CN117412708A - 用于确定输送流体中的当前葡萄糖值的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于特别是连续地确定有机体的输送流体、特别是血液中的当前葡萄糖值的方法，所述方法包括以下步骤：a)借助传感器装置确定测量序列，所述测量序列包括输送流体周围组织中的组织葡萄糖值的至少两个在时间上间隔的测量值；b)借助所确定的测量序列基于线性或非线性函数形式的测量模型来确定组织葡萄糖值，其中，借助测量模型，在考虑到至少一个测量噪声值的情况下，将传感器装置的测量值与组织葡萄糖值相对应；c)提供至少一个状态转换模型，其中，在考虑到至少一个过程噪声值的情况下，借助至少一个状态转换模型，将输送流体中的至少一个葡萄糖值与所确定的组织葡萄糖值相对应，以及d)通过在呈线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个卡尔曼滤波器或者在呈非线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个扩展卡尔曼滤波器，基于对至少一个所提供的状态转换模型的近似和所确定的组织葡萄糖值来估计输送流体中的当前葡萄糖值。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于特别是连续地确定有机体的输送流体、特别是血液中的当前葡萄糖值的方法。
本发明还涉及一种用于特别是连续地确定有机体的输送流体、特别是血液中的当前葡萄糖值的设备。
本发明还涉及一种评估装置，用于特别是连续地确定有机体的输送流体、特别是血液中的当前葡萄糖值。
本发明还涉及一种用于存储指令的非易失性计算机可读介质，当所述指令在计算机上执行时，实现一种方法，该方法用于特别是连续地确定有机体的输送流体、特别是血液中的当前葡萄糖值。
背景技术
虽然本发明通常适用于确定输送流体中的当前葡萄糖值的任意方法，但是本发明与有机体中的血糖浓度相关地进行阐释。
为了确定有机体中、尤其是人体中的血糖浓度BG，已知的是用于连续葡萄糖监测的系统，也称为CGM(连续葡萄糖监测(Continuous Glucose Monitoring))。在CGM-系统中，通常自动地、例如每一到五分钟一次地测量间质组织葡萄糖浓度IG。糖尿病患者尤其受益于CGM-系统，因为与自监测程序(也称为SMBG(Self-Monitoring-Verfahren)，其中，患者每天手动确定血糖水平四到十次)相比，能够以明显更高的频率进行测量。这使得能够自动评估并向患者发出警告信号，尤其是在患者睡眠时，这有助于避免患者出现严重的健康状况。
已知的CGM-系统一方面基于电化学过程。例如，在WO2006/017358A1中介绍了这样的CGM-系统。另外，光学CGM-系统已经变得已知，例如从DE102015101847B4已知，其中，充分利用了与葡萄糖值相关的荧光并且通过引用并入本文。两种类型的CGM-系统都测量间质组织葡萄糖浓度。
还已知的是，组织葡萄糖浓度或间质葡萄糖浓度IG不同于血糖浓度(下文缩写为BG)。特别是在对血糖值产生强烈影响之后，例如通过食物或营养物摄入或当施用胰岛素时，存在较大的偏差，如Basu、Ananda等人的非专利文献“人体葡萄糖从血管内到间质的时间滞后(Time lag of Glucose from intravascular to interstitial compartment inhumans)”(糖尿病(2013)：DB-131132)中所述那样。这种偏差是由血液周围的组织中的扩散过程引起的，使得IG值在时间上延迟且衰减地跟随BG值，这例如在Rebrin、Kerstin等人的非专利文献“皮下葡萄糖独立于胰岛素预测血浆葡萄糖：连续监测的影响(SubcutaneousGlucose predicts plasma Glucose independent of insulin：implications forcontinuous monitoring)”(美国生理学内分泌学和代谢期刊277.3(1999)：E561至E571(American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 277.3(1999)：E561-E571))中有所介绍。
由于两个葡萄糖浓度(一方面在血液中的BG，另一方面在周围组织中的IG)之间的所介绍的衰减和时间延迟，例如借助血糖浓度的手动确定(例如从手指上抽取一滴血并使用外部测量装置来确定血滴中的葡萄糖浓度)来校准CGM-系统会导致相当大的不准确性。
然而，为了实现CGM-系统的精确校准，必须考虑或至少估计组织葡萄糖浓度和血糖浓度之间先前介绍的差异。为此，多种方法已为人所知。从Keenan，D.Barry等人的非专利文献“微创连续葡萄糖监测设备的延迟：对当前技术的回顾(Delays in minimallyinvasive continuous Glucose monitoring devices：a review of currenttechnology)”(糖尿病科学与技术杂志3.5(2009)：1207-1214(Journal of diabetesscience and technology 3.5(2009)：1207-1214))中，已知将延时葡萄糖信号用于校准。此外，从Knobbe，Edward J.和Bruce Buckingham的非专利文献“用于连续葡萄糖监测的扩展卡尔曼滤波器(The extended Kalman filter for continuous Glukosemonitoring)。”(糖尿病技术和治疗7.1(2005)：15-27(Diabetes technology&therapeutics 7.1(2005)：15-27))中，已知：借助卡尔曼滤波器补偿血液和组织之间葡萄糖扩散过程的衰减和时间延迟的方案。
然而，在此问题在于，在用于连续确定当前血糖值的移动设备中，所述移动设备的计算资源和能源资源有限。对于当前血糖值的确定，只能使用相对较低的计算功率和有限的能量，使得先前已知的方法在移动设备上无法执行或者只能执行很短的时间，这极大地限制了设备的用处。
发明内容
因此，本发明的目的是：提供一种方法、一种设备和一种评估装置，其能够以低资源消耗和更简单的实施方式更精确地确定葡萄糖值、特别是血液中的葡萄糖值。
本发明的另一目的是：提供一种替代的方法、一种替代的设备以及一种替代的评估装置。
本发明的另一目的是提供一种方法、一种设备和一种评估装置，其基于间质组织葡萄糖值的测量来改进对有机体中血糖浓度的确定。
在一个实施方式中，本发明通过一种特别是连续地确定有机体的输送流体、特别是血液中的当前葡萄糖值的方法来实现上述目的，所述方法包括以下步骤：
a)借助传感器装置确定测量序列，所述测量序列包括输送流体周围组织中的组织葡萄糖值的至少两个在时间上间隔的测量值，
b)借助所确定的测量序列基于线性或非线性函数形式的测量模型来确定组织葡萄糖值，借助测量模型，在考虑到至少一个测量噪声值的情况下，将来自传感器装置的测量值与组织葡萄糖值相对应，
c)提供至少一个状态转变模型，其中，借助至少一个状态转变模型，在考虑到至少一个过程噪声值的情况下，将输送流体中的至少一种葡萄糖值与所确定的组织葡萄糖值相对应，以及
d)通过在呈线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个卡尔曼滤波器或者在呈非线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个扩展卡尔曼滤波器，基于对至少一个所提供的状态转换模型的近似和所确定的组织葡萄糖值来估计输送流体中的当前葡萄糖值。
在另一实施方式中，本发明通过一种用于特别是连续地确定有机体的输送流体、特别是血液中的当前葡萄糖值的设备来实现上述目的，所述设备优选地适合于执行根据权利要求1至15中任一项所述的方法，所述设备包括：
传感器装置，特别是用于借助探针、特别是聚合物光纤探针来测量传输流体周围组织中的荧光，所述传感器装置设计用于确定测量序列，包括对于传输流体周围的组织中的组织葡萄糖值的至少两个在时间上间隔的测量值，
提供装置，所述提供装置被设计用于提供至少一个状态转换模型，其中，借助至少一个状态转换模型，在考虑到至少一个过程噪声值情况下，将输送流体中的至少一个葡萄糖值与所确定的组织葡萄糖值相对应，并且所述提供装置被设计用于提供呈线性或非线性函数形式的测量模型，其中，借助所述测量模型，在考虑到考虑至少一个测量噪声值的情况下，将传感器装置的测量值与组织葡萄糖值相对应，以及
评估装置，所述评估装置被设计用于：借助所确定的测量序列基于测量模型来确定组织葡萄糖值，以及通过在呈线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个卡尔曼滤波器或者在呈非线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个扩展卡尔曼滤波器，基于对至少一个所提供的状态转换模型的近似和所确定的组织葡萄糖值来估计输送流体中的当前葡萄糖值。
在另一实施方式中，本发明通过包括用于特别是连续地确定有机体的输送流体、特别是血液中的当前葡萄糖值的评估装置来解决上述任务，该评估装置包括：
至少一个接口，用于连接用以提供测量序列的传感器装置，所述测量序列包括传输流体周围组织中的组织葡萄糖值的至少两个在时间上间隔的测量值，
至少一个存储器，用于存储至少一个状态转换模型，其中，在考虑到至少一个过程噪声值的情况下，将输送流体中的至少一个葡萄糖值与借助至少一个状态转换模型确定的组织葡萄糖值相对应；以及用于存储呈线性或非线性函数的形式的测量模型，其中，在考虑到至少一个测量噪声值的情况下，借助测量模型将传感器装置的测量值与组织葡萄糖值相对应，以及
计算装置，所述计算装置被设计用于：借助所确定的测量序列基于所存储的测量模型来确定组织葡萄糖值，以及通过在呈线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个卡尔曼滤波器或者在呈非线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个扩展卡尔曼滤波器，基于对至少一个所提供的状态转换模型的近似和所确定的组织葡萄糖值来估计输送流体中的当前葡萄糖值。
在另一实施方式中，本发明通过一种用于存储指令的非易失性计算机可读介质来实现上述目的，所述指令当在计算机上执行时，使得一种用于特别是连续地确定有机体的运输流体、特别是血液中的当前葡萄糖值的方法，所述方法优选适合于执行根据权利要求1至15中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：
a)借助传感器装置确定测量序列，所述测量序列包括输送流体周围组织中的组织葡萄糖值的至少两个在时间上间隔的测量值，
b)借助所确定的测量序列基于线性或非线性函数形式的测量模型来确定组织葡萄糖值，其中，借助测量模型，在考虑到至少一个测量噪声值的情况下，将传感器装置的测量值与组织葡萄糖值相对应，
c)提供至少一个状态转换模型，其中，在考虑到至少一个过程噪声值的情况下，借助至少一个状态转换模型，将输送流体中的至少一个葡萄糖值与所确定的组织葡萄糖值相对应，以及
d)通过在呈线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个卡尔曼滤波器或者在呈非线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个扩展卡尔曼滤波器，基于对至少一个所提供的状态转换模型的近似和所确定的组织葡萄糖值来估计输送流体中的当前葡萄糖值。
换句话说，提出了一种用于确定有机体中的血糖浓度的方法。该方法包括如下方法步骤：
在第一方法步骤中，使用一个或多个传感器采集有机体的组织的间质组织葡萄糖值的具有至少两个在时间上间隔的传感器测量值的测量序列。
在另一步骤中，提供传感器测量值与组织葡萄糖值之间的关系的测量模型或传感器模型，并且提供一个或多个状态转换模型，所述状态转换模型包括用于组织葡萄糖值与血糖值之间的关系的模型。
在另一方法步骤中，通过基于对状态转换模型的近似和组织葡萄糖值做出的估计来量化有机体的血糖值，其中，关键在于，通过在呈线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个卡尔曼滤波器或者在呈非线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个扩展卡尔曼滤波器来进行估计。
卡尔曼滤波器是一种具有最小方差的无偏且一致的估计器。由于这些估计特性，卡尔曼滤波器是优选的线性滤波器。与其他也最小化误差平方的(递归)线性估计器相比，卡尔曼滤波器还能够处理相关噪声分量的问题。
扩展卡尔曼滤波器是上述卡尔曼滤波器的非线性扩展。扩展卡尔曼滤波器通过基于非线性函数的线性问题来解析地逼近非线性问题。
在此，评估装置特别可以是计算机、集成电路等，评估装置特别设计用于优化地计算例如矩阵轨迹。所述设备和/或评估装置可以用作具有独立的能源、例如干电池、可再充电的蓄电池等的便携式设备，这确保高效的运行，并且同时使得用于执行根据本发明实施例的方法的能量消耗保持得尽可能低，以便能够进行尽可能长时间的蓄电池运行，这改善了用户体验。特别是节能处理器、电路、电气回路、接口、特别是无线接口等可以用于此目的。在此，该方法的实施可以特别在其参数方面，例如与作为基础的设备或评估装置相适配，例如针对评估水平和/或噪声水平、样本范围、线性或非线性函数等，这在下面进行介绍，以便一方面实现足够的精度，另一方面实现长的运转时间。
利用该实施方式可以实现的优点之一是：由此能够对输送流体(特别是血液)中的当前葡萄糖值进行在时间上和在计算机资源方面高效的估计。另一个优点是，与已知方法相比，灵活性显著增加，因为消除了对特定传感器模型和/或状态转换模型的限制。另一个优点是，不仅当前血糖值的准确性提高了，同时之前的血糖值也得到了改善。
本发明的其他特征、优点和其他实施方式将在下面介绍或者以如下方式公开。
根据本发明的有利改进，提供了多个状态转换模型，状态转换模型根据估计的当前葡萄糖值在时间上的曲线、特别是其在时间上的变化速率而改变。这尤其能够高效且同时精确地确定当前葡萄糖值。
根据本发明的另一有利改进，提供至少两种状态转换模型，其中，其中一种状态转换模型基于恒定葡萄糖浓度，一种状态转换模型基于葡萄糖浓度的恒定变化速率和/或一种状态转换模型基于先前葡萄糖浓度的加权和。这使得能够特别资源高效地确定当前葡萄糖值，因为可以根据葡萄糖值的动态来适配状态转换模型。这避免了当葡萄糖值增加或减少时对血液中葡萄糖值的高估或低估。
根据本发明的另一有利的改进，使用至少一个滤波函数来对所确定的数值进行滤波，其中，借助至少一个滤波函数来抑制传感器装置的误差、特别是测量误差。使用滤波函数，可以容易地排除不正确的测量，例如传感器误差或测量值中的异常值，这意味着在进一步计算当前葡萄糖值时不会考虑这些异常值。
根据本发明的另一有利的改进，特别是按照一定规律地适配至少一个测量噪声值。由此确保：以规律的间隔对相应的噪声值进行高效的适配，一方面保证当前葡萄糖值足够的准确性，另一方面避免仅对提高当前血糖值的准确性没有影响或仅产生微不足道的影响的不必要的适配或更新。
根据本发明的另一有利改进，为了适配至少一个测量噪声值，基于测量值的样本来确定测量噪声的方差，特别是估计测量噪声的方差。这样做的一个可能的优点是可以高效地适配测量噪声值。
根据本发明的进一步有利的改进，借助统计测试、特别是柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫(Kolmogorov-Smimow)测试来检查：零假设是否在样本遵循具有所确定的测量噪声方差的无均值高斯分布的情况下，不被否定。其中一个可能的优点是：由此可以简单地适配测量噪声。
根据本发明的另一有利改进，只要否定零假设，就针对测量值的至少一个另外的样本确定测量噪声的方差。一个可能的优点是，这允许以高效的方式对测量噪声进行适配。
根据本发明的另一有利的改进，借助至少一个滤波函数来检查测量值的异常值，并且特别是使用NIS-测试来否定被确定为异常值的测量值。一个可能的优点是：进一步提高了确定当前葡萄糖值的准确性。
根据本发明的另一有利改进，在舍弃测量值之前，使用至少一个滤波函数来检查测量值是否超过和/或低于预先给定的极限值。这是检查测量值是否存在异常值的特别简单的方法。
根据本发明的进一步有利的改进，如果之前至少一定的预先给定的数量的、特别是两个在时间上彼此跟随的早前的测量值被作为测量错误舍弃的话，则未被确定为异常值的当前测量值仍然作为测量误差被舍弃。由此，假设测量系统存在故障，只有当再次满足所有条件或极限值时才认为故障已经结束。这样做的一个可能的优点是，进一步改善了确定当前葡萄糖值的准确性。
根据本发明的进一步有利的改进，状态转换模型包括用于葡萄糖从输送流体到周围组织的扩散过程的与时间相关的建模的扩散模型。借助特别是基于扩散常数的扩散模型，可以对输送流体、特别是血液中的葡萄糖值和组织葡萄糖值之间的衰减和时间延迟进行简单且同时计算强度较低的建模。
根据本发明的进一步有利的改进，特别是使用“卡尔曼固定间隔平滑器”来对多个先前的测量值进行滤波。这样做的一个可能的优点是之前的数值被平滑化，以便改善血糖的变化速率，从而提高了确定当前血糖值的准确性。
根据本发明的进一步有利的改进，当使用前向和后向通行的“卡尔曼固定间隔平滑器”时，其中在前向中执行卡尔曼滤波，并且在回行时使用RTS滤波器和/或MBF-滤波器。这样可以高效地使用“卡尔曼固定间隔平滑器(Kalman Fixed Interval Smoother)”：于是，RTS滤波器或非线性测量模型中的“扩展RTS滤波器”减少了使用固定转换模型时的计算工作量。MBF-滤波器减少了非固定状态转换模型的计算量。
根据本发明的进一步有利的改进，血糖浓度的趋势基于多个类别、特别是基于至少七个类别来分类。这使得用户能够以简单而高效的方式了解其血糖的趋势或未来分布。
本发明的其他重要特征和优点可以从从属权利要求、附图以及基于附图的相关介绍中获知。
当然，在不脱离本发明的范围的情况下，上述特征和下面将要解释的特征不仅能够以在每种情况下指定的组合的形式使用，而且能够以其他组合的形式使用或单独使用。
附图说明
本发明的优选特征和实施例在附图中示出并且在下面的介绍中更详细地解释。所有方程、假设、求解方法等的变换步骤可以单独使用而不脱离本发明的范围。
其中：
图1示意性地示出根据本发明实施方式的方法的步骤；并且
图2示出在使用根据本发明实施方式的卡尔曼滤波器和卡尔曼平滑器的情况下血糖在时间上的曲线；并且
图3示出在使用根据本发明实施方式的、具有趋势估计的卡尔曼滤波器和卡尔曼平滑器的血糖在时间上的曲线。
具体实施方式
在图1中示出一种方法的详细步骤，用于基于在测量模型为线性函数形式的情况下使用至少一个扩展卡尔曼滤波器，或者在测量模型为非线性函数形式的情况下使用至少扩展卡尔曼滤波器来确定血液中的葡萄糖浓度，特别是连续地确定有机体的输送流体、特别是血液中的当前葡萄糖值。
所述方法包括以下步骤：
在第一步骤S1中，借助传感器装置确定测量序列，所述测量序列包括输送流体周围的组织中的组织葡萄糖值的至少两个在时间上间隔的测量值。
在进一步的步骤S2中，借助所确定的测量序列基于呈线性或非线性函数形式的测量模型来确定组织葡萄糖值，其中，借助测量模型，在考虑到至少一个测量噪声值的情况下，将传感器装置的测量值与组织葡萄糖值相对应。
在另一步骤S3中，提供至少一个状态转换模型，其中，在考虑到至少一个过程噪声值的情况下，借助至少一个状态转换模型，将输送流体中的至少一个葡萄糖值与所确定的组织葡萄糖值相对应。
在进一步的步骤S4中，通过在呈线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个卡尔曼滤波器或者在呈非线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个扩展卡尔曼滤波器，基于对至少一个所提供的状态转换模型的近似和所确定的组织葡萄糖值来估计输送流体中的当前葡萄糖值。
参照图2和图3，现在将详细解释本发明的另外的实施例，特别是不同滤波器的使用、异常值的识别等方面。在此，相应的特征可以全部或部分地彼此组合。
下面介绍卡尔曼滤波器的用途：
卡尔曼滤波器是一种具有高斯分布测量和过程噪声值的动态量估计器。此外，还需要每个状态仅依赖于其先前状态的马尔可夫特性。
每个状态向量
xk+1＝Fkxk+wk
通过系统矩阵Fk、先前的状态向量xk和过程噪声值wk定义。
过程噪声值一般具有协方差：
这也适用于测量向量：
zk＝Hkxk+vk，
其中，测量矩阵为Hk和测量噪声为适用于测量噪声的协方差：
该滤波器由两个步骤、第一预测步骤和第二创新步骤组成：
1)预测步骤：
状态预测
协方差预测
测量值预测
测量协方差预测
2)创新步骤：
滤波器增益
状态更新
协方差更新
组织糖的动态、即血管周围组织中糖浓度的变化受到血液中葡萄糖扩散的影响。血糖动态的建模特别是通过借助不确定性的建模来进行，因为诸如食物摄入量或胰岛素浓度之类的控制变量是未知的。
一个简单的可行方案是在假设血糖浓度恒定的情况下对血糖进行建模：
然后使用过程不确定性“w”对血糖浓度的变化进行建模。从诸如由于食物摄入引起的血糖浓度升高或由于胰岛素施用/释放引起的血糖浓度降低等干扰对血糖变化有影响的情况出发，根据本发明的一个实施方式，血糖浓度的变化借助基于血糖恒定变化的如下模型来进行血糖浓度计算：
以及
在此，干扰通过血糖变化中的过程误差w来建模。
对于离散的状态空间描述，以获得，离散的血糖变化/>的获得方式为：
如果“过程噪声值是不相关的白噪声”的假设不符合，则可以对模型进行扩展以再次满足要求。如果当前过程噪声值与曲线过程噪声值相关，则不符合马尔可夫特性。
关于血糖动态的描述，出现这种情况，这是因为血糖变化不是突然发生的，而是在一段时间内能察觉血糖的降低或升高。在本发明的另一个实施例中，这种衰减行为可以通过基于血糖变化的指数衰减的模型(其中α<1)来实现。得出状态变换矩阵：
以及通过近似(级数展开到k＝1，e-αΔt≈1-αΔt)得到纯阻尼：
在本发明的另一实施方式中，可以使用p阶自回归模型(AR模型，如下)来确定血糖的动态：
在此，当前值由先前值的加权和来建模。应该注意的是，这种建模与对根据状态的马尔可夫特性的卡尔曼滤波器的要求(即每个状态仅依赖于其前一个状态)相矛盾。
对于二阶模型，其中c＝0，则：
如果选择参数a1＝2和a2＝-1，则AR模型对应于的恒定血糖变化模型
为了对血液中的血糖扩散到周围组织中然后从组织扩散到传感器中的过程进行建模，在本发明的一个实施方式中，葡萄糖从血液中扩散到组织中然后扩散到传感器中的过程通过被视为串联过程而合并为：
在此，gs对应于传感器中葡萄糖的浓度，时间常数τ由葡萄糖从血液扩散到组织液中和从组织液中扩散到传感器中的时间常数之和组成。
具有采样率Δt的离散时间公式是通过应用矩阵指数函数得出：
通过级数展开(直至k＝1)来近似指数函数，得到：
整体状态向量：
由血糖向量和传感器中的葡萄糖值gs组成。
为了确定组织葡萄糖值，根据测量序列通过基于呈线性或非线性函数形式的测量模型、借助测量模型、在考虑到至少一个测量噪声值的情况下，将传感器的测量值与组织葡萄糖值相对应。为此目的，根据本发明的实施方式，提供基于线性函数或非线性函数的各种测量模型。
对于线性测量模型，以灵敏度e和偏移量o适用于：
zk＝(0 0 e)xk+o+vk
在使用非线性测量模型时，基于具有弱非线性的非线性函数，例如而替代卡尔曼滤波器而使用扩展卡尔曼滤波器。为此，测量矩阵Hk可以通过如下的一阶泰勒多项式来近似：
zk＝(0 0 ek)xk+ok+vk
其中，并且/>
基于连续测量数据(即所谓的连续血糖监测数据，简称CGM-数据)估算血糖的一个问题是：由于食物摄入或胰岛素作用等原因引起的血糖变化仅在组织液中以超过10分钟的延迟时间被察觉。一方面，这是由于生理原因。另一方面，需要额外的时间才让组织液扩散到传感器中，以进行测量。这意味着当血糖升高时，估计值最初较低，然后当组织糖也发生变化时，组织糖会急剧上升，这表现出非生理行为。
在一定时间范围内，根据摄入的食物和注射的胰岛素，血糖几乎不断上升，直到胰岛素生效。从那里开始变化逐渐减小，直到血糖接近减至恒定速度。对于健康人来说，由于身体的调节周期，这个过程可以很容易地预测，但对于糖尿病患者来说，如果不了解胰岛素给药，特别是时间和胰岛素特定变量(例如起效时间)，则无法确定这一过程。
当胰岛素的作用减弱时，血糖会发生进一步变化。该时间点也只能通过有关胰岛素量、作用持续时间等额外知识来确定。这可能会使得在血糖恒定变化率的动态模型下，当血糖升高时血糖被明显高估，而当血糖降低时则相应低估。
通过特别是以受控的方式在动态模型之间切换，可以减少这种效应。
例如，在本发明的一个实施方式中，可以在对由于过程噪声值引起的不确定性进行建模的恒定血糖变化率模型(恒定变化速率(constant Rate of Change)-cROC)与恒定血糖模型(cBZ)之间根据一定的参数来回切换：
特别是当血糖下降(“变化速率(constant Rate of Change /)”(“ROC<0”))的情况下，可预先给定的血糖下限BZu被压低时，或者当血糖浓度升高(“ROC＞0”)的情况下，血糖上限BZo被抬高时，则选择cBZ-动态模型浓度。
在本发明的一个实施方式中，为了进一步改进血糖含量的估计，对测量噪声进行特别连续的适配，其被假定为没有平均值并且符合高斯分布。由此可以考虑不同传感器之间的方差以及传感器的老化。方差的适配或更新直接使得当前血糖值的估计的质量发生变化、特别是改进。然而，如果估计测量噪声太低，则这会导致噪声很大的测量信号，从而导致测量值有误差。另一方面，如果估计测量噪声太高或估计过程噪声值太低，则这会使得估计的时间延迟，这也会降低确定当前血糖值的准确性。
在本发明的一个实施方式中，首先确定方差的下限值。这对应于基于物理和技术考虑而产生的测量系统的最小方差。测量方差的初始值基于预期测量方差来确定。
为了确定测量噪声的方差，首先基于N个测量值的测量序列以及相关的滤波测量值：
来计算噪声，其中，使用卡尔曼平滑器对测量值进行滤波。然后，可以在显著性水平α下使用柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫检验来测试：样本是否遵循具有测量方差σv的无均值分布。
方差与测试结果无关地由指定样本的样本方差
来替换，其中，df对应于滤波期间的自由度的数量。
如果柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫检验的零假设在显著性水平α处被否定，则确定(接下来)N个测量值的噪声，并且方差都被样本的样本方差所代替，直到零假设不再被否定。
在另一实施方式中，检测测量值中的异常值。所谓“归一化创新平方值”，简称NIS值(一致性估计)可用于异常值检测。其中测试了“标准化创新平方”(NIS)：
∈γ(k)＝γ(k)TS(k)-1γ(k)
以创新是否遵循具有dim[z]自由度的χ2-分布。特别是为此执行显著性水平α的单侧χ2-检验：
∈γ＜r(1-α，dim[z])
(其中dim[z]＝1且(α＝0.05时，r＝7.88)。
模型误差、例如当组织信号中也出现血糖增加时的急剧升高也可能导致超出极限值，从而使NIS-测试将测量值错误地识别为异常值。由此，这些数值通过卡尔曼滤波器进行滤波，尽管这不是绝对必要的。
因此，在本发明的一个实施方式中，能够以如下方式附加地检查测量信号：仅当低于和/或超过确定的极限值，才将测量值识别为异常值。测量值中的此类异常值是基于误差测量，这例如由压力波动引起，该压力波动通过温度的强烈变化可以察觉到。
在本发明的一个实施方式中，还可以确定多个彼此跟随的误差测量。
为了识别这些误差测量，可以使用如下的方法：
由此实现了，既不会因为模型描述不佳而不必要地剔出测量值，也不会错误地剔出不满足极限值条件但保证卡尔曼滤波器一致性的测量值。这尤其能够限制性地选择相应的极限值。换句话说，可以减少被错误分类为异常值的测量值的数量，这种测量值特别是由于模型不确定性引起。
在本发明的一个实施方式中，使用以下方法：如果NIS-异常值测试为否定，但至少两次先前的测量被分类为测量误差(i＞1)，则假定系统中存在故障，这种故障只有当再次达到极限值时才视为结束。
在本发明的一个实施方式中，如果满足极限值条件但至少两个先前测量值被分类为测量误差，则剔出当前测量值。这实现了考虑松弛过程。然而，根据上述方法的计数器i再次被设定为0。
在本发明的一个实施方式中，通过近似BG-IG动态来减少算术运算的数量。由于预测的协方差是对称的，因此确定九项中的六个就足够了，这可以节省额外的算术运算。
在本发明的一个实施方式中，如果状态变换矩阵、测量矩阵以及过程噪声值和测量噪声的协方差矩阵在一段时间内恒定，则可以减少计算量，因为在这种情况下协方差矩阵预测收敛于P∞。如果中间矩阵元素的变化低于极限值，则算法简化为状态预测和测量值预测以及更新的状态的计算。每一步只需要执行针对状态的预测步骤和创新步骤。
这里以所谓的“卡尔曼固定间隔平滑器”的形式的扩展卡尔曼滤波器用于对先前的测量值进行过滤。
对先前的数值的过滤，除了在计算血糖ROC变化速率和改善估计结果方面可能具有的优点外，还可以具有可将数据用于图形显示的优点。根据卡尔曼滤波器的测量噪声，血糖信号相对噪声较大，这是非生理的(图2中的曲线101)。这只能通过更保守地调节参数(即测量噪声的方差)来减少。然而，这会产生额外的时间延迟。然而，通过使用卡尔曼平滑器，可以提供平滑的血糖信号(图2的曲线102)而没有额外的时间延迟。
“卡尔曼固定间隔平滑器”根据长度T的固定过去区间的测量值来估计该区间的状态。这些状态基于贝叶斯最优平滑方程的解，并由双通道滤波器组成，其中，前向通道对应于卡尔曼滤波器。为了计算双通滤波器的后向通行中长度为T的区间内的平滑状态，先验和后验状态估计和预测的协方差/>已保存。
在本发明的一个实施方式中，所谓的Rauch-Tung-Striebel(RTS)平滑滤波器可以用于此目的。
RTS滤波器基于以下滤波方程，针对所有n-T<k<n进行计算
其中，以及先验和后验状态估计/>和时间点k上的预测的协方差。对于初始化k＝n-1，/>和/>这对应于当前的估计值，并且协方差对应于预测。
对于恒定状态转换模型和预测的收敛协方差P∞适用于矩阵在这种情况下，计算量在计算一次ck后减少到计算/>
在另一实施方式中，所谓的扩展Rauch-Tung-Striebel(ERTS)平滑器可以用于非线性测量模型。
在另一实施方式中，可以使用所谓的Modified-Bryson-Frazier(MBF-)平滑器。这还使用正向通行中卡尔曼滤波器的结果来平滑反向通行。与RTS平滑器相反，MBF-平滑器不计算矩阵的逆矩阵，这对于非平稳状态变换矩阵或协方差矩阵变化时是必需的(即)会显著减少计算量。
MBF-滤波器的必要计算步骤是：
其中，Ck＝Fk(I-KkHk)以及先验状态估计和协方差和/>以及来自卡尔曼滤波器的创新∈k。特别是以/>和λk＝0对MBF-平滑器进行初始化。
MBF-滤波器尤其可以与非线性函数形式的测量模型一起使用。使用一阶泰勒多项式对测量模型进行近似：
Zk＝(0 0 ek)xk+ok+vk
其中，并且/>
尽可能准确地估计血糖对于校准以及医生对数据的评估起关键作用。使用卡尔曼平滑器的优化血糖估计尤其可以减少血糖过冲和下冲，这与高血糖和低血糖状态的分析相关，因为否则这些状态会被显著高估(参见图3)。
当基于血糖数据的自我监测(即血糖自我监测(SMBG))来校准整个系统时，血糖的准确估计也很重要，因为估计错误会导致传感器参数识别不佳。例如，对于使用SMBG值的单点校准和相应的血糖估计来识别线性传感器模型中的偏移，将应用以下公式：有误差的估计/>将导致在确定偏移时产生误差∈。
卡尔曼平滑器的在线应用(即与已知的数据后处理相对的连续应用)的可能优势之一在于计算效率。卡尔曼平滑器需要卡尔曼滤波器的最后T个结果。在使用卡尔曼平滑器进行后处理期间，必须再次确定这些结果或完全保存这些结果。其他已知的方法(例如正则化反卷积)的计算成本要高得多。
当血糖发生变化时，例如由于食物摄入或胰岛素而变化，即在动态模型只能粗略地反映状态的时间点上，也会出现较大的估计误差。该数据用于估计过去mΔt＝10分钟内的平均血糖变化
/>
这可能会导致不符合生理的值和噪声干扰的结果。通过使用卡尔曼平滑器对过去值改善的估计，可以对当前血糖变化进行更精确的估计。血糖变化ROC由当前KF-血糖估计值与滤波后的KS-血糖值m采样步长之间的差异得出：
当前的血糖变化通过箭头符号对于用户可视化。例如在此，划分为五组或七组(参见表格和图3)。
一方面，在图3中示出所记录的测量值200。使用卡尔曼滤波器的血糖曲线201和使用卡尔曼平滑器的血糖曲线202的比较表明：使用滤波后的信号对变化速率ROC的估计提供了改进的分类或改进的趋势(参见图3中的附图标记203)使得：上行分类203基于血糖曲线201，中行分类203基于血糖曲线202，下行基于测量值201。在这里，测量值201代表静脉血糖值。这些血糖值使用YSI 2300Stat Plus测量设备进行测量。行203中的圈起来的箭头表示的是：与卡尔曼滤波器相比，使用卡尔曼平滑器更精确的趋势分类。
综上所述，本发明的至少一个实施方式提供了以下优点和/或特征中的至少一项：
通过对扩散过程进行建模来补偿时间延迟，并且通过在呈线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个卡尔曼滤波器或者在呈非线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个扩展卡尔曼滤波器，基于对至少一个所提供的状态转换模型的近似和所确定的组织葡萄糖值来估计(S4)输送流体中的当前葡萄糖值。
针对测量信号中的异常值的鲁棒性。
适配缓慢变化的模型参数。
在低计算量的情况下，高效率的执行确保了高精度。
在时间和计算上高效率地估计血糖。
适配模型参数。
通过引入限制来提高估计的鲁棒性。
测量模型方面的灵活性，例如可以使用线性和非线性的传感器模型，并且在必要时，可以根据需要在传感器模型之间切换。
用于保护有限的电池寿命的低计算量。
借助SMGB测量对系统改进的校准。
尽管已经使用优选实施例介绍了本发明，但是本发明不限于此，而是能够以多种方式进行改动。
附图标记列表
101 血糖卡尔曼滤波器
102 血糖卡尔曼平滑器
200 测量值
201 使用卡尔曼滤波器的血糖曲线
202 使用卡尔曼平滑器的血糖曲线
203 分类/趋势
S1至S4 方法步骤
Claims (18)
1.一种用于特别是连续地确定有机体的输送流体中、特别是血液中的当前葡萄糖值的方法，所述方法包括以下步骤：
a)借助传感器装置确定(S1)测量序列，所述测量序列包括输送流体周围的组织中的组织葡萄糖值的至少两个在时间上间隔的测量值，
b)借助所确定的测量序列基于呈线性或非线性函数形式的测量模型来确定(S2)组织葡萄糖值，其中，借助测量模型，在考虑到至少一个测量噪声值的情况下，将传感器装置的测量值与组织葡萄糖值相对应，
c)提供(S3)至少一个状态转换模型，其中，在考虑到至少一个过程噪声值的情况下，借助至少一个状态转换模型，将输送流体中的至少一个葡萄糖值与所确定的组织葡萄糖值相对应，以及
d)通过在呈线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个卡尔曼滤波器或者在呈非线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个扩展卡尔曼滤波器，基于对至少一个所提供的状态转换模型的近似和所确定的组织葡萄糖值来估计(S4)输送流体中的当前葡萄糖值。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，提供多个状态转换模型，所述多个状态转换模型根据所估计的当前葡萄糖值的时间曲线、特别是当前葡萄糖值在时间上的变化速率而变换。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，提供至少两个状态转换模型，其中，一个状态转换模型基于恒定的葡萄糖浓度，一个状态转换模型基于葡萄糖浓度的恒定的变化速率和/或一个状态转换模型基于先前葡萄糖浓度的加权和。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，借助至少一个滤波函数对所确定的测量值进行滤波，其中，借助所述至少一个滤波函数来抑制所述传感器装置的误差、特别是测量误差。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，将所述至少一个测量噪声值特别是按照一定规律进行适配。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，为了适配所述至少一个测量噪声值，借助测量值的样本来确定、特别是估计测量噪声的方差。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，借助统计测试、特别是借助柯尔莫哥洛夫-斯米尔诺夫测试来检查：零假设是否在样本遵循具有所确定的测量噪声的方差的无均值高斯分布的情况下，不被否定。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在零假设被否定的情况下，针对测量值的至少一个另外的样本确定测量噪声的方差。
9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，特别是在使用NIS-测试的情况下，借助所述至少一个滤波函数在异常值方面对测量值进行检查，并且舍弃被确定为异常值的测量值。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，借助所述至少一个滤波函数来检查测量值是否超过和/或低于预先给定的极限值，之后才舍弃这样的测量值。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，在之前至少预先给定的数量的、特别是两个在时间上彼此跟随的早前的测量值作为测量误差被舍弃的情况下，将未被确定为异常值的当前测量值仍然作为测量误差进行舍弃。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于，所述状态转换模型包括用于葡萄糖从所述输送流体进入周围组织的扩散过程的与时间相关的建模的扩散模型。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其特征在于，特别是借助卡尔曼固定间隔平滑器对多个先前的测量值进行滤波。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，在使用卡尔曼固定间隔平滑器时，所述卡尔曼固定间隔平滑器前向通行和后向通行，在前向通行过程中执行卡尔曼滤波，在后向通行过程中使用RTS-滤波器和/或MBF-滤波器。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其特征在于，借助多个类别、特别是借助至少七个类别来执行对血糖浓度趋势的分类。
16.一种用于特别是连续地确定有机体的输送流体中、特别是血液中的当前葡萄糖值的设备，所述设备特别是用于执行根据权利要求1至15中任一项所述的方法，所述设备包括：
传感器装置，特别是用于借助探针、特别是聚合物光纤探针来测量传输流体周围的组织中的荧光，所述传感器装置设计用于确定测量序列，包括对于传输流体周围的组织中的组织葡萄糖值的至少两个在时间上间隔的测量值，
提供装置，所述提供装置被设计用于提供至少一个状态转换模型，其中，借助至少一个状态转换模型，在考虑到至少一个过程噪声值情况下，将输送流体中的至少一个葡萄糖值与所确定的组织葡萄糖值相对应，并且所述提供装置被设计用于提供呈线性或非线性函数形式的测量模型，其中，借助所述测量模型，在考虑到考虑至少一个测量噪声值的情况下，将传感器装置的测量值与组织葡萄糖值相对应，以及
评估装置，所述评估装置被设计用于：借助所确定的测量序列基于测量模型来确定组织葡萄糖值，以及通过在呈线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个卡尔曼滤波器或者在呈非线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个扩展卡尔曼滤波器，基于对至少一个所提供的状态转换模型的近似和所确定的组织葡萄糖值来估计输送流体中的当前葡萄糖值。
17.一种用于特别是连续地确定有机体的输送流体中、特别是血液中的当前葡萄糖值的评估装置，所述评估装置包括：
至少一个接口，用于连接用以提供测量序列的传感器装置，所述测量序列包括传输流体周围的组织中的组织葡萄糖值的至少两个在时间上间隔的测量值，
至少一个存储器，用于存储至少一个状态转换模型，其中，在考虑到至少一个过程噪声值的情况下，将输送流体中的至少一个葡萄糖值与借助至少一个状态转换模型所确定的组织葡萄糖值相对应，并且所述至少一个存储器用于存储呈线性或非线性函数的形式的测量模型，其中，在考虑到至少一个测量噪声值的情况下，借助测量模型将传感器装置的测量值与组织葡萄糖值相对应，以及
计算装置，所述计算装置被设计用于：借助所确定的测量序列基于所存储的测量模型来确定组织葡萄糖值，以及通过在呈线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个卡尔曼滤波器或者在呈非线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个扩展卡尔曼滤波器，基于对至少一个所提供的状态转换模型的近似和所确定的组织葡萄糖值来估计输送流体中的当前葡萄糖值。
18.一种用于存储指令的非易失性的计算机可读介质，在计算机上执行所述指令，使得用于特别是连续地确定有机体的输送流体中、特别是血液中的当前葡萄糖值的方法得以执行，所述指令优选适用于执行根据权利要求1至15中任一项所述的方法，
所述方法包括如下步骤：
a)借助传感器装置确定测量序列，所述测量序列包括输送流体周围的组织中的组织葡萄糖值的至少两个在时间上间隔的测量值，
b)借助所确定的测量序列基于呈线性或非线性函数形式的测量模型来确定组织葡萄糖值，其中，借助测量模型，在考虑到至少一个测量噪声值的情况下，将传感器装置的测量值与组织葡萄糖值相对应，
c)提供至少一个状态转换模型，其中，在考虑到至少一个过程噪声值的情况下，借助至少一个状态转换模型，将输送流体中的至少一个葡萄糖值与所确定的组织葡萄糖值相对应，以及
d)通过在呈线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个卡尔曼滤波器或者在呈非线性函数形式的测量模型的情况下使用至少一个扩展卡尔曼滤波器，基于对至少一个所提供的状态转换模型的近似和所确定的组织葡萄糖值来估计输送流体中的当前葡萄糖值。
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