EP4452326A1 - Fap-adressierendes pharmazeutikum für die therapie und diagnose von krebserkrankungen - Google Patents

Fap-adressierendes pharmazeutikum für die therapie und diagnose von krebserkrankungen

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Publication number
EP4452326A1
EP4452326A1 EP22844042.6A EP22844042A EP4452326A1 EP 4452326 A1 EP4452326 A1 EP 4452326A1 EP 22844042 A EP22844042 A EP 22844042A EP 4452326 A1 EP4452326 A1 EP 4452326A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
derivatives
acid
group
amino
ester
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP22844042.6A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Frank RÖSCH
Marcel Martin
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Atoms For Cure GmbH
Original Assignee
Atoms For Cure GmbH
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Filing date
Publication date
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Publication of EP4452326A1 publication Critical patent/EP4452326A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2123/00—Preparations for testing in vivo

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compounds intended for the therapy and diagnosis of cancer diseases which address the fibroblast activation protein (FAP).
  • FAP fibroblast activation protein
  • the compounds of the invention have the structure where FAPi denotes a FAP inhibitor, FAPs a FAP substrate, CT a cytotoxin, MG a labeling group for a radioisotope, TL a tris-linker and L1, L2, L3, L4, L5, L6 bivalent linkers.
  • Cytotoxic pharmaceuticals such as doxorubicin have been used in chemotherapy for decades.
  • the cytotoxic drug is administered intravenously, orally, or peritoneally in relatively high doses.
  • cytotoxic pharmaceuticals also damage healthy tissue, especially cells with a high rate of division, and cause severe, sometimes life-threatening side effects that often force the treatment to be discontinued.
  • target vectors In order to mitigate side effects, low-dose, targeted cytotoxic pharmaceuticals with high binding affinity to tumor cells have been used for several years.
  • the high tumor affinity is achieved by conjugating the cytotoxic agent to a target vector.
  • the target vector is usually an agonist (substrate) or antagonist (inhibitor) of membrane-bound proteins which, in contrast to healthy cells, are strongly overexpressed on the envelope of tumor cells.
  • Target vectors can be simple organic compounds (small molecules), oligopeptides with natural or derivatized amino acids, as well as aptamers or monoclonal antibodies (mAb).
  • the known compounds are configured for the specific targeting of certain tumor cells and have a narrowly limited range of applications.
  • the compounds according to the invention are intended for the cytotoxic and/or radiological therapy of various tumors and types of cancer and for diagnostic imaging using positron emission tomography (PET) and single photon emission computed tomography (SPECT).
  • PET positron emission tomography
  • SPECT single photon emission computed tomography
  • the FAP inhibitor and the FAP substrate contained in the compounds of the invention target the fibroblast activation protein (FAP). Since FAP is overexpressed in the tumor stroma of various tumors, the compounds of the invention are useful in the treatment and diagnosis of numerous cancers.
  • FAP fibroblast activation protein
  • Radioisotope such as gallium-68 ( 68 Ga) or technetium-99m ( 99m Tc).
  • a radioisotope such as gallium-68 ( 68 Ga) or technetium-99m ( 99m Tc).
  • Coatively binding or complexing radiotracers are preferably used for metallic radioisotopes.
  • the essential chemical component of the radiotracers is a chelator for the effective and stable complexation of the metallic radioisotope and one or more target vectors that bind to biological target structures in the tumor tissue.
  • the target vector has a high affinity for transmembrane receptors, proteins, enzymes or other structures of tumor cells.
  • radiotracers are used that contain non-metallic radioisotopes such as fluorine-18 ( 18 F) or iodine-123 ( 123 l) and iodine-131 ( 131 l).
  • Non-metallic radioisotopes are covalently bound in the respective radiotracer.
  • the radiotracer After intravenous injection into the bloodstream, the radiotracer accumulates on or in tumor cells or metastases. In order to minimize the radiation dose in healthy tissue, radioisotopes with a short half-life of a few hours to a few days are used.
  • beta-minus-emitting radioisotopes such as lutetium-177 ( 177 Lu), yttrium-90 ( 90 Y) and iodine-131 ( 131 l) or alpha emitters such as actinium-225 ( 225 Ac) or lead-212 (Pb 212 ) used.
  • Alpha and beta minus particles have a short range in tissue, an advantageous property for selectively irradiating and damaging the tumor or metastasis, while keeping the radiation dose to the surrounding healthy tissue as low as possible.
  • the radiotracers used for diagnostics and therapy have a similar and preferably the same chemical structure.
  • Gallium-68 and lutetium-177 are primarily used for PET diagnostics and radionuclide therapy because both radioisotopes can be complexed with the chelator DOTA. This circumstance enables the Use of the same label precursor for diagnostics with 68 Ga and radioendotherapy with 177 Lu and thus the direct translation from diagnostics to therapy.
  • a radiological marker group such as a chelator, influences the chemical and pharmacokinetic properties of a radiotracer. Accordingly, if the labeling group is exchanged, the radiotracer or labeling precursor modified in this way must be re-evaluated. This primarily concerns the biochemical and pharmacokinetic properties of the radiotracer and to a certain extent also the coordination or conjugation of the respective radioisotope.
  • the marker group significantly influences the biological and nuclear medicine potency of the respective marker precursor.
  • a radiotracer or label precursor must meet other requirements, such as
  • Malignant epithelial cells are part of many tumors and tumor types and form a tumor stroma surrounding the tumor at the latest from a size of 1 - 2 mm.
  • the tumor stroma includes various non-malignant types of cells that are part of the tumor microenvironment that surrounds the tumor cells.
  • the tumor stroma can account for up to 90% of the total tumor mass. It plays an important role in the development, growth and metastasis of tumors, as well as in the supply of tumor cells.
  • the most important components of the tumor stroma are the extracellular matrix including diverse cytokines, endothelial cells, pericytes, macrophages, immune regulatory cells and activated fibroblasts.
  • the activated fibroblasts surrounding the tumor are referred to as cancer-associated fibroblasts (CAFs).
  • FAP Fibroblast activation protein
  • FAP inhibitors are suitable as affine biological target vectors for FAP label precursors. The role of FAP in vivo is not fully understood, however, it is known to be an enzyme with unique catalytic activity.
  • inhibitors exhibits both dipeptidyl peptidase (DPP) and prolyl oligopeptidase (PREP) activity. Accordingly, inhibitors come into consideration which inhibit the DPP and/or the PREP activity of FAP. The selectivity of the respective inhibitor over related enzymes, such as the dipeptidyl peptidases DPPII, DPPIV, DPP8 and DPP9, and homologous prolyloligopeptidases (PREP) is decisive. However, in cancers in which both FAP and PREP are overexpressed, inhibitors that do not have high selectivity for PREP and FAP and inhibit both enzymes can also be used.
  • High-affinity and selective FAP inhibitors have been known since 2013, which consist of a modified glycine-proline unit and a quinoline group coupled to it.
  • Two such FAP inhibitors with the chemical structure (S)-N-(2-(2-cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)quinoline-4-carboxamide and its difluorinated derivative with the abbreviation "UAMC1110" are in scheme 1 reproduced.
  • the difluorinated FAP inhibitor UAMC1110 is used in a known label precursor designated "FAPI-04" and shown in Scheme 2 for nuclear medicine applications.
  • FAPI-04 three other known marker precursors FAPI-21, FAPI-46 and DOTA.SA.FAPI are shown in Scheme 2.
  • DOTA.SA.FAPi the pharmacophore FAPi unit is coupled to the chelator DOTA via a 4-aminobutoxy or a squaric acid ethylenediamine unit.
  • Scheme 3 shows newer dimeric tag precursors, designated “DOTA-2P(FAPI) 2 " and “DOTAGA.(SA.FAPi) 2 ", each containing two structurally identical FAPi target vectors.
  • Scheme 3 Dimeric FAP tag precursors DOTA-2P(FAPI) 2 (top) and DOTAGA.(SA.FAPi) 2 (bottom). Radiotracers based on the labeling precursors shown in Scheme 3 are distinguished from those based on monomeric labeling precursors (cf. Scheme 2) by a considerably longer tumor residence time.
  • FAP substrates shown in Scheme 4 which contain a 4,4′-difluorinated pyrrolidine ring in analogy to the FAP inhibitors mentioned above.
  • the nitrile group in the FAP substrates of Scheme 4 is substituted by an amide bond.
  • various aromatic moieties such as 7-amino-4-methylcoumarin (AMC) or p-nitroaniline (pNA) are conjugated through an amide bond.
  • AMC 7-amino-4-methylcoumarin
  • pNA p-nitroaniline
  • the substrates shown in Scheme 4 are cleaved enzymatically by FAP, with the glycine-proline moiety of the substrates being cleaved by the endopeptidase contained in FAP. Otherwise, the substrates of Scheme 4 can only be cleaved by a prolyl endopeptidase (PREP) with the appropriate enzymatic activity.
  • PREP prolyl endopeptidase
  • WO 2019/154886 A1 discloses marker precursors and radiotracers for the visualization of epithelial carcinomas and tumor stroma, including the compound FAPI-04 shown in Scheme 2.
  • cytostatic drug delivery systems with low-molecular target vectors for addressing FAP are known.
  • the cytostatic doxorubicin is linked to a glycine-proline unit via an amide bond.
  • Scheme 5 shows two such compounds, FTPD (Z-Gly-Pro-Doxorubicin) on the left and PhAc-ALGP-Doxo on the right, which are used as prodrugs.
  • the prodrugs must first be cleaved in order to release the cytotoxically active doxorubicin.
  • the object of the invention is to provide oncological pharmaceuticals which have improved properties compared to known compounds.
  • FAPi denotes a FAP inhibitor
  • FAPs a FAP substrate
  • CT a cytotoxin
  • MG a labeling group for a radioisotope
  • TL a tris-linker and L1, L2, L3, L4, L5, L6 divalent linkers.
  • [20] represents the amino acid sequence Ala-Pro-Gly; whereby
  • X is H or F
  • Z is selected from the group consisting of alcohol, amidine, amine, amide, carboxamide, thioamide, imide, imidate, imine, urea, thiourea, guanidine, carbonate, carboxylic ester, carbamate, ether, thioether, ester, ketone, phosphate, phosphonate, phospinate, sulfonic ester, sulfinic ester, sulfonic, thiol, disulfide, boronic ester, silyl ether, and derivatives thereof;
  • FAPi has one of the structures [21] to [46] with
  • X is H or F
  • Z is selected from the group consisting of alcohol, amidine, amine, amide, carboxamide, thioamide, imide, imidate, imine, urea, thiourea, guanidine, carbonate, carboxylic ester, carbamate, ether, thioether, ester, ketone, phosphate, phosphonate, phospinate, sulfonic ester, sulfinic ester, sulfonic, thiol, disulfide, boronic ester, silyl ether, and derivatives thereof;
  • linkers L1, L2, L3, L4, L5, L6 are chosen independently from the group comprising
  • the coupling groups K1, K2, K3, K4, K5 are selected independently from the group comprising an alcohol, amidine, amine, amide, carboxamide, thioamide, imide, imidic acid ester, imine, urea -, thiourea, guanidine, carbonate, carboxylic acid ester, carbamate, ether, thioether, ester, ketone, phosphate, phosphonate, phospinate, sulfonic acid ester, sulfinic acid ester, sulfonic, thiol, disulfide, boronic ester, silyl ether residue and derivatives thereof; and wherein the linking moiety V is selected from any of structures [47] to [50] with where [47] squaric acid, [48] squaric acid diamide, [49] a
  • succinimidyl residue represents succinimidyl residue; from the group comprising a residue of an amino acid such as Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl , See, GABA ( ⁇ -aminobutyric acid), homoserine, DOPA (3,4-dihydroxyphenylalanine), citrulline, ß-alanine, thyroxine; or from the group comprising a benzene, phenol, cyclopentane, cyclohexane, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperidine, piperazine, 1,2,3-triazine,
  • phthalazine tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline, quinolizidine, indolizidine, 2H-chromene, 4H-chromene, 2H-thiochromene, 4H-thiochromene, coumarin, purine residue and derivatives thereof;
  • the trislinker TL is chosen from one of the structures [51] to [115], with
  • CT is a cytotoxin selected from
  • - antimetabolites such as cytarabine, fludarabine, fluorouracil (5-FU), gemcitabine, methotrexate;
  • cytotoxics such as adozelesin, bizelesin, carzelesin, dacarbazine (DTIC), melphalan (BCNU), temozolomide;
  • MMAE monomethyl auristatin E
  • antibiotics such as dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, duocarmycin A, duocarmycin Bl, duocarmycin B2, duocarmycin CI, duocarmycin C2, duocarmycin D, duocarmycin SA, idarubicin anthramycin, mitoxantrone;
  • - PARP inhibitors such as rucaparib, olaparib, niraparib, veliparib, iniparib;
  • tubulin inhibitors such as tubulysin B hydrazide
  • - angiogenesis inhibitors such as Neovastat (AE-941);
  • VEGFR inhibitors such as sutinib
  • SERCA ATPase inhibitors such as thapsigargin and their derivatives 12ADT, A12ADT and S12ADT;
  • MG is a chelator for the complexation of a radioisotope from the group consisting of 4 3 Sc, 44 Sc, 47 Sc, 55 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr , 86 Y, 90 Y, 89 Zr, 90 Nb, 99m Tc, 111 ln, 1 35 Nm, 140 Pr 159 Gd, 149 Tb, 160 Tb, 161 Tb, 165 Er, 166 Dy, 166 Ho, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re , 188 Re, 211 At, 203 Pb, 212 Pb, 213 Bi, 225 Ac and 232 Th; - MG is a chelator selected from the group comprising H 4 pypa, EDTA (ethylenediaminetetraacetate), EDTMP (diethylenetriaminepenta(methylenephosphonic acid)), DTPA (diethylenetriaminepentaacetate)
  • DOTA dodeca-1,4,7,10-tetraamine-tetraacetate
  • DOTAGA (2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-4,7,10)pentanedioic acid);
  • - MG is equal to DATA 5m (1,4-bis(carboxymethyl)-6-[methyl-carboxymethyl-amino]-6-pentanoic acid-1,4-diazepane); - MW is AAZTA 5 (1,4-bis(carboxymethyl)-6-[bis(carboxymethyl)amino]-6-pentanoic acid-1,4-diazepane);
  • - MG is a labeling group for the covalent attachment of 18 F, 131 I or 211 At;
  • - MG selected is off - MG a group of the type with a leaving group X for substitution with
  • - MG contains a leaving group X selected from a residue of bromine (Br), chlorine
  • CI iodine
  • Ts tosyl
  • Bs brosylate
  • Nos nosylate
  • MES 2-(N-morpholino)ethanesulfonic acid
  • Tf triflate
  • Non nonaflate
  • the invention relates to radiotracers which comprise one of the pharmaceutical compounds described above and a radioisotope complexed or conjugated thereto.
  • the radiotracer comprises one of the pharmaceutical compounds described above and a radioisotope complexed therewith which is selected from the group consisting of 44 Sc, 47 Sc, 55 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr, 86 Y, 90 Y, 89 Zr, 90 Nb, 99m Tc, 111 ln, 135 Sm, 140 Pr 159 Gd, 149 Tb, 160 Tb, 161 Tb, 165 Er, 166 Dy, 166 Ho, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 211 At, 203 Pb, 212 Pb, 213 Bi, 225 Ac and 232 Th.
  • a radioisotope complexed therewith which is selected from the group consisting of 44 Sc, 47 Sc, 55 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr, 86 Y, 90 Y, 89 Z
  • the radiotracer comprises one of the pharmaceutical compounds described above and the radioisotope 68 Ga complexed thereto.
  • the radiotracer comprises one of the pharmaceutical compounds described above and the radioisotope 177 Lu complexed thereto.
  • the radiotracer comprises one of the pharmaceutical compounds described above and a radioisotope conjugated thereto which is selected from the group comprising 18 F, 131 I and 211 At.
  • compositions of the invention comprise an FAP inhibitor, an FAP substrate and a cytotoxin, and optionally a radioisotope labeling group.
  • FAP inhibitors antagonists
  • the high affinity of known FAP inhibitors is combined with the effect of FAP substrates in order to deposit the cytotoxin in a targeted and high-dose manner in the tumor stroma and, if necessary, via endocytosis in cancer-associated fibroblasts (CAFs) and cancerous cells.
  • CAFs cancer-associated fibroblasts
  • the invention makes use of fibroblast activation protein (FAP) at the same time
  • the cytotoxin can then be internalized and become cytotoxic.
  • the compound according to the invention comprises a marker group for a diagnostic or therapeutic radioisotope, such as 68 Ga, 90 Y, 177 Lu or 225 Ac. This makes possible
  • the FAP inhibitors (FAPi) used according to the invention have a high binding affinity for fibroblast activation protein (FAP), which is overexpressed in various cancer diseases on cancer-associated fibroblasts (cancer-associated fibroblasts, CAFs).
  • FAP fibroblast activation protein
  • CAFs cancer-associated fibroblasts
  • FAP substrate (FAPs) conjugated to a cytotoxin (CT) via a FAP cleavable amide bond is used. This enables the pharmaceuticals according to the invention to be used according to the targeted drug delivery concept.
  • the pharmaceutical according to the invention acts as a prodrug from which the cytotoxin (CT) is released and “activated” upon contact with FAP. Due to the combination of FAPi and FAPs, the pharmaceuticals according to the invention have a significantly increased affinity for FAP compared to known targeted drug delivery systems with simple FAP substrates (FAPs). Accordingly, the pharmaceuticals according to the invention exhibit higher and more selective accumulation in the tumor tissue or stroma; as a result, accumulation in healthy tissue is reduced.
  • CT cytotoxin
  • the linkers L1, L2, L3, L4, L5, L6 function at the same time as a spacer and chemical modulator, preventing impairment of the biochemical function of the target vectors (binding affinity to the target) or the radiochemical function of the labeling group (e.g. stable complexation of the radionuclide by the chelator ), for example due to steric hindrances.
  • the Trislinker TL ensures that a marker group MG - in particular a chelator - is only covalently linked to the rest of the molecule via a functional group, as is the case with known monomeric radiopharmaceuticals. Accordingly, compared to established radiotracers, the labeling properties are retained essentially unchanged. This ensures high labeling effectiveness and in vivo stability of the radiopharmaceuticals according to the invention.
  • the radiopharmaceuticals according to the invention are intended for labeling with the radioisotopes 18 F, 123 I, 124 I, 125 I, 131 I and 211 At.
  • the labeling group MG contains a leaving group X, which is substituted by one of the radioisotopes 18 F, 123 l, 124 l, 125 l, 131 l, and 211 At.
  • the radiopharmaceuticals according to the invention are intended for marking one of the metallic radioisotopes 44 Sc, 47 Sc, 55 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu, 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr, 86 Y, 90 Y, 89 Zr, 90 Nb, 99m Tc, 111 ln, 135 Nm, 140 Pr 159 Gd, 149 Tb, 160 Tb, 161 Tb, 165 Er, 166 Dy, 166 Ho, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 211 At, 203 Pb, 212 Pb, 213 Bi, 225 Ac and 232 Th.
  • the labeling group MG contains a chelator for the complexation of one of the radioisotopes 44 Sc, 47 Sc, 55 Co, 62 Cu, 64 Cu, 67 Cu , 66 Ga, 67 Ga, 68 Ga, 89 Zr, 86 Y, 90 Y, 89 Zr, 90 Nb, 99m Tc, 111 ln, 135 Sm, 140 Pr 159 Gd, 149 Tb, 160 Tb, 161 Tb, 165 Er , 166 Dy, 166 Ho, 175 Yb, 177 Lu, 186 Re, 188 Re, 211 At, 203 Pb, 212 Pb, 213 Bi, 225 Ac and 232 Th. chelators
  • cytotoxic drugs for cancer treatment are known in the art.
  • rucaparib and some of its derivatives inhibit the enzyme PARP (poly-ADP-ribose polymerase), which is involved in repairing single-strand breaks (ESB) in the DNA.
  • PARP inhibitors are based on synthetically induced lethality.
  • PARP inhibition does not lead to cell death because ESB-derived DNA double-strand breaks (DSB) are repaired by homologous recombination (HR).
  • HR-deficient cells PARP inhibition leads to cell death since DSBs accumulate in the cell and recruit apoptosis molecules.
  • BRCA1 and BRCA2 are significantly involved in HR. A mutation in these genes disrupts DNA repair and increases the risk of tumor formation.
  • HR genes including BRCA1/2, are mutated in 20-25% of patients with mCRPC (metastatic castration-resistant prostate cancer). These patients benefit from treatment with PARP inhibitors, which have a high tumor specificity. Also, BRCA deficiencies can be induced pharmaceutically.
  • the active ingredient enzalutamide, an inhibitor of the androgen receptor signaling pathway, can cause down-regulation of the BRCA genes. After administration of enzalutamide, patients without a BRCA mutation can also benefit from the selective tumor toxicity of rucaparib. The patient collective for PARP therapy can thus be expanded.
  • Temozolomide is a pharmaceutically adapted active ingredient (prodrug) which, after metabolism and spontaneous hydrolytic cleavage, releases methylhydrazine (CH 3 (NH)NH 2 ), which methylates DNA bases and induces apoptosis.
  • MMAE Monomethyl-auristatin E
  • Cytotoxins used according to the invention. Cytotoxins are preferably used which have a primary or secondary amino group and form an amide bond which can be cleaved by FAP.
  • functional groups such as the marker group MG, FAPi, FAPs, the bivalent linkers L1, L2, L3, L4, L5, L6 and the tris linker TL are preferably conjugated by means of an amide coupling reaction.
  • the coupling groups K1, K2, K3, K4, K5 in particular are configured as amides.
  • amide-coupling strategies provide a facile route to the synthesis of new compounds. Numerous reagents and protocols for amide couplings are known to those skilled in the art. The most common amide coupling strategy relies on the condensation of a carboxylic acid with an amine. The carboxylic acid is usually activated for this purpose. Remaining functional groups are protected prior to activation. The reaction takes place in two steps either in a reaction medium (single pot) with direct reaction of the activated carboxylic acid or in two steps with isolation of an activated “trapped” carboxylic acid and reaction with an amine.
  • the carboxylic acid reacts with a coupling agent to form a reactive intermediate that can be isolated or reacted directly with an amine.
  • a coupling agent to form a reactive intermediate that can be isolated or reacted directly with an amine.
  • Numerous reagents are available for carboxylic acid activation, such as acid halides (chloride, fluoride), azides, anhydrides, or carbodiimides.
  • esters such as pentafluorophenyl or hydroxysuccinimido esters can be formed as reactive intermediates.
  • Intermediates derived from acyl chlorides or azides are highly reactive. However, harsh reaction conditions and high reactivity often prevent their use for sensitive substrates or amino acids.
  • amide coupling strategies that use carbodiimides such as DCC (dicyclohexylcarbodiimide) or DIC (diisopropylcarbodiimide) open up a wide range of applications.
  • additives are used to improve reaction efficiency.
  • Aminium salts are highly efficient peptide coupling reagents with short reaction times and minimal racemization. With some additives, such as HOBt, racemization can even be completely avoided.
  • Aminium reagents are used in equimolar amounts to the carboxylic acid to prevent excessive reaction with the free amine of the peptide.
  • Phosphonium salts react with carboxylate, typically requiring two equivalents of a base such as DIEA.
  • phosphonium salts over iminium reagents is that phosphonium does not react with the free amino group of the amine component. This enables couplings in an equimolar ratio of acid and amine and helps to avoid intramolecular cyclization of linear peptides and excessive use of expensive amine components.
  • Theranostics Diagnostics and therapy of cancer diseases using nuclear medicine pharmaceuticals.
  • Amount of substance is used and converted in the organism without affecting the metabolism.
  • Label Precursor Chemical compound containing a chelator or functional group for labeling with a radioisotope.
  • Target Biological target structure, in particular (membrane-bound) receptor, protein,
  • Enzyme or antibody in living organism to which a target vector binds Enzyme or antibody in living organism to which a target vector binds.
  • Target Vector Chemical group or moiety that acts as a ligand, agonist, antagonist, or
  • Inhibitor of a biological target e.g. a protein, enzyme or receptor
  • a biological target e.g. a protein, enzyme or receptor
  • FAPi FAP inhibitor that binds to the fibroblast activation protein (FAP) and inhibits or deactivates it.
  • FAPs FAP substrate that binds to fibroblast activation protein (FAP) and preferentially initiates endocytosis.
  • Radiopharmaceutical Radioactively labeled chemical compound or label precursor complexed with a radioisotope for use in nuclear medicine diagnostics or theranostics.
  • Trislinker A structural unit, group or residue capable of conjugating three other chemical structural units to each other.
  • Linker Structural unit, group or residue, each of which has two functional groups, such as an FAP inhibitor (FAPi), an FAP substrate (FAPs), a cytotoxin (CT), a marker group (MG) and possibly a tris linker ( TL) linked together.
  • FAPi FAP inhibitor
  • FAP substrate FAP substrate
  • CT cytotoxin
  • MG marker group
  • TL tris linker
  • Spacer Structural unit that acts as a spacer between two other chemical structural units and counteracts steric hindrance.
  • Cytotoxin (Cytostatic): Compound that attacks, damages and/or destroys cells and is used in chemotherapy to treat cancer.
  • Chelator Structural unit capable of stably complexing a metallic radioisotope.
  • Chelator residue Chelator as part of a compound of the invention.
  • Targeted Drug Delivery System Chemical compound that has a cytotoxic effect
  • Active substance a cleavable linker for releasing the cytotoxic active substance and a targeting vector for accumulation in tumor tissue and optionally a further linker or spacer and a chelator for labeling with a radioisotope.
  • Drug Conjugate A compound comprising a cytotoxin, a biological targeting vector, and a cleavable linker.
  • Dual Drug Conjugate A compound comprising a cytotoxin, a biological targeting vector, a chelator, and linkers.

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Abstract

Ein onkologisches, FAP-adressieredes Pharmazeutikum hat die chemische Struktur: FAPi—R1—FAPs—CT mit R1 = Formel (I) oder Formel (II) oder Formel (III), worin FAPi einen FAP-Inhibitor, FAPs ein FAP-Substrat, CT ein Cytotoxin, MG eine Markierungsgruppe für ein Radioisotop, TL einen Trislinker und L1, L2, L3, L4, L5, L6 bivalente Linker bezeichnen.

Description

FAP-adressierendes Pharmazeutikum für die Therapie und Diagnose von Krebs- erkrankungen
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische, für die Therapie und Diagnose von Krebs- erkrankungen vorgesehene Verbindungen, die das Fibroblasten-Aktivierungsprotein (FAP) adressieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Struktur worin FAPi einen FAP-Inhibitor, FAPs ein FAP-Substrat, CT ein Cytotoxin, MG eine Markierungsgruppe für ein Radioisotop, TL einen Trislinker und L1, L2, L3, L4, L5, L6 bivalente Linker bezeichnen.
Tumortherapie und -diagnostik
In der Chemotherapie werden seit Jahrzehnten cytotoxische Pharmazeutika, wie beispiels- weise Doxorubicin eingesetzt. Bei der herkömmlichen systemischen Chemotherapie wird das cytotoxische Pharmazeutikum intravenös, oral oder peritoneal in relativ hoher Dosis verabreicht. Neben Krebszellen schädigen cytotoxische Pharmazeutika auch gesundes Gewebe, insbesondere Zellen mit hoherTeilungsrate und verursachen starke, zum Teil lebens- bedrohliche Nebenwirkungen, die nicht selten einen Abbruch der Behandlung erzwingen.
Um Nebenwirkungen abzumildern, werden seit einigen Jahren niedrig dosierte, zielgerichtete cytotoxische Pharmazeutika mit hoher Bindungsaffinität zu Tumorzellen eingesetzt. Die hohe Tumoraffinität wird dadurch erreicht, dass der cytotoxische Wirkstoff mit einem Targetvektor konjugiert wird. Bei dem Targetvektor handelt es sich in der Regel um Agonisten (Substrate) oder Antagonisten (Inhibitoren) von membranständigen Proteinen, die auf der Hülle von Tumorzellen im Gegensatz zu gesunden Zellen stark überexprimiert sind. Targetvektoren können einfache organische Verbindungen (small molecules), Oligopeptide mit natürlichen oder derivatisierten Aminosäuren sowie Aptamere oder monoklonale Antikörper (mAb) sein. Die bekannten Verbindungen sind für das spezifische Targeting bestimmter Tumorzellen konfiguriert und haben ein eng begrenztes Anwendungsspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind vorgesehen für die cytotoxische und/oder radiologische Therapie verschiedener Tumore und Krebsarten sowie für die bildgebende Diagnostik mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) und Einzelphotonen-Emissions- computertomographie (single photon emission computed tomography, SPECT).
Der in den erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltene FAP-lnhibitor und das FAP-Substrat adressieren das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP). Da FAP im Tumorstroma verschiedener Tumore überexprimiert ist, eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung und Diagnose zahlreicher Krebserkrankungen.
In der nuklearmedizinischen Diagnostik werden Tumorzellen bzw. Metastasen mit Hilfe eines Radioisotops, wie beispielsweise Gallium-68 (68Ga) oder Technetium-99m (99mTc) visualisiert. Für metallische Radioisotope werden vorzugsweise koordinativ bindende bzw. komplexierende Radiotracer eingesetzt. Die Radiotracer umfassen als wesentliche chemische Komponente einen Chelator für die effektive und stabile Komplexierung des metallischen Radioisotops sowie einen oder mehrere Targetvektoren, die an biologische Zielstrukturen im Tumorgewebe binden. In der Regel weist der Targetvektor eine hohe Affinität zu trans- membranständigen Rezeptoren, Proteinen, Enzymen oder anderen Strukturen von Tumorzellen auf. Zudem werden Radiotracer eingesetzt, die nicht-metallische Radioisotope, wie Fluor-18 (18F) oder Jod-123 (123l) und Jod-131 (131l) enthalten. Nicht-metallische Radioisotope sind in dem jeweiligen Radiotracer kovalent gebunden.
Nach intravenöser Injektion in den Blutkreislauf reichert sich der Radiotracer auf bzw. in Tumorzellen oder Metastasen an. Um die Strahlendosis in gesundem Gewebe zu minimieren, werden Radioisotope mit kurzer Halbwertszeit von wenigen Stunden bis wenigen Tagen verwendet.
Hingegen werden in der nuklearmedizinischen Therapie erhöhte Strahlendosen verwendet, um kanzerogene Läsionen möglichst stark zu schädigen. Hierfür werden beispielsweise Beta- Minus-emittierende Radioisotope, wie Lutetium-177 (177Lu), Yttrium-90 (90Y) und lod-131 (131l) oder Alpha-Emitter wie Actinium-225 (225Ac) oder Blei-212 (Pb212) verwendet. Alpha- und Beta-Minus-Teilchen haben eine geringe Reichweite in Gewebe, eine vorteilhafte Eigenschaft um selektiv den Tumor bzw. die Metastase zu bestrahlen und zu schädigen, aber die Strahlendosis für das umliegende gesunde Gewebe möglichst gering zu halten.
In den letzten Jahren gewinnt die, in Fachkreisen als Theranostik bezeichnete Kombination aus Diagnostik und Therapie zunehmend an Bedeutung. Dabei haben die für Diagnostik und Therapie eingesetzten Radiotracer - abgesehen von dem Radioisotop - eine ähnliche und vorzugsweise die gleiche chemische Struktur. Für PET-Diagnostik und Radionuklidtherapie werden primär Gallium-68 und respektive Lutetium-177 eingesetzt, weil beide Radioisotope mit dem Chelator DOTA komplexiert werden können. Dieser Umstand ermöglicht die Verwendung des gleichen Markierungsvorläufers für die Diagnostik mit 68Ga und die Radio- endotherapie mit 177Lu und somit die direkte Translation von der Diagnostik zur Therapie.
Bei den bekannten Verfahren ist immer zu beachten, dass eine radiologische Markierungs- gruppe, wie beispielsweise ein Chelator die chemischen und pharmakokinetischen Eigen- schaften eines Radiotracers beeinflusst. Dementsprechend muss bei einem Austausch der Markierungsgruppe der derart modifizierte Radiotracer bzw. Markierungsvorläufer neu evaluiert werden. Dies betrifft vorrangig die biochemischen und pharmakokinetischen Eigenschaften des Radiotracers und zu einem gewissen Grad auch die Koordination oder Konjugation des jeweiligen Radioisotops. Die Markierungsgruppe beeinflusst die biologische und nuklearmedizinische Potenz des jeweiligen Markierungsvorläufers maßgeblich.
Zusätzlich zu einer hohen Affinität muss ein Radiotracer bzw. Markierungsvorläufer weitere Anforderungen erfüllen, wie
- schnelle und effektive Komplexierung des jeweiligen Radioisotops;
- hohe Selektivität für Tumorzellen und Metastasen relativ zu gesundem Gewebe;
- in vivo Stabilität, d. h. biochemische Beständigkeit in Blutserum unter physiologischen Bedingungen.
Tumorstroma
Maligne Epithelzellen sind Bestandteil vieler Tumore und Tumorarten und bilden spätestens ab einer Größe von 1 - 2 mm ein den Tumor umgebendes Tumorstroma aus.
Das Tumorstroma umfasst verschiedene nicht-maligne Arten von Zellen, die Teil der Tumor- mikroumgebung (tumor microenvironment) sind, welche die Tumorzellen umgibt. Das Tumorstroma kann bis zu 90% der gesamten Tumormasse ausmachen. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung, Wachstum und Metastasierung von Tumoren, sowie bei der Versorgung der Tumorzellen.
Die wichtigsten Komponenten des Tumorstromas sind die extrazelluläre Matrix inklusive diverser Cytokine, Endothelzellen, Perizyten, Makrophage, Immunregulationszellen und aktivierte Fibroblasten. Die den Tumor umgebenden aktivierten Fibroblasten werden als krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs, cancer associated fibroblasts) bezeichnet.
Im Laufe der Tumorentwicklung verändern CAFs ihre Morphologie und biologische Funktion. Diese Veränderungen werden durch interzelluläre Kommunikation zwischen Krebszellen und CAFs induziert. Hierbei bilden CAFs eine Umgebung, die das Wachstum der Krebszellen begünstigt. Es hat sich gezeigt, dass allein auf Krebszellen zielende Therapien unzulänglich sind. Effektive Therapien müssen die Tumormikroumgebung und damit auch die CAFs miteinbeziehen. Bei mehr als 90 % aller menschlichen e pithe lia lie n Karzinome wird von CAFs das Fibroblasten- Aktivierungs-Protein (FAP) überexprimiert. Daher repräsentiert FAP einen erfolgsver- sprechenden Angriffspunkt für die nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie. Als affine biologische Targetvektoren für FAP-Markierungsvorläufer eignen sich FAP-Inhibitoren (FAPI oder FAPi). Die Rolle von FAP in vivo ist noch nicht vollständig verstanden, jedoch ist bekannt, dass es ein Enzym mit einzigartiger katalytischer Aktivität ist. Es weist sowohl Dipeptidyl- peptidase-Aktivität (DPP) als auch Prolyloligopeptidase-Aktivität (PREP) auf. Dement- sprechend kommen Inhibitoren in Betracht, welche die DPP- und/oder die PREP-Aktivität von FAP hemmen. Entscheidend ist die Selektivität des jeweiligen Inhibitors gegenüber verwandten Enzymen, wie den Dipeptidylpeptidasen DPPII, DPPIV, DPP8 und DPP9, sowie homologen Prolyloligopeptidasen (PREP). Bei Krebsarten, bei denen sowohl FAP als auch PREP überexprimiert wird, können jedoch auch Inhibitoren verwendet werden, die keine hohe Selektivität bzgl. PREP und FAP aufweisen und beide Enzyme hemmen.
Seit 2013 sind hoch affine und selektive FAP-Inhibitoren bekannt, die aus einer modifizierten Glycin-Prolin-Einheit und einer damit gekoppelten Chinolin-Gruppe bestehen. Zwei derartige FAP-Inhibitoren mit der chemischen Struktur (S)-N-(2-(2-Cyanopyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl) chinolin-4-carboxamid und dessen difluoriertes Derivat mit der Kurzbezeichnung "UAMC1110" sind in Schema 1 wiedergegeben.
Schema 1: FAPi-lnhibitoren.
Der difluorierte FAP-lnhibitor UAMC1110 wird in einem bekannten, als "FAPI-04" bezeichneten und in Schema 2 gezeigten Markierungsvorläufer für nuklearmedizinische Anwendungen verwendet. Neben FAPI-04 sind in Schema 2 drei weitere bekannte Markierungsvorläufer FAPI-21, FAPI-46 und DOTA.SA.FAPI wiedergegeben. Bei DOTA.SA.FAPi ist die pharmakophore FAPi-Einheit über eine 4-Aminobutoxy- oder eine Quadratsäure- Ethylendiamin-Einheit an den Chelator DOTA gekoppelt.
Schema 2: FAP-Markierungsvorläufer FAPI-04, FAPI-21,FAPI-46 und DOTA.SA.FAPi (von oben nach unten).
Schema 3 zeigt neuere dimere, als "DOTA-2P(FAPI)2" und " DOTAGA.(SA.FAPi)2" bezeichnete Markierungsvorläufer, die jeweils zwei strukturell identische FAPi-Targetvektoren enthalten.
Schema 3: Dimere FAP-Markierungsvorläufer DOTA-2P(FAPI)2 (oben) und DOTAGA.(SA.FAPi)2 (unten). Radiotracer auf Basis der in Schema 3 gezeigten Markierungsvorläufer zeichnen sich gegenüber solchen auf Basis monomerer Markierungsvorläufer (Vgl. Schema 2) durch eine erheblich längere Tumorverweildauer aus.
Des Weiteren sind hochselektive, in Schema 4 dargestellte FAP-Substrate bekannt, die in Analogie zu den vorstehend erwähnten FAP-Inhibitoren einen 4,4'-difluorierten Pyrrolidin- Ring beinhalten. Abweichend von den FAP-Inhibitoren gemäß Schema 1 ist in den FAP- Substraten des Schema 4 die Nitrilgruppe durch eine Amidbindung substituiert. In den FAP- Substraten sind verschiedene aromatische Einheiten, wie 7-Amino-4-methylcumarin (AMC) oder p-Nitroanilin (pNA) über eine Amidbindung konjugiert. Die in Schema 4 gezeigten Substrate werden durch FAP enzymatisch gespalten, wobei die Glycin-Prolin-Einheit der Substrate durch die in FAP enthaltene Endopeptidase gespalten wird. Ansonsten sind die Substrate des Schema 4 lediglich durch eine Prolylendopeptidase (PREP) mit entsprechender enzymatischer Aktivität spaltbar.
Schema 4: FAP-Substrate FAPs.AMC (links) und FAPs.pNA (rechts).
Im Stand der Technik ist eine Vielzahl von Markierungsvorläufern für die Theranostik von Krebserkrankungen mit Radioisotopen bekannt.
WO 2019/154886 Al offenbart Markierungsvorläufer und Radiotracer für die Visualisierung von epithelialien Karzinomen und Tumorstroma, darunter die in Schema 2 gezeigte Verbindung FAPI-04.
Im Weiteren sind cytostatische Drug Delivery-Systeme mit niedermolekularen Targetvektoren für die Adressierung von FAP bekannt. Im Stand der Technik wird beispielsweise das Cytostatikum Doxorubicin über eine Amidbindung mit einer Glycin-Prolin-Einheit verknüpft. Schema 5 zeigt zwei derartige Verbindungen, links FTPD (Z-Gly-Pro-Doxorubicin) und rechts PhAc-ALGP-Doxo, die als Prodrugs eingesetzt werden. Die Prodrugs müssen dabei erst gespalten werden, um das cytotoxisch wirksame Doxorubicin freizusetzen.
Schema 5: FAP-adressierende Prodrugs FTPD (Z-Gly-Pro-Doxorubicin, links) und PhAc-ALGP- Doxorubucin (rechts).
In in vivo Untersuchungen an Mäusen mit solchermaßen konfigurierten Prodrugs liefern viel- versprechende Ergebnisse. Trotz zahlreicher Fortschritte in der Diagnose und Behandlung von Krebs besteht weiterhin Bedarf für onkologische Pharmazeutika mit verbesserter
- Affinität und Selektivität;
- Cytotoxizität;
- Pharmakokinetik; - erhöhtem PET- und SPECT-Bildkontrast bzw. Signal Uptake Value (SUV);
- einfacher klinischer Anwendung; sowie erweitertem Patientenkollektiv.
Dementsprechend hat die Erfindung die Aufgabe, onkologische Pharmazeutika bereit- zustellen, die gegenüber bekannten Verbindungen verbesserte Eigenschaften aufweisen. Diese Aufgabe wird gelöst durch eine Verbindung mit der Struktur worin FAPi einen FAP-Inhibitor, FAPs ein FAP-Substrat, CT ein Cytotoxin, MG eine Markierungsgruppe für ein Radioisotop, TL einen Trislinker und L1, L2, L3, L4, L5, L6 bivalente Linker bezeichnet.
Zweckmäßige Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindung sind gekennzeichnet durch die nachfolgenden weiteren Merkmale in beliebiger Kombination, sofern die kombinierten Merkmale nicht in Widerspruch stehen und denen zufolge: - FAPs eine der Strukturen [1] bis [20] aufweist mit
wobei [20] die Aminosäuresequenz Ala-Pro-Gly darstellt; wobei
X = H oder F ist;
Y = H, CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 oder (CH2)nCH3 ist mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; und
Z gewählt ist aus der Gruppe, umfassend Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Reste sowie Derivate davon;
FAPi eine der Strukturen [21] bis [46] aufweist mit
wobei
X = H oder F ist;
Y = H, CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 oder (CH2)nCH3 ist mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
Z gewählt ist aus der Gruppe, umfassend Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Reste sowie Derivate davon;
- die Linker L1, L2, L3, L4, L5, L6 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend
- wobei die Spacer SI, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, S9, S10 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend ein Mono- oder Oligomer aus m Alkyl- Einheiten, Polyethylenglycol (— (CH2CH2O)n— ), Polypropylenglycol (-(CH2CH(CH3)2O)n-), Polyalkylenglycolether (-((CH2)n0)-), Polyamin (- ((CH2)nNH)- ), Polyamid (-((CH2)nCONH)-), Polyester (-((CH2)nCOO)-), Polyurethan (-((CH2)nNHCOO)-), Polyharnstoff (-((CH2)nNHCONH)-) und Peptiden mit m Aminosäuren mit m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
- wobei jeder der Spacer SI, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, S9, S10 unabhängig voneinander ein Oligopeptid ist mit m Aminosäuren, die gewählt sind aus der Gruppe umfassend Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, Sec, GABA (y-Aminobuttersäure), Homoserin, DOPA (3,4-Dihydroxyphenylalanin), Citru Hin, ß-Alanin und Thyroxin mit m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
- wobei die Kopplungsgruppen Kl, K2, K3, K4, K5 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend einen Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Rest und Derivate davon; und wobei die Verknüpfungseinheit V gewählt ist aus einer der Strukturen [47] bis [50] mit wobei [47] Quadratsäure, [48] Quadratsäurediamid, [49] ein
1.4-disubstituiertes 1,2,3-Triazol und [50] einen 1,3-disubstituierten
Succinimidyl-Rest darstellt; aus der Gruppe umfassend einen Rest einer Aminosäure wie Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, See, GABA (y-Aminobuttersäure), Homoserin, DOPA (3,4-Dihydroxyphenylalanin), Citrullin, ß-Alanin, Thyroxin; oder aus der Gruppe umfassend einen Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-,
1.2.4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-, 1,2,4,5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydroimidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4- Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-,
Phtalazin-, Tetrahhydrochinolin-, Tetrahydroisochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen-, 4H-Thiochromen-, Cumarin-, Purin-Rest und Derivate davon;
- derTrislinker TL gewählt ist aus einer der Strukturen [51] bis [115], mit
CT ein Cytotoxin ist, das gewählt ist aus
- Antimetaboliten, wie Cytarabine, Fludarabine, Fluorouracil (5-FU), Gemcitabine, Methotrexate;
- alkylierenden Cytotoxika, wie Adozelesin, Bizelesin, Carzelesin, Dacarbazine (DTIC), Melphalan (BCNU), Temozolomid;
- Mitoseinhibitoren, wie Monomethylauristatin E (MMAE),
- Antibiotika, wie Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Duocarmycin A, Duocarmycin Bl, Duocarmycin B2, Duocarmycin CI, Duocarmycin C2, Duocarmycin D, Duocarmycin SA, Idarubicin Anthramycin, Mitoxantrone;
- Enzyminhibitoren, wie L-Asparaginase, Motesanib;
- PARP-Inhibitoren, wie Rucaparib, Olaparib, Niraparib, Veliparib, Iniparib;
- Goserelin, Leuprolide, Metformin, NSC668394, Tetrazol, a-Solamargine, a-Tomatine;
- Tubulininhibitoren, wie Tubulysin-B-hydrazid;
- Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib;
- Angiogenesehemmer wie Neovastat (AE-941);
- Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren wie Sondegib;
- VEGFR-Inhibitoren wie Sutinib;
- SERCA ATPase-Inhibitoren wie Thapsigargin sowie deren Derivate 12ADT, A12ADT und S12ADT;
MG ein Chelator ist für die Komplexierung eines Radiosisotop aus der Gruppe umfassend 43Sc, 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111ln, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 203Pb, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th; - MG ein Chelator ist, gewählt aus der Gruppe, umfassend H4pypa, EDTA (Ethylendiamin- tetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-1,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate, wie NODAGA (1,4,7-triazacyclononan,l-glutarsäure,4,7-acetat), TRAP (Triazacyclononan-phosphinsäure), NOPO (1,4,7-triazacyclononan-1,4- bis[methylen(hydroxymethyl)phosphinsäure]-7-[methylen(2-carboxyethyl)phosphin- säure]), DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), DOTAGA (2-(1,4,7,10- Tetraazacyclododecan-4,7,10)-pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, TRITA (Trideca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), TETA (Tetradeca-1,4,8,11-tetraamin-tetra- acetat) und dessen Derivate, PEPA (Pentadeca-1,4,7,10,13-pentaaminpentaacetat), HEHA (Hexadeca-1,4,7,10,13,16-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (N, N'- Bis-(2-hydroxybenzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat) und dessen Derivate wie HBED-CC (N,N'-Bis-[2-hydroxy-5-carboxyethyl)benzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat), DEDPA und dessen Derivate, wie dedpa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan) und H4octapa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan-N,N'-diacetat), DFO (Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie H3THP-AC und H3THP-mal (YM103), TEAP (Tetraazycyclodecan-phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-1,4-diazepan-N,N,N',N'- tetraacetat) und deren Derivate, wie AAZTA5 (5-[(6-Amino)-1,4-diazepan]pentansäure- N,N,N',N'-tetraacetat), DATA (2,2'-(6-((Carboxymethyl)(methyl)amino)-6-methyl-1,4- diazepane-1,4-diyl)diacetat) und seine Derivate wie DATA5m (5-[[6-(N-methyl)amino]-1,4- diacetat-1,4-diazepan]pentansäure-N,N',N',-triacetat); Sarcophagin SAR (1-N-(4-aminobenzyl)-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]-eicosan-1,8-diamin) und deren Derivate, wie (NH2)2SAR (1,8-diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo [6.6.6]icosane), N4 (3-[(2'-Aminoethyl)amino]-2-[(2"-aminoethyl) aminomethyl] propionsäure) und anderer N4-Derivate, PnAO (6-(4-lsothiocyanatobenzyl)-3, 3,9,9, - tetramethyl-4,8-diazaundecan-2,10-dion-dioxim) und Derivate, wie BMS181321 (3,3'- (1,4-Butandiyldiamino)-bis(3-methyl-2-butanon)dioxim), MAG2 (Mercaptoacetyl- glycylglycin) und dessen Derivate, MAG3 (Mercaptoacetylglycylglycylglycin) und dessen Derivate, wie N3S-adipat, MAS3 (Mercaptoacetylserylserylserin) und dessen Derivate, MAMA (N-(2-Mercaptoethyl)-2-[(2-mercaptoethyl)amino]acetamid) und dessen Derivate, EC (Ethylendicystein) und dessen Derivate, dmsa (Dimercaptobernsteinsäure) und deren Derivate, DADT (Diaminodithiol), DADS (Diaminodisulfid), N2S2-Chelatoren und deren Derivate, Aminothiole und deren Derivate; Salze der vorstehenden Chelatoren; Hydrazinnicotinamide (HYNIC) und Hydrazinnicotinamid-Derivate;
- MG gleich DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat) ist;
- MG gleich DOTAGA (2-(1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-4,7,10)-pentandisäure) ist;
- MG gleich DATA5m (1,4-Bis(carboxymethyl)-6-[methyl-carboxymethyl-amino]-6- pentansäure-1,4-diazepan) ist; - MG gleich AAZTA5 (1,4-Bis(carboxymethyl)-6-[bis(carboxymethyl)-amino]-6- pentansäure-1,4-diazepan) ist;
- MG eine Markierungsgruppe ist für die kovalente Bindung von 18F, 131l oder 211At ist;
- MG gewählt ist aus - MG eine Gruppe des Typs mit einer Abgangsgruppe X für die Substitution mit
18F, 131l oder 211At ist; und/oder
- MG eine Abgangsgruppe X enthält, die gewählt ist aus einem Rest von Brom (Br), Chlor
(CI) oder lod (I), Tosyl (Ts), Brosylat (Bs), Nosylat (Nos), 2-(N-Morpholino)ethansulfon- säure (MES), Triflat (Tf) und Nonaflat (Non).
Zudem betrifft die Erfindung Radiotracer, die eine der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Verbindungen und ein damit komplexiertes oder konjugiertes Radioisotop umfassen.
In einer zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung umfasst der Radiotracer eine der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Verbindungen und ein damit komplexiertes Radioisotop, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111ln, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 203Pb, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th.
Vorzugsweise umfasst der Radiotracer eine der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Verbindungen und das damit komplexierte Radioisotop 68Ga.
Insbesondere umfasst der Radiotracer eine der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Verbindungen und das damit komplexierte Radioisotop 177Lu.
In einerweiteren zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung umfasst der Radiotracer eine der vorstehend beschriebenen pharmazeutischen Verbindungen und ein damit konjugiertes Radioisotop, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend 18F, 131l und 211At.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Verbindungen umfassen einen FAP-Inhibitor, ein FAP- Substrat und ein Cytotoxin sowie optional eine Markierungsgruppe für ein Radioisotop. Hierbei wird die hohe Affinität bekannter FAP-Inhibitoren (Antagonisten) mit der Wirkung von FAP-Substraten kombiniert, um das Cytotoxin gezielt und hochdosiert im Tumorstroma und ggf. via Endocytose in krebsassoziierten Fibroblasten (CAFs) und kanzerogenen Zellen zu deponieren. Aufgrund seiner bei vielen Krebserkrankungen prävalenten Exprimierung nutzt die Erfindung das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP) zugleich
- als biologisches Target;
- zur enzymatischen Spaltung des FAPs-Cytotoxin-Konjugats;
- zur Freisetzung des Cytotoxins in seiner pharmakologisch wirksamen Form.
Anschließend kann das Cytotoxin internalisiert und cytotoxisch wirksam werden.
In einer zweckmäßigen Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Verbindung eine Markierungsgruppe für ein diagnostisches oder therapeutisches Radioisotop, wie beispielsweise 68Ga, 90Y, 177Lu oder 225Ac. Dies ermöglicht
- eine mehr oder minder direkte Translation von der Diagnose zur Therapie;
- einen kombinierten cytotoxischen und radiologischen Insult von CAFs und kanzerogenen Zellen; sowie
- eine quantitative Evaluierung des Behandlungserfolgs mittels nachgeschalteter bildgebender Diagnose.
Aufgrund des simultanen Insults von CAFs und kanzerogenen Zellen wird die Wirksamkeit erhöht, das Patientenkollektiv erweitert und die klinische Anwendung und Effizienz erheblich erleichtert bzw. gesteigert. Die erfindungsgemäß eingesetzten FAP-Inhibitoren (FAPi) weisen eine hohe Bindungsaffinität zum Fibroblasten-Aktiverungs-Protein (FAP) auf, welches bei verschiedenen Krebs- erkrankungen auf krebsassoziierten Fibroblasten (cancer associated fibroblasts, CAFs) überexprimiert ist. Zusätzlich wird ein FAP-Substrat (FAPs) verwendet, das über eine durch FAP spaltbare Amidbindung mit einem Cytotoxin (CT) konjugiert ist. Dies ermöglicht die Anwendung der erfindungsgemäßen Pharmazeutika nach dem Targeted Drug Delivery Konzept. Hierbei fungieren das erfindungsgemäße Pharmazeutikum als Prodrug, von der bei Kontakt mit FAP das Cytotoxin (CT) freigesetzt und "aktiviert" wird. Aufgrund der Kombination von FAPi und FAPs haben die erfindungsgemäßen Pharmazeutika eine maßgeblich erhöhte Affinität zu FAP im Vergleich zu bekannten Targeted Drug Delivery Systemen mit einfachen FAP-Substraten (FAPs). Dementsprechend weisen die erfindungsgemäßen Pharmazeutika höhere und selektivere Akkumulation im Tumorgewebe bzw. -stroma auf; damit einhergehend ist die Anreicherung in gesundem Gewebe vermindert.
Die Linker L1, L2, L3, L4, L5, L6 fungieren zugleich als Abstandshalter und chemischer Modulator, der eine Beeinträchtigung der biochemischen Funktion der Targetvektoren (Bindungsaffinität zum Target) bzw. der radiochemischen Funktion der Markierungsgruppe (z.B. stabile Komplexierung des Radionuklids durch den Chelator), beispielsweise aufgrund sterischer Hinderungen, kompensiert.
Der Trislinker TL gewährleistet, dass eine Markierungsgruppe MG - insbesondere ein Chelator - lediglich über eine funktionelle Gruppe mit dem restlichen Molekül kovalent verknüpft ist, wie bei bekannten monomeren Radiopharmaka. Dementsprechend werden im Vergleich zu etablierten Radiotracern die Markierungseigenschaften im Wesentlichen unverändert erhalten. Dies gewährleistet eine hohe Markierungseffektivität und in vivo Stabilität der erfindungsgemäßen Radiopharmaka.
In einer vorteilhaften Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Radiopharmaka vorgesehen für die Markierung mit den Radioisotopen 18F, 123l, 124l, 125l, 131l und 211At. Dementsprechend enthält die Markierungsgruppe MG eine Abgangsgruppe X, die durch eines der Radioisotope 18F, 123l, 124l, 125l, 131l und 211At substituiert wird.
In einerweiteren vorteilhaften Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen Radiopharmaka vorgesehen für die Markierung einem der metallischen Radioisotope 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111ln, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 203Pb, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th. Dementsprechend enthält die Markierungsgruppe MG einen Chelator für die Komplexierung eines der Radioisotope 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111ln, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 203Pb, 212Pb, 213Bi, 225Ac und 232Th. Chelatoren
Im Stand der Technik sind eine Vielzahl von Chelatoren für die Komplexierung der vorstehenden Radioisotope bekannt. In Schema s sind Beispiele erfindungsgemäß verwendeter Chelatoren wiedergegeben.
Schema 5: Erfindungsgemäß verwendete Chelatoren.
Cytotoxin (Cytostatikum) CT
Im Stand der Technik ist eine Vielzahl von cytotoxischen Wirkstoffen für die Krebsbehandlung bekannt. Beispielsweise hemmen Rucaparib sowie einige seiner Derivate das Enzym PARP (Poly-ADP- Ribose Polymerase), das an der Reparatur von Einzelstrangbrüchen (ESB) der DNA beteiligt ist. Die Wirkung von PARP-Inhibitoren beruht auf synthetisch induzierter Letalität. In einer gesunden Zelle mit intakter DNA-Reparatur führt PARP-Hemmung nicht zum Zelltod, weil aus ESB erfolgte Doppelstrangbrüche (DSB) der DNA durch homologe Rekombination (HR) repariert werden. In HR-defizienten Zellen führt die PARP-Hemmung hingegen zum Zelltod, da DSB in derZelle akkumulieren und Apoptose-Moleküle rekrutieren. Die beiden Gene BRCA1 und BRCA2 (breast cancer gene) sind maßgeblich an der HR beteiligt. Eine Mutation in diesen Genen führt zu einer Störung der DNA-Reparatur und erhöht das Risiko für Tumorbildung.
Bei 20-25 % der Patienten mit mCRPC (metastasiertem kastrationsresistentem Prostata- karzinom) sind HR-Gene, darunter BRCA1/2 mutiert. Diese Patienten profitieren von einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren, die eine hohe Tumorspezifizität aufweisen. Auch kann BRCA-Deffizienz pharmazeutisch induziert werden. Der Wirkstoff Enzalutamid, ein Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalweges kann eine Down-Regulierung der BRCA-Gene bewirken. Nach Verabreichung von Enzalutamid können auch Patienten ohne BRCA-Mutation von der selektiven Tumortoxizität von Rucaparib profitieren. Das Patientenkollektiv für PARP-Therapie kann somit erweitert werden.
Temozolomid ist ein galenisch adaptierter Wirkstoff (Prodrug), der nach Metabolisierung und spontaner hydrolytischer Abspaltung Methylhydrazin (CH3(NH)NH2) freisetzt, welches DNA- Basen methyliert und Apoptose induziert.
Monomethyl-Auristatin E (MMAE) ist ein antineoplastischer Wirkstoff, der den Zellzyklus durch Hemmung der Tubulinpolymerisierung unterbricht und somit zur Apoptose führt.
In Tabelle 1 sind erfindungsgemäß verwendete Cytotoxine (Cytostatika) wiedergegeben. Vorzugsweise werden Cytotoxine verwendet, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen und eine durch FAP spaltbare Amidbindung bilden.
Tabelle 1: Erfindungsgemäß verwendete Cytotoxine (CT) Amidkupplung
In der Erfindung werden funktionelle Gruppen, wie die Markierungsgruppe MG, FAPi, FAPs, die bivalenten Linker L1, L2, L3, L4, L5, L6 und der Trislinker TL vorzugsweise mittels einer Amidkupplungsreaktion konjugiert. In zweckmäßigen Ausführungsformen der Erfindung sind insbesondere die Kupplungsgruppen Kl, K2, K3, K4, K5 als Amide konfiguriert.
In der medizinischen Chemie ist die das Rückgrat von Proteinen bildende Amidkupplung die am häufigsten eingesetzte Reaktion. Ein generisches Beispiel einer Amidkupplung ist in Schema 6 gezeigt.
Schema 6: Amidkupplung
Aufgrund eines praktisch unbegrenzten Satzes leicht verfügbarer Carbonsäure- und Amin- derivate eröffnen Amidkupplungsstrategien einen einfachen Weg für die Synthese neuer Verbindungen. Dem Fachmann sind zahlreiche Reagenzien und Protokolle für Amid- kupplungen bekannt. Die gebräuchlichste Amidkupplungsstrategie beruht auf der Kondensation einer Carbonsäure mit einem Amin. Die Carbonsäure wird hierfür in der Regel aktiviert. Vor der Aktivierung werden verbleibende funktionelle Gruppen geschützt. Die Reaktion erfolgt in zwei Schritten entweder in einem Reaktionsmedium (single pot) unter direkter Umsetzung der aktivierten Carbonsäure oder in zwei Schritten unter Isolierung einer aktivierten "gefangenen" Carbonsäure und Umsetzung mit einem Amin.
Hierbei reagiert die Carbonsäure mit einem Kupplungsreagenz unter Bildung eines reaktiven Zwischenprodukts, das isoliert oder direkt mit einem Amin umgesetzt werden kann. Für die Carbonsäureaktivierung stehen zahlreiche Reagenzien zur Verfügung, wie Säurehalogenide (Chlorid, Fluorid), Azide, Anhydride oder Carbodiimide. Zusätzlich können als reaktive Zwischenprodukte Ester wie Pentafluorphenyl- oder Hydroxysuccinimidoester gebildet werden. Aus Acylchloriden oder Aziden abgeleitete Zwischenprodukte sind hochreaktiv. Harsche Reaktionsbedingungen und hohe Reaktivität stehen jedoch häufig einer Anwendung für empfindliche Substrate oder Aminosäuren entgegen. Demgegenüber erschließen Amidkupplungsstrategien, die Carbodiimide wie DCC (Dicyclohexylcarbodiimid) oder DIC (Diisopropylcarbodiimid) nutzen, ein breites Anwendungsspektrum. Häufig, insbesondere bei der Festphasensynthese werden Additive verwendet, um die Reaktionseffizienz zu verbessern. Aminiumsalze sind hocheffiziente Peptidkupplungsreagenzien mit kurzen Reaktionszeiten und minimaler Racemisierung. Mit einigen Additiven, wie beispielsweise HOBt kann die Racemisierung sogar vollständig vermieden werden. Aminiumreagenzien werden äquimolar zur Carbonsäure eingesetzt, um eine überschießende Reaktion mit dem freien Amin des Peptids zu verhindern. Phosphoniumsalze reagieren mit Carboxylat, was in der Regel zwei Äquivalente einer Base, wie beispielsweise DIEA erfordert. Ein wesentlicher Vorteil von Phosphoniumsalzen gegenüber Iminiumreagenzien besteht darin, dass Phosphonium nicht mit der freien Aminogruppe der Aminkomponente reagiert. Dies ermöglicht Kupplungen in äquimolarem Verhältnis von Säure und Amin und hilft, die intra- molekularer Zyklisierung linearer Peptide sowie überschüssigen Einsatz teurer Amin- komponenten zu vermeiden.
Eine umfangreiche Zusammenstellung von Reaktionsstrategien und Reagenzien für Amid- kupplungen findet sich in den Übersichtsartikeln:
- Analysis of Past and Present Synthetic Methodologies on Medicinal Chemistry: Where Have All the New Reactions Gone?; D. G. Brown, J. Boström; J. Med. Chem. 2016, 59, 4443-4458;
- Peptide Coupling Reagents, More than a Letter Soup; A. El-Faham, F. Albericio; Chem. Rev. 2011, 111, 6557-6602;
- Rethinking amide bond synthesis; V. R. Pattabiraman, J. W. Bode; Nature, Vol. 480 (2011) 22/29;
- Amide bond formation: beyond the myth of coupling reagents; E. Valeur, M. Bradley; Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 606-631.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden einige Begriffe verwendet, deren Bedeutung nachfolgend erläutert ist.
Theranostik: Diagnostik und Therapie von Krebserkrankungen unter Verwendung nuklearmedizinischer Pharmazeutika.
Tracer: Synthetisch hergestellte, radioaktiv markierte Substanz, die in sehr geringer
Stoffmenge eingesetzt und im Organismus umgesetzt wird, ohne den Metabolismus zu beeinflussen.
Markierungsvorläufer (Precursor): Chemische Verbindung, die einen Chelator oder eine funktionelle Gruppe für die Markierung mit einem Radioisotop enthält.
Target: Biologische Zielstruktur, insbesondere (membrangebundener) Rezeptor, Protein,
Enzym oder Antikörper im lebenden Organismus, an die ein Targetvektor bindet.
Targetvektor: Chemische Gruppe bzw. Rest, der als Ligand, Agonist, Antagonist oder
Inhibitor für ein biologisches Target (z.B. ein Protein, Enzym oder Rezeptor) fungiert und eine hohe Bindungsaffinität zu diesem Target aufweist.
FAPi: FAP-Inhibitor der an das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP) bindet und dieses hemmt bzw. deaktiviert.
FAPs: FAP-Substrat, das an das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP) bindet und vorzugsweise Endocytose initiiert. Radiopharmakon: Radioaktiv markierte chemische Verbindung bzw. mit einem Radioisotop komplexierter Markierungvorläufer für nuklearmedizinische Diagnostik oder Theranostik.
Trislinker: Struktureinheit, Gruppe oder Rest, der in der Lage ist drei andere chemische Struktureinheiten miteinander zu konjugieren.
Linker: Struktureinheit, Gruppe oder Rest, der jeweils zwei funktionelle Gruppen, wie einen FAP-Inhibitor (FAPi), ein FAP-Substrat (FAPs), ein Cytotoxin (CT), eine Markierungs- gruppe (MG) sowie ggf. einen Trislinker (TL) miteinander verknüpft.
Spacer: Struktureinheit, die als Abstandshalter zwischen zwei anderen chemischen Struktureinheiten fungiert und einer sterischen Hinderung entgegenwirkt.
Cytotoxin (Cytostatikum): Verbindung, die Zellen angreift, schädigt und/oder zerstört und im Rahmen einer Chemotherapie eingesetzt wird, um Krebs zu therapieren.
Chelator: Struktureinheit, die in der Lage ist, ein metallisches Radioisotop stabil zu komplexieren.
Rest eines Chelators: Chelator als Teil einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Targeted Drug Delivery-System: Chemische Verbindung, die einen cytotoxischen
Wirkstoff, einen spaltbaren Linker zur Freisetzung des cytotoxischen Wirkstoffes und einen Targetingvektor für die Anreicherung in Tumorgewebe sowie ggf. einen weiteren Linker oder Spacer und einen Chelator für die Markierung mit einem Radioisotop umfasst.
Wirkstoffkonjugat: Verbindung, die ein Cytotoxin, einen biologischen Targetvektor und einen spaltbaren Linker umfasst.
Duales Wirkstoffkonjugat: Verbindung, die ein Cytotoxin, einen biologischen Targetvektor, einen Chelator und Linker umfasst.
Nachfolgend sind in Schema 7-25 Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen gezeigt:
Schema 9: FAPi.SA.FAPs.Rucaparib.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Verbindung für onkologische Anwendungen mit der Struktur worin CT ein Cytotoxin, MG eine Markierungsgruppe für ein Radioisotop, TL einen Trislinker und L1, L2, L3, L4, L5, L6 bivalente Linker bezeichnen; - FAPs ein Substrat für das Fibroblasten-Aktivierungsprotein (FAP) ist und eine der
Strukturen [1] b is [20] aufweist mit
wobei [20] die Aminosäuresequenz Ala-Pro-Gly darstellt; wobei
X = H oder F ist;
Y = H, CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 oder (CH2)nCH3 ist mit n = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; und
Z gewählt ist aus der Gruppe, umfassend Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-,
Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Reste sowie Derivate davon; - FAPi ein Inhibitor für das Fibroblasten-Aktivierungsprotein (FAP) ist und eine der
Strukturen [21] bis [46] aufweist mit
wobei
X = H oder F ist;
Y = H, CH3, CH(CH3)2, C(CH3)3 oder (CH2)nCH3 ist mit n = 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10;
Z gewählt ist aus der Gruppe, umfassend Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Reste sowie Derivate davon.
Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass CT ein Cytotoxin ist, das gewählt ist aus
- Antimetaboliten, wie Cytarabine, Fludarabine, Fluorouracil (5-FU), Gemcitabine, Methotrexate;
- alkylierenden Cytotoxika, wie Adozelesin, Bizelesin, Carzelesin, Dacarbazine (DTIC), Melphalan (BCNU), Temozolomid;
- Mitoseinhibitoren, wie Monomethylauristatin E (MMAE), - Antibiotika, wie Dactinomycin, Daunorubicin, Doxorubicin, Duocarmycin A, Duocarmycin Bl, Duocarmycin B2, Duocarmycin CI, Duocarmycin C2, Duocarmycin D, Duocarmycin SA, Idarubicin Anthramycin, Mitoxantrone;
- Enzyminhibitoren, wie L-Asparaginase, Motesanib;
- PARP-Inhibitoren, wie Rucaparib, Olaparib, Niraparib, Veliparib, Iniparib;
- Goserelin, Leuprolide, Metformin, NSC668394, Tetrazol, a-Solamargine, a-Tomatine;
- Tubulininhibitoren, wie Tubulysin-B-hydrazid;
- Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib;
- Angiogenesehemmer wie Neovastat (AE-941);
- Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren wie Sondegib;
- VEGFR-Inhibitoren wie Sutinib; und
- SERCA ATPase-Inhibitoren wie Thapsigargin sowie deren Derivate 12ADT, A12ADT und S12ADT.
3. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass MG ein Chelator ist, gewählt aus der Gruppe, umfassend H4pypa, EDTA (Ethylendiamin- tetraacetat), EDTMP (Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure)), DTPA (Diethylentriaminpentaacetat) und dessen Derivate, NOTA (Nona-1,4,7-triamin-triacetat) und dessen Derivate, wie NODAGA (1,4,7-triazacyclononan,l-glutarsäure,4,7-acetat), TRAP (Triazacyclononan-phosphinsäure), NOPO (1,4,7-triazacyclononan-1,4- bis[methylen(hydroxymethyl)phosphinsäure]-7-[methylen(2-carboxyethyl)phosphin- säure]), DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), DOTAGA (2-(1,4,7,10- Tetraazacyclododecan-4,7,10)-pentandisäure) und anderen DOTA-Derivaten, TRITA (Trideca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat), TETA (Tetradeca-1,4,8,ll-tetraamin-tetra- acetat) und dessen Derivate, PEPA (Pentadeca-1,4,7,10,13-pentaaminpentaacetat), HEHA (Hexadeca-1,4,7,10,13,16-hexaamin-hexaacetat) und dessen Derivate, HBED (N, N'- Bis-(2-hydroxybenzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat) und dessen Derivate wie HBED-CC (N,N'-Bis-[2-hydroxy-5-carboxyethyl)benzyl)ethylen-diamin-N,N'-diacetat), DEDPA und dessen Derivate, wie H2dedpa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan) und H4octapa (1,2-[[6-(Carboxyl)pyridin-2-yl]methylamin]ethan-N,N'-diacetat), DFO (Deferoxamin) und dessen Derivate, Trishydroxypyridinon (THP) und dessen Derivate wie H3THP-AC und H3THP-mal (YM103), TEAP (Tetraazycyclodecan-phosphinsäure) und dessen Derivate, AAZTA (6-Amino-6-methylperhydro-1,4-diazepan-N,N,N',N'- tetraacetat) und deren Derivate, wie AAZTA5 (5-[(6-Amino)-1,4-diazepan]pentansäure- N,N,N',N'-tetraacetat), DATA (2,2'-(6-((Carboxymethyl)(methyl)amino)-6-methyl-1,4- diazepane-1,4-diyl)diacetat) und seine Derivate wie DATA5m (5-[[6-(N-methyl)amino]-1,4- diacetat-1,4-diazepan]pentansäure-N,N',N',-triacetat); Sarcophagin SAR (1-N-(4-amino- benzyl)-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo[6.6.6]-eicosan-1,8-diamin) und deren Derivate, wie (NH2)2SAR (1,8-diamino-3,6,10,13,16,19-hexaazabicyclo [6.6.6]icosane), N4 (3-[(2'- Aminoethyl)amino]-2-[(2"-aminoethyl) aminomethyl] propionsäure) und anderer N4-Derivate, PnAO (6-(4-lsothiocyanatobenzyl)-3,3,9,9,-tetramethyl-4,8-diazaundecan- 2,10-dion-dioxim) und Derivate, wie BMS181321 (3,3'-(1,4-Butandiyldiamino)- bis(3-methyl-2-butanon)dioxim), MAG2 (Mercaptoacetylglycylglycin) und dessen Derivate, MAG3 (Mercaptoacetylglycylglycylglycin) und dessen Derivate, wie NsS-adi pat, MAS3 (Mercaptoacetylserylserylserin) und dessen Derivate, MAMA (N-(2- Mercaptoethyl)-2-[(2-mercaptoethyl)amino]acetamid) und dessen Derivate, EC (Ethylendicystein) und dessen Derivate, dmsa (Dimercaptobernsteinsäure) und deren Derivate, DADT (Diaminodithiol), DADS (Diaminodisulfid), N2S2-Chelatoren und deren Derivate, Aminothiole und deren Derivate; Salze der vorstehenden Chelatoren; Hydrazinnicotinamide (HYNIC) und Hydrazinnicotinamid-Derivate.
4. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass MG gleich DOTA (Dodeca-1,4,7,10-tetraamin-tetraacetat) ist.
5. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass MG gleich DATA5m (1,4-Bis(carboxymethyl)-6-[methyl-carboxymethyl-amino]-6- pentansäure-1,4-diazepan) ist.
6. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass MG gleich AAZTA (1,4-Bis(carboxymethyl)-6-[bis(carboxymethyl)-amino]-6-pentansäure- 1,4-diazepan) ist.
7. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass MG eine Markierungsgruppe ist für die kovalente Bindung von 18F, 131l oder 211At ist.
Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass MG gewählt ist aus Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass MG eine
Gruppe des Typs mit einer Abgangsgruppe X für die Substitution mit 18F, 131l oder 211At ist. Pharmazeutische Verbindung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass MG eine Abgangsgruppe X enthält, die gewählt ist aus einem Rest von Brom (Br), Chlor (CI) oder lod (I), Tosyl (Ts), Brosylat (Bs), Nosylat (Nos), 2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure (MES), Triflat (Tf) und Nonaflat (Non). Pharmazeutische Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass L1, L2, L3, L4, L5, L6 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend
- wobei SI, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, S9, S10 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend ein Mono- oder Oligomer aus m Alkyl-Einheiten, Polyethylenglycol (— (CH2CH2O)n— ), Polypropylenglycol (-(CH2CH(CH3)2O)n—),
Polyalkylenglycolether (- ((CH2)nO)- ), Polyamin (- ((CH2)nNH)- ), Polyamid (-((CH2)nCONH)-), Polyester (-((CH2)nCOO)-), Polyurethan (-((CH2)nNHCOO)-), Polyharnstoff (-((CH2)nNHCONH)-) und Peptiden mit m Aminosäuren mit m = 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20;
- wobei K1, K2, K3, K4, K5 unabhängig voneinander gewählt sind aus der Gruppe umfassend einen Alkohol-, Amidin-, Amin-, Amid-, Carbonsäureamid-, Thioamid-, Imid-, Imidsäureester-, Imin-, Harnstoff-, Thioharnstoff-, Guanidin-, Carbonat-, Carbonsäureester-, Carbamat-, Ether-, Thioether-, Ester-, Keton-, Phosphat-, Phosphonat-, Phospinat-, Sulfonsäureester-, Sulfinsäureester-, Sulfon-, Thiol-, Disulfid-, Boronsäureester-, Silylether-Rest und Derivate davon; und wobei V gewählt ist aus einer der Strukturen [47], [48], [49] oder [50] mit wobei [47] Quadratsäure, [48] Quadratsäurediamid, [49] ein 1,4-disubstituiertes 1,2,3-Triazol und [50] einen 1,3-disubstituierten Succinimidyl-Rest darstellt; aus der Gruppe umfassend einen Rest einer Aminosäure wie Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Gin, Glu, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, Val, Pyl, See, GABA (y-Aminobuttersäure), Homoserin, DOPA (3,4-Dihydroxyphenylalanin), Citrullin, ß-Alanin, Thyroxin; oder aus der Gruppe umfassend einen Benzol-, Phenol-, Cyclopentan-, Cyclohexan-, Pyridin-, Pyridazin-, Pyrimidin-, Pyrazin-, Piperidin-, Piperazin-, 1,2,3-Triazin-, 1,2,4-Triazin-, 1,3,5-Triazin-, 1,2,3,4-Tetrazin-, 1,2,3,5-Tetrazin-,
1,2,4,5-Tetrazin-, Thiazin-, Oxazin-, Pyrrol-, Pyrrolidin-, Pyrazol-, Imidazol-, Tetrahydroimidazol-, 1,2,4-Triazol-, Tetrazol-, Thiophen-, Furan-, 1,2-Thiazol-, 1,3-Thiazol-, Thiadiazol-, 1,2-Oxazol-, 1,3-Oxazol-, 1,2,3-Oxadiazol-, 1,2,4- Oxadiazol-, 1,2,4-Oxadiazol-, 1,2,5-Oxadiazol-, Napthalin-, Inden-, Indol-, Isoindol-, Indazol-, Chinolin-, Isochinolin-, Chinazolin-, Chinoxalin-, Cinnolin-,
Phtalazin-, Tetrahhydrochinolin-, Tetrahydroisochinolin-, Chinolizidin-, Indolizidin-, 2H-Chromen-, 4H-Chromen-, 2H-Thiochromen-, 4H-Thiochromen-, Cumarin-, Purin-Rest und Derivate davon. Pharmazeutische Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass TL gewählt ist aus einer der Strukturen [51] bis [115], mit 65
Radiotracer, dadurch gekennzeichnet, dass der Radiotracer eine pharmazeutische Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 und ein damit komplexiertes Radioisotop umfasst, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend 44Sc, 47Sc, 55Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 66Ga, 67Ga, 68Ga, 89Zr, 86Y, 90Y, 89Zr, 90Nb, 99mTc, 111ln, 135Sm, 140Pr 159Gd, 149Tb, 160Tb, 161Tb, 165Er, 166Dy, 166Ho, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 211At, 203Pb, 212Pb,
213Bi, 225Ac und 232Th. Radiotracer, dadurch gekennzeichnet, dass der Radiotracer eine pharmazeutische Verbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 und ein damit konjugiertes Radioisotop umfasst, das gewählt ist aus der Gruppe umfassend 18F, 131l und 211At ist.
EP22844042.6A 2021-12-20 2022-12-20 Fap-adressierendes pharmazeutikum für die therapie und diagnose von krebserkrankungen Withdrawn EP4452326A1 (de)

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