers zum Auflösen in Sachets bereitgestellt. Die 2 Kapseln als Tagesdosis für die morgendliche Einnahme enthielten zusammen:
3,0 mg Bor (als Natriumtetrahydroborat)
400 mg Magnesium (als Magnesiumoxid)
3,0 mg Mangan (als Manganglycinat)
15,0 mg Zink (als Zinkglycinat)
0,4 mg Folsäure (als Methyl-tetrahydrofolat)
200 mg Vitamin C (als Calciumascorbat)
5,0 mg Vitamin B2
25,0 pg Vitamin B12 (als Methylcobalamin) und
4,0 mg Citrusbioflavonoide.
Das Pulver zur um 2 bis 4 Stunden zeitversetzten Einnahme enthielt je Sachet als_ Tagesdosis:
L-Arginin 1 ,8 g (als Arginin-alpha-Ketoglutarat 2:1 )
L-Citrullin 3,6 g (als Citrullin-Malat)
Selen 70 pg (als Natriumselenit) sowie Aroma und Erythrit.
[00035] 20 Probanden wurden anhand der Kriterien medikamentöse oder sonstige ärztliche Therapie von mindestens einer der folgenden Erkrankungen oder Funktionsstörungen ausgewählt: Bluthochdruck, Fettstoffwechselstörung, Diabetes Typ II, Übergewicht/Adipositas, Libido- und Potenzstörungen, menopausale Beschwerden. Das Alter der Probanden lag zwischen 40 und 85 Jahren. Bei keinem der Probanden lag eines der folgenden Ausschlusskriterien vor: systemische aktive Autoimmunerkrankung (u.a. rheumatoide Arthritis, Morbus Crohn), aktive maligne Tumorerkrankung, aktive Infektionserkrankung, Schwangerschaft, Zustand nach Myokardinfarkt.
[00036] Die Probanden wurden in 2 Gruppen A und B aufgeteilt. Gruppe B erhielt die erfindungsgemäße, orale Wirkstoffkombination mit einer Einnahme der Co- Faktoren morgens und ca. 2 bis 4 Stunden später der Einnahme der Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung. Bei Gruppe A erfolgte zum Vergleich die Einnahme aller Komponenten gleichzeitig am Morgen.
[00037] Zu Beginn der Studie wurden Gewicht und Blutwerte bestimmt. Nach dem Ende der Studiendauer von 8 Wochen wurden wiederum Gewicht und Blutwerte bestimmt sowie die Probanden in einem Abschlussgespräch nach einer Reihe von Befindlichkeiten wie Müdigkeit, körperliche Fitness oder mentale Stabilität/Stressresistenz befragt. In der Gruppe B wurden 4 Frauen und 6 Männer rekrutiert. Im Laufe der Studie beendete 1 Proband in Gruppe A die Teilnahme, von den verbliebenen Probanden waren 6 Männer und 3 Frauen in Gruppe A. Die bestimmten Blutwerte waren: HbA1 c, Bilirubin gesamt sowie indirekt und direkt, GPT, Gamma GT, LDH, HDL, LDL, Triglyceride, Kreatinin, Harnstoff, Harnsäure, Eisen, Albumin, 17-beta-Östridiol (bei Frauen, die alle in der Menopause keine Stimulierung der Östradiol-Werte zeigten), Testosteron (bei Männern ohne medikamentöse Testosteronsubstitution), SHBG, CRP, IL6, IP 10, Lp-PLA2, MDA- LDL, Nitrotyrosin, AGE, Lp-PLA 2. Signifikante Unterscheide zwischen den Gruppen A und B wurden für HbA1 c, LDL-Cholesterin, Triglyceride, GPT, Gamma GT, Testosteron (Männer) und Nitrotyrosin gefunden. [00038] Beispiel 1 : Blutdruck
Alle Studienpatienten mit erhöhtem Blutdruck (dies waren 8/10 der Probanden in Gruppe B und 5/9 der Probanden in Gruppe A) blieben während der Studie unter unveränderter medikamentöser Therapie mit bis zu 3 anti-hypertensiven Präparaten. Von den 19 Probanden haben 7 während der Studie mit ihren jeweils eigenen Messgeräten täglich den Blutdruck bestimmt und protokolliert. Die gefundenen Veränderungen der Blutdruckwerte für diese 7 Patienten zeigt Tabelle 1 . Berücksichtigt wurden jeweils die Werte ab dem 3. Tag nach Beginn bzw. Ende der Studie. Die weiteren Probanden aus Gruppe A und B, die nicht regelmäßig ihren Blutdruck kontrollierten, berichteten ebenfalls, dass sich während der Studie ihr erhöhter Blutdruck verminderte.
[00039] Tabelle 1
[00040] Die Tabellenwerte zeigen, dass der Blutdruck durch die orale Wirkstoffkombination zusätzlich zur bestehenden medikamentösen Therapie um im Mittel 15 % für den systolischen und 10 % für den diastolischen Blutdruck in beiden Gruppen B und A gesenkt werden konnte. Nach Studienende ergab sich eine Rückkehr zu den mittleren Blutdruckwerten vor der Studie.
[00041] Im Ergebnis ist die erfindungsgemäße orale Wirkstoffkombination somit sehr gut geeignet, eine Bluthochdrucktherapie zu unterstützen, so dass ggfs. auch die Dosierung der Arzneimittel gesenkt und/oder bei mehreren eines der „Blutdruckmittel“ weggelassen werden kann. Bei Blutdruckwerten im oberen Normbereich oder leichter Blutdruckerhöhung kann die Einnahme der oralen Wirkstoffkombination ausreichen, um die Entstehung eines manifesten Bluthochdrucks zu verhindern bzw. hinauszuzögern.
[00042] Beispiel 2: Anwendunqssicherheit
Die Anwendungssicherheit wurde durch Messung der Nitrotyrosin Blutspiegel geprüft. Der Laborparameter Nitrotyrosin zeigt eine nitrosative Stressbelastung an. Es ist bekannt, dass im Rahmen von entzündlichen, insbesondere bakteriell bedingten Erkrankungen das eNOS-Enzymsystem und damit die NO Bereitstellung zur Gefäßregulation destabilisiert werden kann. In der Folge kann durch reaktive Sauerstoffradikale eine Verstärkung der entzündlichen Prozesse eintreten. Entzündliche Gefäßwandreaktionen sind entscheidend für eine Entwicklung oder Verstärkung von atherosklerotischen Gefäßveränderungen und deren Folgeerkrankungen. Daher ist eine ausreichende Stabilisierung und Aktivierung des Gefäßwand-regulierenden Enzyms eNOS für eine ausreichende und geregelte NO-Bereitstellung über den Tagesverlauf sehr wichtig.
[00043] In Gruppe B zeigte sich während der Studiendauer von 8 Wochen keine neu aufgetretene Nitrotyrosinerhöhung über den Grenzbereich hinaus. Dagegen wurde bei Gruppe A bei 2 Probanden ein nitrosativer Stress gemessen, der vor Studienbeginn nicht bestand. Hieraus ist ein wesentlicher Vorteil im Sinne einer hohen Anwendungssicherheit bei zeitversetzter Einnahme von Co-Faktor(en) und Substraten abzulesen.
[00044] Beispiel 3: Diabetes, Leberfunktion, Fettstoffwechsel, Sexualhormone Die Blutwertmessungen für die Blutfette, die "Leberwerte", den Zucker und die Sexualhormone fasst Tabelle 2 zusammen. Angegeben ist jeweils die Differenz zwischen dem gemessenen Blutwert am Ende der Studie minus dem Wert am Beginn der Studie vor Einnahmebeginn der Prüfmedikation. [00045] Tabelle 2
[00046] Aus der Tabelle 2 ist ersichtlich, dass in Bezug auf HbA1 c als Blutzucker- lanqzeitwert eine Verbesserung erreicht wurde. In Gruppe B wurde bei 5/10
(50 %) Probanden eine Reduktion des HbA1c Wertes zwischen -0,10 und -0,30 % erzielt. In der Vergleichs-Gruppe A verbesserte sich der HbA1 c Wert bei 5/9
(56 %) Probanden um zwischen -0,10 und -0,20 %. Die erfindungsgemäße zeitversetzte Dosierung in Gruppe B wirkte somit etwas besser. Diese positive Wirkung ist überraschend, da der gemessene HbA1 c Wert der Reaktion von Blutzucker mit dem Hämoglobin der Erythrozyten entspricht. Die durchschnittliche Lebensdauer der Erythrozyten beträgt 120 Tage. Bei einer Studiendauer von 56 Tagen wird somit eine geringere Reaktion von Blutzucker und Hämoglobin während der Lebenszeit der Erythrozyten erreicht. Daher ist davon auszugehen, dass sich bei ausreichend langer Studiendauer die gezeigte positive Wirkung noch weiter verstärken würde. [00047] In Bezug auf die Leberfunktion ergab sich für den Bilirubinwert ein geringerer Unterschied zwischen Gruppe A und B, in Gruppe B reduzierte sich der Wert bei 5/10 (50 %) der Probanden zwischen -0,05 und -0,33 mg/dl und in der Vergleichs-Gruppe A bei 6/9 (67 %) zwischen -0,02 und -0,29 mg/dl. Das Leberenzym GPT verbesserte sich bei Gruppe B deutlich stärker als bei der Vergleichs- Gruppe A. In Gruppe B trat bei 8/10 (80 %) der Probanden eine Verbesserung ein mit einer Reduktion zwischen -1 bis -39 U/l ein. Bei der Vergleichs-Gruppe A gab es nur bei 4/9 (44 %) der Probanden eine Reduktion zwischen -2 und -7 U/l. Bei dem Leberenzym Gamma-GT zeigte sich in der Vergleichs-Gruppe A bei mehr Probanden eine Wirkung, die jedoch im Mittel geringer ausfiel als in Gruppe B. In Gruppe B ergab sich bei 5/10 (50 %) eine Verbesserung zwischen -4 und -89 U/l. In der Vergleichs-Gruppe A zeigten 7/9 (78 %) der Probanden eine Reduktion des Gamma-GT Wertes zwischen -1 und -14 U/l. Dabei ergab sich in Gruppe B eine Verbesserung von GPT in den Normbereich hinein bei 2 Probanden (von 60 U/l auf 21 U/l sowie von 53 U/l auf 31 U/l), und von Gamma GT bei einem Probanden (108 U/l auf 19 U/l). In der Vergleichs-Gruppe A konnte bei keinem Probanden eine Verbesserung der Leberenzymwerte in den Normbereich hinein erreicht werden, im Gegenteil, bei einem Probanden verschlechterte sich der GPT-Wert aus dem Normbereich hinaus (von 21 U/l auf 36 U/l).
[00048] Die relevanten Blutfettwerte konnten durchgängig in Gruppe B stärker verbessert werden als in der Vergleichs-Gruppe A. Für LDL-Cholesterin verbesserten sich 7/10 (70 %) der Probanden in Gruppe B mit einer Reduktion zwischen -2,00 mg/dl und -34 mg/dl. In der Vergleichs-Gruppe A 4/9 (44 %) zwischen -4,00 mg/dl und -19,00 mg/dl. Die Triglyceride gelten bezüglich der Entwicklung und des Voranschreitens eines metabolischen Syndroms und dessen Folgeerkrankungen unter den Blutfetten als stärkster Risikoparameter. Die Triglyceride konnten in Gruppe B bei 8/10 (80 %) der Probanden zwischen -25,60 mg/dl und -204,00 mg/dl gesenkt werden, in der Vergleichs-Gruppe A bei 5/9 (56 %) der Probanden zwischen -0,70 mg/dl und -42,00 mg/dl. Hierbei ergab sich in Gruppe B bei 5 Probanden eine Verbesserung in den Normbereich hinein (von 360 mg/dl auf 156 mg/dl, von 214 mg/dl auf 134 mg/dl, von 251 mg/dl auf 136 mg/dl, von 206 mg/dl auf 132 mg/dl, sowie von 150 mg/dl (Normwertgrenze) auf 75,5 mg/dl). Bei keinem Probanden in Gruppe A konnte eine Verbesserung in den Normbereich hinein erreicht werden, jedoch ergab sich bei 3 Probanden in Gruppe A eine deutliche Verschlechterung über den Normbereich hinaus (von 133 mg/dl auf 278 mg/dl, von 109 mg/dl auf 198 mg/dl und von 127 mg/dl auf 199 mg/dl).
[00049] In Bezug auf den Testosteronwert wurde in beiden Gruppen bei 80 % der männlichen Probanden eine Verbesserung erreicht. Bei 2 Probanden mit einer Testosteron-Substitutionstherapie wurde der Testosteronwert nicht bestimmt. In Gruppe B fiel die Steigerung deutlicher aus, die Erhöhung lag hier zwischen +0,20 nmol/l und +3,40 nmol/l, während in der Vergleichs-Gruppe A nur zwischen +0,20 nmol/l und +1 ,80 nmol/l Steigerung erreicht wurden.
[00050] Beispiel 4: Allgemeinbefinden
Durchschnittlich verloren die Probanden im Laufe der Studie 2,4 kg Körpergewicht und berichteten über eine Abnahme des Hungergefühls. Die Probanden wurden in intensiven Einzelgesprächen zu einer Vielzahl an spezifischen Symptomatiken befragt. Die Ergebnisse fasst Tabelle 3 zusammen. Außerdem wurden die Probanden zu ihrer allgemeinen Verfassung befragt. Die Ergebnisse dazu fasst Tabelle 4 zusammen.
[00051] Tabelle 3: Anzahl Patienten mit leichter bzw. deutlicher Verbesserung der jeweiligen Symptomatik
[00052] Tabelle 4: allgemeine Verfassung
[00053] Abgefragt wurden bei den Probanden der Gruppe B sowie der Vergleichs-Gruppe A bestehende Beschwerden bzw. Symptome sowie deren Verbesserung während der 8-wöchigen Einnahme der Studienmedikation. Die Probanden gaben jeweils an, ob sich eine leichte Verbesserung oder aber eine deutliche Verbesserung der jeweiligen Beschwerden/Symptome einstellte. Tabelle 3 enthält für die Gruppe B als auch für die Vergleichs-Gruppe A eine Aufsummierung über alle berichteten Beschwerden/Symptome und deren Verbesserung im Verlauf der Einnahme der Studienmedikation. Zusammen- fassend konnte gezeigt werden, dass in Gruppe B der Anteil der deutlichen Verbesserungen mit 43 von den insgesamt 80 genannten Beschwerden (entsprechend 53,5 %) den Anteil der deutlichen Verbesserungen in Gruppe A eindeutig übertrifft. In Vergleichs-Gruppe A wurden lediglich 14 deutliche Verbesserungen bei insgesamt 40 genannten Beschwerden angegeben (entsprechend 35,0 %). Das genannte Symptom "Müdigkeit" wurde vor Studienstart von 6 der insgesamt 10 Probanden in Gruppe B und von 4 der insgesamt 9 Probanden in Vergleichs-Gruppe A genannt. Überraschenderweise wurde von 4 der betroffenen 6 Probanden in Gruppe B eine deutliche Verbesserung angegeben gegenüber von nur 2 der 4 betroffenen Probanden in Vergleichs-Gruppe A. Andere Beispiele sind "Verkrampfungen" sowie "Muskelverspannungen", die bei den betroffenen 2 bzw. 3 Probanden in Gruppe B deutlich verbessert wurden gegenüber einer nur leichten Verbesserung bei den 3 Probanden mit Verkrampfungen bzw. 2 Probanden mit Muskelverspannungen in Vergleichs- Gruppe A. Ein ähnliches Bild zeigt sich bei "Gelenkschmerzen" mit deutlicher Verbesserung bei 3 von 4 Probanden in Gruppe B gegenüber nur leichter Verbesserung bei den 3 Probenden in Vergleichs-Gruppe A. Ein weiteres Bespiel findet sich bei psychisch-mentalen Symptomen wie "feuchte Hände" mit deutlicher Verbesserung bei 3 von 4 Probanden in Gruppe B. Weiterhin zeigte sich eine deutliche Verbesserung bei "leichte Ermüdbarkeit" bei den 2 betroffenen Probanden in Gruppe B oder auch bei "Juckreiz" mit deutlicher Verbesserung bei allen 3 betroffenen Probanden in Gruppe B. Ein überraschender Behandlungserfolg zeigte sich bei einem Probanden in Gruppe B mit einem "Tinnitus", der während der Einnahme der 8-wöchigen Studienmedikation völlig verschwand und erstaunlicherweise nach Beendigung der Einnahme der Studienmedikation wiederkehrte. Insgesamt 4 Probandinnen gaben vor Studienbeginn postmenopausale Beschwerden an, die bei 2 von 3 betroffenen Frauen in Gruppe B deutlich gelindert wurden gegenüber einer nur leichten Besserung der einen Probandin in Vergleichs-Gruppe A.
[00054] Aus den Tabellen lässt sich ablesen, dass die erfindungsgemäße Wirkstoffkombination in beiden Gruppen die Ausdauer, das allgemeine Wohlbefinden, die physische Kondition und die mentale Fitness steigern konnte, soweit diesbezüglich Beschwerden vorlagen. In Gruppe B trat jedoch gegenüber der Vergleichs-Gruppe A insgesamt häufiger eine Verbesserung auf. Nahezu alle Probanden gaben an, sich während der Studie weniger "gestresst", "überlastet" und "kraftlos" zu fühlen - mit nur geringen angegebenen Unterschieden in Gruppe B und Vergleichs-Gruppe A.
[00055] Die gefundene Verstärkung der Wirksamkeit auf Blutdruck, Fettstoffwechsel, Leberfunktionalität und Sexualhormone übersteigt die Erwartungen an ein L-Arginin bzw. L-Arginin/L-Citrullin Präparat auf Basis publizierter Daten deutlich. Eine Reduktion der Triglyceridspiegel um 17,7 % gegenüber 31 ,4 % Reduktion mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination wurde lediglich für ein L-Arginin Handelsprodukt beschrieben, TELCOR Arginin plus, in D. Menzel et al., doi.org/10.1007/s00394-016-1342-6. TELCOR Arginin plus ist ein Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke (Tagesdosis: 2.400 mg L-Arginin, 400 pg Folsäure, 4 mg Vit. B6, 8 pg Vit. B12). Für Arginin-Produkte ist allgemein eine Senkung des systolischen und diastolischen peripheren Blutdrucks bekannt. In der zitierten TELCOR-Arginin plus Studie wird auch explizit auf die Blutdruck- Nachtabsenkung hingewiesen. Als Studienergebnis wird berichtet, dass sich der systolische Blutdruck in der Nacht vor Beginn der Studie um 16,5% und der diastolische um 14,7% absinkt. Am Ende der 6-monatigen Studie erhöhte sich die Nachtabsenkung beim diastolischen um 2,9% auf 17,9% sowie der systolische um 3,2% auf 19,4% absenkt. Diese Absenkungen liegen laut Deutscher Hochdruckliga im Rahmen der Schwankungen des circadianen Rhythmus. Ein weiterer bei der Interpretation zu berücksichtigender Aspekt ist, dass in der TELCOR-Arginin plus Studie keine Studienteilnehmer mit bestehender medikamentösen Hypertonie-Therapie eingeschlossen wurden. Die überraschend deutliche Absenkung des Blutdrucks nach Einnahme der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination wurde bei den Probanden sogar on top bei Weiterführung der jeweiligen medikamentösen anti-hypertensiven Therapie erreicht.
[00056] Eine Reduktion der Leberenzyme oder eine Erhöhung der Testosteron Blutspiegel wurde für kein verfügbares Produkt berichtet. Andere Berichte zu eingeführten L-Arginin und L-Arginin/L-Citrullin Produkten weisen zur klinischen Wirkung als Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke lediglich eine Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks mit einer Verbesserung der Durchblutung sowie eine Reduktion des Homocystein-Spiegels aus. Eine Reduktion des Risikofaktors Homocystein durch Einnahme von Folsäure und Vitamin B6 ist bekannter medizinischer Standard.
[00057] Die gesteigerte Wirksamkeit und verbesserte Anwendungssicherheit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination bei zeitversetzter Einnahme könnte auf eine wirksame Konditionierung (Stabilisierung und Aktivierung) des eNOS-Enzym Komplexes zurückzuführen zu sein. Das Zusammenspiel mit dem Co-Faktor Bor scheint eine Konditionierung des eNOS-Enzyms zu bewirken, bevor die zeitversetzte Einnahme der Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung mit hoher Anwendungssicherheit ausreichende NO Mengen für die arterielle Gefäßregulierung und weitere Wirkungen bereitstellt. Die hohe Anwendungssicherheit und Wirksamkeit beruht somit auf der Auswahl und Dosierung des Co-Faktors gekoppelt mit der zeitversetzten Einnahme von L- Arginin, L-Citrullin und Selen. Die erfindungsgemäße Formulierung unterscheidet sich hierin entscheidend von allen anderen bekannten L-Arginin Produkten.
[00058] In der Vergleichs-Gruppe A wurde bei gemeinsamer Einnahme des Co- Faktors und der Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung eine Wirksamkeit beobachtet, die deutlich unter der Wirksamkeit bei zeitversetzter Einnahme (Gruppe B) liegt, die jedoch immer noch höher und breiter (Lipide, Leberwerte und Testosteron) ist als bei bekannten Produkten, z.B. verglichen mit den publizierten Ergebnissen der TELCOR-Arginin plus Studien.
[00059] Auf Basis der gefundenen Wirksamkeit erscheint eine Verwendung der oralen Wirkstoffkombination als Arzneimittel zur Behandlung von einer oder mehreren der Erkrankungen/Symptomen des Metabolischen Syndroms - also peripherer Insulinresistenz/Diabetes Typ II, Übergewicht, Hypertonie, Fettstoffwechselstörung neben erektiler Dysfunktion, Libidostörung und menopausalen Beschwerden - erfolgversprechend. Weiterhin ist eine therapeutische Nutzung zur Verbesserung von Leberfunktionsstörungen möglich. Zudem eignet sich die Wirkstoffkombination bestens dazu, im Alter ab 40 als Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke vorbeugend und therapiebegleitend verwendet zu werden.

Claims

Patentansprüche
1 . Orale Wirkstoffkombination als ernährungsphysiologischer Zusatzstoff für Tierfutter, Arzneimittel, Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke, die L-Arginin, L-Citrullin und eine Selenverbindung, jeweils in wasserlöslicher Form, umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass wasserlösliches Bor enthalten ist und wobei L- Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung für eine Aufnahme in einem Abstand von 2 bis 4 Stunden nach dem Bor formuliert sind.
2. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung in einer von der Darreichungsform des Bors separaten Darreichungsform formuliert sind.
3. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Kit aus
- Kapseln, Tabletten oder Dragees umfassend das wasserlösliche Bor und
- Sachets umfassend die Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung in Pulverform und/oder als Mikrogranulat zum Auflösen bereitgestellt ist.
4. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung in einer Retardform zur zeitverzögerten Freisetzung in einer Darreichungsform gemeinsam mit dem nicht retardierten Bor formuliert sind.
5. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung als mit Schellack beschichtetes Mikrogranulat zusammen mit dem unbeschichteten Bor als Pulver in Sachets mit einer Einzeldosis zusammen bereitgestellt werden.
6. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass L-Arginin als L-Arginin Base oder L-Arginin-HCI oder als L-Arginin-Alpha-Ketoglutarat, -Citrat oder -Malat, insbesondere als Alpha-Ketoglutarat, enthalten ist und/oder L-Citrullin als L-Citrullin oder insbesondere L-Citru Hin-Malat enthalten ist und/oder die Selenverbindung als Selenit, bevorzugt als Alkalisalz der Selenigen Säure, insbesondere als Natriumselenit, enthalten ist und/oder das Bor ein Tetraborat oder Borsäure, insbesondere Natriumtetraborat, ist.
7. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine Darreichungsform der Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung umfasst:
0,5 bis 10,0 g L-Arginin, bevorzugt 1 ,0 bis 3,0 g oder 1 ,5 bis 2,5 g 1 ,0 bis 10,0 g L-Citrullin, bevorzugt 2,0 bis 8,0 g oder 3,0 bis 4,0 g
10 bis 150 pg Selenverbindung, bevorzugt 20 bis 100 pg oder 35 bis 70 pg wobei vorzugsweise die Menge L-Citrullin das 1 ,5- bis 3-fache der Menge L-Arginin beträgt.
8. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass eine Darreichungsform von 1 bis 9 mg, bevorzugt von 2 bis 5 mg, besonders bevorzugt etwa 3 mg Bor umfasst.
9. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Vitamine und/oder Mineralstoffe als weitere Co-Faktoren enthalten sind, insbesondere Magnesium, Mangan, Zink, Folsäure, Vitamin C, Vitamin B2, Vitamin B6, Vitamin B12, und zwei oder mehr davon.
10. Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass von 100 bis 1000 mg Magnesium, bevorzugt von 120 bis 150 mg, bevorzugt als Magnesiumbisglycinat, Magnesiumcitrat, Magnesiumgluconat oder Magnesium-L-Threonat, insbesondere als Magnesiumglycinat, und/oder von 10 bis 25 mg Zink, bevorzugt etwa 15 mg, bevorzugt als Zinkglycinat, Zinkcitrat, oder Zinkgluconat, insbesondere als Zinkglycinat, und/oder von 0,5 bis 5 mg Mangan, bevorzugt etwa 3 mg, bevorzugt als Manganglycinat oder Mangangluconat, insbesondere als Manganglycinat, und/oder von 200 bis 1000 pg Folsäure, bevorzugt von 400 bis 600 pg, bevorzugt als Methyl-tetrahydrofolat, und/oder von 200 bis 1000 mg Vitamin C, bevorzugt von 200 bis 300 mg, bevorzugt als Calciumascorbat oder Vitamin C-Ester oder Vitamin C-Komplex bestehend aus Calciumascorbat und L-Threonat, insbesondere als Calciumascorbat, und/oder von 1 bis 5 mg Vitamin B2, bevorzugt von 3 bis 5 mg, und/oder 1 bis 20 mg Vitamin B6, bevorzugt etwa 5 mg, und/oder von 1 bis 50 pg Vitamin B12, bevorzugt etwa 25 pg in der Darreichungsform des Borsalzes und/oder der Komponenten L-Arginin, L-Citrullin und Selenverbindung enthalten sind oder als Kit in Form einer zusätzlichen Darreichungsform mit der oralen Wirkstoffzusammensetzung bereitgestellt sind.
11 . Wirkstoffkombination gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass als weitere Co-Faktoren Mangan, Zink, Magnesium, Vitamin C und Folsäure enthalten sind oder Magnesium, Mangan, Zink, Folsäure, Vitamin C, Vitamin B2, Vitamin B6 und Vitamin B12.
12. Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere weitere Aminosäuren enthalten sind.
13. Verwendung einer oralen Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 als ernährungsphysiologischer Zusatzstoff für Tierfutter,
Nahrungsergänzungsmittel oder Lebensmittel für besondere medizinische Zwecke.
14. Verwendung gemäß Anspruch 13 zur Behandlung oder Unterstützung der Behandlung oder Vorbeugung von einer oder mehreren der Erkrankungen: Diabetes Typ II, Übergewicht, Hypertonie, Fettstoffwechselstörungen,
Leberfunktionsstörung, erektile Dysfunktion und Libidostörungen.
15. Orale Wirkstoffkombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als Arzneimittel oder Tierarzneimittel.
16. Verwendung gemäß Anspruch 15 zur Behandlung oder Unterstützung der Behandlung oder Vorbeugung von einer oder mehreren der Erkrankungen:
Diabetes Typ II, Übergewicht, Hypertonie, Fettstoffwechselstörungen, Leberfunktionsstörung, erektile Dysfunktion und Libidostörungen.
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