EP3886821A1 - Transdermales therapeutisches system mit diffusionsbarriere - Google Patents

Transdermales therapeutisches system mit diffusionsbarriere

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EP3886821A1
EP3886821A1 EP19809785.9A EP19809785A EP3886821A1 EP 3886821 A1 EP3886821 A1 EP 3886821A1 EP 19809785 A EP19809785 A EP 19809785A EP 3886821 A1 EP3886821 A1 EP 3886821A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
active substance
polymer matrix
carrier layer
containing polymer
sensitive adhesive
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP19809785.9A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nico Reum
Marco Emgenbroich
Sandra Wiedersberg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Pending legal-status Critical Current

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    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
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    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
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Definitions

  • the present invention relates to a transdermal therapeutic system (abbreviated to “TTS”) comprising an active substance carrier layer with at least one active substance-containing polymer matrix applied to the active substance carrier layer, comprising at least one pressure sensitive adhesive and at least one pharmacologically active substance which can be absorbed via human or animal skin, and one with an active ingredient-free pressure sensitive adhesive largely fully coated adhesive carrier layer, which is glued directly onto the flat side of the active ingredient carrier layer facing away from the active ingredient-containing polymer matrix by means of the active ingredient-free pressure sensitive adhesive, the adhesive carrier layer projecting all around the edge of the active ingredient carrier layer.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • the invention further relates to the use of this transdermal therapeutic system and a kit containing the ses.
  • Transdermal therapeutic systems are flat, layer-by-layer pharmaceutical products in which one or more active substances with or without auxiliary substances (e.g. penetration accelerators) are embedded in a possibly adhesive polymer matrix.
  • this polymer matrix is produced by coating a carrier film with the polymer composition containing the active ingredient and then providing it with a cover film which remains on the skin even during the application of the transdermal therapeutic system.
  • the carrier film serves as a protective layer for the polymer matrix during the duration of the storage and, if appropriate, as an application aid for the later use of the transdermal therapeutic system.
  • Transdermal therapeutic systems enable continuous drug delivery over the entire application period. They are therefore comparable in terms of their concentration-time profiles to continuous drip infusions. Numerous transdermal therapeutic systems with different active substances and combinations of active substances are on the pharmaceutical market today.
  • hormone replacement therapy particularly in menopausal women.
  • estrogen-containing monopreparations were primarily used for this.
  • transdermal therapeutic systems have been offered which contain a combination of estrogens (eg 17ß-estradiol) and gestagens (eg Norethiste ron).
  • Testosterone the male sex hormone, also belongs to the group of steroid hormones that are used in hormone replacement therapy, especially in the treatment of hypogonadism.
  • transdermal therapeutic systems are constructed as so-called matrix systems. These are systems in which the pressure-sensitive or non-pressure-sensitive polymer matrix has the active substance dissolved or suspended Contains form.
  • the polymer matrix mostly consists of pressure-sensitive adhesives based on polyacrylates.
  • the active substance patches are frequently cut square, for example square, in order to minimize cutting losses. Since square plasters are easier to detach from the skin, the fastening plaster is glued over them for a better grip, which generally has rounded corners or is generally round.
  • US 2017/0290779 A1 discloses a plaster for dermal use, the plaster comprising an active reservoir layer, a carrier layer projecting beyond this layer and a further carrier layer projecting from both previous layers, which is coated with an adhesive.
  • the reservoir layer can comprise a pressure-sensitive adhesive and / or a non-adhesive polymer matrix. The production of this layer structure is extremely complex and requires a high degree of manufacturing precision in its composition.
  • WO 2016/081616 A2 describes a plaster formulation for the transdermal delivery of water-soluble active ingredients, peptides, proteins and oligosaccharides.
  • the patch comprises a layer which contains an active ingredient and a polymer matrix, and an adhesive layer, the adhesive layer projecting beyond the active ingredient / polymer layer. Furthermore, the adhesive layer comprises an adhesive-free zone, which projects above the active ingredient / polymer layer.
  • EP 0 755 284 B1 teaches a topical dressing for dermal and / or transdermal administration of a substance, the dressing comprising a carrier layer which is coated with an adhesive. Furthermore, the backing layer comprises a circular, cut-out area that is adhesive-free. A cutout is defined in the cut-out area, into which a cushion containing an active ingredient is inserted, the cushion having a smaller diameter than the cut-out area. This creates a transition area of reduced layer thickness between the cushion containing the active ingredient and the adhesive layer.
  • the object of the present invention was to provide a transdermal therapeutic system of the type mentioned at the outset, which can be manufactured more cost-effectively, at the same time has good adhesive properties on the skin and in which a migration of the pharmacologically active ingredient into the adhesive of the Fastening plasters largely prevented.
  • this object is achieved in that a region of reduced coating thickness on the active substance-containing polymer matrix and / or on the active substance-free pressure sensitive adhesive is provided between the active substance-containing polymer matrix and the active substance-free pressure-sensitive adhesive layer and / or on the active substance-free pressure-sensitive adhesive which acts as a diffusion barrier Diffusion of the pharmacologically active substance and / or one or more auxiliary substances in the adhesive of the adhesive backing layer is prevented.
  • the invention thus relates to a transdermal therapeutic system comprising
  • an active substance carrier layer with at least one active substance-containing polymer matrix applied to the active substance carrier layer containing at least one pressure sensitive adhesive and at least one pharmacologically active substance which can be absorbed by human or animal skin, and
  • the peripheral circumferential area of reduced coating thickness is preferably produced in the manner in which the active substance carrier layer, initially coated over its entire area with the active substance-containing polymer matrix, is fed to a punching tool which comprises a hollow cylinder and an outside of the hollow cylinder, in particular concentrically and directly adjacent to the cutting knife.
  • a punching tool which comprises a hollow cylinder and an outside of the hollow cylinder, in particular concentrically and directly adjacent to the cutting knife.
  • the hollow cylinder is first pressed onto the coated active substance carrier layer. This pushes the adhesive away to the side so that the Coating thickness of active ingredient-containing polymer matrix is significantly reduced in this area.
  • the active ingredient carrier layer is then punched out with the cutting edge around the area of reduced coating thickness of the active ingredient-containing polymer matrix by means of the cutting knife.
  • This procedure is particularly advantageous because in this process it is possible to start with a support material for the active ingredient support layer coated over the entire area with the active ingredient-containing polymer matrix and the coated active ingredient support layer can be produced in one operation without loss of material and without expensive local coating methods. Even if a residual layer thickness of the active substance-containing polymer matrix remains during this process, this is still sufficient to practically completely prevent diffusion of the pharmacologically active substance into the adhesive of the adhesive backing layer.
  • the present invention thus also relates to a method for producing a transdermal therapeutic system according to the invention, comprising the steps
  • an active substance carrier layer with at least one active substance-containing polymer matrix applied to the active substance carrier layer and containing at least one pressure sensitive adhesive and at least one pharmacologically active substance that is absorbable via human or deep skin, as well as
  • the cutting knife is preferably first placed in its starting position and only then is the hollow cylinder raised.
  • the punching is preferably carried out by the flat side facing away from the active ingredient-containing polymer matrix, but it is also possible to punch from the side of the active ingredient-containing polymer matrix.
  • the diecut obtained as above, with its flat side facing away from the active ingredient-containing polymer matrix, is glued onto the adhesive side of the adhesive backing layer in such a way that the adhesive backing layer extends beyond the edge of the active ingredient carrier layer.
  • the transdermal therapeutic system thus produced is then typically covered and packaged with a protective layer in the form of a release liner on the adhesive side.
  • the invention further relates to the use of a transdermal therapeutic system according to the invention for the treatment of hypogonadism, for hormone replacement therapy, Alzheimer's, Parkinson's, multiple sclerosis, bipolar disorders, muscle tension, severe pain, high blood pressure or for contraception just to name a few.
  • Another object of the present invention relates to a kit comprising a transdermal therapeutic system according to the invention in an outer packaging and optionally a usage instruction comprising an instruction for use according to the invention.
  • pressure sensitive adhesive systems known to the person skilled in the art can be used independently of one another, which are suitable for use on the skin.
  • a pressure-sensitive adhesive in the sense of the present invention is an adhesive which has a permanent tack in a range from 0 to 40 ° C., in particular at room temperature, and forms good adhesion to various surfaces under slight pressure, in particular to human skin. This is also known as "tacky".
  • Suitable adhesives are known to the person skilled in the art from the technical field of adhesive tapes, in particular medical adhesive tapes or rapid wound dressings.
  • Suitable pressure sensitive adhesives have, for example, a glass transition temperature T g of ⁇ -10 ° C.
  • the glass transition temperature T g can be determined by means of DSC (differential scanning calorimetry) with a Mettler DSC 12E (Mettler Toledo GmbH, Giessen, DE) at a heating rate of 10 K / min.
  • Examples of pressure-sensitive adhesives that can be used are those as disclosed in DE 101 41 652 A1. Pressure sensitive adhesives that are suitable on the market are available, for example, under the brand names DUROTAK® and GELVA® (both from Henkel AG & Co. KGaA).
  • Suitable silicone adhesive (BIO-PSA 7-4101, BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4201, BIO-PSA 7-4202, BIO-PSA 7-4301, BIO-PSA 7-4302, BIO-PSA 7- 4401, BIO-PSA 7-4402, BIO-PSA 7-4501, BIO-PSA 7-4502, BIO-PSA 7- 4601, BIO-PSA 7-4602,), silicone-acrylate hybrid systems (7-6101 SilAc Hybrid PSA, 7-6102 SilAc Hybrid PSA, 7-6301 SilAc Hybrid PSA, 7-6302 SilAc Hybrid PSA) and 2-component silicone adhesive (MG7-9700 Kit (A&B), MG7-9800 Kit (A&B), MG7-9850 Kit (A&B), MG7- 9900 Kit (A&B), MG7-1010 Kit (A&B)) are from Dow Corning, Polyisobutylene (Oppanol B10 N, Oppanol B10 SFN, Oppano
  • the transdermal therapeutic system comprises an active substance carrier layer and an adhesive carrier layer.
  • the carrier material used for the active substance carrier layer and the adhesive carrier layer can be the same or different.
  • the carrier can be in the form of a film, fabric, scrim, fleece or knitted fabric.
  • the carrier is expediently so flexible that the system can adapt to the skin.
  • Suitable backing materials include conventional flexible backing materials used for pressure sensitive adhesive tapes, such as polyethylene, in particular low-density polyethylene, linear low-density polyethylene, metallocene polyethylene, high-density polyethylene, polypropylene, polyesters such as polyethylene terephthalate, randomly oriented nylon fibers, ethylene vinyl acetate copolymer, Polyurethane, natural fibers such as rayon and the like. Supports that are layered, such as polyethylene terephthalate-aluminum-polyethylene composites, are also suitable.
  • the carrier should be essentially inert to the components of the active substance-containing polymer matrix and the active substance-free pressure sensitive adhesive.
  • the thickness of the carrier material depends on the desired requirements and is, for example, in the range from 5 to 100 ⁇ m.
  • a polyethylene terephthalate film is preferably used as the carrier material, the thickness of which is more preferably in the range from 10 to 40 ⁇ m.
  • the non-coated side of the active ingredient carrier layer and in particular the adhesive carrier layer can be lacquered, for example in skin colors, in order to make the patch less visually conspicuous when worn.
  • the area of the transdermal therapeutic system depends on the requirements and is typically 1.0 to 250 cm 2 .
  • the polymer matrix of the active substance-containing polymer matrix and the active substance-free pressure sensitive adhesive can be provided with a protective layer covering the entire surface, the protective layer on the Flat side facing the active substance-containing polymer matrix is in particular equipped with an adhesion-reducing coating, preferably with siliconization or, in particular in the case of silicone adhesives, with fluorosiliconization.
  • the adhesion-reducing coating enables the protective layer to be removed more easily, since this is peeled off before the TTS is used to expose the tacky areas.
  • Suitable protective layers include conventional release liners comprising a known sheet material, such as a polyester sheet, a polyethylene sheet, a polystyrene sheet, or a paper coated with polyethylene coated with a suitable fluoropolymer or silicone based coating.
  • the invention relates to a transdermal therapeutic system comprising
  • an active substance carrier layer with at least one active substance-containing polymer matrix applied to the active substance carrier layer containing at least one pressure sensitive adhesive and at least one pharmacologically active substance which can be absorbed by human or animal skin, and
  • the invention relates to a system according to embodiment 1, characterized in that the pressure-sensitive adhesive layer is largely coated with the active substance-free pressure-sensitive adhesive and glued to the active substance carrier layer, the active substance carrier layer having the area of reduced coating thickness on the active substance-containing polymer matrix all around the edge.
  • the invention relates to a system according to embodiment 2, characterized in that the peripheral area of reduced coating thickness is produced or can be produced by the material for the active substance carrier layer coated with the active substance-containing polymer matrix being fed to a punching tool which has a hollow cylinder and a outside of the hollow cylinder, in particular concentrically and directly comprises a cutting knife arranged adjacent to it, the hollow cylinder first being pressed onto the coated active substance carrier layer while reducing the coating thickness of the polymer matrix containing the active substance, and then the cutting agent knife is used to punch out the active substance carrier layer with a circumferential area of reduced coating thickness of the active substance-containing polymer matrix by means of the cutting knife.
  • a punching tool which has a hollow cylinder and a outside of the hollow cylinder, in particular concentrically and directly comprises a cutting knife arranged adjacent to it, the hollow cylinder first being pressed onto the coated active substance carrier layer while reducing the coating thickness of the polymer matrix containing the active substance, and then the cutting agent knife is used to punch out the active substance
  • the invention relates to a system according to embodiment 1, characterized in that the adhesive carrier layer on the border to the active substance carrier layer continuously has the area of reduced coating thickness on the active substance-free pressure sensitive adhesive.
  • the invention relates to a system according to one of the preceding embodiments, characterized in that in the system the active substance-containing polymer matrix is applied directly to the active substance carrier layer and the active substance-free pressure-sensitive adhesive is applied directly to the adhesive carrier layer and between the flat side facing away from the active substance-containing polymer matrix Active ingredient carrier layer and the active ingredient-free pressure sensitive adhesive of the adhesive carrier layer is no further layer.
  • the invention relates to a system according to one of the above embodiments, characterized in that the polymer matrix of the active ingredient-containing polymer matrix and the active ingredient-free pressure sensitive adhesive is selected independently of one another from acrylates, silicone pressure sensitive adhesives, polyisobutylenes, SIS copolymers, silicone acrylate Hybrid systems, such as those sold by Dow Corning Healthcare Solutions, and mixtures thereof.
  • the invention relates to a system according to one of the above embodiments.
  • the pharmacologically active substance is selected from the group of the ⁇ -adrenoreceptor agonists, the ⁇ -adrenoreceptor agonists, the a Adrenoreceptor blockers, the ⁇ -adrenoreceptor blockers, the analgesics (narcotics), the analgesics (non-narcotics), the androgens, the anesthetics, the antiallergics, the antiandrogens, the antianginaosa, the antiarrhythmics, the penicilli ne, the anti-diabetic, the anti-dementia, the anti-histamines, the anti-migraine agents, the hydrogenated ergot alkaloids, the Ca-antagonists, the hormones, the serotonin antagonists, the thrombocyte aggregati, the adrenoreceptor agonists, the a
  • the invention relates to a system according to one of the preceding embodiments, characterized in that the circumferential area of reduced coating thickness is at most 20% of the thickness of the polymer matrix of the active substance-containing polymer matrix and / or the active ingredient-free pressure sensitive adhesive, in particular at most 15%, preferably 0.1 to 12%. In the area of reduced coating thickness, the active substance-containing polymer matrix and / or the active substance-free pressure sensitive adhesive can also be completely removed.
  • the invention relates to a system according to one of the above embodiments, characterized in that the circumferential area of reduced coating thickness has a width of 0.05 to 5.0 mm, in particular 0.1 to 3.0 mm.
  • the invention relates to a system according to one of the above embodiments, characterized in that the circumferential area of reduced coating thickness is essentially not interrupted.
  • the invention relates to a system according to one of the preceding embodiments, characterized in that the coating thickness of the active ingredient-containing polymer matrix and / or of the active ingredient-free pressure sensitive adhesive is 20 to 800 pm, in particular 40 to 400 pm.
  • the invention relates to a system according to one of the preceding embodiments, characterized in that a protective layer covering the entire surface of the polymer matrix of the active substance-containing polymer matrix and the active substance-free pressure-sensitive adhesive is provided, the protective layer on the flat side facing the active substance-containing polymer matrix in particular with is equipped with an adhesion-reducing coating, preferably with siliconization or fluorosiliconization.
  • the invention relates to a method for producing a transdermal therapeutic system according to one of the embodiments 1 to 12, comprising the steps
  • an active ingredient carrier layer with at least one active ingredient-containing polymer matrix applied to the active ingredient carrier layer, comprising at least one pressure sensitive adhesive and at least one pharmacologically active ingredient, which can be absorbed via human or animal skin, and
  • the adhesive carrier layer extends all around the edge of the active substance carrier layer, characterized in that between the active substance-containing polymer matrix and the active substance-free pressure-sensitive adhesive there is a coating thickness of active substance-containing polymer matrix and / or on the active substance-free pressure-sensitive adhesive which is reduced by a continuous area, the edge-circumferential area of reduced coating thickness preferably being produced by coating the entire area with the active substance-containing polymer matrix
  • a punching tool which comprises a hollow cylinder and an outside of the hollow cylinder and in particular concentrically and immediately adjacent to the cutting knife arranged sem, wherein the hollow cylinder is first pressed onto the coated active substance carrier layer while reducing the coating thickness of the active substance-containing polymer matrix and then, by means of the cutting knife, the active ingredient carrier layer with a peripheral area of reduced coating thickness acting on substance-containing polymer matrix is punched out.
  • the invention relates to the use of a transdermal therapeutic system according to one of the embodiments 1 to 12 for the treatment of the human or animal body, in particular hypogonadism, for hormone substitution therapy, for Alzheimer's, for Parkinson's, for multiple sclerosis, for bipolar Disorders, muscle tension, severe pain, high blood pressure or for contraception.
  • the invention relates to a kit comprising at least one transdermal therapeutic system according to one of embodiments 1 to 12 in an outer packaging, and optionally to a user manual comprising an instruction for use according to embodiment 14.
  • Fig. 1 shows an intermediate stage in the manufacture of a transdermal therapeutic system according to the invention
  • FIG. 2 shows an embodiment of the completed transdermal therapeutic system according to the invention according to FIG. 2.
  • the transdermal therapeutic system 1 comprises an active substance carrier layer 2 with at least one active substance-containing polymer matrix 3 applied to the active substance carrier layer 2, containing at least one pressure sensitive adhesive and at least one pharmacologically active substance, in the present case scopalamine, which can be absorbed via human or animal skin.
  • the active substance carrier layer 2 has an area around the edge of a reduced coating thickness 4 of the active substance-containing polymer matrix and is applied to a protective layer 5 which covers the active substance-containing polymer matrix 3 over its entire area and projects beyond the edge and is provided with a silicone coating to reduce the adhesion of the pressure-sensitive adhesive.
  • the active substance carrier layer 2 On the flat side opposite the active substance-containing polymer matrix 3, the active substance carrier layer 2 is covered over the entire surface with an adhesive carrier layer 6, which is glued directly onto the active substance carrier layer 2 by means of an active substance-free pressure sensitive adhesive 7.
  • the adhesive backing layer 6 is coated over the entire area with the active ingredient-free pressure sensitive adhesive 7.
  • an active substance carrier layer 2 with an active substance-containing polymer matrix 3 is firstly comprised of at least one pressure-sensitive adhesive, in the present case a silicone-based pressure-sensitive adhesive, and at least one pharmacologically active substance, which is absorbable via human or animal skin Scopalamin, is coated.
  • the material for the active substance carrier layer 2, which is initially coated over the entire surface with the active substance-containing polymer matrix 3, is fed to a punching tool which comprises a hollow cylinder and an outside of the hollow cylinder and a cutting knife arranged concentrically and immediately adjacent to the latter.
  • the hollow cylinder is pressed onto the coated active substance carrier layer 2 while reducing the coating thickness of the active substance-containing polymer matrix, whereby a circumferential area of reduced coating thickness 4 of the active substance-containing polymer matrix is obtained.
  • the active ingredient carrier layer 2 is punched out outside the circumferential area of reduced coating thickness 4 by means of the cutting knife and applied to a protective layer 5 provided with a silicone coating, which completely covers the active ingredient-containing polymer matrix 3 and projects beyond it on the edge.
  • the active substance-containing polymer matrix 3 depending on the contact pressure of the hollow cylinder and the softness of the active substance-containing polymer matrix 3, can be removed completely or largely completely in the region of the hollow cylinder.
  • An intermediate product 10 is obtained, the layer structure of which is shown in FIG. 1.
  • the active substance carrier layer 2 is covered over the entire surface on the flat side opposite the active substance-containing polymer matrix 3 with an adhesive carrier layer 6, which is glued directly onto the active substance carrier layer 2 by means of an active substance-free pressure-sensitive adhesive 7, whereby the transdermal therapeutic system 1 according to the invention is obtained.
  • an adhesive carrier layer 6 which is glued directly onto the active substance carrier layer 2 by means of an active substance-free pressure-sensitive adhesive 7, whereby the transdermal therapeutic system 1 according to the invention is obtained.
  • a silicone-based pressure sensitive adhesive is used.
  • the transdermal therapeutic system 1 produced in this way is individually sealed airtight after production in an aluminum-laminated polyester film packaging and stored for 6 months at 40 ° C. and 75% rel. Humidity subjected in a climatic chamber. The transdermal therapeutic system 1 is then removed from the packaging and examined for a possible migration of the scopolamine. No scopalamine could be detected in the drug-free pressure-sensitive adhesive 7.
  • the protective layer 5 is removed and the remaining layer structure is placed on the adhesive side of the desired area of skin and pressed on.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (1) umfassend • eine Wirkstoffträgerschicht (2) mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht (2) aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, sowie • eine mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) weitestgehend vollflächig beschichtete Haftträgerschicht (6), die mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs (7) unmittelbar auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht (2) aufgeklebt ist, wobei die Haftträgerschicht (6) die Wirkstoffträgerschicht (2) randseitig umlaufend überragt, wobei das System dadurch gekennzeichnet ist, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) und dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) ein umlaufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) an wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) vorgesehen ist. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieses transdermalen therapeutischen Systems und ein Kit, welches dieses enthält.

Description

Transdermales therapeutisches System mit Diffusionsbarriere
Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System (abgekürzt„TTS“) umfassend eine Wirkstoffträgerschicht mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht aufge brachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirk stoff, sowie eine mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff weitestgehend vollflächig beschichtete Haftträgerschicht, die mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs unmittelbar auf der der wirkstoffhal tigen Polymermatrix abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht aufgeklebt ist, wobei die Haftträgerschicht die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend überragt. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung dieses transdermalen therapeutischen Systems und ein Kit, welches die ses enthält.
Bei transdermalen therapeutischen Systemen (TTS) handelt es sich um flächenförmige, schicht weise aufgebaute pharmazeutische Produkte, bei denen ein oder mehrere Wirkstoffe mit oder oh ne Hilfsstoffe (z. B. Penetrationsbeschleuniger) in eine ggf. haftklebende Polymermatrix eingebet tet sind. In der Regel wird diese Polymermatrix hergestellt, indem eine Trägerfolie mit der den Wirkstoff enthaltende Polymermasse beschichtet und anschließend mit einer Abdeckfolie versehen wird, welche auch während der Applikation des transdermalen therapeutischen Systems auf der Haut verbleibt. Die Trägerfolie dient als Schutzschicht für die Polymermatrix während der Dauer der Lagerung und gegebenenfalls als Applikationshilfe für die spätere Anwendung des transder malen therapeutischen Systems.
Transdermale therapeutische Systeme ermöglichen eine kontinuierliche Wirkstoffzufuhr über den gesamten Applikationszeitraum. Sie sind daher bezüglich ihrer Konzentrations-Zeit-Profile ver gleichbar mit Dauertropfinfusionen. Zahlreiche transdermale therapeutische Systeme mit unter schiedlichen Wirkstoffen und Wirkstoffkombinationen befinden sich heute auf dem Arzneimittel markt. Eines der wichtigsten Indikationsgebiete für transdermale therapeutische Systeme ist die Hormonsubstitutionstherapie, insbesondere bei Frauen in der Menopause. In den frühen Jahren der transdermalen Hormonsubstitutionstherapie wurden hierfür vor allem estrogenhaltige Mo nopräparate eingesetzt. Neuerdings werden jedoch transdermale therapeutische Systeme angebo- ten, die eine Kombination von Estrogenen (z. B. 17ß-Estradiol) und Gestagenen (z. B. Norethiste ron) enthalten. Testosteron, das männliche Sexualhormon gehört ebenfalls zur Gruppe der Stero idhormone, die im Rahmen einer Hormonsubstitutionstherapie Verwendung finden, insbesondere bei der Behandlung des Hypogonadismus.
Eine Reihe von kommerziell erhältlichen transdermalen therapeutischen Systemen sind als soge nannte Matrixsysteme konstruiert. Hierbei handelt es sich um Systeme, bei denen die haftklebend oder nicht-haftklebend ausgerüstete Polymermatrix den Wirkstoff in gelöster oder suspendierter Form enthält. Die Polymermatrix besteht dabei meistens aus Haftklebern auf der Basis von Poly- acrylaten.
Da bei manchen Anwendungen die im Wirkstoffpflaster des transdermalen therapeutischen Sys tems enthaltenen pharmakologisch aktiven Wirkstoffe teuer sind, werden die Wirkstoffpflaster häu fig eckig, beispielsweise quadratisch, zugeschnitten, um Schnittverluste zu minimieren. Da sich eckige Pflaster leichter von der Haut ablösen wird für einen besseren Halt das Befestigungspflas ter darüber geklebt, welches in der Regel abgerundete Ecken aufweist oder insgesamt rund ist.
Bei derartigen Ausgestaltungen kann es jedoch zu unerwünschten Migrationserscheinungen des Wirkstoffs und/oder eines oder mehrerer Hilfsstoffe in die unmittelbar angrenzende Haftkleber matrix des Befestigungspflasters kommen. Da der Wirkstoff möglicherweise nicht mehr aus der Haftklebermatrix in die Haut migrieren kann, kann es so zu unkontrollierten Verlusten an Wirkstoff kommen, sodass nicht die gewünschte Wirkstoff-Dosierung erreicht wird. Um diesem Migrations problem entgegenzutreten sind aus dem Stand der Technik verschiedene Ansätze bekannt.
US 2017/0290779 A1 offenbart ein Pflaster zur dermalen Anwendung, wobei das Pflaster eine aktive Reservoirschicht, eine diese Schicht überragende Trägerschicht und eine weitere beide vorherigen Schichten überragende Trägerschicht umfasst, die mit einem Klebstoff beschichtet ist. Dabei kann die Reservoirschicht einen druckempfindlichen Klebstoff und/oder eine nicht-klebende Polymermatrix umfassen. Die Herstellung dieses Schichtaufbaus ist äußerst aufwändig und erfor dert bei dessen Zusammensetzung ein hohes Maß an Fertigungspräzision.
WO 2016/081616 A2 beschreibt eine Pflasterformulierung für die transdermale Abgabe von was serlöslichen Wirkstoffen, Peptiden, Proteinen und Oligosacchariden. Dabei umfasst das Pflaster eine Schicht, die einen Wirkstoff und eine Polymermatrix enthält, und eine Klebstoffschicht, wobei die Klebstoffschicht die Wirkstoff/Polymerschicht überragt. Des Weiteren umfasst die Klebstoff schicht eine klebstofffreie Zone, die die Wirkstoff/Polymerschicht überragt.
EP 0 755 284 B1 lehrt einen topischen Verband zur dermalen und/oder transdermalen Verabrei chung einer Substanz, wobei der Verband eine Trägerschicht umfasst, die mit einem Klebstoff beschichtet ist. Des Weiteren umfasst die Trägerschicht einen kreisrunden, ausgeschnittenen Be reich, der klebstofffrei ist. In dem ausgeschnittenen Bereich wird eine Aussparung definiert, in die ein Wirkstoff enthaltendes Polster eingesetzt ist, wobei das Polster einen geringeren Durchmesser aufweist als der ausgeschnittene Bereich. Dadurch entsteht ein Übergangsbereich verringerter Schichtdicke zwischen dem Wirkstoff enthaltendem Polster und der Klebstoffschicht.
Bei den beiden vorgenannten Lösungen kann es als nachteilig empfunden werden, dass die Be schichtung einer Trägerschicht mit unterschiedlichen Beschichtingsmaterialien und -aufbauten an verschiedenen Stellen bei der Fertigung aufwändig und fehleranfällig ist. Zudem muss bei diesem Aufbau die Trägerschicht mit sämtlichen Beschichtungsmaterialien kompatibel sein, was die Mate rialauswahl einschränkt.
Ausgehend von diesem Stand der Technik bestand die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, ein transdermales therapeutisches System der eingangs genannten Art anzugeben, welches sich kostengünstiger hersteilen lässt, gleichzeitig gute Hafteigenschaften auf der Haut besitzt und bei dem eine Migration des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs in den Klebstoff des Befestigungs pflasters weitestgehend verhindert.
Diese Aufgabe wird bei einem transdermalen therapeutischen System der eingangs genannten Art dadurch gelöst, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und dem wirkstofffreien Haft klebstoff der Haftträgerschicht ein Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff vorgesehen ist, die als Diffusionsbar riere eine laterale Diffusion des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs und/oder eines oder mehrerer Hilfsstoffe in den Klebstoff der Haftträgerschicht verhindert.
Die Erfindung betrifft somit ein transdermales therapeutisches System umfassend
• eine Wirkstoffträgerschicht mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht aufgebrach ten wirkstoffhaltigen Polymermatrix enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumin dest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resor bierbaren Wirkstoff, sowie
• eine mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff weitestgehend vollflächig beschichtete Haftträ gerschicht, die mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs unmittelbar auf der der wirkstoffhal tigen Polymermatrix abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht aufgeklebt ist, wobei die Haftträgerschicht die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend überragt und wobei das System dadurch gekennzeichnet ist, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und dem wirkstofffreien Haftklebstoff ein umlaufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff vorgesehen ist.
Der randseitig umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke wird vorzugsweise in der Wei se hergestellt, indem die zunächst vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix beschichtete Wirkstoffträgerschicht einem Stanzwerkzeug zugeführt wird, welches einen Hohlzylinder und ein außenseitig des Hohlzylinders insbesondere konzentrisch und unmittelbar benachbart zu diesem angeordnetes Schneidmesser umfasst. Hierbei wird zunächst der Hohlzylinder auf die beschichte te Wirkstoffträgerschicht aufgedrückt. Hierdurch wird der Klebstoff seitlich weggedrückt, sodass die Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix in diesem Bereich deutlich reduziert wird. Anschließend wird mittels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht mit randseitig umlaufen dem Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix ausgestanzt. Die se Vorgehendweise ist besonders vorteilhaft, weil bei diesem Verfahren von einem vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix beschichteten Trägermaterial für die Wirkstoffträgerschicht ausge gangen werden kann und die beschichtete Wirkstoffträgerschicht ohne Materialverlust und ohne aufwändige lokale Beschichtungsmethoden in einem Arbeitsgang erzeugt werden kann. Selbst wenn bei diesem Vorgang eine Restschichtdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix verbleibt, so genügt dies dennoch, um eine Diffusion des pharmakologisch aktiven Wirkstoffs in den Klebstoff der Haftträgerschicht praktisch vollständig zu verhindern.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist damit auch ein Verfahren zur Herstellung eines erfin dungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems, umfassend die Schritte
• Bereitstellung einer Wirkstoffträgerschicht mit mindestens einer auf der Wirkstoffträger schicht aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix enthaltend wenigstens einen Haft klebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tie rische Haut resorbierbaren Wirkstoff, sowie
• Aufkleben einer mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff weitestgehend vollflächig beschich teten Haftträgerschicht mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs unmittelbar auf die der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandte Flachseite der Wirkstoffträgerschicht, wobei die Haftträgerschicht die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend überragt und wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und dem wirkstofffreien Haftklebstoff ein umlaufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff vorgesehen ist, wobei der randseitig umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke vorzugsweise hergestellt wird, indem das vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix beschichtete Material für die Wirkstoffträ gerschicht einem Stanzwerkzeug zugeführt wird, welches einen Hohlzylinder und ein außenseitig des Hohlzylinders und insbesondere konzentrisch und unmittelbar benachbart zu diesem ange ordnetes Schneidmesser umfasst, wobei zunächst der Hohlzylinder auf die beschichtete Wirkstoff trägerschicht unter Verringerung der Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix auf gedrückt und anschließend mittels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht mit randseitig umlaufendem Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix ausge stanzt wird. Anschließend wird vorzugsweise zunächst das Schneidmesser in seine Ausgangslage versetzt und erst danach der Hohlzylinder angehoben. Das Ausstanzen erfolgt vorzugsweise von der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandten Flachseite, wobei es jedoch auch möglich ist, von der Seite der wirkstoffhaltigen Polymermatrix zu stanzen.
Zur Fertigstellung des transdermalen therapeutischen Systems wird der wie vorstehend erhaltene Stanzling mit seiner der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandten Flachseite auf die Haftkle berseite der Haftträgerschicht in der Weise aufgeklebt, dass die Haftträgerschicht die Wirkstoffträ gerschicht randseitig umlaufend überragt. Das so erzeugte transdermale therapeutische System wird dann typischerweise klebstoffseitig noch mit einer Schutzschicht in Form eines Release- Liners abgedeckt und verpackt.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeuti schen Systems zur der Behandlung des Hypogonadismus, zur Hormonsubstitutionstherapie, von Alzheimer, von Parkinson, von Multipler Sklerose, von bipolaren Störungen, von Muskelverspan nungen, von starken Schmerzen, von Bluthochdruck oder zur Kontrazeption, um nur einige zu nennen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft ein Kit umfassend ein erfindungsge mäßes transdermales therapeutisches System in einer Umverpackung sowie optional eine Ge brauchsanweisung umfassend eine Anweisung zur erfindungsgemäßen Verwendung.
Für die wirkstoffhaltige Polymermatrix und den wirkstofffreien Haftklebstoff können unabhängig voneinander dem Fachmann bekannte Haftklebstoffsysteme eingesetzt werden, die sich zur An wendung auf der Haut eignen. Ein Haftklebstoff im Sinne der vorliegenden Erfindung ist ein Kleb stoff, der in einem Bereich von 0 bis 40 °C, insbesondere bei Raumtemperatur, eine Dauerklebrig keit aufweist und unter leichten Druck eine gute Haftung zu verschiedenen Oberflächen ausbildet, insbesondere gegenüber der menschlichen Haut. Dies bezeichnet man auch als„tacky“. Geeigne te Klebstoffe sind dem Fachmann aus dem technischen Gebiet der Klebebänder, insbesondere der medizinischen Klebebänder oder der Wundschnellverbände bekannt. Geeignete Haftklebstoffe haben beispielsweise eine Glasübergangstemperatur Tg von < -10°C. Die Glasübergangstempera tur Tg kann mittels DSC (Differential Scanning Calorimetrie) mit einem Mettler DSC 12E (Mettler Toledo GmbH, Giessen, DE) bei einer Aufheizgeschwindigkeit von 10 K/min bestimmt werden. Beispiele einsetzbaerer Haftklebstoffe sind diejenigen, wie sie in der DE 101 41 652 A1 offenbart sind. Im Markt geeignete Haftklebstoffe sind beispielsweise unter dem Markennamen DURO- TAK® und GELVA® (beide von der Henkel AG & Co. KGaA) erhältlich. Geeignete Silikonkleber (BIO-PSA 7-4101 , BIO-PSA 7-4102, BIO-PSA 7-4201 , BIO-PSA 7-4202, BIO-PSA 7-4301 , BIO- PSA 7-4302, BIO-PSA 7-4401 , BIO-PSA 7-4402, BIO-PSA 7-4501 , BIO-PSA 7-4502, BIO-PSA 7- 4601 , BIO-PSA 7-4602,), Silicon-Acrylat-Hybrid-Systeme (7-6101 SilAc Hybrid PSA, 7-6102 SilAc Hybrid PSA, 7-6301 SilAc Hybrid PSA, 7-6302 SilAc Hybrid PSA) und 2-Komponenten- Silikonkleber (MG7-9700 Kit (A&B), MG7-9800 Kit (A&B), MG7-9850 Kit (A&B), MG7-9900 Kit (A&B), MG7-1010 Kit (A&B)) sind von Dow Corning, Polyisobutylene (Oppanol B10 N, Oppanol B10 SFN, Oppanol B11 SFN, Oppanol B12 N, Oppanol B12 SFN, Oppanol B13 SFN, Oppanol B14 SFN, Oppanol B15 N, Oppanol B15 SFN, Oppanol N50, Oppanol N50 SF, Oppanol N80, Oppanol N100, Oppanol N150) von der BASF SE, Styren-Isopren-Styren Blockcopolymere (JSR SIS 5505, JSR SIS 5403, JSR SIS 5250, JSR SIS 5229, JSR SIS 5002) von JSR Life Science in Japan und geeignete Polyurethan-Haftklebstoffe (Transform™ TPU) sind von Lubrizol am Markt erhältlich.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System umfasst eine Wirkstoffträgerschicht und eine Haftträgerschicht. Das für die Wirkstoffträgerschicht und die Haftträgerschicht verwende te Trägermaterial kann gleich oder verschieden sein. Der Träger kann als Folie, Gewebe, Gelege, als Vlies oder Gewirke vorliegen. Der Träger ist zweckmäßigerweise so flexibel, dass sich das System an die Haut anpassen kann. Geeignete Trägermaterialien umfassen herkömmliche flexible Trägermaterialien, die für Haftklebebänder verwendet werden, wie Polyethylen, insbesondere Po lyethylen mit niedriger Dichte, lineares Polyethylen mit niedriger Dichte, Metallocenpolyethylene, Polyethylen mit hoher Dichte, Polypropylen, Polyester wie Polyethylenterephthalat, statistisch ori entierte Nylonfasern, Ethylenvinyl Acetatcopolymer, Polyurethan, natürliche Fasern wie Rayon und dergleichen. Träger, die geschichtet sind, wie beispielsweise Polyethylenterephthalat-Aluminium- Polyethylen-Verbundstoffe, sind ebenfalls geeignet.
Der Träger sollte gegenüber den Komponenten der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und des wirk stofffreien Haftklebstoffs im Wesentlichen inert sein. Die Dicke des Trägermaterials richtet sich nach den gewünschten Anforderungen und liegt beispielsweise im Bereich von 5 bis 100 pm.
Vorzugsweise wird als Trägermaterial eine Polyethylenterephthalat-Folie eingesetzt, wobei deren Dicke weiter bevorzugt im Bereich von 10 bis 40 pm liegt.
Die nichtbeschichtete Seite der Wirkstoffträgerschicht und insbesondere der Haftträgerschicht kann lackiert sein, beispielsweise in Hautfarben, um das Pflaster beim Tragen optisch weniger auffällig zu gestalten.
Die Flächenausdehnung des transdermalen therapeutischen Systems richtet sich nach den Anfor derungen und liegt typischerweise bei 1 ,0 bis 250 cm2.
Die Polymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und der wirkstofffreie Haftklebstoff kann mit einer vollflächig abdeckenden Schutzschicht vorgesehen sein, wobei die Schutzschicht auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix zugewandten Flachseite insbesondere mit einer haftungsvermin dernden Beschichtung ausgerüstet ist, bevorzugt mit einer Silikonisierung oder, insbesondere im Falle von Silikonklebstoffen, mit einer Fluorsilikonisierung. Die haftungsvermindernde Beschich tung erlaubt ein erleichtertes Entfernen der Schutzschicht, da diese vor der Anwendung des TTS abgezogen wird, um die haftklebrigen Flächen freizulegen. Geeignete Schutzschichten umfassen herkömmliche Trennlagen, die ein bekanntes Blattmaterial umfassen, wie eine Polyesterbahn, eine Polyethylenbahn, eine Polystyrolbahn oder ein mit Polyethylen beschichtetes Papier, das mit einer geeigneten Beschichtung auf Fluorpolymer- oder Silikonbasis beschichtet ist.
Die Erfindung betrifft insbesondere die folgenden Ausführungsformen:
Nach einer ersten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein transdermales therapeutisches Sys tem umfassend
• eine Wirkstoffträgerschicht mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht aufgebrach ten wirkstoffhaltigen Polymermatrix enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumin dest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resor bierbaren Wirkstoff, sowie
• eine mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff weitestgehend vollflächig beschichtete Haftträ gerschicht, die mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs unmittelbar auf der der wirkstoffhal tigen Polymermatrix abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht aufgeklebt ist, wobei die Haftträgerschicht die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend überragt, dadurch ge kennzeichnet, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und dem wirkstofffreien Haft klebstoff ein umlaufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymer matrix und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff vorgesehen ist.
Nach einer zweiten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach Ausführungsform 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Haftträgerschicht weitestgehend vollflächig mit dem wirk stofffreien Haftklebstoff beschichtet und auf der Wirkstoffträgerschicht aufgeklebt ist, wobei die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend den Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirk stoffhaltiger Polymermatrix aufweist.
Nach einer dritten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach Ausführungsform 2, dadurch gekennzeichnet, dass der randseitig umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke hergestellt oder herstellbar ist, indem das vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix beschich tete Material für die Wirkstoffträgerschicht einem Stanzwerkzeug zugeführt wird, welches einen Hohlzylinder und ein außenseitig des Hohlzylinders insbesondere konzentrisch und unmittelbar benachbart zu diesem angeordnetes Schneidmesser umfasst, wobei zunächst der Hohlzylinder auf die beschichtete Wirkstoffträgerschicht unter Verringerung der Beschichtungsdicke an wirk stoffhaltiger Polymermatrix aufgedrückt und anschließend mittels des Schneidmessers die Wirk stoffträgerschicht mit randseitig umlaufendem Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirk stoffhaltiger Polymermatrix ausgestanzt wird.
Nach einer vierten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach Ausführungsform 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Haftträgerschicht an der Grenze zur Wirkstoffträgerschicht um laufend den Bereich verringerter Beschichtungsdicke an dem wirkstofffreien Haftklebstoff aufweist.
Nach einer fünften Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass bei dem System die wirkstoffhaltige Polymer matrix unmittelbar auf die Wirkstoffträgerschicht und der wirkstofffreie Haftklebstoff unmittelbar auf die Haftträgerschicht aufgebracht ist und sich zwischen der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht und dem wirkstofffreien Haftklebstoff der Haft trägerschicht keine weitere Schicht befindet.
Nach einer sechsten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehen den Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und des wirkstofffreien Haftklebstoffs unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Acrylaten, Silikon-Haftklebstoffen, Polyisobutylenen, SIS-Copolymeren, Silicon-Acrylat-Hybrid- Systemen, wie sie beispielsweise von Dow Corning Healthcare Solutions vertrieben werden, und Mischungen von diesem.
Nach einer siebten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der a-Adrenorezeptor- Agonisten, der ß-Adrenorezeptor-Agonisten, der a-Adrenorezeptor-Blocker, der ß-Adrenorezeptor- Blocker, der Analgetica (Narkotika), der Analgetika (Nicht-Narkotika), der Androgene, der Anaest- hetika, der Antiallergika, der Antiandrogene, der Antianginaosa, der Antiarrhythmika, der Penicilli ne, der Antidiabetika, der Antidementiva, der Antihistaminika, der Antimigränemittel, der hydrierten Mutterkornalkaloide, der Ca-Antagonisten, der Hormone, der Serotoninantagonisten, der Throm bozytenaggregationshemmer, der Antidepressiva, der Bronchodilatoren, der Estrogene, der Ge stagene, der Vasodilatoren und Nicotin oder Mischungen von diesen.
Nach einer achten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass der umlaufende Bereich verringerter Be schichtungsdicke höchstens 20% der Dicke der Polymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und/oder des wirkstofffreien Haftklebstoffs aufweist, insbesondere höchstens 15%, bevorzugt 0,1 bis 12%. In dem Bereich verringerter Beschichtungsdicke kann die wirkstoffhaltige Polymermatrix und/oder der wirkstofffreie Haftklebstoff auch vollständig entfernt sein.
Nach einer neunten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehen den Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass der umlaufende Bereich verringerter Be schichtungsdicke eine Breite von 0,05 bis 5,0 mm aufweist, insbesondere von 0,1 bis 3,0 mm.
Nach einer zehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehen den Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass der umlaufende Bereich verringerter Be schichtungsdicke im Wesentlichen nicht unterbrochen ist.
Nach einer elften Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehenden Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtungsdicke der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und/ oder des wirkstofffreien Haftklebstoff 20 bis 800 pm beträgt, insbesondere 40 bis 400 pm.
Nach einer zwölften Ausführungsform betrifft die Erfindung ein System nach einer der vorstehen den Ausführungsformen, dadurch gekennzeichnet, dass eine die Polymermatrix der wirkstoffhalti gen Polymermatrix und den wirkstofffreien Haftklebstoff vollflächig abdeckende Schutzschicht vor gesehen ist, wobei die Schutzschicht auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix zugewandten Flachseite insbesondere mit einer haftungsvermindernden Beschichtung ausgerüstet ist, bevorzugt mit einer Silikonisierung oder Fluorsilikonisierung.
Nach einer dreizehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems nach einer der Ausführungsformen 1 bis 12, umfassend die Schritte
• Bereitstellung einer Wirkstoffträgerschicht mit mindestens einer auf der Wirkstoff trägerschicht aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, sowie
• Aufkleben einer mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff weitestgehend vollflächig be schichteten Haftträgerschicht mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs unmittelbar auf die der wirkstoffhaltigen Polymermatrix abgewandte Flachseite der Wirkstoffträ gerschicht,
wobei die Haftträgerschicht die Wirkstoffträgerschicht randseitig umlaufend überragt, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix und dem wirkstofffreien Haftklebstoff ein um laufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff vorgesehen ist, wobei der randseitig umlau fende Bereich verringerter Beschichtungsdicke vorzugsweise hergestellt wird, indem das vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix beschichtete Material für die Wirkstoffträger schicht einem Stanzwerkzeug zugeführt wird, welches einen Hohlzylinder und ein außen seitig des Hohlzylinders und insbesondere konzentrisch und unmittelbar benachbart zu die sem angeordnetes Schneidmesser umfasst, wobei zunächst der Hohlzylinder auf die be schichtete Wirkstoffträgerschicht unter Verringerung der Beschichtungsdicke an wirkstoff haltiger Polymermatrix aufgedrückt und anschließend mittels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht mit randseitig umlaufendem Bereich verringerter Beschichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix ausgestanzt wird.
Nach einer vierzehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung eines transderma len therapeutischen Systems nach einer der Ausführungsformen 1 bis 12 zur der Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere des Hypogonadismus, zur Hormonsubstituti onstherapie, von Alzheimer, von Parkinson, von Multipler Sklerose, von bipolaren Störungen, von Muskelverspannungen, von starken Schmerzen, von Bluthochdruck oder zur Kontrazeption.
Nach einer fünfzehnten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Kit umfassend wenigstens ein transdermales therapeutisches System nach einer der Ausführungsformen 1 bis 12 in einer Um verpackung sowie optional eine Gebrauchsanweisung umfassend eine Anweisung zur Verwen dung gemäß Ausführungsform 14.
Beispiel(e):
Die vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand des in den Fign. 1 und 2 gezeigten Ausfüh rungsbeispiels näher erläutert. Darin zeigt
Fig. 1 eine Zwischenstufe bei der Herstellung eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems, sowie
Fig. 2 eine Ausführungsform des fertiggestellten erfindungsgemäßen transdermalen the rapeutischen Systems nach Fig. 2.
In Fig. 2 ist eine Ausführungsform eines erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Sys tems 1 dargestellt. Das transdermale therapeutische System 1 umfasst eine Wirkstoffträgerschicht 2 mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht 2 aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymer matrix 3 enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, vorliegend Scopalamin. Die Wirkstoffträgerschicht 2 weist randseitig umlaufend einen Bereich verringerter Beschichtungsdicke 4 an wirkstoffhaltiger Polymermatrix auf und ist auf eine Schutzschicht 5 aufgebracht, welche die wirkstoffhaltige Polymermatrix 3 vollflächig abdeckt und randseitig überragt und mit einer Silikon beschichtung zur Verringerung der Haftung des Haftklebstoffs versehen ist.
Auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 gegenüberliegenden Flachseite ist die Wirkstoffträ gerschicht 2 mit einer Haftträgerschicht 6 vollflächig abgedeckt, die mittels eines wirkstofffreien Haftklebstoffs 7 unmittelbar auf der Wirkstoffträgerschicht 2 aufgeklebt ist. Die Haftträgerschicht 6 ist vollflächig mit dem wirkstofffreien Haftklebstoff 7 beschichtet. Durch das Aufkleben der Haftträ gerschicht 6 auf die Wirkstoffträgerschicht 2 ist der umlaufende Bereich verringerter Beschich tungsdicke 4 an wirkstoffhaltiger Polymermatrix umlaufend abgeknickt. Sowohl der Haftklebstoff der wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 als auch der wirkstofffreie Haftklebstoff 7 sind vorliegend ein Silicon-basierter Haftklebstoff.
Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems 1 wird zu nächst auf eine Wirkstoffträgerschicht 2 mit einer wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 enthaltend we nigstens einen Haftklebstoff, vorliegend ein Silicon-basierter Haftklebstoff, und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, vorliegend Scopalamin, beschichtet ist. Das zunächst vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymer matrix 3 beschichtete Material für die Wirkstoffträgerschicht 2 wird einem Stanzwerkzeug zuge führt, welches einen Hohlzylinder und ein außenseitig des Hohlzylinders und konzentrisch und unmittelbar benachbart zu diesem angeordnetes Schneidmesser umfasst. Hierbei wird zunächst der Hohlzylinder auf die beschichtete Wirkstoffträgerschicht 2 unter Verringerung der Beschich tungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix aufgedrückt wodurch ein umlaufender Bereich ver ringerter Beschichtungsdicke 4 an wirkstoffhaltiger Polymermatrix erhalten wird. Anschließend wird mittels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht 2 außerhalb des umlaufenden Bereichs verringerter Beschichtungsdicke 4 ausgestanzt und auf eine mit einer Silikonbeschichtung verse hene Schutzschicht 5 aufgebracht, welche die wirkstoffhaltige Polymermatrix 3 vollflächig abdeckt und randseitig überragt. Bei diesem Vorgang kann die wirkstoffhaltige Polymermatrix 3 je nach Anpressdruck des Hohlzylinders und der Weichheit der wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 vollstän dig oder weitestgehend vollständig im Bereich des Hohlzylinders entfernt werden. Hierbei wird ein Zwischenprodukt 10 erhalten, dessen Schichtaufbau in Fig. 1 dargestellt ist.
Ausgehend von dem Zwischenprodukt 10 wird auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 ge genüberliegenden Flachseite die Wirkstoffträgerschicht 2 mit einer Haftträgerschicht 6 vollflächig abgedeckt, die mittels eines wirkstofffreien Haftklebstoffs 7 unmittelbar auf der Wirkstoffträger schicht 2 aufgeklebt wird, wodurch das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System 1 erhalten wird. Auch in diesem Falle wird ein Silicon-basierter Haftklebstoff verwendet. Durch das Aufkleben der Haftträgerschicht 6 auf die Wirkstoffträgerschicht 2 wird der umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke 4 an wirkstoffhaltiger Polymermatrix umlaufend abgeknickt, wobei dessen Wirkung als Diffusionsbarriere jedoch nicht beeinträchtigt wird.
Das so erzeugte transdermale therapeutische System 1 wird nach der Herstellung einzeln in einer aluminiumkaschierten Polyester-Folienverpackung luftdicht eingeschweißt und einer Lagerung von 6 Monaten bei 40°C und 75% rel. Luftfeuchtigkeit in einer Klimakammer unterzogen. Anschließend wird das transdermale therapeutische System 1 aus der Verpackung entnommen und auf eine mögliche Migration des Scopolamin hin untersucht. Es konnte hierbei kein Scopalamin in dem wirkstofffreien Haftklebstoffs 7 nachgewiesen werden.
Zur Anwendung des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems 1 wird die Schutzschicht 5 abgezogen und der verbleibende Schichtaufbau klebstoffseitig auf die gewünschte Hautpartie aufgelegt und angedrückt.
Auch nach dem Wiederablösen des erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen Systems 1 von der Haut nach einer Benutzungsdauer von 1-2 Tagen kann in dem wirkstofffreien Haftkleb stoffs 7 im die Wirkstoffträgerschicht 2 überragenden Bereich der Haftträgerschicht 6 kein Scopa lamin analytisch nachgewiesen werden.

Claims

Ansprüche:
1. Transdermales therapeutisches System (1 ) umfassend
• eine Wirkstoffträgerschicht (2) mit mindestens einer auf der Wirkstoffträgerschicht (2) aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschli che oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, sowie
• eine mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) weitestgehend vollflächig beschichte te Haftträgerschicht (6), die mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs (7) unmittelbar auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) abgewandten Flachseite der Wirk stoffträgerschicht (2) aufgeklebt ist,
wobei die Haftträgerschicht (6) die Wirkstoffträgerschicht (2) randseitig umlaufend überragt, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) und dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) ein umlaufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) an wirkstoffhaltiger Polymer matrix (3) und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) vorgesehen ist.
2. System nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Haftträgerschicht (6) weitest gehend vollflächig mit dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) beschichtet und auf der Wirk stoffträgerschicht (2) aufgeklebt ist, wobei die Wirkstoffträgerschicht (2) randseitig umlau fend den Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) an wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) aufweist.
3. System nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der randseitig umlaufende Be reich verringerter Beschichtungsdicke (4) hergestellt oder herstellbar ist, indem das vollflä chig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) beschichtete Material für die Wirkstoffträger schicht (2) einem Stanzwerkzeug zugeführt wird, welches einen Hohlzylinder und ein au ßenseitig des Hohlzylinders insbesondere konzentrisch und unmittelbar benachbart zu die sem angeordnetes Schneidmesser umfasst, wobei zunächst der Hohlzylinder auf die be schichtete Wirkstoffträgerschicht (2) unter Verringerung der Beschichtungsdicke an wirk stoffhaltiger Polymermatrix (3) aufgedrückt und anschließend mittels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht (2) mit randseitig umlaufendem Bereich verringerter Beschich tungsdicke (4) an wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) ausgestanzt wird.
4. System nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Haftträgerschicht (6) an der Grenze zur Wirkstoffträgerschicht (2) umlaufend den Bereich verringerter Beschichtungsdi cke (4) an dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) aufweist.
5. System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass bei dem System die Wirkstoff haltige Polymermatrix (3) unmittelbar auf die Wirkstoffträgerschicht (2) und der wirkstofffreie Haftklebstoff (7) unmittelbar auf die Haftträgerschicht (6) aufgebracht ist und sich zwischen der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) abgewandten Flachseite der Wirkstoffträgerschicht (2) und dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) der Haftträgerschicht
(6) keine weitere Schicht befindet.
6. System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Po lymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) und des wirkstofffreien Haftklebstoffs
(7) unabhängig voneinander ausgewählt ist aus Acrylaten, Silikon-Haftklebstoffen, Poly- isobutylenen, SIS-Copolymeren, Silicon-Acrylat-Hybrid-Systemenund Mischungen von die sem.
7. System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der pharmakologisch aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der a-Adrenorezeptor- Agonisten, der ß-Adrenorezeptor-Agonisten, der a-Adrenorezeptor-Blocker, der ß- Adrenorezeptor-Blocker, der Analgetica (Narkotika), der Analgetika (Nicht-Narkotika), der Androgene, der Anaesthetika, der Antiallergika, der Antiandrogene, der Antianginaosa, der Antiarrhythmika, der Penicilline, der Antidiabetika, der Antidementiva, der Antihistaminika, der Antimigränemittel, der hydrierten Mutterkornalkaloide, der Ca-Antagonisten, der Hor mone, der Serotoninantagonisten, der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antidepres siva, der Bronchodilatoren, der Estrogene, der Gestagene, der Vasodilatoren und Nicotin oder Mischungen von diesen.
8. System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der um laufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) höchstens 20% der Dicke der Poly mermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) und/oder des wirkstofffreien Haftkleb stoffs (7) aufweist, insbesondere höchstens 15%, bevorzugt 0,1 bis 12%.
9. System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der um laufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) eine Breite von 0,05 bis 5,0 mm auf weist, insbesondere von 0,1 bis 3,0 mm.
10. System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der um laufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) im Wesentlichen nicht unterbrochen ist.
11. System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Be schichtungsdicke der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (2) und/ oder des wirkstofffreien Haft klebstoff (7) 20 bis 800 pm beträgt, insbesondere 40 bis 400 gm.
12. System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine die Polymermatrix der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) und den wirkstofffreien Haftklebstoff (7) vollflächig abdeckende Schutzschicht (5) vorgesehen ist, wobei die Schutzschicht (5) auf der der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) zugewandten Flachseite insbesondere mit einer haftungsvermindernden Beschichtung ausgerüstet ist, bevorzugt mit einer Silikonisie- rung oder Fluorsilikonisierung.
13. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, umfassend die Schritte
• Bereitstellung einer Wirkstoffträgerschicht (2) mit mindestens einer auf der Wirk stoffträgerschicht (2) aufgebrachten wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) enthaltend wenigstens einen Haftklebstoff und zumindest einen pharmakologisch aktiven und über die menschliche oder tierische Haut resorbierbaren Wirkstoff, sowie
• Aufkleben einer mit einem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) weitestgehend vollflächig beschichteten Haftträgerschicht (6) mittels des wirkstofffreien Haftklebstoffs (7) un mittelbar auf die der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) abgewandte Flachseite der Wirkstoffträgerschicht (2),
wobei die Haftträgerschicht (6) die Wirkstoffträgerschicht (2) randseitig umlaufend überragt, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der wirkstoffhaltigen Polymermatrix (3) und dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) ein umlaufender Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) an wirkstoffhaltiger Polymer matrix (3) und/oder an dem wirkstofffreien Haftklebstoff (7) vorgesehen ist, wobei der rand seitig umlaufende Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) vorzugsweise hergestellt wird, indem das vollflächig mit wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) beschichtete Material für die Wirkstoffträgerschicht (2) einem Stanzwerkzeug zugeführt wird, welches einen Hohlzy linder und ein außenseitig des Hohlzylinders und insbesondere konzentrisch und unmittel bar benachbart zu diesem angeordnetes Schneidmesser umfasst, wobei zunächst der Hohlzylinder auf die beschichtete Wirkstoffträgerschicht (2) unter Verringerung der Be schichtungsdicke an wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) aufgedrückt und anschließend mit tels des Schneidmessers die Wirkstoffträgerschicht (2) mit randseitig umlaufendem Bereich verringerter Beschichtungsdicke (4) an wirkstoffhaltiger Polymermatrix (3) ausgestanzt wird.
14. Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur der Behandlung des tierischen der menschlichen Körpers, insbesondere zur Behandlung des Hypogonadismus, zur Hormonsubstitutionstherapie, von Alzheimer, von Parkinson, von Multipler Sklerose, von bipolaren Störungen, von Muskelverspannungen, von starken Schmerzen, von Bluthochdruck oder zur Kontrazeption.
15. Kit umfassend wenigstens ein transdermales therapeutisches System (1 ) nach einem der Ansprüche 1 bis 12 in einer Umverpackung sowie optional eine Gebrauchsanweisung um fassend eine Anweisung zur Verwendung gemäß Anspruch 14.
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