EP4312760A1 - Verfahren zum bestimmen eines aktuellen glukosewerts in einem transportfluid - Google Patents

Verfahren zum bestimmen eines aktuellen glukosewerts in einem transportfluid

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EP4312760A1
EP4312760A1 EP22717726.8A EP22717726A EP4312760A1 EP 4312760 A1 EP4312760 A1 EP 4312760A1 EP 22717726 A EP22717726 A EP 22717726A EP 4312760 A1 EP4312760 A1 EP 4312760A1
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EP
European Patent Office
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measurement
tissue
model
glucose value
value
Prior art date
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Pending
Application number
EP22717726.8A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Theresa Kruse
Knut GRAICHEN
Roland Krivanek
Achim Mueller
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eyesense GmbH
Original Assignee
Eyesense GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Eyesense GmbH filed Critical Eyesense GmbH
Publication of EP4312760A1 publication Critical patent/EP4312760A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
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    • A61B2505/00—Evaluating, monitoring or diagnosing in the context of a particular type of medical care
    • A61B2505/07—Home care

Definitions

  • the invention relates to a method for determining, in particular continuously, a current glucose value in a transport fluid, in particular blood, of an organism.
  • the invention further relates to a device for, in particular, continuously determining a current glucose value in a transport fluid, in particular blood, of an organism.
  • the invention also relates to an evaluation device for determining, in particular continuously, a current glucose value in a transport fluid, in particular blood, of an organism.
  • the invention further relates to a non-volatile, computer-readable medium for storing instructions which, when executed on a computer, cause a method for, in particular, continuous determination of a current glucose value in a transport fluid, in particular blood, of an organism to be carried out.
  • the present invention is generally applicable to any method for determining a current glucose value in a transport fluid, the present invention will be explained in relation to the blood glucose concentration in an organism.
  • CGM Continuous Glucose Monitoring
  • a blood glucose concentration BG in an organism, particularly in humans.
  • an interstitial tissue glucose concentration IG is typically measured automatically, for example every one to five minutes.
  • SMBG Self-monitoring procedures
  • measurements can be carried out with a significantly higher frequency. This enables automated evaluations and warning signals to be sent to the patient, especially while the patient is sleeping, which helps to avoid critical health conditions in patients.
  • CGM systems are based on the one hand on electrochemical processes. Such a CGM system is described, for example, in WO 2006/017358 A1.
  • optical CGM systems have become known, for example from DE 10 2015 101 847 B4, in which a fluorescence dependent on the glucose value is used and which is hereby incorporated by reference. Both types of CGM systems measure an interstitial tissue glucose concentration.
  • tissue glucose concentration or interstitial glucose concentration IG differs from the blood glucose concentration, hereinafter abbreviated to BG.
  • BG blood glucose concentration
  • the CGM system is calibrated using a manual determination of the blood glucose concentration, for example by a drop of blood extracted from a finger and the glucose concentration in the drop of blood is determined using an external measuring device, leads to significant inaccuracies.
  • a further object of the present invention is to specify an alternative method, an alternative device and an alternative evaluation device.
  • a further object of the present invention is to provide a method, a device and an evaluation device with an improved determination of the to provide blood glucose concentration in an organism based on a measurement of interstitial tissue glucose level.
  • the present invention solves the above-mentioned tasks by a method for, in particular, continuously determining a current glucose value in a transport fluid, in particular blood, of an organism, comprising the steps a) determining a measurement series using a sensor device, comprising at least two time-spaced measured values for a tissue glucose value in the tissue surrounding the transport fluid, b) determining the tissue glucose value using the determined measurement series based on a measurement model in the form of a linear or non-linear function, with the measurement model using the measurement model measuring values of the sensor device tissue glucose values are assigned taking into account at least one measurement noise value, c) providing at least one state transition model, wherein at least one glucose value in the transport fluid is assigned to the determined tissue glucose values by means of the at least one state transition model rd taking into account at least one process noise value, and d) estimating the current glucose value in the transport fluid based on an approximation of at least one provided state transition model and the determined tissue glucose value using at least one Kalman filter in the case
  • the present invention achieves the above-mentioned objects by means of a device for, in particular, continuously determining a current glucose value in a transport fluid, in particular blood, of an organism, preferably suitable for carrying out a method according to one of claims 1-15.
  • a sensor device in particular for measuring fluorescence in a tissue surrounding the transport fluid by means of a probe, in particular a polymer optical fiber probe, designed to determine a series of measurements, comprising at least two measured values, spaced apart in time, for a tissue glucose value in the tissue surrounding the transport fluid
  • a provision device designed to provide at least one state transition model, at least one glucose value in the transport fluid being assigned to the determined tissue glucose values by means of the at least one state transition model taking into account at least one process noise value, and for providing a measurement model in the form of a linear or non-linear function, with the measurement model being used to assign measured values of the sensor device to tissue glucose values, taking at least one measurement noise value into account, and an evaluation device designed to determine the Tissue glucose value based on the determined series of measurements based on the measurement model and for estimating the current glucose value in the transport fluid based on an approximation of at least one provided state transition model s and the determined tissue glucose value using at least one Kalman filter in the case of a measurement model in
  • the present invention solves the above-mentioned tasks with an evaluation device for, in particular, continuously determining a current glucose value in a transport fluid, in particular blood, of an organism, comprising at least one interface for connecting a sensor device for providing a Measurement series, comprising at least two measurement values spaced apart in time for a tissue glucose value in the tissue surrounding the transport fluid, at least one memory for storing at least one state transition model, the tissue glucose values determined by means of the at least one state transition model being at least one Glucose value in the transport fluid is assigned taking into account at least one process noise value, and for storing a measurement model in the form of a linear or non-linear function, with the measurement model measuring values of the sensor device tissue glucose value en are assigned taking into account at least one measurement noise value, and a computing device designed to determine the tissue glucose value using the determined series of measurements based on the stored measurement model and to estimate the current glucose value in the transport fluid based on an approximation of at least one provided state transition model and the determined
  • the present invention solves the above-mentioned tasks by a non-volatile, computer-readable medium for storing instructions which, executed on a computer, cause a method for, in particular, continuously determining a current glucose value in a transport fluid, in particular Blood, an organism, is carried out, preferably suitable for carrying out a method according to one of claims 1-15, comprising the steps a) determining, by means of a sensor device, a series of measurements, comprising at least two measured values for a tissue Glucose value in the tissue surrounding the transport fluid, b) determining the tissue glucose value using the determined series of measurements based on a measurement model in the form of a linear or non-linear function, using the measurement model measuring values of the sensor device tissue glucose values taking into account at least one be assigned to a measurement noise value, c) providing at least one state transition model, with the at least one state transition model being used to assign at least one glucose value in the transport fluid to the determined tissue glucose values, taking into account at least one process noise
  • a measurement series is recorded with at least two sensor measurement values spaced apart in time of an interstitial tissue glucose value of the tissue of the organism by means of one or more sensors.
  • a measurement or sensor model of the connection between the sensor measurement values and the tissue glucose value is provided and one or more state transition models are provided which include models for the connection between the tissue glucose value and the blood glucose value.
  • the blood glucose value of the organism is quantified by means of an estimate based on an approximation of the state transition model and the tissue glucose values, it being essential that the estimate using at least one Kalman filter in the case of a measurement model in the form a linear function or using at least one extended Kalman filter in the case of a measurement model in the form of a non-linear function.
  • the Kalman filter is an unbiased and consistent estimator with minimal variance. Because of these estimation properties, the Kalman filter is an optimal linear filter. In contrast to other (recursive) linear estimators, which also minimize least squares, the Kalman filter also allows the treatment of problems with correlated noise components.
  • the extended Kalman filter is a non-linear extension of the Kalman filter described above.
  • the extended Kalman filter approximates the nonlinear problem analytically based on the nonlinear function by a linear problem.
  • the evaluation device can in particular be a computer, an integrated circuit or the like, which is designed in particular for optimized calculation, for example the trace of a matrix.
  • the device and/or evaluation device can be designed as a portable device with an independent energy source, for example a battery, a rechargeable battery or the like, which means efficient operation, and therefore the energy consumption for carrying out the method according to one embodiment of present invention as low as possible in order to enable the longest possible battery operation, which improves the user experience.
  • power-saving processors, circuits, switching circuits, interfaces, in particular wireless interfaces and the like can be used for this purpose.
  • the implementation of the method can be adapted in particular with regard to its parameters, for example to the underlying device or evaluation device, for example with regard to the evaluation horizon and/or the noise horizon, the scope of random samples, the linear or non-linear functions or the like , which is described below in order to achieve sufficient accuracy on the one hand and a long running time on the other.
  • One of the possible advantages that can be achieved with the embodiments is that it enables the current glucose value in the transport fluid, in particular blood, to be estimated in a way that is efficient in terms of time and computer resources. Another advantage is that the flexibility is significantly increased compared to known methods, since there are no restrictions on specific sensor models and/or state transition models. A further advantage is that not only is the accuracy of the current glucose value increased, but past glucose values are also improved at the same time.
  • a number of state transition models are provided which, depending on the course over time of the estimated current glucose value, in particular its rate of change over time, change. This enables in particular an efficient and at the same time precise determination of the current glucose value.
  • At least two state transition models are provided, one based on a constant glucose concentration, one based on a constant change in glucose concentration and/or one based on a weighted sum of previous glucose concentrations. This enables the current glucose value to be determined in a particularly resource-efficient manner, since the state transition model can be adapted as a function of the dynamics of the glucose value. This avoids overestimating or underestimating the glucose value in the blood when the glucose value rises or falls.
  • determined values are filtered by means of at least one filter function, errors, in particular measurement errors, of the sensor device being suppressed by means of the at least one filter function.
  • faulty measurements for example sensor errors or outliers in the measured values, can be sorted out in a simple manner, ie they are not taken into account in the further calculation of the current glucose value.
  • the at least one measurement noise value is adjusted, in particular regularly. This ensures that the respective noise values are adjusted efficiently, in particular at regular intervals, in order to ensure sufficient accuracy of the current glucose value on the one hand and to avoid unnecessary adjustments or updates that do not or only insignificantly result in an increase in the accuracy of the current glucose value to avoid.
  • the variance of the measurement noise is determined using a random sample of measured values, in particular this is estimated.
  • the measurement noise value can be adjusted in an efficient way.
  • a statistical test in particular a Kolmogorov-Smirnov test, is used to check whether the null hypothesis—the sample follows a mean-free Gaussian distribution with the determined variance of the measurement noise—is not rejected.
  • the variance of the measurement noise is determined for at least one further sample of measured values as long as the null hypothesis is rejected.
  • the at least one filter function is used to check measured values for outliers and measured values that were determined as outliers are discarded, in particular using an NIS test.
  • a possible advantage is that the accuracy of the determination of the current glucose value is further improved.
  • the at least one filter function is used to check the measured values for exceeding and/or falling below specified limit values before they are discarded. This represents a particularly simple way of checking measured values for outliers.
  • the state transition model includes a diffusion model for time-dependent modeling of the diffusion process of glucose from the transport fluid into the surrounding tissue. Using a diffusion model, in particular based on a diffusion constant, it is possible to model the damping and time delay between the glucose value in the transport fluid, in particular in the blood, and the tissue glucose value in a simple and at the same time less computationally intensive manner.
  • the trend in blood sugar concentration is classified using a number of categories, in particular using at least seven categories.
  • the trend or the future course of his blood sugar can thus be displayed to a user in a simple and efficient manner.
  • FIG. 2 shows a course of the blood sugar over time when using a Kalman filter and a Kalman smoother according to an embodiment of the present invention
  • FIG 3 shows a course of the blood sugar over time when using a Kalman filter and a Kalman smoother according to an embodiment of the present invention with trend estimation.
  • FIG. 1 shows in detail the steps of a method for, in particular, continuously determining a current glucose value in a transport fluid, in particular blood, of an organism, for determining the glucose concentration in the blood, based on the use of at least one Kalman filter in the case a measurement model in the form of a linear function or using at least one extended Kalman filter in the case of a measurement model in the form of a non-linear function.
  • a sensor device is used to determine a series of measurements, comprising at least two measured values spaced apart in time for a tissue glucose value in the tissue surrounding the transport fluid.
  • the tissue glucose value is determined using the determined series of measurements based on a measurement model in the form of a linear or non-linear function, with the measurement model being used to assign measured values of the sensor device to tissue glucose values, taking into account at least one measurement noise value .
  • step S3 at least one state transition model is provided, with the at least one state transition model being used to assign at least one glucose value in the transport fluid to the determined tissue glucose values, taking into account at least one process noise value.
  • the current glucose value is estimated based on an approximation of at least one provided state transition model and the determined tissue glucose value using at least one Kalman filter in the case of a measurement model in the form of a linear function or at least one extended Kalman -Filters in the case of a measurement model in the form of a non-linear function.
  • FIGS. 2 and 3 in particular also the use of different filters, the identification of outliers and the like.
  • the respective features can be combined with one another in whole or in part.
  • the Kalman filter is an estimator for dynamic variables with Gaussian distributed measurement and process noise. Furthermore, the Markov property that each state depends only on its previous state is required. Any state vector is defined by the system matrix F k , the previous state vector x k and the process noise w k .
  • the process noise generally has the covariance:
  • the filter consists of two steps, a first prediction step and a second innovation step:
  • Changes in the blood sugar concentration are then modeled using the process uncertainty w. Assuming that disturbances, such as an increase in blood sugar concentration due to food intake or decrease due to insulin administration/release, influence the blood sugar change, according to one embodiment of the present invention, changes in the blood sugar concentration are made using a model based on a constant blood sugar change with
  • Disturbances are modeled by a process error w in the blood sugar change.
  • the model can be expanded to include the to meet the requirements again. If the current process noise value correlates with historical process noise values, the Markov property is violated.
  • this decaying behavior can be represented by a model based on an exponential decay can be modeled with ⁇ ⁇ 1 of the blood sugar change.
  • the dynamics of the blood sugar can be calculated using an autoregressive model (AR model) of order p take place.
  • the current value is modeled by the weighted sum of the previous values. It should be noted here that this modeling contradicts the requirement of the Kalman filter according to the Markov property of the states that each state depends only on its previous one.
  • the diffusion process of the glucose from the blood into the tissue and then into the sensor is considered by a as a series connection of the processes summarized.
  • g s corresponds to the concentration of glucose in the sensor
  • the time constant consists of the sum of the time constant of the diffusion of glucose from the blood into the tissue fluid and from the tissue fluid in the sensor.
  • the overall state vector consists of the blood sugar vector and the glucose value in the sensor g s together.
  • measured values of the sensor are assigned to tissue glucose values using a series of measurements based on a measurement model in the form of a linear or non-linear function using the measurement model, taking into account at least one measurement noise value.
  • a measurement model in the form of a linear or non-linear function using the measurement model, taking into account at least one measurement noise value.
  • Various measurement models--based on a linear function or a non-linear function--according to embodiments of the invention are available for this purpose.
  • the Extended Kalman Filter is used.
  • Continuous Glucose Monitoring data - CGM data for short - is that changes in blood sugar, for example due to food intake or the effect of insulin, only appear in the tissue fluid with a time delay of more than 10 minutes to make noticable. On the one hand, this is due to physiological reasons. On the other hand, additional time is required until the tissue fluid has then diffused into the sensor for measurement. As a result, when the blood sugar increases, the estimated value first lags behind and then, if there is also a change in the tissue sugar, it rises very steeply, which represents non-physiological behavior.
  • Another change in blood glucose change occurs when the insulin wears off. This point in time can also only be determined with additional knowledge about the amount of insulin, duration of action, etc. This can result in a dynamic model with a constant blood sugar change leading to a significant overestimation of the blood sugar when the blood sugar rises and a corresponding underestimation when the blood sugar decreases.
  • the effect can be reduced by changing, in particular in a controlled manner, between the dynamic models.
  • a constant rate of change (cROC) model with modeling of the uncertainty due to process noise and a constant blood glucose model (cBG) depending on certain parameters:
  • a cBG dynamic model is selected in particular when the blood sugar falls below a specified lower blood sugar value BZ U (rate of change/change rate ROC ⁇ 0) or when the blood sugar concentration rises (ROC>0) and an upper blood sugar limit value BZ 0 is exceeded.
  • a particularly continuous adjustment of the measurement noise is undertaken, which is assumed to be free of mean values and Gaussian distributed. This makes it possible to take into account variances between different sensors and the aging of the sensors. An adjustment or an update of the variances leads directly to a change, in particular an improvement, in the quality of the estimation of the current blood sugar value. However, if the measurement noise is underestimated, this leads to a very noisy measurement signal and thus to erroneous measurement values. On the other hand, if the measurement noise is estimated too high or the process noise is estimated too low, this leads to a time-delayed estimation, which also reduces the accuracy of the determination of the current blood sugar value.
  • a lower limit value for the variance is first determined for this purpose. This corresponds to the minimum variance of the measuring system resulting from physical and technical considerations.
  • An initial value for the measurement variance is set based on the expected measurement variance.
  • the noise from a series of measurements made up of N measured values and the associated filtered measured values is first determined calculated, whereby the measured values are filtered by means of a Kalman smoother.
  • a Kolmogorow-Smirnow test at the significance level ⁇ can then be used to test whether the sample is a mean-free sample Distribution with the measurement variance follows.
  • the variance becomes independent of the test result by the sample variance of the named sample where df is the number of degrees of freedom in the filtering.
  • the noise of the (next) N measured values is determined and the variance is replaced by the sample variance of the sample until the null hypothesis is no longer rejected.
  • outliers in the measurements are detected.
  • the so-called “Normalized Innovation Squared Value”, NIS value for short (consistency estimation), can be used to detect outliers.
  • NIS Normalized Innovation Squared
  • Model errors for example a strong increase when a blood sugar increase also appears in the tissue signal, can also lead to the limit value being exceeded, so that measured values are incorrectly recognized as outliers by the NIS test. Subsequently, these values are filtered through the Kalman filter, although this is not mandatory.
  • the measurement signals can therefore also be checked in such a way that a measurement value is only identified as an outlier if it falls below and/or exceeds certain limit values.
  • Such outliers in the measured values are based on erroneous measurements, for example caused by pressure fluctuations, which are noticeable through a strong change in temperature.
  • the following method is used: If the NIS outlier test is negative, but at least two previous measurements were classified as measurement errors (i>1), it is assumed that there is a system fault, which only occurs again when is considered terminated once the limit values have been met.
  • the current measured value is sorted out. This enables relaxation processes to be taken into account.
  • the counter i according to the above method is set to 0 again.
  • the number of arithmetic operations is reduced by approximating the BG-IG dynamics. Since the covariance of the prediction is symmetrical, it can be sufficient to determine six of the nine entries, which means that additional arithmetic operations can be saved.
  • the computing effort can be reduced if the state transition matrix, the measurement matrix and the covariance matrix of the process noise and the measurement noise are constant over a period of time, since in this case the covariance matrix of the prediction is opposite converges. If the change in the middle matrix element is below a limit value, the algorithm is reduced to calculating the state and measured value prediction as well as the updated state. In this way, only the prediction step and the innovation step for the state have to be carried out per step.
  • An extended Kalman filter here in the form of a so-called "Kalman Fixed Interval Smoother" is used to filter past measured values.
  • filtering past values can also have the advantage that the data can be used for the graphical display.
  • the blood sugar signal is relatively noisy, which is non-physiological (curve 101 in FIG. 2). This can only be reduced by a more conservative setting of the parameters, i.e. the variance of the measurement noise. However, this creates an additional time delay.
  • a smooth blood sugar signal curve 102 of FIG. 2 can be provided without additional time delay.
  • Kalman Fixed Interval Smoother estimate the states in a fixed, past interval of length T from the measurements of this interval. They are based on the solution of the "Bayesian Optimal Smoothing" equations and consist of two-pass filters, with the forward pass corresponding to the Kalman filter. For the calculation of the smoothed states in the interval of length T in the backward run of the two-pass filter, the a priori and a posteriori state estimates are used and covariances of the prediction are stored.
  • the so-called Rauch-Tung-Striebel (RTS) smoother filter can be used for this purpose.
  • the so-called Extended Rauch-Tung-Striebel (ERTS) smoother can be used for a non-linear measurement model.
  • MBF Modified Bryson Frazier
  • the MBF-Smoother is initialized with and
  • the MBF filter can be used with a measurement model in the form of a non-linear function.
  • Estimating the blood sugar as accurately as possible is relevant for the calibration as well as for the evaluation of the data by a doctor.
  • the optimization of the blood sugar estimation by the Kalman smoother reduces in particular overshoots and undershoots of the blood sugar, which is relevant for the analysis of hyperglycemic and hypoglycemic states, since these would otherwise be significantly overestimated (see FIG. 3).
  • the current blood sugar change is visualized for the user by arrow symbols.
  • the division takes place, for example, in five or seven groups (see table and Fig. 3)
  • the measured values 200 recorded are shown in FIG.
  • a comparison of a blood glucose profile 201 using a Kalman filter and a blood glucose profile 202 using a Kalman smoother shows that the estimation of the rate of change ROC using the filtered signal an improved classification or an improved trend (see reference number 203 in Figure 3) allows:
  • the top row of the classification 203 is based on the blood sugar history 201
  • the middle row of the classification 203 is based on the blood sugar history 202
  • the Measured values 201 represent the venous blood sugar values here. These are measured here using a YSI 2300 Stat Plus meter.
  • the circled arrows in row 203 indicate the more accurate classification of the trend using the Kalman smoother versus the Kalman filter.
  • At least one of the embodiments of the invention provides at least one of the following advantages and/or features:

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum insbesondere kontinuierlichen Bestimmen eines aktuellen Glukosewerts in einem Transportfluid, insbesondere Blut, eines Organismus, umfassend die Schritte a) Ermitteln mittels einer Sensoreinrichtung einer Messreihe, umfassend zumindest zwei zeitlich beabstandete Messwerte für einen Gewebe-Glukosewert in dem das Transportfluid umgebenden Gewebe, b) Ermitteln des Gewebe-Glukosewerts anhand der ermittelten Messreihe basierend auf einem Messmodell in Form einer linearen oder nichtlinearen Funktion, wobei mittels des Messmodells Messwerte der Sensoreinrichtung Gewebe-Glukosewerten unter Berücksichtigung von zumindest einem Messrauschwert zugeordnet werden, c) Bereitstellen zumindest eines Zustandsübergangsmodells, wobei mittels des zumindest einen Zustandsübergangsmodells den ermittelten Gewebe-Glukosewerten zumindest ein Glukosewert in dem Transportfluid zugeordnet wird unter Berücksichtigung zumindest eines Prozessrauschwerts, und d) Schätzen des aktuellen Glukosewerts in dem Transportfluid basierend auf einer Näherung zumindest eines bereitgestellten Zustandsübergangsmodells und dem ermittelten Gewebe-Glukosewert unter Verwendung zumindest eines Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer linearen Funktion oder zumindest eines erweiterten Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer nichtlinearen Funktion.

Description

VERFAHREN ZUM BESTIMMEN EINES AKTUELLEN GLUKOSEWERTS IN EINEM TRANSPORTFLUID
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum insbesondere kontinuierlichen Bestimmen eines aktuellen Glukosewerts in einem Transportfluid, insbesondere Blut, eines Or- ganismus.
Die Erfindung betrifft weiter eine Vorrichtung zum insbesondere kontinuierlichen Be- stimmen eines aktuellen Glukosewerts in einem Transportfluid, insbesondere Blut, eines Organismus.
Die Erfindung betrifft darüber hinaus eine Auswertevorrichtung zum insbesondere kontinuierlichen Bestimmen eines aktuellen Glukosewerts in einem Transportfluid, insbesondere Blut, eines Organismus.
Die Erfindung betrifft weiter ein nichtflüchtiges, computerlesbares Medium zur Spei- cherung von Instruktionen, welche ausgeführt auf einen Computer bewirken, dass ein Verfahren zum insbesondere kontinuierlichen Bestimmen eines aktuellen Glu- kosewerts in einem Transportfluid, insbesondere Blut, eines Organismus, durchge- führt wird.
Obwohl die vorliegende Erfindung allgemein auf beliebige Verfahren zum Bestim- men eines aktuellen Glukosewerts in einem Transportfluid anwendbar ist, wird die vorliegende Erfindung in Bezug auf die Blutglukosekonzentration in einem Organis- mus erläutert.
Zur Bestimmung einer Blut-Glukosekonzentration BG in einem Organismus, insbe- sondere bei Menschen, sind Systeme zur kontinuierlichen Glukoseüberwachung, auch CGM - Continuous Glucose Monitoring - genannt, bekannt geworden. Bei ei- nem CGM-System wird typischerweise eine interstitielle Gewebe-Glukosekonzent- ration IG automatisiert, beispielsweise alle ein bis fünf Minuten, gemessen. Insbe- sondere Diabetespatienten profitieren von CGM-Systemen, da im Vergleich mit Selbst-Überwachungs-Verfahren - auch Self-Monitoring-Verfahren SMBG genannt - bei welchen der Patient selbst manuell vier- bis zehnmal am Tag den Blut-Gluko- sewert bestimmt, Messungen mit einer deutlich höheren Frequenz durchgeführt werden können. Dies ermöglicht automatisierte Auswertungen und Warnsignale an den Patienten, insbesondere auch während der Patient schläft, was kritische Ge- sundheitszustände von Patienten zu vermeiden hilft.
Bekannte CGM-Systeme basieren einerseits auf elektrochemischen Vorgängen. Ein derartiges CGM-System ist beispielsweise in der WO 2006/017358 A1 beschrie- ben. Darüber hinaus sind optische CGM-Systeme bekannt geworden, beispiels- weise aus der DE 10 2015 101 847 B4, bei welchen eine vom Glukosewert abhän- gige Fluoreszenz ausgenutzt wird und welche hiermit durch Verweis einbezogen wird. Beide Arten von CGM-Systemen messen eine interstitielle Gewebe-Glukose- konzentration.
Es ist weiterhin bekannt, dass die Gewebe-Glukosekonzentration oder interstitielle Glukosekonzentration IG von der Blut-Glukosekonzentration, im Folgenden mit BG abgekürzt, abweicht. Eine große Abweichung besteht insbesondere nach starken Einflüssen auf den Blut-Glukosewert, beispielsweise durch Nahrungs- oder Nähr- stoffaufnahme oder beim Zuführen von Insulin, wie in der Nicht-Patentliteratur Basu, Ananda et al. „Time lag of Glucose from intravascular to interstitial compartment in humans.“ (Diabetes (2013): DB-131132) beschrieben. Diese Abweichung wird durch einen Diffusionsprozess im das Blut umliegenden Gewebe verursacht, so dass der IG-Wert zeitverzögert und gedämpft dem BG-Wert nachfolgt, was bei- spielsweise in der Nicht-Patentliteratur Rebrin, Kerstin et al. „Subcutaneous Glucose predicts plasma Glucose independent of insulin: implications for continuous monitoring“ (American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 277.3 (1999): E561-E571) beschrieben ist.
Auf Grund der beschriebenen Dämpfung und Zeitverzögerung zwischen den beiden Glukose-Konzentrationen, einerseits im Blut BG, andererseits im umgebenden Ge- webe IG, führt eine Kalibrierung des CGM-Systems anhand einer manuellen Be- stimmung der Blutglukosekonzentration, indem beispielsweise ein Bluttropfen aus dem Finger extrahiert und mittels eines externen Messgerätes die Glukosekonzent- ration im Bluttropfen bestimmt wird, zu erheblichen Ungenauigkeiten.
Um eine genaue Kalibrierung des CGM-Systems zu erzielen, muss jedoch der zuvor beschriebene Unterschied zwischen Gewebe-Glukosekonzentration und Blutgluko- sekonzentration berücksichtigt oder zumindest abgeschätzt werden. Hierfür sind verschiedene Verfahren bekannt geworden. Aus der Nicht-Patentliteratur Keenan, D. Barry et al. "Delays in minimally invasive continuous Glucose monitoring devices: a review of current technology.” (Journal of diabetes Science and technology 3.5 (2009): 1207-1214) ist es bekannt geworden, ein zeitversetztes Glukosesignal zur Kalibrierung zu verwenden. Weiterhin ist es aus der Nicht-Patentliteratur Knobbe, Edward J. and Bruce Buckingham ”The extended Kalman filter for continuous Glukose monitoring.” (Diabetes technology & therapeutics 7.1 (2005): 15-27) be- kannt geworden, die Dämpfung und Zeitverzögerung des Diffusionsprozesses von Glukose zwischen Blut und Gewebe mittels eines Kalman-Filters zu kompensieren.
Problematisch hierbei ist jedoch, dass bei mobilen Geräten zur kontinuierlichen Be- stimmung von aktuellen Glukosewerten, deren Rechen- und Energieressourcen be- grenzt sind. Für die Bestimmung der aktuellen Glukosewerte steht also lediglich eine vergleichsweise geringe Rechenleistung gepaart mit begrenzter Energie zur Verfügung, sodass die bisher bekannten Verfahren auf mobilen Geräten nicht oder nur für kurze Zeit ausgeführt werden können, was den Nutzen erheblich ein- schränkt.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren, eine Vorrich- tung sowie eine Auswerteeinrichtung anzugeben, welche eine genauere Bestim- mung des Glukosewerts, insbesondere in Blut, ermöglicht bei geringem Ressour- cenaufwand und einfacherer Implementierung.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein alternatives Verfahren, eine alternative Vorrichtung sowie eine alternative Auswerteeinrichtung anzugeben.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren, eine Vor- richtung sowie eine Auswerteeinrichtung mit einer verbesserten Bestimmung der Blut-Glukosekonzentration in einem Organismus basierend auf einer Messung des interstitiellen Gewebe-Glukosewerts zur Verfügung zu stellen.
In einer Ausführungsform löst die vorliegende Erfindung die vorstehend genannten Aufgaben durch ein Verfahren zum insbesondere kontinuierlichen Bestimmen eines aktuellen Glukosewerts in einem Transportfluid, insbesondere Blut, eines Organis- mus, umfassend die Schritte a) Ermitteln mittels einer Sensoreinrichtung einer Messreihe, umfassend zumin- dest zwei zeitlich beabstandete Messwerte für einen Gewebe-Glukosewert in dem das Transportfluid umgebenden Gewebe, b) Ermitteln des Gewebe-Glukosewerts anhand der ermittelten Messreihe ba- sierend auf einem Messmodell in Form einer linearen oder nichtlinearen Funktion, wobei mittels des Messmodells Messwerte der Sensoreinrichtung Gewebe-Glukosewerten unter Berücksichtigung von zumindest einem Mess- rauschwert zugeordnet werden, c) Bereitstellen zumindest eines Zustandsübergangsmodells, wobei mittels des zumindest einen Zustandsübergangsmodells den ermittelten Gewebe-Glu- kosewerten zumindest ein Glukosewert in dem Transportfluid zugeordnet wird unter Berücksichtigung zumindest eines Prozessrauschwerts, und d) Schätzen des aktuellen Glukosewerts in dem Transportfluid basierend auf einer Näherung zumindest eines bereitgestellten Zustandsübergangsmo- dells und dem ermittelten Gewebe-Glukosewert unter Verwendung zumin- dest eines Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer linea- ren Funktion oder zumindest eines erweiterten Kalman-Filters im Falle ei- nes Messmodells in Form einer nichtlinearen Funktion.
In einer weiteren Ausführungsform löst die vorliegende Erfindung die vorstehend genannten Aufgaben durch eine Vorrichtung zum insbesondere kontinuierlichen Be- stimmen eines aktuellen Glukosewerts in einem Transportfluid, insbesondere Blut, eines Organismus, vorzugsweise geeignet zur Durchführung eines Verfahrens ge- mäß einem der Ansprüche 1-15, umfassend eine Sensoreinrichtung, insbesondere zur Messung von Fluoreszenz in einem das Transportfluid umgebenden Gewebe mittels einer Sonde, insbesondere einer poly- meroptischen Fasersonde, ausgebildet zum Ermitteln einer Messreihe, umfassend zumindest zwei zeitlich beabstandete Messwerte für einen Gewebe-Glukosewert in dem das Transportfluid umgebenden Gewebe, eine Bereitstellungseinrichtung, ausgebildet zum Bereitstellen zumindest eines Zu- standsübergangsmodells, wobei mittels des zumindest einen Zustandsübergangs- modells den ermittelten Gewebe-Glukosewerten zumindest ein Glukosewert in dem Transportfluid zugeordnet wird unter Berücksichtigung zumindest eines Prozess- rauschwerts, und zum Bereitstellen eines Messmodells in Form einer linearen oder nichtlinearen Funktion, wobei mittels des Messmodells Messwerte der Sensorein- richtung Gewebe-Glukosewerten unter Berücksichtigung von zumindest einem Messrauschwert zugeordnet werden, und eine Auswerteeinrichtung, ausgebildet zum Ermitteln des Gewebe-Glukosewerts anhand der ermittelten Messreihe basierend auf dem Messmodell und zum Schät- zen des aktuellen Glukosewerts in dem Transportfluid basierend auf einer Näherung zumindest eines bereitgestellten Zustandsübergangsmodells und dem ermittelten Gewebe-Glukosewert unter Verwendung zumindest eines Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer linearen Funktion oder zumindest eines erweiter- ten Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer nichtlinearen Funktion.
In einer weiteren Ausführungsform löst die vorliegende Erfindung die vorstehend genannten Aufgaben durch eine Auswerteeinrichtung zum insbesondere kontinuier- lichen Bestimmen eines aktuellen Glukosewerts in einem Transportfluid, insbeson- dere Blut, eines Organismus, umfassend zumindest eine Schnittstelle zum Anschluss einer Sensoreinrichtung zur Bereitstel- lung von einer Messreihe, umfassend zumindest zwei zeitlich beabstandete Mess- werte für einen Gewebe-Glukosewert in dem das Transportfluid umgebenden Ge- webe, zumindest einen Speicher zum Speichern zumindest eines Zustandsübergangsmo- dells, wobei den mittels des zumindest einen Zustandsübergangsmodells ermittel- ten Gewebe-Glukosewerten zumindest ein Glukosewert in dem Transportfluid zu- geordnet wird unter Berücksichtigung zumindest eines Prozessrauschwerts, und zum Speichern eines Messmodells in Form einer linearen oder nichtlinearen Funk- tion, wobei mittels des Messmodells Messwerte der Sensoreinrichtung Gewebe- Glukosewerten unter Berücksichtigung von zumindest einem Messrauschwert zu- geordnet werden, und eine Recheneinrichtung, ausgebildet zum Ermitteln des Gewebe-Glukosewerts an- hand der ermittelten Messreihe basierend auf dem gespeicherten Messmodell und zum Schätzen des aktuellen Glukosewerts in dem Transportfluid basierend auf ei- ner Näherung zumindest eines bereitgestellten Zustandsübergangsmodells und dem ermittelten Gewebe-Glukosewert unter Verwendung zumindest eines Kalman- Filters im Falle eines Messmodells in Form einer linearen Funktion oder zumindest eines erweiterten Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer nichtli- nearen Funktion.
In einer weiteren Ausführungsform löst die vorliegende Erfindung die vorstehend genannten Aufgaben durch ein nichtflüchtiges, computerlesbares Medium zur Spei- cherung von Instruktionen, welche, ausgeführt auf einem Computer bewirken, dass ein Verfahren zum insbesondere kontinuierlichen Bestimmen eines aktuellen Glu- kosewerts in einem Transportfluid, insbesondere Blut, eines Organismus, durchge- führt wird, vorzugsweise geeignet zur Durchführung eines Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1-15, umfassend die Schritte a) Ermitteln, mittels einer Sensoreinrichtung, einer Messreihe, umfassend zu- mindest zwei zeitlich beabstandete Messwerte für einen Gewebe-Glukose- wert in dem das Transportfluid umgebenden Gewebe, b) Ermitteln des Gewebe-Glukosewerts anhand der ermittelten Messreihe ba- sierend auf einem Messmodell in Form einer linearen oder nichtlinearen Funktion, wobei mittels des Messmodells Messwerte der Sensoreinrichtung Gewebe-Glukosewerten unter Berücksichtigung von zumindest einem Mess- rauschwert zugeordnet werden, c) Bereitstellen zumindest eines Zustandsübergangsmodells, wobei mittels des zumindest einen Zustandsübergangsmodells den ermittelten Gewebe-Glu- kosewerten zumindest ein Glukosewert in dem Transportfluid zugeordnet wird unter Berücksichtigung zumindest eines Prozessrauschwerts, und d) Schätzen des aktuellen Glukosewerts in dem Transportfluid basierend auf einer Näherung zumindest eines bereitgestellten Zustandsübergangsmo- dells und dem ermittelten Gewebe-Glukosewert unter Verwendung zumin- dest eines Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer linearen Funktion oder zumindest eines erweiterten Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer nichtlinearen Funktion. Mit anderen Worten wird ein Verfahren zur Bestimmung einer Blutglukosekonzent- ration in einem Organismus vorgeschlagen. Dieses weist folgende Verfahrens- schritte auf:
In einem ersten Verfahrensschritt erfolgt ein Aufnehmen einer Messreihe mit zumin- dest zwei zeitlich beabstandeten Sensormesswerten eines interstitiellen Gewebe- Glukosewerts des Gewebes des Organismus mittels eines oder mehrerer Senso- ren.
In einem weiteren Schritt erfolgt ein Bereitstellen eines Mess- oder Sensormodells des Zusammenhangs zwischen den Sensormesswerten und dem Gewebe-Gluko- sewert und ein Bereitstellen eines oder mehrerer Zustandsübergangsmodelle, wel- che Modelle für den Zusammenhang zwischen Gewebe-Glukosewert und Blutglu- kosewert umfassen.
In einem weiteren Verfahrensschritt erfolgt ein Quantifizieren des Blutglukosewertes des Organismus mittels einer Schätzung basierend auf einer Näherung des Zu- standsübergangsmodells und den Gewebe-Glukosewerten, wobei wesentlich ist, dass das Schätzen unter Verwendung zumindest eines Kalman-Filters im Falle ei- nes Messmodells in Form einer linearen Funktion oder unter Verwendung zumin- dest eines erweiterten Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer nichtlinearen Funktion erfolgt.
Der Kalman-Filter ist ein erwartungstreuer und konsistenter Schätzer mit minimaler Varianz. Aufgrund dieser Schätzeigenschaften ist der Kalman-Filter ein optimaler linearer Filter. Im Gegensatz zu anderen (rekursiven) linearen Schätzern, die ebenso Fehlerquadrate minimieren, ermöglicht der Kalman-Filter auch die Behand- lung von Problemen mit korrelierten Rauschkomponenten.
Der erweiterte Kaiman-Filter ist eine nichtlineare Erweiterung des oben beschriebe- nen Kalman-Filters. Der erweiterte Kalman-Filter nähert das nichtlineare Problem analytisch basierend auf der nichtlinearen Funktion durch ein lineares Problem an. Die Auswerteeinrichtung kann dabei insbesondere ein Computer, ein integrierter Schaltkreis oder dergleichen sein, der insbesondere zur optimierten Berechnung, beispielsweise der Spur einer Matrix, ausgebildet ist. Vorrichtung und/oder Auswer- teeinrichtung können als tragbares Gerät mit unabhängiger Energiequelle, bei- spielsweise einer Batterie, einem wieder aufladbaren Akku oder dergleichen, aus- gebildet sein, was einen effizienten Betrieb, mithin also den Energieverbrauch zur Durchführung des Verfahrens gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Er- findung möglichst geringhält, um einen möglichst langen Akkubetrieb zu ermögli- chen, was die Nutzererfahrung verbessert. Hierzu sind insbesondere stromspa- rende Prozessoren, Schaltungen, Schaltkreise, Schnittstellen, insbesondere Draht- losschnittstellen und dergleichen einsetzbar. Die Durchführung des Verfahrens kann dabei insbesondere hinsichtlich seiner Parameter, beispielsweise an die zu- grundeliegende Vorrichtung beziehungsweise Auswerteeinrichtung, angepasst werden, beispielsweise hinsichtlich des Auswertehorizonts und/oder des Rausch- horizonts, des Umfangs von Stichproben, der linearen oder nichtlinearen Funktio- nen oder dergleichen, was im Folgenden beschrieben wird, um einerseits eine ge- nügende Genauigkeit, andererseits eine lange Laufzeit zu erreichen.
Einer der mit den Ausführungsformen möglichen erzielbaren Vorteile ist, dass damit eine zeit- und computerressourcen-effiziente Schätzung des aktuellen Glukose- werts im Transportfluid, insbesondere Blut, ermöglicht wird. Darüber hinaus ist ein Vorteil, dass die Flexibilität gegenüber bekannten Verfahren wesentlich erhöht wird, da Beschränkungen auf bestimmte Sensormodelle und/oder Zustandsübergangs- modelle entfallen. Ein weiterer Vorteil ist darüber hinaus, dass nicht nur die Genau- igkeit des aktuellen Glukosewerts erhöht wird, sondern gleichzeitig ebenfalls zu- rückliegende Glukosewerte verbessert werden.
Weitere Merkmale, Vorteile und weitere Ausführungsformen der Erfindung sind im Folgenden beschrieben oder werden dadurch offenbar.
Gemäß einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung werden mehrere Zustands- übergangsmodelle bereitgestellt, die in Abhängigkeit des zeitlichen Verlaufs des ge- schätzten aktuellen Glukosewerts, insbesondere dessen zeitlicher Änderungsrate, gewechselt werden. Damit wird insbesondere eine effiziente und gleichzeitig ge- naue Bestimmung des aktuellen Glukosewerts ermöglicht.
Gemäß einerweiteren vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung werden zumindest zwei Zustandsübergangsmodelle bereitgestellt, wobei eines auf einer konstanten Glukosekonzentration, eines auf einer konstanten Änderung der Glukosekonzent- ration und/oder eines auf einer gewichteten Summe vorheriger Glukosekonzentra- tionen basiert. Dies ermöglicht eine besonders ressourceneffiziente Ermittlung des aktuellen Glukosewerts, da das Zustandsübergangsmodell in Abhängigkeit der Dy- namik des Glukosewerts angepasst werden kann. Überschätzungen und Unter- schätzungen des Glukosewerts im Blut bei Anstieg beziehungsweise Abstieg des Glukosewerts werden so vermieden.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung werden ermittelte Werte mittels zumindest einer Filterfunktion gefiltert, wobei mittels der zumindest einen Filterfunktion Fehler, insbesondere Messfehler der Sensoreinrichtung unter- drücktwerden. Mittels der Filterfunktion können auf einfache Weise fehlerhafte Mes- sungen, beispielsweise Sensorfehler oder Ausreißer bei den Messwerten, aussor- tiert werden, das heißt sie werden bei der weiteren Berechnung des aktuellen Glu- kosewerts nicht berücksichtigt.
Gemäß einerweiteren vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung wird der zumindest eine Messrauschwert insbesondere regelmäßig, angepasst. Damit wird sicherge- stellt, dass eine effiziente Anpassung der jeweiligen Rauschwerte in insbesondere regelmäßigen Abständen erfolgt, um einerseits eine ausreichende Genauigkeit des aktuellen Glukosewerts, andererseits, um unnötige Anpassungen beziehungsweise Aktualisierungen, die sich nicht oder nur unwesentlich in einer Erhöhung der Ge- nauigkeit des aktuellen Glukosewerts niederschlagen, zu vermeiden.
Gemäß einerweiteren vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung erfolgt zur Anpas- sung des zumindest einen Messrauschwerts eine Bestimmung der Varianz des Messrauschens anhand einer Stichprobe von Messwerten, insbesondere wird diese geschätzt. Ein möglicher Vorteil hiervon ist, dass auf effiziente Weise der Mess- rauschwert angepasst werden kann. Gemäß einer weiteren vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung wird mittels eines statistischen Tests, insbesondere eines Kolmogorov-Smirnov-Tests, überprüft, ob die Nullhypothese - die Stichprobe folgt einer mittelwertfreien Gauß-Verteilung mit der ermittelten Varianz des Messrauschens - nicht abgelehnt wird. Einer der damit möglichen Vorteile ist, dass damit auf einfache Weise eine Adaption des Messrau- schens ermöglicht wird.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung wird die Varianz des Messrauschens für zumindest eine weitere Stichprobe von Messwerten be- stimmt, solange die Nullhypothese abgelehnt wird. Ein möglicher Vorteil ist, dass damit auf effiziente Weise eine Anpassung des Messrauschens vorgenommen wird.
Gemäß einerweiteren vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung werden mittels der zumindest einen Filterfunktion Messwerte hinsichtlich Ausreißern überprüft und Messwerte, die als Ausreißer ermittelt wurden, werden verworfen, insbesondere un- ter Verwendung eines NIS-Tests. Ein möglicher Vorteil ist, dass die Genauigkeit der Bestimmung des aktuellen Glukosewerts weiter verbessert wird.
Gemäß einerweiteren vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung werden mittels der zumindest einen Filterfunktion die Messwerte auf Über- und/oder Unterschreiten von vorgegebenen Grenzwerten überprüft, bevor diese verworfen werden. Dies stellt eine besonders einfache Möglichkeit dar, Messwerte hinsichtlich Ausreißern zu überprüfen.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung wird ein aktueller Messwert, der nicht als Ausreißer ermittelt wurde, trotzdem als Messfehler verwor- fen, wenn zuvor mindestens eine vorgegebene Anzahl, insbesondere zwei zeitlich aufeinanderfolgende, frühere Messwerte, als Messfehler verworfen wurden. Damit wird eine Störung des Messsystems angenommen, die erst wieder bei Erfüllung aller Bedingungen beziehungsweise Grenzwerte als beendet betrachtet wird. Ein möglicher Vorteil hiervon ist, dass damit die Genauigkeit bei der Bestimmung des aktuellen Glukosewerts weiter verbessert wird. Gemäß einer weiteren vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung umfasst das Zu- standsübergangsmodell ein Diffusionsmodell zur zeitabhängigen Modellierung des Diffusionsprozesses von Glukose von dem Transportfluid ins umgebende Gewebe. Mittels eines Diffusionsmodells, insbesondere basierend auf einer Diffusions- konstante, ist eine einfache und gleichzeitig wenig rechenintensive Modellierung der Dämpfung und zeitlichen Verzögerung zwischen Glukosewert im Transportfluid, ins- besondere im Blut und Gewebe-Glukosewert, möglich.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung werden mehrere frühere Messwerte gefiltert, insbesondere mittels eines „Kalman Fixed Interval Smoothers“. Ein möglicher Vorteil hiervon ist, dass zurückliegende Werte geglättet werden, sodass die Änderungsrate des Blutzuckers und damit die Genauigkeit bei der Bestimmung des aktuellen Glukosewerts verbessert wird.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung wird bei Anwen- dung des „Kalman Fixed Interval Smoothers“ dieser vorwärts und rückwärts durch- laufen, wobei im Vorwärtsdurchlauf eine Kalman-Filterung und im Rückwärtsdurch- lauf eine Anwendung eines RTS-Filters und/oder eines MBF-Filters erfolgt. Dies er- möglicht eine effiziente Anwendung des „Kalman Fixed Interval Smoothers“: So re- duziert der RTS-Filter- oder der „Extended RTS-Filter“ im Falle eines nichtlinearen Messmodells - den Rechenaufwand bei Verwendung eines stationären Zustands- übergangsmodells. Der MBF-Filter reduziert den Rechenaufwand für nicht-statio- näre Zustandsübergangsmodelle.
Gemäß einer weiteren vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung wird eine Klassifi- zierung des Trends der Blutzuckerkonzentration anhand mehrerer Kategorien vor- genommen, insbesondere anhand von zumindest sieben Kategorien. Damit kann auf einfache und effiziente Weise einem Benutzer der Trend oder der zukünftige Verlauf seines Blutzuckers angezeigt werden.
Weitere wichtige Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus den Unter- ansprüchen, aus den Zeichnungen und aus der dazugehörigen Figurenbeschrei- bung anhand der Zeichnungen. Es versteht sich, dass die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu er- läuternden Merkmale nicht nur in der jeweils angegebenen Kombination, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung verwendbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Bevorzugte Ausführungen und Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den Zeichnungen dargestellt und werden in der nachfolgenden Beschreibung nä- her erläutert. Sämtliche Umformungsschritte von Gleichungen, Annahmen, Lö- sungsverfahren, etc. können separat verwendet werden, ohne den Rahmen der Er- findung zu verlassen.
Dabei zeigen
Fig. 1 in schematischer Form Schritte eines Verfahrens gemäß einer Aus- führungsform der vorliegenden Erfindung; und
Fig. 2 einen Verlauf des Blutzuckers über die Zeit bei Verwendung eines Kal- man-Filters und eines Kalman-Smoothers gemäß einer Ausführungs- form der vorliegenden Erfindung; und
Fig. 3 einen Verlauf des Blutzuckers über die Zeit bei Verwendung eines Kal- man-Filters und eines Kalman-Smoothers gemäß einer Ausführungs- form der vorliegenden Erfindung mit Trendschätzung.
In Figur 1 sind im Detail Schritte eines Verfahrens zum insbesondere kontinuierli- chen Bestimmen eines aktuellen Glukosewerts in einem Transportfluid, insbeson- dere Blut, eines Organismus, zur Ermittlung der Glukosekonzentration im Blut ge- zeigt basierend auf der Verwendung zumindest eines Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer linearen Funktion oder unter Verwendung zumindest eines erweiterten Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer nichtli- nearen Funktion.
Das Verfahren umfasst dabei die folgenden Schritte: In einem ersten Schritt S1 erfolgt ein Ermitteln mittels einer Sensoreinrichtung einer Messreihe, umfassend zumindest zwei zeitlich beabstandete Messwerte für einen Gewebe-Glukosewert in dem das Transportfluid umgebenden Gewebe.
In einem weiteren Schritt S2 erfolgt ein Ermitteln des Gewebe-Glukosewerts anhand der ermittelten Messreihe basierend auf einem Messmodell in Form einer linearen oder nichtlinearen Funktion, wobei mittels des Messmodells Messwerte der Sen- soreinrichtung Gewebe-Glukosewerten unter Berücksichtigung von zumindest ei- nem Messrauschwert zugeordnet werden.
In einem weiteren Schritt S3 erfolgt ein Bereitstellen zumindest eines Zustandsüber- gangsmodells, wobei mittels des zumindest einen Zustandsübergangsmodells den ermittelten Gewebe-Glukosewerten zumindest ein Glukosewert in dem Transport- fluid zugeordnet wird unter Berücksichtigung zumindest eines Prozessrauschwerts.
In einem weiteren Schritt S4 erfolgt ein Schätzen des aktuellen Glukosewerts ba- sierend auf einer Näherung zumindest eines bereitgestellten Zustandsübergangs- modells und dem ermittelten Gewebe-Glukosewert unter Verwendung zumindest eines Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer linearen Funktion oder zumindest eines erweiterten Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer nichtlinearen Funktion.
Mit Bezug auf die Figuren 2 und 3 werden nun im Detail weitere Ausführungsformen der Erfindung erläutert, insbesondere auch die Anwendung unterschiedlicher Filter, die Identifizierung von Ausreißern und dergleichen. Hierbei sind die jeweiligen Merk- male ganz oder teilweise miteinander kombinierbar.
Im Folgenden wird nun die Anwendung des Kalman-Filters beschrieben:
Beim Kalman-Filter handelt es sich um einen Schätzer für dynamische Größen mit Gaußverteiltem Mess- und Prozessrauschen. Des Weiteren wird die Markov-Eigen- schaft, dass jeder Zustand nur von seinem vorherigen Zustand abhängt, gefordert. Jeder Zustandsvektor ist über die Systemmatrix Fk, den vorherigen Zustandsvektor xk und dem Prozess- rauschen wk definiert.
Das Prozessrauschen hat allgemein die Kovarianz:
Weiter gilt für den Messvektor mit der Messmatrix Hk und dem Messrauschen Für die Kovarianz des Messrau- schens gilt:
Der Filter besteht aus zwei Schritten, einem ersten Prädikationsschritt und einem zweiten Innovationsschritt:
1) Prädiktionsschritt:
Zustandsprädiktion Kovarianz-Prädiktion Messwertprädiktion Messkovarianz-Prädiktion
2) Innovationsschritt Filterverstärkung Zustandsaktualisierung Kovarianzaktualisierung Die Dynamik des Gewebezuckers - also die Veränderung der Konzentration des Zuckers in dem Blutgefäß umliegenden Gewebe - wird durch die Diffusion von Glu- kose aus dem Blut beeinflusst. Die Modellierung der Blutzuckerdynamik erfolgt ins- besondere über die Modellierung mittels Unsicherheiten, da Steuergrößen wie Nah- rungsaufnahme oder Insulinkonzentration nicht bekannt sind.
Eine einfache Möglichkeit ist die Modellierung des Blutzuckers unter der Annahme einer konstanten Blutzuckerkonzentration
Änderungen in der Blutzuckerkonzentration werden dann über die Prozessunsicher- heit w modelliert. Ausgehend davon, dass Störungen, wie zum Beispiel ein Anstieg der Blutzuckerkonzentration aufgrund von Nahrungsaufnahme oder Abnahme durch lnsulingabe/-ausschüttung, Einfluss auf die Blutzuckeränderung haben, erfol- gen gemäß einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Änderungen in der Blutzuckerkonzentration mittels eines Modells basierend auf einer konstanten Blut- zuckeränderung mit
Störungen werden dabei durch einen Prozessfehler w in der Blutzuckeränderung modelliert.
Für die diskrete Zustandsraumbeschreibung ergibt sich mit und der diskreten Blutzuckeränderung
Wird die Annahme, dass es sich beim Prozessrauschen um unkorreliertes, weißes Rauschen handelt, verletzt, kann eine Erweiterung des Modells erfolgen, um die Voraussetzungen wieder zu erfüllen. Ist der aktuelle Prozessrauschwert mit Pro- zessrauschwerten der Historie korreliert, wird die Markov-Eigenschaft verletzt.
Hinsichtlich der Beschreibung der Blutzuckerdynamik tritt dieser Fall ein, da Blutzu- ckeränderungen nicht sprunghaft auftreten, sondern die Abnahme beziehungs- weise Zunahme des Blutzuckers sich über eine gewisse Dauer bemerkbar machen. Dieses abklingende Verhalten kann in einer weiteren Ausführungsform der vorlie- genden Erfindung durch ein Modell basierend auf einem exponentiellen Abfall mit α <1 der Blutzuckeränderung modelliert werden. Die Zustandsüber- gangsmatrix ergibt sich dann zu und in Näherung (Reihenentwicklung bis k = 1, zur reinen Dämpfung mit In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Dynamik des Blutzuckers anhand eines Autoregressiven Modells (AR-Modell) der Ordnung p erfolgen. Dabei wird der aktuelle Wert durch die gewichtete Summe der vorherigen Werte modelliert. Hierbei ist zu beachten, dass diese Modellierung der Forderung des Kalman-Filters nach Markov-Eigenschaft der Zustände, dass jeder Zustand nur von seinem vorherigen abhängt, widerspricht.
Mit einem Modell 2. Ordnung folgt mit mit c = 0: Wählt man die Parameter α1 = 2 und α2 = -1, entspricht das AR-Modell einem konstantem Blutzuckeränderungsmodell mit
Um den Diffusionsprozess von dem Blutzucker im Blut in das umliegende Gewebe und anschließend von dem Gewebe in einen Sensor zu modellieren, wird in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung der Diffusionsprozess der Glukose aus dem Blut in das Gewebe und anschließend in den Sensor durch eine Betrach- tung als Reihenschaltung der Prozesse zu zusammengefasst. Dabei entspricht gs der Konzentration an Glukose im Sensor und die Zeitkonstante setzt sich aus der Summe der Zeitkonstante der Diffusion von Glukose aus dem Blut in die Gewebeflüssigkeit und von der Gewebeflüssigkeit in dem Sensor zusammen.
Die zeitdiskrete Formulierung mit Abtastung Δt ergibt sich durch Anwenden der Mat- rixexponentialfunktion zu:
Durch Näherung der Exponentialfunktion durch die Reihenentwicklung ( ex = bis k = 1) ergibt sich:
Der Gesamtzustandsvektor setzt sich aus dem Blutzuckerverktor und dem Glukosewert im Sensor gs zu- sammen.
Um den Gewebe-Glukosewert zu ermitteln, werden anhand einer Messreihe basie- rend auf einem Messmodell in Form einer linearen oder nichtlinearen Funktion mit- tels des Messmodells Messwerte des Sensors Gewebe-Glukosewerten unter Be- rücksichtigung von zumindest einem Messrauschwert zugeordnet. Hierfür stehen verschiedene Messmodelle - basierend auf einer linearen Funktion oder einer nicht- linearen Funktion - gemäß Ausführungsformen der Erfindung zur Verfügung. Für ein lineares Messmodell gilt mit der Empfindlichkeit e und dem Offset o zk = (0 0 e) xk + o + vk
Bei Verwendung des nichtlinearen Messmodells, basierend auf einer nichtlinearen Funktion mit schwacher Nichtlinearität, zum Beispiel wird anstelle des Kalman-Filters der Extended Kalman Filter verwendet. Hierfür kann die Mess- matrix Hk durch ein Taylor-Polynom 1.Ordnung approximiert werden zk = ( 0 0 ek)xk + ok + vk und
Ein Problem der Blutzuckerschätzung aus kontinuierlichen Messdaten, sogenannte Continuous Glucose Monitoring Daten - kurz CGM-Daten - ist, dass sich Änderun- gen im Blutzucker durch zum Beispiel Nahrungsaufnahme oder Wirkung von Insu- lin, erst mit einer Zeitverzögerung von über 10 Minuten in der Gewebeflüssigkeit bemerkbar machen. Dies ist einerseits physiologisch bedingt. Andererseits wird zu- sätzlich Zeit benötigt, bis dann die Gewebeflüssigkeit in den Sensor zur Messung diffundiert ist. Dies führt dazu, dass bei einer Zunahme des Blutzuckers, der Schätz- wert erst zurückliegt und dann, wenn auch eine Änderung im Gewebezucker auftritt, sehr steil ansteigt, was ein unphysiologisches Verhalten darstellt.
Für einen gewissen Zeitbereich, abhängig von der aufgenommenen Nahrung und der Insulingabe, steigt der Blutzucker anschließend nahezu konstant an, bis die Wir- kung des Insulins einsetzt. Die Änderung nimmt von da an ab, bis der Blutzucker mit nahezu konstanter Geschwindigkeit abnimmt. Für gesunde Menschen ist dieser Vorgang aufgrund des Regelkreises des Körpers gut prädizierbar, für Diabetes-Pa- tienten ist dies ohne das Wissen über die Insulingabe, also insbesondere der Zeit- punkt und insulinspezifischer Größen wie der Wirkzeit, nicht bestimmbar.
Eine weitere Änderung der Blutzuckeränderung tritt dann auf, wenn die Wirkung des Insulins nachlässt. Auch dieser Zeitpunkt ist nur durch zusätzliches Wissen über die Insulinmenge, Wirkdauer etc. bestimmbar. Dies kann zur Folge haben, dass es bei einem Dynamikmodell mit konstanter Blutzuckeränderung zu einem deutlichen Überschätzen des Blutzuckers beim Blutzuckeranstieg und zu einer entsprechen- den Unterschätzung bei der Blutzuckerabnahme kommt.
Eine Reduzierung des Effekts kann durch einen, insbesondere gesteuerten, Wech- sel zwischen den Dynamikmodellen erfolgen. Beispielsweise kann in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung zwischen einem konstanten Blutzuckeränderungsmodell (constant Rate of Change - cROC) mit Modellierung der Unsicherheit durch Prozessrauschen und einem konstanten Blutzuckermodell (cBZ) in Abhängigkeit bestimmter Parameter hin und her gewech- selt werden:
Ein cBZ-Dynamikmodell wird insbesondere dann gewählt, wenn bei abnehmendem Blutzucker (Rate of Change/Änderungsrate ROC<0) ein vorgebbarer unterer Blut- zuckerwert BZU unterschritten wird oder wenn bei ansteigender Blutzuckerkonzent- ration ( ROC>0) ein oberer Blutzuckergrenzwert BZ0 überschritten wird.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird - um die Schätzung des Blutzuckergehalts weiter zu verbessern - eine insbesondere kontinuierliche Anpas- sung des Messrauschens vorgenommen, welches als mittelwertfrei und gaußverteilt angenommen wird. Damit ist es möglich, Varianzen zwischen verschiedenen Sen- soren und die Alterung der Sensoren zu berücksichtigen. Eine Anpassung bezie- hungsweise eine Aktualisierung der Varianzen führt direkt zu einer Änderung, ins- besondere einer Verbesserung, der Qualität der Schätzung des aktuellen Blutzu- ckerwerts. Wird allerdings das Messrauschen zu gering eingeschätzt, führt dies zu einem sehr rauschbehafteten Messsignal und damit zu fehlerhaften Messwerten. Wird andererseits das Messrauschen zu hoch eingeschätzt beziehungsweise das Prozessrauschen zu gering eingeschätzt, führt dies zu einer zeitverzögerten Schät- zung, was ebenfalls die Genauigkeit der Bestimmung des aktuellen Blutzuckerwerts reduziert.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird hierfür zunächst ein un- terer Grenzwert für die Varianz bestimmt. Dieser entspricht der aus physikalischen und technischen Überlegungen resultierenden minimalen Varianz des Messsys- tems. Ein Initialwert für die Messvarianz wird anhand der erwarteten Messvarianz festgelegt. Für die Bestimmung der Varianz des Messrauschens wird zunächst das Rauschen aus einer Messreihe aus N Messwerten und den zugehörigen gefilterten Messwer- ten berechnet, wobei die Filterung der Messwerte mittels eines Kalman-Smoothers er- folgt. Anschließend kann mittels eines Kolmogorow-Smirnow-Tests zum Signifi- kanzniveau α getestet werden, ob die Stichprobe einer mittelwertfreien Verteilung mit der Messvarianz folgt.
Die Varianz wird unabhängig vom Testergebnis durch die Stichprobenvarianz der genannten Stichprobe ersetzt, wobei df der Anzahl an Freiheitsgraden bei der Filterung entspricht.
Wird die Nullhypothese des Kolmogorow-Smirnow-Tests zum Signifikanzniveau α abgelehnt, wird das Rauschen der (nächsten) N Messwerte bestimmt und die Vari- anz jeweils durch die Stichprobenvarianz der Stichprobe ersetzt, solange bis die Nullhypothese nicht mehr abgelehnt wird.
In einerweiteren Ausführungsform werden Ausreißer in den Messwerten detektiert. Für die Ausreißer-Detektion kann der sogenannte „Normalized Innovation Squared- Wert“, kurz NIS-Wert (Konsistenzschätzung), verwendet werden. Bei diesem wird getestet, ob der „Normalized Innovation Squared“ (NIS) mit der Innovation einer X2 -Verteilung mit dim[z] Freiheits- graden folgt. Dazu wird insbesondere ein einseitiger X2 -Test zum Signifikanzniveau α durchgeführt (für dim[z] = 1 und α = 0,05 ist r = 7,88).
Modellfehler, beispielsweise ein starker Anstieg, wenn ein Blutzuckeranstieg auch im Gewebesignal auftaucht, können auch zu einer Überschreitung des Grenzwertes führen, so dass Messwerte fälschlicherweise durch den NIS-Test als Ausreißer er- kannt werden. In der Folge werden diese Werte durch den Kalman-Filter gefiltert, obwohl dieses nicht zwingend notwendig ist.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können daher die Messsig- nale zusätzlich überprüft werden, derart, dass ein Messwert nur dann als Ausreißer identifiziert wird, wenn bestimmte Grenzwerte unter- und/oder überschritten wer- den. Derartige Ausreißer in den Messwerten basieren auf Fehlmessungen, bei- spielsweise verursacht durch Druckschwankungen, welche sich durch eine starke Änderung in der Temperatur bemerkbar machen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können auch mehrere aufei- nanderfolgende Fehlmessungen ermittelt werden.
Um diese zu identifizieren kann das folgende Verfahren genutzt werden if (i>1) i = 0; break; eise if (messwerte(k) < untere_grenze | messwerte(k) > obere_grenze) if \\ NIS Test i = 0; continue; eise i ++; break; Somit wird ermöglicht, dass weder Messwerte aufgrund von schlechter Modellbe- schreibung unnötig aussortiert werden, noch Messwerte, bei denen zwar die Grenz- wertbedingung nicht erfüllt ist, aber die Konsistenz des Kalman-Filters gewährleistet ist, fälschlich aussortiert werden. Dies ermöglicht insbesondere eine restriktive Wahl der jeweiligen Grenzwerte. Mit anderen Worten kann damit die Anzahl falsch als Ausreißer klassifizierter Messwerte, insbesondere bedingt durch Modellunsicher- heiten, reduziert werden.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das folgende Verfahren angewandt: Ist der NIS-Ausreißertest negativ, aber mindestens zwei vorherige Mes- sungen wurden als Messfehler klassifiziert (i > 1), wird von einer Störung des Sys- tems ausgegangen, die erst wieder bei einer Erfüllung der Grenzwerte als beendet betrachtet wird.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird in dem Fall, dass die Grenzwertbedingung(en) erfüllt sind, aber mindestens zwei vorherige Messwerte als Messfehler klassifiziert wurden, der aktuelle Messwert aussortiert. Dies ermög- licht die Berücksichtigung von Relaxationsprozessen. Der Zähler i gemäß obigem Verfahren wird jedoch wieder auf 0 gesetzt.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird durch die Näherung der BG-IG-Dynamik die Anzahl der Rechenoperationen reduziert. Da die Kovarianz der Prädiktion symmetrisch ist, kann es ausreichend sein, sechs der neun Einträge zu bestimmen, wodurch zusätzlich Rechenoperationen gespart werden können.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann der Rechenaufwand re- duziert werden, wenn die Zustandsübergangsmatrix, die Messmatrix sowie die Kovarianzmatrix des Prozessrauschens und des Messrauschens über einen Zeit- raum konstant sind, da in diesem Fall die Kovarianzmatrix der Prädiktion gegen konvergiert. Liegt die Änderung des mittleren Matrixelements unterhalb eines Grenzwerts, reduziert sich der Algorithmus auf die Berechnung der Zustands- und Messwertprädiktion sowie des aktualisierten Zustands. Pro Schritt müssen so nur der Prädiktionsschritt und der Innovationsschritt für den Zustand durchgeführt wer- den. Für das Filtern zurückliegender Messwerte wird ein erweiterter Kalman-Filter, hier in Form eines sogenannten „Kalman Fixed Interval Smoothers“, verwendet.
Das Filtern zurückliegender Werte kann neben den möglichen Vorteilen bei der Be- rechnung der Änderungsrate des Blutzuckers ROC und der Verbesserung des Schätzergebnisses auch den Vorteil haben, dass die Daten für die graphische An- zeige verwendet werden können. Je nach Messrauschen des Kalman-Filters ist das Blutzuckersignal relativ verrauscht, was unphysiologisch ist (Kurve 101 der Figur 2). Dies kann nur durch eine konservativere Einstellung der Parameter, also der Vari- anz des Messrauschens, reduziert werden. Damit wird jedoch eine zusätzliche Zeit- verzögerung erzeugt. Durch die Anwendung des Kalman-Smoothers kann jedoch ein glattes Blutzuckersignal (Kurve 102 der Figur 2) ohne zusätzliche Zeitverzöge- rung bereitgestellt werden.
„Kalman Fixed Interval Smoother“ schätzen die Zustände in einem festen, zurück- liegenden Intervall der Länge T aus den Messungen dieses Intervalls. Sie basieren auf der Lösung der „Bayesian Optimal Smoothing“-Gleichungen und bestehen aus Zwei-Durchlauf-Filtern, wobei der Vorwärtsdurchlauf dem Kalman-Filter entspricht. Für die Berechnung der geglätteten Zustände im Intervall der Länge T im Rück- wärtslauf der Zwei-Durchlauf-Filter werden die a-priori und a-posteriori Zustands- schätzungen und Kovarianzen der Prädiktion gespeichert.
Hierzu kann in einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung der sogenannte Rauch-Tung-Striebel (RTS)-Smoother-Filter verwendet werden.
Der RTS-Filter basiert auf den folgenden Filtergleichungen, die für alle n-T<k<n be- rechnet werden mit und den a-priori und a-posteriori Zustandsschätzungen und Kovarianzen der Prädiktion zum Zeitpunkt k. Für die Ini- tialisierung k = n - 1 gilt und was dem aktuellen Schätzwert und Kovarianz der Prädiktion entspricht.
Für ein konstantes Zustandsübergangsmodell und konvergierte Kovarianz der Prä- diktion gilt für die Matrix und Der Rechenauf- wand ist in diesem Fall somit nach einmaliger Berechnung von Ck auf die Berech- nung von reduziert.
Für ein nichtlineares Messmodell kann in einer weiteren Ausführungsform der so- genannte Extended-Rauch-Tung-Striebel (ERTS)-Smoother verwendet werden.
In einer weiteren Ausführungsform kann der sogenannte Modified-Bryson-Frazier (MBF)-Smoother verwendet werden. Dieser nutzt ebenfalls die Ergebnisse des Kal- man-Filters im Vorwärtslauf für die Glättung im Rückwärtslauf. Im Gegensatz zum RTS-Smoother wird beim MBF-Smoother nicht die Inverse der Matrix berech- net, was für nicht-stationäre Zustandsübergangsmatrizen oder bei Änderung der Kovarianzmatrizen (also ) zu deutlich weniger Rechenaufwand führt.
Die notwendigen Rechenschritte für den MBF-Filter sind mit Ck = Fk(I — KkHk) und den a-priori Zustandsschätzungen und Kovarianzen und sowie der Innovation aus dem Kalman-Filter. Initialisiert wird der MBF-Smoother insbesondere mit und Der MBF-Filter kann insbesondere bei einem Messmodell in Form einer nichtlinea- ren Funktion verwendet werden. Die Approximation des Messmodells erfolgt mittels Taylor-Polynom 1. Ordnung zk = ( 0 0 ek) xk + ok + vk mit und
Eine möglichst genaue Schätzung des Blutzuckers ist zum einen für die Kalibrierung als auch für die Auswertung der Daten durch einen Arzt relevant. Das Optimieren der Blutzuckerschätzung durch den Kalman-Smoother reduziert insbesondere Über- und Unterschwinger des Blutzuckers, was für die Analyse hyper- und hypogly- kämischer Zustände relevant ist, da diese ansonsten deutlich überschätzt würden (siehe Figur 3).
Bei der Kalibrierung des gesamten Systems anhand von Self-Monitoring of Blood Glucose-Daten, also bei der Blutzuckerselbstmessung SMBG, ist eine genaue Schätzung des Blutzuckers ebenfalls relevant, da Schätzfehler zu einer schlechten Identifikation der Sensorparameter führen. So würde beispielsweise bei einer Ein- Punkt-Kalibrierung mit einem SMBG-Wert und einem korrespondierenden Blutzu- ckerschätzwert zur Identifikation des Offsets im linearen Sensormodell gelten: Eine fehlerhafte Schätzung würde so zu einem Feh- ler von e bei der Bestimmung des Offsets führen.
Einer der möglichen Vorteile der Online-Anwendung des Kalman-Smoothers, also der kontinuierlichen Anwendung gegenüber bekanntem Post-Processing der Daten, liegt bei der Recheneffizienz. Für den Kalman-Smoother werden die letzten T Er- gebnisse des Kalman-Filters benötigt. Bei einem Post-Processing mittels des Kal- man-Smoothers müssten diese erneut bestimmt werden oder komplett gespeichert werden. Andere bekannte Methoden wie die regularisierte Entfaltung sind deutlich rechenaufwendiger.
Bei Änderungen der Blutzuckeränderung, beispielsweise durch Nahrungsaufnahme oder Insulin, also zu den Zeitpunkten, an denen das Dynamik-Modell den Zustand nur grob wiedergeben kann, treten folglich auch größere Schätzfehler auf. Werden diese Daten verwendet, um die mittlere Blutzuckeränderung der letzten m Δt = 10 Minuten zu schätzen, kann dies zu unphysiologischen Werten und verrauschten Ergebnis- sen führen. Durch die verbesserte Schätzung zurückliegender Werte mittels des Kalman-Smoothers kann eine genauere Schätzung der aktuellen Blutzuckerände- rung erfolgen. Die Blutzuckeränderung ROC ergibt sich aus der Differenz des aktu- ellen KF-Blutzuckerschätzwerts und dem gefilterten KS-Blutzuckerwert m Abtast- schritte zurück:
Die aktuelle Blutzuckeränderung wird dem Anwender durch Pfeil-Symbole visuali- siert. Die Einteilung erfolgt dabei zum Beispiel in fünf oder sieben Gruppen (siehe Tabelle und Fig. 3)
In Figur 3 sind einerseits die aufgenommenen Messwerte 200 gezeigt. Ein Vergleich von einem Verlauf des Blutzuckers 201 unter Verwendung eines Kalman-Filters und einem Verlauf des Blutzuckers 202 unter Verwendung eines Kalman-Smoothers zeigt, dass die Schätzung der Änderungsrate ROC mittels des gefilterten Signals eine verbesserte Klassifizierung beziehungsweise einen verbesserten Trend (siehe Bezugszeichen 203 in Figur 3) ermöglicht: Die obere Reihe der Klassifizierung 203 basiert auf dem Blutzuckerverlauf 201 , die mittlere Reihe der Klassifizierung 203 basiert auf dem Blutzuckerverlauf 202 und die untere Reihe auf den Messwerten 201. Die Messwerte 201 repräsentieren hier die venösen Blutzuckerwerte. Diese werden hier mittels eines Messgeräts des Typs YSI 2300 Stat Plus gemessen. Die jeweils eingekreisten Pfeile in der Reihe 203 zeigen die genauere Klassifizierung des Trends mittels des Kalman-Smoothers gegenüber dem Kalman-Filter an.
Zusammenfassend stellt zumindest eine der Ausführungsformen der Erfindung zu- mindest einen der folgenden Vorteile und/oder Merkmale bereit:
- Kompensation der Zeitverzögerung durch Modellierung des Diffusionspro- zesses und Schätzen des aktuellen Glukosewerts basierend auf einer Nähe- rung zumindest eines bereitgestellten Zustandsübergangsmodells und dem ermittelten Gewebe-Glukosewert unter Verwendung zumindest eines Kal- man-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer linearen Funktion oder zumindest eines erweiterten Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer nichtlinearen Funktion.
- Robustheit gegenüber Ausreißern im Messsignal.
- Adaption sich langsam verändernder Modellparamater.
- Effiziente Implementierung gewährleistet hohe Genauigkeit bei geringem Re- chenaufwand.
- Zeit- und recheneffiziente Schätzung des Blutzuckers.
- Adaption von Modellparametern.
- Erhöhung der Robustheit der Schätzung durch die Einführung von Beschrän- kungen.
- Flexibilität hinsichtlich des Messmodells, beispielsweise können sowohl line- are als auch nichtlineare Sensormodelle verwendet werden und gegebenen- falls zwischen diesen je nach Bedarf gewechselt werden.
- Geringer Rechenaufwand zur Schonung der begrenzten Akkulaufzeit.
- Verbesserte Kalibrierung des Systems anhand von SMGB-Messungen. Obwohl die vorliegende Erfindung anhand bevorzugter Ausführungsbeispiele be- schrieben wurde, ist sie nicht darauf beschränkt, sondern auf vielfältige Weise mo- difizierbar.
Bezugszeichenliste
101 Blutzucker Kalman-Filter
102 Blutzucker Kalman-Smoother
200 Messwerte
201 Verlauf des Blutzuckers unter Verwendung eines Kalman-Filters
202 Verlauf des Blutzuckers unter Verwendung eines Kalman-Smoothers
203 Klassifizierung/Trend
S1-S4 Verfahrensschritte

Claims

A n s p r ü c h e
1. Verfahren zum insbesondere kontinuierlichen Bestimmen eines aktuellen Glukosewerts in einem Transportfluid, insbesondere Blut, eines Organismus, um- fassend die Schritte a) Ermitteln (S1) mittels einer Sensoreinrichtung einer Messreihe, umfassend zumindest zwei zeitlich beabstandete Messwerte für einen Gewebe-Gluko- sewert in dem das Transportfluid umgebenden Gewebe, b) Ermitteln (S2) des Gewebe-Glukosewerts anhand der ermittelten Messreihe basierend auf einem Messmodell in Form einer linearen oder nichtlinearen Funktion, wobei mittels des Messmodells Messwerte der Sensoreinrichtung Gewebe-Glukosewerten unter Berücksichtigung von zumindest einem Mess- rauschwert zugeordnet werden, c) Bereitstellen (S3) zumindest eines Zustandsübergangsmodells, wobei mit- tels des zumindest einen Zustandsübergangsmodells den ermittelten Ge- webe-Glukosewerten zumindest ein Glukosewert in dem Transportfluid zu- geordnet wird unter Berücksichtigung zumindest eines Prozessrauschwerts, und d) Schätzen (S4) des aktuellen Glukosewerts in dem Transportfluid basierend auf einer Näherung zumindest eines bereitgestellten Zustandsübergangsmo- dells und dem ermittelten Gewebe-Glukosewert unter Verwendung zumin- dest eines Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer linearen Funktion oder zumindest eines erweiterten Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer nichtlinearen Funktion.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mehrere Zu- standsübergangsmodelle bereitgestellt werden, die in Abhängigkeit des zeitlichen Verlaufs des geschätzten aktuellen Glukose-Werts, insbesondere dessen zeitlicher Änderungsrate, gewechselt werden.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zumin- dest zwei Zustandsübergangsmodelle bereitgestellt werden, wobei eines auf einer konstanten Glukosekonzentration, eines auf einer konstanten Änderung der Gluko- sekonzentration und/oder eines auf einer gewichteten Summe vorheriger Glukose- konzentrationen basiert.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass ermittelte Messwerte mittels zumindest einer Filterfunktion gefiltert werden, wobei mittels der zumindest einen Filterfunktion Fehler, insbesondere Messfehler, der Sensoreinrichtung unterdrückt werden.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Messrauschwert, insbesondere regelmäßig, angepasst wird.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass zur Anpassung des zumindest einen Messrauschwerts eine Bestimmung der Varianz des Messrau- schens anhand einer Stichprobe von Messwerten erfolgt, insbesondere geschätzt wird.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass mittels eines statistischen Tests, insbesondere eines Kolmogorov-Smirnov-Tests überprüft wird, ob die Nullhypothese - die Stichprobe folgt einer mittelwertfreien Gauß-Verteilung mit der ermittelten Varianz des Messrauschens - nicht abgelehnt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Varianz des Messrauschens für zumindest eine weitere Stichprobe von Messwerten be- stimmt wird, solange die Nullhypothese abgelehnt wird,
9. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Messwerte mittels der zumindest einen Filterfunktion hinsichtlich Ausreißern überprüft werden und Messwerte, die als Ausreißer ermittelt wurden, verworfen werden, insbeson- dere unter Verwendung eines NIS-Tests.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Messwerte mittels der zumindest einen Filterfunktion auf Über- und/oder Unterschreiten von vorgegebenen Grenzwerten überprüft werden, bevor diese verworfen werden.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein aktueller Messwert, der nicht als Ausreißer ermittelt wurde, trotzdem als Messfehler verwor- fen wird, wenn zuvor mindestens eine vorgegebene Anzahl, insbesondere zwei zeit- lich aufeinanderfolgende frühere Messwerte, als Messfehler verworfen wurden.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-11 , dadurch gekennzeichnet, dass das Zustandsübergangsmodell ein Diffusionsmodell zur zeitabhängigen Modellie- rung des Diffusionsprozesses von Glukose von dem Transportfluid ins umgebende Gewebe umfasst.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass mehrere frühere Messwerte gefiltert werden, insbesondere mittels eines Kalman Fixed Interval Smoothers.
14. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass bei Anwen- dung des Kalman Fixed Interval Smoothers dieser vorwärts und rückwärts durch- laufen wird, wobei im Vorwärtsdurchlauf eine Kalman-Filterung und im Rückwärts- durchlauf eine Anwendung eines RTS-Filters und/oder eines MBF-Filters erfolgt.
15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-14, dadurch gekennzeichnet, dass eine Klassifizierung des Trends der Blutzuckerkonzentration anhand mehrere Kate- gorien vorgenommen wird, insbesondere anhand von zumindest sieben Kategorien.
16. Vorrichtung zum insbesondere kontinuierlichen Bestimmen eines aktuellen Glukosewerts in einem Transportfluid, insbesondere Blut, eines Organismus, insbe- sondere zur Durchführung eines Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1-15, um- fassend eine Sensoreinrichtung, insbesondere zur Messung von Fluoreszenz in einem das Transportfluid umgebenden Gewebe mittels einer Sonde, insbesondere einer poly- meroptischen Fasersonde, ausgebildet zum Ermitteln einer Messreihe, umfassend zumindest zwei zeitlich beabstandete Messwerte für einen Gewebe-Glukosewert in dem das Transportfluid umgebenden Gewebe, eine Bereitstellungseinrichtung, ausgebildet zum Bereitstellen zumindest eines Zu- standsübergangsmodells, wobei mittels des zumindest einen Zustandsübergangs- modells den ermittelten Gewebe-Glukosewerten zumindest ein Glukosewert in dem Transportfluid zugeordnet wird unter Berücksichtigung zumindest eines Prozess- rauschwerts, und zum Bereitstellen eines Messmodells in Form einer linearen oder nichtlinearen Funktion, wobei mittels des Messmodells Messwerte der Sensorein- richtung Gewebe-Glukosewerten unter Berücksichtigung von zumindest einem Messrauschwert zugeordnet werden, und eine Auswerteeinrichtung, ausgebildet zum Ermitteln des Gewebe-Glukosewerts anhand der ermittelten Messreihe basierend auf dem Messmodell und zum Schät- zen des aktuellen Glukosewerts in dem Transportfluid basierend auf einer Näherung zumindest eines bereitgestellten Zustandsübergangsmodells und dem ermittelten Gewebe-Glukosewert unter Verwendung zumindest eines Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer linearen Funktion oder zumindest eines erweiter- ten Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer nichtlinearen Funktion.
17. Auswerteeinrichtung zum insbesondere kontinuierlichen Bestimmen eines aktuellen Glukosewerts in einem Transportfluid, insbesondere Blut, eines Organis- mus, umfassend zumindest eine Schnittstelle zum Anschluss einer Sensoreinrichtung zur Bereitstel- lung von einer Messreihe, umfassend zumindest zwei zeitlich beabstandete Mess- werte für einen Gewebe-Glukosewert in dem das Transportfluid umgebenden Ge- webe, zumindest einen Speicher zum Speichern zumindest eines Zustandsübergangsmo- dells, wobei den mittels des zumindest einen Zustandsübergangsmodells ermittel- ten Gewebe-Glukosewerten zumindest ein Glukosewert in dem Transportfluid zu- geordnet wird unter Berücksichtigung zumindest eines Prozessrauschwerts und zum Speichern eines Messmodells in Form einer linearen oder nichtlinearen Funk- tion, wobei mittels des Messmodells Messwerte der Sensoreinrichtung Gewebe- Glukosewerten unter Berücksichtigung von zumindest einem Messrauschwert zu- geordnet werden, und eine Recheneinrichtung, ausgebildet zum Ermitteln des Gewebe-Glukosewerts an- hand der ermittelten Messreihe basierend auf dem gespeicherten Messmodell und zum Schätzen des aktuellen Glukosewerts in dem Transportfluid basierend auf ei- ner Näherung zumindest eines bereitgestellten Zustandsübergangsmodells und dem ermittelten Gewebe-Glukosewert unter Verwendung zumindest eines Kalman- Filters im Falle eines Messmodells in Form einer linearen Funktion oder zumindest eines erweiterten Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer nichtli- nearen Funktion.
18. Nichtflüchtiges, computerlesbares Medium zur Speicherung von Instruktio- nen, welche, ausgeführt auf einem Computer bewirken, dass ein Verfahren zum insbesondere kontinuierlichen Bestimmen eines aktuellen Glukosewerts in einem Transportfluid, insbesondere Blut, eines Organismus, durchgeführt wird, vorzugs- weise geeignet zur Durchführung eines Verfahrens gemäß einem der Ansprüche 1- 15, umfassend die Schritte a) Ermitteln mittels einer Sensoreinrichtung einer Messreihe, umfassend zumin- dest zwei zeitlich beabstandete Messwerte für einen Gewebe-Glukosewert in dem das Transportfluid umgebenden Gewebe, b) Ermitteln des Gewebe-Glukosewerts anhand der ermittelten Messreihe ba- sierend auf einem Messmodell in Form einer linearen oder nichtlinearen Funktion, wobei mittels des Messmodells Messwerte der Sensoreinrichtung Gewebe-Glukosewerten unter Berücksichtigung von zumindest einem Mess- rauschwert zugeordnet werden, c) Bereitstellen zumindest eines Zustandsübergangsmodells, wobei mittels des zumindest einen Zustandsübergangsmodells den ermittelten Gewebe-Glu- kosewerten zumindest ein Glukosewert in dem Transportfluid zugeordnet wird unter Berücksichtigung zumindest eines Prozessrauschwerts, und d) Schätzen des aktuellen Glukosewerts in dem Transportfluid basierend auf einer Näherung zumindest eines bereitgestellten Zustandsübergangsmo- dells und dem ermittelten Gewebe-Glukosewert unter Verwendung zumin- dest eines Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer linearen Funktion oder zumindest eines erweiterten Kalman-Filters im Falle eines Messmodells in Form einer nichtlinearen Funktion.
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