EP3927454A1 - Verfahren und vorrichtung zur durchführung von reaktionsprozessen - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zur durchführung von reaktionsprozessen

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EP3927454A1
EP3927454A1 EP20702586.7A EP20702586A EP3927454A1 EP 3927454 A1 EP3927454 A1 EP 3927454A1 EP 20702586 A EP20702586 A EP 20702586A EP 3927454 A1 EP3927454 A1 EP 3927454A1
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EP
European Patent Office
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reaction
reaction vessel
internal volume
reaction liquid
change
Prior art date
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Pending
Application number
EP20702586.7A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Konrad Herzog
David Frank
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Aquila Biolabs GmbH
Original Assignee
Aquila Biolabs GmbH
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Filing date
Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • C12M23/02—Form or structure of the vessel
    • C12M23/08—Flask, bottle or test tube
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    • C12M27/02—Stirrer or mobile mixing elements
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    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F2101/00—Mixing characterised by the nature of the mixed materials or by the application field
    • B01F2101/44—Mixing of ingredients for microbiology, enzymology, in vitro culture or genetic manipulation

Definitions

  • the invention relates to a method for carrying out reaction processes and a device for carrying out the method. It is particularly applicable to the cultivation of cells, as is required, for example, in a wide variety of high-throughput screening applications, media, stem or cell line development.
  • the invention is advantageously used in processes in which process-specific mixing or gassing rates are to be set.
  • Reaction processes can be found in all areas of research, development and production in the chemical, biological, biotechnological, biochemical and pharmaceutical industries.
  • An important example of this is the cultivation of cells as an essential part of almost every bioprocess.
  • reaction vessels are filled with culture medium and specifically inoculated with cells.
  • the cells grow in the culture medium and are either themselves the target product of the bioprocess or they produce products such as enzymes or antibodies or function as biotransformation systems and thus as biological catalysts for the production of low molecular weight products from precursor molecules.
  • optimal conditions with regard to the mixing of the reaction liquid must be set depending on the reaction process.
  • optimal conditions In order to achieve optimal growth and production conditions using the example of the cultivation of cells, depending on the respective bioprocess, in particular depending on the cell type used and the culture medium composition, optimal conditions must be set with regard to the mixing and gassing of the reaction liquid.
  • Shaken reaction vessels in which the reaction liquid is mixed by a shaking movement are known, in particular shake flasks, microtiter plates, reaction tubes and shaking bags. Usually, several reaction vessels are attached to a shaking platform and shaken together.
  • the gassing of the reaction liquid takes place passively via gas-permeable closures which close the openings of the reaction vessels.
  • the gas exchange in the reaction vessel then takes place at the interface between the bulk of the reaction liquid and the gas phase in the headspace of the reaction vessel, as well as between the latter and a liquid film caused by the shaking movement on the inner wall of the reaction vessel along the movement path of the reaction liquid.
  • the disadvantage is the movement of the reaction vessels and thus also the mixing of the reaction liquid contained in them in the same way for all reaction vessels shaken together, so that in most cases not every reaction process can be carried out under optimal conditions.
  • a further disadvantage is that the gassing takes place passively, so that no individual gassing of the reaction liquid tailored to the process requirements is possible.
  • devices are known from the prior art in which the gassing takes place actively via hoses and pumps, this disadvantageously leads to a significantly more complex one Structure of the entire device with significantly more moving parts.
  • Stirred reaction vessels are also known, in particular stirred tank reactors in which the reaction liquid is mixed by a rotating stirring device inside the reaction vessel. Such devices are actively gassed by bubble columns.
  • stirred reaction vessels can be individually regulated both with regard to their mixing and with regard to the gassing of the reaction liquid, so that optimal process conditions can be set in this regard.
  • the significantly higher complexity of the reaction vessels compared to shaken systems which is in particular a consequence of the necessary stirrer and gassing installations in the interior of the reaction vessel.
  • Another disadvantage is the significantly increased risk of foam formation due to the use of bubble columns compared to shaken reaction vessels can negatively affect the stability of products, catalysts, cells and general process conditions.
  • stirrers also has disadvantages, on the one hand due to position-dependent mixing, which can lead to different reaction regimes in different areas of the reaction liquid, and on the other hand due to high shear forces that occur on the edges of the stirrer blades and the cavitations they cause and can damage sensitive cells, for example .
  • reaction vessels with the reaction liquid they contain are moved vertically back and forth through an agitator platform, so that, as a result of the inertia of the reaction liquid, the smallest droplets are detached and distributed in the headspace of the reaction vessels and thus both high mixing and aeration rates can be achieved.
  • reaction vessels can be installed with little effort and easily
  • a high degree of parallelization can be achieved systems shook the attitude in each case individual optimal process conditions with regard to mixing and gassing is not possible.
  • Another disadvantage is the strong atomization of the reaction liquid, which in some cases leads to an advantageous increase in the gassing rate of the reaction liquid, but which can also cause immense amounts of foam, which negatively affects the stability of products, catalysts, cells and the general process conditions can also hinder the mixing and gassing process itself, since it disrupts the formation of droplets in the headspace.
  • this foam can also reach the opening of the reaction vessel and either exit or close it, so that gas transfer between the headspace and the ambient gas phase is no longer possible.
  • DE 4019182 A1 discloses a method for impregnating tissue samples in paraffin.
  • An ultrasound generator is arranged on a work vessel, by means of which the tissue sample is subjected to ultrasound energy.
  • the temperature of a fixative is to be increased by the ultrasonic energy of the ultrasonic generator.
  • the object on which the invention is based is achieved by a method according to claim 1 and a device for performing the method according to claim 7; preferred embodiments result from the subclaims and the description.
  • the method according to the invention is used in particular for the targeted adjustment of the mixing and / or gassing of a reaction liquid during the implementation of reaction processes,
  • a reaction vessel in the context of the invention is any device and any vessel which is suitable for receiving or storing reaction liquid. It can be open or closed. Reaction vessels within the meaning of the invention are therefore in particular, but not exclusively, shake flasks, reaction tubes, Falcons, T-Flasks, microtiter plates, shaking bags and shaking vessels of any geometry, material composition and filling quantity.
  • reaction liquid in the context of the invention is a fluid in which at least one reaction relevant to the respective reaction process takes place.
  • Reaction liquids within the meaning of the invention are therefore in particular, but not exclusively, culture broths, mixtures of culture medium and cells, chemical or biochemical reaction mixtures of solvents, educts, catalysts and products, and in principle all types of solutions, emulsions, dispersions, slurries, suspensions, foams, or Powder mixtures with fluid properties.
  • the headspace denotes that part of the internal volume of a reaction vessel which is not filled with reaction liquid. It is mostly filled with a gas phase and can therefore contain in particular but not exclusively air as well as any random or well-defined other gas mixture or pure gas, or it can be completely or almost completely free of matter (vacuum)
  • the internal volume denotes the internal volume of a reaction vessel which is enclosed by the reaction vessel.
  • the internal volume corresponds to that internal volume that would be enclosed if each existing opening had the smallest possible area would be locked.
  • a change in the internal volume or the shape of a reaction vessel is present within the meaning of the invention when the internal volumes or the shape of a reaction vessel at least two considered states of the reaction vessel or times of the reaction process are not identical.
  • Movements of the reaction liquid in the context of the invention are all those movements which are suitable for mixing the reaction liquid or maintaining the mixed state of the reaction liquid.
  • Gas transfer within the meaning of the invention refers to any conceivable type of transport of at least one gas or gaseous molecule between two locations in space. Gas transfer within the meaning of the invention thus takes place in particular, but not exclusively, via diffusion, convection or via reactions such as evaporation, sublimation, condensation, solvation, desolvation, adsorption or desorption.
  • An actuator in the context of the invention is any device that is suitable for bringing about a change in the internal volume or the shape of the reaction vessel.
  • Actuators act in particular, but not exclusively, on flexible walls or wall components of the reaction vessel and on movably mounted components of the reaction vessel.
  • Actuators within the meaning of the invention are in particular but not exclusively lifters, arms, pushers, slides, axes, eccentrics, permanent magnets, temperature control elements, bimetal strips, hydraulic or pneumatic actuators, cranks, screws, liquids and piezo crystals.
  • a flexible wall or a flexible wall area within the meaning of the invention is any wall area of the reaction vessel that can be deformed, displaced or rotated by a suitable actuator.
  • Flexible walls or flexible wall areas in the context of the invention are in particular wall areas made of flexible polymers, rubber, silicone, fabric, fleece, sheet metal or foils.
  • Flexible walls or flexible wall areas can have support structures or include optically transparent windows in order to allow optical sensors to access the reaction liquid in the reaction vessel.
  • Flexible walls or flexible wall areas can, but especially not, sensors contain or include only mechanical, capacitive, resistive, inductive, magnetic or optical sensors that enable characterization of the shape and distribution as well as other parameters of the reaction liquid or the flexible wall itself.
  • An actuator drive within the meaning of the invention is any device that is suitable for bringing about, conveying or adapting the action of an actuator according to the invention.
  • Actuator drives within the meaning of the invention are in particular motors, coils, electromagnets, pumps, heating and cooling elements, and voltage sources or current sources.
  • An actuator control within the meaning of the invention is any device that is suitable for configuring, regulating or adapting actuators or actuator drives according to the invention.
  • Actuator controls are often either analog control chains or computers, the latter comprising all, in particular electronic, devices that can store data (in particular arithmetic and logical) and process them on the basis of programmable rules.
  • microcontrollers, microprocessors, system-on-a-chip computers (SoC), PCs and servers as well as networks made up of computers are considered computers and thus also actuator controls for the purposes of the invention.
  • a sterile barrier within the meaning of the invention is a gas-permeable device which is used in particular to prevent, reduce or completely prevent the penetration of undesired cells, viruses or other contaminants into the interior of the device according to the invention through at least one opening.
  • Sterile barriers according to the invention allow at least one gas transfer between the headspace and the environment or the reaction liquid and the environment, in particular via diffusion or convection.
  • Sterile barriers within the meaning of the invention are in particular but not exclusively sterile filters, porous membranes (e.g. PTFE, cellulose, hydrophilic or hydrophobic, etc.), cotton wool plugs or pads, and open-pore foams made of silicone, polyurethane or other plastics.
  • a fixing device within the meaning of the invention is any device that is suitable for attaching at least one reaction vessel to another device, in particular, but not exclusively, to a table or a shaking platform. Fixing devices establish a mechanically loadable connection between at least one reaction vessel and at least one further device (in particular by form fit or material fit, negative pressure and by all types of gluing and adhesion).
  • the object is achieved by a method for carrying out reaction processes, which is based on the basic idea of realizing the mixing of the reaction mixture via a process-accompanying change in the internal volume of the reaction vessel and the associated movement of the reaction liquid.
  • the object is thus achieved according to the invention in particular by a method for carrying out reaction processes in which at least one reaction vessel is filled with at least one reaction liquid and the internal volume of the reaction vessel is not completely filled by at least one reaction liquid at all times during the reaction process, the method according to the invention characterized in that the internal volume of the reaction vessel undergoes a change in the course of the reaction process which causes a movement of the at least one reaction liquid
  • the change in the internal volume can also be accompanied by a change in the shape of the reaction vessel.
  • the method according to the invention can then be implemented on reaction vessels with at least one flexible area, e.g. by deforming, shifting or moving at least one flexible wall or at least one flexible area of at least one wall of the reaction vessel.
  • the change in the internal volume is targeted to adjust the
  • the internal volume can be changed by 5%, preferably at least 10%, more preferably at least 20% or 50%.
  • at least one head space can also be provided in the inner vestibule, which in particular is filled with a gas phase. According to the invention, the internal volume is changed in such a way that the volume of the head space is changed by 5%, preferably at least 10%, more preferably at least 20% or 50%.
  • the changes in the internal volume or the shape of the reaction vessel are repeated in the course of the reaction process, so that continuous mixing of the reaction liquid during the entire reaction process can be achieved, for example, through continuous periodic changes in the internal volume and the resulting movements of the reaction liquid.
  • the change in the internal volume or the shape of the reaction vessel can be adapted in the course of the reaction process, in particular, but not exclusively, with regard to its nature, intensity, periodicity and speed.
  • the adaptation of the change in the internal volume or the shape of the reaction vessel and thus the adaptation of the mixing of the reaction liquid takes place in feedback to the current state of the reaction process.
  • suitable sensors for detection and suitable models for mapping and describing this state provide the data necessary to adapt the changes to the internal volume of the reaction vessel via a computer with suitable control software.
  • the change in the internal volume also enables active and controllable gassing of the reaction process by causing at least one gas transfer via at least one opening in the reaction vessel. If the internal volume is increased, gas flows in through at least one opening of the reaction vessel, while if the internal volume is reduced, gas is released from the reaction vessel through at least one opening.
  • At least one opening is arranged on the reaction vessel in such a way that the gas transfer takes place between the headspace of the reaction vessel and the environment.
  • the opening is such on the reaction vessel arranged that the gas transfer takes place between the reaction liquid and the environment, so that an increased gassing of the reaction liquid can be achieved through the resulting bubble column
  • the gas transfer caused according to the invention by the change in the internal volume takes place through at least two openings of the reaction vessel, with the outflow of gas via at least one opening which is in communication with the headspace, while gas is discharged via at least one other opening which is connected to the Reaction liquid is in communication, the inflow of gas takes place
  • At least one opening of the reaction vessel is closed with a gas-permeable barrier so that liquid or solid substances cannot get into the interior of the reaction vessel or escape from it.
  • these barriers are designed as sterile barriers, in particular, but not exclusively, as sterile filters, cotton stoppers or gas-permeable membranes.
  • the size or shape of at least one opening of the reaction vessel can be adapted automatically or manually in order to adapt the area available for the gas transfer to the requirements of the respective reaction process or reaction process state.
  • the gas transfer between the head space and the reaction liquid is increased by the change in the size and shape of the inner volume according to the invention to the extent that, according to the invention, larger areas wetted with reaction liquid films result on the inner walls of the reaction vessel, which are due to the increased contact surface with the Gas phase of the head space allow an advantageously increased gas exchange.
  • the reaction vessel comprises a flexible base that is moved up and down by an actuator.
  • This actuator can in particular, but not exclusively, be designed as a permanent magnet or as an electromagnet, which is moved by an external magnetic field.
  • the movement or deformation of at least one wall that changes the internal volume takes place completely actively by actuators.
  • only part of the movement is actively caused by at least one actuator, while the remaining part, in particular the return movement, is caused by the elasticity of the wall itself or spring elements attached to it and acting on it.
  • At least one reaction vessel together with the reaction liquid contained in it is shaken during the process in order to achieve a basic mixing, which is then individually adapted using the method according to the invention, depending on the requirements of the respective reaction process.
  • actuators which are suitable for deforming the reaction vessel are also used in order to generate adjustable flow obstacles, in particular by deforming the bottom or the side walls of the reaction vessel, which can adjust the turbulence and strength of the mixing.
  • the change in the internal volume or the shape of the reaction vessel is actively carried out by one or more actuators.
  • the change in the internal volume or the shape of the reaction vessel can also be brought about passively by elasticity gradients or discrete elasticity differences in the walls of a shaken reaction vessel.
  • the energy required to move the reaction liquid by changing the internal volume or the shape of the reaction vessel is monitored, balanced and used, in particular, but not exclusively, to detect changes in the mass or viscosity of the reaction liquid and to adapt the conditions of the reaction process accordingly .
  • the device according to the invention in general or the reaction vessel in particular comprises suitable sensors in order to be able to detect the mixing, gassing and other essential process parameters of the process taking place in the reaction liquid and to be able to incorporate the process control.
  • resistive or capacitive strain gauges can be attached to or in elastically deformable areas of the reaction vessel, which allow an assessment of the shape, distribution and mass of the reaction liquid via the shape of the reaction vessel.
  • the change in the internal volume or the shape of the reaction vessel in the context of the method according to the invention can thus be adapted to its current requirements in the course of each reaction process.
  • FIG. 1 shows a schematic representation of the method according to the invention.
  • FIG. 2 shows a schematic representation of the method according to the invention with a change in the shape of the reaction vessel.
  • FIG. 3 shows a schematic representation of the method according to the invention with gas transfer.
  • FIG. 4 shows a schematic representation of a device according to the invention for carrying out the method according to the invention.
  • FIG. 5 shows a schematic representation of a device according to the invention for carrying out the method according to the invention with a magnetic actuator.
  • FIG. 1 shows a schematic representation of the method according to the invention.
  • a reaction vessel 1 is filled with at least one reaction liquid 2, which is to be mixed in the course of the reaction process.
  • the reaction liquid 2 does not completely fill the reaction vessel 1 at every point in time, but in the reaction vessel 1 there is at least temporarily a headspace 3 in which there is no reaction liquid 2, but which is usually filled with a gas phase, in particular but not exclusively air.
  • the entire internal volume 4 of the reaction vessel 1 thus comprises all areas of the reaction vessel 1 which are filled with reaction liquid 2 or which are part of the head space 3.
  • the method according to the invention is characterized by at least one change 5 in the internal volume 4 of the reaction vessel 1, the change 5 causing a movement 6 of the reaction liquid 2 and thus its thorough mixing
  • the internal volume 4 comprises at least one head space 3 during the entire reaction process, the gas phase of which can be compressed or decompressed by changes 5 according to the invention in the internal volume 4.
  • the method according to the invention comprises the formation of a reaction liquid film 17 on the differential surface of the different boundary states of the inner volume 4.
  • This reaction liquid film 17 is created according to the invention by the adhesion of the reaction liquid 2 to the inner walls of the reaction vessel 1. It can advantageously facilitate the gas exchange between the head space 3 and increase reaction liquid 2.
  • FIG. 2 shows a schematic representation of the method according to the invention as in FIG. 1, but in addition to the change 5 in the inner volume 4 with a change in the shape of the reaction vessel 1.
  • the movements 6 according to the invention of the reaction liquid 2 can thereby advantageously be intensified or specifically directed and influenced.
  • the formation of inhomogeneously mixed areas in the reaction liquid 2 can be avoided by targeted deformation of the reaction vessel 1.
  • the deformation of the reaction vessel 1 also takes place periodically and continuously, so that the reaction liquid 2 executes movements 6 during the entire reaction process and is thus continuously mixed.
  • FIG. 3 shows a schematic representation of the method according to the invention with deformation of the reaction vessel 1 as in FIG. 2, the reaction vessel 1 here also comprising an opening 7.
  • changes 5 in the internal volume 4 of the reaction vessel 1 cause pressure changes in the head space 3 which, as shown in FIG. 3, lead to a gas transfer 8 via the opening 7 of the reaction vessel 1.
  • the change in the internal volume can be considerable in order to achieve the desired aeration and / or mixing.
  • a change in the interior volume by more than 5%, even more than 50% is possible.
  • a change in the volume of the head space by this amount is also possible.
  • This type of aeration advantageously results in an oscillating aeration process similar to human breathing.
  • the formation of foams is avoided, but at the same time there is a significantly more efficient active gas exchange compared to passively fumigated shaking reactions between the headspace 3 and the surroundings of the reaction vessel 1.
  • the subdivision into the at least two shown states with a large and a smaller headspace volume advantageously results in a two-phase gas exchange process in which in the inflow phase (left) through the simultaneous formation of a reaction liquid film 17 according to the invention large surface area is available for gas exchange between headspace 3 and reaction liquid 2, while the outflow phase (right) takes place with a gas mixture that, for example, has given off oxygen to reaction liquid 2 and has absorbed carbon dioxide from it.
  • the method according to the invention behaves analogously to human breathing .
  • FIG. 4 shows a schematic representation of a device according to the invention for carrying out the method according to the invention.
  • the device comprises a reaction vessel 1 which is filled with a reaction liquid 2.
  • the reaction vessel 1 furthermore comprises a head space 3. This, together with the reaction liquid 2, fills the inner volume 4 of the reaction vessel 1.
  • At least one wall or at least part of at least one wall of the reaction vessel 1 is designed to be flexible, here as a flexible wall 10.
  • this flexible wall 10 is at least temporarily in contact with at least one actuator 9 by which the flexible wall 10 is displaced or is deformed in order to bring about the inventive change 5 of the inner volume 4 or the shape of the reaction vessel 1 and thus the movement 6 of the reaction liquid 2 necessary for thorough mixing.
  • FIG. 5 shows a schematic representation of a device according to the invention for carrying out the method according to the invention with a magnetic actuator 9.
  • the reaction vessel 1 is based on an Erlenmeyer flask and filled with reaction liquid 2.
  • the bottom of the reaction vessel 1 is designed as a flexible wall
  • a permanent magnet is firmly connected to the flexible wall 10 as the actuator 9.
  • This actuator 9 is operated as an actuator drive via a current-carrying coil, which can be switched and regulated by means of the actuator control 12
  • the reaction vessel 1 shown also has an opening 7 through which, as already described for FIG. 3, the gas transfer 8 according to the invention between the head space 3 and the surroundings of the reaction vessel 1 takes place.
  • the opening 7 is closed with a gas-permeable sterile barrier 14 which prevents contamination of the reaction liquid 2
  • reaction vessel 1 On the reaction vessel 1 there are also fixing devices 15 which allow the reaction vessel 1 to be attached to a shaking platform in order to achieve thorough mixing of the reaction liquid 2 by means of shaking.
  • capacitive or resistive strain gauges 16 are located on or in the flexible wall 10 in order to detect the mass, shape and distribution of the reaction liquid 2 during the reaction process.
  • the actuator drive 11, the actuator control 12 as well as the electrical circuits and computers necessary for recording and analyzing the data from the strain gauges 16 are integrated into the shaking platform, on which the reaction vessel 1 is attached by means of the fixing devices 15.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Durchführung von Reaktionsprozessen sowie eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens. Sie ist insbesondere anwendbar zur Kultivierung von Zellen, wie sie beispielsweise in verschiedensten Applikationen des Hochdurchsatzscreenings, der Medien-, Stamm- oder Zelllinienentwicklung erforderlich ist. Vorteilhafte Anwendung findet die Erfindung in Prozessen, bei denen prozessspezifische Durchmischungs- oder Begasungsraten einzustellen sind. Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren anzugeben, mittels dessen Reaktionsprozesse individuell hinsichtlich ihrer Durchmischung und vorteilhaft hinsichtlich ihrer Begasung einstellbar sind, bei gleichzeitig hoher Parallelisierbarkeit, vorteilhaft reduzierter oder regelbarer Anfälligkeit gegen Schaumbildung und reduzierter Komplexität der einzusetzenden Verfahren und Vorrichtungen im Vergleich zum Stand der Technik. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zur Durchführung von Reaktionsprozessen, welches auf der Grundidee beruht, die Durchmischung des Reaktionsgemisches über eine prozessbegleitende Änderung des Innenvolumens des Reaktionsgefäßes und die damit einhergehende Bewegung der Reaktionsflüssigkeit zu realisieren. Die Lösung der Aufgabe erfolgt somit erfindungsgemäß insbesondere durch ein Verfahren zur Durchführung von Reaktionsprozessen, bei dem mindestens ein Reaktionsgefäß mit mindestens einer Reaktionsflüssigkeit befüllt ist und das Innenvolumen des Reaktionsgefäßes nicht zu jeder Zeit des Reaktionsprozesses vollständig durch mindestens eine Reaktionsflüssigkeit ausgefüllt ist, wobei das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass das Innenvolumen des Reaktionsgefäßes im Verlaufe des Reaktionsprozesses eine Änderung erfährt, die eine Bewegung der mindestens einen Reaktionsflüssigkeit hervorruft.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Durchführung von Reaktionsprozessen
Beschreibung
Technisches Gebiet
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Durchführung von Reaktionsprozessen sowie eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens. Sie ist insbesondere anwendbar zur Kultivierung von Zellen, wie sie beispielsweise in verschiedensten Applikationen des Hochdurchsatzscreenings, der Medien-, Stamm- oder Zelllinienentwicklung erforderlich ist. Vorteilhafte Anwendung findet die Erfindung in Prozessen, bei denen prozessspezifische Durchmischungs- oder Begasungsraten einzustellen sind.
Reaktionsprozesse finden sich in allen Bereichen der Forschung, Entwicklung und Produktion der chemischen, biologischen, biotechnologischen, biochemischen und pharmazeutischen Industrie. Ein wichtiges Beispiel dafür ist die Kultivierung von Zellen als essentieller Bestandteil nahezu jeden Bioprozesses. Dazu werden Reaktionsgefäße mit Kulturmedium befüllt und gezielt mit Zellen inokuliert. Die Zellen wachsen im Kulturmedium und sind entweder selbst das Zielprodukt des Bioprozesses oder aber sie stellen Produkte wie Enzyme oder Antikörper her oder fungieren als Biotransformationssysteme und damit als biologische Katalysatoren zur Erzeugung niedermolekularer Produkte aus Vorläufermolekülen.
Um optimale Prozessbedingungen zu erreichen, müssen in Abhängigkeit des Reaktionsprozesses optimale Bedingungen hinsichtlich der Durchmischung der Reaktionsflüssigkeit eingestellt werden. Um am Beispiel der Kultivierung von Zellen optimale Wachstumsbedingungen und Produktionsbedingungen zu erreichen, müssen in Abhängigkeit des jeweiligen Bioprozesses, insbesondere in Abhängigkeit des verwendeten Zelltyps und der Kulturmedienzusammensetzung, optimale Bedingungen hinsichtlich der Durchmischung und Begasung der Reaktionsflüssigkeit eingestellt werden. Stand der Technik
Dem Fachmann sind verschiedenste Verfahren und Vorrichtungen zur Durchführung von Reaktionsprozessen bekannt. Diese werden nachfolgend teilweise am Beispielprozess der Kultivierung von Zellen erläutert, bei denen ein Reaktionsgefäß mit Kulturflüssigkeit befüllt ist, wobei sich die angeführten Verfahren und Vorrichtungen insbesondere hinsichtlich ihrer Durchmischung und Begasung dieser Kulturflüssigkeit als Reaktionsflüssigkeit unterscheiden.
Bekannt sind geschüttelte Reaktionsgefäße, bei denen die Durchmischung der Reaktionsflüssigkeit über eine Schüttelbewegung erreicht wird, insbesondere Schüttelkolben, Mikrotiterplatten, Reaktionsröhrchen und Shaking Bags. Üblicherweise werden dabei mehrere Reaktionsgefäße auf einer Schüttelplattform befestigt und gemeinsam geschüttelt. Die Begasung der Reaktionsflüssigkeit erfolgt passiv über gaspermeable Verschlüsse, welche die Öffnungen der Reaktionsgefäße verschließen. Der Gasaustausch im Reaktionsgefäß findet dann an der Grenzfläche zwischen dem Bulk der Reaktionsflüssigkeit und der Gasphase im Kopfraum des Reaktionsgefäßes statt, sowie zwischen letzterer und einem durch die Schüttelbewegung hervorgerufenen Flüssigkeitsfilm an der Innenwand des Reaktionsgefäßes entlang der Bewegungsbahn der Reaktionsflüssigkeit. Nachteilig ist die Bewegung der Reaktionsgefäße und damit auch die Durchmischung der in ihnen enthaltenen Reaktionsflüssigkeit für alle gemeinsam geschüttelten Reaktionsgefäße gleich, sodass in den meisten Fällen nicht jeder Reaktionsprozess unter optimalen Bedingungen durchgeführt werden kann. Weiterhin nachteilig erfolgt die Begasung passiv, sodass auch keine individuelle, auf die Prozesserfordernisse abgestimmte Begasung der Reaktionsflüssigkeit möglich ist Aus dem Stand der Technik sind zwar Vorrichtungen bekannt, bei denen die Begasung aktiv über Schläuche und Pumpen erfolgt, dies führt jedoch nachteilig zu einem signifikant komplexeren Aufbau der gesamten Vorrichtung mit deutlich mehr beweglichen Teilen.
Bekannt sind weiterhin gerührte Reaktionsgefäße, insbesondere Rührkesselreaktoren, bei denen die Durchmischung der Reaktionsflüssigkeit durch eine rotierende Rührvorrichtung im Inneren des Reaktionsgefäßes erfolgt. Solche Vorrichtungen werden durch Blasensäulen aktiv begast Im Gegensatz zu den geschüttelten Reaktionsgefäßen sind gerührte Reaktionsgefäße sowohl hinsichtlich ihrer Durchmischung als auch hinsichtlich der Begasung der Reaktionsflüssigkeit individuell regelbar, sodass diesbezüglich optimale Prozessbedingungen eingestellt werden können. Nachteilig ist jedoch die im Vergleich zu geschüttelten Systemen deutlich höhere Komplexität der Reaktionsgefäße, die insbesondere Folge der notwendigen Rühr- und Begasungseinbauten in den Innenraum des Reaktionsgefäßes ist Weiterhin nachteilig ist das durch den Einsatz von Blasensäulen im Vergleich zu geschüttelten Reaktionsgefäßen deutlich erhöhte Risiko für Schaumbildung, die die Stabilität von Produkten, Katalysatoren, Zellen sowie die allgemeinen Prozessbedingungen negativ beeinflussen kann. Auch der Einsatz von Rührern hat Nachteile, einerseits durch eine positionsabhängige Durchmischung, die zu verschiedenen Reaktionsregimes in verschiedenen Bereichen der Reaktionsflüssigkeit führen kann, andererseits durch hohe Scherkräfte, die an den Kanten der Rührerblätter sowie an von ihnen hervorgerufenen Kavitationen auftreten und beispielsweise sensible Zellen beschädigen können.
Dem Fachmann sind weiterhin Strömungsreaktoren mit Blasensäule sowie reine Blasensäulenreaktoren bekannt, bei denen die Durchmischung der Reaktionsflüssigkeit entweder durch zirkulierendes Pumpen oder aber durch aufsteigende Blasen und die durch sie hervorgerufene Strömung erfolgt. Nachteilig sind diese Systeme durch die benötigten Pumpen und Begasungseinbauten deutlich komplexer aufgebaut als die geschüttelten Reaktionsgefäße und auch hier können sich Zonen inhomogener Durchmischung einstellen, die sich nachteilig auf den Erfolg des Reaktionsprozesses auswirken. Wie bei allen Reaktionsgefäßen mit Blasensäulenbegasung besteht auch hier ein deutlich erhöhtes Risiko für Schaumbildung, die die Stabilität von Produkten, Katalysatoren, Zellen sowie die allgemeinen Prozessbedingungen negativ beeinflussen kann.
Es sind zudem Verfahren und Vorrichtungen zum Resonanz-Akustischen-Mischen bekannt (vergl. Greta I. Reynoso-Cereceda et al., Shaken flasks by resonant acoustic mixing versus orbital mixing: Mass transfer coefficient kLa characterization and Escherichia coli cultures comparison, Biochemical Engineering Journal, Vol. 105, 2016, pp 379-390, https://doi.Org/10.1016/i.bei.2015.10.0151. Dabei werden mehrere Reaktionsgefäße mit der in ihnen enthaltenen Reaktionsflüssigkeit gemeinsam durch eine Agitatorplattform vertikal hin- und herbewegt, sodass es infolge der Trägheit der Reaktionsflüssigkeit zur Ablösung und Verteilung kleinster Tröpfchen im Kopfraum der Reaktionsgefäße kommt und somit sowohl hohe Durchmischungs- als auch Begasungsraten erreicht werden können. Vorteilhaft ist hier, analog zu den geschüttelten Systemen, dass mit geringem Aufwand und einfach handhabbaren Reaktionsgefäßen ein hoher Parallelisierungsgrad erreicht werden kann. Nachteilig ist jedoch, dass genau wie bei den geschüttelten Systemen die Einstellung jeweils individueller optimaler Prozessbedingungen hinsichtlich Durchmischung und Begasung nicht möglich ist. Weiterhin nachteilig ist die starke Zerstäubung der Reaktionsflüssigkeit, die zwar zu einer in einigen Fällen vorteilhaften Erhöhung der Begasungsrate der Reaktionsflüssigkeit führt, die jedoch auch immense Mengen an Schaum hervorrufen kann, der die Stabilität von Produkten, Katalysatoren, Zellen sowie die allgemeinen Prozessbedingungen negativ beeinflusst und darüber hinaus das Durchmischungs- und Begasungsverfahren an sich behindern kann, da er die Tröpfchenbildung im Kopfraum stört. Nachteilig kann dieser Schaum zudem bis zur Öffnung des Reaktionsgefäßes gelangen und entweder austreten oder aber dieses verschließen, sodass kein Gastransfer mehr zwischen Kopfraum und Umgebungsgasphase möglich ist.
Die DE 4019182 Al offenbart ein Verfahren zum Imprägnieren von Gewebeproben in Paraffin. An einem Arbeitsgefäß ist dabei ein Ultraschall-Erzeuger angeordnet, anhand dem die Gewebeprobe mit einer Ultraschall Energie beaufschlagt wird. Durch die Ultraschall-Energie des Ultraschall-Erzeugers soll die Temperatur eines Fixiermittels erhöht werden.
Somit sind keinerlei Verfahren und Vorrichtungen bekannt, die geeignet sind, Reaktionsprozesse hochparallelisierbar unter individuell eingestellten, optimalen Bedingungen hinsichtlich Durchmischung und Begasung durchzuführen, ohne auf komplex konstruierte Vorrichtungen mit invasiven Einbauten oder schaumbildungsanfällige Verfahren zurückgreifen zu müssen.
Aufgabenstellung
Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren anzugeben, mittels dessen Reaktionsprozesse individuell hinsichtlich ihrer Durchmischung und vorteilhaft hinsichtlich ihrer Begasung einstellbar sind, bei gleichzeitig hoher Parallelisierbarkeit, vorteilhaft reduzierter oder regelbarer Anfälligkeit gegen Schaumbildung und reduzierter Komplexität der einzusetzenden Verfahren und Vorrichtungen im Vergleich zum Stand der Technik. Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren nach Anspruch 1 sowie eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 7; bevorzugte Ausgestaltungen ergeben sich aus den Unteransprüchen sowie der Beschreibung. Das erfindungsgemäße Verfahren dient insbesondere zur gezielten Einstellung der Durchmischung und/oder Begasung einer Reaktionsflüssigkeit während der Durchführung von Reaktionsprozessen,
Definitionen
Zur Sicherstellung der Klarheit einiger in der Beschreibung verwendeter Begriffe, werden diese nachfolgend und im Verlauf der Beschreibung definiert und erläutert.
Ein Reaktionsgefäß im Sinne der Erfindung ist jede Vorrichtung und jedes Gefäß, das geeignet ist, Reaktionsflüssigkeit aufzunehmen oder aufzubewahren. Es kann offen oder geschlossen sein. Reaktionsgefäße im Sinne der Erfindung sind somit insbesondere aber nicht ausschließlich Schüttelkolben, Reaktionsröhrchen, Falcons, T-Flasks, Mikrotiterplatten, Shaking-Bags und Schüttelfässer jeglicher Geometrie, Materialzusammensetzung und Füllmenge.
Eine Reaktionsflüssigkeit im Sinne der Erfindung ist ein Fluid, in dem mindestens eine, für den jeweiligen Reaktionsprozess relevante Reaktion abläuft. Reaktionsflüssigkeiten im Sinne der Erfindung sind daher insbesondere aber nicht ausschließlich Kulturbrühen, Gemische aus Kulturmedium und Zellen, chemische oder biochemische Reaktionsgemische aus Lösungsmittel, Edukten, Katalysatoren und Produkten, sowie grundsätzlich alle Arten von Lösungen, Emulsionen, Dispersionen, Schlämmen, Suspensionen, Schäumen, oder Pulvergemischen mit Fluideigenschaften.
Der Kopfraum bezeichnet im Sinne der Erfindung denjenigen Teil des Innenvolumens eines Reaktionsgefäßes, der nicht mit Reaktionsflüssigkeit gefüllt ist. Er ist zumeist mit einer Gasphase gefüllt und kann somit insbesondere aber nicht ausschließlich Luft sowie jegliches zufällige oder wohldefinierte andere Gasgemisch oder Reingas enthalten, oder aber vollständig oder nahezu vollständig frei von Materie sein (Vakuum)
Das Innenvolumen bezeichnet im Sinne der Erfindung das innere Volumen eines Reaktionsgefäßes, welches durch das Reaktionsgefäß eingeschlossen wird. Im Falle von Reaktionsgefäßen mit mindestens einer Öffnung entspricht das Innenvolumen demjenigen inneren Volumen, das eingeschlossen würde, wenn jede vorhandene Öffnung mit einer kleinstmöglichen Fläche verschlossen wäre.
Eine Änderung des Innenvolumens oder der Form eines Reaktionsgefäßes liegt im Sinne der Erfindung genau dann vor, wenn die Innenvolumina oder die Formen eines Reaktionsgefäßes mindestens zweier betrachteter Zustände des Reaktionsgefäßes oder Zeitpunkte des Reaktionsprozesses nicht identisch sind.
Bewegungen der Reaktionsflüssigkeit im Sinne der Erfindung sind all jene Bewegungen, die geeignet sind, die Reaktionsflüssigkeit zu durchmischen oder den Durchmischungszustand der Reaktionsflüssigkeit aufrechtzuerhalten.
Gastransfer im Sinne der Erfindung bezeichnet jede erdenkliche Art des Transports mindestens eines Gases oder gasförmigen Moleküls zwischen zwei Orten im Raum. Gastransfer im Sinne der Erfindung erfolgt somit insbesondere aber nicht ausschließlich über Diffusion, Konvektion oder über Reaktionen wie Verdampfung, Sublimation, Kondensation, Solvatation, Desolvatation, Adsorption oder Desorption.
Ein Aktuator im Sinne der Erfindung ist jede Vorrichtung, die geeignet ist, eine Änderung des Innenvolumens oder der Form des Reaktionsgefäßes herbeizuführen. Aktuatoren wirken insbesondere aber nicht ausschließlich auf flexible Wände oder Wandbestandteile des Reaktionsgefäßes sowie auf beweglich gelagerte Komponenten des Reaktionsgefäßes. Aktuatoren im Sinne der Erfindung sind insbesondere aber nicht ausschließlich Heber, Arme, Drücker, Schieber, Achsen, Exzenter, Permanentmagnete, Temperierungselemente, Bimetallstreifen, hydraulische oder pneumatische Aktoren, Kurbeln, Schrauben, Flüssigkeiten und Piezokristalle.
Eine flexible Wand oder ein flexibler Wandbereich im Sinne der Erfindung ist jeder Wandbereich des Reaktionsgefäßes, der sich durch einen geeigneten Aktuator verformen, verschieben oder verdrehen lässt. Flexible Wände oder flexible Wandbereiche im Sinne der Erfindung sind insbesondere Wandbereiche aus flexiblen Polymeren, Gummi, Silikon, Gewebe, Vliese, Bleche oder Folien. Flexible Wände oder flexible Wandbereiche können Stützstrukturen aufweisen oder optisch transparente Fenster umfassen, um optischer Sensorik Zugang zur Reaktionsflüssigkeit im Reaktionsgefäß zu erlauben. Flexible Wände oder flexible Wandbereiche können Sensoren, insbesondere aber nicht ausschließlich mechanische, kapazitive, resistive, induktive, magnetische oder optische Sensoren enthalten oder umfassen, die eine Charakterisierung der Form und Verteilung sowie weiterer Parameter der Reaktionsflüssigkeit oder aber der flexiblen Wand selbst ermöglichen.
Ein Aktuatorantrieb im Sinne der Erfindung ist jede Vorrichtung, die geeignet ist, das erfindungsgemäße Wirken eines Aktuators hervorzurufen, zu vermitteln oder anzupassen. Aktuatorantriebe im Sinne der Erfindung sind insbesondere Motoren, Spulen, Elektromagnete, Pumpen, Heiz- und Kühlelemente sowie Spannungsquellen oder Stromquellen.
Eine Aktuatorsteuerung im Sinne der Erfindung ist jede Vorrichtung, die geeignet ist, erfindungsgemäße Aktuatoren oder Aktuatorantriebe zu konfigurieren, zu regeln oder anzupassen. Aktuatorsteuerungen sind häufig entweder analoge Regelketten oder Rechner, wobei letztere sämtliche, insbesondere elektronische, Vorrichtungen umfassen, die Daten (insbesondere arithmetische und logische) speichern und auf der Grundlage programmierbarer Vorschriften verarbeiten können. Als Rechner und damit auch als Aktuatorsteuerung im Sinne der Erfindung gelten insbesondere aber nicht ausschließlich Mikrocontroller, Mikroprozessoren, System-on-a-Chip Rechnern (SoC), PCs und Server sowie Netzwerke aus Rechnern.
Eine Sterilbarriere im Sinne der Erfindung ist eine gaspermeable Vorrichtung, welche insbesondere zur Vorbeugung, Reduktion oder vollständigen Unterbindung des Eindringens unerwünschter Zellen, Viren oder sonstiger Verschmutzungen in das Innere der erfindungsgemäßen Vorrichtung durch mindestens eine Öffnung eingesetzt wird. Erfindungsgemäße Sterilbarrieren erlauben mindestens einen Gastransfer zwischen dem Kopfraum und der Umgebung oder der Reaktionsflüssigkeit und der Umgebung, insbesondere über Diffusion oder Konvektion. Sterilbarrieren im Sinne der Erfindung sind insbesondere aber nicht ausschließlich Sterilfilter, poröse Membranen (z.B. PTFE, Zellulose, hydrophil oder hydrophob, etc.), Wattestopfen oder -polster sowie offenporige Schäume aus Silikon, Polyurethan oder anderen Kunststoffen. Sterilbarrieren im Sinne der Erfindung werden zumeist mit der Wand des Reaktionsgefäßes verbunden, insbesondere aber nicht ausschließlich durch direktes Verkleben oder Verschweißen, sowie indirekt über geeignete Verschlusssysteme mit Schraub- oder Rastverschluss oder sonstige form- oder stoffschlüssige Verbindungen. Eine Fixierungsvorrichtung im Sinne der Erfindung ist jede Vorrichtung, die geeignet ist, mindestens ein Reaktionsgefäß an einer anderen Vorrichtung, insbesondere aber nicht ausschließlich an einem Tisch oder einer Schüttelplattform, zu befestigen. Fixierungsvorrichtungen stellen zwischen mindestens einem Reaktionsgefäß und mindestens einer weiteren Vorrichtung eine mechanisch belastbare Verbindung (insbesondere durch Form- oder Stoffschluss, Unterdrück sowie durch alle Arten des Klebens und der Adhäsion) her.
Lösung
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe gelöst durch ein Verfahren zur Durchführung von Reaktionsprozessen, welches auf der Grundidee beruht, die Durchmischung des Reaktionsgemisches über eine prozessbegleitende Änderung des Innenvolumens des Reaktionsgefäßes und die damit einhergehende Bewegung der Reaktionsflüssigkeit zu realisieren. Die Lösung der Aufgabe erfolgt somit erfindungsgemäß insbesondere durch ein Verfahren zur Durchführung von Reaktionsprozessen, bei dem mindestens ein Reaktionsgefäß mit mindestens einer Reaktionsflüssigkeit befüllt ist und das Innenvolumen des Reaktionsgefäßes nicht zu jeder Zeit des Reaktionsprozesses vollständig durch mindestens eine Reaktionsflüssigkeit ausgefüllt ist, wobei das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass das Innenvolumen des Reaktionsgefäßes im Verlaufe des Reaktionsprozesses eine Änderung erfährt, die eine Bewegung der mindestens einen Reaktionsflüssigkeit hervorruft
Erfindungsgemäß kann die Änderung des Innenvolumens auch mit einer Änderung der Form des Reaktionsgefäßes einhergehen. In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung lässt sich das erfindungsgemäße Verfahren dann an Reaktionsgefäßen mit mindestens einem flexiblen Bereich umsetzen, z.B. durch das Verformen, Verschieben oder Bewegen mindestens einer flexiblen Wand oder mindestens eines flexiblen Bereichs mindestens einer Wand des Reaktionsgefäßes.
In einer Ausgestaltung wird die Änderung des Innenvolumens gezielt zur Einstellung der
Durchmischung und/oder Begasung der Reaktionsflüssigkeit eingesetzt.
In einer Ausgestaltung kann das Innenvolumen um 5%, vorzugsweise zumindest 10%, weiter vorzugsweise zumindest 20% oder 50% verändert werden. In einer Ausgestaltung kann neben der Reaktionsflüssigkeit auch noch mindestens ein Kopfraum im Innenvorlumen vorgesehen sein, der insbesondere mit einer Gasphase befällt ist. Das Innenvolumen wird erfindungsgemäß derart verändert, dass das Volumen des Kopfraums um 5%, vorzugsweise zumindest 10%, weiter vorzugsweise zumindest 20% oder 50% verändert wird.
In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung werden die Änderungen des Innenvolumens oder der Form des Reaktionsgefäßes im Verlaufe des Reaktionsprozesses wiederholt, sodass sich beispielsweise durch kontinuierlich periodische Änderungen des Innenvolumens und die dadurch hervorgerufenen Bewegungen der Reaktionsflüssigkeit eine kontinuierliche Durchmischung der Reaktionsflüssigkeit während des gesamten Reaktionsprozesses realisieren lässt.
Erfindungsgemäß kann die Änderung des Innenvolumens oder der Form des Reaktionsgefäßes im Verlaufe des Reaktionsprozesses angepasst werden, insbesondere aber nicht ausschließlich hinsichtlich ihrer Art und Weise, Intensität, Periodizität und Geschwindigkeit. In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung erfolgt die Anpassung der Änderung des Innenvolumens oder der Form des Reaktionsgefäßes und damit die Anpassung der Durchmischung der Reaktionsflüssigkeit in Rückkopplung auf den jeweils aktuellen Reaktionsprozesszustand. Erfindungsgemäß liefern geeignete Sensoren zur Erfassung und geeignete Modelle zur Abbildung und Beschreibung dieses Zustands die notwendigen Daten, um über einen Rechner mit geeigneter Regelungssoftware die Anpassung der Änderungen des Innenvolumens des Reaktionsgefäßes vorzunehmen.
In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung ermöglicht die Änderung des Innenvolumens auch eine aktive und regelbare Begasung des Reaktionsprozesses durch Hervorrufung mindestens eines Gastransfers über mindestens eine Öffnung des Reaktionsgefäßes. Bei einer Vergrößerung des Innenvolumens kommt es dabei erfindungsgemäß zum Einströmen von Gas durch mindestens eine Öffnung des Reaktionsgefäßes, während bei einer Verkleinerung des Innenvolumens Gas aus dem Reaktionsgefäß durch mindestens eine Öffnung abgegeben wird.
In einigen Ausgestaltungen der Erfindung ist mindestens eine Öffnung derart am Reaktionsgefäß angeordnet, dass der Gastransfer zwischen dem Kopfraum des Reaktionsgefäßes und der Umgebung stattfindet In anderen Ausführungsformen der Erfindung ist die Öffnung derart am Reaktionsgefäß angeordnet, dass der Gastransfer zwischen Reaktionsflüssigkeit und Umgebung stattfindet, sodass durch die entstehende Blasensäule eine erhöhte Begasung der Reaktionsflüssigkeit erreichbar ist
In einigen Ausführungsformen erfolgt der erfindungsgemäß durch die Änderung des Innenvolumens hervorgerufene Gastransfer durch mindestens zwei Öffnungen des Reaktionsgefäßes, wobei über mindestens eine Öffnung, die mit dem Kopfraum in Verbindung steht, das Ausströmen von Gas erfolgt, während über mindestens eine andere Öffnung, die mit der Reaktionsflüssigkeit in Verbindung steht, das Einströmen von Gas erfolgt
In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung ist mindestens eine Öffnung des Reaktionsgefäßes mit einer gaspermeablen Barriere verschlossen, sodass flüssige oder feste Stoffe nicht in den Innenraum des Reaktionsgefäßes gelangen oder aus ihm entweichen können. In einigen Ausführungen der Erfindung sind diese Barrieren als Sterilbarrieren ausgeführt, insbesondere aber nicht ausschließlich als Sterilfilter, Wattestopfen oder gaspermeable Membranen.
In einigen Ausführungen der Erfindung kann die Größe oder Form mindestens einer Öffnung des Reaktionsgefäßes automatisch oder manuell angepasst werden, um die für den Gastransfer zur Verfügung stehende Fläche an die Erfordernisse des jeweiligen Reaktionsprozesses oder Reaktionsprozesszustands anzupassen.
In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung wird der Gastransfer zwischen Kopfraum und Reaktionsflüssigkeit durch die erfindungsgemäße Änderung der Größe und der Form des Innenvolumens insofern erhöht, als dass sich dadurch erfindungsgemäß größere mit Reaktionsflüssigkeitsfilmen benetzte Bereiche auf den Innenwänden des Reaktionsgefäßes ergeben, die durch die erhöhte Kontaktfläche mit der Gasphase des Kopfraums einen vorteilhaft erhöhten Gasaustausch ermöglichen.
Die erfindungsgemäße Änderung des Innenvolumens des Reaktionsgefäßes oder seiner Form erfolgt je nach Ausführung der Erfindung durch verschiedene Bewegungen flexibler Wände des Reaktionsgefäßes, insbesondere aber nicht ausschließlich durch Auf-und-Ab- oder Hin-und-Her- Bewegungen oder durch rollende, gleitende oder massierende Bewegungen. In einigen Ausführungen der Erfindung umfasst das Reaktionsgefäß einen flexiblen Boden, der durch einen Aktuator auf und ab bewegt wird. Dieser Aktuator kann insbesondere aber nicht ausschließlich als Permanentmagnet oder als Elektromagnet ausgeführt sein, welcher durch ein externes magnetisches Feld bewegt wird.
In einigen Ausführungen der Erfindung erfolgt die das Innenvolumen ändernde Bewegung oder Verformung mindestens einer Wand vollständig aktiv durch Aktuatoren. In anderen Ausführungen der Erfindung wird nur ein Teil der Bewegung aktiv durch mindestens einen Aktuator verursacht, während der verbleibende Teil, insbesondere die Rückbewegung, durch die Elastizität der Wand selbst oder an ihr angebrachter und auf sie wirkender Federelemente verursacht wird.
In einigen Ausgestaltungen der Erfindung wird mindestens ein Reaktionsgefäß mitsamt der in ihm enthaltenen Reaktionsflüssigkeit prozessbegleitend geschüttelt, um eine Grunddurchmischung zu erzielen, die dann unter Einsatz des erfindungsgemäßen Verfahrens individuell, je nach Anforderungen des jeweiligen Reaktionsprozesses, angepasst wird.
In einigen Ausgestaltungen der Erfindung werden zudem Aktuatoren, welche zur Verformung des Reaktionsgefäßes geeignet sind, genutzt, um insbesondere durch Verformung des Bodens oder der Seitenwände des Reaktionsgefäßes einstellbare Strömungshindernisse zu generieren, die die Turbulenz und Stärke der Durchmischung einstellen können.
Erfindungsgemäß wird die Veränderung des Innenvolumens oder der Form des Reaktionsgefäßes durch einen oder durch mehrere Aktuatoren aktiv durchgeführt. Erfindungsgemäß kann die Veränderung des Innenvolumens oder der Form des Reaktionsgefäßes auch passiv durch Elastizitätsgradienten oder diskrete Elastizitätsunterschiede in den Wänden eines geschüttelten Reaktionsgefäßes hervorgerufen werden.
In einigen Ausführungen der Erfindung wird die zur Bewegung der Reaktionsflüssigkeit mittels Änderung des Innenvolumens oder der Form des Reaktionsgefäßes notwendige Energie überwacht, bilanziert und genutzt, um insbesondere aber nicht ausschließlich Änderungen der Masse oder der Viskosität der Reaktionsflüssigkeit zu detektieren und die Bedingungen des Reaktionsprozesses entsprechend anzupassen. In einigen Ausführungen der Erfindung umfasst die erfindungsgemäße Vorrichtung im Allgemeinen oder das Reaktionsgefäß im Besonderen geeignete Sensorik, um die Durchmischung, Begasung und weitere essentielle Prozessparameter des in der Reaktionsflüssigkeit ablaufenden Prozesses erfassen und die Prozessregelung einfließen lassen zu können. Insbesondere können an oder in elastisch verformbaren Bereichen des Reaktionsgefäßes resistive oder kapazitive Dehnungsmessstreifen angebracht sein, die eine Beurteilung der Form, Verteilung und Masse der Reaktionsflüssigkeit über die Form des Reaktionsgefäßes ermöglichen. In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung kann somit die Änderung des Innenvolumens oder der Form des Reaktionsgefäßes im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens im Verlaufe eines jeden Reaktionsprozesses auf dessen jeweils aktuelle Erfordernisse angepasst werden.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der Figuren und Ausführungsbeispiele näher erläutert Auf Bezugszeichen in den Figuren, welche Komponenten der Erfindung bezeichnen, die bereits in der gleichen Figur oder aber in einer anderen Figur unter gleichen Umständen oder gleicher Darstellung verwendet wurden, wird teilweise verzichtet, um die Klarheit und Übersichtlichkeit der Figuren zu erhalten. Graphische Elemente ohne Bezugszeichen sind daher unter Beachtung der Bezugszeichenliste, der anderen Figuren, der bezeichneten Darstellungen innerhalb derselben Figur, der Musterung oder Strukturierung bereits bezeichneter graphischer Elemente sowie unter Hinzuziehung der gesamten Beschreibung und der Ansprüche zu interpretieren.
Ausführungsbeispiele und Figuren
Figur 1 zeigt eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Figur 2 zeigt eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit Änderung der Form des Reaktionsgefäßes.
Figur 3 zeigt eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit Gastransfer.
Figur 4 zeigt eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Figur 5 zeigt eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit magnetischem Aktuator.
Figur 1 zeigt eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Dazu ist ein Reaktionsgefäß 1 mit mindestens einer Reaktionsflüssigkeit 2 befüllt, welche im Verlaufe des Reaktionsprozesses zu durchmischen ist Die Reaktionsflüssigkeit 2 füllt jedoch das Reaktionsgefäß 1 nicht zu jedem Zeitpunkt des Reaktionsprozesses vollständig aus, sondern im Reaktionsgefäß 1 existiert zumindest zeitweilig ein Kopfraum 3, in dem sich keine Reaktionsflüssigkeit 2 befindet, sondern der üblicherweise mit einer Gasphase, insbesondere aber nicht ausschließlich Luft, gefüllt ist. Das gesamte Innenvolumen 4 des Reaktionsgefäßes 1 umfasst somit sämtliche Bereiche des Reaktionsgefäßes 1, die mit Reaktionsflüssigkeit 2 befüllt sind oder die Teil des Kopfraums 3 sind. Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich aus durch mindestens eine Änderung 5 des Innenvolumens 4 des Reaktionsgefäßes 1, wobei die Änderung 5 eine Bewegung 6 der Reaktionsflüssigkeit 2 und damit deren Durchmischung hervorruft
In einigen Ausführungen der Erfindung umfasst das Innenvolumen 4 während des gesamten Reaktionsprozesses mindestens einen Kopfraum 3, dessen Gasphase durch erfindungsgemäße Änderungen 5 des Innenvolumens 4 komprimiert oder dekomprimiert werden kann.
In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung existieren, wie in Figur 1 dargestellt, zumindest zwei unterschiedliche Grenzzustände des Innenvolumens 4, zwischen denen sämtliche Innenvolumenänderungen 5 periodisch kontinuierlich ablaufen, sodass die Reaktionsflüssigkeit 2 während des gesamten Reaktionsprozesses Bewegungen 6 ausführt und somit kontinuierlich durchmischt wird.
In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die Bildung eines Reaktionsflüssigkeitsfilms 17 auf der Differenzfläche der unterschiedlichen Grenzzustände des Innenvolumens 4. Dieser Reaktionsflüssigkeitsfilm 17 entsteht erfindungsgemäß durch die Anhaftung der Reaktionsflüssigkeit 2 an den Innenwänden des Reaktionsgefäßes 1. Er kann vorteilhaft den Gasaustausch zwischen Kopfraum 3 und Reaktionsflüssigkeit 2 erhöhen. Figur 2 zeigt eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens wie in Figur 1, jedoch zusätzlich zur Änderung 5 des Innenvolumens 4 mit einer Änderung der Form des Reaktionsgefäßes 1. Vorteilhaft lassen sich dadurch die erfindungsgemäßen Bewegungen 6 der Reaktionsflüssigkeit 2 verstärken oder gezielt lenken und beeinflussen. So kann in vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung durch gezielte Verformung des Reaktionsgefäßes 1 die Ausbildung inhomogen durchmischter Bereiche in der Reaktionsflüssigkeit 2 vermieden werden.
In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung erfolgt auch die Verformung des Reaktionsgefäßes 1 periodisch kontinuierlich, sodass die Reaktionsflüssigkeit 2 während des gesamten Reaktionsprozesses Bewegungen 6 ausführt und somit kontinuierlich durchmischt wird.
Figur 3 zeigt eine schematische Darstellung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit Verformung des Reaktionsgefäßes 1 wie in Figur 2, wobei das Reaktionsgefäß 1 hier noch eine Öffnung 7 umfasst. Erfindungsgemäß rufen Änderungen 5 des Innenvolumens 4 des Reaktionsgefäßes 1 Druckänderungen im Kopfraum 3 hervor, die, wie in Figur 3 dargestellt, zu einem Gastransfer 8 über die Öffnung 7 des Reaktionsgefäßes 1 führen.
Erfindungsgemäß führen somit Vergrößerungen des Innenvolumens 4 zum Einströmen von Gasen in das Reaktionsgefäß 1 und Verkleinerungen des Innenvolumens 4 zum Ausströmen von Gasen aus dem Reaktionsgefäß 1. Erfindungsgemäß kann somit über eine Anpassung der Änderung 5 des Innenvolumens 4 des Reaktionsgefäßes 1 auch die Intensität und Geschwindigkeit des Gastransfers 8 und damit der Begasung der Reaktionsflüssigkeit 2 angepasst und nach den Erfordernissen des in ihr ablaufenden Reaktionsprozesses geregelt werden.
Dabei kann die Änderung des Innenvolumens beträchtlich sein, um die gewünschte Begasung und/oder Durchmischung zu erreichen. Eine Änderung des Innenvolumens um mehr als 5%, auch mehr als 50% sind möglich. Auch eine Änderung des Volumens des Kopfraumes um dieses Ausmaß ist möglich.
Vorteilhaft ergibt sich aus dieser Art der Begasung ein oszillierendes Begasungsverfahren ähnlich der menschlichen Atmung. Dabei wird die Bildung von Schäumen vermieden aber gleichzeitig erfolgt im Vergleich zu passiv begasten Schüttelreaktionen ein deutlich effizienterer aktiver Gasaustausch zwischen dem Kopfraum 3 und der Umgebung des Reaktionsgefäßes 1. Zudem ergibt sich durch die Unterteilung in die mindestens zwei dargestellten Zustände mit großem und kleinerem Kopfraumvolumen vorteilhaft ein zweiphasiges Gasaustauschverfahren, bei dem in der Einströmungsphase (links) durch die gleichzeitige erfindungsgemäße Bildung eines Reaktionsflüssigkeitsfilms 17 eine große Oberfläche zum Gasaustausch zwischen Kopfraum 3 und Reaktionsflüssigkeit 2 zur Verfügung steht, während die Ausströmungsphase (rechts) mit einem Gasgemisch erfolgt, das beispielsweise Sauerstoff an die Reaktionsflüssigkeit 2 abgegeben und Kohlenstoffdioxid aus dieser aufgenommen hat Auch hier verhält sich das erfindungsgemäße Verfahren analog zur menschlichen Atmung.
Figur 4 zeigt eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Die Vorrichtung umfasst ein Reaktionsgefäß 1, das mit einer Reaktionsflüssigkeit 2 befüllt ist. Das Reaktionsgefäß 1 umfasst weiterhin einen Kopfraum 3. Dieser füllt zusammen mit der Reaktionsflüssigkeit 2 das Innenvolumen 4 des Reaktionsgefäßes 1 aus. Mindestens eine Wand oder mindestens ein Teil mindestens einer Wand des Reaktionsgefäßes 1 ist flexibel ausgeführt, hier als flexible Wand 10. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist diese flexible Wand 10 zumindest zeitweilig in Kontakt mit mindestens einem Aktuator 9, durch den die flexible Wand 10 verschoben oder verformt wird, um die erfindungsgemäße Änderung 5 des Innenvolumens 4 oder der Form des Reaktionsgefäßes 1 und damit die zur Durchmischung notwendige Bewegung 6 der Reaktionsflüssigkeit 2 herzurufen.
Figur 5 zeigt eine schematische Darstellung einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mit magnetischem Aktuator 9. Das Reaktionsgefäß 1 ist in Anlehnung an einen Erlenmeyerkolben ausgeführt und mit Reaktionsflüssigkeit 2 befüllt Die Ausführung des Bodens des Reaktionsgefäßes 1 als flexible Wand
10 erlaubt die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens. Als Aktuator 9 ist ein Permanentmagnet fest mit der flexiblen Wand 10 verbunden. Dieser Aktuator 9 wird über eine, mittels Aktuatorsteuerung 12 schalt- und regelbare, stromdurchflossene Spule als Aktuatorantrieb
11 und das durch sie hervorgerufene, schaltbare externe Magnetfeld 13 auf und ab bewegt Dadurch wird die Form und Ausdehnung der flexiblen Wand 10 und somit das Innenvolumen 4 und die Form des Reaktionsgefäßes 1 erfindungsgemäß verändert, sodass es zu einer durchmischenden Bewegung 6 der Reaktionsflüssigkeit 2 sowie zur Ausbildung des Gasaustausch-begünstigenden Reaktionsflüssigkeitsfilms 17 kommt
Das dargestellte Reaktionsgefäß 1 verfügt zudem über eine Öffnung 7, durch die, wie bereits für Figur 3 beschrieben, der erfindungsgemäße Gastransfer 8 zwischen dem Kopfraum 3 und der Umgebung des Reaktionsgefäßes 1 erfolgt. Die Öffnung 7 ist mit einer gaspermeablen Sterilbarriere 14 verschlossen, die Verunreinigungen der Reaktionsflüssigkeit 2 verhindert
Am Reaktionsgefäß 1 befinden sich zudem Fixierungsvorrichtungen 15, die eine Befestigung des Reaktionsgefäßes 1 auf einer Schüttelplattform erlauben, um eine Grunddurchmischung der Reaktionsflüssigkeit 2 mittels Schütteins zu erreichen.
Weiterhin befinden sich an oder in der flexiblen Wand 10 kapazitive oder resistive Dehnungsmessstreifen 16, um die Masse, Form und Verteilung der Reaktionsflüssigkeit 2 während des Reaktionsprozesses zu erfassen. Diese Daten können vorteilhaft in die Regelung und Ansteuerung des Aktuatorantriebs 11 über die Aktuatorsteuerung 12 und damit in die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens integriert werden.
In vorteilhafter Ausgestaltung der Erfindung mit Schüttelbetrieb sind der Aktuatorantrieb 11, die Aktuatorsteuerung 12 sowie die zur Erfassung und Analyse der Daten der Dehnungsmessstreifen 16 notwendigen elektrischen Schaltungen und Rechner in die Schüttelplattform integriert, auf der das Reaktionsgefäß 1 mittels der Fixierungsvorrichtungen 15 befestigt ist.
Bezugszeichenliste
Zur jeweiligen Interpretation der Bezugszeichen sind Beschreibung und Ansprüche zu beachten.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zur Durchführung von Reaktionsprozessen, insbesondere zur Einstellung der Durchmischung und/oder Begasung einer Reaktionsflüssigkeit (2) während der
Durchführung von Reaktionsprozessen,
wobei mindestens ein Reaktionsgefäß (1) mit mindestens einer Reaktionsflüssigkeit (2) befüllt ist,
wobei das Innenvolumen (4) des Reaktionsgefäßes (1) nicht zu jeder Zeit des
Reaktionsprozesses vollständig durch die mindestens eine Reaktionsflüssigkeit (2) ausgefüllt ist,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Innenvolumen (4) des Reaktionsgefäßes (1) im Verlaufe des Reaktionsprozesses, insbesondere gezielt, eine Änderung (5) erfährt, die eine Bewegung (6) der mindestens einen Reaktionsflüssigkeit (2) hervorruft
2. Verfahren nach dem vorherigen Anspruch,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Änderung des Innenvolumens gezielt zur Einstellung der Durchmischung und/oder Begasung der Reaktionsflüssigkeit (2) eingesetzt wird.
3. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Innenvolumen um 5%, vorzugsweise zumindest 10%, weiter vorzugsweise zumindest 20% oder 50% verändert wird.
4 Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass neben der Reaktionsflüssigkeit (2) auch noch mindestens ein Kopfraum (3) im
Innenvolumen vorgesehen ist, der insbesondere mit einer Gasphase befüllt ist,
und dass das Innenvolumen derart verändert wird, dass das Volumen des Kopfraums um 5%, vorzugsweise zumindest 10%, weiter vorzugsweise zumindest 20% oder 50% verändert wird.
5. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Änderung (5) des Innenvolumens (4) mit einer Änderung der Form des
Reaktionsgefäßes (1) einhergeht
6. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Änderung (5) des Innenvolumens (4) oder der Form des Reaktionsgefäßes (1) im Verlaufe des Reaktionsprozesses wiederholt, periodisch oder kontinuierlich erfolgt
7. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Änderung (5) des Innenvolumens (4) mindestens einen Gastransfer (8) über mindestens eine Öffnung (7) des Reaktionsgefäßes (1) hervorruft
8. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass mindestens eine flexible Wand (10) durch mindestens einen Aktuator (9) verformt wird, um eine Änderung (5) des Innenvolumens (4) oder der Form des Reaktionsgefäßes (1 zu erreichen und damit die Reaktionsflüssigkeit (2) in Bewegung (6) zu versetzen und zu durchmischen.
9. Verfahren nach einem der vorherigen Ansprüche,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Änderung (5) des Innenvolumens (4) oder der Form des Reaktionsgefäßes (1) im Verlaufe des Reaktionsprozesses an dessen Erfordernisse angepasst wird.
10. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach einem der vorherigen Ansprüche, umfassend mindestens ein Reaktionsgefäß (1), welches mindestens eine
Reaktionsflüssigkeit (2) enthält,
wobei das Innenvolumen (4) des Reaktionsgefäßes (1) zu mindestens einem Zeitpunkt des Reaktionsprozesses neben der Reaktionsflüssigkeit (2) auch noch mindestens einen Kopfraum (3) umfasst,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Reaktionsgefäß mindestens eine flexible Wand oder mindestens einen flexiblen Wandbereich (10) umfasst und
dass die Vorrichtung mindestens einen Aktuator (9) umfasst, der eingerichtet ist, insbesondere zur gezielten Einstellung der Durchmischung und/oder Begasung einer Reaktionsflüssigkeit, eine Änderung (5) des Innenvolumens (4) oder der Form des Reaktionsgefäßes (1) herbeizuführen.
11. Vorrichtung nach dem vorherigen Anspruch,
dadurch gekennzeichnet,
dass die Vorrichtung einen Aktuatorantrieb (11) und eine Aktuatorsteuerung (12) umfasst
12 Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 oder 11,
dadurch gekennzeichnet,
dass das Reaktionsgefäß (1) mindestens eine Öffnung (7) umfasst, die geeignet ist, mindestens einen Gastransfer (8) herbeizuführen.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 10 bis 12,
dadurch gekennzeichnet,
dass mindestens eine Öffnung (7) des Reaktionsgefäßes (1) mit einer Sterilbarriere (14) verschlossen ist
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