EP4172233A1 - Thermoplastische poly(urethan-harnstoff)-polyaddukte - Google Patents

Thermoplastische poly(urethan-harnstoff)-polyaddukte

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EP4172233A1
EP4172233A1 EP21743393.7A EP21743393A EP4172233A1 EP 4172233 A1 EP4172233 A1 EP 4172233A1 EP 21743393 A EP21743393 A EP 21743393A EP 4172233 A1 EP4172233 A1 EP 4172233A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
urea
radicals
urethane
polyadduct
thermoplastic poly
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP21743393.7A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Katharina Ehrmann
Stefan Baudis
Robert Liska
Markus FITZKA
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Technische Universitaet Wien
Original Assignee
Technische Universitaet Wien
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Filing date
Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to new thermoplastic poly (urethane-urea) poly adducts.
  • Polymers which often have very good mechanical properties, include, for example, polyurethane-polyurea thermoplastics, which are usually produced by polyaddition of diols and diamines with diisocyanates and are used therein hereinafter referred to as thermoplastic poly (urethane-urea) adducts or TPUUs ("thermoplastic polyurethane-ureas”) for short.
  • polyurethane-polyurea thermoplastics which are usually produced by polyaddition of diols and diamines with diisocyanates and are used therein hereinafter referred to as thermoplastic poly (urethane-urea) adducts or TPUUs ("thermoplastic polyurethane-ureas”) for short.
  • I, A and B each stand for divalent radicals which are derived from a diisocyanate (I), a diol (A) or a diamine (B) and are each linked to one another via a urethane or urea group, a and b for the number of repetitions of the urethane or urea units stand and n stands for the number of the two comprehensive blocks.
  • TPUUs can be controlled within a relatively wide range by suitable selection of the monomers, e.g. B. by providing a suitable ratio between hard and soft segments within the polymer chains.
  • EP 452.775 A2 discloses the production of TPUUs with increased heat resistance using 4,4'-diisocyanatodicyclohexyl methane and optionally methylated piperazine for the production of polyurea flart segments which are combined with soft polyurethane segments made from macrodiols .
  • This scheme illustrates that the unstable bond between the carbonyl group and the sterically hindered nitrogen atom of the secondary amine is reversibly cleaved under certain conditions to form an isocyanate and the free secondary amine, i.e. H. the original urea is also formed again, the position of the equilibrium largely depending on the choice of the two substituents on the sterically hindered nitrogen atom.
  • Hutchby et al. investigated the methanolysis of methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl N-substituted ureas at temperatures between 20 ° C and 70 ° C a few years ago (Hutchby, M., Houlden, CE, Ford, JG, Tyler, SNG, Gagne, MR, Lloyd-Jones, GC, Boo- Ker-Milburn, KI, "Hindernd ureas as masked isocyanates: facile carbamoylation of nucleophiles under neutral conditions", Angew. Chem. Int. Ed. 48 (46), 8721-8724 (2009)).
  • a simple polyurea molecule made from 1,3-bis (isocyanatomethyl) cyclohexane and N, N'-di-tert-butylethylene diamine and cross-linked polyurethane urea polymers made from triethanolamine, hexamethylene diisocyanate, tetraethylene glycol and four different, sterically hindered diamines produced and investigated, so-called.
  • "Self-healing effects" of the crosslinked polymer material could be determined, which, however, were always accompanied by a decrease in tensile strength due to self-healing.
  • Scheme B This creates the two free amines that originally formed the urea molecule.
  • Such an in situ formation of isocyanates from sterically hindered urea molecules and subsequent hydrolysis of the isocyanates in an aqueous medium enables, among other things, the hydrolysis of polyureas.
  • thermoplastic polyureas, polyurethanes or poly (urethane-urea) polyadducts (TPUUs) in particular have never been investigated from this point of view, and consequently not a single case has been reported about modified polymers with properties that are suitable for the thermomechanical processing mentioned at the beginning processes would be better suited than the respective starting material.
  • thermoplastics such as good thermomechanical properties of the polymer material both before and after its processing, good solubility of the starting material in order to enable or simplify solution-based processing methods, and sometimes also the biocompatibility of the material to ensure that it can be used in contact with the human or animal body.
  • TPUUs that are characterized by such combinations of properties are, however, so far completely unknown.
  • the aim of the invention was therefore to develop a new thermoplastic poly (urethane-urea) (TPUU) material with self-healing properties based on sterically hindered secondary amines, which has improved thermomechanical properties after the reaction in an aqueous medium and is therefore suitable for use is more suitable in corresponding processing methods than known materials according to the prior art and which also has good solubility and biocompatibility in order to be suitable for use in biomedical applications.
  • TPUU thermoplastic poly (urethane-urea)
  • I in each case independently represents a divalent, saturated or unsaturated, aliphatic, alicyclic or aromatic radical having 1 to 20 carbon atoms, derived from a diisocyanate;
  • M each independently represents a divalent radical derived from a macrodiol of an aliphatic polyether, polyester or polycarbonate with a number average molecular weight M n >500;
  • Ci each independently for a divalent, saturated or derived from a diamine or amino alcohol with in each case at least one sterically hindered secondary amino group by removing an N-bonded hydrogen atom of the diamine or an N-bonded and the O-bonded hydrogen atom of the amino alcohol unsaturated, aliphatic or alicyclic radical having 1 to 30 carbon atoms;
  • C2 each independently represents a divalent, saturated or unsaturated, aliphatic, alicyclic or aromatic radical having 1 to 20 carbon atoms derived from a diol, diamine or amino alcohol; where in the radicals of I, Ci and C2, if more than four carbon atoms are present, at least one of them is optionally replaced by a heteroatom selected from oxygen and nitrogen; where optionally at least one of the radicals I, M, Ci and C2 comprises one or more ester groups; and a, b and c each independently represent an integer from 0 to 10 and n is a number> 3 representing the number of blocks of the polyadduct; with the proviso that in each case within the same block a + c> 1 and in all blocks together at least one a> 1 and at least one c> 1.
  • thermoplastic poly (urethane-urea) (TPUU) polyadducts with sterically hindered urea groups that these macromolecules are not only in solution or as a hydrogel, as was known from the prior art , but also in the solid state on contact with water or in an aqueous environment show the reaction shown in Scheme B - even after processing the material into solid products, such as by solution casting, film drawing or the like.
  • new polymers are formed from the TPUUs according to the invention in the solid state in an aqueous medium, which, depending on the position of the opening stable bond (s) within the main chains, are of greater chain lengths (scheme C), essentially the same (scheme D) or both longer and shorter chain lengths (Scheme E) chain lengths than the starting molecules may have, which, however, in all cases, after the reaction with water, exclusively comprise stable, non-sterically hindered urea bonds.
  • the new polymers Rx-NH-CO-NH-Ry obtained from TPUUs according to the invention in the solid state on contact with water (or an aqueous medium) in accordance with Scheme D above have - on the assumption that in the polymer chain only one steric hindered diamine was contained - not only practically the same molecular weight as before the treatment with water. Rather, they mainly contain a new urea grouping, the two hydrogen atoms of which are not shielded by voluminous residues and therefore lead to the formation of hydrogen bridges to urea or urethane groups of another, neighboring polymer chain are capable.
  • the TPUUs according to the invention when processed into solid products, even after a few hours of storage of the products in water they have better elasticity and tensile strength values and higher melting points than immediately after processing. At the same time, however, the solubility before the water treatment was higher, which ensures that the starting polymers are easier to process.
  • both the starting polymers and their reaction products formed by "recombination" in a suitable aqueous medium are cleavable (e.g. also enzymatically), which has the advantage of biodegradability.
  • Solid products made from the TPUUs according to the invention are therefore also excellently suited for medical purposes, e.g. as body implants or for other applications that require a temporary stay within the body.
  • TPUUs The components of the TPUUs according to the invention contained in formula (I) are abbreviations, as is customary in polyurethane and polyurea chemistry, for isocyanate "I", macrodiol "M”, and two different types of amino or OH groups containing “chain extenders”, ie “chain extenders”, “Ci” and “C2”, which serve as hard segments for linking isocyanate and macrodiol units via corresponding urethane and / or urea bonds.
  • chain extenders ie “chain extenders”, "Ci" and “C2”
  • Ci serves as a sterically hindered diamine on one or both sides or as an amino alcohol with a sterically hindered secondary amino group to form the unstable urea bonds that can be split in an aqueous environment.
  • C2 serves as a further hard segment on the one hand for the additional linkage of macrodiol Building blocks and thus for controlling the chain length between the sterically hindered urea groups formed by Ci, but on the other hand, in preferred embodiments, in addition to promoting the biodegradability of the TPUUs according to the invention by using diamines, diols or diols as monomer building blocks for introducing C2 into the TPUU chain.
  • Amino alcohols are selected which contain an ester group which can be cleaved under physiological conditions. This is particularly advantageous if a polyether without cleavable carboxylate or carbonate ester groups is chosen as the macrodiol.
  • Relatively low values for a and c result in a comparatively high proportion of the units M originating from macrodiols, i.e. H. on soft segments, in the TPUUs of the invention, which ensures low melting points of the polymers and high flexibility even at relatively low temperatures, as well as a not excessively high number of unstable urea bonds in the entire polymer, so as not to occur when the processed TPUUs react in an aqueous environment too short-chain reaction products to be obtained.
  • each block contains both at least one sterically hindered urea group formed by Ci and a further chain extender C2, which preferably comprises a cleavable ester group.
  • a and c are each independently> 1
  • the two chain extender units Ci and C2 are separated from one another by at least one macrodiol unit.
  • an oligomer or prepolymer with alternating chain extender units Ci or C2 linked by means of diisocyanates and macrodiol units M can be obtained by mixing the corresponding sterically hindered diamine or amino alcohol (for Ci) or non-sterically hindered diamine or amino alcohol or diol (for C2) can be prepared with an equimolar amount of macrodiol with a slight molar excess of diisocyanate before the reaction product is reacted with the respectively desired molar amounts of the other chain extender and diisocyanate.
  • two such oligomers or prepolymers, each containing an alternating chain extender with macrodiol units, can be produced separately from one another in a simple manner and then connected to one another via diisocyanate.
  • a, b and c are each 1
  • equimolar amounts of the two chain extenders Ci and C2 providing monomer units with twice the amount of macrodiol and four times the amount of diisocyanate (or preferably a small excess of Diisocyanate) are reacted, ie in a ratio Ci: C2: M: I of 1: 1: 2: 4 (or preferably> 4, e.g. 4.02 or 4.03), which simplifies the synthesis.
  • the number of blocks n of the TPUUs according to the invention and thus their number-average molecular weight is not specifically restricted and can be freely selected depending on the particular application and the thermomechanical or other physical properties that are desirable for it.
  • the chain length of polyadducts depends primarily on the stoichiometry of the monomer or prepolymer building blocks during the polyaddition reactions.
  • the number of blocks n according to the present invention is preferably> 5, more preferably> 10 and in particular> 20,> 50 or> 100 in order to ensure the suitability of the TPUUs according to the invention for a multitude of different thermomechanical or solution-based processing methods.
  • the TPUUs according to the invention are characterized in that at least one of the radicals I, M, Ci and C2 comprises one or more ester groups which can be cleaved under physiological conditions, and the radicals I, M, Ci and C2 and any cleavage products of which are biocompatible and physiologically harmless. This enables them to be used, for example, to position implants that are broken down in the patient's body over time without causing damage.
  • the diisocyanates which can be used to produce the TPUUs according to the invention are not specifically restricted according to the present invention, as long as the units I resulting therefrom each have 1 to 30 carbon atoms.
  • these radicals I are each derived independently of a diisocyanate from the group consisting of the following: 1,6-hexamethylene diisocyanate, 4,4'-diisocyanatodicyclohexylmethane (4,4'-methylenedi (cyclohexyl isocyanate), H12MDI), isophorone diisocyanate, 1 , 3-bis (isocyanatomethyl) cyclohexane, diphenylmethane-4,4'-di-isocyanate (4,4'-diisocyanatodiphenylmethane; methylenedi (phenyl isocyanate), MDI) and L-lysine ethyl ester diisocyanate, since these compounds have advantageous structures and are physiologically harmless and are also relatively inexpensive in stores.
  • the radicals M are, however, each independently of a polyether, polyester or polycarbonate derived from the group consisting of the following: polytetrahydrofuran, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polycaprolactone, polylactide, polyglycolide, poly (lactide-co-glycolide) and polyhexamethylene carbonate, nor more preferably of those with a number average molecular weight M n > 800, in particular> 1,000. These are physiologically harmless, are generally commercially available or can be synthesized in a simple manner and have well-known properties by means of which the properties of the TPUUs according to the invention can be well controlled.
  • the diamines or amino alcohols used to introduce the divalent radicals each with at least one sterically hindered secondary amino group are not specifically restricted as long as they contain, in addition to the two nitrogen atoms or the nitrogen and oxygen atom, exclusively saturated or unsaturated, aliphatic or alicyclic radicals with a total of Have 1 to 30 carbon atoms.
  • one of the radicals R2 in formula (II) is hydrogen
  • one of the radicals R2 in formula (II) is hydrogen
  • at least the radical Ri (and optionally also one or both of the radicals R2) are bulky radicals
  • both radicals R2 (and optionally also the radical Ri) are bulky radicals.
  • the radicals Ci are not derived from amino alcohols, but from bilaterally sterically hindered secondary diamines in order to enable the recombinant reactions shown in Scheme D above. They are even more preferably selected from radicals of the formula (II) above, in which at least the two radicals R2 and optionally also the radical Ri are bulky radicals.
  • the two R2 are preferably each independently selected from monovalent, bulky, saturated or unsaturated, aliphatic or alicyclic radicals having 1 to 10 carbon atoms, the two radicals R2 optionally being linked to one another and one of the two Nitrogen atoms, Ri and at least one carbon atom each form the ring comprising the two radicals R2; provided that the ring is not piperazine, 2-methylpiperazine or 2,5-dimethylpiperazine.
  • radicals Ci are selected from radicals of the above formula (II), in which
  • Ri from divalent, saturated or unsaturated, aliphatic or alicyclic radicals with 1 to 20 carbon atoms, more preferably from Ci-Cio-alkylene and C4-Cio-cycloalkylene radicals, in particular from C2-C6-alkylene and C5-C6-cyclo - alkylene radicals, is selected; and or each R2 is independently composed of 1,1-dimethyl-substituted, saturated or unsaturated Ci-C6-alkyl radicals and 1-methyl-substituted C3-C6-cycloalkyl radicals, in particular from isopropyl, tert-butyl, 1,1-dimethylpropyl and 1 -Methylcyclohexyl, are selected from.
  • the selection of the additional chain extender units C2 is not particularly restricted as long as they represent saturated or unsaturated, aliphatic, alicyclic or aromatic radicals having 1 to 20 carbon atoms derived from a diol, diamine or amino alcohol.
  • these diamines or amino alcohols for introducing C2 into the TPUUs of the invention are - in contrast to Ci - no sterically hindered amines and also preferably only comprise primary amino groups, since the C2 radicals are mainly used to introduce additional hard segments without unstable urea groups in the TPUUs according to the invention are used in order to be able to better control the physical properties of the polyadducts.
  • the C2 radicals also serve to ensure biodegradability of the polyadducts or to improve them - depending on whether one or more of the I, M and Ci radicals comprise cleavable ester groups.
  • the TPUUs of the present invention are characterized in that at least one of the radicals C2 comprises one or more such ester groups.
  • the radicals C2 are particularly preferably each independently of a diol derived from the group consisting of the following: bis (hydroxyethyl) terephthalate, 1,4-butanediol, bis (3-hydroxypropyl) car- bonate, 2-hydroxyethyl lactate, neopentylglycol hydroxypivalate and 2-hydroxyethylglycolate, since these are relatively short-chain, physiologically harmless, inexpensive commercially available and easy to handle.
  • TPUUs according to the invention can be produced by a readily controllable polyaddition process.
  • the desired macrodiol (or also several different ones) in solution in a suitable anhydrous organic solvent is reacted with slightly more than twice the molar amount of diisocyanate in order to produce isocyanate-terminated prepolymers or intermediates with the To obtain chain structure 1Ml, after which the two reactants introducing the chain extenders Ci and C2 are added one after the other in molar amounts, the sum of which corresponds to the molar amount of the macrodiol.
  • the chain extension group Ci is preferably introduced as the last component in the TPUUs according to the invention.
  • the isocyanate-terminated prepolymer with the chain structure 1Ml is first reacted with the C2-containing diol, diamine or amino alcohol, which, for example, in the reaction of the half molar amount of chain extender iso- cyanate-terminated intermediates with the chain structure IMI-C2-IMI results.
  • n i.e. H. the number of blocks, and thus the chain length and the molecular weight of the TPUUs depend on the purity of the monomers, as mentioned above, primarily on their stoichiometry and on the conduct of the reaction and, above all, on the order in which the various monomers or monomers are added
  • Prepolymer components Preferably n> 5, more preferably> 10, even more preferably> 20.
  • the organic solvent used to produce the TPUUs is restricted only to the extent that it must be anhydrous, ie absolute, inert to the polyaddition reactions, ie aprotic, and capable of adding the monomers and the prepolymers formed therefrom, and preferably also the desired polymers dissolve to allow high molecular weights of the latter, for whatever purpose it may also be heated if necessary.
  • Suitable examples include aprotic ones polar solvents such as acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone (NMP) and mixtures thereof.
  • temperatures for all partial reactions of the polyaddition are not specifically restricted either, they also depend on the reactivity of the monomers and range from room temperature to the reflux temperature of the respective solvent. Preferred temperature ranges are, for example, 25-120 ° C, 40-80 ° C or 50-70 ° C.
  • the reaction system must be free of water during the entire polyaddition, which in addition to the use of absolute solvents also includes, for example, the application of the known Schlenk technique and / or other precautions to exclude air humidity with which the average person skilled in the art is familiar is.
  • the TPUUs can be purified in a known, generally customary manner, for example by simple precipitation from the reaction solution, sometimes followed by reprecipitation from the same or a different solvent. Appropriate procedures are part of the standard repertoire for experts in the field of polymer chemistry.
  • the invention also relates to the use of the thermoplastic poly (urethane-urea) polyadducts as polymers which reinforce themselves on contact with water in thermomechanical or solution-based processing methods, whereby they are preferably processed into a solid product that is produced during or is exposed to water or an aqueous medium after processing in order to improve one or more of its thermomechanical properties.
  • thermomechanical or solution-based processing methods are all of the aforementioned, including film drawing and other thermal and solution-based manufacturing processes.
  • Solid products that have been obtained from the TPUUs according to the invention in particular from those with ester groups that can be cleaved under physiological conditions and / or from those whose radicals I, M, Ci and C2 and any cleavage pro- products thereof are physiologically harmless, can preferably be used as biomaterial in biomedical applications, where biodegradability is of great advantage.
  • the thermoplastic poly (urethane-urea) polyadduct is therefore used to produce temporary body implants or the solid product obtained therefrom can be used as a temporary body implant.
  • thermomechanical and other properties of the TPUUs according to the invention can be improved either before or after implantation - Be processed into a solid product intended for use as a body implant and exposed to an aqueous environment for a certain period of time before implantation in order to cause "recombination reactions" analogous to Scheme D above.
  • the solid product is implanted in the state obtained during processing in the body of a patient, after which it undergoes the mentioned reactions and the associated improvements in properties through the aqueous environment under physiological conditions.
  • it also experiences a cleavage of the ester bonds contained in the TPUUs according to the invention while it remains in the body, as a result of which the polymer chains in the body gradually, e.g. B. over a period of several months or years, be completely degraded.
  • FIGS. 6 to 10 show a graphical comparison of the tensile elongation of films drawn from the TPUU of the present invention produced in Example 1 after storage for 24 hours in the dry state and in water; 2 shows a graphical comparison of the tensile strength of films drawn from the TPUUs of the present invention produced in Examples 1 to 3 and films drawn from known TPUs after storage in the dry state and in water for 7 days; 3 to 5 show the results of an experiment to investigate the degradability of the TPUUs according to the invention under simulated physiological conditions; and FIGS. 6 to 10 comparisons of NMR spectra recorded daily over the course of a week of model substances for evaluating the steric flux of various secondary diamines.
  • TPUUs were prepared using the preferred reaction procedure set out above; H. by successive reaction of the individual components with the initial production of isocyanate-terminated prepolymers or intermediates with the chain structure l-M-l, which were reacted successively with the two reactants introducing the chain extenders C2 and then Ci.
  • the latter were used in different molar ratios, but the sum of the molar amounts corresponded in each case to the molar amount of macrodiol.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, after which N, N'-di-tert-butylethylenediamine (TBEDA) (0.522 g, 3.03 mmol, 0.5 eq.) Was sterically hindered on both sides secondary diamine was added to introduce Ci.
  • TEDA N, N'-di-tert-butylethylenediamine
  • the transfer vessels or syringes were each filled with 5 ml abs. Rinsed DMF.
  • the reaction solution was stirred further overnight.
  • the reaction mixture was diluted with DMF and ten times the volume of diethyl ether was added dropwise and thereby precipitated as a colorless precipitate, which was then dried.
  • n was calculated from the weight average molecular weight (Mw) determined by means of gel permeation chromatography (GPC) and the molar mass of the blocks.
  • Mw weight average molecular weight
  • GPC gel permeation chromatography
  • Example 1 was essentially repeated, but the molar ratio between the chain extender units C2 and Ci built into the polymer chains was changed from 1: 1 to 3: 1. This means that instead of 0.5 equivalents of bis (hydroxyethyl) terephthalate, 0.75 equivalents were initially implemented and then only 0.25 equivalents were implemented instead of 0.5 equivalents of N, N'-di-tert-butylethylenediamine.
  • the Mw of the TPUU obtained in this way was determined by GPC to be around 62.8 kDa, and the molar mass of a block was around 6.3 kDa, from which a value for the number of blocks n of around 10 follows.
  • example 2 was essentially repeated, in which case the molar ratio between C2 and Ci was reversed. That is, only 0.25 equivalent instead of 0.5 equivalent of bis (hydroxyethyl) terephthalate and then 0.75 equivalent of N, N'-di-tert-butylethylenediamine instead of 0.5 equivalent.
  • the Mw of the TPUU obtained in this way was determined by means of GPC to be 74.4 kDa, and the molar mass of a block was around 6.1 kDa, from which a value for the number of blocks n of around 12 follows.
  • Example 1 was substantially repeated using, instead of polytetrahydrofuran (pTFIF) (M n «1 kDa) as macrodiol is a poly (hexamethylene carbonate) diol (pFIMC) having a number average molecular weight M n of approximately 1.2 kDa in abs.
  • DMF was reacted with FIMDI, BFIET and finally TBEDA as a bilateral sterically hindered secondary diamine, the desired polyadduct being obtained as a flaky, colorless precipitate by precipitation with diethyl ether, filtered off and dried.
  • TPUU thus corresponds to the structure of the formula (V) - [IMI-Ci-IMI-C2] n- shown above for the TPUU from Example 1, but in which the macrodiol radical originating from pTFIF is replaced by the corresponding from pFIMC derived radical M of the formula below is replaced, in which the value for m is around 9.
  • Example 1 was essentially repeated, with a poly (caprolactone) diol, more precisely poly (caprolactone) diol-540 (pCL540) with a number average molecular weight M n of about 540 Da, with HMDI, BHET as the macrodiol instead of polytetrahydrofuran (pTHF) and finally TBEDA was reacted as a double-sided sterically hindered secondary diamine, the desired polyadduct being obtained as a flaky, colorless precipitate by precipitation with diethyl ether, filtered off and dried.
  • pCL540 poly (caprolactone) diol-540
  • TPUU thus corresponds to the structure of the formula (V) - [IMI-Ci-IMI-C2] n- presented above for the TPUU from Example 1, in which, however, the macrodiol residue originating from pTFIF is replaced by the corresponding one originating from pCL540
  • the radical M of the formula below has been replaced, in which the value for m is in each case « 2.
  • Example 6 Example 5 was essentially repeated, but instead of polytetrahydrofuran (pTFIF) again a poly (caprolactone) diol as macrodiol, but in this case poly (caprolactone) diol-2000 (pCL2000) with a number average molecular weight M n of about 2 , 2 kDa was reacted with FIMDI, BFIET and TBEDA, the desired polyadduct being obtained as a sticky, colorless precipitate by precipitation with diethyl ether which was removed from the reaction vessel with a spatula and dried.
  • pTFIF polytetrahydrofuran
  • pCL2000 poly (caprolactone) diol-2000
  • TPUU corresponds to that of the TPUU from Example 5, but with correspondingly higher values for the degree of polymerization m of the residue M originating from pCL2000, namely around 9 in each case.
  • the Mw of the TPUU obtained in this way was determined to be around 56.4 kDa by means of GPC, and the molar mass of a block was around 5.4 kDa, from which a value for the number of blocks n of around 10 follows.
  • Example 4 was essentially repeated, with 4,4'-diisocyanatodicyclohexylmethane (H12MDI) being reacted as diisocyanate with pHMC, BHET and finally TBEDA as a bilaterally sterically hindered secondary diamine instead of hexamethylene diisocyanate (HMDI), the desired being achieved by precipitation with diethyl ether Polyadduct was obtained as a flaky, colorless precipitate, filtered off and dried.
  • H12MDI 4,4'-diisocyanatodicyclohexylmethane
  • the Mw of the TPUU obtained in this way was determined by means of GPC to be around 46.2 kDa, and the molar mass of a block was around 3.5 kDa, from which a value for the number of blocks n of around 13 follows.
  • Example 1 was essentially repeated, but instead of bis (hydroxyethyl) terephthalate (BHET) 1,4-butanediol (BDO) as a chain extender to introduce C2 was reacted with pTHF, FIMDI and TBEDA as a bilateral sterically hindered secondary diamine, with Precipitation with diethyl ether gave the desired polyadduct as a sticky, colorless precipitate, which was removed from the reaction vessel with a spatula and dried.
  • BHET bis (hydroxyethyl) terephthalate
  • BDO 1,4-butanediol
  • TPUU thus corresponds to the structure of the formula (V) - [IMI-Ci-IMI-C2] n- presented above for the TPUU from Example 1, but in which the radical originating from BFIET is replaced by the corresponding radical C2 originating from BDO the formula below is replaced.
  • the Mw of the TPUU obtained in this way was determined to be around 54.7 kDa by means of GPC, and the molar mass of a block was around 3.0 kDa, from which a value for the number of blocks n of around 18 follows.
  • Example 1 was essentially repeated, but instead of BFIET bis (3-hydroxypropyl) carbonate (BFIPC) as a chain extender for the introduction of C2 with pTFIF, FIMDI and TBEDA as a bilateral sterically hindered secondary diamine, the desired polyadduct was obtained as a sticky, colorless precipitate, which was removed from the reaction vessel with a spatula and dried.
  • BFIET bis (3-hydroxypropyl) carbonate (BFIPC) BFIET bis (3-hydroxypropyl) carbonate
  • the desired polyadduct was obtained as a sticky, colorless precipitate, which was removed from the reaction vessel with a spatula and dried.
  • the structure of this TPUU thus corresponds to the structure of the formula (V) - [IMI-Ci-IMI-C2] n- presented above for the TPUU from Example 1, but in which the radical originating from BHET is replaced by the corresponding radical C2 originating from BHPC the formula below is replaced.
  • the Mw of the TPUU obtained in this way was determined to be around 163 kDa by means of GPC, and the molar mass of a block was around 3.1 kDa, from which a value for the number of blocks n of around 53 follows.
  • Example 1 was essentially repeated, but instead of BFIET, 2-flydroxyethyl lactate (ethylene glycolactate, EGLA) was reacted as a chain extender to introduce C2 with pTFIF, FIMDI and TBEDA as a bilateral sterically hindered secondary diamine, the desired polyadduct being precipitated with diethyl ether was obtained as a sticky, colorless precipitate, which was removed from the reaction vessel with a spatula and dried.
  • 2-flydroxyethyl lactate ethylene glycolactate, EGLA
  • the structure of this TPUU thus corresponds to the structure of the formula (V) - [I - M - I - Ci - I - M - I - C2] n - shown above for the TPUU from Example 1, but in which the remainder from BFIET is replaced by the corresponding radical C2, derived from EGLA, of the formula below.
  • the Mw of the TPUU obtained in this way was determined by GPC to be around 58.9 kDa, and the molar mass of a block was around 3.0 kDa, from which a value for the number of blocks n of around 19 follows.
  • Example 1 was essentially repeated, but instead of N, N'-di-tert-butyl-ethylenediamine (TBEDA), N-tert-butylaminoethanol (TBAE) as a chain extender to introduce Ci, ie an amino alcohol with only one sterically hindered secondary Amino group, was reacted with pTHF, HMDI and BHET, the desired polyadduct being obtained as a flaky, colorless precipitate by precipitation with diethyl ether, which was filtered off and dried.
  • TEDA N'-di-tert-butyl-ethylenediamine
  • TBAE N-tert-butylaminoethanol
  • TPUU thus corresponds to the structure of the formula (V) - [IMI-Ci-IMI-C2] n- provided above for the TPUU from Example 1, in which the remainder derived from TBEDA is replaced by the corresponding remainder Ci derived from TBAE the formula below is replaced.
  • Ci for the Mw of the TPUU obtained in this way was determined by GPC to be around 103 kDa, and the molar mass of a block was around 3.1 kDa, from which a value for the number of blocks n of around 33 follows.
  • Example 12 Example 1 was essentially repeated, but instead of N, N'-di-tert-butyl-ethylenediamine (TBEDA), N, N'-diisopropylethylenediamine (IPEDA) as a chain extender for introducing Ci, ie a diamine with somewhat weaker steric properties hindered secondary amino groups, with pTFIF, FIMDI and BFIET was implemented, whereby by Precipitation with diethyl ether, the desired polyadduct was obtained as a flaky, colorless precipitate, which was filtered off and dried.
  • TEDA N, N'-di-tert-butyl-ethylenediamine
  • IPEDA N, N'-diisopropylethylenediamine
  • TPUU thus corresponds to the structure of the formula (V) - [I - M - I - Ci - I - M - I - C2] n - shown above for the TPUU from Example 1, in which the radical derived from TBEDA is replaced by the corresponding radical Ci derived from IPEDA of the formula below.
  • the Mw of the TPUU obtained in this way was determined by GPC to be around 85.3 kDa, and the molar mass of a block was around 3.1 kDa, from which a value for the number of blocks n of around 28 follows.
  • Example 1 was essentially repeated, but instead of N, N'-di-tert-butyl-ethylenediamine (TBEDA), 2,6-dimethylpiperazine (2,6-DMP) as a chain extender to introduce Ci, ie a cyclic diamine with only a sterically hindered secondary amino group (the second amino group is also secondary, but not sterically hindered within the meaning of the invention, as shown in Example 14 for Comparative Example 3), was reacted with pTHF, FIMDI and BFIET, with precipitation with Diethyl ether, the desired polyadduct was obtained as a solid, colorless precipitate, which was filtered off and dried.
  • TEDA N'-di-tert-butyl-ethylenediamine
  • 2,6-dimethylpiperazine (2,6-DMP) as a chain extender to introduce Ci, ie a cyclic diamine with only a sterically hindered secondary amino group (the second amino group is also
  • TPUU thus corresponds to the structure of the formula (V) - [I - M - I - Ci - I - M - I - C2] n - shown above for the TPUU from Example 1, where that of TBEDA comes from Mende radical is replaced by the corresponding radical Ci derived from 2,6-DMP of the formula below.
  • the Mw of the TPUU obtained in this way was determined to be around 153.4 kDa by means of GPC, and the molar mass of a block was around 3.1 kDa, from which a value for the number of blocks n of around 49 follows.
  • the Mw of the TPU obtained in this way was determined by means of GPC to be 46 kDa, and the molar mass of a block was around 1.6 kDa, from which a value for n of around 29 follows.
  • Example 1 was essentially repeated, using instead of N, N'-di-tert-butyl-ethylenediamine (TBEDA) piperazine (Pip) as a chain extender to introduce Ci, ie a cyclic diamine with two secondary amino groups, which, however, are not sterile are prevented within the meaning of the invention, as shown in Example 14, was reacted with pTHF, HMDI and BHET, the desired polyadduct was obtained as a solid, colorless precipitate by precipitation with diethyl ether, which was filtered off and dried.
  • TEDA N'-di-tert-butyl-ethylenediamine
  • Pip piperazine
  • TPUU thus corresponds to the structure of the formula (V) - [I - M - I - Ci - I - M - I - C2] n - shown above for the TPUU from Example 1, in which that of TBEDA originates Remainder is replaced by the corresponding remainder Ci derived from Pip of the following formula.
  • Example 1 was essentially repeated, with 2,5-dimethylpiperazine (2,5-DMP) instead of N, N'-di-tert-butyl-ethylenediamine (TBEDA) as a chain extender to introduce Ci, ie again a cyclic diamine two secondary amino groups, both of which are not sterically hindered within the meaning of the invention, as shown in Example 14, was reacted with pTHF, HMDI and BHET, the desired polyadduct being obtained as a solid, colorless precipitate by precipitation with diethyl ether was filtered off and dried.
  • 2,5-dimethylpiperazine (2,5-DMP) instead of N, N'-di-tert-butyl-ethylenediamine (TBEDA) as a chain extender to introduce Ci, ie again a cyclic diamine two secondary amino groups, both of which are not sterically hindered within the meaning of the invention, as shown in Example 14, was reacted with pTHF,
  • TPUU thus corresponds to the structure of the formula (V) - [IMI-Ci-IMI-C2] n- presented above for the TPUU from Example 1, in which the remainder derived from TBEDA is replaced by the corresponding of 2.5- DMP-derived radical Ci of the formula below is replaced.
  • the Mw of the TPUU obtained in this way was determined to be around 51.8 kDa by means of GPC, and the molar mass of a block was around 3.1 kDa, from which a value for the number of blocks n of around 17 follows.
  • TPUU films After dry or wet storage (and drying) of the films for the specified period of time, three sections of the TPUU films were punched out as type 5B tensile test samples and subjected to tensile tests in accordance with ISO 527-1 using a Zwick Z050 tensile testing machine, in which the specimens clamped in the testing machine were pulled apart at a speed of 50 mm / min until they tore.
  • Fig. 1 the result of the first tests after only 24 hours of storage for the TPUU from Example 1 is shown graphically.
  • a comparison of the maximum standard force tolerated in each case between the dry and the wet sample also serves as a measure of the self-reinforcement of the TPUUs according to the invention through the above-explained recombination reactions on contact with water.
  • Fig. 1 it can be seen that the dry-stored film tore at an elongation of around 800%, i.e. at around 9 times its original length, while the film was left in water for 24 hours. Gerte film even withstood over 1000% elongation, ie 11 times its original length.
  • Fig. 2 are the results (averaged from triplicate determinations) from tensile tests with a first series of films of Examples 1 to 3 and the comparative examples 1 and 2, which were stored dry or wet (and dried) for 7 days, graphically represented. It can be seen here that all three TPUUs according to the invention had improved their tensile strength as a result of storage for 7 days in water.
  • the TPU from Comparative Example 1 without labile Flarnstoff Kunststoff Kunststoff Kunststoffen had practically the same tensile strength after dry and wet storage, while that of the TPU from Comparative Example 2, which was a multiple of the other tested polymers in the dry state, even due to storage in water had decreased by around a third.
  • the inventors ascribed this to the breaking of hydrogen bonds between urethane groups of adjacent polymer chains caused by swelling during storage in an aqueous medium.
  • the worsened tensile strength of the TPU from Comparative Example 2 was in the range of the improved tensile strength of the TPUU according to the invention from Example 2 due to the wet storage.
  • Table 1 on the reverse shows the differences in the mean values measured after the respective storage period (24 h, 7 d or 28 d) at room temperature for all samples of Examples 1 to 13 and Comparative Examples 1 to 4 listed. Since in most cases the values determined after 7 days were quite representative, only the 7-day value was determined for some of the later examples and comparative examples. Due to the fact that in the TPUUs of Examples 12 and 13 as well as Comparative Examples 3 and 4 the extent of steric suppression of the secondary diamines used as chain extenders for introducing the radical Ci was low or nonexistent, these four TPUUs became one subjected to a further series of tests at 60 ° C in order to increase the reactivity. The corresponding differences in the mean values after a storage period of 24 hours and 7 days are given in Table 2 below.
  • TPUUs containing pipeline or 2,5-dimethylpiperazine known from the literature cited at the outset, do not have any steric hindrance within the meaning of the present invention, while this is absolutely true for isopropyl-substituted TPUUs.
  • the self-reinforcement effect achieved by the recombination reactions is influenced not only by the type and position of the unstable urea groups in the molecule, but also very strongly by the structure of the polymer, i.e. the relative self-reinforcement depends on the duration of storage as well as on the components of the TPUU away.
  • the stable urea groups formed in the recombination reactions namely lead to the stiffening of the polymer matrix as a whole. Above a certain concentration of these urea groups, this leads to a "saturation" of the self- reinforcing effect.
  • Example 10 The reason for the fact that in Example 10 improvements were not found until after 28 d, however, may be due to the fact that before that the self-reinforcing effect achieved by the recombinations was compensated by the fact that some of the lactic acid ester bonds were hydrolyzed, ie also by Degradation reactions. If the TPUUs according to the invention are used as temporary body implants, such hydrolysis can, however, be quite desirable.
  • the melting points of the TPUUs according to the invention contained in the films made from the TPUUs of Examples 1 to 3 of the first series of tests were determined by means of DSC. The measured values are given in Table 3 below.
  • a disk was then placed in a test tube in 20 ml of PBS (1X, pH 7.4), after which the test tubes were heated to 90 ° C in an autoclave. After 7, 14, 25, 35 and 41 days, three of these were removed. The disks contained therein were each placed three times for 15 min in deionized water in order to remove the salts contained. Subsequently, both the drained weight and - after drying to constant weight (24 h at 80 ° C. and 120 mbar) - the dry weight were determined and the molecular weight was determined by means of gel permeation chromatography. The values obtained in this way were used to calculate the mass loss, the decrease in molecular weight and the swelling of the individual samples using the following equations 1 to 3.
  • N, N’-bis (tert-butyl) ethylenediamine was added to 2.5 equivalents of hexyl diisocyanate, dissolved in 5 ml of abs. THF was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 24 h. By distilling off the solvent and the excess starting material, the corresponding diurea was obtained quantitatively as a pure substance.
  • Figure 1 shows the intact diurea in which the hydrogen atoms of the hexyl radicals appear in the a-position to the urea groups at 3.12 ppm and those of the central ethylene radical of the diamine at 3.25 ppm in the spectrum.
  • Figure 2 shows the molecule that is formed when, in Scheme H above, an unstable urea bond is lost due to the reaction of the isocyanate formed as an intermediate with propylamine, leaving only one nitrogen atom of the N, N'-bis (tert-butyl) ethylene diamine in bound to a urea group and the other is present as a secondary tert-butylamino group.
  • Figure 3a shows the free N, N'-bis (tert-butyl) ethylenediamine, the unstable urea group remaining in the above newly formed urea molecule due to the reaction is released with another propylamine and its hydrogen atoms appear in the spectrum at 2.87 ppm.
  • Figure 3b shows the position of the hydrogen atoms of propylamine in a-position to the amino group at 2.50 ppm.
  • the average person skilled in the art can thus determine in advance in a relatively simple manner whether a Certain secondary diamine or a secondary amino alcohol as a chain extender for introducing the radical Ci into a TPUU according to the present invention is suitable or not, without having to prepare corresponding polyadducts, process them into films and test them according to Example 14. Should a certain compound prove to be unsuitable after several days of storage at room temperature, a further series of tests can of course also be carried out in which the NMR tube is stored between the measurements at a higher temperature, mainly due to the boiling point of the solvent used is limited.
  • thermoplastic poly (urethane-urea) polyadducts according to the invention with sterically hindered urea groups of the formula (I) can be converted in the solid state by water treatment to form new polymers whose physical properties are compared to those of the starting polymers are improved in several ways. Because of this, the TPUUs of the invention are outstandingly suitable for the production of solid products for various applications. Because of their physiological degradability, they are particularly suitable for use as temporary body implants.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein thermoplastisches Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt mit sterisch gehinderten Harnstoffgruppen der nachstehenden Formel (I): worin I, M, C1 und C2 jeweils für zweiwertige Reste stehen, die jeweils über eine Urethan- oder eine Harnstoffgruppierung miteinander verbunden sind, wovon I jeweils unabhängig für einen zweiwertigen, von einem Diisocyanat abgeleiteten Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen steht; M jeweils unabhängig für einen zweiwertigen, von einem Makrodiol abgeleiteten Rest eines aliphatischen Polyethers, Polyesters oder Polycarbonats mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht Mn ≥ 500 steht; C1 jeweils unabhängig für einen zweiwertigen, von einem Diamin oder Amino- alkohol mit jeweils zumindest einer sterisch gehinderten sekundären Aminogruppe abgeleiteten Rest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen steht; C2 jeweils unabhängig für einen zweiwertigen, von einem Diol, Diamin oder Aminoalkohol abgeleiteten Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen steht; wobei gegebenenfalls zumindest einer der Reste I, M, C1 und C2 eine oder mehrere Estergruppierungen umfasst; und a, b und c jeweils unabhängig für eine ganze Zahl von 0 bis 10 stehen und n eine Zahl ≥ 3 ist, die für die Anzahl der Blöcke des Polyaddukts steht; mit der Maßgabe, dass jeweils innerhalb desselben Blocks a + c ≥ 1 ist und in allen Blöcken zusammen zumindest ein a ≥ 1 ist und zumindest ein c ≥ 1 ist.

Description

Thermoplastische Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukte
Die vorliegende Erfindung betrifft neue thermoplastische Poly(urethan-harnstoff)-Poly- addukte.
STAND DER TECHNIK
Für zahlreiche Verarbeitungsprozesse von Polymeren, wie z.B. Extrusion, Spritzguss, Blasformen, Lösungsgießen ("solution casting"), Rotationsbeschichtung ("spin coa- ting") und andere thermische und lösungsbasierte Fertigungsverfahren, sind niedrige Viskositäten der Polymerschmelzen oder -lösungen bei möglichst niedrigen Tempera turen bzw. gute Löslichkeit der Polymere in gängigen Lösungsmitteln grundlegende Voraussetzungen. Polymere, die über diese wünschenswerten Eigenschaften verfü gen, sind jedoch oftmals für ihre spätere Verwendung nicht ausreichend mechanisch belastbar, da zur Erreichung dieser Eigenschaften vor der Verarbeitung praktisch keine chemische Vernetzung und nur in begrenztem Ausmaß eine physikalische Ver netzung vorliegen darf. Beispielsweise sind Thermoplaste aufgrund ihrer in der Regel niedrigen Schmelzviskosität bei niedrigen bis moderaten Temperaturen für die obigen Verarbeitungsverfahren zwar prinzipiell gut geeignet, sind allerdings ebenfalls nur bedingt mechanisch belastbar.
Zur Verbesserung der physikalischen Eigenschaften dieser Polymere wird daher häu fig eine Nachbearbeitung zur nachträglichen Einführung von chemisch oder physikali sch induzierter Vernetzung in die bereits verarbeiteten Polymere durchgeführt. Aller dings erfordern letztere Vernetzungsverfahren (z.B. thermisch oder Licht-basiert) gro ße Mengen an Energie und/oder teure Ausrüstung, und für chemische Verfahren (z. B. Gas- oder Flüssigphasen-Vernetzung) werden üblicherweise Chemikalien (z. B. Thiole oder Alkalimetallhydride) eingesetzt, die mitunter kostspielig sind und bei deren Ver wendung verschiedenste Sicherheitsauflagen erfüllt werden müssen.
Zu Polymeren, die oftmals über recht gute mechanische Eigenschaften verfügen, zäh len beispielsweise Polyurethan-Polyharnstoff-Thermoplaste, die üblicherweise mittels Polyaddition von Diolen und Diaminen mit Diisocyanaten hergestellt werden und hierin in der Folge als thermoplastische Poly(urethan-harnstoff)-Addukte oder kurz TPUUs ("thermoplastic polyurethane-ureas") bezeichnet werden. Die Struktur solcher Addukte kann allgemein durch die nachstehende Formel (1) dargestellt werden: worin I, A und B jeweils für zweiwertige Reste stehen, die von einem Diisocyanat (I), einem Diol (A) bzw. einem Diamin (B) abgeleitet und jeweils über eine Urethan- oder eine Harnstoffgruppierung miteinander verbunden sind, a und b für die Anzahl der Wiederholungen der Urethan- bzw. Harnstoff-Einheiten stehen und n für die Anzahl an die beiden umfassenden Blöcken steht. Eine beispielhafte detailliertere Darstellung einer Struktur mit jeweils alternierenden Diol-Einheiten A und Diamin-Einheiten B, d. h. mit a = b = 1 ist die nachstehende Formel (2): Darin wechseln sich zudem je zwei von der Addition eines Diols HO-A-OH an zwei Diisocyanat-Moleküle stammende Urethan-Gruppierungen -NH-CO-O- bzw. -O-CO- NH- mit je zwei von der Addition eines Diamins H2N-B-NH2 an zwei Diisocyanate stam menden Harnstoff-Gruppierungen -NH-CO-NH- ab. Stehen a und b jeweils für Zahlen > 1 , so wechseln sich innerhalb eines Blocks Polyurethan- mit Polyharnstoff-Segmen- ten ab.
Etwas komplexer ist die Darstellung bei Verwendung von sekundären Diaminen zur Ausbildung der Harnstoff-Einheiten, da in diesen Fällen neben dem Rest B auch die beiden weiteren, an die Stickstoffatome gebundenen Reste zu erfassen sind. Bei- spielsweise würde ein N,N'-Dimethyl-Derivat des obigen Diamins eine Struktur gemäß nachstehender Formel (3) ergeben:
In vereinfachter Schreibweise könnte die allgemeine Struktur angegeben werden, in- dem der durch Entfernung der beiden N-gebundenen Wasserstoffatome des Diamins erhaltene zweiwertige Rest -NCH3-B-NCH3- als Rest D bezeichnet wird, wie in Formel (4) dargestellt:
— [(I — A)a — (I — D)b]n —
(4)
Eine Kombination beider Darstellungsarten ergibt in diesem Fall eine Struktur der fol genden Formel (5): worin die beiden Stickstoffatome des Rests D jeweils eine N-methylierte Flarnstoff- Gruppierung vervollständigen.
Die mechanischen Eigenschaften von TPUUs lassen sich durch geeignete Auswahl der Monomere in relativ weiten Bereichen steuern, z. B. durch Vorsehen eines geeig neten Verhältnisses zwischen Hart- und Weichsegmenten innerhalb der Polymer- ketten. So wird beispielsweise in der EP 452.775 A2 die Fierstellung von TPUUs mit erhöhter Wärmebeständigkeit unter Verwendung von 4,4'-Diisocyanatodicyclohexyl- methan und gegebenenfalls methyliertem Piperazin zur Fierstellung von Polyharnstoff- Flartsegmenten offenbart, die mit aus Makrodiolen hergestellten Polyurethan-Weich- segmenten kombiniert werden. Weiters ist bereits seit Jahrzehnten bekannt, dass in sterisch gehinderten Harnstoff molekülen die Stabilität der Bindung zwischen mit zumindest einem voluminösen Rest substituierten Stickstoffatomen und der Carbonylgruppe instabil ist. So wurde bereits 1974 die Dissoziation von Harnstoffmolekülen mit verschiedenen sperrigen Substitu- enten beschrieben, darunter diverse Kombinationen aus Isopropyl-, sec-Butyl, tert- Butyl-, 3-Pentyl-, Cyclohexyl- und Isooctyl-Substituenten an demselben Stickstoffatom sowie eine zyklische Variante unter Verwendung von Tetramethylpiperidin (Stowell, J. C., Padegimas, S. J., "Urea dissociation. Measure of steric hindrance in secondary amines", J. Org. Chem. 39(16), 2448-2449 (1974)).
Die dabei auftretende Gleichgewichtsreaktion kann am Beispiel einer doppelten Sub stitution mit tert-Butyl wie im folgenden Schema A dargestellt werden:
Schema A
Dieses Schema veranschaulicht, dass die instabile Bindung zwischen der Carbonyl gruppe und dem sterisch gehinderten Stickstoffatom des sekundären Amins unter be stimmten Bedingungen unter Ausbildung eines Isocyanats und des freien sekundären Amins reversibel gespalten wird, d. h. es bildet sich auch wieder der ursprüngliche Harnstoff zurück, wobei die Lage des Gleichgewichts maßgeblich von der Auswahl der beiden Substituenten am sterisch gehinderten Stickstoffatom abhängt.
Sterisch gehinderte Harnstoffgruppen wurden in der Folge unter anderem zur Maskie rung von Isocyanaten verwendet, wobei beispielsweise Hutchby et al. vor einigen Jah- ren die Methanolyse von mit Methyl, Ethyl, Isopropyl und tert-Butyl N-substituierten Harnstoffen bei Temperaturen zwischen 20 °C und 70°C untersucht haben (Hutchby, M., Houlden, C. E., Ford, J. G., Tyler, S. N. G., Gagne, M. R., Lloyd-Jones, G. C., Boo- ker-Milburn, K. I., "Hindernd ureas as masked isocyanates: facile carbamoylation of nu- cleophiles under neutral conditions", Angew. Chem. Int. Ed. 48(46), 8721 -8724 (2009)).
Die erstmalige Nutzung dieser Reaktion in Makromolekülen für die Entwicklung "dyna mischer" Materialien wurde von Ying et al. beschrieben (Ying, H., Zhang, Y., Cheng, J., "Dynamic urea bond for the design of reversible and self-healing polymers", Nat. Com- mun. 5, 3218 (2014)). Dabei wurden für molekulare Kinetikstudien 2,2,6,6-Tetramethyl- piperidinylcarbonsäureamid und 1 -tert-Butyl-1 -isopropyl-, 1 -tert-Butyl-1 -ethyl-, 1 ,1 -Di- isopropyl- und 1 ,1 -Diethylharnstoff eingesetzt. Weiters wurden ein einfaches Polyharn stoff-Molekül aus 1 ,3-Bis(isocyanatomethyl)cyclohexan und N,N'-Di-tert-butylethylen- diamin sowie vernetzte Polyurethan-harnstoff-Polymere aus Triethanolamin, Hexa- methylendiisocyanat, Tetraethylenglykol und vier verschiedenen, sterisch gehinderten Diaminen hergestellt und untersucht, wobei sog. "selbstheilende Effekte" des vernetz ten Polymermaterials festgestellt werden konnten, die jedoch stets mit einer Abnahme der Zugfestigkeit durch die Selbstheilung einhergingen.
In der Folge wurden zahlreiche weitere Experimente mit entsprechenden "selbsthei lenden" Polymeren durchgeführt. So verwendeten etwa Zhang et al. verschiedene Ethanolamine, nämlich 2-tert-Butylaminoethanol, 2-lsopropylaminoethanol und N-Bu- tylaminoethanol, zur Herstellung von sog. "recycelbaren" Poly(urethan-harnstoff)- Duroplasten (Zhang, Y., Ying, H., Hart, K. R., Wu, Y., Hsu, A. J., Coppola, A. M., Kim, T. A., Yang, K., Sottos, N. R., White, S. R., Cheng, J., "Malleable and recyclable poly- (urea-urethane) thermosets bearing hindered urea bonds", Adv. Mater. 28(35), 7646- 7651 (2016)). Die recycelten Polymermaterialien erreichten dabei jedoch bestenfalls die ursprünglichen Zugfestigkeitswerte. Weiters beschrieben Zhang et al. erneut die Verwendung von Ethanolaminen als Kettenverlängerer für dynamische Poly(alkylharn- stoff-urethan)-Netzwerke mit verbessertem Spannungsabbau (Zhang, L, Rowan, S. J., "Effect of sterics and degree of cross-linking on the mechanical properties of dynamic poly(alkylurea-urethane) networks", Macromolecules 50(13), 5051 -5060 (2017)). Bruce und Lewis untersuchten Glasübergangstemperaturen von selbstheilenden Poly- (urethan-harnstoffen) zur Herstellung von weniger weichen Materialien, die denselben Selbstheilungsmechanismus aufweisen (Bruce, A. C., Lewis, C. L., "Influence of glass transition temperature on mechanical and self-healing behavior of polymers bearing hindered urea bonds", SPE ANTEC, Anaheim, 2017; Anaheim, 2017), und zwei weite re Artikel betreffen die Verwendung von sterisch gehinderten Diaminen (v. a. N,N'-Di- tert-butylethylendiamin) als Kettenverlängerer zur Herstellung von reprozessierbaren Poly(urethan-harnstoff)-Duroplasten mit Formgedächtnis (Fang, Z., Zheng, N., Zhao, Q., Xie, T., "Healable, reconfigurable, reprocessable thermoset shape memory polymer with highly tunable topological rearrangement kinetics", ACS Appl. Mater. Interfaces 9(27), 22077-22082 (2017); Wang, Y., Pan, Y., Zheng, Z., Ding, X., "Reconfigurable and reprocessable thermoset shape memory polymer with synergetic triple dynamic covalent bonds", Macromol. Rapid Commun. 39(10), 1800128 (2018)).
Auch in der Patentliteratur finden sich natürlich entsprechende Offenbarungen zu sol chen "selbstheilenden" Polymeren, vor allem auch von den obigen Autoren als Erfin der; siehe z. B. WO 2014/144539 A2, WO 2016/069582 A1 , WO 2016/126103 A1 und WO 2016/126756 A1.
Das bei der in Schema A dargestellten Reaktion entstehende Isocyanat erfährt jedoch in wässrigem Milieu eine Hydrolyse zur entsprechenden Carbaminsäure, die anschlie ßend zu spontaner Decarboxylierung neigt, wie dies nachstehend in Schema B darge- stellt ist:
Schema B Dabei entstehen die beiden freien Amine, die ursprünglich das Harnstoff-Molekül ge bildet hatten. Eine solche In-situ-Entstehung von Isocyanaten aus sterisch gehinderten Harnstoffmolekülen und anschließende Hydrolyse der Isocyanate in wässrigem Me dium ermöglicht unter anderem die Hydrolyse von Polyharnstoffen.
Für Makromoleküle wurde diese Reaktionsabfolge erstmalig von Ying et al. offenbart (Ying, H., Cheng, J., "Hydrolyzable polyureas bearing hindered urea bonds", J. Am. Chem. Soc. 136(49), 16974-16977 (2014)), wobei Polyharnstoffe sowie vernetzte Poly- (urethan-harnstoff)-Organogele in DMF gelöst und anschließend mit Wasser hydro lysiert wurden, und in weiterführenden Arbeiten wurde die Biokompatibilität von Hydro gelen, die sterisch gehinderte Urethangruppen zur Hydrolyse enthielten, belegt (siehe Ying, H., Yen, J., Wang, R., Lai, Y., Hsu, J.-L.-A., Hu, Y., Cheng, J., "Degradable and biocompatible hydrogels bearing a hindered urea bond", Biomater. Sei. 5(12), 2398- 2402 (2017)). Später untersuchten Cai et al. die Hydrolyse eines in THF mit 5 Vol.-% Wasser gelösten Polyharnstoffs und wiesen dabei die pH-Unabhängigkeit der Hydro lysereaktion nach (Cai, K., Ying, H., Cheng, J., "Dynamic Ureas with fast and pH- independent hydrolytic kinetics", Chem. Eur. J. 24(29), 7345-7348 (2018); sowie WO 2017/155958 A1 ), und kürzlich offenbarten Chen et al. die Verwendung von Poly harnstoffen mit sterisch gehinderten Harnstoffgruppen zur Wirkstofffreisetzung (Chen, M., Feng, X., Xu, W., Wang, Y., Yang, Y., Jiang, Z., Ding, J., "PEGylated polyurea bear ing hindered urea bond for drug delivery", Molecules 24(8), 1538 (2019)), wobei meh rere PEGylierte Polyharnstoffe in Lösung in DMSO zur Ausbildung von Micellen rund um einen Anti-Tumor-Wirkstoff (Paclitaxel) eingesetzt wurden, eine Lösung dieser Micellen in PBS angefertigt und in Tumoren von Versuchstieren injiziert wurde, wo durch Hydrolyse der Polyharnstoff-Moleküle der Wirkstoff freigesetzt wurde.
Bei all den publizierten Versuchen zur "Selbstheilung" bzw. "Nachbehandlung" von Polyharnstoffen und Poly(urethan-harnstoffen), von denen die überwiegende Mehr zahl nur die reversible Reaktion gemäß Schema A und nur wenige auch die anschlie ßende Hydrolysereaktion zum Gegenstand haben, konnten zwar in seltenen Fällen Teilverbesserungen einzelner mechanischer Eigenschaften erzielt werden, wie z.B. die oben erwähnten Poly(urethan-harnstoffe) (PUUs) mit verbessertem Spannungs- abbau gemäß Zhang et al., zumeist wurden jedoch modifizierte Polymere erhalten, die schlechtere Eigenschaften als davor oder bestenfalls gleich gute aufwiesen. Zudem wurden noch niemals speziell thermoplastische Polyharnstoffe, Polyurethane oder Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukte (TPUUs) unter diesem Aspekt untersucht, und folglich wurde auch in keinem einzigen Fall über modifizierte Polymere mit Eigenschaf ten berichtet, die sich für die eingangs erwähnten thermomechanischen Verarbeitungs prozesse besser eignen würden als das jeweilige Ausgangsmaterial.
Dazu kommt, dass für bestimmte Anwendungsgebiete von Thermoplasten eine Kombi nation verschiedenster wünschenswerter Eigenschaften vorteilhaft wäre, wie z.B. gute thermomechanische Eigenschaften des Polymermaterials, sowohl vor als auch nach dessen Verarbeitung, gute Löslichkeit des Ausgangsmaterials, um lösungsbasierte Verarbeitungsverfahren zu ermöglichen oder zu vereinfachen, sowie mitunter auch Biokompatibilität des Materials, um dessen Einsetzbarkeit in Kontakt mit dem mensch lichen oder tierischen Körper zu gewährleisten. TPUUs, die sich durch derartige Eigen schaftskombinationen auszeichnen, sind allerdings bislang gänzlich unbekannt.
Ziel der Erfindung war daher die Entwicklung eines neuen thermoplastischen Poly- (urethan-harnstoff)- (TPUU-) Materials mit selbstheilenden Eigenschaften auf Basis von sterisch gehinderten sekundären Aminen, das nach der Reaktion in wässrigem Milieu verbesserte thermomechanische Eigenschaften aufweist und daher zur Ver wendung in entsprechenden Verarbeitungsverfahren besser geeignet ist als bekannte Materialien nach dem Stand der Technik und das darüber hinaus gute Löslichkeit sowie Biokompatibilität aufweist, um für einen Einsatz in biomedizinischen Anwendun gen geeignet zu sein.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Dieses Ziel erreicht die vorliegende Erfindung durch Bereitstellung eines thermoplas tischen Poly(urethan-harnstoff)- (TPUU-) Polyaddukts mit sterisch gehinderten Harn stoffgruppen der nachstehenden Formel (I):
-[l-M-(l-Cl)a-(l-M)b-(l-C )o]n-
(l) worin I, M, Ci und C2 jeweils für zweiwertige Reste stehen, die jeweils über eine Ure- than- oder eine Harnstoffgruppierung miteinander verbunden sind, wovon
I jeweils unabhängig für einen zweiwertigen, von einem Diisocyanat abgeleite ten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen steht;
M jeweils unabhängig für einen zweiwertigen, von einem Makrodiol abgeleiteten Rest eines aliphatischen Polyethers, Polyesters oder Polycarbonats mit einem zahlen mittleren Molekulargewicht Mn > 500 steht;
Ci jeweils unabhängig für einen zweiwertigen, von einem Diamin oder Amino- alkohol mit jeweils zumindest einer sterisch gehinderten sekundären Aminogruppe durch Entfernung je eines N-gebundenen Wasserstoffatoms des Diamins oder eines N-gebundenen und des O-gebundenen Wasserstoffatoms des Aminoalkohols abge leiteten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Rest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen steht;
C2 jeweils unabhängig für einen zweiwertigen, von einem von einem Diol, Diamin oder Aminoalkohol abgeleiteten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen steht; wobei in den Resten von I, Ci und C2 bei Vorliegen von mehr als vier Kohlen stoffatomen gegebenenfalls zumindest eines davon durch ein aus Sauerstoff und Stick stoff ausgewähltes Heteroatom ersetzt ist; wobei gegebenenfalls zumindest einer der Reste I, M, Ci und C2 eine oder meh rere Estergruppierungen umfasst; und a, b und c jeweils unabhängig für eine ganze Zahl von 0 bis 10 stehen und n eine Zahl > 3 ist, die für die Anzahl der Blöcke des Polyaddukts steht; mit der Maßgabe, dass jeweils innerhalb desselben Blocks a + c > 1 ist und in allen Blöcken zusammen zumindest ein a > 1 ist und zumindest ein c > 1 ist.
Die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstands haben für solche thermoplas tische Poly(urethan-harnstoff)- (TPUU-) Polyaddukte mit sterisch gehinderten Harn stoffgruppen überraschenderweise herausgefunden, dass diese Makromoleküle nicht nur in Lösung oder als Hydrogel, wie dies aus dem Stand der Technik bekannt war, sondern auch im festen Zustand bei Kontakt mit Wasser oder in wässriger Umgebung die in Schema B dargestellte Reaktion zeigen - und das sogar nach Verarbeitung des Materials zu festen Erzeugnissen, wie z.B. durch Lösungsgießen, Folienziehen oder dergleichen. Darüber hinaus war jedoch noch viel überraschender, dass das durch die Öffnung der labilen Harnstoffbindung gebildete Isocyanat bei Verwendung der erfindungsgemäßen TPUUs in festem Zustand offenbar nicht, wie zuvor in Schema B gezeigt, vollständig zum freien Amin hydrolysiert wird, sondern ein Teil des Isocyanats mit einem Teil des durch die Hydrolyse entstandenen freien Amins unter Ausbildung einer neuen, nicht sterisch gehinderten Harnstoffgruppierung reagiert, woraus stabile Polymerketten mit verbesserten thermomechanischen Eigenschaften resultieren, wie die späteren Bei spiele belegen. Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, nehmen die Erfinder an, dass das Auftreten dieser - hierin als "Rekombinationsreaktion" be- zeichneten - Reaktion eines decarboxylierten Isocyanats mit einem noch nicht decar- boxylierten auf die verringerte Reaktionsgeschwindigkeit der Hydrolysereaktion der Polymerketten in der festen Phase zurückzuführen ist. Im nachstehenden Schema C ist eine solche Reaktionsabfolge - analog zu obigem Schema B - für eine endständige, sterisch gehinderte Harnstoffgruppe dargestellt:
Schema C Und im folgenden Schema D für zwei Harnstoffgruppierungen inmitten einer TPUU- Polymerkette, die von demselben, beidseitig sterisch gehinderten sekundären Diamin, im vorliegenden Fall von N,N'-Di-tert-butylpropylendiamin, herrühren:
Schema D
Auf diese Weise bildet sich bei Kontakt des TPUU mit Wasser ein neues TPUU-Poly- mer, das formal aus der Eliminierung eines beidseitig sterisch gehinderten Diamins und einer Carbonylgruppe aus der Hauptkette des Polymers resultiert.
Die Reaktion von TPUUs, die Reste von nur einseitig sterisch gehinderte Diaminen oder Aminoalkoholen enthalten, ist im umseitigen Schema E dargestellt, worin X für O (von einem Aminoalkohol stammend) oder NH (von einem Diamin stammend) steht:
CM Hier entstehen durch Bindungsöffnung jeweils einer sterisch gehinderten Harnstoff gruppierung zweier TPUU-Polymerketten zwei polymere Isocyanate Rx-N=C=0, von denen eines in Gegenwart von Wasser die bekannte Hydrolyse und Decarboxylierung zum freien Amin RX-NH2 erfährt, das jedoch in der Folge an das zweite, noch nicht decarboxylierte Isocyanat addiert und dadurch unter Verdoppelung der Kettenlänge des Rests Rx-NH- ein neues, stabiles TPUU-Polymer bildet. Weiters entstehen zwei, gegenüber dem Ausgangsmolekül um die Länge von Rx verkürzte neue TPUU-Poly- mere mit endständigen, sterisch gehinderten sekundären Aminogruppen, die zwar ge gebenenfalls mit einem der Isocyanate die aus dem Stand der Technik bekannte, "selbstheilende" Rückreaktion zum instabilen Ausgangspolymer eingehen, allerdings nicht in der Lage sind, mit Isocyanaten stabile Harnstoffbindungen auszubilden.
Auf diese Weise bilden sich aus den erfindungsgemäßen TPUUs in festem Zustand in wässrigem Milieu jeweils neue Polymere, die je nach der Lage der sich öffnenden in stabilen Bindung(en) innerhalb der Hauptketten größere Kettenlängen (Schema C), im Wesentlichen dieselben (Schema D) oder sowohl größere als auch kürzere Kettenlän gen (Schema E) Kettenlängen als die Ausgangsmoleküle aufweisen können, die je doch in allen Fällen nach der Reaktion mit Wasser ausschließlich stabile, nicht sterisch gehinderte Harnstoffbindungen umfassen.
Im Gegensatz dazu entstehen aus den in der Vergangenheit untersuchten wässrigen Lösungen von Polyharnstoffen ausschließlich kürzere Moleküle, da die Hydrolyse und anschließende Decarboxylierung der durch die Öffnung instabiler, sterisch gehinderter Harnstoffbindungen gebildeten Isocyanate in Lösung viel rascher abläuft, so dass die se nicht ausreichend lange stabil sind, um eine Reaktion mit einem freien Amin einzu gehen. Die im obigen Schema D dargestellte exemplarische Reaktion von TPUUs ge mäß vorliegender Erfindung in festem Zustand bei Kontakt mit Wasser, die zu einem beidseitig sterisch gehinderten, freien sekundären Diamin sowie einer "rekombinier- ten" und nur um die Länge des Diamins und einer Carbonylgruppe verkürzten Poly harnstoffkette führt, würde in Lösung neben dem freigesetzten sterisch gehinderten Diamin lediglich zwei polymere freie Amine ergeben, zwischen denen freilich keine Reaktion erfolgen kann, wie im nachfolgenden Schema F dargestellt: Schema F
Dabei entstehen zwei neue Polymere, deren Molekulargewichte, je nach Position des vom sterisch gehinderten sekundären Diamin stammenden Rests innerhalb der ur sprünglichen Polymerkette, geringer sind als jenes des Ausgangspolymers und das mitunter deutlich, bis hin zu einer etwa 50%igen Reduktion. Auch aus diesem Grund wurden in nahezu allen einschlägigen Dokumenten des Standes der Technik, die über das Verhalten von "selbstheilenden" Polyharnstoffen in wässriger Lösung berichten, bestenfalls gleichbleibende, zumeist aber verschlechterte thermomechanische Eigen schaften der entstandenen kürzeren Polymere festgestellt.
Darüber hinaus weisen die gemäß obigem Schema D aus erfindungsgemäßen TPUUs in festem Zustand bei Kontakt mit Wasser (oder einem wässrigen Milieu) erhaltenen neuen Polymere Rx-NH-CO-NH-Ry jedoch - unter der Annahme, dass in der Polymer kette nur ein sterisch gehindertes Diamin enthalten war - nicht nur praktisch dasselbe Molekulargewicht wie vor der Behandlung mit Wasser auf. Vielmehr enthalten sie vor allem auch eine neue Harnstoffgruppierung, deren beiden Wasserstoffatome nicht durch voluminöse Reste abgeschirmt sind und daher zur Ausbildung von Wasserstoff- brücken zu Harnstoff- oder Urethangruppierungen einer weiteren, benachbarten Poly merkette in der Lage sind. Ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, sind diese Wasserstoffbrücken nach Ansicht der Erfinder der Hauptgrund für die Verbesserung der thermomechanischen Eigenschaften, da dieser Effekt - wie die späteren Beispiele belegen - überraschenderweise selbst dann auftritt, wenn eine Vielzahl von sterisch gehinderten Harnstoffgruppierungen innerhalb der Ketten der erfindungsgemäßen TPUUs enthalten ist, so dass durch die "Rekombinationsreaktionen" durchwegs neue Ketten mit (mitunter sogar deutlich) niedrigerem Molekulargewicht entstehen.
So weisen etwa die erfindungsgemäßen TPUUs bei Verarbeitung zu festen Produkten bereits nach wenigen Stunden der Lagerung der Produkte in Wasser bessere Dehn- barkeits- und Zugfestigkeitswerte sowie höhere Schmelzpunkte als unmittelbar nach der Verarbeitung auf. Gleichzeitig war jedoch die Löslichkeit vor der Wasserbehand lung höher, was eine einfachere Verarbeitbarkeit der Ausgangspolymere gewähr leistet.
Dazu kommt, dass - nicht nur, aber auch aufgrund der optionalen und erfindungs gemäß bevorzugten Gegenwart von Estergruppierungen in den Ketten der erfindungs gemäßen TPUUs - sowohl die Ausgangspolymere als auch deren durch "Rekombina tion" gebildeten Reaktionsprodukte in einem geeigneten wässrigen Milieu, wie z.B. un ter physiologischen Bedingungen, spaltbar sind (z.B. auch enzymatisch), was den Vor teil der biologischen Abbaubarkeit mit sich bringt. Daher sind aus den erfindungsgemä ßen TPUUs hergestellte feste Erzeugnisse auch hervorragend für medizinische Zwecke, wie z.B. als Körperimplantate oder für andere Anwendungen, die einen zeit lich zu begrenzenden Verbleib innerhalb des Körpers erfordern, geeignet.
Die in Formel (I) enthaltenen Komponenten der erfindungsgemäßen TPUUs stehen dabei als Abkürzungen, wie in der Polyurethan- und Polyharnstoff-Chemie üblich, für Isocyanat "I", Makrodiol "M", sowie zwei unterschiedliche Arten von Amino- bzw. OH- Gruppen enthaltenden "Chain Extendern", also "Kettenverlängerern", "Ci" und "C2", die als Hartsegmente zur Verknüpfung von Isocyanat- und Makrodiol-Bausteinen über entsprechende Urethan- und/oder Harnstoffbindungen dienen. Von diesen beiden Ket- tenverlängerern dient, wie oben definiert, Ci als ein- oder beidseitig sterisch gehinder tes Diamin oder als Aminoalkohol mit sterisch gehinderter sekundärer Aminogruppe zur Ausbildung der instabilen und in wässriger Umgebung spaltbaren Harnstoffbindun gen. Und C2 dient als weiteres Hartsegment einerseits zur zusätzlichen Verknüpfung von Makrodiol-Bausteinen und somit zur Steuerung der Kettenlänge zwischen den von Ci gebildeten sterisch gehinderten Harnstoffgruppierungen, andererseits aber in be vorzugten Ausführungsformen zusätzlich zur Förderung der biologischen Abbaubar keit der erfindungsgemäßen TPUUs, indem als Monomerbausteine zur Einführung von C2 in die TPUU-Kette Diamine, Diole bzw. Aminoalkohole ausgewählt werden, die eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare Estergruppierung enthalten. Dies ist ins besondere vorteilhaft, wenn als Makrodiol ein Polyether ohne spaltbare Carboxylat- oder Carbonat-Estergruppierungen gewählt wird.
In bevorzugten Ausführungsformen ist ein erfindungsgemäßes thermoplastisches TPUU durch einen oder mehrere der folgenden Parameter gekennzeichnet: a und c sind jeweils unabhängig < 5 oder < 3; und/oder a und c sind jeweils unabhängig > 1 ; und/oder b > 1 ; und/oder b = c oder b = a oder b + 1 = a + c; und/oder n > 5 oder n > 10 oder n > 50.
Dabei bewirken relativ niedrige Werte für a und c einen vergleichsweise hohen Anteil an den von Makrodiolen stammenden Einheiten M, d. h. an Weichsegmenten, in den TPUUs der Erfindung, was für niedrige Schmelzpunkte der Polymere und hohe Flexi bilität auch bei relativ niedrigen Temperaturen sowie für eine nicht übermäßig hohe Anzahl an instabilen Harnstoffbindungen im gesamten Polymer sorgt, um bei der Reaktion der verarbeiteten TPUUs in wässriger Umgebung keine allzu kurzkettigen Reaktionsprodukte zu erhalten.
Sind sowohl a als auch c jeweils > 1 , sind in jedem Block sowohl zumindest eine von Ci gebildete, sterisch gehinderte Harnstoffgruppe als auch ein weiterer Kettenverlän gerer C2, der vorzugsweise eine spaltbare Estergruppierung umfasst, enthalten. In TPUUs der Formel (I) mit b > 1 , was vorzugsweise für den Fall, dass a und c jeweils unabhängig > 1 sind, gilt, sind die beiden Kettenverlängerer-Einheiten Ci und C2 durch zumindest eine Makrodiol-Einheit voneinander getrennt. Dies verbessert die Steuer barkeit des Abstands zwischen diesen beiden Einheiten und ermöglicht in besonders bevorzugten Ausführungsformen, einen relativ großen Abstand zwischen sterisch ge hinderten Flarnstoffgruppierungen in Ci und bevorzugten spaltbaren Estergruppierun gen in C2 vorzusehen, damit es während der Verwendung der zu festen Erzeugnissen verarbeiteten erfindungsgemäßen TPUUs und den dabei auftretenden Reaktionen der freien Amine mit nicht decarboxylierten Isocyanatgruppierungen nicht auch zu einer verfrühten Spaltung von Estergruppierungen durch Angriff der freien Amine kommt.
Ausführungsformen, in denen b = c oder b = a oder b + 1 = a + c ist, bieten vor allem Vorteile bei der Fierstellung der erfindungsgemäßen TPUUs der Formel (I). So kann beispielsweise in den beiden ersten Fällen ein Oligomer oder Präpolymer mit alternie renden, mittels Diisocyanaten verknüpften Kettenverlängerer-Einheiten Ci oder C2 und Makrodiol-Einheiten M durch Vermischen des entsprechenden sterisch gehinderten Diamins oder Aminoalkohols (für Ci) oder nicht sterisch gehinderten Diamins oder Aminoalkohols oder Diols (für C2) mit einer äquimolaren Mengen an Makrodiol mit einem geringfügigen molaren Überschuss an Diisocyanat hergestellt werden, bevor das Reaktionsprodukt mit den jeweils gewünschten molaren Mengen des anderen Ket tenverlängerers und an Diisocyanat umgesetzt wird. Und im Fall von b + 1 = a + c können einerseits zwei solcher Oligomere oder Präpolymere, die jeweils einen Ketten verlängerer mit Makrodiol-Einheiten alternierend enthalten, auf einfache Weise ge trennt voneinander hergestellt und anschließend über Diisocyanat miteinander verbun den werden. Und andererseits können in besonders bevorzugten Ausführungsformen, in denen a, b und c jeweils 1 sind, äquimolare Mengen an die beiden Kettenverlängerer Ci und C2 bereitstellenden Monomerbausteinen mit der doppelten Menge an Makrodiol und der vierfachen Menge an Diisocyanat (oder vorzugsweise einem geringen Über schuss an Diisocyanat) umgesetzt werden, d. h. in einem Verhältnis Ci : C2 : M : I von 1 : 1 : 2 : 4 (oder vorzugsweise > 4, z. B. 4,02 oder 4,03), was die Synthese verein facht. Diese kann mitunter auch sozusagen als "Eintopf-Polyaddition" durchgeführt werden, wobei allerdings die Reaktivitäten der die kettenverlängernden Reste Ci und C2 in die erfindungsgemäßen TPUUs einführenden Diamine, Aminoalkohole oder Diole zu berücksichtigen sind. Bei zu großen Unterschieden in deren Reaktivität, zumal zumindest ein sterisch gehindertes Amin als Reaktant zugegen ist, werden mitunter nur verhältnismäßig kurzkettige Polyaddukte erhalten, wenn alle Reaktanten gleich zeitig vermischt werden, was in der Regel nicht zu bevorzugen ist.
Aus dieser Option der Polymerisationsreaktionsführung folgt jedoch für den Fachmann auch, dass die Reihenfolge der Komponenten innerhalb eines Blocks, insbesondere jene der Komponenten Ci und C2, nicht auf die in Formel (I) explizit dargestellte be schränkt ist. Das bedeutet, dass bei Werten für a und c von jeweils > 1 , selbst wenn a = c ist, sich die beiden, jeweils einen der Kettenverlängerer enthaltenden Bausteine (I-C1) und (I-C2) innerhalb eines Blocks nicht zwingend abwechseln müssen, sondern auch statistisch verteilt sein können.
Die Anzahl der Blöcke n der erfindungsgemäßen TPUUs und damit deren zahlenmitt leres Molekulargewicht ist nicht speziell eingeschränkt und kann in Abhängigkeit vom jeweiligen Verwendungszweck und den dafür wünschenswerten thermomechanischen oder sonstigen physikalischen Eigenschaften frei gewählt werden. Wie dem Fachmann wohlbekannt ist, hängt die Kettenlänge von Polyaddukten vor allem von der Stöchio metrie der Monomer- oder Präpolymerbausteine während der Polyadditionsreaktionen ab. Vorzugsweise ist die Anzahl der Blöcke n gemäß vorliegender Erfindung > 5, noch bevorzugter > 10 und insbesondere > 20, > 50 oder > 100, um die Eignung der erfin dungsgemäßen TPUUs für eine Vielzahl verschiedenster thermomechanischer oder lösungsbasierter Verarbeitungsverfahren zu gewährleisten.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen sind die erfindungsgemäßen TPUUs dadurch gekennzeichnet, dass zumindest einer der Reste I, M, Ci und C2 eine oder mehrere Estergruppierungen umfasst, die unter physiologischen Bedingungen spalt bar sind, und die Reste I, M, Ci und C2 sowie etwaige Spaltprodukte davon biokompa tibel und physiologisch unbedenklich sind. Dies ermöglicht beispielsweise ihre Ver wendung zur Fierstellung von Implantaten, die im Körper eines Patienten im Laufe der Zeit abgebaut werden, ohne dabei Schäden zu verursachen. Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen TPUUs einsetzbaren Diisocyanate sind gemäß vorliegender Erfindung nicht speziell eingeschränkt, solange die daraus resul tierenden Einheiten I jeweils 1 bis 30 Kohlenstoffatome aufweisen. In bevorzugten Ausführungsformen sind diese Reste I jeweils unabhängig von einem Diisocyanat aus der aus den folgenden bestehenden Gruppe abgeleitet: 1 ,6-Hexamethylendiisocyanat, 4,4'-Diisocyanatodicyclohexylmethan (4,4'-Methylendi(cyclohexylisocyanat), H12MDI), Isophorondiisocyanat, 1 ,3-Bis(isocyanatomethyl)cyclohexan, Diphenylmethan-4,4'-di- isocyanat (4,4'-Diisocyanatodiphenylmethan; Methylendi(phenylisocyanat), MDI) und L-Lysinethylesterdiisocyanat, da diese Verbindungen vorteilhafte Strukturen aufwei sen, physiologisch unbedenklich sind und zudem relativ kostengünstig im Handel er hältlich sind.
Ähnliches gilt für die Makrodiole zur Einführung der Einheiten M in die erfindungs gemäßen TPUUs. Diese sind, abgesehen von einem zahlenmittleren Molekularge wicht Mn > 500 der Einheiten M, um für geeignete Molekulargewichte sowie Thermo- plastizität der Polyaddukte zu sorgen, nicht speziell eingeschränkt. Vorzugsweise sind die Reste M jedoch jeweils unabhängig von einem Polyether, Polyester oder Poly carbonat aus der aus den folgenden bestehenden Gruppe abgeleitet: Polytetrahydro furan, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Polycaprolacton, Polylactid, Polyglykolid, Poly(lactid-co-glykolid) und Polyhexamethylencarbonat, noch bevorzugter von solchen mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht Mn > 800, insbesondere > 1.000. Diese sind physiologisch unbedenklich, allgemein im Handel erhältlich oder auf einfache Weise synthetisierbar und verfügen über wohlbekannte Eigenschaften, anhand derer sich die Eigenschaften der erfindungsgemäßen TPUUs gut steuern lassen.
Auch die zur Einführung der zweiwertigen Reste mit jeweils zumindest einer sterisch gehinderten sekundären Aminogruppe eingesetzten Diamine oder Aminoalkohole sind nicht speziell eingeschränkt, solange sie zusätzlich zu den beiden Stickstoffatomen oder dem Stickstoff- und dem Sauerstoffatom ausschließlich gesättigte oder ungesät tigte, aliphatische oder alicyclische Reste mit insgesamt 1 bis 30 Kohlenstoffatomen aufweisen. Damit ist hierin die Gesamtheit der Kohlenstoffatome aller Reste gemeint, die an das oder die Stickstoffatome des Aminoalkohols oder Diamins mit jeweils (zu- mindest) einer sterisch gehinderten sekundären Aminogruppe gebunden sind, d. h. sowohl des die beiden Aminogruppen bzw. die Amino- und die Hydroxylgruppe ver bindenden zweiwertigen Rests Ri als auch des Substituenten R2 am Stickstoffatom der sekundären Aminogruppe(n), wie in den nachstehenden Formeln (II) (Diamin) und (III) (Aminoalkohol) dargestellt ist:
(II) (III) worin die mit Sternchen gekennzeichneten Bindungen jeweils die Anbindung an die Carbonylgruppe einer die Reste I, M, Ci und C2 verbindenden Urethan- oder Harn stoffgruppierung anzeigen und zumindest einer der Reste Ri und R2 ein sperriger Rest ist, der eine sterische Hinderung der Harnstoffgruppierung innerhalb des TPUU, deren Teil das jeweilige Stickstoffatom ist, bewirkt. Im Falle von Diaminen mit nur einer se kundären Aminogruppe ist einer der Reste R2 in Formel (II) Wasserstoff, und im Falle von Diaminen mit zwei sterisch gehinderten sekundären Aminogruppen ist in Formel (II) entweder zumindest der Rest Ri (und gegebenenfalls auch einer oder beide der Reste R2) ein sperriger Rest, oder beide Reste R2 (und gegebenenfalls auch der Rest Ri) sind sperrige Reste.
In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen TPUUs sind die Reste Ci allerdings nicht von Aminoalkoholen, sondern von beidseitig sterisch gehinderten se kundären Diaminen abgeleitet, um die oben in Schema D dargestellten Rekombina tionsreaktionen zu ermöglichen. Noch bevorzugter sind sie aus Resten der obigen For mel (II) ausgewählt, worin zumindest die beiden Reste R2 und gegebenenfalls auch der Rest Ri sperrige Reste sind. In den Resten der obigen Formel (II) sind die beiden R2 vorzugsweise jeweils unabhängig aus einwertigen, sperrigen, gesättigten oder un gesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Resten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen ausgewählt, wobei die beiden Reste R2 gegebenenfalls miteinander verbunden sind und einen die beiden Stickstoffatome, Ri sowie jeweils zumindest ein Kohlenstoffatom der beiden Reste R2 umfassenden Ring bilden; mit der Maßgabe, dass der Ring nicht Piperazin, 2-Methylpiperazin oder 2,5-Dimethylpiperazin ist.
Die Gründe für diese Ausnahme von Piperazin, 2-Methylpiperazin und 2,5-Dimethyl piperazin sind zum einen, dass diese drei Diamine aus der eingangs zitierten Offen barung von EP 452.775 A2 zur Herstellung von TPUUs bekannt sind (auch wenn tat sächlich nur TPUUs mit unsubstituiertem Piperazin hergestellt wurden), und zum anderen, dass es sich bei diesen drei Verbindungen um keine Diamine mit sterisch gehinderten sekundären Aminogruppen im Sinne der vorliegenden Erfindung handelt. Dies wird durch die späteren Beispiele und Bezugsbeispiele belegt, bei denen weder mit Piperazin noch mit 2,5-Dimethylpiperazin hergestellte Harnstoffgruppen während eines über eine Woche andauernden Kontakts mit einem primären Amin eine signifi kante messbare Reaktivität gezeigt haben - und das weder bei Raumtemperatur noch bei erhöhten Temperaturen. Im Gegensatz dazu waren bei mit tert-Butyl substituierten und somit sterisch gehinderten Aminogruppen im Sinne der vorliegenden Erfindung, die, wie zuvor beschrieben, instabile Bindungen zwischen der Carbonylgruppe des Harnstoffs und dem sterisch gehinderten Stickstoffatom des sekundären Amins aus bilden, nach dem Vermischen mit dem primären Amin bereits nach 24 h Nasslagerung bei Raumtemperatur signifikante Veränderungen der Harnstoffgruppen zu beobach ten. Und selbst bei mit Isopropyl substituierten und somit weniger sterisch gehinderten sekundären Aminogruppen war zumindest nach einer Temperaturerhöhung (z.B. auf 60 °C) zur Steigerung der Reaktivität der TPUUs bereits nach 24 h Nasslagerung eine um über 50 % höhere Zugfestigkeit als nach Trockenlagerung feststellbar, wie im spä teren Beispiel 14 gezeigt wird.
In noch bevorzugteren Ausführungsformen sind die Reste Ci aus Resten der obigen Formel (II) ausgewählt, worin
Ri aus zweiwertigen, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyc- lischen Resten mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter aus Ci-Cio-Alkylen- und C4-Cio-Cycloalkylenresten, insbesondere aus C2-C6-Alkylen- und C5-C6-Cyclo- alkylenresten, ausgewählt ist; und/oder die R2 jeweils unabhängig aus 1 ,1 -Dimethyl-substituierten, gesättigten oder un gesättigten Ci-C6-Alkylresten und 1 -Methyl-substituierten C3-C6-Cycloalkylresten, ins besondere aus Isopropyl, tert-Butyl, 1 ,1 -Dimethylpropyl und 1 -Methylcyclohexyl, aus gewählt sind.
Diese bevorzugten Auswahloptionen aus Resten relativ kurzkettiger, beidseitig sterisch gehinderter sekundärer Diamine bewirkt, dass im Vergleich zu den höhermolekularen Weichsegmenten M kurzkettige Hartsegmente Ci in den erfindungsgemäßen TPUUs enthalten sind, was die Thermoplastizität der Polymere fördert und in der Folge auch die Wahrscheinlichkeit der "Rekombinationsreaktion" gemäß obigem Schema D wäh rend des Kontakts von aus den TPUUs hergestellten festen Erzeugnissen mit Wasser erhöht. Darüber hinaus gelten sie ebenfalls als physiologisch unbedenklich.
Nicht speziell eingeschränkt ist weiters die Auswahl der zusätzlichen Kettenverlänge rer-Einheiten C2, solange sie von einem Diol, Diamin oder Aminoalkohol abgeleitete, gesättigte oder ungesättigte, aliphatische, alicyclische oder aromatische Reste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen darstellen. Diese Diamine oder Aminoalkohole zur Einfüh rung von C2 in die TPUUs der Erfindung sind jedoch - im Gegensatz zu Ci - keine sterisch gehinderten Amine und umfassen zudem vorzugsweise nur primäre Amino gruppen, da die Reste C2 vor allem zur Einführung zusätzlicher Hartsegmente ohne instabile Harnstoffgruppierungen in die erfindungsgemäßen TPUUs dienen, um die physikalischen Eigenschaften der Polyaddukte besser steuern zu können.
In bevorzugten Ausführungsformen dienen die Reste C2 allerdings auch dazu, für bio logische Abbaubarkeit der Polyaddukte zu sorgen oder diese zu verbessern - je nach dem, ob einer oder mehrere der Reste I, M und Ci spaltbare Estergruppierungen um fassen. Insbesondere wenn dies nicht der Fall ist, z. B. wenn M von einem Polyether- diol abgeleitet ist, sind bevorzugte Ausführungsformen der TPUUs der vorliegenden Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass zumindest einer der Reste C2 eine oder meh rere solcher Estergruppierungen umfasst. Dabei sind die Reste C2 besonders bevor zugt jeweils unabhängig von einem Diol aus der aus den folgenden bestehenden Grup pe abgeleitet: Bis(hydroxyethyl)terephthalat, 1 ,4-Butandiol, Bis(3-hydroxypropyl)car- bonat, 2-Hydroxyethyllactat, Neopentylglykolhydroxypivalat und 2-Hydroxyethylglyko- lat, da diese relativ kurzkettig, physiologisch unbedenklich, kostengünstig im Handel erhältlich und leicht handhabbar sind.
Ein TPUU der vorliegenden Erfindung ist in besonders bevorzugten Ausführungsfor men dadurch gekennzeichnet, dass b + 1 = a + c ist und das Polyaddukt der nachste henden Formel (IV) entspricht:
-[(I-M-I-Cl)a-(I-M-I-C )c]n-
(IV) worin a und c jeweils unabhängig aus 1 bis 3 ausgewählt sind oder a und c jeweils 1 sind; und n > 5 oder n > 10 oder n > 20 ist.
Dadurch sind erfindungsgemäße TPUUs durch ein gut steuerbares Polyadditionsver fahren herstellbar. Bei diesem wird gemäß vorliegender Erfindung vorzugsweise zu nächst das gewünschte Makrodiol (oder auch mehrere verschiedene) in Lösung in einem geeigneten wasserfreiem organischen Lösungsmittel mit etwas mehr als der doppelten molaren Menge an Diisocyanat umgesetzt, um beidseitig Isocyanat-termi- nierte Präpolymere oder Zwischenprodukte mit der Ketten Struktur l-M-l zu erhalten, wonach die beiden, die Kettenverlängerer Ci und C2 einführenden Reaktanten nach einander in molaren Mengen zugesetzt werden, deren Summe der molaren Menge des Makrodiols entspricht.
Aufgrund der geringeren Reaktivität der sterisch gehinderten Amine und der Instabilität der von ihnen gebildeten Harnstoffbindungen, vor allem in Lösung, wird die Kettenver längerer-Gruppierung Ci vorzugsweise als letzter Baustein in die erfindungsgemäßen TPUUs eingeführt. Somit wird das Isocyanat-terminierte Präpolymer mit der Ketten struktur l-M-l in bevorzugten Ausführungsformen zunächst mit dem C2 enthaltenden Diol, Diamin oder Aminoalkohol umgesetzt, was beispielsweise bei Reaktion der in Bezug auf die Makrodiol-Einheiten M halben molaren Menge an Kettenverlängerer Iso- cyanat-terminierte Zwischenprodukte mit der Kettenstruktur I-M-I-C2-I-M-I ergibt. Diese werden anschließend mit dem Ci enthaltenden Kettenverlängerer-Reagens, d. h. dem sterisch gehinderte Aminogruppen enthaltenden Diamin oder Aminoalkohol, umge setzt, was bei äquimolaren Mengen der beiden Kettenverlängerer ein TPUU-Polymer mit Blöcken einer Struktur der Formel (V) ergibt:
-[l-M-l-Ci-l-M-l-C2]n-
(V) d. h. TPUUs der Formel (I), worin a = b = c = 1 ist. Der Wert von n, d. h. die Anzahl an Blöcken, und damit die Kettenlänge und das Molekulargewicht der TPUUs hängen dabei neben der Reinheit der Monomere, wie zuvor erwähnt, vor allem von deren Stö chiometrie sowie von der Reaktionsführung und dabei vor allem von der Reihenfolge des Zusatzes der verschiedenen Monomer- oder Präpolymer-Komponenten ab. Vor zugsweise ist n > 5, noch bevorzugter > 10, noch bevorzugter > 20.
Die obige Reaktionsführung, beginnend mit der Fierstellung beidseitig Isocyanat-ter- minierter Zwischenprodukte mit der Ketten Struktur l-M-l und anschließender aufeinan derfolgender Reaktion mit den beiden Kettenverlängerer-Komponenten ist zwar ge mäß vorliegender Erfindung bevorzugt, aber Letztere ist nicht darauf eingeschränkt. Beispielsweise könnte auch ein Gemisch der beiden Kettenverlängerer-Komponenten mit einer der Summe der beiden molaren Mengen entsprechenden (bzw. diese gering fügig übersteigenden) Menge an Diisocyanat umgesetzt werden, um ein Präpolymer herzustellen, in dem nur Kettenverlängerer-Bausteine Ci und C2 über Diisocyanat- Bausteine I verbunden und alternierend angeordnet sind. Diese können dann mit Makrodiol und weiterem Diisocyanat zu den gewünschten TPUU-Ketten umgesetzt werden.
Allerdings würden in diesem Fall bei Verwendung von primären Aminen zur Einführung der C2-Einheiten aufgrund der relativen Reaktionsträgheit der sterisch gehinderten Amine im Vergleich zu primären Aminen zunächst vor allem die Einheiten C2 über Diisocyanate verknüpft werden, bevor die Mehrzahl der Einheiten Ci in die Ketten ein gebaut wird, so dass Letztere statistisch häufiger an den Enden der Präpolymerketten anzutreffen wären. Dies ist jedoch nicht zu bevorzugen, da diese Strategie zu Häufun gen von sterisch gehinderten Harnstoffgruppierungen an manchen Stellen der end gültigen TPUU-Ketten, nämlich jeweils an den Enden der die Kettenverlängerer enthal tenden Hartsegmente, führt, was die Wirkung der vorliegenden Erfindung nicht ver bessern würde und daher eher unwirtschaftlich wäre. Dazu kommt, dass es bei sol chen Polymerketten, die darüber hinaus relativ niedrige Molekulargewichte, d. h. nie drige Werte für n, aufweisen, bei der späteren Wasserbehandlung inmitten der Poly merketten kaum zu einer Erhöhung der intermolekularen Bindungen aufgrund der Aus bildung von Wasserstoffbrücken durch neu entstandene, nicht sterisch gehinderte Harnstoffgruppierungen kommt. Relativ zu Alkoholen sind sterisch gehinderte Amine jedoch reaktiver. Werden daher Diole zur Einführung der C2-Einheiten eingesetzt, soll ten diese, gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen und/oder unter Verwendung von Katalysatoren, zuerst in Präpolymerketten eingebaut werden, bevor diese mit den ste risch gehinderten Aminen zu den endgültigen TPUU-Ketten umgesetzt werden, da es ansonsten zu unerwünschten Häufungen von sterisch gehinderten Harnstoffgruppie rungen inmitten der Hartsegemente oder mitunter sogar zu einem unvollständigen Ein bau der Einheiten C2 kommen könnte.
Aus diesen Gründen ist gemäß vorliegender Erfindung die obige, mit der Herstellung beidseitig Isocyanat-terminierter Zwischenprodukte der Struktur l-M-l beginnende und mit getrennten Reaktionen mit den beiden jeweiligen Kettenverlängerer-Komponenten fortgesetzte Reaktionsführung zu bevorzugen. Weiters werden TPUUs bevorzugt, die der obigen Formel (IV) und insbesondere der Formel (V) entsprechen, da in diesen Fällen die Abstände zwischen den Kettenverlängerer-Einheiten Ci und C2 anhand der Länge des Makrodiols gut steuerbar sind.
Das zur Herstellung der TPUUs eingesetzte organische Lösungsmittel ist nur insofern eingeschränkt, als es wasserfrei, d. h. absolut, gegenüber der Polyadditionsreaktionen inert, d. h. aprotisch, und in der Lage sein muss, die Monomere und die daraus gebil deten Präpolymere sowie vorzugsweise auch die gewünschten Polymere zu lösen, um hohe Molekulargewichte der Letzteren zu ermöglichen, zu welchem Zweck es erfor derlichenfalls auch erhitzt werden kann. Geeignete Beispiele umfassen aprotische polare Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran (THF), Dimethylform amid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidon (NMP) und Gemische da von. Auch die Temperaturen für sämtliche Teilreaktionen der Polyaddition sind nicht speziell eingeschränkt, hängen ebenfalls von der Reaktivität der Monomere ab und reichen von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur des jeweiligen Lösungs mittels. Bevorzugte Temperaturbereiche sind beispielsweise 25-120 °C, 40-80 °C oder 50-70 °C.
Aufgrund der Reaktivität der erfindungsgemäßen TPUUs mit Wasser ist während der gesamten Polyaddition Wasserfreiheit des Reaktionssystems zu gewährleisten, wozu neben der Verwendung von absoluten Lösungsmitteln beispielsweise auch die Anwen dung der bekannten Schlenktechnik und/oder andere Vorkehrungen zum Ausschluss von Luftfeuchtigkeit zählen, mit denen der Durchschnittsfachmann wohlvertraut ist.
Die Reinigung der TPUUs kann auf bekannte, allgemein übliche Weise erfolgen, bei spielsweise durch einfache Ausfällung aus der Reaktionslösung, mitunter gefolgt von einer Umfällung aus demselben oder einem anderen Lösungsmittel. Für Fachleute auf dem Gebiet der Polymerchemie zählen entsprechende Vorgangsweisen zum Stan dardrepertoire.
In einem zweiten Aspekt betrifft die Erfindung auch die Verwendung der thermoplasti schen Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukte als bei Kontakt mit Wasser selbstverstär kende Polymere in thermomechanischen oder lösungsbasierten Verarbeitungsverfah ren, wobei sie vorzugsweise zu einem festen Erzeugnis verarbeitet werden, das wäh rend oder nach der Verarbeitung Wasser oder einem wässrigen Milieu ausgesetzt wird, um eine oder mehrere seiner thermomechanischen Eigenschaften zu verbessern. Beispiele für solche Verarbeitungsverfahren sind sämtliche eingangs genannten, dar unter Folienziehen und andere thermische und lösungsbasierte Fertigungsverfahren.
Feste Erzeugnisse, die so aus den erfindungsgemäßen TPUUs erhalten wurden, ins besondere aus solchen mit unter physiologischen Bedingungen spaltbaren Estergrup pierungen und/oder aus solchen, deren Reste I, M, Ci und C2 sowie etwaige Spaltpro- dukte davon physiologisch unbedenklich sind, sind vorzugsweise als Biomaterial in biomedizinischen Anwendungen einsetzbar, wo biologische Abbaubarkeit vor großem Vorteil ist. In besonders bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung wird das ther moplastische Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt daher zur Herstellung von temporä ren Körperimplantaten eingesetzt bzw. ist das daraus erhaltene feste Erzeugnis als temporäres Körperimplantat einsetzbar.
Die Verbesserung der thermomechanischen sowie anderer Eigenschaften der erfin dungsgemäßen TPUUs kann dabei entweder vor oder nach dem Implantieren erfol gen. So kann etwa das TPUU-Material durch eines der hierin genannten Verfahren - oder auch durch ein anderes, bei dem die verbesserten Eigenschaften von Vorteil sind - zu einem festen Erzeugnis verarbeitet werden, das zur Verwendung als Körper implantat bestimmt ist, und vor dem Implantieren für eine bestimmte Zeitspanne einer wässrigen Umgebung ausgesetzt werden, um "Rekombinationsreaktionen" analog zu obigem Schema D zu bewirken. Oder das feste Erzeugnis wird in dem bei der Ver arbeitung erhaltenen Zustand in den Körper eines Patienten implantiert, wonach es durch die wässrige Umgebung unter physiologischen Bedingungen die genannten Reaktionen und die damit einhergehenden Eigenschaftsverbesserungen erfährt. In beiden Fällen erfährt es in bevorzugten Ausführungsformen weiters während seines Verbleibs im Körper eine Spaltung der in den erfindungsgemäßen TPUUs enthaltenen Esterbindungen, wodurch die Polymerketten im Körper nach und nach, z. B. über einen Zeitraum von mehreren Monaten oder Jahren, zur Gänze abgebaut werden.
KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von illustrativen, nichteinschrän kenden Ausführungsbeispielen und unter Bezugnahme auf die beiliegenden Zeichnun gen näher beschrieben, die Folgendes zeigen:
Fig. 1 einen grafischen Vergleich der Zugdehnung von aus dem in Beispiel 1 herge stellten TPUU der vorliegenden Erfindung gezogenen Folien nach 24-stündiger Lage rung in trockenem Zustand und in Wasser; Fig. 2 einen grafischen Vergleich der Zugfestigkeit von aus den in den Beispielen 1 bis 3 hergestellten TPUUs der vorliegenden Erfindung und aus bekannten TPUs gezoge nen Folien nach 7-tägiger Lagerung in trockenem Zustand und in Wasser; die Fig. 3 bis 5 die Ergebnisse eines Experiments zur Untersuchung der Abbaubarkeit der erfindungsgemäßen TPUUs unter simulierten physiologischen Bedingungen; und die Fig. 6 bis 10 Vergleiche von im Verlauf einer Woche täglich aufgenommenen NMR- Spektren von Modellsubstanzen zur Evaluierung der sterischen Flinderung verschie dener sekundärer Diamine.
BEISPIELE
Als repräsentative Beispiele für besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorlie genden Erfindung wurden mehrere TPUUs unter Anwendung der zuvor dargelegten bevorzugten Reaktionsführung hergestellt, d. h. durch aufeinanderfolgende Reaktion der einzelnen Komponenten unter anfänglicher Herstellung von beidseitig Isocyanat- terminierten Präpolymeren bzw. Zwischenprodukten mit der Kettenstruktur l-M-l, die nacheinander mit den beiden, die Kettenverlängerer C2 und danach Ci einführenden Reaktanten umgesetzt wurden. Letztere wurden dabei in unterschiedlichen Molver hältnissen eingesetzt, die Summe der molaren Mengen entsprach aber jeweils der Molmenge an Makrodiol.
Auf diese Weise wurden mehrere bevorzugte erfindungsgemäße TPUUs der Formel (I) erhalten:
-[l-M-(l-Cl)a-(l-M)b-(l-C2)c]n-
(l) worin b + 1 = a + c ist, genauer gesagt TPUUs der Formel (IV):
-[(I-M-I-Cl)a-(I-M-I-C2)c]n-
(IV) worin a und c jeweils aus 1 und 3 ausgewählt sind und worin n > 10 oder n > 20 ist. Beispiel 1
Unter Anwendung der Standard-Schlenktechnik mit Argon als Inertgas wurde zunächst vorgetrocknetes Polytetrahydrofuran (pTHF) (Mn « 1 kDa, 6,059 g, 6,1 mmol, 1 ,00 Äqu., 19 ppm H2O) als Makrodiol in einen Reaktionskolben eingewogen und eine weitere Stunde lang bei 60 °C im Hochvakuum getrocknet. Anschließend wurden 5 ml abs. Dimethylformamid (DMF) und danach Hexamethylendiisocyanat (HMDI) (2,111 g, 12,6 mmol, 2,07 Äqu.) in 5 ml abs. DMF zu dem trockenen, geschmolzenen pTHF zuge setzt. Nach der Zugabe von 2 Tropfen (ca. 0,04 ml) Zinn(ll)-2-ethylhexanoat als Kata lysator wurde das Reaktionsgemisch unter Argon-Schutzatmosphäre 3 h lang bei 60 °C magnetisch gerührt. Anschließend wurde Bis(hydroxyethyl)terephthalat (BHET) (0,770 g, 3,03 mmol, 0,5 Äqu.) als Diol zur Einführung von C2 in Form einer Lösung in 5 ml abs. DMF zugesetzt. Nach weiteren 3 h Rühren bei 60 °C wurde das Reaktions gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, wonach N,N'-Di-tert-butylethylendiamin (TBEDA) (0,522 g, 3,03 mmol, 0,5 Äqu.) als beidseitig sterisch gehindertes sekundäres Diamin zur Einführung von Ci zugesetzt wurde. Nach jeder Zugabe wurden die T rans- fer-Gefäße bzw. -Spritzen jeweils mit 5 ml abs. DMF gespült. Die Reaktionslösung wurde über Nacht weitergerührt. Zur Gewinnung und Reinigung des hergestellten TPUU wurde das Reaktionsgemisch mit DMF verdünnt und zum zehnfachen Volumen an Diethylether zugetropft und dabei als farbloser Niederschlag ausgefällt, der an schließend getrocknet wurde.
Durch diese Umsetzung der Reaktanten im Verhältnis Ci : C2 : M : I = 1 : 1 : 2 : 4 (bzw. 4,14) wurde ein besonders bevorzugtes erfindungsgemäßes TPUU der obigen Formel (IV) erhalten, worin a = b = c = 1 ist, d. h. ein TPUU der Formel (V):
Der Wert für n wurde aus dem mittels Gelpermeationschromatographie (GPC) be stimmten gewichtsmittleren Molekulargewicht (Mw) und der Molmasse der Blöcke be rechnet. Für Mw des erhaltenen TPUU wurden rund 65,6 kDa ermittelt, und die Mol- masse eines Blocks betrug rund 3,1 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 21 folgt.
Die genaue Struktur dieses in Beispiel 1 erhaltenen TPUU der Formel (V) ist umseitig dargestellt. Der durchschnittliche Wert für m der von PolyTHF mit einem zahlenmitt leren Molekulargewicht Mn von etwa 1 kDa stammenden Einheiten M beträgt darin rund 14. Unterhalb sind weiters die den Einheiten Ci, C2, M und I entsprechenden Abschnit te sowie deren Detailstruktur angegeben, wobei die mit Sternchen gekennzeichneten Bindungen jeweils die Anbindung an die Carbonylgruppe der die einzelnen Einheiten verbindenden Urethan- bzw. Flarnstoffgruppierungen anzeigen.
Beispiel 2
Zur Herstellung einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen TPUUs wur de Beispiel 1 im Wesentlichen wiederholt, wobei jedoch das Molverhältnis zwischen den nacheinander in die Polymerketten eingebauten Kettenverlängerer-Einheiten C2 und Ci von 1 :1 auf 3:1 geändert wurde. Das heißt, es wurden zunächst statt 0,5 Äqui valenten Bis(hydroxyethyl)terephthalat 0,75 Äquivalente und danach statt 0,5 Äquiva lenten N,N'-Di-tert-butylethylendiamin nur 0,25 Äquivalente umgesetzt.
Durch die Umsetzung der vier Reaktanten im Verhältnis Ci : C2 : M : I = 0,5 : 1 ,5 : 2 : 4 (bzw. 4,14) wurde ein TPUU der Formel (IV) erhalten:
-[(I-M-I-Cl)a-(I-M-I-C )c]n-
(IV) worin a = 1 ist und c = 3 ist. Die vier jeweils einen der beiden Kettenverlängerer ent haltenden Abschnitte sind dabei innerhalb eines Blocks statistisch verteilt.
Für das Mw des so erhaltenen TPUU wurden mittels GPC rund 62,8 kDa ermittelt, und die Molmasse eines Blocks betrug rund 6,3 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 10 folgt.
Beispiel 3
Zur Herstellung einer weiteren bevorzugten Ausführungsform eines erfindungsgemä ßen TPUU wurde Beispiel 2 im Wesentlichen wiederholt, wobei in diesem Fall das Molverhältnis zwischen C2 und Ci umgekehrt wurde. Das heißt, es wurden zunächst statt 0,5 Äquivalenten Bis(hydroxyethyl)terephthalat nur 0,25 Äquivalente und danach statt 0,5 Äquivalenten N,N'-Di-tert-butylethylendiamin 0,75 Äquivalente umgesetzt.
Durch die Umsetzung der vier Reaktanten im Verhältnis Ci : C2 : M : I = 1 ,5 : 0,5 : 2 : 4 (bzw. 4,14) wurde ein TPUU der Formel (IV) erhalten:
-[(I-M-I-Cl)a-(I-M-I-C2)c]n-
(IV) worin a = 3 ist und c = 1 ist und die vier die Kettenverlängerer enthaltenden Abschnitte innerhalb eines Blocks wiederum statistisch verteilt sind.
Für das Mw des so erhaltenen TPUU wurden mittels GPC 74,4 kDa ermittelt, und die Molmasse eines Blocks betrug rund 6,1 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 12 folgt.
In den folgenden Beispielen 4 bis 13 wurden durch erneute Umsetzung der Reaktanten im Verhältnis Ci : C2 : M : I = 1 : 1 : 2 : 4 analog zum obigen Beispiel 1 - allerdings unter Variation der Komponenten - weitere besonders bevorzugte erfindungsgemäße TPUUs der obigen Formel (IV) erhalten, worin a = b = c = 1 ist, d. h. TPUUs der Formel (V):
Beispiel 4
Beispiel 1 wurde im Wesentlichen wiederholt, wobei anstelle von Polytetrahydrofuran (pTFIF) (Mn « 1 kDa) als Makrodiol ein Poly(hexamethylencarbonat)diol (pFIMC) mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht Mn von rund 1,2 kDa in abs. DMF mit FIMDI, BFIET und schließlich TBEDA als beidseitig sterisch gehindertes sekundäres Diamin umgesetzt wurde, wobei durch Fällung mit Diethylether das gewünschte Polyaddukt als flockiger, farbloser Niederschlag erhalten, abfiltriert und getrocknet wurde.
Die Struktur dieses TPUU entspricht somit der oben für das TPUU aus Beispiel 1 dar- gestellten Struktur der Formel (V) -[I-M-I-Ci-I-M-I-C2]n-, worin jedoch der von pTFIF stammende Makrodiol-Rest durch den entsprechenden von pFIMC stammenden Rest M der nachstehenden Formel ersetzt ist, worin der Wert für m rund 9 beträgt.
M Für das Mw des so erhaltenen TPUU wurden mittels GPC rund 128 kDa ermittelt, und die Molmasse eines Blocks betrug rund 3,6 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 36 folgt. Beispiel 5
Beispiel 1 wurde im Wesentlichen wiederholt, wobei anstelle von Polytetrahydrofuran (pTHF) als Makrodiol ein Poly(caprolacton)diol, genauer gesagt Poly(caprolacton)diol- 540 (pCL540) mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht Mn von etwa 540 Da, mit HMDI, BHET und schließlich TBEDA als beidseitig sterisch gehindertes sekundäres Diamin umgesetzt wurde, wobei durch Fällung mit Diethylether das gewünschte Poly- addukt als flockiger farbloser Niederschlag erhalten, abfiltriert und getrocknet wurde.
Die Struktur dieses TPUU entspricht somit der oben für das TPUU aus Beispiel 1 dar gestellten Struktur der Formel (V) -[I-M-I-Ci-I-M-I-C2]n-, worin jedoch der von pTFIF stammende Makrodiol-Rest durch den entsprechenden von pCL540 stammenden Rest M der nachstehenden Formel ersetzt ist, worin der Wert für m jeweils « 2 beträgt.
M Für das Mw des so erhaltenen TPUU wurden mittels GPC rund 62,4 kDa ermittelt, und die Molmasse eines Blocks betrug rund 2,2 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 28 folgt.
Beispiel 6 Beispiel 5 wurde im Wesentlichen wiederholt, wobei anstelle von Polytetrahydrofuran (pTFIF) als Makrodiol erneut ein Poly(caprolacton)diol, in diesem Falle allerdings Poly- (caprolacton)diol-2000 (pCL2000) mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht Mn von etwa 2,2 kDa mit FIMDI, BFIET und TBEDA umgesetzt wurde, wobei durch Fällung mit Diethylether das gewünschte Polyaddukt als klebriger, farbloser Niederschlag erhalten wurde, der mithilfe einer Spatel aus dem Reaktionsgefäß entfernt und getrocknet wur de.
Die Struktur dieses TPUU entspricht jener des TPUU aus Beispiel 5, allerdings mit entsprechend höheren Werten für den Polymerisationsgrad m des von pCL2000 stam menden Rests M, nämlich jeweils rund 9.
Für das Mw des so erhaltenen TPUU wurden mittels GPC rund 56,4 kDa ermittelt, und die Molmasse eines Blocks betrug rund 5,4 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 10 folgt.
Beispiel 7
Beispiel 4 wurde im Wesentlichen wiederholt, wobei anstelle von Hexamethylendiiso- cyanat (HMDI) 4,4'-Diisocyanatodicyclohexylmethan (H12MDI) als Diisocyanat mit pHMC, BHET und schließlich TBEDA als beidseitig sterisch gehindertes sekundäres Diamin umgesetzt wurde, wobei durch Fällung mit Diethylether das gewünschte Poly- addukt als flockiger, farbloser Niederschlag erhalten, abfiltriert und getrocknet wurde.
Die Struktur dieses TPUU entspricht somit der oben für das TPUU aus Beispiel 1 dar- gestellten Struktur der Formel (V) — [I— M— I— Ci— I— M— I— C2]n— , worin jedoch der von pTFIF stammende durch den von pFIMC stammenden Rest M (m = 9) und der von FIMDI stammende durch den von H 12MDI stammenden Rest I der nachstehenden Formel ersetzt sind.
I Für das Mw des so erhaltenen TPUU wurden mittels GPC rund 46,2 kDa ermittelt, und die Molmasse eines Blocks betrug rund 3,5 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 13 folgt.
Beispiel 8
Beispiel 1 wurde im Wesentlichen wiederholt, wobei anstelle von Bis(hydroxyethyl)- terephthalat (BHET) 1 ,4-Butandiol (BDO) als Kettenverlängerer zur Einführung von C2 mit pTHF, FIMDI und TBEDA als beidseitig sterisch gehindertes sekundäres Diamin umgesetzt wurde, wobei durch Fällung mit Diethylether das gewünschte Polyaddukt als klebriger, farbloser Niederschlag erhalten wurde, der mithilfe einer Spatel aus dem Reaktionsgefäß entfernt und getrocknet wurde.
Die Struktur dieses TPUU entspricht somit der oben für das TPUU aus Beispiel 1 dar gestellten Struktur der Formel (V) -[I-M-I-Ci-I-M-I-C2]n-, worin jedoch der von BFIET stammende Rest durch den entsprechenden von BDO stammenden Rest C2 der nach stehenden Formel ersetzt ist.
C2
Für das Mw des so erhaltenen TPUU wurden mittels GPC rund 54,7 kDa ermittelt, und die Molmasse eines Blocks betrug rund 3,0 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 18 folgt.
Beispiel 9
Beispiel 1 wurde im Wesentlichen wiederholt, wobei anstelle von BFIET Bis(3-hydroxy- propyl)carbonat (BFIPC) als Kettenverlängerer zur Einführung von C2 mit pTFIF, FIMDI und TBEDA als beidseitig sterisch gehindertes sekundäres Diamin umgesetzt wurde, wobei durch Fällung mit Diethylether das gewünschte Polyaddukt als klebriger, farb loser Niederschlag erhalten wurde, der mithilfe einer Spatel aus dem Reaktionsgefäß entfernt und getrocknet wurde. Die Struktur dieses TPUU entspricht somit der oben für das TPUU aus Beispiel 1 dar gestellten Struktur der Formel (V) -[I-M-I-Ci-I-M-I-C2]n-, worin jedoch der von BHET stammende Rest durch den entsprechenden von BHPC stammenden Rest C2 der nachstehenden Formel ersetzt ist.
C2
Für das Mw des so erhaltenen TPUU wurden mittels GPC rund 163 kDa ermittelt, und die Molmasse eines Blocks betrug rund 3,1 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 53 folgt.
Beispiel 10
Beispiel 1 wurde im Wesentlichen wiederholt, wobei anstelle von BFIET 2-Flydroxy- ethyllactat (Ethylenglykollactat, EGLA) als Kettenverlängerer zur Einführung von C2 mit pTFIF, FIMDI und TBEDA als beidseitig sterisch gehindertes sekundäres Diamin umgesetzt wurde, wobei durch Fällung mit Diethylether das gewünschte Polyaddukt als klebriger, farbloser Niederschlag erhalten wurde, der mithilfe einer Spatel aus dem Reaktionsgefäß entfernt und getrocknet wurde. Die Struktur dieses TPUU entspricht somit der oben für das TPUU aus Beispiel 1 dar gestellten Struktur der Formel (V) — [I— M— I— Ci— I— M— I— C2]n— , worin jedoch der von BFIET stammende Rest durch den entsprechenden von EGLA stammenden Rest C2 der nachstehenden Formel ersetzt ist. Für das Mw des so erhaltenen TPUU wurden mittels GPC rund 58,9 kDa ermittelt, und die Molmasse eines Blocks betrug rund 3,0 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 19 folgt. Beispiel 11
Beispiel 1 wurde im Wesentlichen wiederholt, wobei anstelle von N,N'-Di-tert-butyl- ethylendiamin (TBEDA) N-tert-Butylaminoethanol (TBAE) als Kettenverlängerer zur Einführung von Ci, d.h. ein Aminoalkohol mit nur einer sterisch gehinderten sekundä ren Aminogruppe, mit pTHF, HMDI und BHET umgesetzt wurde, wobei durch Fällung mit Diethylether das gewünschte Polyaddukt als flockiger, farbloser Niederschlag er halten wurde, der abfiltriert und getrocknet wurde.
Die Struktur dieses TPUU entspricht somit der oben für das TPUU aus Beispiel 1 dar gestellten Struktur der Formel (V) -[I-M-I-Ci-I-M-I-C2]n-, worin der von TBEDA stam mende Rest durch den entsprechenden von TBAE stammenden Rest Ci der nach stehenden Formel ersetzt ist.
Ci Für das Mw des so erhaltenen TPUU wurden mittels GPC rund 103 kDa ermittelt, und die Molmasse eines Blocks betrug rund 3,1 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 33 folgt.
Beispiel 12 Beispiel 1 wurde im Wesentlichen wiederholt, wobei anstelle von N,N'-Di-tert-butyl- ethylendiamin (TBEDA) N,N'-Diisopropylethylendiamin (IPEDA) als Kettenverlängerer zur Einführung von Ci, d.h. ein Diamin mit etwas schwächer sterisch gehinderten se kundären Aminogruppen, mit pTFIF, FIMDI und BFIET umgesetzt wurde, wobei durch Fällung mit Diethylether das gewünschte Polyaddukt als flockiger, farbloser Nieder schlag erhalten wurde, der abfiltriert und getrocknet wurde.
Die Struktur dieses TPUU entspricht somit der oben für das TPUU aus Beispiel 1 dar gestellten Struktur der Formel (V) — [I— M— I— Ci— I— M— I— C2]n— , worin der von TBEDA stam mende Rest durch den entsprechenden von IPEDA stammenden Rest Ci der nach stehenden Formel ersetzt ist.
CI
Für das Mw des so erhaltenen TPUU wurden mittels GPC rund 85,3 kDa ermittelt, und die Molmasse eines Blocks betrug rund 3,1 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 28 folgt.
Beispiel 13
Beispiel 1 wurde im Wesentlichen wiederholt, wobei anstelle von N,N'-Di-tert-butyl- ethylendiamin (TBEDA) 2,6-Dimethylpiperazin (2,6-DMP) als Kettenverlängerer zur Einführung von Ci, d.h. ein zyklisches Diamin mit nur einer sterisch gehinderten se kundären Aminogruppe (die zweite Aminogruppe ist zwar ebenfalls sekundär, jedoch nicht sterisch gehindert im Sinne der Erfindung, wie in Beispiel 14 für Vergleichsbei spiel 3 gezeigt wird), mit pTHF, FIMDI und BFIET umgesetzt wurde, wobei durch Fäl lung mit Diethylether das gewünschte Polyaddukt als fester, farbloser Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert und getrocknet wurde.
Die Struktur dieses TPUU entspricht somit der oben für das TPUU aus Beispiel 1 dar gestellten Struktur der Formel (V) — [I— M— I— Ci— I— M— I— C2]n— , worin der von TBEDA stam- mende Rest durch den entsprechenden von 2,6-DMP stammenden Rest Ci der nach stehenden Formel ersetzt ist.
CI
Für das Mw des so erhaltenen TPUU wurden mittels GPC rund 153,4 kDa ermittelt, und die Molmasse eines Blocks betrug rund 3,1 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 49 folgt.
Verqleichsbeispiel 1
Auf analoge Weise zu Beispiel 1 wurde ein Vergleichspolymer durch Umsetzung von pTFIF, FIMDI und BFIET hergestellt, wobei jedoch kein sterisch gehindertes sekundä res Diamin zur Einführung von Ci zugesetzt, sondern eine zur Menge an pTFIF äqui- molare Menge an BFIET eingesetzt wurde. Als Resultat beträgt das Verhältnis der Reste im Polyaddukt C2 : M : I = 1 : 1 : 2, das somit ein thermoplastisches Polyurethan (TPU; ohne Flarnstoffgruppierungen) der nachstehenden Formel (VI) darstellt:
-[I-M-I-C2]„-
(VI)
Für das Mw des so erhaltenen TPU wurden mittels GPC 46 kDa ermittelt, und die Mol masse eines Blocks betrug rund 1 ,6 kDa, woraus ein Wert für n von rund 29 folgt.
Dieses TPU ist zwar aufgrund der spaltbaren Esterbindungen in C2 unter physiologi schen Bedingungen abbaubar, weist aber natürlich keine selbstverstärkenden Eigen schaften auf. Verqleichsbeispiel 2
Zum Vergleich der obigen TPUUs mit einem im Handel erhältlichen TPU, einem ther moplastischen Polyurethan ohne Harnstoffgruppierungen, wurde Pellethane® 2363- 80A von Lubrizol LifeSciences erstanden. Dabei handelt es sich um ein aus Methylen- di(phenylisocyanat) (MDI), Polytetrahydrofuran (pTHF) und 1 ,4-Butandiol hergestell tes, nicht biologisch abbaubares TPU mit einem Molekulargewicht Mn von etwa 37 kDa und einem Mw von rund 63 kDa, das denselben Tests unterzogen wurde wie die Poly- addukte der erfindungsgemäßen Beispiele und jene der übrigen Vergleichsbeispiele. Verqleichsbeispiel 3
Beispiel 1 wurde im Wesentlichen wiederholt, wobei anstelle von N,N'-Di-tert-butyl- ethylendiamin (TBEDA) Piperazin (Pip) als Kettenverlängerer zur Einführung von Ci, d.h. ein zyklisches Diamin mit zwei sekundären Aminogruppen, die jedoch nicht ste risch gehindert im Sinne der Erfindung sind, wie in Beispiel 14 gezeigt wird, mit pTHF, HMDI und BHET umgesetzt wurde, wobei durch Fällung mit Diethylether das ge wünschte Polyaddukt als fester, farbloser Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert und getrocknet wurde.
Die Struktur dieses TPUU entspricht somit der oben für das TPUU aus Beispiel 1 dar- gestellten Struktur der Formel (V) — [I— M— I— Ci— I— M— I— C2]n— , worin der von TBEDA stam mende Rest durch den entsprechenden von Pip stammenden Rest Ci der nachste henden Formel ersetzt ist.
Ci
Für das Mw des so erhaltenen TPUU wurden mittels GPC rund 325,5 kDa ermittelt, und die Molmasse eines Blocks betrug rund 3,1 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 105 folgt. Verqleichsbeispiel 4
Beispiel 1 wurde im Wesentlichen wiederholt, wobei anstelle von N,N'-Di-tert-butyl- ethylendiamin (TBEDA) 2,5-Dimethylpiperazin (2,5-DMP) als Kettenverlängerer zur Einführung von Ci, d.h. erneut ein zyklisches Diamin mit zwei sekundären Aminogrup- pen, die beide nicht sterisch gehindert im Sinne der Erfindung sind, wie in Beispiel 14 gezeigt wird, mit pTHF, HMDI und BHET umgesetzt wurde, wobei durch Fällung mit Diethylether das gewünschte Polyaddukt als fester, farbloser Niederschlag erhalten wurde, der abfiltriert und getrocknet wurde. Die Struktur dieses TPUU entspricht somit der oben für das TPUU aus Beispiel 1 dar gestellten Struktur der Formel (V) -[I-M-I-Ci-I-M-I-C2]n-, worin der von TBEDA stam mende Rest durch den entsprechenden von 2,5-DMP stammenden Rest Ci der nach stehenden Formel ersetzt ist.
Für das Mw des so erhaltenen TPUU wurden mittels GPC rund 51 ,8 kDa ermittelt, und die Molmasse eines Blocks betrug rund 3,1 kDa, woraus ein Wert für die Anzahl der Blöcke n von rund 17 folgt.
Beispiel 14
Flerstellung und Testung von Folien
Die in den Beispielen 1 bis 13 erhaltenen TPUUs der vorliegenden Erfindung und die TPUs der Vergleichsbeispiele 1 bis 4 wurden in einer Konzentration von 10 Gew.-% in abs. DMF gelöst. Diese Lösungen wurden in Teflon-Formen mit den Abmessungen 60 x 40 x 2 mm gegossen, und das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur ab- dampfen gelassen. Nach 24 h wurden die so erhaltenen Folien weitere 3 d lang im Exsikkator unter Vakuum getrocknet, wonach ihre Dicke mittels eines elektronischen Außenmessgeräts K110T von Kroeplin gemessen wurde und in allen Fällen rund 100 miti betrug. Je eine Hälfte der Folien wurde daraufhin in entionisiertes Wasser ein gelegt und genau wie die jeweils andere Hälfte in trockenem Zustand bis zu 28 d lang bei Raumtemperatur gelagert. Sämtliche nass gelagerten Proben wurden vor der Durchführung jeglicher Tests 24 h lang im Exsikkator bei 80 °C und 120 mbar getrock net.
Zugversuche
Nach Trocken- bzw. Nasslagerung (und Trocknung) der Folien für die jeweils angege bene Zeitspanne wurden je drei Abschnitte der TPUU-Folien als Zugversuchsproben vom Typ 5B ausgestanzt und Zugversuchen gemäß ISO 527-1 unter Verwendung einer Zwick Z050-Zugprüfmaschine unterzogen, indem die in die Prüfmaschine einge spannten Proben mit einer Geschwindigkeit von 50 mm/min auseinandergezogen wurden, bis sie rissen. Für jede der Proben wurden Dreifachbestimmungen durchge führt und gemittelt, und das dabei gemessene Ausmaß an Dehnung ("elongation at break"; in Prozent der Ausgangslänge) als Maß für die Reißfestigkeit der Folien und die maximal tolerierte mechanische Zugspannung ("ultimate tensile strength"; in MPa) als Maß für die Zugfestigkeit herangezogen. In der späteren Tabelle 1 sind direkte Vergleiche der so erhaltenen Mittelwerte für jeden Zeitpunkt in Form der Differenz zwi schen den für die nass gelagerten und den für die trocken gelagerten Proben berech neten Mittelwerten, Anass-trocken, jeweils in Prozent des Werts für die trockene Probe angegeben.
In Fig. 1 ist zudem das Ergebnis von ersten Versuchen nach nur 24-stündiger Lage rung für das TPUU aus Beispiel 1 grafisch dargestellt. Ein Vergleich der jeweils tole rierten Maximal-Standardkraft zwischen der trockenen und der nassen Probe dient hierin auch als Maß für die Selbstverstärkung der erfindungsgemäßen TPUUs durch die oben erläuterten Rekombinationsreaktionen bei Kontakt mit Wasser. In Fig. 1 ist zu erkennen, dass die trocken gelagerte Folie bei einer Dehnung von rund 800 %, also beim etwa 9-Fachen ihrer Ursprungslänge, riss, während die 24 h lang in Wasser gela- gerte Folie sogar einer über 1000%igen Dehnung, d. h. auf das 11 -Fache ihrer Aus gangslänge, standhielt.
In Fig. 2 sind die Ergebnisse (jeweils aus Dreifachbestimmungen gemittelt) von Zug versuchen mit einer ersten Serie von Folien der Beispiele 1 bis 3 und der Vergleichs beispiele 1 und 2, die 7 d lang trocken bzw. nass gelagert (und getrocknet) wurden, grafisch dargestellt. Hier ist zu erkennen, dass alle drei erfindungsgemäßen TPUUs durch die 7-tägige Lagerung in Wasser eine Verbesserung der Zugfestigkeit erfahren hatten. Diese war beim TPUU aus Beispiel 2, das die geringste Anzahl an labilen Harn- stoffbindungen der Kettenverlängerer-Gruppierungen Ci enthielt und folglich durch die Rekombinationsreaktionen bei Kontakt mit Wasser (analog zu Schema D) neue Poly mere mit den größten Kettenlängen ergab, am stärksten ausgeprägt, während die TPUUs der Beispiele 1 und 3, die die doppelte bzw. die dreifache Menge an Ci-Ein- heiten enthielten, ein entsprechend weniger starkes Ausmaß an Verbesserung erfah ren hatte. Nichtsdestotrotz war selbst bei dem TPUU aus Beispiel 3, das dreimal so viele labile Flarnstoffbindungen wie jenes aus Beispiel 2 aufwies und daher die größte Anzahl an Rekombinationsreaktionen innerhalb der ursprünglichen Polymerkette er fahren haben musste, die Zugfestigkeit gegenüber dem entsprechenden trocken gela gerten Polymer um rund 50 % verbessert.
Im Gegensatz dazu wies das TPU aus Vergleichsbeispiel 1 ohne labile Flarnstoffbin dungen nach trockener und nasser Lagerung praktisch dieselbe Zugfestigkeit auf, während jene des TPUs von Vergleichsbeispiel 2, die im trockenen Zustand ein Viel faches der übrigen getesteten Polymere betrug, durch die Lagerung in Wasser sogar um rund ein Drittel abgenommen hatte. Dies wurde von den Erfindern, ohne sich auf eine Theorie festlegen zu wollen, auf ein durch Quellung ausgelöstes Aufbrechen von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Urethangruppierungen benachbarter Poly merketten während der Lagerung in wässrigem Milieu zurückgeführt. Dadurch lag die so verschlechterte Zugfestigkeit des TPUs von Vergleichsbeispiel 2 im Bereich der durch die nasse Lagerung verbesserten Zugfestigkeit des erfindungsgemäßen TPUUs aus Beispiel 2. Nach diesen ersten Tests mit erfindungsgemäßen TPUUs der Beispiele 1 bis 3 und der TPUs der Vergleichsbeispiele 1 und 2 wurden diese fünf Polymere sowie die TPUUs der Beispiele 4 bis 13 und der Vergleichsbeispiele 3 und 4 in einer neuerlichen Versuchsreihe getestet. Dazu wurden wiederum jeweils Dreifachbestimmungen ent- sprechender bei Raumtemperatur trocken bzw. nass gelagerter Folienproben nach 24 h, 7 d und 28 d vorgenommen.
In der umseitigen Tabelle 1 sind, wie zuvor erwähnt, die Differenzen der Mittelwerte der nach der jeweiligen Lagerdauer (24 h, 7 d oder 28 d) bei Raumtemperatur gemes- senen Werte für sämtliche Proben der Beispiele 1 bis 13 und der Vergleichsbeispiele 1 bis 4 aufgelistet. Da in den meisten Fällen bereits die nach 7 d ermittelten Werte durchaus repräsentativ waren, wurden für manche der späteren Beispiele und Ver gleichsbeispiele ausschließlich der 7-Tage-Wert bestimmt. Aufgrund des Umstands, dass bei den TPUUs der Beispiele 12 und 13 sowie der Ver gleichsbeispiele 3 und 4 das Ausmaß der sterischen Flinderung der als Kettenverlän gerer zur Einführung des Rests Ci eingesetzten sekundären Diamine gering bzw. gar nicht gegeben war, wurde diese vier TPUUs einer weiteren Versuchsreihe bei 60 °C unterzogen, um die Reaktivität zu steigern. Die entsprechenden Differenzen der Mittel- werte nach einer Lagerdauer von 24 h sowie 7 d sind in der nachfolgenden Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 1 - Ergebnisse der Zugversuche mit je drei bei Raumtemperatur trocken bzw. nass gelagerten Folien
1) statistisch nicht signifikant, da sich die Standardabweichungen der Mittelwerte überschneiden
Tabelle 2 - Ergebnisse der Zugversuche mit je drei bei 60 °C trocken bzw. nass gelagerten Folien
1) statistisch nicht signifikant, da sich die Standardabweichungen der Mittelwerte überschneiden
Aus Tabelle 1 ist klar zu erkennen, dass für die Beispiele der Erfindung bei der Mehr zahl der gemessenen Werte durch den Kontakt mit Wasser bei Raumtemperatur eine Verbesserung der Reiß- bzw. Zugfestigkeit im zweistelligen Prozentbereich zu beob achten war (durch Fettdruck hervorgehoben). Bei den Vergleichsbeispielen ist dies nur bei drei Messwerten der Fall, die zudem aufgrund der gleichzeitigen Überlappung der Standardabweichungen der Mittelwerte als nicht statistisch signifikant anzusehen sind. Somit war bei sämtlichen Proben der Vergleichsbeispiele erwartungsgemäß keine signifikante Ver änderung der mechanischen Eigenschaften durch die Nasslagerung messbar.
Als Maß für die "Selbstverstärkung" der aus den erfindungsgemäßen TPUUs herge stellten festen Proben aufgrund der Rekombinationsreaktionen bei Kontakt mit Was ser, wie sie in Schema D (bzw. für den nur einseitig sterisch gehinderten Kettenverlän gerer aus Beispiel 11 in Schema E) dargestellt sind, sind speziell die Verbesserungen der Zugfestigkeit relevant. Hier zeigen sechs von zwölf Beispielen der Erfindung be reits nach 24 h eine Verbesserung im zweistelligen Prozentbereich und sogar jeweils elf von dreizehn Beispielen nach 7 d bzw. 28 d Nasslagerung. Und für vier Beispiele waren sogar sämtliche Messwerte nach der Nasslagerung deutlich besser als nach Trockenlagerung, darunter auch Beispiel 11 mit nur einer instabilen Flarnstoffgruppe pro Einheit Ci.
Dass die obigen Rekombinationsreaktionen stattgefunden haben, wurde folglich für nahezu alle Beispiele der vorliegenden Erfindung nachgewiesen - und das für ver schiedenste Komponenten der erfindungsgemäßen TPUUs und für unterschiedliche Anteile an sterisch gehinderten Fl arn stoffgruppen pro Molekül. Die einzige Ausnahme war das TPUU aus Beispiel 12 mit den eine vergleichsweise geringe sterische Hinde rung bewirkenden Isopropyl-Substituenten an den Stickstoffatomen.
Daher wurde dieses Polymer aus Beispiel 12 sowie das TPUU aus Beispiel 13 unter Verwendung von 2,6-Dimethylpiperazin als einseitig sterisch gehindertes Diamin zu sammen mit den beiden Piperazin-hältigen TPUUs der Vergleichsbeispiele 3 und 4, d.h. mit Piperazin bzw. 2,5-Dimethylpiperazin als Einheiten Ci, einem neuerlichen Test bei 60 °C unterzogen, um zu überprüfen, ob sich die Reaktivität der Harnstoffgruppen durch die erhöhte Temperatur steigern ließe.
Wie Tabelle 2 zu entnehmen ist, war das für die beiden erfindungsgemäßen Beispiele durchaus der Fall, zumal die Zugfestigkeit für das Isopropyl-hältige TPUU aus Beispiel 12 bereits nach 24 h um mehr als 50 % und nach 7 d um nahezu 150 % erhöht war. Auch das 2,6-Dimethylpiperazin-hältige TPUU aus Beispiel 13 zeigte bei 60 °C bereits nach 24 h eine um über 75 % höhere Zugfestigkeit. Im Gegensatz dazu hatte die Tem peraturerhöhung bei den Piperazin- bzw. 2,5-Dimethylpiperazin-hältigen Vergleichs beispielen 3 und 4 keineswegs den gewünschten Effekt - im Gegenteil: Die Werte bei 60 °C waren in diesen Fällen noch schlechter als nach Lagerung bei Raumtemperatur.
Daraus folgt eindeutig, dass die aus der eingangs zitierten Literatur bekannten Pipe razin- bzw. 2,5-Dimethylpiperazin-hältigen TPUUs keine sterische Hinderung im Sinne der vorliegenden Erfindung aufweisen, während dies für Isopropyl-substituierte TPUUs durchaus zutrifft.
Vergleichsweise schlecht waren auch die Ergebnisse bei Raumtemperatur für das TPUU von Beispiel 7, wo die Reißfestigkeit im Vergleich zur Trockenlagerung sogar gesunken war und sich die klare Verbesserung der Zugfestigkeit nach nur 24 h im Verlauf der weiteren Nasslagerung abgeschwächt hat, sowie für Beispiel 10, wo erst nach 28 d klare Verbesserungen festzustellen waren. Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festlegen zu wollen, führen die Erfinder dieses Ergebnis auf folgende Umstän de zurück.
Der durch die Rekombinationsreaktionen erzielte Selbstverstärkungseffekt wird nicht nur durch die Art und Position der instabilen Harnstoffgruppen im Molekül, sondern sehr stark auch durch die Struktur des Polymers beeinflusst, d.h. die relative Selbst verstärkung hängt sowohl von der Dauer der Lagerung als auch von den Bausteinen des TPUU ab. Die bei den Rekombinationsreaktionen gebildeten stabilen Harnstoff gruppen führen nämlich zur Versteifung der Polymermatrix als Ganzes. Dies führt ab einer gewissen Konzentration dieser Harnstoffgruppen zu einer "Sättigung" des selbst- verstärkenden Effekts. Zu diesem Zeitpunkt noch vorhandene sterisch gehinderte, in stabile Harnstoffgruppen können dadurch keine Rekombinationsreaktionen nach dem in den Schemata D und E postulierten Prinzip mehr eingehen, da die in situ entste henden primären Amine und Isocyanate in der Matrix nicht mehr mobil genug sind, um eine Bindung miteinander einzugehen. Sie dienen ab diesem Zeitpunkt folglich nicht mehr als selbstverstärkende Gruppen, sondern vielmehr als abbaubare Gruppen, wie in Schema F veranschaulicht. Dadurch kann es speziell bei längerer Lagerung in Was ser und/oder einer hohen Anzahl an sterisch gehinderten Harnstoffgruppen zu einer Abschwächung des Selbstverstärkungseffekts, bis hin zu einem Abbaueffekt kommen.
Dieser Effekt ist für das TPUU aus Beispiel 7, das aufgrund der Gegenwart von H12MDI und pHMC eine sehr starre Matrix aufweist, besonders stark ausgeprägt. Obwohl bereits nach 24 h eine ausgeprägte Selbstverstärkung feststellbar war, nahm diese bereits für 7 d lang nass gelagerte Prüfkörper ab. Nach 28 d Nasslagerung war dann gar kein signifikanter durch neu gebildete stabile Harnstoffgruppen bewirkter selbstverstärkender Effekt mehr feststellbar, da dieser durch den Abbau von noch be stehenden sterisch gehinderten Harnstoffgruppen kompensiert wurde.
Der Grund für die Tatsache, dass in Beispiel 10 erst nach 28 d Verbesserungen fest zustellen waren, dürfte hingegen darauf zurückzuführen sein, dass davor der durch die Rekombinationen erzielte Selbstverstärkungseffekt dadurch kompensiert wurde, dass ein Teil der Milchsäureester-Bindungen hydrolysiert wurde, d.h. ebenfalls durch Abbaureaktionen. Bei einer Verwendung der erfindungsgemäßen TPUUs als tempo räre Körperimplantate kann eine solche Hydrolyse allerdings durchaus erwünscht sein.
Diese Abhängigkeit der Selbstverstärkung von der durch die restlichen Komponenten (Makrodiol, Diisocyanat, Kettenverlängerer) induzierten Matrixsteifigkeit und von paral lel stattfindenden Abbaureaktionen zeigt jedenfalls, dass die optimale Nasslagerdauer zur Erzielung des jeweils gewünschten Effekts für verschiedenartig zusammengesetz te TPUUs offensichtlich variiert. Schmelzpunktbestimmung
Weiters wurden die Schmelzpunkte der in den Folien aus den TPUUs der Beispiele 1 bis 3 der ersten Versuchsreihe enthaltenen erfindungsgemäßen TPUUs mittels DSC bestimmt. Die gemessenen Werte sind in der nachstehenden Tabelle 3 angeführt.
Tabelle 3
Diese Werte zeigen, dass für die durch die Reaktion mit Wasser "rekombinierten" Poly mere durchwegs eine Erhöhung der Schmelzpeak-Temperaturen festzustellen war, wobei das TPUU aus Beispiel 3 mit dem höchsten Anteil an labilen Harnstoffbindungen in Ci zwar den niedrigsten Schmelzpunkt aufwies, dieser aber die stärkste Erhöhung durch die Rekombinationsreaktionen in Wasser erfahren hatte. Dementsprechend zeigte das TPUU aus Beispiel 2 mit den wenigsten Ci-Einheiten innerhalb der Poly merkette den höchsten Schmelzpunkt, der aufgrund der geringsten Anzahl an Rekom- binationsreaktionen im Wasser auch die geringste Erhöhung erfuhr.
Beispiel 15
Abbaubarkeit
Zur Untersuchung, ob die neuen Polyaddukte der vorliegenden Erfindung unter physio- logischen Bedingungen abbaubar sind, wurde aus dem in Beispiel 1 hergestellten TPUU mit einem Verhältnis der Kettenverlängerer-Einheiten Ci:C2 = 1 :1 auf analoge Weise wie in Beispiel 12 eine Folie hergestellt, allerdings in diesem Fall mit einer mitt leren Dicke von 800 pm. Aus dieser Folie wurden 15 kreisförmige Scheiben mit einem Durchmesser von 5 mm ausgestanzt, deren Gewicht genau bestimmt wurde, das je- weils zwischen 15 und 20 mg betrug.
Anschließend wurde als Simulation physiologischer Bedingungen jeweils eine Scheibe in einem Reagenzglas in 20 ml PBS (1X, pH 7,4) eingelegt, wonach die Reagenzgläser in einem Autoklaven auf 90 °C erhitzt wurden. Nach 7, 14, 25, 35 und 41 d wurden jeweils drei davon entnommen. Die darin enthaltenen Scheiben wurden je dreimal für 15 min in entionisiertes Wasser eingelegt, um die enthaltenen Salze zu entfernen. An schließend wurden sowohl das Abtropfgewicht als auch - nach Trocknung bis zur Ge- wichtskonstanz (24 h bei 80 °C und 120 mbar) - das Trockengewicht bestimmt sowie eine Molekulargewichtsbestimmung mittels Gelpermeationschromatographie durch geführt. Aus den so erhaltenen Werten wurden anhand der nachstehenden Gleichun gen 1 bis 3 der Massenverlust, die Molekulargewichtsabnahme und die Quellung der einzelnen Proben berechnet.
Gleichung 1 ; TTVOSC = mt m0 m° 100
Gleichung 2; %Mw(t) = 100
M (0)
Gleichung 3: s(t) = mt^mt 100 meros(t) Massenverlust nach t Tagen Abbau t Abbau-Dauer in d m Probengewicht nach t Tagen Abbau in mg mo Probengewicht vor dem Abbau in mg
%Mw(t) Molekulargewichtsabnahme nach t Tagen Abbau in % Mw(t) Molekulargewicht nach t Tagen Abbau in kDa
Mw(0) Molekulargewicht vor dem Abbau in kDa s(t) Quellung der Probe nach t Tagen Abbau in %
Abtropfgewicht der Probe nach t Tagen Abbau in mg
Die Ergebnisse dieser Berechnungen sind in den Fig. 3 bis 5 grafisch dargestellt. Da raus lässt sich vor allem ablesen, dass bereits nach 7 d eine Molekulargewichtsabnah me von rund 3/4 des Ausgangs-Molekulargewichts - bei rund 10%igem Massenverlust und kaum erhöhter Quellbarkeit - erfolgt war, die bis zum Ende der Abbaustudie nach 41 d - genau wie der Massenverlust - allmählich auf rund 90 % angestiegen war. Aus einer Extrapolation der Graphen der Fig. 3 und 4 lässt sich schließen, dass der Abbau nach etwa eine weitere Woche bei 90 °C in PBS, d. h. nach insgesamt rund 7 Wochen, wohl vollständig gewesen wäre.
Ein Vergleich der Anteile der Kettenverlängerer-Einheiten Ci und C2 des in diesem Beispiel getesteten TPUU aus Beispiel 1 mit jenen der beiden Polyaddukte der Bei spiele 2 und 3, in denen der Anteil an spaltbaren Estergruppierungen in C2 doppelt bzw. halb so groß ist, lässt die Schlussfolgerung zu, dass das TPUU aus Beispiel 2 wesentlich rascher und jenes aus Beispiel 3 deutlich langsamer abgebaut worden wä ren. Anzunehmen ist weiters, dass es keinen allzu großen Unterschied machen sollte, ob diese spaltbaren Estergruppierungen in den Einheiten C2 oder in den Isocyanat- Einheiten I, in den Makrodiol-Einheiten M oder innerhalb der von sterisch gehinderten Aminen abgeleiteten Einheiten Ci enthalten sind. Entsprechende Untersuchungen sind Gegenstand der derzeitigen Forschungen der Erfinder.
Zusammengefasst zeigen die obigen Ausführungen, dass die TPUUs der vorliegenden Erfindung unter simulierten physiologischen Bedingungen vollständig abbaubar sind und die Geschwindigkeit des Abbaus anhand der Anteile an spaltbaren Estergruppie rungen steuerbar ist.
Bezuqsbeispiele 1 bis 4 - NMR-Tests Um mit weniger Aufwand feststellen zu können, welche sekundären Amine sterisch gehinderte Amine im Sinne der vorliegenden Erfindung darstellen, die bei Reaktion mit Isocyanaten instabile Bindungen zur Carbonylgruppe der dabei entstehenden Harn stoffgruppierung ausbilden, wurde NMR als geeignete Methode identifiziert. Da aller dings in einer Polymermatrix die Identifizierung einzelner Signale mittels NMR nicht mit hinreichender Genauigkeit möglich ist, wurden gemäß nachstehenden Schema G mehrere Modellmoleküle synthetisiert, indem das jeweilige sekundäre Diamin R2-NH- R1-NH-R2 beidseitig mit monofunktionellem Hexylisocyanat umgesetzt wurde.
Schema G Dabei entstehen zwei Harnstoffgruppen, die auch in den erfindungsgemäßen TPUUs den für den Selbstverstärkungseffekt relevanten Teil der Kette darstellen würden, die aber in den Modellmolekülen ohne Störsignale mittels NMR untersucht werden kön nen.
Die Reaktivität dieser Harnstoffgruppen wurde in Lösung in Deuterochloroform durch Zusatz von Propylamin getestet. Handelt es sich um sterisch gehinderte, instabile Harnstoffbindungen, die sich in Lösung unter Ausbildung der freien Aminogruppen und Isocyanate reversibel öffnen und unter Rückkehr zur ursprünglichen Harnstoffgruppe wieder schließen, gibt dies den intermediär entstehenden Isocyanaten die Möglichkeit, mit Propylamin unter Ausbildung von einer oder zwei nicht sterisch gehinderten und daher stabilen Harnstoffgruppen zu reagieren; siehe das nachstehende Schema H. Da auf diese Weise im NMR neue Signale feststellbar werden, kann eine eindeutige Identifizierung der Reaktivität des jeweiligen sekundären Amins erfolgen.
Schema H Die Versuchsreihe wurde zu Vergleichszwecken mit jenen Diaminen durchgeführt, die in den vorherigen Folienlagerungstests in Beispiel 14 besonders gut bzw. schlecht abgeschnitten haben, nämlich N,N'-Di-tert-butylethylendiamin (TBEDA), dem Ketten verlängerer der TPUUs der Beispiele 1 bis 10, N,N'-Diisopropylethylendiamin (IPEDA), jenem des TPUU aus Beispiel 12, und den beiden literaturbekannten Diaminen Pipe razin (Pip) und 2,5-Dimethylpiperazin (2,5-DMP). Nachstehend werden die Synthesen der entsprechenden Diharnstoff-Modellmoleküle beschrieben.
Bezugsbeispiel 1 -TBEDA
N,N’-Bis(tert-butyl)ethylendiamin wurde zu 2,5 Äquivalenten Hexyldiisocyanat, gelöst in 5 ml abs. THF zugetropft, und 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Edukts wurde der entsprechende Diharnstoff quantitativ als Reinsubstanz erhalten.
1H-NMR (400 MHz, Acetonitril-ds) d [ppm]: 6,18 (s, 2H, NH), 3,25 (s, 4H, N(CH3)-CH -), 3,12 (d, J=5,4 Hz, 4H, N-CH2), 1 ,47 (m, 4H, N-CH2-CH2), 1 ,36 (s, 18H, C(CH3)3), 1 ,29 (m, 12H, CH2), 0,88 (t, 6H, CH3). Bezugsbeispiel 2 - IPEDA
2,5 Äquivalente Hexylisocyanat (1 ml, 6,9 mmol) wurden in 10 ml abs. THF unter Argon atmosphäre gelöst, wonach 1 Äqivalent N,N'-Diisopropylethylendiamin (0,5 ml, 2,8 mmol) langsam bei Raumtemperatur mittels Spritze durch ein Septum zugesetzt wur de, wobei leichte Wärmeentwicklung beobachtet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel und überschüssiges Isocyanat abdestilliert und 1 ,07 g (98 %) des gewünschten Diharnstoffs quantitativ als reiner, leicht gelblicher Feststoff erhalten wurden Fp.: 97,0-99,5 °C
1H-NMR (400 MHz, CDCls) d [ppm]: 5,64 (bs, 2H), 4,15 (bs, 2H), 3,25 (q, 4H), 3,09 (s, 4H), 1 ,54 (qn, 4H), 1 ,31 (m, 12H), 1 ,13 (d, 12H), 0,88 (t, 6H).
Bezugsbeispiel 3 - Pip 1,00 g Piperazin (1 Äqu.) wurde eingewogen und eine Stunde lang bei 0,06 mbar und Raumtemperatur getrocknet. 50 ml abs. THF wurden zum Lösen des Feststoffs unter Argon zugesetzt. Anschließend wurden 4,20 ml (2,5 Äqu.) Flexylisocyanat langsam zugetropft, woraufhin die Temperatur des Reaktionsgemischs anstieg und sich weißer Niederschlag bildete. Nach 24 h Rühren wurde der Feststoff abfiltriert, mit wenig trockenem TFIF gewaschen und getrocknet, wodurch 3,18 g (80 %) eines weißen kris tallinen Feststoffs erhalten wurden.
Fp.: 178,6-181 ,2 °C
1H-NMR (400 MHz, CDC ) d [ppm]: 0,88 ppm (t, 6H), 1 ,29 (m, 12H), 1 ,50 (qn, 4H), 3,23 (q, 4H), 3,42 (s, 8H), 4,39 (t, 2H).
Bezugsbeispiel 4 - 2,5-DMP
0,50 g trockenes 2,5-Dimethylpiperazin (1 Äqu.) wurden unter Argonatmosphäre in 25 ml abs. THF gelöst. Anschließend wurden 1 ,6 ml Hexylisocyanat zur gerührten Lösung bei Raumtemperatur zugetropft, wobei sich die Lösung erwärmte und ein Niederschlag bildetete. Nach 24 h Rühren bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltiert, mit wenig trockenem THF gewaschen und getrocknet, wodurch 1 ,16 g (72 %) eines wei ßen kristallinen Feststoffs erhalten wurden. Fp.: 166,1-168,4 °C
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): d [ppm]: 4,37 (t, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,53-3,16 (8H), 1,50 (m, 4H), 1 ,30 (m, 12H), 1 ,18 (d, 6H), 0,89 (t, 6H). Von jedem dieser vier Diharnstoffe wurden 10 bis 15 mg in einem NMR-Röhrchen in 0,5 ml CDC gelöst und zunächst als Reinsubstanz gemessen. Anschließend wurde jeweils ein solches Volumen einer Lösung von 10,5 mI Propylamine in 1 ml CDCI3 zu gesetzt, dass das Molverhältnis zwischen Diharnstoff und Propylamin 1 :1 (± 0,1 ) be trug. Eine erste 1H-NMR-Messung der Gemische wurde unmittelbar nach der Zuberei tung durchgeführt (0 d), und weitere Messungen erfolgten im 24-h-Takt (1 d bis 7 d). Zwischen den Messungen wurden die NMR-Röhrchen jeweils bei Raumtemperatur aufbewahrt.
Bezugsbeispiel 1
In Fig. 6 ist die Abfolge der NMR-Spektren für den TBEDA-Diharnstoff für die Tage 0 bis 7 von unten nach oben abgebildet. Man erkennt, dass im Verlauf der sieben Tage im ppm-Bereich zwischen etwa 2,5 und 3,4 mehrere neue Peaks entstanden sind und kontinuierlich an Intensität zugenommen haben.
In Fig. 7 ist daher eine vergrößerte Darstellung dieses Bereichs der Spektren sowie in vier Bildern die Lage der relevanten Wasserstoffatome an den neu entstandenen Mole külen angegeben.
Bild 1 zeigt den intakten Diharnstoff, bei dem die Wasserstoffatome der Hexylreste in a-Stellung zu den Harnstoffgruppen bei 3,12 ppm und jene des zentralen Ethylen rests des Diamins bei 3,25 ppm im Spektrum erscheinen.
Bild 2 zeigt jenes Molekül, das entsteht, wenn im obigen Schema H eine instabile Harnstoffbindung durch Reaktion des intermediär gebildeten Isocyanats mit Propyl amin wegfällt, so dass nur noch ein Stickstoffatom des N,N’-Bis(tert-butyl)ethylen- diamins in einer Harnstoffgruppe gebunden und das andere als sekundäre tert-Butyl- amino-Gruppe vorliegt. Dadurch verschiebt sich die Lage der a-Wasserstoffe im Hexyl- rest von 3,12 zu 3,03 ppm und jene der Wasserstoffatome der Ethylengruppe von ein heitlichen 3,25 ppm zu 3,38 ppm in a-Stellung zum Harnstoff bzw. 2,78 ppm in a-Stel- lung zum freien sekundären Amin.
Bild 3a zeigt das freie N,N’-Bis(tert-butyl)ethylendiamin, das durch Reaktion der im obigen neu entstandenen Harnstoffmolekül verbliebenen instabilen Harnstoffgruppe mit einem weiteren Propylamin freigesetzt wird und dessen Wasserstoffatome im Spektrum bei 2,87 ppm erscheinen.
Und Bild 3b zeigt die Lage der Wasserstoffatome von Propylamin in a-Stellung zur Aminogruppe bei 2,50 ppm.
Aus dem untersten 1H-NMR-Spektrum ist zu erkennen, dass bereits unmittelbar nach dem Vermischen der Lösung des Diharnstoff-Modellmoleküls mit Propylamin an Tag 0 zwei Peaks bei 2,78 ppm und 3,03 ppm und an Tag 1 ein dritter bei 3,38 ppm zu beobachten waren, die dem Monoharnstoff aus Bild 2 zuzuordnen ist. Alle diese Peaks nahmen während der folgenden Tage an Intensität zu, und ab Tag 2 ist auch bereits der Peak der Wasserstoffatome des freien N,N’-Bis(tert-butyl)ethylendiamins bei 2,87 ppm zu erkennen, dessen Intensität danach beständig zunimmt. Folglich sind beide der in Schema H dargestellten Reaktionen mit Propylamin kontinuierlich abgelaufen, wodurch das Diharnstoff-Modellmolekül zunehmend abgebaut wurde.
Bezugsbeispiele 2 bis 4
Analoge Reaktionen waren jedoch weder für den IPEDA-Diharnstoff aus Bezugsbei spiel 2 zu beobachten, der das im TPUU der vorliegenden Erfindung aus Beispiel 12 eingesetzte N,N'-Diisopropylethylendiamin enthält, das - wie die obige Tabelle 2 be legt - erst bei höheren Temperaturen instabile Harnstoffgruppen ausbildet, noch für die beiden Piperazin-hältigen Diharnstoffe der Bezugsbeispiele 3 und 4, d.h. Piperazin und 2,5-Dimethylpiperazin. Aus den Fig. 8 bis 10 geht klar hervor, dass es im Verlauf von 7 d zu keinerlei Veränderungen der Zusammensetzungen der drei Reaktionsgemi sche gekommen war.
Die Ergebnisse der Bezugsbeispiele 3 und 4 belegen somit nach jenen in Tabelle 2 ein weiteres Mal, dass Piperazin und 2,5-Dimethylpiperazin - und mit an Sicherheit grenzender Wahrscheinlichkeit auch das ebenfalls literaturbekannte 2-Methylpiperazin - keine sterisch gehinderten Amine im Sinne der vorliegenden Erfindung sind.
Mithilfe dieser in den vorliegenden Bezugsbeispielen eingesetzte Methodik kann somit der Durchschnittsfachmann auf relativ einfache Weise vorab bestimmen, ob sich ein bestimmtes sekundäres Diamin oder ein sekundärer Aminoalkohol als Kettenverlänge rer zur Einführung des Rests Ci in ein TPUU gemäß vorliegender Erfindung eignet oder nicht, ohne gleich entsprechende Polyaddukte hersteilen, zu Folien verarbeiten und gemäß Beispiel 14 testen zu müssen. Sollte sich eine bestimmte Verbindung nach mehrtägiger Lagerung bei Raumtemperatur als ungeeignet erweisen, kann natürlich auch eine weitere Testreihe durchgeführt werden, bei der das NMR-Röhrchen zwi schen den Messungen bei einer höheren Temperatur gelagert wird, die vor allem durch den Siedepunkt des jeweils eingesetzten Lösungsmittels limitiert ist.
Somit wurde hierin klar belegt, dass die neuen erfindungsgemäßen thermoplastischen Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukte mit sterisch gehinderten Harnstoffgruppen der Formel (I) in festem Zustand durch eine Wasserbehandlung zu neuen Polymeren um setzbar sind, deren physikalische Eigenschaften gegenüber jenen der Ausgangspoly- mere in mehrerlei Hinsicht verbessert sind. Aufgrund dessen eignen sich die TPUUs der Erfindung hervorragend zur Herstellung von festen Erzeugnissen für verschiedens te Anwendungen. Aufgrund ihrer physiologischen Abbaubarkeit sind sie dabei insbe sondere auch zur Verwendung als temporäre Körperimplantate geeignet.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1 . Thermoplastisches Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt mit sterisch gehinderten Harnstoffgruppen der nachstehenden Formel (I):
-[l-M-(l-Cl)a-(l-M)b-(l-C )o]n-
(l) worin I, M, Ci und C2 jeweils für zweiwertige Reste stehen, die jeweils über eine Ure- than- oder eine Harnstoffgruppierung miteinander verbunden sind, wovon
I jeweils unabhängig für einen zweiwertigen, von einem Diisocyanat abgeleite ten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen steht;
M jeweils unabhängig für einen zweiwertigen, von einem Makrodiol abgeleiteten Rest eines aliphatischen Polyethers, Polyesters oder Polycarbonats mit einem zahlen mittleren Molekulargewicht Mn > 500 steht;
Ci jeweils unabhängig für einen zweiwertigen, von einem Diamin oder Amino- alkohol mit jeweils zumindest einer sterisch gehinderten sekundären Aminogruppe durch Entfernung je eines N-gebundenen Wasserstoffatoms des Diamins oder eines N-gebundenen und des O-gebundenen Wasserstoffatoms des Aminoalkohols abge leiteten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Rest mit 1 bis 30 Kohlenstoffatomen steht;
C2 jeweils unabhängig für einen zweiwertigen, von einem von einem Diol, Diamin oder Aminoalkohol abgeleiteten, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen, alicyclischen oder aromatischen Rest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen steht; wobei in den Resten von I, Ci und C2 bei Vorliegen von mehr als vier Kohlen stoffatomen gegebenenfalls zumindest eines davon durch ein aus Sauerstoff und Stick stoff ausgewähltes Heteroatom ersetzt ist; wobei gegebenenfalls zumindest einer der Reste I, M, Ci und C2 eine oder meh rere Estergruppierungen umfasst; und a, b und c jeweils unabhängig für eine ganze Zahl von 0 bis 10 stehen und n eine Zahl > 3 ist, die für die Anzahl der Blöcke des Polyaddukts steht; mit der Maßgabe, dass jeweils innerhalb desselben Blocks a + c > 1 ist und in allen Blöcken zusammen zumindest ein a > 1 ist und zumindest ein c > 1 ist.
2. Thermoplastisches Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt nach Anspruch 1 , da durch gekennzeichnet, dass: a und c jeweils unabhängig < 5 oder < 3 sind; und/oder a und c jeweils unabhängig > 1 sind; und/oder b > 1 ist; und/oder b = c oder b = a oder b + 1 = a + c ist; und/oder n > 5 oder n > 10 oder n > 50 ist.
3. Thermoplastisches Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest einer der Reste I, M, Ci und C2 eine oder mehrere Estergruppierungen umfasst, die unter physiologischen Bedingungen spalt bar sind, und die Reste I, M, Ci und C2 sowie etwaige Spaltprodukte davon biokompa tibel und physiologisch unbedenklich sind.
4. Thermoplastisches Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt nach einem der Ansprü che 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste I jeweils unabhängig von einem Diisocyanat aus der aus den folgenden bestehenden Gruppe abgeleitet sind: 1 ,6- Hexamethylendiisocyanat, 4,4'-Diisocyanatodicyclohexylmethan, Isophorondiisocya- nat, 1 ,3-Bis(isocyanatomethyl)cyclohexan, Diphenylmethan-4,4'-diisocyanat, L-Lysin- ethylesterdiisocyanat.
5. Thermoplastisches Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt nach einem der Ansprü che 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste M jeweils unabhängig von einem Polyether, Polyester oder Polycarbonat aus der aus den folgenden bestehenden Grup pe abgeleitet sind: Polytetrahydrofuran, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Poly- caprolacton, Polylactid, Polyglykolid, Poly(lactid-co-glykolid), Polyhexamethylencarbo- nat.
6. Thermoplastisches Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt nach einem der Ansprü che 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste Ci jeweils unabhängig von einem Diamin abgeleitet und aus Resten der nachstehenden Formel (II) ausgewählt sind: worin die mit Sternchen gekennzeichneten Bindungen jeweils die Anbindung an die Carbonylgruppe einer die Reste I, M, Ci und C2 verbindenden Urethan- oder Harn- Stoffgruppierung anzeigen;
Ri aus zweiwertigen, gesättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder ali- cyclischen Resten mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist; und die R2 jeweils unabhängig aus Wasserstoff sowie einwertigen, sperrigen, ge sättigten oder ungesättigten, aliphatischen oder alicyclischen Resten mit 1 bis 10 Koh- lenstoffatomen ausgewählt sind, mit der Maßgabe, dass nicht beide R2 gleichzeitig Wasserstoff sind, wobei die beiden Reste R2 gegebenenfalls miteinander verbunden sind und einen die beiden Stickstoffatome, Ri sowie jeweils zumindest ein Kohlenstoff atom der beiden Reste R2 umfassenden Ring bilden; mit der Maßgabe, dass der Ring nicht Piperazin, 2-Methylpiperazin oder 2,5-Di- methylpiperazin ist.
7. Thermoplastisches Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt nach Anspruch 6, da durch gekennzeichnet, dass
Ri aus Ci-Cio-Alkylen- und C4-Cio-Cycloalkylenresten ausgewählt ist; und/oder die R2 jeweils unabhängig aus 1 ,1 -Dimethyl-substituierten, gesättigten oder un gesättigten Ci-C6-Alkylresten und 1-Methyl-substituierten C3-C6-Cycloalkylresten aus gewählt sind.
8. Thermoplastisches Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt nach Anspruch 7, da- durch gekennzeichnet, dass
Ri aus C2-C6-Alkylen- und Cs-Ce-Cycloalkylenresten ausgewählt ist; und/oder die R2 jeweils unabhängig aus Isopropyl, tert-Butyl, 1 ,1-Dimethylpropyl und 1-Methylcyclohexyl ausgewählt sind.
9. Thermoplastisches Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt nach einem der Ansprü che 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest einer der Reste C2 eine oder mehrere Estergruppierungen umfasst.
10. Thermoplastisches Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt nach Anspruch 9, da durch gekennzeichnet, dass die Reste C2 jeweils unabhängig von einem Diol aus der aus den folgenden bestehenden Gruppe abgeleitet sind: Bis(hydroxyethyl)terephtha- lat, 1 ,4-Butandiol, Bis(3-hydroxypropyl)carbonat, 2-Hydroxyethyllactat, Neopentylgly- kolhydroxypivalat und 2-Hydroxyethylglykolat.
11 . Thermoplastisches Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt nach einem der Ansprü che 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass b + 1 = a + c ist und das Polyaddukt der nachstehenden Formel (IV) entspricht:
-[(I-M-I-Cl)a-(I-M-I-C2)c]n-
(IV) worin a und c jeweils unabhängig aus 1 bis 3 ausgewählt sind oder a und c jeweils 1 sind; und n > 5 oder n > 10 oder n > 20 ist.
12. Verwendung von thermoplastischen Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukten nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als bei Kontakt mit Wasser selbstverstärkende Polymere in thermomechanischen oder lösungsbasierten Verarbeitungsverfahren.
13. Verwendung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das thermo plastische Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt zu einem festen Erzeugnis verarbeitet wird, das während oder nach der Verarbeitung Wasser oder einem wässrigen Milieu ausgesetzt wird, um eine oder mehrere seiner thermomechanischen Eigenschaften zu verbessern.
14. Verwendung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste I, M, Ci und C2 des thermoplastischen Poly(urethan-harnstoff)-Poly- addukts sowie etwaige Spaltprodukte davon biokompatibel und physiologisch unbe denklich sind; und das thermoplastische Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt bzw. das daraus er- haltene feste Erzeugnis als Biomaterial in biomedizinischen Anwendungen einsetzbar ist.
15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest einer der Reste I, M, Ci und C2 eine oder mehrere Estergruppierun- gen umfasst, die unter physiologischen Bedingungen spaltbar sind; und das thermoplastische Poly(urethan-harnstoff)-Polyaddukt zur Herstellung von temporären Körperimplantaten eingesetzt wird bzw. das daraus erhaltene feste Er zeugnis als temporäres Körperimplantat einsetzbar ist.
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