EP4573060A1 - Flusszelle für optische spektroskopie und verfahren zur überwachung biotechnologischer prozesse - Google Patents

Flusszelle für optische spektroskopie und verfahren zur überwachung biotechnologischer prozesse

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EP4573060A1
EP4573060A1 EP23758241.6A EP23758241A EP4573060A1 EP 4573060 A1 EP4573060 A1 EP 4573060A1 EP 23758241 A EP23758241 A EP 23758241A EP 4573060 A1 EP4573060 A1 EP 4573060A1
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EP
European Patent Office
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flow cell
glass
housing
optical window
measuring chamber
Prior art date
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Pending
Application number
EP23758241.6A
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French (fr)
Inventor
Christian Ott
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Schott AG
Original Assignee
Schott AG
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C03C—CHEMICAL COMPOSITION OF GLASSES, GLAZES OR VITREOUS ENAMELS; SURFACE TREATMENT OF GLASS; SURFACE TREATMENT OF FIBRES OR FILAMENTS MADE FROM GLASS, MINERALS OR SLAGS; JOINING GLASS TO GLASS OR OTHER MATERIALS
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Definitions

  • the invention relates to a flow cell for optical spectroscopy, comprising a measuring chamber with an optical window, an inlet channel and an outlet channel. Further aspects of the invention relate to the use of such a flow cell for monitoring a biotechnological process and a method for monitoring a biotechnological process.
  • Optical spectroscopy is used in many areas of technology and can be used, for example, to examine samples or monitor manufacturing processes. Light is introduced into a sample and light transmitted or reflected from the sample is examined.
  • optical spectroscopy is the monitoring of biotechnological processes. These can be roughly divided into so-called upstream processes and downstream processes.
  • the upstream processes include in particular the provision of starting materials, the cultivation of cells and the implementation of fermentation processes.
  • the downstream processes include in particular the separation and cleaning of the products received and quality control.
  • Raman spectroscopy is particularly suitable for monitoring such biotechnological processes.
  • a flow cell can be used to perform the spectroscopy.
  • the flow cell includes a measuring chamber with an inlet channel and an outlet channel and an optical window.
  • WO2021/198427 describes a flow cell arrangement for use in process control of a biological process.
  • the flow cell arrangement includes a monolithic cast glass body that surrounds a measuring channel, as well as fastening means with an alignment aid for aligning a sensor head.
  • the glass body is made of a material that is transparent to UV light, for example quartz glass, and the measuring channel surrounded by this has at least one straight section with a constant cross section.
  • a recess is preferably formed in the housing around the opening, with the glass connecting element filling a space between the optical window and a wall of the recess, so that no gap remains between the wall of the recess and the glass connecting element.
  • the diameter of the depression is preferably chosen to be between 20% and 35% larger than the diameter of the optical window.
  • Preferred widths of the gap in which the glass connecting element is accommodated are therefore in the range of 0.6 mm and 1.0 mm.
  • the smallest possible width of the gap is advantageous in order to be able to transfer compressive forces from the wall of the opening to the optical window.
  • the glass connecting element preferably ends flush with the recess. Furthermore, it is preferred that the optical window connects flush with the glass connecting element, so that both are arranged flush with the recess. Alternatively, it can also be provided that the window and/or the glass connecting material is not flush with the recess. Complete the operation. In particular, it can be provided that the glass connecting material is recessed and is therefore protected from mechanical influences by the protruding housing.
  • the optical window is preferably connected to the housing, in particular to a wall of a recess in the housing adjacent to the opening, via a glass connecting element consisting of a glass solder or designed as a glass molded body.
  • a glass connecting element consisting of a glass solder or designed as a glass molded body.
  • GTMS glass-to-metal seal
  • the glass material of the glass connecting material also forms a chemical bond with the material of the housing, in particular with metal oxides on the surface of the metallic housing material. If a ceramic material is chosen for the housing, the components of the ceramic can usually be dissolved directly by the molten glass material, so that in this case too, a chemical connection is created between the glass connecting element and the housing during glassing.
  • the glass molding can, for example, first be provided in the form of a compact or sintered body obtained from a glass powder and then melted onto the housing and the optical window via a temperature treatment in order to form the glass connecting element.
  • the compact can contain a binder in addition to the glass powder, which is later removed during the temperature treatment.
  • the temperature treatment can be carried out, for example, by heating the arrangement formed from the housing, glass molding and optical window in an oven.
  • the glass molding can be heated in a targeted manner using a laser, for example, so that areas of the housing or the optical window that do not directly adjoin the glass molding are not affected or only slightly heated. In this way, changes to the respective materials due to the effects of temperature can be avoided.
  • the glass connecting element preferably consists or comprises a glass material which is selected for use in the flow cell in such a way that it is resistant to the media introduced into the measuring chamber and, if possible, does not release any substances into these media. Accordingly, the glass material is preferably resistant to water, acids and alkalis.
  • Glass materials with high chemical resistance are usually high-melting glasses and have a higher melting temperature and a higher glass transition temperature T g than low-melting glasses with low chemical resistance.
  • Common low-melting glasses also often contain heavy metals, which are undesirable, particularly in connection with biotechnological applications.
  • the glass connection material so that it contains or comprises high-melting glass material.
  • Glass materials which have a glass transition temperature T g of more than 470°C, preferably more than 500°C, more preferably more than 600°C, particularly preferably more than 750°C are considered high-melting here.
  • a dynamic viscosity of q of 1 ⁇ 10 5 dPa s is too viscous to generally achieve reliable vitrification solely through the free flow of the glass material. It is therefore preferred to support the flow of the glass material by applying force, for example via a weight or a stamp. In conjunction with such an acting force, the glass material is able to cling to the optical window and the wall of the opening and create a good connection, even with a dynamic viscosity of 1 ⁇ 10 5 dPa s.
  • the glass connecting element is spread out in the form of a compact for the glazing process, the provision of a mechanical stop through the support surface is particularly advantageous, since the optical window is then supported by the inside of the flow cell during the glazing process and thereby puts pressure on it Pressing can be carried out.
  • the glass solder or the glass material of the glass molding is preferably selected from a borosilicate glass.
  • the chemically resistant glasses 8326 and 8800 from SCHOTT AG are suitable.
  • the material of the housing is preferably selected from a metal or a metal alloy.
  • the material of the housing is preferably selected from a ceramic.
  • the material of the housing is particularly preferably selected from a steel, in particular a stainless steel, an austenitic or a femtic steel, an austenitic-femtic duplex steel, a nickel-copper alloy, a nickel-chromium-iron-niobium-molybdenum alloy - tion, a nickel-chromium-molybdenum-tungsten alloy, a zirconium-niobium alloy, a titanium-niobium alloy.
  • a steel in particular a stainless steel, an austenitic or a femtic steel, an austenitic-femtic duplex steel, a nickel-copper alloy, a nickel-chromium-iron-niobium-molybdenum alloy - tion, a nickel-chromium-molybdenum-tungsten alloy, a zirconium-niobium alloy, a titanium-niobium alloy.
  • a suitable stainless steel is or includes, for example, AISI 316L pharmaceutical steel (material number 1.4404). This pharmaceutical steel is an austenitic stainless steel.
  • AISI 329A is a suitable austenitic-ferritic duplex steel (material number 1.4462).
  • Preferred ceramic materials for the housing include, in particular, porcelains, yttrium oxide (Y2O3), zirconium oxide (ZrC) (possibly stabilized with CaO, MgO, CeO2, TiÜ2, or Y2O3), magnesium aluminate (MgAl2O4), aluminum oxide (AI2O3), SiAION-Al2O3 and silicon carbide (SiC).
  • the ceramic materials are preferably polycrystalline, so that they are preferably opaque.
  • a passivation layer can be formed using a chemical or electrochemical surface treatment.
  • the material is preferably selected so that it meets the following standards: i) FDA approved materials e.g. ICH Q7, CFR 211 .65(a) - Code of Federal Regulations, USP ⁇ 88> Class VI, animal derivative free, bisphenol A free ii) Sectoral chemical resistance - ASTM D 543-21 iii) Biocompatibility e.g. referred to US Pharmacopeia or tests referred to ISO 10993-1 (2018-08).
  • FDA approved materials e.g. ICH Q7, CFR 211 .65(a) - Code of Federal Regulations, USP ⁇ 88> Class VI, animal derivative free, bisphenol A free
  • Biocompatibility e.g. referred to US Pharmacopeia or tests referred to ISO 10993-1 (2018-08).
  • the material of the optical window is preferably selected from a glass, in particular a quartz glass or a borosilicate glass, a particularly monocrystalline crystal, in particular sapphire, a ceramic, in particular Yttrium-doped zirconium dioxide (Yttria-stabilized zirconia, YSZ), or a glass ceramic.
  • suitable materials include yttrium doped alumina, lanthanum doped yttria, aluminum doped aluminum nitride and magnesium doped alumina.
  • the dopants are each metal oxides.
  • the optical window can additionally have one or more coatings or casings in order to modify the mechanical properties, such as hardness of the surface and/or optical properties, such as the reflection properties.
  • an anti-reflection coating can be provided.
  • the anti-reflection coating is preferably optimized to the wavelength of the excitation light and/or the signal (in particular the fluorescent light in fluorescence spectroscopy).
  • the coating(s) can be arranged on both sides, i.e. on a side facing the inside of the measuring chamber and on a side of the optical window facing outside. Alternatively, provision can be made to arrange the coating(s) on only one side or to arrange different coatings on the two sides.
  • the side facing the inside of the measuring chamber can be free of coatings and only the side facing the outside can be coated. This prevents the coating material from coming into contact with the media to be examined. If only the outside is coated, it does not have to be chemically resistant to the media to be examined. Furthermore, anti-reflection coatings can generally be dispensed with on the inside, since there are usually only small reflection losses in the transition between the optical window and the liquid medium in the measuring chamber.
  • pressure glazing can be provided in which a first coefficient of thermal expansion of the housing is greater than a second coefficient of thermal expansion of the glass connecting element and the first coefficient of thermal expansion is preferably greater than a third coefficient of thermal expansion of the optical window. It is preferred that the first thermal expansion coefficient differs from the second and possibly from the third thermal expansion coefficient by 3 ⁇ 10' 6 K -1 or more, particularly preferably by 6 ⁇ 10' 6 K' 1 or more.
  • the flow cell is therefore preferably free of gold alloys, in particular gold solders, which contain gallium, tin and/or germanium and/or free of materials which generate their own spectroscopy signals when excited with a spectroscopy light source, in particular with a light source such as an LED or a LASER with a wavelength of 532 nm, 633 nm, 775 nm, 785 nm, 830 nm or 1064 nm.
  • a light source such as an LED or a LASER with a wavelength of 532 nm, 633 nm, 775 nm, 785 nm, 830 nm or 1064 nm.
  • the proposed flow cell is free of materials that inhibit or disrupt biotechnological processes. This enables the flow cell to be used to continuously monitor such processes, with the flow cell being temporarily or permanently connected to the system.
  • the materials selected for this design allow one-time sterilization.
  • common plastics can be sterilized once under the influence of radiation such as gamma radiation, beta radiation or X-rays.
  • the proposed flow cell can have a housing made of metal or ceramic, so that the flow cell can be easily sterilized multiple times and is therefore particularly suitable for multiple use (multi-use).
  • multi-use multi-use
  • the proposed flow cell is also particularly suitable for sterilization using radiation and is preferably suitable for sterilization with a dose of 100 kGy.
  • Flow cells with a metal housing are also particularly pressure-resistant in conjunction with the hermetically sealed glazing of the optical window according to the invention.
  • the thickness of the housing material and the thickness of the window are preferably selected so that the flow cell is resistant to an internal pressure in the measuring chamber of at least 10 MPa (100 bar).
  • the housing which forms the measuring chamber of the flow cell, can also be encapsulated with a polymer or plastic to form a jacket.
  • the jacket can completely or at least partially envelop the housing, with the connections remaining free for access to the measuring chamber even with complete envelopment.
  • the jacket can be designed in such a way that functional elements are formed on it, such as holders, alignment means or connectors.
  • a connector with an external thread can be provided, the connector being provided on an inward-facing wall with webs for aligning and precisely positioning a sensor head of a spectrometer.
  • Suitable polymers for the jacket include, in particular, polyolefins such as polyethylene.
  • the flow cell preferably comprises at least one holding means for holding a spectrometer or a sensor head of a spectrometer and/or at least one alignment means for aligning a spectrometer or a sensor head.
  • the flow cell and the holding means and/or the alignment means are designed such that the spectrometer or the sensor head can be attached to the flow cell in such a way that between the optical window and the first optical element of the spectrometer or the sensor head no components are arranged.
  • no light guides such as glass fibers are arranged between the optical window and the first optical element of the spectrometer or the sensor head.
  • the first optical element of the spectrometer or the sensor head can in particular be an entry opening or entry aperture or a first lens. This allows the use of free-beam optics to connect a spectrometer to the proposed flow cell.
  • holding means and/or alignment means on the flow cell for holding or aligning a light guide such as a glass fiber.
  • This fiber can in turn be used to create an optical connection to a spectrometer.
  • the at least one holding means and/or the at least one alignment means are designed to interact with a counterpart on the spectrometer or the sensor head for a releasable locking connection.
  • a latching connection can be effected, for example, by a latching element which releasably engages in a recess on the respective other component.
  • the holding means and/or the means for alignment can be designed, for example, as a flange, as depressions such as bores, as elevations such as pins, as threaded bores, as a groove and combinations of these means. Corresponding counterparts are preferably provided on the sensor head or the spectrometer in order to interact with these holding means and/or alignment means.
  • the holding means can also be designed to work together with an additional fixing means, such as screws or clips.
  • the holding means can in particular be designed as a bayonet lock in order to establish a detachable connection between the flow cell and a spectrometer or sensor head via a plug-and-turn movement.
  • the holding means can in particular also be designed and arranged to set a defined distance between an entry aperture of the spectrometer or the sensor head and the flow cell, in particular the optical window of the flow cell.
  • This distance can advantageously be standardized between different measuring means such as flow cells, ports or other sensor holders, so that a spectrometer or sensor head can be connected to the flow cell via the holding means without further adjustments. In this way, for example, a single spectrometer can be used for a variety of measuring devices and can be quickly changed.
  • the holding means(s) and/or the alignment means(s) may be formed in one piece with the housing of the flow cell or as part of the housing of the flow cell.
  • the flow cell may include an adapter that is detachably or permanently mounted on the flow cell. A detachable connection to a spectrometer or a sensor head can then be established via further holding means and/or further alignment means, which are part of the adapter. If the flow cell comprises a polymer jacket, the holding means and/or alignment means can also be designed as part of this polymer jacket.
  • the flow cell is advantageously designed in such a way that a spectrometer or a sensor head, which is held on the flow cell or accommodated in an adapter or a holding means of the flow cell, while maintaining the tightness of the window is detachable and can be replaced.
  • This makes a wide range of measurements possible without disturbing or even contaminating the medium in the measuring cell.
  • the flow cell has an inlet channel and an outlet channel.
  • the inlet channel and the outlet channel are preferably arranged opposite one another on a common axis, so that when a medium flows through, a laminar flow is formed within the measuring chamber.
  • the inlet channel and the outlet channel are arranged on different axes from one another, so that when a medium flows through, a turbulent flow is formed within the measuring chamber. If a turbulent flow is desired, it is preferred to arrange the inlet and outlet channels tangentially to the radius of a measuring chamber.
  • the measuring chamber can be designed, for example, as a bore.
  • the inlet channel and/or the outlet channel preferably open into connections for connection to hoses or pipes in order to enable the flow cell to be integrated into a liquid stream to be examined.
  • connections for connection to hoses or pipes in order to enable the flow cell to be integrated into a liquid stream to be examined.
  • threaded connections or hose nipples can be provided for this purpose.
  • the medium can be, for example, a liquid in which solids may be suspended.
  • a particularly quiet and uniform flow of the medium within the measuring chamber is achieved through laminar flow guidance, whereby dead volumes through which there is no flow or considerably less flow can be largely avoided.
  • a turbulent flow good mixing of all components of the medium is achieved, with entrained or suspended solids in particular not being able to settle.
  • embodiments of the flow cell with a turbulent flow arrangement are preferred for uses with suspensions. Arrangements of the flow cell designed for turbulent flow also enable particularly representative measurements on the medium, since the occurrence of disruptive deposits is suppressed.
  • a further aspect of the invention is the use of one of the flow cells proposed here for monitoring a biotechnological process.
  • the flow cell can be used particularly advantageously for monitoring perfusion cultures, in which a cell culture is constantly flushed through by a medium flow.
  • a partial stream or a side stream of the flowing medium can be passed through the flow cell and continuously examined optically. This means that, for example, the concentration of nutrients, the presence of growth factors or the concentration of metabolic products can be permanently monitored and the process control can be influenced depending on these monitored parameters.
  • a further aspect of the invention is the provision of a method for monitoring a biotechnological process, wherein during the process a medium for cultivating cells circulates and flows through a vessel for receiving the cell culture.
  • the method provides that the flowing medium is divided into a main stream and a side stream, the side stream is passed through one of the flow cells described herein, is examined spectroscopically within the flow cell and then the side stream is preferably fed back into the main stream.
  • This specific parameter is preferably used as a variable in an automated control process in order to regulate at least one parameter of the medium to a predetermined target value.
  • in-situ or in-line process control can advantageously be carried out. There is no need to open the apparatus to take samples. On the one hand, this ensures that process control is carried out constantly or continuously can be done at very short time intervals. This means that any changes in the monitored process can be quickly identified and intervention can be made, for example via automatic control systems. Through the regular parameter control and the resulting short delays, a control loop can be provided in particular in order to adjust the parameters required in the process to a predetermined target value.
  • the proposed flow cell thus simplifies or even enables the automation of biotechnological processes for the first time.
  • the proposed flow cell can be firmly integrated into the apparatus due to the selection of process-compatible materials. Opening the system, with the always associated risk of contamination, is advantageously avoided. The sterile integrity of the system is always maintained, even during ongoing optical examinations.
  • FIG. 1a shows a first exemplary embodiment of a flow cell in a schematic sectional view from the side

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Abstract

Es wird eine Flusszelle (1) für optische Spektroskopie vorgeschlagen, welche ein Gehäuse (10) mit einem Hohlraum, der eine Messkammer (40) bildet, einen Zulaufkanal (20), einen Ablaufkanal (30) und ein optisches Fenster (44) umfasst, welches eine Öffnung (43) der Messkammer (40) verschließt. Dabei ist vorgesehen, dass das optische Fenster (44) durch Anschmelzen eines Glasverbindungselements (46) mit dem Gehäuse (10) verbunden ist, wobei um die Öffnung (43) herum eine Vertiefung (48) ausgebildet ist und um die Öffnung (43) herum eine Auflagefläche (45) für das optische Fenster (44) ausgebildet ist, an der das optische Fenster (44) das Gehäuse (10) berührt. Weitere Aspekte der Erfindung betreffen die Verwendung einer solchen Flusszelle (1) bei der Prozessüberwachung eines biotechnologischen Prozesses sowie in einem biotechnologischen Verfahren, welches unter Verwendung einer solchen Flusszelle (1) überwacht wird.

Description

Flusszelle für optische Spektroskopie und Verfahren zur Überwachung biotechnologischer Prozesse
Die Erfindung betrifft eine Flusszelle für optische Spektroskopie, umfassend eine Messkammer mit einem optischen Fenster, einen Zulaufkanal und einen Ablaufkanal. Weitere Aspekte der Erfindung betreffen die Verwendung einer solchen Flusszelle zur Überwachung eines biotechnologischen Prozesses und ein Verfahren zur Überwachung eines biotechnologischen Prozesses.
Stand der Technik
Optische Spektroskopie wird in vielen Bereichen der Technik verwendet und kann beispielsweise dazu eingesetzt werden, Proben zu untersuchen oder Herstellungsprozesse zu überwachen. Dabei wird Licht in eine Probe eingeleitet und von der Probe transmittiertes oder reflektiertes Licht wird untersucht.
Ein Anwendungsbereich für die optische Spektroskopie ist die Überwachung biotechnologischer Prozesse. Diese lassen sich grob in sogenannte Upstream-Pro- zesse und Downstream-Prozesse unterteilen. Die Upstream-Prozesse umfassen dabei insbesondere das Bereitstellen von Ausgangsmatenalien, das Kultivieren von Zellen und das Durchführen von Fermentationsprozessen. Die Downstream- Prozesse umfassen insbesondere das Abtrennen und Reinigen der erhaltenen Produkte und die Qualitätskontrolle. Für die Überwachung solcher biotechnologischen Prozesse eignet sich insbesondere die Raman-Spektroskopie.
Im Fall von flüssigen Proben oder im Fall von in einer Flüssigkeit gelösten oder suspendierten Proben kann für das Durchführen der Spektroskopie eine Flusszelle verwendet werden. Die Flusszelle umfasst eine Messkammer mit Zulaufkanal und Ablaufkanal und einem optischen Fenster. WO2021/198427 beschreibt eine Flusszellenanordnung zur Verwendung in der Prozesskontrolle eines biologischen Prozesses. Die Flusszellenanordnung umfasst einen monolithischen gegossenen Glaskörper, der einen Messkanal umgibt, sowie Befestigungsmittel mit einer Ausrichthilfe zum Ausrichten eines Sensorkopfs. Der Glaskörper ist aus einem für UV Licht transparenten Material gefertigt, beispielsweise Quarzglas, und der von diesem umgebene Messkanal weist zumindest einen geraden Abschnitt mit konstantem Querschnitt auf.
Nachteilig an dieser Flusszellenanordnung ist, dass das üblicherweise verwendete Quarzglas bei verschiedenen Messungen, insbesondere bei Raman-Spektroskopie, unerwünschte Signale erzeugt, die die Messung stören.
WQ2021/198427 führt zwar auch andere Materialien wie Saphir als mögliche Alternativen zu Quarzglas auf. Insbesondere Saphir ist jedoch ungeeignet für den Guss eines Glaskörpers, so dass sich aus diesem Material kein monolithischer Körper gefertigt werden kann, der den Messkanal hermetisch dicht umgibt.
EP3610244B1 offenbart eine Flüssigkeitszelle mit einer Messkammer und einem Messfenster, bei der ein Andruckelement das Messfenster gegen eine Dichtung drückt und so die Messkammer abdichtet. Die Dichtung kann in Form eines 0- Rings oder einer Folie beispielsweise aus PTFE ausgeführt sein. Nachteilig ist hierbei zum einen, dass im Bereich der Dichtung sich kleine Totvolumina bilden können, in denen es zu Ablagerungen kommen kann. Des Weiteren ist insbesondere bei dicken Dichtungen wie bei einem O-Ring die genaue Lage des Messfensters schwer zu definieren. Ein genau definierter Abstand zwischen dem Fokus bei optischer Spektroskopie und dem Messfenster ist jedoch für eine gute Signalqualität wünschenswert.
Im Hinblick auf den Stand der Technik kann eine Aufgabe der Erfindung darin gesehen werden, eine Flusszelle für optische Spektroskopieanwendungen, insbesondere im Biotechnologiebereich, bereitzustellen, welche eine Messkammer aufweist, deren Material bei einer spektroskopischen Untersuchung kein eigenes Messsignal im untersuchten Spektralbereich erzeugt. Insbesondere soll im Bereich zwischen 50 cm-1 und 3800 cm-1 kein eigenes störendes Messsignal erzeugt werden. Des Weiteren soll deren Material kompatibel zu den untersuchten oder überwachten biologischen Prozessen sein. Die Messkammer soll dabei insbesondere bei Raman-Spektroskopie ein gutes Signal-zu-Rauschen-Verhältnis ermöglichen.
Offenbarung der Erfindung
Es wird eine Flusszelle für optische Spektroskopie vorgeschlagen. Die Flusszelle umfasst ein Gehäuse mit einem Hohlraum, der eine Messkammer ausbildet, einen Zulaufkanal, einen Ablaufkanal und ein optisches Fenster, welches eine Öffnung der Messkammer verschließt. Ferner ist vorgesehen, dass das optische Fenster durch Anschmelzen eines Glasverbindungselements mit dem Gehäuse verbunden ist. Dabei ist bevorzugt vorgesehen, dass um die Öffnung herum eine Vertiefung ausgebildet ist und um die Öffnung herum eine Auflagefläche für das optische Fenster ausgebildet ist, an der das optische Fenster das Gehäuse berührt.
Durch das vorgeschlagene Verbinden des optischen Fensters mit dem Gehäuse mittels Anschmelzen eines Glasverbindungselements wird insbesondere eine hermetisch dichte Verbindung erzielt. Als hermetisch dicht wird hierbei verstanden, dass die Verbindung zwischen dem optischen Fenster und der Messkammer eine Heliumleckrate von weniger als 1 -10’5 mbar l/sec aufweist und bevorzugt im Bereich 1 ■ 10-10 mbar l/sec bis T10-6 mbar l/sec liegt. Bevorzugt wird die Heliumleckrate gemäß DIN EN60068-2-17: 1995-05, ASTM F2391 -05 (Reappro- ved 2016), oder MIL-STD-883 rev.K -method 1014.15 gemessen. Vorteilhaft werden die angegebenen Leckraten jeweils auch bei einem Test über eine Zeitdauer von mindestens 4 Minuten erreicht. Die Verbindung des optischen Fensters ist damit insbesondere auch steril-dicht, so dass bei biotechnologischen Prozessen keine Keime in das Innere gelangen können.
Die vorgeschlagene Verbindung zwischen dem optischen Fenster und der Messkammer bzw. dem Gehäuse der Flusszelle erfordert zudem keine weiteren Bauelemente, insbesondere keine nachgiebigen Elemente wie Elastomerdichtungen. Derartige Elastomerdichtungen, beispielsweise in Form von O-Ringen, erlauben keine exakte Positionierung des optischen Fensters in Bezug auf die Messkammer bzw. ein Gehäuse der Flusszelle, insbesondere da deren momentane Dicke abhängig vom Anpressdruck ist, und führen zu Totvolumina, die nicht durchströmt werden. Die vorgeschlagene Verbindung ist hingegen starr und definiert eine feste Lagebeziehung zwischen einer Oberfläche des optischen Fensters und der Messkammer. Dies ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn optische Untersuchungen durchgeführt werden und dabei ein Fokus einer Optik in einer definierten Entfernung zu einer zum Inneren der Messkammer weisenden Oberfläche des optischen Fensters liegen soll.
Bevorzugt ist um die Öffnung der Messkammer herum eine Auflagefläche für das optische Fenster ausgebildet, an der das optische Fenster das Gehäuse berührt, wobei eine Breite der Auflagefläche des optischen Fensters schmaler ist als 0,3 mm, bevorzugt schmaler als 0,2 mm und besonders bevorzugt schmaler als 0,1 mm. Bei dem Anschmelzen an das Gehäuse wird zwischen dem Glasverbindungselement und dem Gehäuse sowie zwischen dem Glasverbindungselement und dem optischen Fenster eine innige, spaltfreie Verbindung hergestellt. Im Bereich der Auflagefläche, an der das optische Fenster das Gehäuse berührt könnte aber gegebenenfalls ein kleiner Spalt verbleiben, wobei das Volumen innerhalb dieses möglichen Spalts durch das Minimieren der Auflagefläche so gering wie möglich ausgeführt wird. Eine gewisse Breite der Auflagefläche ist aber gewünscht, um zum einen die Montage des optischen Fensters zu vereinfachen, da die Auflagefläche einen mechanischen Anschlag für die exakte Positionierung des optischen Fensters bereitstellt. Zum anderen kann bei dem Anschmelzen des Glasverbindungselements das Material des Glasverbindungselements fließen, wobei ein Fließen des Materials des Glasverbindungselements in das Innere der Messkammer unerwünscht ist. Im optimalen Fall fließt das Material des Glasverbindungselements derart in einen eventuell vorhandenen Spalt zwischen dem optischen Fenster und dem Gehäuse, dass das Volumen des Spalts exakt ausgefüllt wird, aber noch kein Material des Glasverbindungselements über den Spalt hinaus in das Innere der Messkammer fließt. Hierfür ist es bevorzugt, wenn eine Breite der Auflagefläche mindestens 0,02 mm beträgt, besonders bevorzugt mindestens 0,05 mm beträgt und ganz besonders bevorzugt mindestens 0,1 mm beträgt. Beispielsweise wird für die Auflagefläche eine Breite von 0,1 mm gewählt.
Bevorzugt ist in dem Gehäuse um die Öffnung herum eine Vertiefung ausgebildet, wobei das Glasverbindungselement einen Raum zwischen dem optischen Fenster und einer Wandung der Vertiefung ausfüllt, so dass kein Spalt zwischen der Wandung der Vertiefung und dem Glasverbindungselement verbleibt.
Der Durchmesser Vertiefung ist bevorzugt zwischen 20% und 35% größer gewählt ist als der Durchmesser des optischen Fensters. Bevorzugte Breiten des Spalts, in dem das Glasverbindungselement aufgenommen ist, liegen somit im Bereich von 0,6 mm und 1 ,0 mm. Eine möglichst geringe Breite des Spalts ist vorteilhaft, um Druckkräfte von der Wandung der Öffnung auf das optische Fenster übertragen zu können. Bei sehr geringen Breiten wird es aber zunehmend schwierig, das Glasverbindungselement zuverlässig zu fertigen.
Bevorzugt schließt das Glasverbindungselement bündig mit der Vertiefung ab. Des Weiteren ist es bevorzugt, dass das optische Fenster bündig an das Glasverbindungselement anschließt, so dass beide gemeinsam bündig mit der Vertiefung angeordnet sind. Alternativ dazu kann aber auch vorgesehen sein, dass das Fenster und/oder das Glasverbindungsmatenal nicht bündig mit der Vertie- fung abschließen. Dabei kann insbesondere vorgesehen sein, dass das Glasverbindungsmatenal zurückgesetzt ist und somit durch das überstehende Gehäuse vor mechanischen Einflüssen geschützt ist.
Bevorzugt ist das optische Fenster mit dem Gehäuse, insbesondere einer Wandung einer an die Öffnung angrenzenden Vertiefung des Gehäuses, über ein aus einem Glaslot bestehendes oder als ein Glasformkörper ausgebildetes Glasverbindungselement verbunden. Im Fall eines metallischen Materials für das Gehäuse kann durch Aufschmelzen des Glasmaterials des Glasverbindungselements dann eine hermetisch dichte Verbindung in Form einer Glas-Metall-Dich- tung, Glass-to-Metal Seal (GTMS) ausgebildet werden. Dabei geht das Glasmaterial des Glasverbindungsmatenals auch eine chemische Bindung mit dem Material des Gehäuses ein, insbesondere mit Metalloxiden an der Oberfläche des metallischen Gehäusematerials. Wird für das Gehäuse ein keramisches Material gewählt, sind die Bestandteile der Keramik üblicherweise durch das geschmolzene Glasmaterial direkt anlösbar, so dass auch in diesem Fall eine chemische Verbindung zwischen dem Glasverbindungselement und dem Gehäuse bei dem Anglasen entsteht.
Der Glasformkörper kann beispielsweise zunächst in Form eines aus einem Glaspulver erhaltenen Presslings oder Sinterkörpers bereitgestellt werden und anschließend über eine Temperaturbehandlung an das Gehäuse und das optische Fenster angeschmolzen werden, um das Glasverbindungselement auszubilden. Der Pressling kann zur Stabilisierung zusätzlich zu dem Glaspulver ein Bindemittel enthalten, welche später bei der Temperaturbehandlung wieder entfernt wird. Die Temperaturbehandlung kann beispielsweise durch Erwärmen der aus Gehäuse, Glasformkörper und optischen Fenster gebildeten Anordnung in einem Ofen erfolgen. Alternativ dazu kann beispielsweise über einen Laser gezielt der Glasformkörper erwärmt werden, so dass nicht direkt an den Glasformkörper angrenzende Bereiche des Gehäuses bzw. des optischen Fensters nicht bzw. nur geringfügig erwärmt werden. Hierdurch kann eine Veränderung der jeweiligen Materialien durch die Temperatureinwirkung vermieden werden.
Das Glasverbindungselement besteht oder umfasst bevorzugt ein Glasmaterial, welches für die Anwendung in der Flusszelle so ausgewählt ist, dass es gegen die in die Messkammer eingeführten Medien beständig ist und auch möglichst keine Stoffe an diese Medien abgibt. Entsprechend ist das Glasmaterial bevorzugt beständig gegen Wasser, Säuren und Laugen.
Glasmaterialien mit hoher chemischer Beständigkeit sind üblicherweise hochschmelzende Gläser und weisen eine höhere Schmelztemperatur und eine höhere Glasübergangstemperatur Tg auf als niedrigschmelzende Gläser mit geringer chemischer Beständigkeit. Auch weisen übliche niedrigschmelzende Gläser häufig Schwermetalle auf, welche insbesondere im Zusammenhang mit biotechnologischen Anwendungen unerwünscht sind.
Entsprechend ist es bevorzugt, das Glasverbindungsmaterial so auszuwählen, dass es hochschmelzendes Glasmaterial enthält oder umfasst. Als hochschmelzend werden hier Glasmaterialien angesehen, welche eine Glasübergangstemperatur Tg von mehr als 470°C, bevorzugt mehr als 500°C, mehr bevorzugt mehr als 600°C, besonders bevorzugt mehr als 750°C aufweisen.
Verbunden mit der hohen Glasübergangstemperatur Tg weisen diese hochschmelzenden Glasmaterialien zudem bei Erwärmung eine geringe dynamische Viskosität auf, so dass bei dem Anglasen das Glasmaterial nur eine im Vergleich zu niedrigschmelzenden Gläsern geringe Fließfähigkeit aufweist. Diese Fließfähigkeit lässt sich durch weiteres Erwärmen verbessern, jedoch beansprucht eine starke Wärmeeinwirkung die übrigen Materialien, welche zu der Flusszelle gefügt werden, so dass insbesondere deren Oberflächenqualität leidet. Daher ist es bevorzugt Glasmaterialien zu wählen, deren Glasübergangstemperatur Tg unterhalb von 900°C, besonders bevorzugt unterhalb von 800°C liegt. Um eine Verschlechterung der Oberflächenqualität, insbesondere der inneren Wandungen der Messkammer, zu vermeiden, wird das Glasmaterial des Glasverbindungselements bevorzugt derart ausgewählt, dass es bei einer Temperatur von 1300°C zumindest eine dynamische Viskosität q von 1 ■ 105 dPa s aufweist. Besonders bevorzugt wird dieser Wert bereits bei 1200°C und am meisten bevorzugt bereits bei 1100°C erreicht. Entsprechend wird das Anglasen bevorzugt bei einer Temperatur von weniger als 1300°C, besonders bevorzugt weniger als 1200°C und am meisten bevorzugt bei weniger als 1100°C durchgeführt. Die dynamische Viskosität des Glases bzw. die Temperatur, bei der die geforderte Viskosität erreicht wird, kann beispielsweise gemäß DIN ISO 7884-1 :1998- 02 bestimmt werden.
Eine dynamische Viskosität von q von 1 ■ 105 dPa s ist zu viskos, um im Allgemeinen ein zuverlässiges Anglasen alleine durch das freie Fließen des Glasmaterials zu erzielen. Deswegen ist es bevorzugt, das Fließen des Glasmaterials durch Krafteinwirkung zu unterstützen, beispielsweise über ein aufliegendes Gewicht oder einen Stempel. In Verbindung mit einer solchen einwirkenden Kraft ist das Glasmaterial auch bei einer dynamischen Viskosität von 1 ■ 105 dPa s in der Lage, sich an das optische Fenster und die Wandung der Öffnung anzuschmiegen und eine gute Verbindung herzustellen.
Wird das Glasverbindungselement für den Vorgang des Einglasens in Form eines Presslings breitgestellt, so ist das Vorsehen eines mechanischen Anschlags durch die Auflagefläche besonders vorteilhaft, da dann während des Vorgangs des Einglasens das optische Fenster von der Innenseite der Flusszelle unterstützt wird und dadurch erst Druck auf den Pressling ausgeübt werden kann.
Das Glaslot beziehungsweise das Glasmaterial des Glasformkörpers ist bevorzugt ausgewählt ist aus einem Borosilikatglas. Beispielsweise sind die chemisch resistenten Gläser 8326 sowie 8800 von der SCHOTT AG geeignet. Das Material des Gehäuses ist bevorzugt aus einem Metall oder einer Metalllegierung ausgewählt. Alternativ ist das Material des Gehäuses bevorzugt aus einer Keramik ausgewählt. Besonders bevorzugt ist das Material des Gehäuses ausgewählt aus einem Stahl, insbesondere einem Edelstahl, einem austeniti- schen oder einem femtischen Stahl, einem austenitisch-femtischen Duplexstahl, einer Nickel-Kupfer-Legierung, einer Nickel-Chrom-Eisen-Niob-Molybdän-Legie- rung, einer Nickel-Chrom-Molybdän-Wolfram-Legierung, einer Zirkonium-Niob- Legierung, einer Titan-Niob-Legierung.
Ein geeigneter Edelstahl ist oder umfasst beispielsweise AISI 316L Pharmastahl (Materialnummer 1.4404). Bei diesem Pharmastahl handelt es sich um einen austenitischen Edelstahl.
AISI 329A ist ein geeigneter austenitisch-ferritischer Duplexstahl (Materialnummer 1.4462).
Bevorzugte Keramikmaterialien für das Gehäuse umfassen insbesondere Porzellane, Yttriumoxid (Y2O3), Zirkonoxid (ZrC ) (ggf. stabilisiert mit CaO, MgO, CeO2, TiÜ2, oder Y2O3), Magnesiumaluminat (MgAl2O4), Aluminiumoxid (AI2O3), SiAION-Al2O3 und Siliziumcarbid (SiC). Die Keramikmaterialien sind bevorzugt polykristallin ausgeführt, so dass diese bevorzugt lichtundurchlässig sind.
Wird ein Edelstahl ausgewählt, so ist dessen Oberfläche bevorzugt passiviert. Beispielsweise kann dazu mit einer chemischen oder elektrochemischen Oberflächenbehandlung eine Passivierungsschicht ausgebildet werden.
Die Innenwandungen der Messkammer sind bevorzugt so ausgebildet, dass diese nur eine geringe Rauigkeit aufweisen. Der Mittenrauwert Ra beträgt bevorzugt weniger als 0,8 pm, besonders bevorzugt weniger als 0,5 pm. In Kombination mit dem vorgeschlagenen Einglasen bei einer für hochschmelzende Glasmaterialien relativ geringen Temperatur wird das Material der Messkammer geschont, so dass die hohe Güte der Oberfläche erhalten bleibt. Wird beispielsweise ein Edelstahl als Material für die inneren Wandungen der Messkammer ausgewählt, kann bei zu hohen Bearbeitungstemperaturen eine Oberflächenschädigung durch Abrasion brüchiger Metalloxid-Schichten erfolgen. Beispielsweise bilden martensitische Fe-Cr-Legierungen eine brüchige FeOx Oberschicht auf einer (Fe, Cr)Ox Unterschicht aus, so dass es bei schon bei Temperaturen von über >1100°C zu Oberflächenveränderungen kommt, und bei weiterer Steigerung der Temperatur signifikante Oberflächenschädigung auftreten.
Für eine hohe Oberflächengüte der Innenwandung der Messkammer ist zumindest die Komponente des Gehäuses, welche die inneren Wandungen der Messkammer ausbildet, bevorzugt einstückig ausgebildet, und weist entsprechend keine Spalte, Verbindungsmaterialien oder durch Schweißen verursachte Oberflächenveränderungen auf. Bevorzugt ist das gesamte Gehäuse einstückig ausgebildet.
Um den strengen Anforderungen für die Herstellung von Biopharmazeutika zu genügen ist das Material bevorzugt so ausgewählt, dass dieses jeweils den nachfolgenden Standards entspricht: i) FDA approved materials e.g. ICH Q7, CFR 211 .65(a) - Code of Federal Regulations, USP <88> Class VI, animal derivative free, bisphenol A free ii) Sectoral chemical resistance - ASTM D 543-21 iii) Biocompatibility e.g. referred to US Pharmacopeia or tests referred to ISO 10993-1 (2018-08).
Bevorzugt ist das Material des optischen Fensters ausgewählt aus einem Glas, insbesondere einem Quarzglas oder einem Borosilikatglas, einem insbesondere monokristallinen Kristall, insbesondere Saphir, einer Keramik, insbesondere Yttrium-dotiertes Zirkoniumdioxid (Yttria-stabilized zirconia, YSZ), oder einer Glaskeramik. Weitere Beispiele für geeignete Materialien umfassen Yttrium dotiertes Aluminiumoxid, Lanthan dotiertes Yttriumoxid, Aluminium dotiertes Aluminiumnitrid und Magnesium dotiertes Aluminiumoxid. Die Dotierungen sind dabei jeweils Metalloxide.
Das optische Fenster kann zusätzlich eine oder mehrere Beschichtungen bzw. Ummantelungen aufweisen, um die mechanischen Eigenschaften, wie beispielsweise eine Härte der Oberfläche und/oder optischen Eigenschaften, wie beispielsweise die Reflexionseigenschaften, zu modifizieren. Insbesondere kann eine Anti-Reflexionsbeschichtung vorgesehen sein. Die Anti-Reflexionsbeschich- tung ist dabei bevorzugt auf die Wellenlänge des Anregungslichts und/oder des Signals (insbesondere des Fluoreszenzlichts bei Fluoreszenzspektroskopie) optimiert. Die Beschichtung(en) können beidseitig angeordnet sein, also auf einer zum Inneren der Messkammer weisenden Seite und zu einer nach Außen weisenden Seite des optischen Fensters. Alternativ dazu kann vorgesehen sein, die Beschichtung(en) nur einseitig anzuordnen oder auf den beiden Seiten verschiedene Beschichtungen anzuordnen. Beispielsweise kann die zum Inneren der Messkammer weisende Seite frei von Beschichtungen sein und nur die nach Außen weisende Seite beschichtet sein. Hierdurch wird vermieden, dass das Material der Beschichtung mit den zu untersuchenden Medien in Berührung kommt. Wenn nur die Außenseite beschichtet wird, muss diese insbesondere nicht chemisch beständig gegenüber den zu untersuchenden Medien sein. Des Weiteren kann in der Regel auf der Innenseite auf eine Anti-Reflexionsbeschichtungen verzichtet werden, da es üblicherweise beim Übergang zwischen dem optischen Fenster und dem flüssigen Medium in der Messkammer nur zu geringen Reflexionsverlusten kommt.
In einer Ausführungsform der Flusszelle ist ein erster Wärmeausdehnungskoeffizient des Gehäuses an einen zweiten Wärmeausdehnungskoeffizienten des Glasverbindungselements und an einen dritten Wärmeausdehnungskoeffizienten des optischen Fensters angepasst. Hierbei wird unter angepasst verstanden, dass die Wärmeausdehnungskoeffizienten sich um weniger als 3 ■ 10’6 K’1, bevorzugt um weniger als 2 ■ 10’6 K’1, mehr bevorzugt um weniger als 1 ■ 10’6 K1 unterscheiden.
Alternativ hierzu kann eine Druckeinglasung vorgesehen sein, bei der ein erster Wärmeausdehnungskoeffizient des Gehäuses größer ist als ein zweiter Wärmeausdehnungskoeffizient des Glasverbindungselements und der erste Wärmeausdehnungskoeffizient bevorzugt größer ist als ein dritter Wärmeausdehnungskoeffizient des optischen Fensters. Dabei ist es bevorzugt, dass der erste Wärmeausdehnungskoeffizient sich um 3 ■ 10’6 K-1 oder mehr, besonders bevorzugt um 6 ■ 10’6 K’1 oder mehr von dem zweiten und ggf. vom dem dritten Wärmeausdehnungskoeffizienten unterscheidet.
Für ein optisches Fenster aus Saphir kann eine solche Druckeinglasung beispielsweise für ein Gehäuse aus einem Edelstahl und einem Glasverbindungselement aus einem Borosilikatglas erhalten werden. Der erste Wärmeausdehnungskoeffizient des Gehäuses beträgt bei Auswahl eines austentitischen Edelstahls beispielsweise 16 ■ 10’6 K’1, der zweite Wärmeausdehnungskoeffizient liegt beispielsweise im Fall von Borosilikatgläsern im Bereich von ca. 3 ■ 10’6 K-1 bis ca. 7 ■ 10’6 K-1 und der dritte Wärmeausdehnungskoeffizient für Saphir beträgt ca. 5 ■ 10’6 K’1. In diesem Beispiel sind der zweite und dritte Wärmeausdehnungskoeffizient um weniger als 3- 10’6 K-1 verschieden und somit aneinander angepasst. Der erste Wärmeausdehnungskoeffizient unterscheidet sich von beiden um mehr als 6 ■ 10’6 K-1 und führt somit zu einer durch das Gehäuse ausgeübten Druckkraft, die hier von dem Glasverbindungselement auf das optische Element übertragen wird.
Bei einer solchen Druckeinglasung wirken mit Bezug zu einer Längsachse der Öffnung durch ein Schrumpfen des Gehäuses nach dem Anglasen Druckkräfte auf das Glasverbindungselement und auf das optische Fenster ein, welche einer Spaltbildung zwischen den jeweiligen Elementen entgegenwirken und somit eine hermetische Abdichtung fördern. Bei einer isotropen Wärmeausdehnung wirken allerdings auch Druckkräfte in einer Richtung parallel zur Längsrichtung der Öffnung, welche für diese vorteilhafte Wirkung nicht erforderlich sind. Diese in axialer Richtung wirkenden Kräfte können sich negativ auf das optische Element auswirken, insbesondere dann, wenn dieses aus mehreren Komponenten bzw. Schichten zusammengefügt ist. Ein Beispiel hierfür ist ein optisches Element aus Yttrium-dotiertem Zirkoniumdioxid, welches mit einer Schicht bestehend aus Yttrium-Oxid ummantelt ist. Durch die in axialer Richtung wirkenden Druckkräfte könnte die Ummantelung abgelöst werden.
Insbesondere in solchen Fällen ist es bevorzugt, wenn das Gehäuse derart ausgestaltet ist, dass es eine anisotrope Wärmeausdehnung aufweist, wobei der erste Wärmeausdehnungskoeffizient in einer Richtung senkrecht zu einer Längsachse der Öffnung vorliegt und ein weiterer Wärmeausdehnungskoeffizient des Gehäuses entlang einer Richtung parallel zur Längsachse der Öffnung einen Betrag von unter 1 ■ 10-6 K’1, vorzugsweise von unter 0, 1 ■ 10-6 K’1, besonders bevorzugt von unter 0,01 ■ 10-6 K’1 und nochmals bevorzugter von unter 0,001 ■ 10-6 K’1 aufweist.
Ein derartiges Gehäuse mit anisotroper Wärmeausdehnung kann beispielsweise als ein Bauteil aus einer Titan-Niob-Legierung ausgeführt sein, welches über ein thermomechanisches Verfahren modifiziert wurde. Bei diesem thermomechanischen Verfahren werden zunächst die Legierungsbestandteile homogenisiert, beispielsweise durch eine Temperaturbehandlung bei einer Temperatur zwischen 900°C und 1100°C für einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden in einer N2- oder Ar-Atmosphäre. Anschließend können die Materialstruktur und insbesondere die Phasenübergänge in dem Material des Bauteils über einen Kaltwalzschritt vorgenommen werden. An den Kaltwalzschritt kann sich ein Glühen bei 700°C bis 950°C für einen Zeitraum von 0,25 bis 1 Stunden anschließen. Ferner kann ein Schritt des Wasserabschreckens vorgesehen sein. Über einen Anpassungsschritt kann die Wärmeausdehnung, insbesondere der erste Wärmeausdehnungskoeffizient und der weitere Wärmeausdehnungskoeffizient, über einen oder mehrere thermische Zyklen angepasst bzw. gezielt verändert werden.
Alternativ hierzu kann das Bauteil über ein additives Fertigungsverfahren (3D Druck) erhalten werden, wobei das Bauteil beispielsweise schichtweise durch Aufträgen von Metallpulver und anschließendem Sintern erhalten wird. Hierbei kann beispielsweise auch durch Einsatz von Titan- und Niob-Pulver in variierenden Mengen ein Gradient der Zusammensetzung der erhaltenen Titan-Niob-Le- gierung beeinflusst werden. Des Weiteren kann durch Steuern des Wärmeeintrags beim Sintern, insbesondere die Temperatur und die Rate für das Aufheizen und Abkühlen, die Ausbildung der verschiedenen Phasen in dem Material beeinflusst werden, um die Wärmeausdehnung des Bauteils gezielt einzustellen.
Ein Beispiel für ein Verbundelement umfassend eine derartige Außenkomponente aus einer Titan-Niob-Legierung und eine Innenkomponente aus Yttrium- Oxid ummantelten Yttrium-dotiertem Zirkoniumdioxid ist aus DE 10 2019 115 204 A1 bekannt.
Die Materialien für die Messkammer, deren Wandung bevorzugt durch das Gehäuse der Flusszelle selbst gebildet wird, das optische Fenster sowie die zur Verbindung des optischen Fensters mit der Messkammer verwendeten Materialien sind somit bevorzugt so ausgewählt, dass diese mit biotechnologischen Prozessen kompatibel sind.
Bei einer derartigen Matenalauswahl ist die Messkammer frei von Materialien, die das Wachstum von Zellkulturen behindern, im relevanten Spektralbereich eigene Spektroskopie-Signale erzeugen oder aus anderen Gründen in den durchgeführten Prozessen unerwünscht sind. Beispielsweise sind Goldlegierungen, welche im Stand der Technik zum Herstellen von Einpressdichtungen für Fenster verwendet werden oder in Goldloten enthalten sind, bei vielen biotechnologischen Prozessen unerwünscht. Entsprechend sind Goldlegierungen im Bereich der Messkammer unerwünschte Materialien. Somit ist die Flusszelle bevorzugt insbesondere frei von Goldlegierungen, insbesondere Goldlote, welche Gallium, Zinn und/oder Germanium enthalten und/oder frei von Materialien, welche eigene Spektroskopie-Signale bei Anregung mit einer Spektroskopie-Lichtquelle erzeugen, insbesondere mit einer Lichtquelle wie einer LED oder einem LASER mit einer Wellenlänge von 532 nm, 633 nm, 775 nm, 785 nm, 830 nm oder 1064 nm. Besonders bevorzugt sollten keine Spektroskopie-Signale bei Anregung mit Licht mit einer Wellenlänge von 532 nm, 785 nm oder 1064 nm erfolgen, wobei es ganz besonders bevorzugt ist, wenn die Materialien bei Anregung mit Licht einer Wellenlänge von 532 nm oder 785 nm kein Spektroskopie-Signal liefern.
Als Liefern eines eigenen Spektroskopie-Signal wird hier insbesondere das Emittieren oder Streuen von Licht mit einer von der Wellenlänge des Anregungslichts bzw. der Lichtquelle abweichenden Wellenlänge angesehen, beispielsweise durch inelastische Streuung von Licht (wie z.B. bei der Raman-Spektroskopie) oder durch Absorption und re-Emission von Licht (wie z.B. bei der Fluoreszenzspektroskopie). Insbesondere wasserstoffhaltige Verbindungen wie Kunststoffe können bei Anregung mit den für Spektroskopie relevanten Wellenlängen eigene Spektroskopie-Signale erzeugen.
Entsprechend ist es insbesondere bevorzugt, wenn die Flusszelle insbesondere im Bereich der Messkammer frei ist von wasserstoffhaltigen Verbindungen wie insbesondere Kunststoffe. Vorteilhafter Weise wird dies bei der vorgeschlagenen Flusszelle insbesondere dann erreicht, wenn das Material des Gehäuses ein Metall, eine Metalllegierung oder eine Keramik ist, das optische Element aus Glas, Glaskeramik, Keramik oder einem Kristall besteht und ein Glasverbindungselement eingesetzt wird, um das optische Fenster mit dem Gehäuse zu verbinden. Bei der bevorzugten Materialauswahl für die Flusszelle und insbesondere für die Messkammer der Flusszelle ist der bei Durchführung optischer Spektroskopie beleuchtete Bereich frei von Materialien, welche bei Anregung mit Licht Spektroskopie-Signale emittieren. Damit ist die vorgeschlagene Flusszelle für spektroskopische Untersuchungen und insbesondere für die Durchführung von Fluoreszenzspektroskopie geeignet. Die vorgeschlagene Flusszelle ist zudem besonders gut für die Durchführung von Raman-Spektroskopie geeignet, da keine diese störenden Fluoreszenz-Signale durch die im Bereich der Messkammer verwendeten Materialien erzeugt werden.
Die vorgeschlagene Flusszelle ist bei der bevorzugten Materialauswahl frei von Materialien, welche biotechnologische Prozesse hemmen oder stören. Dies ermöglicht die Verwendung der Flusszelle zur kontinuierlichen Überwachung derartige Prozesse, wobei die Flusszelle temporär oder dauerhaft mit dem System verbunden ist.
Insbesondere bei Verwendung von Ausrüstung für biotechnologische Anwendungen wird üblicherweise zwischen Bauformen für mehrmalige Verwendung (multiuse) und für einmalige Verwendung (single-use) unterschieden. Ausführungsformen für mehrmalige Verwendung sind derart ausgestaltet, dass diese dauerhaft beständig sind gegenüber den bei Sterilisationsverfahren verwendeten Bedingungen. Beispielsweise bei für Dampfsterilisation ausgeführten Bauformen müssen die ausgewählten Materialien für die dabei verwendeten Temperaturen und verwendeten Reagenzien wie Wasserdampf, Natriumhydroxid oder Ethylenoxid beständig sein.
Bei Ausführungsformen für einmalige Verwendung ist es hingegen lediglich erforderlich, dass die für diese Bauform ausgewählten Materialien eine einmalige Sterilisation erlauben. Beispielsweise können übliche Kunststoffe einmalig unter Einwirkung von Strahlung wie Gamma-Strahlung, Beta-Strahlung oder Röntgenstrahlung sterilisiert werden. Die vorgeschlagene Flusszelle kann ein Gehäuse aus einem Metall oder Keramik aufweisen, so dass sich die Flusszelle problemlos mehrfach sterilisieren lässt und damit insbesondere für eine mehrmalige Verwendung (multi-use) geeignet ist. Selbstverständlich ist es aber auch möglich, die vorgeschlagene Flusszelle nur ein einziges Mal (single-use) zu verwenden.
Die vorgeschlagenen Flusszellen mit einem Gehäuse aus Metall sind insbesondere für eine Autokiavierung geeignet. Bevorzugt ist die Flusszelle so ausgestaltet, dass diese 10 000 mal autoklavierbar ist mit einer Wasserdampfbehandlung bei 141 °C. Autoklavierbar wird im Rahmen dieser Offenbarung auch als autoklavierbar im Sinne der DIN EN ISO 14937; EN ISO 17665, welche für Medizinprodukte gültig ist, verstanden.
Die vorgeschlagene Flusszelle eignet sich auch besonders gut für eine Sterilisierung unter Verwendung von Strahlung und ist bevorzugt für eine Sterilisierung mit einer Dosis von 100 kGy geeignet.
Flusszellen mit einem Gehäuse aus Metall sind in Verbindung mit der erfindungsgemäßen hermetisch dichten Einglasung des optischen Fensters auch besonders druckbeständig. Bevorzugt wird dabei die Stärke des Gehäusematerials und die Stärke des Fensters so ausgewählt, dass die Flusszelle gegen einen Innendruck in der Messkammer von mindestens 10 MPa (100 Bar) beständig ist.
Das Gehäuse, welches die Messkammer der Flusszelle ausbildet, kann zusätzlich mit einem Polymer bzw. einem Kunststoff umspritzt sein, um einen Mantel auszubilden. Dabei kann der Mantel das Gehäuse vollständig oder zumindest teilweise einhüllen, wobei auch bei einer vollständigen Umhüllung die Anschlüsse für den Zugang zur Messkammer freibleiben. Der Mantel kann dabei so ausgestaltet sein, dass an diesem Funktionselemente ausgebildet sind, wie z.B. Halterungen, Ausrichtungsmittel oder Verbinder. Beispielsweise kann als ein kombiniertes Halte- und Ausrichtungsmittel ein Stutzen mit einem Außengewinde vorgesehen sein, wobei der Stutzen auf einer nach innen weisenden Wandung mit Stegen zur Ausrichtung und genauen Positionierung eines Sensorkopfs eines Spektrometers versehen ist. Geeignete Polymere für den Mantel umfassen insbesondere Polyolefine wie Polyethylen.
Das optische Fenster der Flusszelle kann mit planen Oberflächen ausgeführt sein oder kann beispielsweise derart ausgebildet sein, dass es wie eine Linse wirkt. Entsprechend ist es bevorzugt die Formen der Oberflächen des optischen Fensters aus einer planen Oberfläche, einer konvexen Oberfläche, einer konkaven Oberfläche oder Kombinationen daraus wie bi-konvex, plan-konvex, konvexkonkav, plankonkav und bi-konkav auszuwählen.
Um eine mechanische Verbindung mit einem Spektrometer oder einem Sensorkopf eines Spektrometers zu vereinfachen, kann die vorgeschlagene Flusszelle entsprechende Hilfsmittel aufweisen. Derartige Hilfsmittel können zum Herstellen einer lösbaren mechanischen Verbindung, insbesondere zum Halten eines Spektrometers oder eines Sensorkopfs und/oder zur exakten und reproduzierbaren Ausrichtung in Bezug auf die Lage des optischen Fensters der Flusszelle dienen. Die Haltemittel sind dabei bevorzugt derart eingerichtet, dass eine lösbare Verbindung hergestellt wird.
Bevorzugt umfasst die Flusszelle als Hilfsmittel mindestens ein Haltemittel zum Halten eines Spektrometers oder eines Sensorkopfs eines Spektrometers und/oder mindestens ein Ausrichtungsmittel zur Ausrichtung eines Spektrometers oder eines Sensorkopfs.
Dabei ist es bevorzugt, dass die Flusszelle und die Haltemittel und/oder die Ausrichtungsmittel derart ausgestaltet sind, dass das Spektrometer oder der Sensorkopf so an der Flusszelle anbringbar sind, dass zwischen dem optischen Fenster und dem ersten optischen Element des Spektrometers bzw. des Sensorkopfs keine Komponenten angeordnet sind. Insbesondere ist es bevorzugt, wenn zwischen dem optischen Fenster und dem ersten optischen Element des Spektrometers bzw. des Sensorkopfs keine Lichtleiter wie Glasfasern angeordnet sind. Das erste optisches Element des Spektrometers bzw. des Sensorkopfs kann insbesondere eine Eintrittsöffnung bzw. Eintrittsapertur oder eine erste Linse sein. Dies ermöglicht die Verwendung einer Freistrahloptik zur Verbindung eines Spektrometers mit der vorgeschlagenen Flusszelle.
Alternativ hierzu kann vorgesehen sein, an der Flusszelle Haltemittel und/oder Ausrichtungsmittel zum Halten bzw. Ausrichten eines Lichtleiters wie einer Glasfaser anzuordnen. Diese Glasfaser kann wiederum zum Herstellen einer optischen Verbindung zu einem Spektrometer verwendet werden.
Bevorzugt sind das mindestens eine Haltemittel und/oder das mindestens eine Ausrichtungsmittel dazu eingerichtet, mit einem Gegenstück an dem Spektrometer oder dem Sensorkopf für eine lösbare Rastverbindung zusammenzuwirken. Eine solche Rastverbindung kann beispielsweise durch ein Rastelement bewirkt werden, welches lösbar in eine Vertiefung an der jeweiligen anderen Komponente eingreift.
Des Weiteren können die Haltemittel und/oder die Mittel zur Ausrichtung beispielsweise als Flansch, als Vertiefungen wie z.B. Bohrungen, als Erhebungen wie z.B. Zapfen, als Gewindebohrungen, als Nut und Kombinationen dieser Mittel ausgestaltet sein. Dabei sind bevorzugt an dem Sensorkopf oder dem Spektrometer entsprechende Gegenstücke vorgesehen, um mit diesen Haltemitteln und/oder Ausrichtungsmittel zusammenzuwirken. Die Haltemittel können auch dazu ausgebildet sein, mit einem zusätzlichen Fixierungsmittel zusammenzuarbeiten, wie z.B. Schrauben oder Klammem. Des Weiteren können die Haltemittel insbesondere als Bajonettverschluss ausgebildet sein, um über eine Steck-Dreh-Bewegung eine lösbare Verbindung zwischen der Flusszelle und einem Spektrometer oder Sensorkopf herzustellen.
Die Haltemittel können insbesondere auch dazu ausgebildet und angeordnet sein, um einen definierten Abstand zwischen einer Eintrittsapertur des Spektrometers bzw. des Sensorkopfs und der Flusszelle, insbesondere dem optischen Fenster der Flusszelle, einzustellen. Dieser Abstand kann vorteilhafterweise zwischen verschiedenen Messmitteln wie Flusszellen, Ports oder anderen Sensoraufnahmen genormt sein, so dass ein Spektrometer bzw. Sensorkopf ohne weitere Anpassungen über die Haltemittel mit der Flusszelle verbunden werden kann. Auf diese Weise kann beispielsweise ein einziges Spektrometer für eine Vielzahl von Messmitteln eingesetzt werden und schnell umgesteckt werden.
Das oder die Haltemittel und/oder das oder die Ausrichtungsmittel können einstückig mit dem Gehäuse der Flusszelle bzw. als Teil des Gehäuses der Flusszelle ausgebildet sein. Alternativ dazu kann die Flusszelle einen Adapter umfassen, der an der Flusszelle lösbar oder fest montiert wird. Über weitere Haltemittel und/oder weitere Ausrichtungsmittel, die Teil des Adapters sind, kann dann eine lösbare Verbindung mit einem Spektrometer oder einem Sensorkopf hergestellt werden. Umfasst die Flusszelle einen Polymermantel, so können die Haltemittel und/oder Ausrichtungsmittel auch als Teil dieses Polymermantels ausgebildet sein.
Die Flusszelle ist durch die mechanisch robuste und hermetisch dichte Eingla- sung des optischen Fensters vorteilhafterweise so ausgestaltet, dass ein Spektrometer oder ein Sensorkopf, der an der Flusszelle gehalten oder in einem Adapter oder einem Haltemittel der Flusszelle aufgenommen ist, unter Aufrechterhaltung der Dichtigkeit des Fensters lösbar ist und ausgetauscht werden kann. Dadurch sind vielfältige Messungen möglich, ohne das in der Messzelle befindliche Medium zu stören oder gar zu kontaminieren. Für das Einleiten bzw. Ausleiten eines Mediums bzw. Fluids in die Messkammer der Flusszelle weist die Flusszelle einen Zulaufkanal und einen Ablaufkanal auf. Bevorzugt sind der Zulaufkanal und der Ablaufkanal einander gegenüber auf einer gemeinsamen Achse angeordnet, so dass sich bei Durchströmung mit einem Medium eine laminare Strömung innerhalb der Messkammer ausbildet. Alternativ dazu sind der Zulaufkanal und der Ablaufkanal zueinander auf verschiedenen Achsen angeordnet, so dass sich bei der Durchströmung mit einem Medium eine turbulente Strömung innerhalb der Messkammer ausbildet. Wird eine turbulente Strömung gewünscht, ist es bevorzugt, den Zu- und Ablaufkanal tangential zum Radius einer Messkammer verlaufend anzuordnen. Die Messkammer kann hierbei beispielsweise als eine Bohrung ausgebildet sein.
Der Zulaufkanal und/oder der Ablaufkanal münden bevorzugt in Anschlüssen zur Verbindung mit Schläuchen oder Rohren, um ein Integrieren der Flusszelle in einen zu untersuchenden Flüssigkeitsstrom zu ermöglichen. Beispielsweise können hierzu Gewindeanschlüsse oder Schlauchnippel vorgesehen sein.
Bei dem Medium kann es sich beispielsweise um eine Flüssigkeit handeln, in der gegebenenfalls Feststoffe suspendiert sind. Durch eine laminare Strömungsführung wird ein besonders ruhiger und gleichmäßiger Fluss des Mediums innerhalb der Messkammer erreicht, wobei Totvolumina, welche nicht bzw. erheblich weniger durchströmt werden, weitgehend vermieden werden können. Bei einer turbulenten Strömung wird eine gute Durchmischung aller Komponenten des Mediums erreicht, wobei sich insbesondere mitgeführte bzw. suspendierte Feststoffe nicht absetzen können. Entsprechend sind Ausführungsformen der Flusszelle mit einer Anordnung für eine turbulente Strömung bevorzugt für Verwendungen mit Suspensionen. Auch ermöglichen für turbulente Strömung ausgelegte Anordnungen der Flusszelle besonders repräsentative Messungen an dem Medium, da das Auftreten von störenden Ablagerungen unterdrückt wird. Ein Weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung einer der hier vorgeschlagenen Flusszellen zur Überwachung eines biotechnologischen Prozesses.
Besonders vorteilhaft kann die Flusszelle für die Überwachung von Perfusionskulturen verwendet werden, bei der eine Zellkultur ständig von einem Mediumfluss durchspült wird. Ein Teilstrom bzw. ein Nebenstrom des fließenden Mediums kann dabei durch die Flusszelle geleitet werden und kontinuierlich optisch untersucht werden. Dadurch kann beispielsweise die Konzentration von Nährstoffen, das Vorhandensein von Wachstumsfaktoren oder die Konzentration von Stoffwechselprodukten permanent überwacht werden und die Prozessführung abhängig von diesen überwachten Parametern beeinflusst werden.
Ein Weiterer Aspekt der Erfindung ist das Bereitstellen eines Verfahrens zur Überwachung eines biotechnologischen Prozesses, wobei bei dem Prozess ein Medium zur Kultivierung von Zellen zirkuliert und ein Gefäß zur Aufnahme der Zellkultur durchströmt. Bei dem Verfahren ist vorgesehen, dass das strömende Medium in einen Hauptstrom und einen Nebenstrom aufgeteilt wird, der Nebenstrom durch eine der hierin beschriebenen Flusszellen geführt wird, innerhalb der Flusszelle spektroskopisch untersucht wird und anschließend der Nebenstrom bevorzugt wieder dem Hauptstrom zugeführt wird.
Bevorzugt ist ferner vorgesehen, über die spektroskopische Untersuchung zumindest einen Parameter des untersuchten Mediums zu ermitteln. Dieser bestimmte Parameter wird bevorzugt als Größe in einem automatisierten Regelprozess eingesetzt, um zumindest einen Parameter des Mediums auf einen vorgegebenen Soll-Wert zu regeln.
Durch Verwendung der vorgeschlagenen Flusszelle bzw. Durchführen des vorgeschlagenen Verfahrens kann vorteilhafter Weise eine In-Situ bzw. In-Line Prozesskontrolle erfolgen. Ein Öffnen der Apparatur zum Ziehen von Proben entfällt. Hierdurch wird zum einen erreicht, dass eine Prozesskontrolle ständig bzw. in sehr kurzen Zeitintervallen erfolgen kann. Dadurch können eventuelle Veränderungen in dem überwachten Prozess rasch erkannt werden und beispielsweise über automatische Regelsysteme eingegriffen werden. Durch die regelmäßige Parameterkontrolle und sich dadurch ergebenden kurzen Verzögerungen kann insbesondere ein Regelkreis vorgesehen werden, um beim Prozess erforderliche Parameter auf einen vorgegebenen Soll-Wert einzuregeln. Somit wird mit der vorgeschlagenen Flusszelle eine Automatisierung der biotechnologischen Prozesse vereinfacht oder sogar erstmalig ermöglicht.
Zum anderen kann die vorgeschlagene Flusszelle aufgrund der Auswahl prozesskompatibler Materialien fest in die Apparatur integriert werden. Ein Öffnen des Systems mit der dabei immer verbundenen Gefahr einer Kontamination wird vorteilhafter Weise vermieden. Die sterile Integrität des Systems bleibt auch während der fortlaufenden optischen Untersuchungen immer gewahrt.
Vorteilhafterweise ermöglicht die vorgeschlagene Flusszelle einen Austausch eines zur Messung der Parameter des Mediums verwendeten Messgeräts, ohne dass die sterile Integrität der Apparatur beeinträchtigt wird. Entsprechend können die Verfahren und Prozesse auch Schritte umfassen, bei denen ein Messgerät, wie ein Spektrometer oder ein Sensorkopf eines Spektrometers, während der Durchführung des Verfahrens gewechselt werden. Entsprechend können in dem Verfahren mehrere verschiedene Messgeräte zur Erfassung eines oder mehrerer Parameter des die Messkammer der Flusszelle durchströmenden Mediums eingesetzt werden.
Unter Verwendung der vorgeschlagenen Flusszelle kann eine Optimierung des Produktstromes insbesondere für eine kontinuierliche Fertigung erfolgen. Durch eine ständige automatisierte Regelung wird eine optimierte Ausbaute in jeder Prozessstufe ermöglicht, was bedeutend, dass der Output einer vorgelagerten Prozessstufe im Gleichgeweicht mit der Kapazität einer nachgelagerten Prozess- stufe steht. Die zuverlässige und reproduzierbare Prozessführung in jeder Prozessstufe macht es somit überflüssig, Puffer zwischen den einzelnen Prozessstufen vorzusehen und erhöht die Raum-Zeit-Ausbeute, was eine Prozessintensivierung ermöglicht.
Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Bevorzugte Ausführungen und Ausführungsformen der Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt und werden in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert, wobei sich gleiche Bezugszeichen auf gleiche oder ähnliche oder funktional gleiche Bauelemente oder Elemente beziehen.
Dabei zeigen in schematischer Form
Fig. 1a ein erstes Ausführungsbeispiel einer Flusszelle in einer schematischen Schnittdarstellung von der Seite,
Fig. 1 b die Flusszelle des ersten Ausführungsbeispiels mit einem Montageadapter in einer perspektivischen Schnittdarstellung,
Fig. 1c die Flusszelle des ersten Ausführungsbeispiels mit dem Montageadapter in einer perspektivischen Darstellung,
Fig. 2a ein zweites Ausführungsbeispiel einer Flusszelle in einer perspektivischen Schnittdarstellung,
Fig. 2b die Flusszelle des zweiten Ausführungsbeispiels in einer weiteren perspektivischen Darstellung,
Fig. 2c die Flusszelle des zweiten Ausführungsbeispiels mit montiertem Sensorkopf in einer Ansicht von oben,
Fig. 3a ein drittes Ausführungsbeispiel der Flusszelle in einer perspektivischen Schnittansicht, Fig. 3b die Flusszelle des dritten Ausführungsbeispiels in einer Ansicht von der Seite,
Fig. 3c die Flusszelle des dritten Ausführungsbeispiels mit einem montierten Adapter in einer perspektivischen Darstellung,
Fig. 4 ein viertes Ausführungsbeispiel in einer perspektivischen Ansicht, und
Fig. 5 ein Ausführungsbeispiel einer Flusszelle mit einem um das Gehäuse herum angeordneten Mantel.
Die Figuren 1a bis 1c zeigen eine erste Ausführungsform einer Flusszelle 1. In Figur 1a ist das erste Ausführungsbeispiel der Flusszelle 1 in einer schematischen Schnittdarstellung von der Seite dargestellt. Die Flusszelle 1 weist ein Gehäuse 10 auf, in dessen Inneren ein Hohlraum angeordnet ist, der eine Messkammer 40 ausbildet. Ein Zulaufkanal 20 verbindet die Messkammer 40 mit einem ersten Anschluss 22 und ein Ablaufkanal 30 verbindet die Messkammer 40 mit einem zweiten Anschluss 32. In dem in Figur 1a dargestellten Ausführungsbeispiel sind die Anschlüsse 22, 32 als Schraubanschlüsse ausgeführt und können beispielsweise über Einschraubverbinder mit einem zu untersuchenden Flüssigkeitsstrom verbunden werden. In dem in Figur 1a dargestellten Ausführungsbeispiel befinden sich der Zulaufkanal 20 und der Ablaufkanal 30 auf derselbe Achse und sind einander gegenüberliegend angeordnet. Eine solche Anordnung ist geeignet, eine ruhige laminare Strömung eines Mediums durch die Messkammer 40 zu ermöglichen.
Die Messkammer 40 ist an einer in der Figur 1a obenliegenden Seite eine Öffnung 43 auf, die durch ein optisches Fenster 44 verschlossen ist. Das Material des optischen Fensters 44 wird entsprechend der durchzuführenden optischen Untersuchungen ausgewählt. Beispielsweise für das Durchführen von Raman- Spektroskopie wird bevorzugt ein optisches Fenster 44 aus einem Quarzglas in UV-Qualität und besonders bevorzugt ein optisches Fenster 44 aus Saphirglas verwendet. Das optische Fenster 44 ist in dem ersten Ausführungsbeispiel der Figur 1a unter Verwendung eines Glasverbindungselements 46 mit einer Wandung 42 der Messkammer 40 verbunden. Das Glasverbindungselement 46 wird an das optische Fenster 44 und die Wandung 42 angeschmolzen und dichtet die Öffnung 43 der Messkammer 40 hermetisch dicht ab. Zum Herstellen dieser hermetisch dichten Verbindung kann ein Vorläufer des Glasverbindungselement 46 in Form eines Presslings aus einem Glaspulver bereitgestellt werden und zusammen mit dem optischen Fenster 44 in eine Vertiefung 48 des Gehäuses 10 eingesetzt werden. Das optische Fenster 44 liegt dabei an einer schmalen Auflagefläche 45, welche die Öffnung 43 umgibt, auf dem Gehäuse 10 auf. Über eine nachfolgende Temperaturbehandlung, beispielsweise in einem Ofen oder durch Erhitzen mit einem Laser wird der Pressling aufgeschmolzen und das an das optische Fenster 44 und eine Wandung der Vertiefung 48 angeschmolzene Glasverbindungselement 46 erhalten.
Vorteilhafterweise ergibt sich durch das Verbinden des optischen Fensters 44 über das Anschmelzen des Glasverbindungselements 46 eine definierte Lagebeziehung zwischen einer Oberfläche des optischen Fensters 44 und der Messkammer 40 bzw. dem Gehäuse 10 der Flusszelle 1. Dies erlaubt es, optische Instrumente wie ein Spektrometer oder einen Sensorkopf 200 eines Spektrometers, vergleiche Figur 2c, reproduzierbar so anzuordnen, dass ein optischer Fokus in einem definierten Abstand zu einer nach innen weisenden Oberfläche des optischen Fensters 44 innerhalb der Messkammer 40 liegt. Zur weiteren Erleichterung einer solchen reproduzierbaren Anordnung ist in dem Ausführungsbeispiel der Figur 1a an dem Gehäuse 10 der Flusszelle 1 ein Flansch als Haltemittel 12 vorgesehen. Der Flansch dient dabei insbesondere auch als ein Ausrichtungsmittel in Form eines definierten mechanischen Anschlags, mit dem sich ein Spektrometer oder ein Sensorkopf 200 bzw. Sondenkopf reproduzierbar ausgerichtet an der Flusszelle 1 befestigen lässt. Durch die schmale Auflagefläche 45 wird das Glasverbindungselement 46 zudem sehr dicht an die Öffnung 43 herangeführt, so dass zwischen dem optischen Fenster 44 und dem Gehäuse 10 kein oder nur ein geringes Totvolumen vorhanden ist. Wird eine Breite der Auflagefläche 45 optimal an die Eigenschaften des Glasverbindungselements 46 angepasst, kann das Glasverbindungselement 46 während der Temperaturbehandlung für das Anglasen an das optische Fenster 44 einen eventuell verbleibenden Spalt vollständig oder zumindest nahezu vollständig füllen, ohne das Material des Glasverbindungselements 46 über den Rand der Öffnung 43 hinaus in den Bereich der Messkammer 40 eindringt.
Sofern für eine Verbindung mit einem Spektrometer bzw. einem Sensorkopf 200 eines Spektrometers andere mechanische Haltemittel 12 gewünscht ist, können diese entsprechend den Erfordernissen abweichend ausgeführt werden. Zudem ist es möglich, wie in Figur 1 b dargestellt, einen Adapter 100 vorzusehen.
Figur 1b zeigt die Flusszelle 1 wie mit Bezug zur Figur 1a beschrieben mit einem an dem als Flansch ausgeführten Haltemittel 12 befestigten Adapter 100. Der Adapter 100 wiederum umfasst ein weiteres Haltemittel 12' zur Verbindung mit einem Spektrometer oder einem Sensorkopf 200. In dem dargestellten Beispiel sind die weiteren Haltemittel 12' als ein Innengewinde ausgeführt. Wie in Figur 1 b dargestellt kann ein solcher Adapter 100 insbesondere auch dazu verwendet werden, einen für das jeweilige Spektrometer oder Sensorkopf 200, vergleiche Figur 2c, erforderlichen Abstand zwischen der Flusszelle 1 und einer Eintrittsapertur des Spektrometers oder Sensorkopfs 200 exakt und reproduzierbar festzulegen. Hierzu kann der Adapter 100 beispielsweise einen Rohrabschnitt 102 umfassen, wobei über die Wahl der Länge des Rohrabschnitts 102 der erforderliche Abstand festgelegt werden kann. In der Darstellung der Figur 1 b ist der Rohrabschnitt 102 unterbrochen dargestellt, um kenntlich zu machen, dass dessen Länge ja nach Bedarf angepasst werden kann. Figur 1c zeigt die in mit Bezug zur Figur 1b beschriebene Anordnung aus Flusszelle 1 und Adapter 100 in einer weiteren perspektivischen Darstellung.
In den Figuren 2a bis 2c ist ein zweites Ausführungsbeispiel einer Flusszelle 1 dargestellt. Figur 2a zeigt dabei das zweite Ausführungsbeispiel der Flusszelle 1 in einer perspektivischen Schnittdarstellung.
Ähnlich wie mit Bezug zum ersten Ausführungsbeispiel der Figur 1a beschrieben weist die Flusszelle 1 ein Gehäuse 10 auf, in dessen Inneren ein Hohlraum angeordnet ist, der eine Messkammer 40 ausbildet. Die Messkammer 40 ist hier als eine Sackbohrung ausgebildet. Ein Zulaufkanal 20 verbindet die Messkammer 40 mit einem ersten Anschlussnippel 23 und ein Ablaufkanal 30 verbindet die Messkammer 40 mit einem zweiten Anschlussnippel 33. Die Anschlussnippel 23, 33 sind für eine direkte Verbindung mit Schläuchen eingerichtet, die einen zu untersuchenden Flüssigkeitsstrom führen. In dem in Figur 2a dargestellten Ausführungsbeispiel befinden sich der Zulaufkanal 20 und der Ablaufkanal 30 auf verschiedenen Achsen und sind nicht einander gegenüberliegend angeordnet. Des Weiteren ist zu erkennen, dass der Zulaufkanal 20 und der Ablaufkanal 30 jeweils tangential zum Radius der Messkammer 40 verlaufend angeordnet sind. Eine solche Anordnung ist geeignet, eine turbulente Strömung eines Mediums durch die Messkammer 40 zu fördern, was beispielsweise für eine gute Durchmischung sorgt und einem Ablagern von Feststoffen entgegenwirkt.
Die Messkammer 40 weist an einer in der Figur 2a linken Seite eine Öffnung 43 auf, die durch ein optisches Fenster 44 verschlossen ist. Das Material des optischen Fensters 44 kann wieder entsprechend der durchzuführenden optischen Untersuchungen ausgewählt werden. Beispielsweise für das Durchführen von Raman-Spektroskopie wird bevorzugt ein optisches Fenster 44 aus einem Quarzglas in UV-Qualität und besonders bevorzugt ein optisches Fenster 44 aus einem kristallinen Material wie z.B. Saphirglas verwendet. Wie mit Bezug zur ersten Ausführungsform der Figur 1a beschrieben ist das optische Fenster 44 unter Verwendung eines Glasverbindungselements 46 mit einer Wandung 42 der Messkammer 40 verbunden. Das Glasverbindungselement 46 ist an das optische Fenster 44 und die Wandung der Vertiefung 48 angeschmolzen und dichtet die Messkammer 40 hermetisch dicht ab.
In der Figur 2b ist die Flusszelle 1 der zweiten Ausführungsform aus einer anderen Perspektive dargestellt. In dieser Darstellung sind die als Gewindebohrungen ausgeführten Haltemittel 12 erkennbar. Für eine reproduzierbare Verbindung mit einem Spektrometer oder einem Sensorkopf 200 kann dieser über entsprechende Schrauben mit den Gewindebohrungen verbunden werden. Durch das Vorsehen mehrere Gewindebohrungen wird dabei auch die Lage und Ausrichtung reproduzierbar festgelegt. Des Weiteren ist in dem zweiten Ausführungsbeispiel eine optische Blende 16 vorgesehen. Diese kann mit entsprechenden rohrförmigen Elementen eines Spektrometers oder eines Sensorkopfs 200, vergleiche Figur 2c, Zusammenwirken und einen Lichtpfad zwischen dem Spektrometer bzw. Sensorkopf 200 und der Messkammer 40 der Flusszelle 1 gegen den Eintritt von Fremdlicht abschirmen. Des Weiteren könnte die Blende 16 aber auch mit entsprechenden Elementen am Spektrometer bzw. Sensorkopf 200 einen Formschluss ausbilden und ähnlich wie die Haltemittel 12 bei der präzisen Ausrichtung von der Flusszelle 1 zu dem Spektrometer bzw. dem Sensorkopf 200 unterstützen.
Figur 2c zeigt ein Verbinden der Flusszelle 1 mit einem Sensorkopf 200 in einer Ansicht von oben. Von dem Sensorkopf 200 ist dabei nur ein kleiner Ausschnitt dargestellt. In der Figur 2c ist zu erkennen, dass die Blende 16 in eine entsprechende Öffnung im Sensorkopf 200 eingreift und einen Lichtweg zwischen dem Sensorkopf 200 und der Flusszelle 1 vor dem Eintritt von Fremdlicht aus der Umgebung abschirmt. Des Weiteren weist die Blende 16 hier eine Doppelfunktion als Ausrichtungsmittel auf und dient dazu, den Sensorkopf 200 präzise mit Be- zug zu der Flusszelle 1 auszurichten. Als Befestigungsmittel dienen hier Schrauben, die mit entsprechenden Gewindebohrungen als Haltemittel 12 am Gehäuse 10 der Flusszelle 1 Zusammenwirken.
Figuren 3a bis 3c zeigen ein drittes Ausführungsbeispiel der Flusszelle 1 . Das dritte Ausführungsbeispiel entspricht weitgehend dem mit Bezug zu der Figur 2a beschriebenen zweiten Ausführungsbeispiel, die Haltemittel 12 sind jedoch hier abweichend als ein Flansch ausgebildet und es ist keine zusätzliche Blende 16 vorgesehen, da hier der Flansch 12 diese Funktion mit übernimmt. Dabei zeigt die Figur 3a die Flusszelle 1 des dritten Ausführungsbeispiels in einer perspektivischen Schnittdarstellung.
Figur 3b zeigt die Flusszelle 1 in einer Ansicht von der Seite. In dieser Darstellung ist gut zu erkennen, dass in dem dritten Ausführungsbeispiel der Zulaufkanal 20 und der Ablaufkanal 30 bzw. die beiden Anschlussnippel 23, 33 auf verschiedenen Achsen angeordnet sind, wobei hier die Achsen parallel zueinander verlaufen. Alternativ dazu könnten die beiden Achsen aber auch zueinander angewinkelt angeordnet werden.
Figur 3c zeigt die Flusszelle 1 gemäß dem dritten Ausführungsbeispiel zusammen mit einem Adapter 100, der an dem als Flansch ausgebildeten Haltemittel 12 befestigt ist, beispielsweise mittels einer Schweißverbindung. Der Adapter 100 weist ein weiteres Haltemittel 12' auf, welches ähnlich wie mit Bezug zu dem ersten Ausführungsbeispiel der Figuren 1a bis 1c beschrieben als ein Außengewinde ausgestaltet ist und am Ende eines Rohrabschnitts 102 angeordnet ist. Über dieses Außengewinde kann beispielsweise ein Sensorkopf 200, vergleiche Figur 2c, mit dem Adapter 100 und damit mit der Flusszelle 1 verbunden werden, wobei ein vorgegebener Abstand und eine vorgegebene Ausrichtung von Flusszelle 1 zu dem Sensorkopf definiert und reproduzierbar eingehalten wird. Der Abstand kann dabei durch die Wahl der Länge des Rohrabschnitts 102 eingestellt werden, wobei in der Figur 3c der Rohrabschnitt 102 unterbrochen dargestellt ist.
Figur 4 zeigt ein viertes Ausführungsbeispiel einer Flusszelle 1 in einer perspektivischen Darstellung. Die Flusszelle 1 entspricht dabei in ihrem Aufbau weitgehend dem ersten Ausführungsbeispiel, welches mit Bezug zu der Figur 1a beschrieben wurde. Abweichend von dem ersten Ausführungsbeispiel ist als Haltemittel 12 kein Flansch vorgesehen, sondern es sind hier beispielhaft vier Bohrungen als Haltemittel 12 angeordnet. Diese können insbesondere als Gewindebohrungen ausgeführt sein und eine einfache Befestigung eines Sensorkopfs 200 oder eines Spektrometers an der Flusszelle 1 ermöglichen. Des Weiteren ist es selbstverständlich möglich, einen Adapter 100 vorzusehen und über die Gewindebohrungen an dem Gehäuse 10 der Flusszelle 1 zu befestigen, falls beispielsweise zur Befestigung eines bestimmten Spektrometers abweichende Haltemittel 12 erforderlich sind. In diesem Fall kann dann der Adapter 100 so konfiguriert werden, dass dieser weitere Haltemittel 12' aufweist, welche für eine Verbindung mit diesem Spektrometer eingerichtet sind.
Figur 5 zeigt ein Ausführungsbeispiel einer Flusszelle 1 mit einem Mantel 150 aus einem Polymermaterial, der das Gehäuse 10 teilweise umgibt. Die Darstellung ist als Schnittansicht von der Seite ausgeführt.
Das Gehäuse 10 ist ähnlich wie mit Bezug zum Ausführungsbeispiel der Figur 1a beschrieben aufgebaut und beispielsweise aus einem Keramikmaterial hergestellt. Im Inneren des Gehäuses 10 ist die Messkammer 40 aufgenommen, wobei das Gehäuse 10 die Wandung 42 der Messkammer 40 bereitstellt. Eine Öffnung in dem Gehäuse 10 ist mit einem optischen Fenster 44 verschlossen, welches über ein Glasverbindungselement 46 mit dem Gehäuse 10 verbunden ist. Über einen Zulaufkanal 20 und einen Ablaufkanal 30 kann die Messkammer 40 an einen Fluidstrom angeschlossen werden, wobei für das Verbinden Anschlüsse 22, 32 vorgesehen sind.
Die in Figur 5 gezeigte Flusszelle 1 verfügt im Vergleich zu der in Figur 1 a dargestellten Flusszelle 1 über einen Mantel 150, der bevorzugt aus einem Polymermaterial besteht und beispielsweise mittels Spritzgießen hergestellt sein kann. Dabei kann das Gehäuse 10 der Flusszelle 1 in ein Spritzgießwerkzeug eingelegt werden und mit dem Polymermaterial umspritzt werden.
Der Mantel 150 umhüllt dabei einen Abschnitt des Gehäuses 10, der das optische Fenster 44 umfasst und lässt die an die Anschlüsse 22, 32 angrenzenden Bereiche frei.
Der Mantel 150 weist an der Seite des Gehäuses 10, in der das optische Fenster 44 eingesetzt ist, einen Stutzen 152 auf, an dessen Außenseite ein Gewinde 154 ausgebildet ist. Dieses Gewinde 154 dient in Verbindung mit dem Stutzen 152 als Halte- und Verbindungsmittel, um einen Sensorkopf 200, vergleiche Figur 2c, aufzunehmen und zu fixieren. An einer nach Innen weisenden Wand des Stutzens 152 sind mehrere Stege 156 angeordnet. Diese Stege 156 dienen als Mittel zum exakten Positionieren und Ausrichten des Sensorkopfs 200. Da der Mantel 150 mit dem Stutzen 152 aus einem Polymer hergestellt ist, ist das Material nachgiebig und flexibel. Dies erlaubt es, die Stege so auszubilden, dass diese einen Reibschluss mit dem Sensorkopf 200 ausbilden und somit eine exakte und reproduzierbare Ausrichtung des Sensorkopfs 200 sichergestellt ist.
Obwohl die vorliegende Erfindung anhand bevorzugter Ausführungsbeispiele beschrieben wurde, ist sie nicht darauf beschränkt, sondern auf vielfältige Weise modifizierbar. Bezugszeichenliste
1 Flusszelle
10 Gehäuse
12 Haltemittel
12' weitere Haltemittel
16 optische Blende
20 Zulaufkanal
22 erster Anschluss
23 erster Anschlussnippel
30 Ablaufkanal
32 zweiter Anschluss
33 zweiter Anschlussnippel
40 Messkammer
42 Wandung Messkammer
43 Öffnung
44 optisches Fenster
45 Auflagefläche
46 Glasverbindungselement (Glaslot)
48 Vertiefung
49 Kanal
100 Adapter
102 Rohrabschnitt
150 Mantel
152 Stutzen
154 Schraubgewinde
156 Steg
200 Sensorkopf

Claims

Patentansprüche Flusszelle (1 ) für optische Spektroskopie, umfassend ein Gehäuse (10) mit einem Hohlraum, der eine Messkammer (40) bildet, einen Zulaufkanal (20), einen Ablaufkanal (30) und ein optisches Fenster (44), welches eine Öffnung (43) der Messkammer (40) verschließt, wobei das optische Fenster (44) durch Anschmelzen eines Glasverbindungselements (46) mit dem Gehäuse (10) verbunden ist, dadurch gekennzeichnet, dass um die Öffnung (43) herum eine Vertiefung (48) ausgebildet ist und um die Öffnung (43) herum eine Auflagefläche (45) für das optische Fenster (44) ausgebildet ist, an der das optische Fenster (44) das Gehäuse (10) berührt. Flusszelle (1 ) nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Breite der Auflagefläche (45) des optischen Fensters (44) schmaler ist als 0,3 mm, bevorzugt schmaler als 0,2 mm und besonders bevorzugt schmaler als 0,1 mm. Flusszelle (1 ) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Glasverbindungselement (46) einen Freiraum zwischen dem optischen Fenster (44) und einer Wandung der Vertiefung (48) ausfüllt, so dass kein Spalt zwischen der Wandung der Vertiefung (48) und dem Glasverbindungselement (46) verbleibt. Flusszelle (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Glasverbindungselement (46) ein Glasmaterial umfasst oder daraus besteht, welches eine Glasübergangstemperatur Tg von mehr als 470°C aufweist. Flusszelle (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das optische Fenster (44) mit dem Gehäuse (10), insbesondere einer Wandung einer an die Öffnung (43) angrenzenden Vertiefung (48) des Gehäuses (10), über ein aus einem Glaslot bestehendes oder als ein Glasformkörper ausgebildetes Glasverbindungselement (42) verbunden ist. Flusszelle (1 ) nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Glaslot beziehungsweise das Glasmaterial des Glasformkörpers ausgewählt ist aus einem Borosilikatglas. Flusszelle (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine Komponente des Gehäuses (10), welche den Hohlraum mit der Messkammer (40) ausbildet, einstückig ausgeführt ist. Flusszelle (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Mittenrauwert Ra der Innenwandungen der Messkammer (40) weniger als 0,8 pm, bevorzugt weniger als 0,5 pm beträgt. Flusszelle (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass Material des Gehäuses (10) aus einem Metall oder einer Metalllegierung ausgewählt ist, wobei das Material des Gehäuses (10) bevorzugt ausgewählt ist aus Stahl, insbesondere einem Edelstahl, einem aus- tenitischen oder einem ferntischen Stahl, einem Duplexstahl, einer Nickel- Kupfer-Legierung, einer Nickel-Chrom-Eisen-Niob-Molybdän-Legierung, einer Nickel-Chrom-Molybdän-Wolfram-Legierung, einer Zirkonium-Niob- Legierung und einer Titan-Niob-Legierung oder dass das Material des Gehäuses (10) aus einer Keramik ausgewählt ist, wobei das Material des Gehäuses (10) bevorzugt ausgewählt ist aus einem Porzellan, Yttriumoxid (Y2O3), Zirkonoxid (ZrC ), Magnesiumaluminat (MgAl2O4), Aluminiumoxid (AI2O3), SiAION-Al2O3 und Siliziumcarbid (SiC). Flusszelle (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Material des optischen Fensters (44) ausgewählt ist aus einem Glas, insbesondere einem Quarzglas, einem Kristall, insbesondere Saphir, einer Keramik, insbesondere Yttrium-dotiertes Zirkoniumdioxid, oder einer Glaskeramik. Flusszelle (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein erster Wärmeausdehnungskoeffizient des Gehäuses (10) größer ist als ein zweiter Wärmeausdehnungskoeffizient des Glasverbindungselements (46) und der erste Wärmeausdehnungskoeffizient bevorzugt größer ist als ein dritter Wärmeausdehnungskoeffizient des optischen Fensters (44). Flusszelle (1 ) nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das Gehäuse (10) eine anisotrope Wärmeausdehnung aufweist, wobei der erste Wärmeausdehnungskoeffizient in einer Richtung senkrecht zu einer Längsachse der Öffnung (43) vorliegt und ein weiterer Wärmeausdehnungskoeffizient des Gehäuses (10) entlang einer Richtung parallel zur Längsachse der Öffnung (43) einen Betrag von unter 1 ■ 10-6 K’1, vorzugsweise von unter 0, 1 ■ 10-6 K’1, besonders bevorzugt von unter 0,01 ■ 10-6 K-1 und nochmals bevorzugter von unter 0,001 ■ 10-6 K’1 aufweist. Flusszelle (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Formen der Oberflächen des optischen Fensters (44) ausgewählt sind aus einer planen Oberfläche, einer konvexen Oberfläche, einer konkaven Oberfläche oder Kombinationen daraus wie bi-konvex, plankonvex, konvex-konkav, plankonkav und bi-konkav. Flusszelle (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Flusszelle (1 ) einen Mantel (150) umfasst, welcher das Gehäuse (10) zumindest teilweise umgibt, wobei der Mantel (150) bevorzugt aus einem Polymermaterial besteht. Flusszelle (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass diese zusätzlich Haltemittel (12, 12‘) zum Halten eines Spektrometers oder eines Sensorkopfs (200) eines Spektrometers und/oder Ausrichtungsmittel zur Ausrichtung eines Spektrometers oder eines Sensorkopfs (200) umfasst. Flusszelle (1 ) nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Flusszelle (1 ) und die Haltemittel (12, 12‘) und/oder die Ausrichtungsmittel derart ausgestaltet sind, dass das Spektrometer oder der Sensorkopf (200) so an der Flusszelle (1 ) anbringbar ist, dass zwischen dem optischen Fenster (44) und einem ersten optischen Element des Spektrometers bzw. des Sensorkopfs (200) keine Komponenten angeordnet sind. Flusszelle (1 ) nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Haltemittel (12, 12‘) und/oder die Ausrichtungsmittel dazu eingerichtet sind, mit einem Gegenstück an dem Spektrometer oder dem Sensorkopf (200) für eine lösbare Rastverbindung zusammenzuwirken. Flusszelle (1 ) nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Haltemittel (12, 12‘) und/oder die Mittel zur Ausrichtung ausgeführt sind als Flansch, als Vertiefungen, als Erhebungen, als Gewindebohrungen, als Nut und Kombinationen dieser Mittel. Flusszelle (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass der Zulaufkanal (20) und der Ablaufkanal (30) einander gegenüber auf einer gemeinsamen Achse angeordnet sind, so dass sich bei Durchströmung mit einem flüssigen Medium eine laminare Strömung innerhalb der Messkammer (40) ausbildet, oder dass der Zulaufkanal (20) und der Ablaufkanal (30) zueinander auf verschiedenen Achsen angeordnet sind, so dass sich bei der Durchströmung mit einem flüssigen Medium eine turbulente Strömung innerhalb der Messkammer (40) ausbildet. Verwendung der Flusszelle (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 19 zur Überwachung eines biotechnologischen Prozesses. Verfahren zur Überwachung eines biotechnologischen Prozesses, wobei bei dem Prozess ein Medium zur Kultivierung von Zellen zirkuliert und ein Gefäß zur Aufnahme der Zellkultur durchströmt, dadurch gekennzeichnet, dass das strömende Medium in einen Hauptstrom und einen Nebenstrom aufgeteilt wird, der Nebenstrom durch eine Flusszelle (1 ) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 19 geführt wird, innerhalb der Flusszelle (1 ) spektroskopisch untersucht wird und anschließend der Nebenstrom wieder dem Hauptstrom zugeführt wird. Verfahren zur Überwachung eines biotechnologischen Prozesses gemäß Anspruch 21 , dadurch gekennzeichnet, dass bei der Überwachung mehrere Messgeräte zur Erfassung von Parametern des Mediums in der Messkammer der Flusszelle (1 ) eingesetzt und mit einem Haltemittel der Flusszelle (1 ) verbunden werden, ohne dass eine sterile Integrität des Mediums beeinträchtigt wird.
EP23758241.6A 2022-08-17 2023-08-09 Flusszelle für optische spektroskopie und verfahren zur überwachung biotechnologischer prozesse Pending EP4573060A1 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3573470A (en) * 1968-03-28 1971-04-06 California Inst Of Techn Plural output optimetric sample cell and analysis system
DE3010516C2 (de) * 1980-03-19 1985-02-21 Leybold-Heraeus GmbH, 5000 Köln Küvette für optische Gasanalysengeräte
DE19513533A1 (de) * 1995-04-10 1996-10-17 Fisher Rosemount Gmbh & Co Ges Küvette für optische Gasanalysegeräte
DE19859479A1 (de) * 1998-12-22 1999-12-23 Siemens Ag Analyseküvette für nichtdispersive Infrarot-Gasanalysatoren
DE102011102430A1 (de) * 2011-05-24 2012-11-29 Schott Ag Optischer Durchflusssensor
WO2018052074A1 (ja) * 2016-09-15 2018-03-22 株式会社堀場エステック 吸光度計及び該吸光度計を用いた半導体製造装置
EP3610244B1 (de) 2017-04-11 2022-06-08 rap.ID Particle Systems GmbH Flüssigkeitszelle zur mikroskopischen bildgebung und ramanspektroskopischen materialanalyse von partikelsuspensionen
DE102018108323B4 (de) * 2018-04-09 2020-07-09 Schott Ag Vorrichtung zur Halterung einer bilderfassenden Einrichtung an einem Bioreaktor, Bioreaktor mit Vorrichtung zur Halterung einer bilderfassenden Einrichtung sowie Verfahren zur Vermehrung oder Kultivierung biologischen Materials
DE102019115204A1 (de) 2019-06-05 2020-12-10 Schott Ag Verfahren zur Herstellung eines Verbundelements und Verbundelement
EP4058781A1 (de) * 2019-11-14 2022-09-21 World Precision Instruments Germany GmbH Durchflusszellensystem für die optische flüssigkeitsanalyse und bioreaktorsystem
EP3889578A1 (de) 2020-04-01 2021-10-06 Sartorius Stedim Biotech GmbH Durchflusszellenanordnung und spektroskopievorrichtungsanordnung zur verwendung in einem bioprozess
EP3988925B1 (de) * 2020-10-23 2024-03-20 Endress+Hauser Optical Analysis, Inc. Reibungssteuerung und unverlierbares dichtmittel für eingepresste fenster

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