CN108779223A - 用于聚合物的具有快速水解动力学的动态脲键 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有动态脲键的聚合物，更具体地涉及含有具有快速水解动力学的受阻脲键(HUB)的聚合物。这些脲键是芳基取代的，即芳族取代的受阻脲键，其表现出不依赖于pH的水解动力学，使得其在pH为2至11的水中始终如一地快速水解。这些材料的脲键解离通常使得k‑1＞h‑1，比脂肪族受阻脲快两个数量级。本发明还涉及结合有HUB的水解可逆或可降解的线性、支化或网状聚合物，以及用于将HUB结合到这些聚合物中的前体。该技术可应用于并整合到各种聚合物中，如聚脲、聚氨酯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、多胺和多糖，以制备线性、支化或交联聚合物。结合有HUB的聚合物可用于多种用途，包括例如环境相容的包装材料和生物医学应用，如药物递送体系和组织工程。在其他实施方案中，HUB可用于自修复聚合物中。

Description

用于聚合物的具有快速水解动力学的动态脲键
相关申请
本申请要求申请日为2016年3月8日的美国临时专利申请序列号62/304964的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
联邦资助说明
本发明根据美国国家科学基金会颁发的CHE 15-08710在政府的支持下完成的。政府享有本发明的某些权利。
技术领域
本发明涉及具有动态脲键的聚合物，更具体地涉及含有具有快速水解动力学的受阻脲键(HUB)的聚合物。这些脲键是芳基取代的，即芳族取代的受阻脲键，其表现出不依赖于pH的水解动力学，使得其在pH为2至11的水中始终如一地快速水解。这些材料的脲键解离通常使得k-1＞h-1，比脂肪族受阻脲快两个数量级。本发明还涉及结合有HUB的水解可逆或可降解的线性、支化或网状聚合物，以及用于将HUB结合到这些聚合物中的前体。该技术可应用于并整合到各种聚合物中，如聚脲、聚氨酯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、多胺和多糖，以制备线性、支化或交联聚合物。结合有HUB的聚合物可用于多种用途，包括例如环境相容的包装材料和生物医学应用，如药物递送体系和组织工程。在其他实施方案中，HUB可用于自修复聚合物中。
背景技术
在材料和聚合物科学中需要开发具有所需使用性能特征的聚合物材料，特别是那些可以水解、降解或可逆解聚的聚合物材料。这些聚合物对于应对诸如废物和垃圾填埋问题等环境挑战非常重要。此外，在医学和制药领域尤其需要这种材料，其中这种水解和降解特性在药物递送体系和临时假体中是非常需要的。
与由不可逆的强共价键形成并具有稳定的整体性质的聚合物不同，通过可逆的非共价相互作用或共价键制备的聚合物表现出各种动态性质。可逆聚合物的动态特征已被用于自修复、形状记忆和环境适应性材料的设计中。然而，非共价相互作用相对较弱，只有少数例外，如四重氢键、高价金属螯合和主客体分子相互作用。相反，动态共价键通常具有更高的强度和更可控的可逆性。
酰胺键形成许多生物和商品聚合物的基本结构，例如尼龙和多肽，因此，它是最重要的有机官能团之一。已经假设酰胺键由于氮原子上的孤电子对和羰基p-轨道上的π电子之间的共轭效应而具有相对高的稳定性。反转酰胺键，即酰胺分解，通常需要极端条件，例如高碱性或酸性条件和/或高温，或存在特殊试剂，例如催化剂和酶。
理论上引入大体积取代基会产生空间位阻，从而扰乱酰胺键的轨道共面性，这会降低共轭效应，从而削弱羰基-胺相互作用。然而，酰胺分解的离解中间体可能是乙烯酮，如果形成该中间体，则其通常反应过激而不能提供酰胺键的动态可逆形成。为了使羰基-胺结构可逆，要求离解的羰基结构在环境条件下稳定但仍然与胺高度反应。满足这些要求的一种此类官能团是异氰酸酯基团，其可用于形成脲键。异氰酸酯在环境条件下通常足够稳定，并且可以与胺快速反应形成脲键，这种反应广泛用于聚脲和聚(氨酯-脲)的合成。因此，控制聚合物材料中这些脲键的可逆性和动力学是非常有希望的。
许多目前可用的聚合物材料缺乏所需的性能特征和动态性能，因为难以从常规聚合物技术同时实现这两方面的性能。例如，高度共价的交联网络聚合物通常缺乏在裂缝形成后再循环、加工和自修复的能力。作为另一个例子，聚脲构成一类重要的聚合物，然而，聚脲通常具有非常稳定的键，不易溶解，并且在聚合后不能再循环和再成形，并且可能不具有所需的水解和降解性质。
还需要开发用于生物医学应用的高性能聚合物，包括药物递送体系、用于组织再生的支架、外科缝合线和瞬时医疗设备和植入物，其通常需要较短的作用时间并且在使用后完全降解和清除。此类聚合物也可用于农业工业中的控释系统和可降解的环境友好塑料和包装材料。聚酯是最广泛使用的常规可水解材料。还报道了含有原酸酯、缩醛、缩酮、缩醛胺、半缩醛胺、亚胺、磷酸酯和磷腈键的多种其它可水解聚合物。然而，许多这些可水解聚合物不具有所需的性能特征和降解动力学的平衡。
除了这些挑战，在产品的生产和使用方面存在可持续性和环境管理的首要问题。非常需要开发具有所需的使用性能特征的可生物降解或可以容易地再循环的聚合物材料。
参见H.Ying等人的Dynamic urea bond for the design of reversible andself-healing polymers(《自然通讯》第5期，第3218页，2014年2月5日公布)，以及PCT公开文本WO 2014/144539 A2(伊利诺伊大学董事会，2014年9月18日公布)，两者均以引用的方式整体并入本文。
从前述内容可以看出，非常希望有改进的聚合物。显然，持续需要开发具有所需和受控动态特性而不损害其他使用中的性能特性的新聚合物。
我们惊奇地发现，在脲的一个氮上直接连接芳族取代基、而脲中的另一个氮上具有大体积取代基的HUB，可以用于制备具有所需水解和降解动力学的聚合物，例如可水降解或可水解的聚合物。我们还惊奇地发现，这些芳族HUB可以结合到一系列前体中，以提供制备这些聚合物的有效和灵活的方法，这是因为所需的聚合物可以从前体单体通过简单的结合来合成，并且通常不需要催化剂。
发明内容
本发明涉及具有动态脲键的聚合物，更具体地涉及含有具有快速水解动力学的受阻脲键(HUB)的聚合物。这些脲键是芳基取代的，即芳族取代的受阻脲键，其表现出不依赖于pH的水解动力学，使得其在pH为2至11的水中始终如一地快速水解。这些材料的脲键解离通常使得k-1＞h-1，比脂肪族受阻脲快两个数量级。本发明还涉及结合有HUB的水解可逆或可降解的线性、支化或网状聚合物，以及用于将HUB结合到这些聚合物中的前体。该技术可应用于并整合到各种聚合物中，如聚脲、聚氨酯、聚酯、聚酰胺、聚碳酸酯、多胺和多糖，以制备线性、支化或交联聚合物。结合有HUB的聚合物可用于多种用途，包括例如环境相容的包装材料和生物医学应用，如药物递送体系和组织工程。在其他实施方案中，HUB可用于自修复聚合物中。
附图说明
图1A至1C描绘了通过HPLC分析的苯基-N-四丁基-N-乙基脲(Ph-tBEU)在37℃时、不同pH条件下、于1：1DMSO-水性缓冲液中的水解情况。图1A显示了Ph-tBEU和水解产物的化学结构。图1B显示了在指定pH下缓冲溶液中的ln([脲]/[脲]0)-t图。图1C显示了Ph-tBEU的假一级水解常数(kobs)。虚线表示在相同条件下通过与10当量叔丁胺交换测量的Ph-tBEU的k-1。
图2A至2C描绘了芳族(即芳基)HUB聚合物的水降解。图2A显示了可降解线性HUB聚合物和水解降解产物的化学结构。图2B显示室温下THF(5％v/v水含量)中亚甲基二苯基二异氰酸酯-N-叔丁基-N-乙基脲(MDI-tBEU)聚合物在水降解之前和之后0、0.5和4.5小时的代表性GPC(凝胶渗透色谱)痕量。图2C显示了室温下在pH为3、7和11时MDI-tBEU在5％缓冲液-THF溶液中的相对分子量变化。
图3A至3C描绘了通过UV交联制备可降解有机凝胶，并分别通过HUB、酯键水解释放荧光探针、2-(4-氨基苯基)-苯并噻唑(BT-胺)和荧光素。图3A是含有BT-胺的凝胶合成和在水性缓冲液中通过HUB键水解释放BT-胺的示意图。图3B显示了通过HPLC分析在37℃下pH为5.0、7.4和11.0的缓释液中HUB凝胶中BT-胺的释放曲线。图3C显示了通过HPLC分析在37℃下pH为5.0、7.4和11.0的缓冲液中的酯凝胶中的荧光素的释放曲线。数据代表平均值±标准差(n＝3)。
图4A和4B描绘了芳族(即芳基)HUB聚合物的水降解。图4A描述了可快速水解的MDI-tBEU聚合物和亚甲基二苯基二异氰酸酯-N-二乙基脲(MDI-DEU)对照聚合物的合成。图4B描述了MDI-tBEU聚合物和MDI-DEU对照聚合物在4小时内的相对分子量变化。
本发明涉及一种可水解聚合物，其包含如以下式(I)所示的受阻脲键官能团
其中，R1、R2和R3独立地选自-(C1-C20)烷基、-(C3-C10)环烷基、-(C1-C20)烷基(C3-C10)环烷基、-(C3-C10)环烷基(C1-C20)烷基、-Ar2、-(C1-C20)烷基-Ar2、-C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H；R4选自H和-(C1-C20)烷基；Ar1和Ar2独立地选自苯基，萘基，含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的5或6元杂芳环，和含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的7至10元稠合双环杂芳环，其中Ar1或Ar2各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、I、-(C1-C8)烷基、-(C3-C8)环烷基、-OR5、-CN、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-COOR5、-COR5、-CONR5R5和-NR5COR5-，其中，R5选自H和-(C1-C8)烷基。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，R1、R2、R3各自为甲基。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，R4选自H、甲基和乙基。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，R4选自H和甲基。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，R4为H。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，Ar1选自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和咪唑并吡啶基。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，Ar1为苯基。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的Keq在25℃下大于或等于1×104M-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的Keq在25℃下大于或等于5×104M-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的Keq在25℃下大于或等于1×105M-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的Keq在25℃下大于或等于5×105M-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的Keq在25℃下小于或等于1×108M-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的Keq在25℃下小于或等于5×107M-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的Keq在25℃下小于或等于1×107M-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的Keq在25℃下小于或等于5×106M-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的Keq在25℃下大于或等于1×104M-1并且小于或等于1×108M-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的k-1在25℃下大于或等于1×10-6h-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的k-1在25℃下大于或等于1×10-5h-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的k-1在25℃下大于或等于1×10-4h-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的k-1在25℃下大于或等于1×10-3h-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的k-1在25℃下大于或等于1×10-2h-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的k-1在25℃下大于或等于0.05h-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的k-1在25℃下大于或等于0.1h-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的k-1在25℃下大于或等于0.5h-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的k-1在25℃下大于或等于1h-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述受阻脲键官能团的k1在25℃下大于或等于1×104M-1h-1。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在25℃下24小时有至少10％的受阻脲键官能团水解。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在25℃下24小时有至少20％的受阻脲键官能团水解。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在25℃下24小时有至少50％的受阻脲键官能团水解。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在25℃下的受阻脲键官能团水解半衰期小于或等于24小时。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在25℃下的受阻脲键官能团水解半衰期小于或等于1.5小时。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在37℃下24小时有至少10％的受阻脲键官能团水解。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在37℃下24小时有至少20％的受阻脲键官能团水解。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在37℃下24小时有至少50％的受阻脲键官能团水解。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在37℃下的受阻脲键官能团水解半衰期小于或等于24小时。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在37℃下的受阻脲键官能团水解半衰期小于或等于1.5小时。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，溶解发生在正常室温，通常为约20至25℃。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，溶解发生在约37℃。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在正常室温下放置在水中1天(24小时)后，其分子量(如数均分子量)至少降低至其原始分子量的75％。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在正常室温下放置在水中1天(24小时)后，其分子量(如数均分子量)至少降低至其原始分子量的50％。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在37℃下放置在水中1天(24小时)后，其分子量(如数均分子量)至少降低至其原始分子量的75％。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在37℃下放置在水中1天(24小时)后，其分子量(如数均分子量)至少降低至其原始分子量的50％。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物在pH为约2至约11的范围内可水解。
在另一方面，本发明涉及一种生物可降解包装材料，其包含可水解聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种药物递送体系，其包含可水解聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种医疗设备，其包含可水解聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种医疗设备，其中，所述医疗设备是植入式医疗设备。
在另一方面，本发明涉及一种外科缝合线，其包含可水解聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种用于组织再生的支架，其包含可水解聚合物。
一种可环境降解的包装、涂料或薄膜，其包含可水解聚合物。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的含受阻脲键的聚合物，其包含来自以下的重复单元：(a)含有两个或多个受阻胺官能团的受阻胺单体，和(b)含有两个或多个芳族异氰酸酯基团的芳族异氰酸酯单体。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的含受阻脲键的聚合物，其中，所述受阻胺单体对应于下式(II)：
其中，R1、R2和R3独立地选自-(C1-C20)烷基、-(C3-C10)环烷基、-(C1-C20)烷基(C3-C10)环烷基、-(C3-C10)环烷基(C1-C20)烷基、-Ar2、-(C1-C20)烷基-Ar2、-C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H；Ar2选自苯基，萘基，含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的5或6元杂芳环，和含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的7至10元杂芳环或稠合双环杂芳环，其中Ar1或Ar2各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、I、-(C1-C8)烷基、-(C3-C8)环烷基、-OR5、-CN、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-COOR5、-COR5、-CONR5R5和-NR5COR5-，其中，R5选自H和-(C1-C8)烷基，n为2至100的整数；以及所述芳族异氰酸酯单体对应于下式(III)
其中，Ar1选自苯基，萘基，含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的5或6元杂芳环，和含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的7至10元杂芳环或稠合双环杂芳环，其中每个Ar任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、I、-(C1-C8)烷基、-(C3-C8)环烷基、-OR5、-CN、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-COOR5、-COR5、-CONR5R5和-NR5COR5-，其中，
R5选自H和-(C1-C8)烷基，m为0至100的整数。
在另一方面，本发明涉及一种可水解的含受阻脲键的聚合物，其由包含以下步骤的方法制得：(a)使含有两个或多个受阻胺官能团的受阻胺单体反应，和(b)含有两个或多个芳族异氰酸酯基团的芳族异氰酸酯单体。
在另一方面，本发明涉及如权利要求24所述的可水解的含受阻脲键的聚合物，其中，所述受阻胺单体对应于下式(II)：
其中，R1、R2和R3独立地选自-(C1-C20)烷基、-(C3-C10)环烷基、-(C1-C20)烷基(C3-C10)环烷基、-(C3-C10)环烷基(C1-C20)烷基、-Ar2、-(C1-C20)烷基-Ar2、-C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H；Ar2选自苯基，萘基，含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的5或6元杂芳环，和含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的7至10元杂芳环或稠合双环杂芳环，其中Ar任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、I、-(C1-C8)烷基、-(C3-C8)环烷基、-OR5、-CN、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-COOR5、-COR5、-CONR5R5和-NR5COR5-，其中，R5选自H和-(C1-C8)烷基，n为2至100的整数；以及所述芳族异氰酸酯单体对应于下式(III)
其中，Ar1选自苯基，萘基，含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的5或6元杂芳环，和含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的7至10元杂芳环或稠合双环杂芳环，其中每个Ar任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、I、-(C1-C8)烷基、-(C3-C8)环烷基、-OR5、-CN、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-COOR5、-COR5、-CONR5R5和-NR5COR5-，其中，R5选自H和-(C1-C8)烷基，m为0至100的整数。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，式(I)中受阻脲键位于聚合物主链中。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物包含一条或多条侧链，并且式(I)中受阻脲键位于聚合物侧链中。
在另一方面，本发明涉及一种可水解聚合物，其中，所述聚合物为自修复聚合物。
定义
除非明确相反地陈述，否则本文所用的以下术语具有所指出的含义。
本文所用的术语“大体积”是指具有空间位阻的基团或取代基，特别是当大体积基团在聚合物内提供动态交换时，如本文所述。术语“大体积”可以应用于烷基、芳基、氨基或其他基团。示例性的“大体积烷基”基团包括但不限于异丙基、叔丁基、新戊基和金刚烷基。示例性的“大体积芳基”基团包括但不限于三苯甲基、联苯基、萘基、茚基、蒽基、芴基、甘菊环基(azulenyl)、菲基和芘基。示例性的“大体积胺”基团包括但不限于被一个或多个大体积烷基或大体积芳基取代的叔胺，例如两个叔丁基。示例性的“大体积酰胺”基团包括但不限于与大体积胺偶联的羧基。
术语“动态键”或“动态键官能团”是指可以可逆地形成和解离的键或化学基团或官能团。如本文所用的术语“动态脲键”是指本文聚合物中可以可逆地形成和解离的脲键。脲可由以下化学结构(A)表示：
本发明所述的受阻脲键和聚合物的脲部分的氮或氮原子中，例如结构(A)中所示，一个氮原子直接键合到芳族部分上。换句话说，对于脲部分，与羰基连接的氮原子之一直接连接到芳族部分上。该芳族取代的脲部分如结构(B)所示。
术语“Ar1”和“Ar2”如上文和权利要求中所定义，旨在选自多种芳基、杂芳基、芳族和杂芳族基团。应认识到，术语芳基、芳族、杂芳基和杂芳族在某种程度上是可互换的并且也是重叠的。
如本文所用的术语“高度交联”是指广泛交联的聚合物。在这样的聚合物中，例如，每个交联点之间的平均链接长度可以为1至约100个原子。
如本文所用的术语“受阻”是指化学基团，例如受阻键官能团。在本发明中，受阻键官能团包括本发明的脲键，其被一个或多个大体积基团或取代基空间位阻。此外，要认识到这些键可以侧接另外的取代基，如结构(A)和(B)中进一步所示。
本文所用的术语“受阻脲键”是指本发明聚合物中受到一个或多个大体积基团阻碍的脲键。要认识到“受阻脲键”代表被认为是本发明一部分的各种氧、硫和氮取代的脲的子集。
如本文所用的术语“可水解的”是指受阻键或官能团，例如受阻脲键，可以在水存在下分解或进行水解。在其通常的用法中，水解是指通过添加水来裂解化学键。在本发明中，受阻键可以进行水解。
术语“正常室温”是指约20至25℃的温度。
如本文所用的术语“可逆聚合物”是指具有嵌段或重复单元的聚合物，所述嵌段或重复单元含有可以可逆地形成和解离的非共价或动态共价键。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“酰基”表示通过从有机羧酸的基团-COOH除去羟基而形成的部分，例如RC(O)-，其中R是氢、烷基、芳基、卤素、氨基、取代的氨基等。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“酰氧基”表示通过氧键(O)键合如上所述的酰基，例如RC(O)O-，其中R如关于术语“酰基”中所定义。
术语“烷基”是指支链或非支链烃，其具有例如1-20个碳原子，通常为1-12、1-10、1-8、1-6或1-4个碳原子。实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基(异丙基)、1-丁基、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、己基、辛基、癸基、十二烷基等。所述烷基可以是未取代的或取代的，例如，具有下述取代基。所述烷基也可任选部分或完全不饱和。因此，烷基的叙述包括烯基和炔基。所述烷基可以是一价烃基，如上所述和例举的，或者它可以是二价烃基(即亚烷基)。在一些实施方案中，“烷基”是指完全饱和的烷基。在其他实施方案中，“烷基”是支链或非支链的，并且是非环状的。
本文所用的术语“烯基”描述的基团优选为在主链含有2-8个碳原子且最多含20个碳原子的低级烯基。它们可以是直链或支链，包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。
本文所用的术语“炔基”描述的基团优选为在主链含有2-8个碳原子且最多含20个碳原子的低级炔基。它们可以是直链或支链，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。
本文所用的术语“脂肪族”是指属于有机类的化合物，其中原子不连接在一起形成芳环。作为有机分子的主要结构基团之一，脂肪族化合物包括烷烃、烯烃和炔烃，包括直链、支链和环状变体，以及由它们衍生的物质，所述的衍生实际上或原则上是通过由其他元素的原子或原子团取代一个或多个氢原子进行的。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳族”表示包含离域电子的任选取代的均-或杂环共轭平面环或环系。这些芳族基团优选在环部分含有5-14个原子的单环(例如呋喃或苯)、双环或三环基团。所述芳族基团可任选被取代。术语“芳族”包括下面定义的“芳基”。
本文所用的术语“芳基”是指衍生自从母体芳族环系的单个碳原子上除去至少一个氢原子的芳族烃基。基团连接位点可以在母环系的饱和或不饱和碳原子上。所述芳基可具有6至30个碳原子，例如约6至10个碳原子。所述芳基可具有单环(例如苯基)或多个稠(稠合)环，其中至少一个环是芳族的(例如，萘基、二氢菲基、芴基或蒽基)。典型的芳基包括但不限于衍生自苯、萘、蒽、联苯等的基团。如对于烷基所述，芳基可以是未取代或任选取代。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“碳环基”或“碳环”表示任选取代的芳族或非芳族同素环或环系，其中环中的所有原子均为碳，优选每个环中有5或6个碳原子。示例性取代基包括下列基团中的一种或多种：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、乙缩醛、氨基甲酰基、碳环基、氰基、酯、醚、卤素、杂环、羟基、酮基、缩酮、二氧膦基、硝基和硫代。
术语“环烷基”是指具有例如3至10个碳原子的环状烷基，其具有单个环或多个稠环。举例来说，环烷基包括单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构，例如金刚烷基等。环烷基可以是未取代的或取代的。环烷基可以是一价或二价的，并且可以任选被取代，如对烷基所述。环烷基可任选地包括一个或多个不饱和位点，例如，环烷基可包括一个或多个碳-碳双键，例如1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基等。
术语“杂原子”是指除碳和氢之外的原子。
本文所用的术语“杂芳族”是指任选取代的芳族基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子，优选在每个环中具有5或6个原子。术语“杂芳族”还包括“杂芳基”。杂芳族基团优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，并且通过碳与分子的其余部分键合。示例性基团包括呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括下列基团中的一种或多种：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、乙缩醛、氨基甲酰基、碳环基、氰基、酯、醚、卤素、杂环、羟基、酮基、缩酮、二氧膦基、硝基和硫代。
本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环基”或“杂环”表示任选取代的完全饱和的或不饱和的单环或双环芳族或非芳族基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子，优选每个环中有5或6个原子。所述杂环基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，并且通过碳或杂原子与分子的其余部分键合。示例性的杂环基包括如上所述的杂芳族化合物。示例性取代基包括下列基团中的一种或多种：烃基、取代的烃基、烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、乙缩醛、氨基甲酰基、碳环基、氰基、酯、醚、卤素、杂环、羟基、酮基、缩酮、二氧膦基、硝基和硫代。
本文所用的术语“烃”和“烃基”是指仅由碳和氢元素组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括任选被其它脂肪族或环状烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，例如烷芳基、烯芳基和炔芳基。除非另有说明，否则这些部分优选包含1-20个碳原子。
本文所述的“取代的烃基”部分是指被至少一个除碳之外的原子取代的烃基部分，包括其中碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼或卤素原子取代的部分，以及其中碳链包含另外的取代基的部分。这些取代基包括烷基、烷氧基、酰基、酰氧基、烯基、烯氧基、芳基、芳氧基、氨基、酰氨基、乙缩醛、氨基甲酰基、碳环基、氰基、酯、醚、卤素、杂环、羟基、酮基、缩酮、二氧膦基、硝基和硫代。
通常，术语“取代”表示使用“取代”的表达中指示的基团上的一个或多个氢原子被“取代基”取代。由“取代基”所在的部分可以明显看出“一个或多个”所指的数字。例如，一个或多个可以指例如1、2、3、4、5或6；在一些实施方案中为1、2或3；在另一些实施方案中为1或2。所述取代基可以是选定的指定基团之一，或者它可以是本领域技术人员已知的合适基团，条件是不超过被取代原子的正常价，并且取代产生稳定的化合物。合适的取代基包括例如烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、芳基、芳酰基、(芳基)烷基(例如、苄基或苯乙基)、杂芳基、杂环、环烷基、烷酰基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲基、酰氨基、硝基、羧基、羧基烷基、酮基、硫代、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环亚磺酰基、杂环磺酰基、磷酸盐、硫酸盐、羟胺、羟基(烷基)胺和氰基。另外，合适的取代基可以是例如-X、-R、-O-、-OR、-SR、-S-、-NR2、-NR3、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N＝C＝O、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NC(＝O)R、-C(＝O)R、-C(＝O)NRR、-S(＝O)2O-、-S(＝O)2OH、-S(＝O)2R、-OS(＝O)2OR、-S(＝O)2NR、-S(＝O)R、-OP(＝O)(OR)2、-P(＝O)(OR)2、-OP(＝O)(OH)(OR)、-P(＝O)(OH)(OR)、-P(＝O)(O-)2、-P(＝O)(OH)2、-C(＝O)R、-C(＝O)X、-C(S)R、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR或-C(NR)NRR，其中每个X独立地为卤素(“卤代”)：F、Cl、Br或I；每个R独立地为H、烷基、芳基、(芳基)烷基(例如苄基)、杂芳基、(杂芳基)烷基、杂环、杂环(烷基)或保护基。如本领域技术人员容易理解的，当取代基是酮(＝O)或硫代(＝S)等时，取代原子上的两个氢原子被取代。在一些实施方案中，被取代基团上的取代基的潜在值不包括上述取代基中的一个或多个。
术语“中断”表示另一个基团插入在使用术语“中断”的表述中所指的特定碳链的两个相邻碳原子[和它们所连接的氢原子，例如甲基(CH3)、亚甲基(CH2)或次甲基(CH)]之间，条件是不超过每个指示的原子的正常价，并且中断产生稳定的化合物。可以中断碳链的合适基团包括例如一个或多个非过氧化物氧(-O-)、硫代(-S-)、亚氨基(-N(H)-)、亚甲二氧基(-OCH2O-)、羰基(-C(＝O)-)、羧基(-C(＝O)O-)、羰基二氧基(-OC(＝O)O-)、亚胺(-C＝NH-)、亚磺酰基(-SO-)和磺酰基(-SO2-)。烷基可被一个或者多个(例如，1、2、3、4、5或约6)上述合适的基团中断。中断位点也可以在烷基的碳原子和烷基连接的碳原子之间。一个被杂原子中断的烷基形成杂烷基。
取代基可包括环烷基烷基。“环烷基烷基”可以定义为环烷基-烷基-基团，其中环烷基和烷基部分如前所述。示例性的单环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
本文所用的术语“自修复”是指在损伤或疲劳后能够恢复其结构和功能的聚合物。换句话说，聚合物结构的断裂或变化(例如键中断)，可以通过键重组来修复。
聚合物和前体的动态键
本发明的聚合物包括动态键，例如芳族取代的受阻脲键。此外，用于制备这些聚合物的前体在某些情况下可包含这些动态键或用于形成这些动态键的化学基团。
例如，所述聚合物包含对应于下式(I)的受阻键官能团。
其中，R1、R2和R3独立地选自-(C1-C20)烷基、-(C3-C10)环烷基、-(C1-C20)烷基(C3-C10)环烷基、-(C3-C10)环烷基(C1-C20)烷基、-Ar2、-(C1-C20)烷基-Ar2、-C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H；
R4选自H和-(C1-C20)烷基；
Ar1和Ar2独立地选自苯基，萘基，含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的5或6元杂芳环，和含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的7至10元稠合双环杂芳环，其中Ar1或Ar2各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、I、-(C1-C8)烷基、-(C3-C8)环烷基、-OR5、-CN、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-COOR5、-COR5、-CONR5R5和-NR5COR5-，其中，R5选自H和-(C1-C8)烷基。
聚合物
本发明的聚合物包括动态键，例如动态脲键，更特别是“受阻脲键”或“HUB”。本发明提供了具有动态脲键的聚合物。这些聚合物包括具有HUB的可逆或可降解(例如通过水解)的线性、支化或网状聚合物。与传统的可水解聚合物相比，本发明的含HUB聚合物可以由单体通过简单混合而不用催化剂来合成。关于具有动态脲键的聚合物的早期实例的进一步背景公开于2014年9月18日公布的伊利诺伊大学董事会的PCT公开文本WO2014/144539A2中，其通过引用整体并入本文。
可水解和可逆聚合物
可水解聚合物是广泛使用的材料，已经在生物医学，农业，塑料和包装工业中发现了许多应用。本发明提供了具有动态键的可水解聚合物，例如动态脲键。
降解动力学可以通过取代基膨松度直接控制。与传统的可水解聚合物相比，本发明的含HUB聚合物可以通过简单混合而不用催化剂由单体合成。
可水解聚合物是广泛使用的材料，已经在生物医学，农业，塑料和包装工业中发现了许多应用。这些聚合物通常在其主链结构中含有酯和其他可水解的键，例如酸酐，缩醛，缩酮或亚胺基团。在这里，我们描述了具有芳香取代的动态受阻脲键(HUB)的可水解聚脲的设计和合成，其可以可逆地离解成庞大的胺和异氰酸酯，后者可以通过水进一步水解，驱动平衡以促进降解。聚脲。这些芳族取代的HUB是这样的动力学，并且所得到的性质不同于它们的脂族，即非芳族取代的对应物。带有1-叔丁基-1-乙基脲(TBEU)键的聚脲以线性聚合物或交联凝胶的形式显示出高动态性(高键解离速率)，在温和条件下可被水完全降解。由于通过简单地混合多官能大胺和芳族异氰酸酯来生产聚脲的简单性和低成本，结构的多功能性和含HUB的聚脲的降解曲线的可调性，这些材料具有潜在的非常广泛的应用。
在过去的几十年中，可水解的聚合物材料在学术和工业环境中引起了广泛关注。例如，可水解聚合物在水溶液中的瞬时稳定性对于它们的生物医学应用是至关重要的，例如药物递送系统的设计，组织再生的支架，手术缝合线和瞬时医疗装置和植入物，其通常需要短的功能时间使用后完全降解和清除。它们还被应用于农业工业中的控释系统设计，以及可降解的环保塑料和包装材料。聚酯是最广泛使用的常规可水解材料。还报道了含有原酸酯，缩醛，缩酮，缩醛胺，半缩醛胺，亚胺，磷酸酯和磷腈键的多种其它可水解聚合物。这些聚合物的合成通常涉及非环状单体的缩聚或环状单体的开环聚合，这些合成通常涉及除去副产物，例如水，以及使用高反应温度或金属催化剂，这可能使材料的制备复杂化。。
聚脲通常用作纤维，涂料和粘合剂材料。聚脲可以通过广泛获得的二-或多官能异氰酸酯和胺的加成反应容易地合成，所述异氰酸酯和胺不需要使用催化剂和极端反应条件并且不产生任何副产物。由于其双酰胺结构的共轭稳定化作用，尿素是对抗包括水解在内的进一步反应的最稳定的化学键之一。然而，通过扰乱酰胺键的轨道共面性来减少共轭效应，通过将庞大的取代基结合到其氮原子之一上，可以使脲键不稳定。带有大的取代基或受阻脲键(HUB)的脲键可以可逆地离解成异氰酸酯和胺，并显示出令人感兴趣的动态性质。HUB和异氰酸酯/胺之间的快速可逆反应已经成为自愈聚脲设计的基础。因为异氰酸酯可以在水溶液中水解形成胺和二氧化碳，所以可以使用不可逆的过程来改变平衡以促进HUB离解反应并最终导致HUB的不可逆和完全降解，可以用于设计可水解的聚合物。
在本文中，我们报道了芳族取代的基于HUB的聚脲的开发，其可以通过HUB结构的空间位阻可调节的水解降解动力学水解。
在水溶液中具有瞬时稳定性的聚合物，也称为可水解聚合物，已经应用于许多生物医学应用中，例如药物递送系统的设计，组织再生的支架，手术缝合线和瞬时医疗装置和植入物。这些应用通常需要较短的功能时间，并且在使用后需要完全降解和清除材料。可水解的聚合物也已应用于农业和食品工业中的控释系统的设计中，并用作可降解的，环境友好的塑料和包装材料。除聚酯外，还报道了一类广泛使用的常规可水解材料，含有酸酐，原酸酯，缩醛，缩酮，缩醛胺，半缩醛胺，亚胺，磷酸酯和磷腈基团的各种其它可水解聚合物。这些聚合物的合成通常涉及缩合或开环聚合，这些合成通常涉及除去副产物并使用高反应温度和/或金属催化剂，这使材料制备复杂化。我们报告了带有受阻脲键(HUB)的聚脲的设计，它可能是最便宜的可降解聚合物之一，它可以通过混合多官能大分子胺和芳族异氰酸酯而容易地合成，从而扩展了可水解聚合物家族。
低成本，高性能的可水解聚合物在生物医学和包装工业中具有很大的潜力。某些应用需要具有对外部环境不敏感的降解曲线的构造材料，尤其是pH，以在不同条件下实现一致的货物释放。迄今为止开发的水可降解材料通常在对数标度上具有pH依赖性水解动力学，其不能满足上述要求。我们描述了一种新型的动态芳基脲，它在水中从pH 2到11一直快速水解。不依赖于pH的水解动力学显示与前所未有的快速尿素键解离(k-1>1h-1)有关。比报道的脂肪族受阻脲快两个数量级。更重要的是，具有动态和快速降解特征的受阻芳族聚脲可以通过从市售单体中加成聚合并在环境条件下耐粉末形式水解数月而容易地制备。即使在中性pH下，聚合物的降解也显示出非常快。
水可降解材料已广泛用于各种领域，包括生物医学应用和环境科学。工程材料一直独立于周围环境，特别是pH环境释放封装货物，已经在封装和药物输送领域发现了巨大的意义。例如，由于响应胃肠道pH变化的药物释放动力学的变化，口服递送的药物通常具有不同的体内生物利用度并因此具有不受控制的治疗功效。常规可降解聚合物(包括酯，酸酐，原酸酯，碳酸酯，缩醛和磷酸酯)的水解通常是对数pH依赖性的。到目前为止，主要是复杂的配方实现了不依赖于pH的货物释放，因为缺乏简单的化学物质，无论pH范围变化多大，都可以持续降解。在本发明中，我们提供基于受阻芳族脲(HAU)的快速且pH非依赖性可水解材料-其是动态共价化学物质之一。无论溶液pH如何，HAU的降解曲线显示与脲键解离相关。证明聚合物HAU在室温下在10分钟内降解至其起始分子量的一半，而固体聚合物粉末的环境储存在两个月内显示出可忽略的水解。HAU的瞬态特征及其易于制备将在材料设计和应用中具有重要和实际意义，例如牺牲涂层，即旨在降解的涂层和生物材料。
这里我们已经表明，通过在氮原子上引入二级受阻取代基，所得的受阻脲键(HUB)变得动态并且可以可逆地离解成仲胺和异氰酸酯。异氰酸酯可以水解成伯胺，这导致HUB被水分解。尽管异氰酸酯水解是高度依赖于pH的，但我们发现通过引入对环境不敏感的尿素解离作为限速步骤，这种类型的“异氰酸酯”键的水解可以是pH不依赖的。为了进一步实现更快的水解动力学，用芳基异氰酸酯代替脂族异氰酸酯。作为芳族受阻脲的降解产物的芳基胺具有比脂族胺低得多的亲核性，并且可能产生在普通溶剂中具有低溶解度的不希望的非动态脲副产物。
将二级取代结合到脂族脲键的氮原子上，受阻脲键(HUB)可以可逆地离解成胺和异氰酸酯，因此经历水解。脂族HUB的水解通常通过水解胺与解离的异氰酸酯的反应产生超过90％的交联脲，因为氨解比异氰酸酯的水解快。由于所得聚合物不能完全降解，因此产生的胺-脲的交联是非常不希望的。通过用芳基异氰酸酯代替脂族异氰酸酯，所产生的芳胺的降低的亲核性可以避免反应形成交联的二芳基脲，并且离解的芳基异氰酸酯的增加的水解活性可能加速尿素材料的水解动力学。此外，由于水解过程中的速率确定步骤是脲键离解而不是异氰酸酯水解，因此尿素的水解动力学与尿素浓度无关，而与溶液pH无关。
方案1是可快速降解的受阻芳香族脲(HAU)的说明。
方案1
k-1:快速&不依赖pH
k2:更快&pH敏感
水解动力学受到脲键解离的限制，其与溶液pH无关。
聚合物的制备方法
本发明还提供了制备包含动态脲部分的共聚物的方法。所述方法包括使芳族烷基二异氰酸酯和受阻烷基二胺在溶液中接触，其中烷基二胺的胺在溶剂体系中包含叔丁基取代基以形成低聚脲。在缩合反应催化剂存在下使低聚脲与三链烷醇胺和聚乙二醇接触，从而引发交联。该方法提供了具有芳族取代的受阻脲键的交联聚(脲-氨酯)聚合物。
聚合物的平衡常数(Keq)和动力学特性
为了使可逆化学动态化并使用动态化学合成具有总体性质的聚合物，正向和逆向反应应该非常快，具有较大的k1和k-1，并且平衡有利于聚合物的形成，Keq＝k1/k-1较大。具体而言，在动态聚脲的设计中，重要的是鉴定在胺基上具有适当选择的取代基的受阻脲键(HUB)，使得相应的HUB可以满足上述要求。例如，已经研究了使用甲基丙烯酸2-异氰酸根合乙酯和具有不同空间位阻的胺进行平衡和交换研究以鉴定这种HUB。参见例如2014年9月18日公布的伊利诺伊大学董事会的PCT公开文本WO2014/144539A2中，其通过引用整体并入本文。
在本发明中，动态受阻芳族脲(HAU)具有pH非依赖性降解特征和快速中性水解动力学。HAU的脲键解离比报道的脂肪族受阻脲快两个数量级(k-1>1h-1)。参见Ying，H.，Zhang，Y.，Cheng，《自然通讯》2014年第5期，第3218页，其全部内容通过引用并入本文。
所述受阻脲键官能团的Keq在25℃下大于或等于1×104M-1，所述受阻脲键官能团的k-1在25℃下大于或等于1h-1，所述受阻脲键官能团的k1在25℃下大于或等于1×104M-1h-1。所得到的可水解聚合物在37℃下24小时有至少10％的受阻脲键官能团水解，并且在37℃下的水解半衰期小于或等于24小时，较佳地小于或等于1.5小时。所述可水解聚合物在水介质中10天内完全溶解，特别是当溶解在正常室温发生时。
具体实施方式
以下实施例进一步描述和说明了本发明范围内的实施方案。给出实施例仅用于说明的目的，不应解释为对本发明的限制，因为在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对其进行许多变化。
这些实施例显示了用于这些受阻脲键的技术从模型分子系统到与聚合物材料的结合中的可转移性。
实施例1：具有快速pH非依赖性水解动力学的动态脲
我们设计了一系列对共轭苯环具有显著电子效应的芳基脲(表1)，并通过在d-氯仿中用一系列大体积胺交换脲的1H NMR来研究相应的Keq。随着胺上取代基的体积的降低，芳基脲键的平衡常数增加。所有三种叔丁基-乙基脲(tBEU)均显示出高的Keq(>2×104)，并且随着苯环变得更缺电子，Keq增加(表1)。通过脲与另一种胺的交换研究测量解离常数k-1，并通过线性回归计算。值得注意的是，tBEU的胺交换可以在室温下在d-氯仿中在20分钟内达到平衡。具有芳基取代的tBEU的k-1比报道的脂肪族脲大两个数量级(表1)，并且是迄今为止报道的最快的动态化学物质。另外，计算的k1大于105M-1·h-1，表明脲形成可在混合后数秒内完成。芳基上的取代基可以通过电子效应远程影响HUB，从而在键的Keq和k-1上提供额外的可调性，这在受阻脲化学中是前所未有的。Keq的较大值也使得制备具有定量转化的大分子量芳族受阻脲材料成为可能。
我们设计了一系列对共轭苯环具有显著电子效应的芳基脲(表1)，并通过在d-氯仿中用一系列大体积胺交换脲的1H NMR来研究相应的Keq。随着胺上取代基的体积的降低，芳基脲键的平衡常数增加。随着苯环变得缺电子，所有三种叔丁基-乙基脲(tBEU)均显示出可与其脂肪族对应物相比的Keq(>8×104)，并且稳定增长(表1)。通过脲与另一种胺的交换研究测量解离常数k-1，并通过线性回归计算。值得注意的是，tBEU的胺交换甚至可以在室温下在d-氯仿中在20分钟内达到平衡。具有芳基取代的tBEU的k-1比脂肪族脲大两个数量级(表1)。另外，计算的k1大于105M-1·h-1，表明脲形成可在混合后数秒内完成。芳烃上的取代基可以通过电子效应远程影响HUB，从而在材料的Keq和k-1上提供可调性。Keq的较大值也使得制备具有定量转化的化学稳定的芳族受阻脲材料成为可能。
表1.室温下不同N-叔丁基-N-乙基脲(tBEU)在d-氯仿中的平衡常数和解离速率。k1计算为Keq×k-1。下面的脂肪族HUB(4)的平衡常数改编自Ying，H.，Zhang，Y.，Cheng，J.，《自然通讯》2014年第5期，第3218页，其全部内容通过引用并入本文。
我们评估了芳基tBEU在含有机溶剂的水中的水降解产物。通过1H NMR分析d6-DMSO中芳基tBEU的降解。所有三种脲均显示快速降解动力学，在37℃下在含有5％d6-DMSO的水(v/v)中水解半衰期小于1.5小时，在相同条件下比脂肪族HUB快10倍。相反，芳基胺的降低的反应性进一步极大地抑制了稳定的脲的形成，因为芳基胺和仲胺是当共轭芳基结构缺电子时观察到的特定降解产物。
然后在23℃下在1：1DMSO-水性缓冲溶液中研究芳基tBEU在不同pH条件下的水解。通过HPLC分析，苯基-tBEU的降解在所评估的所有pH范围内显示出显著快速的降解(图1C)，并且观察到的水解常数kobs在pH3-11的范围内不依赖于pH(图1C)。ln([脲]/[脲]0)-t的拟合显示出线性关系(R2>0.99)，表明一级反应动力学(图1B)。更重要的是，在相同的溶剂条件下，表观水解常数(kobs＝0.17h-1)等于脲的k-1，这表明脲的水解可能完全由HUB的解离解决定，而不是异氰酸酯水解。水解动力学的动力学分析证实，总脲降解速率由脲解离决定，可表示为
上述等式表明水解是一级反应，表观水解速率kobs等于HAU键解离常数k-1，这与实验结果相匹配。
然后制备聚合HAU(pHAU)以表征聚合物材料中HAU的水解特征。考虑到芳基异氰酸酯和大体积胺的广泛可用性，可以通过两种组分的组合潜在地产生大的pHAU结构库。作为概念证明，我们采用简单的交替聚合结构，通过亚甲基二苯基二异氰酸酯(MDI)和N，N'-二叔丁基-乙二胺以1：1的摩尔比加成聚合得到(图2A)。
然后通过凝胶渗透色谱法(GPC)分析聚合物。基于用聚苯乙烯标准物校准，计算MDI-tBEU聚合物的Mw为4.5kDa。在室温(23℃)下在THF中存在5％水(v/v)的情况下，聚合物在10分钟内降低至小于原始Mw的50％(图2B)，而较小体积的N，N-二乙基脲在相同条件下的Mw变化可忽略不计。然而，MDI-tBEU聚合物在环境储存条件下非常稳定。我们将MDI-tBEU粉末在室温下储存在加盖的闪烁瓶中。如1H NMR分析所证明的，在两个月内未检测到水解芳基胺产物。
总之，我们报道了一类具有pH非依赖性降解特性和快速中性水解动力学的动态受阻芳香族脲(HAU)。HAU的脲键解离比报道的相应的脂肪族受阻脲快两个数量级(k-1>1h-1)，属于最快(fasterst)的动态化学物质。通过简单地混合市售的异氰酸芳基酯和大体积的仲胺，可以在几分钟内容易地制备脲，并且以粉末状态在环境条件下数月内保持稳定，同时它们可以在溶液中在水存在下于数十分钟内降解，甚至在中性pH值也是如此。在简单的材料中，固态良好稳定性和在一系列pH条件下持续快速水解的组合特征是前所未有的。这将在材料设计和应用中产生显著的影响，例如牺牲涂层、生物材料和表面侵蚀材料。
实施例2
一般过程
材料
除非另有说明，化学品均为市售并按原样使用。用填充有分子筛的柱干燥无水二甲基甲酰胺(DMF)。用填充有氧化铝的柱干燥四氢呋喃(THF)。磷酸盐缓冲盐水(PBS)购自Mediatech公司。HPLC级0.1％TFA-H2O和乙腈购自Fisher科学公司LLC(Hanover Park，IL，USA)。所有其他化学品购自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO，USA)。
仪器
在Varian U500(500MHz)或VXR-500(500MHz)光谱仪上记录NMR光谱。所有化学位移均以百万分之一(ppm)报告。串联凝胶渗透色谱(GPC)在配备有等度泵(型号1200，Agilent科技公司，Santa Clara，CA，USA)和DAWN HELEOS多角度激光散射检测器(MALLS)(Wyatt科技，Santa Barbara，CA，USA)和Optilab rEX折射率检测器(Wyatt科技)的系统上进行。HELEOS的检测波长设定为658nm。在串联连接的尺寸排阻柱 和柱，5μm，300×7.8mm，Phenomenex，Torrance，CA，USA)上在60℃下用含有0.1M LiBr的DMF作为流动相进行分离。HELEOS检测器用纯甲苯校准，不使用外部聚合物标准品，用于测定绝对分子量。聚合物的分子量由假设100％质量回收率计算的dn/dc值确定，并由ASTRA软件(版本6.1.1，Wyatt科技)处理。THF GPC在室温下配备有一个柱 Phenogel柱，5μm，300×7.8mm，Phenomenex，Torrance，CA，USA)和Optilab rEX折射率检测器(Wyatt科技)。使用聚(苯乙烯)标准品获得Mw-洗脱时间的校准曲线。从校准曲线获得聚脲的相对Mw。通过与PDA检测器(SPD-M20A)连接的Shimadzu LC系统(LC-20AT)进行HPLC分析。Phenomenex Kinetex Ph-hexyl柱(5μm，100mm×4.6mm)用于分析。采用梯度法，以0.1％TFA-H2O和乙腈为流动相。
N-叔丁基-N-乙基-N’-芳基脲的合成
将异氰酸芳基酯(0.2mmol)与N-叔丁基-乙胺(26mg，36μL，0.26mmol)在0.5mL二氯甲烷中混合。通过离心除去沉淀物(从异氰酸酯中水解的脲/芳基胺，若有)。然后在真空下完全除去溶剂，得到白色(4-甲氧基苯基和苯基tBEU)/黄色(4-硝基苯基tBEU)粉末，经1HNMR确认为纯产物。
芳基受阻脲在d-氯仿中结合常数的测量
通过之前使用的间接方法测量结合常数(Keq)。受阻脲键的Keq随着取代基体积的降低而增加。简言之，在d-氯仿中测量平衡的Keq，并相应地计算每个芳基脲的Keq。
大体积芳基脲的化学结构和结合常数测定。
芳族受阻脲的解离常数(k-1)的测定
N-叔丁基-N-乙基-N'-芳基脲(tBEU)
通过交换实验确定相应的受阻脲的解离常数(k-1)。简言之，将tBEU(0.050mmol，约12mg)的d-氯仿(550μL)溶液与N-甲基-叔丁基胺(1当量)混合。然后用1H NMR监测混合物。通过与氮原子相邻的甲基/亚甲基氢的积分来量化两个脲的比例。线性回归给出斜率作为解离常数(k-1)。
N，N-二乙基-N'-芳基脲和N-t-乙基-N-异丙基-N'-芳基脲
除了使用10当量的叔丁胺或正丁胺之外，使用tBEU的方法。
通过1H NMR测定在37℃下d6-DMSO中受阻芳香族脲键(HAU)的水解动力学
在一个典型的实验中，将5mg tBEU溶解在475μL d6-DMSO和25μL H2O中。然后将澄清溶液置于37℃的NMR仪器中。每5分钟通过1H NMR持续监测组成。通过脲中的叔丁基(9H，1.38-1.43ppm)与胺中的叔丁基+亚甲基(11H，0.99-1.06ppm)的峰积分比来定量脲百分比。对交联的脲含量进行定量。
37℃下在50:50 DMSO-H2O中的Ph-tBEU水解动力学的HPLC分析
在DMSO中制备Ph-tBEU储备溶液，浓度为2mg/mL。将溶液用1：1 DMSO/缓冲液稀释至20μg/mL(约10-4M)并在37℃下孵育。在特定时间，通过HPLC分析溶液，通过标准校准曲线(λabs＝264nm)定量剩余的tBEU含量。
通过用乙腈稀释储备溶液为2倍连续稀释液来制备Ph-tBEU的标准样品，并在制备后立即分析。通过将酸/碱加入1*PBS溶液中来制备pH为1、7、10的缓冲液。用柠檬酸-Na2HPO4(0.1M)制备pH为4的缓冲液。在进行实验之前，用pH计确认所有缓冲液的pH。
用HPLC在37℃下在50:50 DMSO-H2O中测定Ph-tBEU解离常数(k-1)
向Ph-tBEU(1mg/mL)的1：1 DMSO/H2O溶液中加入叔丁胺(5μL，约10当量)。然后将澄清溶液在37℃培养箱中温育。在指定的时间点，用980μL 0.1％TFA-H2O稀释20μL的等分试样用于HPLC分析。通过标准校准曲线定量Ph-tBEU含量。通过ln([tBEU]/[tBEU]0)-t的线性回归计算tBEU的解离常数和半衰期。
动态脲水解的动力学分析
脲的水解可用下式表达：
由于异氰酸酯B是水解过程中浓度非常低的中间体，因此可以推导出如式(2)所示的稳态近似：
k2[B][H2O]+k1[B][C]＝k-1[A] (2)
如果在水溶液中考虑胺C的质子化作用，则
当pH＜10时，
k1[B][C]<106*10-5[B]＝101[B]
另一方面，
k2[B][H2O]≈102*[B]*101＝103[B]
因此，k2[B][H2O]＞＞1[B][C]。
浓度B可以简化为
HAU的水解速率为
这是以HAU键解离常数的作为表观水解速率kobs的一级动力学，因为脲解离是水解期间的速率决定步骤。
MDI-tBEU聚合物的合成及环境条件下的稳定性试验
在室温下将4,4'-亚甲基二苯基二异氰酸酯(MDI)(100mg，0.40mmol)与N，N'-二叔丁基-乙二胺(69mg，86μL，0.40mmol)在300μL氯仿中混合5分钟。然后在真空泵下除去溶剂，得到白色粉末为聚合物。将聚合物粉末储存在带盖的7ml闪烁瓶中。将聚合物组合物溶解并在2个月内用1H NMR在d-氯仿中分析。在区域δ6.5-6.9ppm中未观察到峰，表明聚合物中没有水解芳基胺产物。
含有机溶剂水中pHAU水解动力学的测定
室温下在含5％H2O的THF中MDI-tBEU降解的GPC表征
将储存的MDI-tBEU聚合物粉末溶解在THF中，得到5mg/mL溶液，并与5％v/v H2O混合。然后将透明溶液在37℃温育，并通过在室温下运行的THF GPC(一个PhenomenexPhenogel 5u柱，)监测Mw。
对照聚合物(MDI-DEU)的制备和在37℃下在含5％H2O的DMF中的降解
在室温下将MDI(1.05g)与N，N'-二乙基乙二胺(488mg)在2mL氯仿中混合。立即形成白色沉淀物并超声处理20分钟。然后在真空下除去溶剂，得到白色粉末状聚合物。将聚合物溶解在DMF中，得到5mg/ml溶液，并与5％v/v H2O混合。然后将透明溶液在37℃温育，并通过在60℃下运行的DMF GPC监测Mw。MDI-DEU不能很好地溶解在THF中，因此用DMF作为降解研究的溶剂。
实施例3
自修复聚合物应用
最近，人们越来越关注动态共价化学的设计，该动态共价化学可以与常规聚合物结合用于自修复应用。例如，已经开发了诸如Grubb催化剂的双键活化、金属催化剂的高温酯化等策略。还报道了一些无催化剂、低温动态共价化学物质用于合成可逆聚合物。参见Lu,Y.X.,Guan,Z.,J.AM.Chem.Soc.2012,134,14226-14231；Lu,Y.X.,Tournilhac,F.,Leibler,L.,Guan,Z.,J.Am.Chem.Soc.2012,134,8424-8427；Montarnal,D.,Capelot,M.Tournilhac,F.Leibler,L.,Science 2011,334,965-968；Capelot,M.Montarnal,D.,Tournilhac,F.,Leibler,L.,J.Am.chem.Soc.2012,134,7664-7667；and Reutenauer,P.,Buhler,E.,Boul,P.J.,Candau,S.J.,Lehn,J.M.,Chem.Eur.J.2009,15,1893-1900，其全部内容通过引用并入本文。
我们报告了动态受阻脲键(HUB)的设计及其在聚脲和聚(氨酯-脲)的设计和合成中的应用，它们能够在37℃下无催化剂动态性能变化和自主修复。所制备的凝胶的自我修复显示出明显的温度依赖性行为，因为温度的升高促进了聚合物结构内的脲键的交换。然而，脂肪族脲的交换动力学相对缓慢。
我们推断，通过用芳香族异氰酸酯代替脂肪族异氰酸酯，脲形成动力学(k1)应该更快，而平衡常数(Keq)应保持在相同的量级。考虑到解离常数(k-1)推导自k1/Keq，芳香族脲的交换动力学应该比脂肪族脲的交换动力学快。此外，通过调节芳环特性尤其是缺电子，k1和Keq都会增加，使得解离(k-1)不会受到太大影响。
我们首先研究了不同芳香族异氰酸酯与大体积仲胺的结合常数。选择4-甲氧基苯基异氰酸酯、苯基异氰酸酯和4-硝基苯基异氰酸酯用于模型研究，因为它们具有与异氰酸酯共轭的苯环，而它们的电子性质从富电子(MeO-Ph)到缺电子(NO2-Ph)不等。通过将脲与大体积的胺彼此交换来研究脲的平衡常数。芳族脲与脂肪族对应物具有相当的平衡常数。
然后通过用甲基叔丁胺交换tBEU来研究芳族脲的动态行为，并通过1H NMR监测所有物质的相对浓度。令人惊讶的是，对于所有3种三脲，在室温下在1小时内完成交换反应。相反，脂肪族tBEU需要数天才能在37℃达到平衡。通过交换组分的线性回归，在室温下测定脲的解离速率为5-12h-1，这比脂肪族对应物高两个数量级。值得注意的是，随着共轭苯环变得更缺电子，解离动力学降低而平衡常数增加。通过二异丙基进一步降低胺取代的空间位阻导致脲解离受损(k-1约为0.035h-1)，表明芳族受阻脲遵循与其脂肪族对应物相同的阻碍-解离规律。参见Ying，H.，Zhang，Y.，Cheng，《自然通讯》2014年第5期，第3218页，其全部内容通过引用并入本文。
我们接下来研究了通过将亚甲基二苯基二异氰酸酯(MDI)与N，N'-二叔丁基-乙二胺(TBEDA)以1：1的比例在DMF中以30％重量比混合制备的聚脲的动态行为(图1a)。通过具有单峰分布的凝胶渗透色谱法(GPC)分析，形成的聚脲的Mn为1.3×104g/mol。如GPC所示，在聚合物溶液中再加入1当量的胺后，聚合物在室温下逐渐降解，并在1.5小时内下降到50％Mn。相比之下，具有低得多的交换常数的受阻较少的聚脲(N，N'-二异丙基-乙二胺+MDI)仅在高温下显示出显著的降解。
在证明了HUB的动态特性和键交换特征之后，我们接下来尝试使用HUB来设计无催化剂的低温自修复材料。具体来说，我们设计了含有HUB的交联聚(氨酯-脲)，并测试了它们的自修复性能。三羟甲基丙烷(THMP)用作交联剂，聚(环氧丙烷)(Mw＝425)用作增链剂。受阻二胺DEA(N，N'-二乙基-乙二胺)和TBEDA用于在所需的网状聚合物中形成相应的HUB基序(DEU和TBEU)。以二乙酸二丁基锡(DBTDA)作为催化剂，使THMP、PPO和二胺与MDI在DMF中反应，得到交联的聚(氨酯-脲)。对于自修复材料的合成，MDI：二胺：PPO：THMP的摩尔比设定为10：3：5：1.5。凝胶表现为弹性体，具有良好的机械刚度(杨氏模量约为1MPa)。然后测试凝胶的自修复性能。我们在狗骨形模具中固化聚合物，并用刀片在中间切割聚合物。在环境条件下室温下固化后，由于快速的尿素键交换，TBEU凝胶显示出快速的自我修复。相比之下，非动态DEU凝胶在相同条件下显示出的修复性能可忽略不计，这表面在修复过程中动态结合的重要性。
还证实了芳族脲的水解稳定性。由于异氰酸酯可以水解成相应的胺，因此可逆脲应该能够在水存在下降解。我们将脲溶于含有1％d6-DMSO的水中，并通过1H NMR监测组成。超过80％的TBEU在2天内降解为苯胺，而DIPU在相同条件下甚至在40天后仍然非常稳定。
我们详细研究了具有不同缺电子程度的芳香受阻脲的可逆性。芳香族脲的交换行为比它们的脂肪族对应物快得多。聚合物交换和水解都充分证明了芳香族HUB的降解性。此外，初步自我修复测试揭示了未优化的有机凝胶的良好自修复效率。
实施例4
HUB水解与荧光药物释放
为了进一步探索HUB材料在生物医学应用中的潜力，我们在凝胶系统中测试了HUB水解和荧光药物释放。甲基丙烯酸酯基交联凝胶用荧光药物2-(4-氨基苯基)苯并-噻唑(BT-胺)制备，通过HUB键与聚丙烯酸酯主链共价缀合。通过使甲基丙烯酸叔丁基-氨基乙酯与异氰酸酯反应，可以容易地将HUB键结合到甲基丙烯酸酯单体中，并且所得的甲基丙烯酸酯可以在2,2-二甲氧基-2-苯基-苯乙酮(DMPA)作为光引发剂存在下与其它甲基丙烯酸酯和二丙烯酸酯单体进行UV交联。(图3A)。还制备了基于甲基丙烯酸荧光素的对照凝胶，以比较不同pH下酯键的水解药物释放。将凝胶浸入pH为5.0、7.4和11.0的水性缓冲液中，以测试在37℃下缀合BT-胺和荧光素的释放。BT-胺的释放动力学在pH为5至11下相似(图3B)。在酸性介质中BT-胺的释放稍快，这可能由于质子化BT-胺在酸性环境中扩散更快。相比之下，具有甲基丙烯酸荧光素的对照凝胶在不同pH下显示出明显不同的荧光素释放动力学——在酸性pH下，2天后荧光素的释放最小，而在pH为11时释放速度快10倍(图3C)。
BTP-HUB-MA的合成
将2-(4-氨基苯基)苯并噻唑(23mg，0.10mmol)的氯仿悬浮液(3mL)与15wt％光气甲苯溶液混合并回流过夜，在此期间2-(4-氨基苯基)苯并噻唑逐渐溶解。通过泵除去溶剂和过量的光气。然后将剩余的固体悬浮在DCM(4mL)中并加入甲基丙烯酸2-(叔丁基氨基)乙酯(22mg，24μL，0.12mmol)。黄色悬浮液在1分钟内变澄清，浓缩，进行色谱分析(己烷：乙酸乙酯，6：1)，得到产物为黄色粉末(23mg，收率：52％)。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ8.08(s,1H),8.02(3H),7.87(d,2H,J＝8.0Hz),7.69(d,2H,J＝9.0Hz),7.46(dd,1H,J1＝J2＝8.0Hz),7.34(dd,1H,J1＝J2＝8.0Hz),6.21(s,1H),5.70(s,1H),4.33(t,2H,J＝7.0Hz),3.56(t,2H,J＝7.0Hz),2.00(s,3H),1.50(s,9H).13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.46,168.28,156.17,154.35,143.02,135.74,134.97,128.38,127.59,127.32,126.27,124.87,122.92,121.61,119.50,64.77,56.92,43.26,29.27,18.40.HRMS-ESI,(m/z):[M+H]+C24H28N3O3S+，计算值438.1846；实测值438.1844。
以下反应方案阐明了BTP-HUB-MA的合成。
上述相应的对照凝胶基本上使用如图3A所示的方法来制备，即使用以下甲基丙烯酸荧光素：
来代替BTP-HUB-MA：
含有亲水性交联受阻聚脲凝胶的BTP-HUB-MA的合成
聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(Mw 475,950mg，2.0mmol)、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(Mw 700,70mg，0.10mmol)和BTP-HUB-MA(0.2mg，0.0004mmol)和2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(10mg，0.04mmol)的DMSO溶液(20μL)混合，并用UV(365nm，40mW/cm2)照射15分钟，得到交联凝胶G1。
有机凝胶G1中BT-胺的释放
将G1(50mg)置于15mL小瓶中并在37℃下用H2O(10mL)溶胀30分钟。然后将水性悬浮液以6krpm离心10分钟。小心地除去上清液，将凝胶浸入上述不同pH的5mL含水缓冲液混合物中，并在37℃剧烈搅拌。在指定的时间，取出600μL的等分试样并以8krpm离心5分钟。取500μL上清液用于HPLC分析，通过标准荧光校准曲线定量2-(4-氨基苯基)苯并噻唑(BT-胺)(λex＝360nm，λem＝430nm)。实验一式三份进行，结果表示为平均值±标准偏差。
含亲水性交联聚酯凝胶的甲基丙烯酸荧光素的合成
聚(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(Mw 475,950mg，2.0mmol)、聚(乙二醇)二甲基丙烯酸酯(Mw 700,70mg，0.10mmol)和甲基丙烯酸荧光素(1.0mg，0.0025mmol)和2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(10mg，0.04mmol)的DMSO溶液(20μL)混合，并用UV(365nm，40mW/cm2)照射15分钟，得到交联凝胶G2。
有机凝胶G2中荧光素的释放
将G2(145mg)置于15mL小瓶中并在37℃下用H2O(15mL)溶胀30分钟。然后将水性悬浮液以6krpm离心10分钟。小心除去上清液，将凝胶悬浮在15mL DI H2O中。然后将凝胶悬浮液(各1mL)分离到小瓶中，用上述4mL缓冲液混合物稀释，并在37℃剧烈搅拌。在指定时间，取出800μL的等分试样并以10krpm离心10分钟。取600μL上清液进行HPLC分析，通过标准荧光校准曲线定量荧光素(λex＝440nm，λem＝532nm)。实验一式三份进行，结果表示为平均值±标准偏差。
通过引用并入
每篇专利文献的全部公开内容，包括更正证书、专利申请文件、科学文章、政府报告、网站和本文提及的其他参考文献，出于所有目的通过引用整体并入本文。在术语发生冲突的情况下，以本说明书为准。
当量
在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式实施。前述实施例在所有方面都应被认为是说明性的，而不是限制在本文对本发明的描述。在本发明的方法和体系的各种实施方案中，其中术语“包括”用于陈述步骤或组分，还预期所述方法和体系基本上由所述步骤或组分组成或由其组成。此外，应该理解，只要本发明仍然可操作，步骤的顺序或执行某些操作的顺序是不重要的。此外，可以同时进行两个或更多个步骤或操作。
在说明书中，单数形式还包括复数形式，除非上下文另有明确规定。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。在冲突的情况下，以本说明书为准。
除非另有说明，本文所用的所有百分比和比例均以重量计。而且，在全部公开的内容中，使用术语“重量”。人们认识到在日常使用中和用于最常见的科学目的时，物体的质量通常被称为其重量，但质量在技术上指的是物体的物质量，而重量是指物体因重力而经受的力。而且，在通常的使用中，物体的“重量”(质量)是由人们在秤或天平上“称量”物体时所确定的。

Claims (32)

1.一种可水解聚合物，其包含如以下式(I)所示的受阻脲键官能团
其中，R1、R2和R3独立地选自-(C1-C20)烷基、-(C3-C10)环烷基、-(C1-C20)烷基(C3-C10)环烷基、-(C3-C10)环烷基(C1-C20)烷基、-Ar2、-(C1-C20)烷基-Ar2、-C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H；
R4选自H和-(C1-C20)烷基；
Ar1和Ar2独立地选自苯基，萘基，含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的5或6元杂芳环，和含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的7至10元稠合双环杂芳环，其中Ar1或Ar2各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、I、-(C1-C8)烷基、-(C3-C8)环烷基、-OR5、-CN、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-COOR5、-COR5、-CONR5R5和-NR5COR5-，其中，
R5选自H和-(C1-C8)烷基。
2.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，R1、R2、R3各自为甲基。
3.如权利要求2所述的可水解聚合物，其特征在于，R4选自H、甲基和乙基。
4.如权利要求2所述的可水解聚合物，其特征在于，R4选自H和甲基。
5.如权利要求2所述的可水解聚合物，其特征在于，R4为H。
6.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，Ar1选自苯基、萘基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基和咪唑并吡啶基。
7.如权利要求6所述的可水解聚合物，其特征在于，Ar1为苯基。
8.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，所述受阻脲键官能团的Keq在25℃下大于或等于1×104M-1。
9.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，所述受阻脲键官能团的Keq在25℃下小于或等于1×108M-1。
10.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，所述受阻脲键官能团的Keq在25℃下大于或等于1×104M-1并且小于或等于1×108M-1。
11.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，所述受阻脲键官能团的k-1在25℃下大于或等于0.05h-1。
12.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，所述受阻脲键官能团的k-1在25℃下大于或等于0.1h-1。
13.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，所述受阻脲键官能团的k-1在25℃下大于或等于1h-1。
14.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，所述受阻脲键官能团的k1在25℃下大于或等于1×104M-1h-1。
15.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，所述聚合物在37℃下24小时有至少10％的受阻脲键官能团水解。
16.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，所述聚合物在37℃下的受阻脲键官能团水解半衰期小于或等于24小时。
17.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，所述聚合物在37℃下的受阻脲键官能团水解半衰期小于或等于1.5小时。
18.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，在pH为约2至约11的范围内可水解。
19.一种生物可降解包装材料，其包含如权利要求1所述的可水解聚合物。
20.一种药物递送体系，其包含如权利要求1所述的可水解聚合物。
21.一种医疗设备，其包含如权利要求1所述的可水解聚合物。
22.如权利要求21所述的医疗设备，其特征在于，所述医疗设备是植入式医疗设备。
23.一种外科缝合线，其包含如权利要求1所述的可水解聚合物。
24.一种用于组织再生的支架，其包含如权利要求1所述的可水解聚合物。
25.一种可环境降解的包装、涂料或薄膜，其包含如权利要求1所述的可水解聚合物。
26.一种可水解的含受阻脲键的聚合物，其包含来自以下的重复单元：
(a)含有两个或多个受阻胺官能团的受阻胺单体，和
(b)含有两个或多个芳族异氰酸酯基团的芳族异氰酸酯单体。
27.如权利要求26所述的可水解的含受阻脲键的聚合物，其特征在于，所述受阻胺单体对应于下式(II)：
其中，R1、R2和R3独立地选自-(C1-C20)烷基、-(C3-C10)环烷基、-(C1-C20)烷基(C3-C10)环烷基、-(C3-C10)环烷基(C1-C20)烷基、-Ar2、-(C1-C20)烷基-Ar2、-C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H；
Ar2选自苯基，萘基，含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的5或6元杂芳环，和含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的7至10元杂芳环或稠合双环杂芳环，其中Ar1或Ar2各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、I、-(C1-C8)烷基、-(C3-C8)环烷基、-OR5、-CN、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-COOR5、-COR5、-CONR5R5和-NR5COR5-，其中，
R5选自H和-(C1-C8)烷基，
n为2至100的整数；以及
所述芳族异氰酸酯单体对应于下式(III)
其中，Ar1选自苯基，萘基，含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的5或6元杂芳环，和含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的7至10元杂芳环或稠合双环杂芳环，其中每个Ar任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、I、-(C1-C8)烷基、-(C3-C8)环烷基、-OR5、-CN、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-COOR5、-COR5、-CONR5R5和-NR5COR5-，其中，
R5选自H和-(C1-C8)烷基，
m为0至100的整数。
28.一种可水解的含受阻脲键的聚合物，其由包含以下步骤的方法制得：
(a)使含有两个或多个受阻胺官能团的受阻胺单体反应，和
(b)含有两个或多个芳族异氰酸酯基团的芳族异氰酸酯单体。
29.如权利要求28所述的可水解的含受阻脲键的聚合物，其特征在于，所述受阻胺单体对应于下式(II)：
其中，R1、R2和R3独立地选自-(C1-C20)烷基、-(C3-C10)环烷基、-(C1-C20)烷基(C3-C10)环烷基、-(C3-C10)环烷基(C1-C20)烷基、-Ar2、-(C1-C20)烷基-Ar2、-C2-C20)烷基-PEG-(C2-C20)烷基和H；
Ar2选自苯基，萘基，含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的5或6元杂芳环，和含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的7至10元杂芳环或稠合双环杂芳环，其中Ar任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、I、-(C1-C8)烷基、-(C3-C8)环烷基、-OR5、-CN、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-COOR5、-COR5、-CONR5R5和-NR5COR5-，其中，
R5选自H和-(C1-C8)烷基，
n为2至100的整数；以及
所述芳族异氰酸酯单体对应于下式(III)
其中，Ar1选自苯基，萘基，含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的5或6元杂芳环，和含有一个或多个选自氮、氧、硫及其组合的杂原子的7至10元杂芳环或稠合双环杂芳环，其中每个Ar任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自F、Cl、Br、I、-(C1-C8)烷基、-(C3-C8)环烷基、-OR5、-CN、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-COOR5、-COR5、-CONR5R5和-NR5COR5-，其中，
R5选自H和-(C1-C8)烷基，
m为0至100的整数。
30.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，式(I)中受阻脲键位于聚合物主链中。
31.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，所述聚合物包含一条或多条侧链，并且式(I)中受阻脲键位于聚合物侧链中。
32.如权利要求1所述的可水解聚合物，其特征在于，所述聚合物为自修复聚合物。
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