EP3829565A1 - Anorganisch-organische hybridverbindungen mit organischen platin-haltigen anionen zur verwendung in der medizin - Google Patents

Anorganisch-organische hybridverbindungen mit organischen platin-haltigen anionen zur verwendung in der medizin

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EP3829565A1
EP3829565A1 EP19749653.2A EP19749653A EP3829565A1 EP 3829565 A1 EP3829565 A1 EP 3829565A1 EP 19749653 A EP19749653 A EP 19749653A EP 3829565 A1 EP3829565 A1 EP 3829565A1
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EP
European Patent Office
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phosphate
inorganic
organic
organic hybrid
monophosphate
Prior art date
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Pending
Application number
EP19749653.2A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Beatrice Lilli Neumeier
Claus Feldmann
Joanna NAPP
Frauke Alves
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Karlsruher Institut fuer Technologie KIT
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Original Assignee
Karlsruher Institut fuer Technologie KIT
Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Karlsruher Institut fuer Technologie KIT, Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV filed Critical Karlsruher Institut fuer Technologie KIT
Publication of EP3829565A1 publication Critical patent/EP3829565A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
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    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
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    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Definitions

  • the present invention relates to inorganic-organic hybrid compounds for use in medicine or for use as a medicament, consisting of an inorganic metal cation and an organic platinum-containing cytostatic anion, in particular also a cis-platinum derivative.
  • the incomplete degradability or potential toxicity of the nanoparticles after release of the active ingredient (For example, Si02 nanoparticles remain).
  • the material concepts and the synthesis of the materials are complex and very complex. This is particularly the case for multifunctional nanoparticles, which in addition to the active ingredient release also enable analytical detection.
  • complex material systems such as core-shell structures and complex modification of the particle surface
  • cisPlatin derivatives are generally among the most effective and widely used cytostatics, but they have the following significant disadvantages;
  • nanoparticles have only contained small amounts of cisPlatin, based on the total mass of the nanoparticles (ie ⁇ 5% by weight), no platinum-containing anions with phosphate, phosphonate, sulfonate or carboxylate groups, which are responsible for the poor solubility in water and the formation of nanoparticles in water are essential.
  • inorganic-organic hybrid compounds for use in medicine are constructed as an ionic compound from an inorganic metal cation selected from Ba 2+ , [ZrO] 2+ , [HfO] 2+ , Sc 3+ , Y 3+ , Gd 3+ , [GdO] + , [Gd (OH)] 2+ , [LaO] + , [La (OH)] 2+ , Fe 3+ , Bi 3+ , Ag + or a lanthanoid, and an organic platinum-containing anion , which contains at least one phosphate, pyrophosphate, phosphonate, sulfate, sulfonate, carbonate or carboxylate group as a functional group, the compound having a molar solubility of ⁇ 10 2 mol / l in water and a particle diameter in Has range from 1 to 100 nm provided.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising at least one such inorganic-organic hybrid compound
  • the metal cation is Ba 2+ , [ZrO] 2+ , [HfO] 2+ , [GdOf, [Gd (OH)] 2+ , [LaO] + , [La (OH)] 2+ or Ag + selected.
  • the organic platinum-containing anion preferably contains at least one phosphate, pyrophosphate or phosphonate group as a functional group.
  • the organic platinum-containing anion is particularly preferably selected from one of the following:
  • platinum derivatives in particular also cisplatinum derivatives, available at all for the concept of the inorganic-organic hybrid nanoparticles according to the invention
  • a corresponding modification of platinum derivatives in particular cisplatinum derivatives, with phosphate, pyrophosphate, phosphonate, sulfate -, Sulfonate, carbonate or carboxylate groups necessary.
  • This modification tion is extremely complex.
  • the platinum-containing anions listed above are new or not commercially available.
  • the inorganic-organic hybrid nanoparticles according to the invention prove to be very promising alternatives to classic platinum derivatives, in particular cis-platinum derivatives.
  • Advantages of these inorganic-organic hybrid compounds in the form of nanoparticles are the high cell uptake, the high effectiveness, the low side effects and the possibility of combining several cytostatics in one nanoparticle as well as multimodal detection via optical and magnetic imaging methods.
  • the inorganic-organic hybrid nanoparticles according to the invention are free from corresponding matrices or encapsulations surrounding them, in particular, for example, an SiO 2 matrix, and free from any phosphorus lipid matrices or encapsulations.
  • the inorganic-organic hybrid compounds can further comprise a fluorescent dye anion and / or an active ingredient anion, each of which carries a phosphate, phosphonate, sulfate, sulfonate, carbonate or carboxylate group as a functional group, so that the inorganic -Organic hybrid compound release an active ingredient and / or can be localized in cells, tissues, organs by light emission due to the fluorescence of the fluorescent dye anion.
  • the platinum-containing anion which is mandatory in the inorganic-organic hybrid compounds according to the invention can itself take on the function of an active substance, for example with cytostatic properties, or because of its fluorescence as a fluorescent dye.
  • the inorganic-organic hybrid nanoparticles according to the invention can contain several cytostatic anions or other active ingredient anions as well as fluorescent dye anions.
  • fluorescent dye anions both an optical and / or pho- toacoustic imaging possible.
  • the platinum-containing anion itself can also exhibit fluorescence in individual cases.
  • Active ingredient anion is understood to mean a substance that is referred to as a means of curing or preventing human or animal diseases, and a substance that is intended for use in or on the human or animal body to make a medical diagnosis or to restore, improve or Influencing human or animal body functions is determined.
  • the organic active ingredient anion which is optionally additionally incorporated into the inorganic-organic hybrid compound according to the invention is not subject to any significant restriction provided that it contains at least one phosphate, phosphonate, sulfate, sulfonate, carbonate or carboxylate group, preferably phosphate, phosphonate, sulfate - or sulfonate group, as a functional group which, in conjunction with the inorganic cation, enables the formation of a poorly water-soluble compound and thus the formation of nanoparticles.
  • Such active ingredients are known to the person skilled in the art.
  • acetaminophen phosphate betamethasone phosphate, dexamethasone phosphate, uridine monophosphate, 5'-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-monophosphate (FdUMP), methylprednisolone phosphate, triamcinolone phosphate, estrone phosphate phosphate, estrone phosphate phosphate, estrone phosphate phosphate, estrone phosphate phosphate, estrone phosphate phosphate phosphate , Thiamine pyrophosphate, tiamine phosphate; Aracytidine monophosphate, cyclic-3 ', 5'adenosine monophosphate, vidaribine phosphate,
  • adenosine monophosphate AMP
  • ADP adenosine diphosphate
  • Adenosine triphosphate ATP
  • GMP guanosine monophosphate
  • GDP guanosine diphosphate
  • GTP guanosine triphosphate
  • CMP cytidine monophosphate
  • CDP cytidine triphosphate
  • UMP Uridine monophosphate
  • UDP Uridine triphosphate
  • deoxyadenosine monophosphate dAMP
  • deoxyadenosine diphosphate dADP
  • deoxyadenosine triphosphate dATP
  • deoxyguanosine monophosphate dGMP
  • DGDP deoxydoxyduanine doxyguanine
  • dCDP deoxycytidine triphosphate
  • dTMP deoxythymidine monophosphate
  • dTMP deoxythymidine diphosphate
  • organic active ingredients which as such have no phosphate, phosphonate, sulfate, sulfonate, carbonate or carboxylate group by modifying them with at least one of these functional groups.
  • Appropriate methods of functionalizing such organic active substances are known to the person skilled in the art.
  • the additionally incorporated organic active ingredient anion is particularly preferably selected from: acetaminophenphosphate, betamethasone phosphate, dexamethasone phosphate, 5'-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-monophosphate (FdUMP), methylprednisolone phosphate, triamcinolone phosphate, estramphosphine phosphate, estrone phosphate phosphate , Fospropofol, alendronate, canrenoate, doxycycline hydrate, doxorubicin, aztreonam, tigemonam, cefsulodin, fosamprenavir, tenofovir, adefovir, folic acid, fosfomycin, aT ocopherolphosphate or glucose-6-phosphate.
  • the inorganic-organic hybrid compound according to the invention can also be understood to include an inorganic matrix and an organic platinum-containing compound, the inorganic matrix consisting of an inorganic compound selected from the group consisting of metal phosphates, including the pyrophosphates.
  • Hydrogen phosphates and dihydrogen phosphates, metal oxide phosphates, metal phosphonates, metal sulfates, metal sulfonates, metal carbonates or metal carboxylates is built up, the inorganic compound being a cation selected from Ba 2+ , [ZrO] 2+ , [HfO] 2+ , Sc 3 + , Y 3+ , Gd 3+ , [GdO] + , [Gd (OH)] 2+ , [LaO] + , [La (OH)] 2+ , Fe 3+ , Bi 3+ , Ag + or one Lanhanoid, the organic platinum-containing anion (organic platinum-containing compound) containing one or more functional groups selected from phosphate, pyrophosphate, phosphonate, sulfate, sulfonate, carbonate or carboxylate groups, has about welc he platinum unit is built into the inorganic matrix.
  • the platinum compound (as well as the optional active ingredient compound and / or the optional fluorescent dye) is incorporated into the inorganic matrix by means of an ionic bond via its functional group, the functional group, for example phosphate, is then to be assigned to the inorganic matrix, i.e. there is no independent phosphate group on the platinum connection.
  • the functional group for example phosphate
  • hydrogen phosphate can also be present as an anion (e.g.
  • the organic-organic hybrid compound optionally contains an organic fluorescent dye, i.e. a corresponding anion thereof, which has one or more functional groups selected from phosphate, phosphonate, sulfate, sulfonate, carbonate or carboxylate groups, via which the fluorescent dye (anion) is incorporated into the ion compound or inorganic matrix.
  • the organic fluorescent dye is preferably selected from the group consisting of 1, 1 '-diethyl ⁇ ' - cyanine iodide, 1, 2-diphenylacetylene,
  • N, N'-difluoroboryl-1 9-dimethyl-5-phenyldipyrrin, tetraphenylporphyrin, naphthalene, Nile blue, Nile red, octaethylporphyrin, oxacarbocyanine and its derivatives, oxazine and its derivatives, p-quarterphenyl, p-terphenyl, perylene and sen derivatives, phenol, phenylalanine, phenyldipyrrin, pheophorbide, phthalocyanine, pinacyanol iodide, piroxicam, porphin, proflavin, protoporphyrin-IX-dimethyl ester, pyrene, pyropheophorbide and its derivatives, pyrrole, quinine, rhodamine and its derivatives bengal, riboflavin, dyeoflavin , TBP-beta
  • TBP-beta-octa (COOBu) -Zn
  • TBP-meso-tetraphenyl-beta-octa (COOMe) -Fb
  • the organic fluorescent dyes which as such have no phosphate, phosphonate, sulfate, sulfonate, carbonate or carboxylate group, are modified with at least one of these functional groups (for example: phenylumbelliferone phosphate (PUP), methylfluorescein phosphate (MFP), Resorufin phosphate (RRP), Dyomics-647 uridine phosphate (DUT)).
  • PUP phenylumbelliferone phosphate
  • MFP methylfluorescein phosphate
  • RRP Resorufin phosphate
  • DUT Dyomics-647 uridine phosphate
  • the inorganic-organic hybrid compounds according to the invention it is possible to detect the inorganic-organic hybrid compounds according to the invention not only optically via the fluorescence of an optionally incorporated fluorescent dye anion, but in the presence of heavy or magnetic inorganic cations (eg Ba 2+ , [ZrO] 2+ , [HfO] 2+ , Gd 3+ , La 3+ , Fe 3+ , Bi 3+ ) also by X-ray absorption or magnetic measurements.
  • Heavy or magnetic inorganic cations eg Ba 2+ , [ZrO] 2+ , [HfO] 2+ , Gd 3+ , La 3+ , Fe 3+ , Bi 3+
  • Magnetic imaging is also possible, for example, by using paramagnetic cations such as Gd 3+ .
  • the inorganic-organic hybrid compound is further functionalized with one or more tumor-specific ligands (for example small organic molecules, peptides, antibodies and nucleic acids), for example in order to specifically cancer cells by selective binding to tumor-specific surface-expressed receptors to achieve or to inject the inorganic-organic hybrid nanoparticles and the active ingredient contained in vivo to a specific site of action and enrich here.
  • tumor-specific ligands for example small organic molecules, peptides, antibodies and nucleic acids
  • the inorganic-organic hybrid compounds according to the invention are sparingly soluble.
  • poorly soluble compounds are understood to mean those compounds which have a molar solubility of ⁇ 10 2 mol / l.
  • the poorly soluble compounds preferably have a molar solubility of ⁇ 10 4 mol / l. This is advantageous with regard to the synthesis of the inorganic-organic hybrid compounds according to the invention, since the inorganic-organic hybrid compound which contains the platinum-containing anion can be precipitated from soluble precursor compounds.
  • the inorganic-organic hybrid compound usually has an X-ray amorphous structure. This is advantageous with regard to a simplified synthesis, since amorphous nanoparticles can be obtained without any great synthetic effort.
  • the inorganic-organic hybrid compound can be further doped with one or more cations and / or anions.
  • a doping it is possible to modify the luminescent properties of the hybrid compound according to the invention, since after excitation of a fluorescent dye, if present, a complete or partial transfer of energy to the doping takes place, so that an emission from the doping can subsequently be observed.
  • the doping can effect a modified excitation of the hybrid compound according to the invention.
  • the doping can take place in any suitable concentration range.
  • the doping is preferably in a concentration range from 5 ppm to 50 mol%, particularly preferably in a concentration range from 0.1 to 5.0 mol%.
  • the inorganic-organic hybrid compound is preferably, if the inorganic metal cation is not a lanthanide, with a lanthanide selected from La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb or Lu, a transition metal selected from Cr, Mn, Cu, Zn, Y, Ag or Cd, a main group element, selected from Sn, Sb, Pb or Bi, or a complex anion, selected from [V0 4 ] 3 -, [M0O4] 3 - or [WO4] 3 -, doped.
  • a lanthanide selected from La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb or Lu
  • a transition metal selected from Cr, Mn, Cu, Zn, Y, Ag or Cd
  • a main group element selected from Sn, Sb, Pb or Bi
  • a complex anion
  • the hybrid compound according to the invention can have any suitable particle size.
  • the hybrid compound according to the invention is usually nanoscale and has a particle diameter in the range from 1 to 100 nm. A particle diameter in the range from 30 to 70 nm is particularly preferred.
  • the hybrid compound according to the invention preferably has an almost monodisperse size distribution in the range of ⁇ 30%, particularly preferably in the range of ⁇ 5%.
  • the hybrid compound according to the invention preferably has a low degree of agglomeration, particularly preferably with a size distribution in the range of ⁇ 30%, even more preferably in the range of ⁇ 5%. Suitable methods for determining the particle diameter and the monodisperse size distribution are known in the prior art.
  • excitation and emission properties can be set for the same hybrid compound by the choice and incorporation of a corresponding organic fluorescent dye, if necessary.
  • the excitation of the hybrid compound according to the invention is preferably in the range from 100 to 800 nm and the emission in the range from 200 to 2000 nm.
  • excitation is carried out by a light-emitting diode or a laser, which emit visible to near-infrared light (ie 450 to 800 nm) and an emission of the organic fluorescent dye or the hybrid compound according to the invention in the visible spectral range between blue and infrared (ie 450 to 1400 nm).
  • the excitation takes place in the form of UV light (ie 100 to 450 nm).
  • the luminescence intensity under excitation conditions over the duration of the excitation decreases less compared to the unbound organic fluorescent dye, particularly preferably the luminescence intensity does not decrease over the duration of the excitation, especially when excited with a light-emitting diode. So when kung with UV light, the luminescence intensity preferably by no more than 10%, when exposed to daylight by no more than 1%.
  • the present invention further relates to a method for producing the hybrid compounds according to the invention, comprising the steps:
  • Step (a) of the method according to the invention comprises providing a solution of the organic platinum-containing anion.
  • this solution can optionally further contain at least one anion selected from phosphate, phosphonate, sulfate, sulfonate, carbonate or carboxylate.
  • this anion can be present together with a cation in the form of a dissolved salt, for example as a dissolved alkali metal sulfate, alkali metal phosphate, alkali metal carboxylate, alkali metal carbonate.
  • the alkali metal is preferably sodium or potassium.
  • the anion can also be present in the solution in the form of the corresponding acid.
  • an organic active ingredient and / or an organic fluorescent dye each having one or more functional groups, selected from the solution provided in step (a), phosphate, phosphonate, sulfate, sulfonate, carbonate - Or carboxylate group, added.
  • Any suitable solvent can be used as the solvent. Water, isotonic water, a physiological buffer, an alcohol or a mixture of several of these solvents is preferably used as the solvent. Preferred alcohols for use as solvents are methanol, ethanol, propanol and isopropanol.
  • Step (b) of the method according to the invention comprises providing a solution of a soluble metal salt which contains metal cations which may be the same or different and are composed of Ba 2+ , [ZrO] 2+ , [HfO] 2+ , Sc 3+ , Y 3+ , Gd 3+ , [GdO] + , [Gd (OH)] 2+ , [LaO] + , [La (OH)] 2+ , Fe 3+ , Bi 3+ , Ag + or a lanthanoid , Any suitable solvent can be used as the solvent.
  • the solvents mentioned above namely water, isotonic water, a physiological buffer, alcohols and mixtures of several of these solvents are preferably also used.
  • isotonic water or a physiological buffer is used as the solvent.
  • Any salt which is soluble in the solvent used can be used as the metal salt. Suitable metal salts are known to the person skilled in the art.
  • the halides, nitrates and sulfates of the above-mentioned metals can preferably be used as metal salts, provided that they are soluble in the solvent used in each case.
  • Step (c) of the method according to the invention comprises combining the two solutions with stirring. In this way, the hybrid compound of the invention is precipitated.
  • the two solutions can be at any suitable temperature.
  • at least one of the two solutions or both solutions have a temperature in the range from room temperature to 85 ° C., particularly preferably a temperature in the range from 40 ° C. to 75 ° C.
  • the two solutions are preferably combined quickly, ie within a period of no more than 10 seconds, preferably within a period of no more than 5 seconds.
  • Step (d) of the method according to the invention comprises isolating and / or purifying the precipitated hybrid compound. This isolation and / or purification can be done by any suitable method. Such methods are known in the prior art.
  • the hybrid compound particles are preferably isolated and / or purified by a method selected from the group consisting of centrifugation techniques, dialysis techniques, phase transfer techniques, chromatography techniques, ultrafiltration techniques, washing techniques and combinations thereof.
  • the above-mentioned methods for isolating and / or purifying the hybrid compound particles can also be combined and / or carried out several times.
  • FIG 1 shows the preparation of the inorganic-organic hybrid
  • FIG. 2 shows the preparation of the inorganic-organic hybrid
  • Figure 3 shows the preparation of the inorganic-organic hybrid [Ag] + 2 [cisPt (SA) 2] 2 .
  • FIG. 4 shows the preparation of the inorganic-organic hybrid
  • the present invention has the following advantages over the prior art:
  • Chemical composition with inorganic metal cations such as Ba 2+ , [ZrO] 2+ , [HfO] 2+ , Sc 3+ , Y 3+ , Gd 3+ , [GdOf, [Gd (OH)] 2+ , [LaOf, [La (OH)] 2+ , Fe 3+ , Bi 3+ , Ag + or a lanthanoid and a platinum-containing anion that contains phosphate, phosphonate , Sulfate, sulfonate, carbonate or carboxylate groups High platinum-containing anion content of 30 to 90% by weight
  • Multifunctional imaging including optical and / or photoacoustic and / or magnetic imaging
  • Synergistic tumor treatment through chemical / cytostatic and physical effects can be magnetothermal effects and / or photo-induced effects
  • Inorganic-organic hybrid nanoparticles are usually not crystalline (i.e. X-ray amorphous). The complex synthesis of crystalline materials and the formation of core-shell structures is not necessary
  • Embodiment 1 [ZrO] 2 2+ [Pt2 (POP) 4] 4 '
  • the inorganic-organic hybrid [ZrO] 2 2+ [Pt2 (POP) 4] (POP: pyrophosphate) is prepared by mixing two solutions.
  • Solution 1 contains Zr0Ck x 8H20 (6.5 mg) in demineralized water (5.0 ml).
  • Solution 2 contains potassium pyrophosphate platinum (II) (K4 [Pt2 (POP) 4)], 20.3 mg) in demineralized water (50 ml).
  • Solution 2 was heated to 50 ° C and stirred vigorously (approximately 1000 rpm 1).
  • Solution 1 was then quickly injected with a syringe with vigorous stirring. After stirring for two minutes, the yellow solid is centrifuged (15 min at 22,500 rpm 1 ).
  • the demineralized water used is made dust-free and germ-free before use with the aid of a sterile syringe filter (PA, 0.20 pm).
  • PA sterile syringe filter
  • Potassium pyrophosphatoplatinate (K 4 [Pt 2 (POP) 4)] (see FIG. 1) is prepared according to a synthetic protocol known from the literature (see MA Filomena Dos Remedios Pinto, PJ Sadler, S. Neidle, MR Sanderson, A. Subbiah, R. Kuroda , J. Chem. Soc. - Chem. Commun. 1980, 1, 13)
  • Embodiment 2 [ZrO] 2+ 2 [cisPt (AEP) 2] 4 '
  • the inorganic-organic hybrid [ZrO] 2+ 2 [cisPt (AEP) 2] 4 (AEP: aminoethyl phosphate) is prepared by mixing two solutions.
  • Solution 1 contains Zr0Cl 2 > ⁇ 8H 2 0 (52 mg) in demineralized water (5.0 ml).
  • Solution 2 contains potassium cis dichloridodiaminoethylphosphatoplatinate (II) (K4 [cisPt (AEP) 2] 4 , 50.0 mg) in demineralized water (50 ml).
  • Solution 2 was heated to 50 ° C and stirred vigorously (approximately 1000 rev min -1). Solution 1 was then quickly injected with a syringe with vigorous stirring.
  • the demineralized water used is made dust and germ-free before use with a sterile syringe filter (PA, 0.20 pm).
  • the inorganic-organic hybrid [ZrO] 2+ 2 [cisPt (AEP) 2] 4 (see FIG. 2) is obtained, which contains [ZrO] 2+ as the inorganic cation and the cytostatic anion [cisPt (AEP) 2] 4 , as amorphous nanoparticles with a diameter of about 30 nm.
  • K4cisPt (AEP) 2 p potassium cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat (II) (K4cisPt (AEP) 2 p)
  • 50 mg foPtCU and 34 mg aminoethylphosphate (AEP) are dissolved in 10 mL water and the pH is adjusted to 7-10 using NaOH.
  • the solution is heated to 50 ° C for 60 min. The color changes from light orange to dark brown.
  • the brown product K4 [cisPt (AEP) 2] 4 ⁇ (see Figure 2) is subsequently air-dried.
  • Embodiment 3 [Ag] + 2 [cisPt (SA) 2] 2 '
  • the inorganic-organic hybrid [Ag] + 2 [cisPt (SA) 2] 2 (SA: succinate) is prepared by mixing two solutions.
  • Solution 1 contains AgNÜ3 (12 mg) in demineralized water (0.3 ml).
  • Solution 2 contains c / s, c / s, frans-Diammindichloridodisuccinatoplatin (IV) (20.0 mg) in demineralized water (50 ml).
  • Solution 2 was heated to 50 ° C and stirred vigorously (c. 1000 U min -1).
  • Solution 1 was then quickly injected with a syringe with vigorous stirring. After stirring for two minutes, the yellow solid is separated off by centrifugation (15 min at 22,500 rpm -1 ).
  • the inorganic-organic hybrid [Ag] + 2 [cisPt (SA) 2] 2 (see FIG. 3) is obtained, which contains [Ag] + as the inorganic cation and the cytostatic, orange-emitting anion [cisPt (SA) 2p , as amorphous nanoparticles with a diameter of about 30 nm.
  • the mixture is then extracted with 4 mL DMF to possibly separate Resulting platinum (centrifugation 10 min, 15000 rpm 1).
  • the product is precipitated from the yellow solution with four times the amount of ethanol and purified by washing twice with ethanol. After drying, it is recrystallized in 0.1 M HCl at 90 ° C.
  • the yellow-orange product s-diammine dichloridoplatinum (II) (see FIG. 3) crystallizes on cooling, is centrifuged off, washed twice with ethanol and then dried.
  • Embodiment 4 [ZrO] 2+ 2 [cisPt (PAA) 2] 4 '
  • the inorganic-organic hybrid [ZrO] 2+ 2 [cisPt (PAA) 2] 4 (PAA: phosphonoacetate) is prepared by mixing two solutions.
  • Solution 1 contains Zr0Cl2 x 8H20 (21 mg) in demineralized water (0.3 ml).
  • Solution 2 contains cis, cis, trans-diammine dichloridodiphosphonoacetate platinum (IV) (20.0 mg) in demineralized water (50 ml).
  • Solution 2 was heated to 50 ° C and stirred vigorously (approximately 1000 rpm 1). Solution 1 was then quickly injected with a syringe with vigorous stirring.
  • the yellow solid is material by centrifugation (15 min at 22,500 rpm 1) separated.
  • the nanoparticles are resuspended twice in demineralized water (25 ml) and centrifuged again to remove any remaining salts.
  • the centrifugate is resuspended in demineralized water (3.1 ml).
  • a solution of dextran 40 (3 ml, 1.6 mg / ml H2O) is then added dropwise to this suspension with stirring.
  • the nanoparticles can also be redispersed only in demineralized water.
  • the demineralized water used is made dust and germ-free before use with a sterile syringe filter (PA, 0.20 pm).
  • the inorganic-organic hybrid [ZrO] 2+ 2 [cisPt (PAA) 2] 4 (see FIG. 4), soft [ZrO] 2+ as the inorganic cation and the cytostatic, orange-emitting anion [cisPt (PAA) 2] are obtained.
  • 4 contains, as amorphous nanoparticles with a diameter of about 30 nm.
  • Embodiment 5 [HfO] 2 2+ [Pt 2 ⁇ POP) 4] 4 -
  • the inorganic-organic hybrid [HfO] 2 2+ [Pt2 (PO P) 4] 4 (POP: pyrophosphate) is shown by mixing two solutions.
  • Solution 1 contains Hf0Cl2> ⁇ nH20 (5.3 mg) in demineralized water (5.0 ml).
  • Solution 2 contains potassium pyrophosphate platinum (fl) (K4 [Pt 2 (POP) 4)], 20.3 mg) in demineralized water (50 ml).
  • Solution 2 was heated to 50 ° C and stirred vigorously (approximately 1000 rpm 1).
  • Solution 1 was then quickly injected with a syringe with vigorous stirring. After two minutes of stirring, the yellow solid is separated by centrifugation (15 min at 22,500 rpm 1).
  • the demineralized water used is made dust-free and germ-free before use with the aid of a sterile syringe filter (PA, 0.20 pm).
  • the inorganic-organic hybrid [HfO] 2 2+ [Pt2 (POP) 4] 4 which contains [HfO] 2+ as the inorganic cation and the cytostatic and green-emitting anion [Pt2 (POP) 4] 4 , is obtained as amorphous Nanoparticles with a diameter of approximately 40 nm.
  • Potassium pyrophosphatoplatinate (K4 [Pt2 (POP) 4)] is produced according to a synthetic procedure known from the literature.
  • Embodiment 6 [Gd (OH) I 2+ [cisPt (SA) 2 J 2 -
  • the inorganic-organic hybrid [Gd (OH)] 2+ [cisPt (SA) 2] 2 (SA: succinate) is prepared by mixing two solutions.
  • Solution 1 contains GdC x 6H20 (13 mg) in demineralized water (0.3 ml).
  • Solution 2 contains c / s, c / ' s, frans-Diammindichloridodisuccinatoplatin (IV) (20.0 mg) in demineralized water (50 ml).
  • Solution 2 was heated to 50 ° C and stirred vigorously (approximately 1000 rev min -1).
  • the nanoparticles can also be redispersed only in demineralized water.
  • the demineralized water used is made dust and germ-free before use with a sterile syringe filter (PA, 0.20 pm).
  • PA sterile syringe filter
  • the mixture is then extracted with 4 mL DMF to possibly separate Resulting platinum (centrifugation 10 min, 15000 rpm 1).
  • the product is precipitated from the yellow solution with four times the amount of ethanol and purified by washing twice with ethanol. After drying, it is recrystallized in 0.1 M HCl at 90 ° C.
  • the yellow-orange product c / s-Diammindichloridoplatin (II) crystallizes on cooling, is centrifuged off, washed twice with ethanol and then dried.
  • Embodiment 7 [Ba] 2+ 2 [cisPt (AEP) 2] 4 '
  • the inorganic-organic hybrid [Ba] 2+ 2 [cisPt (AEP) 2] 4 (AEP: aminoethyl phosphate) is prepared by mixing two solutions.
  • Solution 1 contains BaCl 2 x 2H20 (34 mg) in demineralized water (5.0 ml).
  • Solution 2 contains potassium cis dichloridodiaminoethylphosphatoplatinate (II) (K4 [cisPt (AEP) 2] 4 , 50.0 mg) in demineralized water (50 ml).
  • Solution 2 was heated to 50 ° C and stirred vigorously (approximately 1000 rpm 1).
  • Solution 1 was then quickly injected with a syringe with vigorous stirring.
  • the nanoparticles can also be redispersed only in demineralized water.
  • the demineralized water used is made dust and germ-free before use with a sterile syringe filter (PA, 0.20 pm).
  • PA sterile syringe filter
  • the inorganic-organic hybrid [Ba] 2+ 2 [cisPt (AEP) 2] 4 is obtained , which Ba 2+ as an inorganic cation and the cytostatic contains [cisPt (AEP) 2] 4 as an amorphous nanoparticle with a diameter of about 30 nm.
  • K4cisPt (AEP) 2 ] 4 ⁇ potassium cis-dichloridodiaminoethyl phosphatoplatinate (II) (K4cisPt (AEP) 2 ] 4 ⁇ )
  • 50 mg K2PtCU and 34 mg aminoethyl phosphate (AEP) are dissolved in 10 mL water and the pH is adjusted to 7-10 using NaOH.
  • the solution is heated to 50 ° C for 60 min. The color changes from light orange to dark brown.
  • the brown product K 4 [dsPt (AEP) 2] 4 is subsequently air-dried.
  • Embodiment 8 [ZrO] 2+ 2 [(c is Pt (AE P) 2) o.99s (D UT) o.oos] 4 '
  • the inorganic-organic hybrid [ZrO] 2+ 2 [(cisPt (AEP) 2) o.995 (DUT) o.oo5] 4 (AEP: aminoethyl phosphate) is prepared by mixing two solutions.
  • Solution 1 contains Zr0Cl2> 8H20 (52 mg) in demineralized water (5.0 ml).
  • Solution 2 contains potassium cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat (II) (K 4 [cisPt (AEP) 2] 4 , 50.0 mg) and the near-infrared dye-modified nucleoside triphosphate DY-647-dUTP (H4 (DUT), 1 , 0 mg, Dyomics) in demineralized water (50 ml).
  • Solution 2 was heated to 50 ° C and stirred vigorously (approximately 1000 rev min -1).
  • Solution 1 was then quickly injected with a syringe with vigorous stirring. After two minutes of stirring, the brown solid is collected by centrifugation (15 min at 22,500 U mim 1) separated.
  • the demineralized water used is made dust-free and germ-free before use with the aid of a sterile syringe filter (PA, 0.20 pm).
  • the inorganic-organic hybrid [ZrO] 2+ 2 [(cisPt (AEP) 2) o.995 (DUT) o.oo5] 4 is obtained , which [ZrO] 2+ as the inorganic cation, the cytostatic anion [cisPt (AEP ) 2] 4 and that contains infrared-emitting fluorescent dye anion [DUT] 4 as an amorphous nanoparticle with a diameter of about 30 nm.
  • potassium cis-dichloridodiaminoethyl phosphatoplatinate (II) K cisPt (AEP) 2 ] 4
  • 50 mg fePtCU and 34 mg aminoethyl phosphate (AEP) are dissolved in 10 mL water and the pH is adjusted to 7-10 using NaOH.
  • the solution is heated to 50 ° C for 60 min. The color changes from light orange to dark brown.
  • the brown product K4 [cisPt (AEP) 2] 4 is subsequently air-dried.
  • Embodiment 9 [ZrO] 2+ 2 [(cisPt (AEP) 2) o.5 (AIPCS4) o.5] 4 "
  • the inorganic-organic hybrid [ZrO] 2+ 2 [(cisPt (AEP)) o.5 (AIPCS4) o.5] 4 (AEP: aminoethyl phosphate) is prepared by mixing two solutions.
  • Solution 1 contains Zr0Cl 2 x 8H20 (52 mg) in demineralized water (5.0 ml).
  • Solution 2 contains potassium cis dichloridodiaminoethyl phosphatoplatinate (II) (K4 [cisPt (AEP) 2] 4 , 50.0 mg) and aluminum (III) chloride phthalocyanine tetrasulfonate (H4 (AIPCS4), 72 mg) in demineralized water (50 ml).
  • Solution 2 was heated to 50 ° C and stirred vigorously (approximately 1000 rev min -1).
  • Solution 1 was then quickly injected with a syringe with vigorous stirring. After stirring for two minutes, the dark brown solid is separated off by centrifugation (15 min at 22,500 rpm -1 ).
  • the centrifugate is resuspended in demineralized water (3.1 ml).
  • a solution of dextran 40 (3 ml, 1.6 mg / ml H2O) is then added dropwise to this suspension with stirring.
  • the nanoparticles can also be redispersed only in demineralized water. In all cases, the demineralized water used is made dust and germ-free before use with a sterile syringe filter (PA, 0.20 pm).
  • the inorganic-organic hybrid [ZrO] 2+ 2 [(cisPt (AEP) 2) o.5 (AIPCS4) o.5] 4 is obtained , which [ZrO] 2+ as the inorganic cation, the cytostatic anion [cisPt (AEP ) 2] 4 as well as the photoactive and red emitting Active ingredient anion [AIPCS4] 4 contains, as amorphous nanoparticles with a diameter of about 40 nm.
  • K4cisPt (AEP) 2 ] 4 - potassium cis-dichloridodiaminoethyl phosphatoplatinate (II) (K4cisPt (AEP) 2 ] 4 -)
  • 50 mg foPtCU and 34 mg aminoethyl phosphate (AEP) are dissolved in 10 mL water and the pH is adjusted to 7-10 using NaOH.
  • the solution is heated to 50 ° C for 60 min. The color changes from light orange to dark brown.
  • the brown product K4 [cisPt (AEP) 2] 4 ⁇ is then air-dried.
  • Embodiment 10 [ZrO] 2 2+ [(Pt2 (PO P) 4) o.5 (cis Pt (AE P ⁇ os] 4 "
  • the inorganic-organic hybrid [ZrO] 2 2+ [(Pt2 (POP) 4) o.5 (cisPt (AEP) 2) o.5] 4 (POP: pyrophosphate, AEP: aminoethyl phosphate) is prepared by mixing two solutions.
  • Solution 1 contains Zr0Cl2 x 8H20 (52 mg) in demineralized water (5.0 ml).
  • Solution 2 contains potassium pyrophosphatoplatinate (II) (K4 [Pt2 (POP) 4)], 80.0 mg) and potassium cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinate (II) (K4 [cisPt (AEP) 2] 4 , 25.0 mg) in demineralized Water (50 ml).
  • Solution 2 was heated to 50 ° C and stirred vigorously (approximately 1000 rev min -1).
  • Solution 1 was then quickly injected with a syringe with vigorous stirring. After stirring for two minutes, the yellow solid is separated off by centrifugation (15 min at 22,500 rpm -1 ).
  • the demineralized water used is made dust and germ-free before use with a sterile syringe filter (PA, 0.20 pm).
  • the inorganic-organic hybrid [ZrO] 2 2+ [(Pt2 (POP) 4) o.5 (cisPt (AEP) 2) o.5] 4 is obtained , which [ZrO] 2+ as the inorganic cation, the cytostatic and green-emitting anion [Pt2 (POP) 4] 4 and the contains tostatic anion [cisPt (AEP) 2] 4 as an amorphous nanoparticle with a
  • K cisPt (AEP) 2] 4 potassium cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat (II) (K cisPt (AEP) 2] 4 )
  • 50 mg foPtCL and 34 mg aminoethylphosphate (AEP) are dissolved in 10 ml_ water and the pH is adjusted to 7-10 using NaOH.
  • the solution is heated to 50 ° C for 60 min. The color changes from light orange to dark brown.
  • the brown product K4 [cisPt (AEP) 2] 4 is subsequently air-dried.
  • Embodiment 11 [ZrO] 2+ 2 [(cisPt (AEP) 2) 4 ' o.5 (BMP) 2' io] 4 '
  • the inorganic-organic hybrid [ZrO] 2+ 2 [(cisPt (AEP)) 4 o.5 (BMP) 2 io] 4 (AEP: aminoethyl phosphate) is prepared by mixing two solutions.
  • Solution 1 contains Zr0Cl2 x 8H20 (52 mg) in demineralized water (5.0 ml).
  • Solution 2 contains potassium cis-dichloridodiaminoethyl phosphatoplatinate (II) (K4 [cisPt (AEP) 2] 4_ , 50.0 mg) and sodium betamethasone phosphate (Na2 (BMP), 129 mg) in demineralized water (50 ml). Solution 2 was warmed to 50 ° C.
  • a solution of dextran 40 (3 ml, 1.6 mg / ml H2O) is then added dropwise to this suspension with stirring.
  • the nanoparticles can also be redispersed only in demineralized water. In all cases, the demineralized water used is made dust and germ-free before use with a sterile syringe filter (PA, 0.20 pm).
  • the inorganic-organic hybrid is obtained [ZrO] 2+ 2 [(cisPt (AEP)) 4 o.5 (BMP) 2 io] 4 , which [ZrO] 2+ as an inorganic cation, the cytostatic anion [cisPt (AEP) 2] 4 and the glycocorticoid anion [ BMP] 2 contains, as amorphous nanoparticles with a diameter of about 50 nm.
  • Embodiment 12 [ZrO] 2+ 2 [(cisPt (AEP) 2) os (FdU MP) i .o] 4 "
  • the inorganic-organic hybrid [ZrO] 2+ 2 [(cisPt (AEP)) o.5 (FdUMP) io] 4 (AEP: aminoethyl phosphate) is prepared by mixing two solutions.
  • Solution 1 contains Z1OCI2X8H2O (52 mg) in demineralized water (5.0 ml).
  • Solution 2 contains potassium cis dichloridodiaminoethylphosphatoplatinate (II) (K4 [cisPt (AEP) 2] 4 , 50.0 mg) and sodium 5'-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-monophosphate (Na2 (FdUMP), 82 mg) in demineralized water (50 ml).
  • Solution 2 was heated to 50 ° C and stirred vigorously (approximately 1000 U mim 1).
  • Solution 1 was then quickly injected with a syringe with vigorous stirring. After two minutes of stirring, the dark brown solid is collected by centrifugation (15 min at 22,500 U mim 1) separated.
  • the centrifuge is resuspended in demineralized water (3.1 ml).
  • a solution of dextran 40 (3 ml, 1.6 mg / ml H2O) is then added dropwise to this suspension with stirring.
  • the nanoparticles can also be redispersed only in demineralized water. In all cases, the demineralized water used is made dust-free and germ-free before use with a sterile syringe filter (PA, 0.20 pm).
  • the inorganic-organic hybrid [ZrO] 2+ 2 [(cisPt (AEP)) o.5 (FdUMP) io] 4 is obtained , which [ZrO] 2+ as the inorganic cation and the cytostatic anions [cisPt (AEP) 2] 4 and [FdUMP] 2 , as amorphous nanoparticles with a diameter of about 40 nm.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft anorganisch-organische Hybridverbindungen zur Verwendung in der Medizin bzw. zur Verwendung als Arzneimittel, bestehend aus einem anorganischen Metallkation und einem organischen Platin-haltigen zytostatischen Anion, insbesondere auch einem cisPlatin-Derivat.

Description

Anorganisch-organische Hybridverbindungen mit organischen Platin-haltigen Anionen zur Verwendung in der Medizin
Die vorliegende Erfindung betrifft anorganisch-organische Hybridverbindungen zur Verwendung in der Medizin bzw. zur Verwendung als Arzneimittel, bestehend aus einem anorganischen Metallkation und einem organischen Platin-haltigen zytostatischen Anion, insbesondere auch einem cisPlatin-Derivat.
Die gezielte Freisetzung von Pharmazeutika (Drug Delivery) mit Nanopartikeln stellt eine große Herausforderung für interdisziplinäre Wissenschaften dieser Zeit dar. Aktuell wird hier eine große Zahl an unterschiedlichen Material- und Therapiekonzepten für unterschiedlichste Krankheitsbilder verfolgt. Weit verbreitet ist die Einkapselung von Wirkstoffen in Vesikeln, meso- oder nanoskaligen Hohlkugeln oder Polymerkapseln. Darüber hinaus werden Wirkstoffe an Nanopartikel wie S1O2, Au, Quantendots oder Polymernanopartikel gebunden. Alternativ können Wirkstoffe auch in Nanopartikel eingebettet werden, wobei S1O2 und Polymere die gebräuchlichsten Matrixmaterialien sind. Nachteile der derzeit diskutierten Materialien und Lösungsansätze sind die zum Teil sehr geringe Menge an Wirkstoff in Bezug auf die Nanopartikel insgesamt (z.B. 1% Wirkstoff eingekapselt in 99% S1O2 als Nanopartikelmatrix), die nicht vollständige Abbaubarkeit bzw. potentielle Toxizität der Nanopartikel nach Freisetzung des Wirkstoffs (beispielsweise bleiben Si02-Nanopartikel zurück). Darüber hinaus sind die Materialkonzepte und die Synthese der Materialien komplex und sehr aufwendig. Dies ist insbesondere für multifunktionelle Nanopartikel der Fall, die neben der Wirkstofffreisetzung auch eine analytische Erkennung ermöglichen.
Zusammenfassend können als Nachteile von Drug-Delivery-Systemen und Materialien gemäß dem Stand der Technik folgende Punkte angeführt werden:
aufwendige chemische Synthese, Mehrstufenprozesse;
komplexe Materialsysteme wie Kern-Schale-Strukturen und aufwendige Modifizierung der Partikeloberfläche;
geringe Menge an Wirkstoff bezogen auf die Gesamtmasse der Nanopartikel; toxische bzw. unter physiologischen Bedingungen nicht vollständig oder nur sehr langsam abbaubare/ausscheidbare Bestandteile;
Wirksamkeit eines komplexen Materialsystems nur gegen ein Krankheitsbild; Wirkstoff nur oberflächlich an ein Nanopartikel gebunden und daher in Suspension durch Partikelstöße leicht abreibbar;
Auftreten von erheblichen Nebenwirkungen; (zu schnelle oder zu langsame Freisetzung der jeweiligen Pharmazeutika.
Die gezielte Freisetzung von Platin-Derivaten, insbesondere cisPlatin-Derivaten, ist dabei eine besonders große Herausforderung. cisPlatin-Derivate gehören generell zu den wirksamsten und am meisten verwendeten Zytostatika, die jedoch folgende erhebliche Nachteile aufweisen;
Unspezifische und unselektive Aufnahme, so dass insbesondere alle schnell wachsenden Zellen betroffen sind,
Erhebliche Nebenwirkungen, die durch die unspezifische/unselektive Aufnahme begünstig werden, cisPlatin-Derivate werden nahezu ausschließlich in gelöster Form verwendet,
Nanopartikel enthalten bislang nur geringe Mengen an cisPlatin, bezogen auf die Gesamtmasse der Nanopartikel (d.h. <5 Gew-%), keine Platin-haltigen Anionen mit Phosphat-, Phosphonat-, Sulfonat- oder Carboxylat-Gruppen vorliegend, die für die Schwerlöslichkeit in Wasser und die Bildung von Nanopartikeln in Wasser essentiell sind.
Vor diesem Hintergrund ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein einfaches Materialkonzept bei gleichzeitig sehr breitem Anwendungsspektrum auf der Basis von entsprechenden Platin-Derivaten, insbesondere cisPlatin-Derivaten, zur Verwendung in der Medizin bereitzustellen. Diese Aufgabe wird durch die in den Ansprüchen gekennzeichneten Ausführungsformen gelöst.
Insbesondere werden anorganisch-organische Hybridverbindungen zur Verwen dung in der Medizin, aufgebaut als lonenverbindung aus einem anorganischen Metallkation, ausgewählt aus Ba2+, [ZrO]2+, [HfO]2+, Sc3+, Y3+, Gd3+, [GdO]+, [Gd(OH)]2+, [LaO]+, [La(OH)]2+, Fe3+, Bi3+, Ag+ oder einem Lanthanoid, und einem organischen Platin-haltigen Anion, welches mindestens eine Phosphat-, Pyro- phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat-, Carbonat- oder Carboxylatgruppe als funktionelle Gruppe enthält, wobei die Verbindung eine molare Löslichkeit von < 102 mol/l in Wasser aufweist und einen Partikeldurchmesser im Bereich von 1 bis 100 nm aufweist, bereitgestellt. Die vorliegende Erfindung betrifft insofern pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend mindestens eine solche anorganisch-organische Hybridverbindung.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Metallkation aus Ba2+, [ZrO]2+, [HfO]2+, [GdOf, [Gd(OH)]2+, [LaO]+, [La(OH)]2+ oder Ag+ ausgewählt.
Das organische Platin-haltige Anion enthält vorzugsweise mindestens eine Phosphat-, Pyrophosphat- oder Phosphonatgruppe als funktionelle Gruppe. Besonders bevorzugt ist das organische Platin-haltige Anion aus einem der folgenden ausgewählt:
[Pt2(POP)4] (POP: Pyrophosphat),
[cisPt(AEP)2]4 (AEP: Aminoethylphosphat), oder
[cisPt(PAA)2]4 (PAA: Phosphonoacetat).
Um Platin-Derivate, insbesondere auch cisPlatin-Derivate, für das Konzept der erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridnanopartikel überhaupt verfügbar zu machen, ist eine entsprechende Modifizierung von Platin-Derivaten, insbesondere cisPlatin-Derivaten, mit Phosphat-, Pyrophosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat-, Carbonat- oder Carboxylatgruppen notwendig. Diese Modifizie- rung ist äußerst aufwendig. Die vorstehend aufgeführten Platin-haltigen Anionen sind neu bzw. kommerziell nicht erhältlich.
Die erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridnanopartikel erweisen sich als sehr vielversprechende Alternativen zu klassischen Platin-Derivaten, insbesondere cisPlatin-Derivaten. Vorteile dieser anorganisch-organischen Hybridverbindungen in der Form von Nanopartikeln sind die hohe Zellaufnahme, die hohe Wirksamkeit, die geringen Nebenwirkungen sowie die Möglichkeit der Kombination mehrerer Zytostatika in einem Nanopartikel sowie die multimodale Detektion über optische und magnetische Bildgebungsverfahren.
Insbesondere sind die erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridnanopartikel frei von entsprechenden, sie umgebenden Matrizes bzw. Einkapselungen, insbesondere beispielsweise einer Si02-Matrix, sowie frei von jeglichen Phosphorlipid-Matrizes bzw. -Einkapselungen.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die anorganisch-organischen Hybridverbindungen weiterhin ein Fluoreszenzfarbstoffanion und/oder ein Wirkstoffanion umfassen, die jeweils eine Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat-, Carbonat- oder Carboxylatgruppe als funktionelle Gruppe tragen, so dass die anorganisch-organische Hybridverbindung einen Wirkstoff freisetzen und/oder aufgrund der Fluoreszenz des Fluoreszenzfarbstoffanions in Zellen, Gewebe, Organen durch Lichtemission lokalisiert werden kann. Das in den erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen zwingend vorgesehene Platin-haltige Anion kann aber selbst die Funktion als Wirkstoff, beispielsweise mit zytostatischen Eigenschaften, oder aufgrund dessen Fluoreszenz als Fluoreszenzfarbstoff einnehmen.
Neben dem organischen Platin-haltigen zytostatischen Anion, dessen Freisetzung und dem resultierenden zytostatischen Effekt können die erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridnanopartikel insofern sowohl mehrere zytostatische Anionen oder andere Wirkstoffanionen als auch Fluoreszenzfarbstoffanionen enthalten. Durch Fluoreszenzfarbstoffanionen ist sowohl eine optische und/oder pho- toakustische Bildgebung möglich. Wie vorstehend bereits ausgeführt, kann in einzelnen Fällen auch das Platin-haltige Anion selbst Fluoreszenz aufweisen.
Unter„Wirkstoffanion“ wird ein Stoff verstanden, der als Mittel zur Heilung oder zur Verhütung menschlicher oder tierischer Krankheiten bezeichnet wird, sowie ein Stoff, der für die Verwendung im oder am menschlichen oder tierischen Körper zur Erstellung einer ärztlichen Diagnose oder zur Wiederherstellung, Besserung oder Beeinflussung der menschlichen oder tierischen Körperfunktionen bestimmt ist.
Das in die erfindungsgemäße anorganisch-organische Hybridverbindung gegebenenfalls zusätzlich eingebaute, organische Wirkstoffanion unterliegt keiner wesentlichen Beschränkung, sofern es mindestens eine Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat-, Carbonat- oder Carboxylatgruppe, vorzugsweise Phosphat-, Phospho- nat-, Sulfat- oder Sulfonatgruppe, als funktionelle Gruppe, die in Verbindung mit dem anorganischen Kation die Bildung einer in Wasser schwerlöslichen Verbindung und damit die Bildung von Nanopartikeln ermöglichen, aufweist. Solche Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung können beispielhaft Acetaminophenphosphat, Betamethasonphosphat, Dexame- thasonphosphat, Uridinmonophosphat, 5‘-Fluor-2‘-deoxyuridin-5‘-monophosphat (FdUMP), Methylprednisolonphosphat, T riamcinolonphosphat, Estronphosphat, T estosteronphosphat, Estramustinphosphat, Codeinphosphat, Clindamycinphosphat, Thiaminpyrophosphat, Tiaminphosphat; Aracytidinmonophosphat, Cyc- lic-3‘,5’adenosinmonophosphat, Vidaribinphosphat,
9-[9-(Phosphonomethoxy)ethoxy]adenin, Fospropofol, Fosphenytoin, Phosphory- loxymethyloxymethylphenytoin, Phosphoryloxymethylphenylbutazon, Phosphory- loxymethyloxymethylphenylbutazon, Phosphoryloxymethylphenindion, Phospho- ryloxymethyloxymethyl phen ind ion , N-Phosphonooxymethylcinnarizin,
N-Phosphonooxymethylloxapin, N-Phosphonooxymethylamiodaron, Alendronat, Canrenoat, Doxycyclin Hydrat, Doxorubicin Hydrochlorid, Aztreonam, Tigemonam, D-Glukosamin-6-sulfat, Colistin methansulfat, Cefsulodin, Fosamprenavir, Tenofo- vir, Adefovir, Combretastatin A-4 phosphat, Folsäure, Fosphenytoin, 2-Mercaptoethansulfonat / Mesna, Fosfomycin, Glyphosat, Glufosinat, Zolendronat, Aminotrimethylenphosphonsäure, Diethylentriaminpenta(methylenphosphonsäure), Ethylendiamintetra(methylenphosphonsäure), Fosbretabulin, a-Tocopherolphosphat, VAPOL hydrogenphosphat, Pyrido- xal-5'-phosphate-6-(2'-naphthylazo-6'-nitro-4',8'-disulfonat),
(11 bR)-2,6-Di-9-phenanthreny! 4-hydroxy-dsnaphtho[2,1-d:1',2'-f]
[1 ,3,2]dioxaphosphepin-4-oxid, Ribose-8-bromo-cycloadenosindiphosphat, Phytinsäure, Glucose-6-phosphat bzw. andere Phosphorsäureester von Zuckern oder natürlich vorkommende und synthetische Nukleotide (z.B. Adenosinmonophosphat (AMP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosintriphosphat (ATP), Guanosinmono- phosphat (GMP), Guanosindiphosphat (GDP), Guanosintriphosphat (GTP), Cyti- dinmonophosphat (CMP), Cytidindiphosphat (CDP), Cytidintriphosphat (CTP), Uridinmonophosphat (UMP), Uridindiphosphat (UDP), Uridintriphosphat (UTP), Des- oxyadenosinmonophosphat (dAMP), Desoxyadenosindiphosphat (dADP), Des- oxyadenosintriphosphat (dATP), Desoxyguanosinmonophosphat (dGMP), Des- oxyguanosindiphosphat (dGDP), Desoxyguanosintriphosphat (dGTP), Desoxycyti- dinmonophosphat (dCMP), Desoxycytidindiphosphat (dCDP), Desoxycyti- dintriphosphat (dCTP), Desoxythymidinmonophosphat (dTMP), Desoxythymidin- diphosphat (dTDP) oder Desoxythymidintriphosphat (dTTP)) eingesetzt werden. Darüber hinaus können auch organische Wirkstoffe eingesetzt werden, die als solche keine Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Car- boxylatgruppe aufweisen, indem diese mit mindestens einer von diesen funktioneilen Gruppen modifiziert werden. Entsprechende Verfahren der Funktionalisie- rung solcher organischer Wirkstoffe sind dem Fachmann bekannt.
Besonders bevorzugt ist das zusätzlich eingebaute, organische Wirkstoffanion ausgewählt aus: Acetaminophenphosphat, Betamethasonphosphat, Dexame- thasonphosphat, 5‘-Fluor-2‘-deoxyuridin-5‘-monophosphat (FdUMP), Methylprednisolonphosphat, T riamcinolonphosphat, Estronphosphat, Estramustinphosphat, Codeinphosphat, Clindamycinphosphat, Fospropofol, Alendronat, Canrenoat, Doxycyclin Hydrat, Doxorubicin, Aztreonam, Tigemonam, Cefsulodin, Fosamprenavir, Tenofovir, Adefovir, Folsäure, Fosfomycin, a-T ocopherolphosphat oder Glucose-6-phosphat. Die erfindungsgemäße anorganisch-organische Hybridverbindung kann auch so verstanden werden, dass sie eine anorganische Matrix und eine organische Platin-haltige Verbindung umfasst, wobei die anorganische Matrix aus einer anorga- nischen Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Metallphosphaten, einschließlich den Pyrophosphaten, Hydrogenphosphaten und Dihydrogen- phosphaten, Metalloxidphosphaten, Metallphosphonaten, Metallsulfaten, Metall- sulfonaten, Metallcarbonaten oder Metallcarboxylaten, aufgebaut ist, wobei die anorganische Verbindung ein Kation, ausgewählt aus Ba2+, [ZrO]2+, [HfO]2+, Sc3+, Y3+, Gd3+, [GdO]+, [Gd(OH)]2+, [LaO]+, [La(OH)]2+, Fe3+, Bi3+, Ag+ oder einem Lan- thanoid, enthält, wobei das organische Platin-haltige Anion (organische Pla tin-haltige Verbindung) ein oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt aus Phosphat-, Pyrophosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Car- boxylatgruppen, aufweist, über welche die Platin-Einheit in die anorganische Matrix eingebaut ist. Insofern die Platinverbindung (sowie die optionale Wirkstoffverbindung und/oder der optionale Fluoreszenzfarbstoff) über deren funktionale Gruppe in die anorganische Matrix mittels ionischer Bindung eingebaut ist, ist demgemäß die funktionelle Gruppe, beispielhaft Phosphat, dann der anorganischen Matrix zuzurechnen, d.h. es liegt keine eigenständige Phosphatgruppe an der Platinverbindung vor.
Zusätzlich kann neben dem organischen Platin-haltigen Anion auch beispielsweise noch Hydrogenphosphat als Anion vorliegen (z.B.
[ZrO]2+2[(cisPt(AEP)2)o.5(HP04)i.o]4-).
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die an organisch-organische Hybridverbindung, wie vorstehend bereits ausgeführt, optional einen organischen Fluoreszenzfarbstoff, d.h. ein entsprechendes Anion davon, welcher eine oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt aus Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylatgruppen, aufweist, über welche der Fluoreszenzfarbstoff(anion) in die lonenverbindung bzw. anorganische Matrix eingebaut ist. Vorzugsweise ist der organische Fluoreszenzfarbstoff aus der Gruppe, bestehend aus 1 ,1 '-Diethyl^^'-cyaniniodid, 1 ,2-Diphenylacetylen,
1 ,4-Diphenylbutadien, 1 ,6-Diphenylhexatrien, 2,5-Diphenyloxazol, 2-Methylbenzoxazol, 4',6-Diamidino-2-phenylindol (DAPI),
4-(Dicyanomethylen)-2-methyl-6-(p-dimethylaminostyryl)-4H-pyran (DCM),
4-Dimethylamino-4'-nitrostilben, 5,10,15-T riphenylcorrol,
5,10,15-T ris(pentafluorophenyl)corrol , 5,10-Diarylchlorin, 5,10-Diarylkupferchlorin,
5.10-Diarylkupferoxochlorin, 5,10-Diarylmagnesiumoxochlorin,
5.10-Diaryloxochlorin, 5,10-Diarylzinkchlorin, 5,10-Diarylzinkoxochlorin,
7-Benzylamino-4-nitrobenz-2-oxa-1 ,3-diazol, 7-Methoxycumarin-4-essigsäure,
9.10-Bis(phenylethinyl)anthracen, 9, 10-Diphenylanthracen, Acridinorange, Acridingelb, Adenin, Anthracen, Anthrachinon, Auramin O, Azobenzol, Bakteriochlo- rophyll A, Benzochinon, Betacarotin, Bilirubin, Biliverdindimethylester, Biphenyl, Bis(5-mesityldipyrrinato)zink, Bis(5-phenyldipyrrinato)zink, Borsubphtalocya- ninchlorid, Chlorin E6, Chlorophyll A, Chlorophyll B, cis-Stilben, Cumarin sowie dessen Derivaten, Cresylviolettperchlorat, Cryptocyanin, Kristallviolett, Cytosin, Dansylglycin, Diprotonated-tetraphenylporphyrin, Eosin sowie dessen Derivaten, Ethyl-(p-dimethylamino)-benzoat, Ferrocen, Fluorescein sowie dessen Derivaten, beispielsweise Methylfluorescein, Resorufin, Amaranth, Alumini- um(lll)-Phthalocyanin-Chlorid Tetrasulfonsäure, Trypan Blau, Guanin, Hematin, Histidin, Hoechst 33258, Indocarbocyanine sowie dessen Derivaten, Lucifergelb CH, Magnesiumoctaethylporphyrin, Magnesiumphthalocyanin, Magnesiumtetra- mesitylporphyrin, Magnesiumtetraphenylporphyrin, Malachitgrün, Merocyanin, N,N'-Difluoroboryl-1 ,9-dimethyl-5-(4-iodophenyl)-dipyrrin,
N,N'-Difluoroboryl-1 ,9-dimethyl-5-[(4-(2-trimethylsilylethinyl)phenyl]dipyrrin,
N,N'-Difluoroboryl-1 ,9-dimethyl-5-phenyldipyrrin, Tetraphenylporphyrin, Naphthalin, Nilblau, Nilrot, Octaethylporphyrin, Oxacarbocyanin sowie dessen Derivaten, O- xazin sowie dessen Derivaten, p-Quarterphenyl, p-Terphenyl, Perylen sowie des sen Derivaten, Phenol, Phenylalanin, Phenyldipyrrin, Pheophorbid, Phthalocyanin, Pinacyanoliodid, Piroxicam, Porphin, Proflavin, Protoporphyrin-IX-dimethylester, Pyren, Pyropheophorbid sowie dessen Derivaten, Pyrrol, Chinin, Rhodamin sowie dessen Derivaten, Riboflavin, Bengalrot, Squarylium dye III, TBP-beta-octa(COOBu)-Fb, TBP-beta-octa(COOBu)-Pd,
TBP-beta-octa(COOBu)-Zn, TBP-meso-tetraphenyl-beta-octa(COOMe)-Fb,
TBP-meso-tetraphenyl-beta-octa(COOMe)-Pd,
TBP-meso-tetraphenyl-beta-octa(COOMe)-Zn, TCPH-meso-tetra(4-COOMe-phenyl)-Fb, T CPH-meso-tetra(4-COOMe-phenyl)-Pd , TCPH-meso-tetra(4-COOMe-phenyI)-Zn, Tetra-t-butylazaporphin, Tet- ra-t-butylnaphthalocyanin, Tetrakis(2,6-dichlorophenyl)porphyrin, Tetra- kis(o-aminopheny!)porphyrin, Tetramesitylporphyrin, Tetraphenylporphyrin, Tetra- phenylsapphyrin, Thiacarbocyanin sowie dessen Derivaten, Thymin, trans-Stilben, Tris(2,2'-bipyridyl)ruthenium(ll), Tryptophan, Thyrosin, Uracil, Vitamin B12, Zin- koctaethylporphyrin, Phthalocyanin sowie dessen Derivaten, Porphyrin sowie dessen Derivaten, z.B. Tetra(o-amidophosphonatophenyl)porphyrin, und Umbel- liferon, ausgewählt. Dabei sind die organischen Fluoreszenzfarbstoffe, die als solche keine Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Car- boxyiatgruppe aufweisen, mit mindestens einer von diesen funktionellen Gruppen modifiziert (z.B: Phenylumbelliferonphosphat (PUP), Methylfluoresceinphosphat (MFP), Resorufinphosphat (RRP), Dyomics-647-uridinphosphat (DUT)). Entsprechende Verfahren zum Funktionalisieren von solchen organischen Fluoreszenzfarbstoffen sind dem Fachmann bekannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es möglich, die Detektion der erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen aber nicht nur optisch über die Fluoreszenz eines gegebenenfalls eingebauten Fluoreszenzfarb- stoffanions, sondern in Gegenwart schwerer oder magnetischer anorganischer Kationen (z.B. Ba2+, [ZrO]2+, [HfO]2+, Gd3+, La3+, Fe3+, Bi3+) auch durch Röntgen absorption oder magnetische Messungen durchzuführen. So ist beispielsweise durch Verwendung paramagnetischer Kationen wie Gd3+ auch eine magnetische Bildgebung möglich.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die anorganisch-organische Hybridverbindung weiter mit einem oder mehreren tumorspezifischen Liganden (z. B. kleine organische Moleküle, Peptide, Antikörper und Nu- cleinsäuren) funktionalisiert, um beispielsweise Krebszellen spezifisch durch selektive Bindung an tumorspezifische oberflächenexprimierte Rezeptoren zu erreichen bzw. um die anorganisch-organischen Hybridnanopartikel und den enthaltenen Wirkstoff in vivo an einen spezifischen Wirkort zu schleusen und hier anzureichern. Aufgrund der wasserbasierten Synthese der anorganisch-organischen Hybridverbindungen ist diese Kopplung mit Antikörpern oder ähnlichen Molekülen besonders einfach und schonend.
Die erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen sind schwerlöslich. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter schwerlöslichen Verbindungen solche Verbindungen verstanden, die eine molare Löslichkeit von < 102 mol/l aufweisen. Vorzugsweise weisen die schwerlöslichen Verbindungen eine molare Löslichkeit von < 104 mol/l auf. Dies ist hinsichtlich der Synthese der erfindungsgemäßen anorganisch-organischen Hybridverbindungen vorteilhaft, da sich so die anorganisch-organische Hybridverbindung, welche das Platin-haltige Anion enthält, aus löslichen Vorläuferverbindungen ausfällen lässt.
Üblicherweise weist die anorganisch-organische Hybridverbindung eine röntgenamorphe Struktur auf. Dies ist hinsichtlich einer vereinfachten Synthese vorteilhaft, da amorphe Nanopartikel ohne größeren synthetischen Aufwand erhalten werden können.
Gegebenenfalls kann die anorganisch-organische Hybridverbindung weiter mit einem oder mehreren Kationen und/oder Anionen dotiert werden. Durch eine der artige Dotierung ist es möglich, die Lumineszenzeigenschaften der erfindungsge mäßen Hybridverbindung zu modifizieren, da nach Anregung eines Fluoreszenzfarbstoffes, wenn vorhanden, ein vollständiger oder partieller Energieübertrag auf die Dotierung erfolgt, so dass nachfolgend eine von der Dotierung stammende Emission zu beobachten ist. Es ist weiterhin möglich, dass die Dotierung eine veränderte Anregung der erfindungsgemäßen Hybridverbindung bewirkt. Die Dotierung kann in jedem geeigneten Konzentrationsbereich erfolgen. Vorzugsweise liegt die Dotierung in einem Konzentrationsbereich von 5 ppm bis 50 mol-% vor, besonders bevorzugt in einem Konzentrationsbereich von 0,1 bis 5,0 mol-%. Die anorganisch-organische Hybridverbindung ist vorzugsweise, wenn das anorganischen Metallkation kein Lanthanoid ist, mit einem Lanthanoid, ausgewählt aus La, Ce, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb oder Lu, einem Übergangsmetall, ausgewählt aus Cr, Mn, Cu, Zn, Y, Ag oder Cd, einem Hauptgruppenelement, ausgewählt aus Sn, Sb, Pb oder Bi, oder einem komplexen Anion, ausgewählt aus [V04]3-, [M0O4]3- oder [WO4]3-, dotiert.
Die erfindungsgemäße Hybridverbindung kann jede geeignete Partikelgröße aufweisen. Üblicherweise ist die erfindungsgemäße Hybridverbindung nanoskalig und weist einen Partikeldurchmesser im Bereich von 1 bis 100 nm auf. Besonders bevorzugt ist ein Partikeldurchmesser im Bereich von 30 bis 70 nm. Darüber hinaus weist die erfindungsgemäße Hybridverbindung vorzugsweise eine nahezu monodisperse Größenverteilung im Bereich von ±30%, besonders bevorzugt im Bereich von ±5%, auf. Weiterhin weist die erfindungsgemäße Hybridverbindung vorzugsweise einen geringen Agglomerationsgrad auf, besonders bevorzugt mit einer Größenverteilung im Bereich von ±30%, noch mehr bevorzugt im Bereich von ±5%, auf. Im Stand der Technik sind geeignete Verfahren zur Bestimmung des Parti keldurchmessers und der monodispersen Größenverteilung bekannt.
Gemäß der vorliegenden Erfindung können jeweils unterschiedliche Anregungsund Emissionseigenschaften bei gleicher Hybridverbindung durch die Wahl und den Einbau eines entsprechenden organischen Fluoreszenzfarbstoffes eingestellt werden, wenn erforderlich. Vorzugsweise liegt die Anregung der erfindungsgemäßen Hybridverbindung im Bereich von 100 bis 800 nm und die Emission im Bereich von 200 bis 2000 nm. In der Regel erfolgt eine Anregung durch eine Leuchtdiode oder einen Laser, welche sichtbares bis nah-infrarotes Licht emittieren (d.h. 450 bis 800 nm) und eine Emission des organischen Fluoreszenzfarbstoffes bzw. der erfindungsgemäßen Hybridverbindung im sichtbaren Spektralbereich zwischen blau und infrarot (d.h. 450 bis 1400 nm). In einer anderen Ausführungsform erfolgt die Anregung in Form von UV-Licht (d.h. 100 bis 450 nm). Vorzugsweise nimmt bei der erfindungsgemäßen Hybrid Verbindung die Lumineszenzintensität unter Anregungsbedingungen über die Dauer der Anregung im Vergleich zu dem ungebundenen organischen Fluoreszenzfarbstoff weniger stark ab, besonders bevorzugt nimmt die Lumineszenzintensität über die Dauer der Anregung nicht ab, insbesondere bei Anregung mit einer Leuchtdiode. So nimmt bei Einwir- kung mit UV-Licht die Lumineszenzintensität vorzugsweise um nicht mehr als 10% ab, bei Einwirkung mit Tageslicht um nicht mehr als 1%.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Hybridverbindungen, umfassend die Schritte:
(a) das Bereitstellen einer Lösung einer Platin-haltigen Anion-Verbindung, die eine oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt aus Phosphat-, Pyrophos- phat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat-, Carbonat- oder Carboxylatgruppen, aufweist,
(b) das Bereitstelien einer Lösung eines löslichen Metallsalzes, enthaltend Metallkationen, ausgewählt aus Ba2+, [ZrO]2+, [HfO]2+, Sc3+, Y3+, Gd3+, [GdO]+, [Gd(OH)]2+, [LaO]+, [La(OH)]2+, Fe3+, Bi3+, Ag+ oder einem Lanthanoid,
(c) das Vereinigen der beiden Lösungen unter Rühren, um die Hybridverbindung auszufällen, und
(d) das Isolieren und/oder Aufreinigen der ausgefällten Hybridverbindung.
Der Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst das Bereitsteilen einer Lösung des organischen Platin-haltigen Anions. Ferner kann diese Lösung gegebenenfalls weiter mindestens ein Anion, ausgewählt aus Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Carbonat oder Carboxylat, enthalten. Wenn eingesetzt, so kann dieses Anion zusammen mit einem Kation in der Form eines gelösten Salzes vor liegen, beispielsweise als gelöstes Alkalimetallsulfat, Alkalimetallphosphat, Alkali- metallcarboxylat, Alkalimetallcarbonat. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Alkalimetall um Natrium oder Kalium. Das Anion kann auch in Form der korrespon dierenden Säure in der Lösung vorliegen.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird zu der in Schritt (a) bereitgestellten Lösung weiter ein organischer Wirkstoff und/oder ein organischer Fluoreszenzfarbstoff, welche jeweils eine oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat-, Carbonat- oder Carboxylatgruppe, aufweist, zugegeben. Als Lösungsmittel kann jedes geeignete Lösungsmittel verwendet werden. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel Wasser, isotones Wasser, ein physiologischer Puffer, ein Alkohol oder ein Gemisch aus mehreren dieser Lösungsmittel verwendet. Bevorzugte Alkohole zur Verwendung als Lösungsmittel sind Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol.
Der Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst das Bereitstellen einer Lösung eines löslichen Metallsalzes, welches Metallkationen enthält, die gleich oder verschieden sein können und aus Ba2+, [ZrO]2+, [HfO]2+, Sc3+, Y3+, Gd3+, [GdO]+, [Gd(OH)]2+, [LaO]+, [La(OH)]2+, Fe3+, Bi3+, Ag+ oder einem Lanthanoid ausgewählt sind. Als Lösungsmittel kann jedes geeignete Lösungsmittel verwendet werden. Vorzugsweise werden ebenfalls die vorstehend genannten Lösungsmittel, nämlich Wasser, isotones Wasser, ein physiologischer Puffer, Alkohole sowie Gemische aus mehreren dieser Lösungsmittel verwendet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird isotones Wasser oder ein physiologischer Puffer als Lösungsmittel verwendet. Als Metallsalz kann jedes Salz verwendet werden, das in dem verwendeten Lösungsmittel löslich ist. Geeignete Metallsalze sind dem Fachmann bekannt. Vorzugsweise können als Metallsalze die Halogenide, Nitrate und Sulfate der vorstehend genannten Metalle verwendet werden, sofern diese im jeweils verwendeten Lösungsmittel löslich sind.
Der Schritt (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst das Vereinigen der beiden Lösungen unter Rühren. Auf diese Weise wird die erfindungsgemäße Hybridverbindung ausgefällt. Bei dem Schritt des Vereinigens können die beiden Lösungen jede geeignete Temperatur aufweisen. In einer bevorzugen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist zumindest eine der beiden Lösungen oder weisen beide Lösungen eine Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 85°C auf, besonders bevorzugt eine Temperatur im Bereich von 40° C bis 75°C. Das Vereinigen der beiden Lösungen erfolgt vorzugsweise rasch, d.h. innerhalb eines Zeitraums von nicht mehr als 10 Sekunden, vorzugsweise innerhalb eines Zeitraums von nicht mehr als 5 Sekunden. Der Schritt (d) des erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst das Isolieren und/oder Aufreinigen der ausgefällten Hybridverbindung. Dieses Isolieren und/oder Aufreinigen kann durch alle geeigneten Verfahren erfolgen. Derartige Verfahren sind im Stand der Technik bekannt.
Vorzugsweise erfolgt das Isolieren und/oder Aufreinigen der Hybridverbindungs- partikel durch ein Verfahren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Zentrifugationstechniken, Dialysetechniken, Phasentransfertechniken, Chromatogra- phietechniken, Ultrafiltrationstechniken, Waschtechniken und Kombinationen davon. Die vorstehend genannten Verfahren zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Hybridverbindungspartikel können auch kombiniert und/oder mehrfach ausgeführt werden.
Die Figuren zeigen:
Figur 1 die Herstellung des anorganisch-organischen Hybrids
[ZrO]22+[Pt2(POP)4]4-,
Figur 2 die Herstellung des anorganisch-organischen Hybrids
[ZrO]2+ 2[cisPt(AEP)2]4,
Figur 3 die Herstellung des anorganisch-organischen Hybrids [Ag]+2[cisPt(SA)2]2 , und
Figur 4 die Herstellung des anorganisch-organischen Hybrids
[ZrO]2+ 2[cisPt(PAA)2]4-.
Zusammenfassend weist die vorliegende Erfindung folgende Vorteile gegenüber dem Stand der Technik auf:
Anorganisch-organische Hybridnanopartikel mit Platin-haltigen Anionen als neuartiges Materialkonzept mit neuartiger chemischer Zusammensetzung Chemische Zusammensetzung mit anorganischen Metallkationen wie Ba2+, [ZrO]2+, [HfO]2+, Sc3+, Y3+, Gd3+, [GdOf, [Gd(OH)]2+, [LaOf, [La(OH)]2+, Fe3+, Bi3+, Ag+ oder einem Lanthanoid und einem Platin-haltigen Anion, das Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat-, Carbonat- oder Carboxylatgrup- pen trägt Hoher Gehalt an Platin-haltigem Anion von 30 bis 90 Gew-%
Hohe Wirksamkeit und hohe Aufnahme in Zellen bei geringen Nebenwirkungen (im Vergleich zu herkömmlichen cisPlatin-Derivaten)
Einfache und preisgünstige Synthese in Wasser
Möglichkeit der Kombination verschiedener Wirkstoffanionen in einem Na- nopartikel
Möglichkeit der Kombination von Wirkstoffanionen und Fluoreszenzfarb- stoffanionen
Multifunktionales Imaging einschließlich optischer und/oder photoakustischer und/oder magnetischer Bildgebung
Synergistische Tumorbehandiung durch chemische/zytostatische und physikalische Effekte. Physikalische Effekte können dabei magnetothermische Effekte und/oder photoinduzierte Effekte sein
Anorganisch-organische Hybridnanopartikel sind in der Regel nicht kristallin (d.h. röntgenamorph). Die aufwendige Synthese kristalliner Materialien bzw. die Ausbildung von Kern-Schale-Strukturen ist nicht erforderlich
Selektive Aufnahme in Tumore durch EPR-Effekt (Enhanced Permeability and Retention) durch Transport in Makrophagen und/oder durch Anbindung geeigneter Antikörper.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachstehenden, nicht-beschränkenden Beispiele weiter erläutert.
Beispiele:
Ausführungsbeispiel 1 : [ZrO]22+[Pt2(POP)4]4'
Das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]22+[Pt2(POP)4] (POP: Pyrophosphat) wird durch Mischen zweier Lösungen dargestellt. Lösung 1 enthält Zr0Ckx8H20 (6,5 mg) in demineralisiertem Wasser (5,0 ml). Lösung 2 enthält Kaliumpyrophos- phatoplatinat(ll) (K4[Pt2(POP)4)], 20,3 mg) in demineralisiertem Wasser (50 ml). Lösung 2 wurde auf 50 °C erwärmt und stark gerührt (ca. 1000 U min 1). Anschließend wurde Lösung 1 schnell mit einer Spritze unter intensivem Rühren injiziert. Nach zweiminütigem Rühren wird der gelbe Feststoff durch Zentrifugieren (15 min bei 22.500 U min 1) abgetrennt. Die Nanopartike! werden zweimal in de- mineralisiertem Wasser (25 ml) resuspendiert und erneut zentrifugiert, um alle verbliebenen Salze zu entfernen. Schließlich werden stabile Suspensionen durch Resuspendieren der Nanopartikel in HEPES-Puffer (12 ml, 30 mmol/l, pH = 7,4) erhalten. Alternativ wird das Zentrifugat in demineralisiertem Wasser (3,1 ml) resuspendiert. Anschließend wird zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung aus Dextran 40 (3 ml, 1 ,6 mg/ml H2O) getropft. Alternativ können die Nanopartikel auch nur in demineralisiertem Wasser redispergiert werden. Das verwendete de- mineralisierte Wasser wird in allen Fällen zuvor mit Hilfe eines sterilen Spritzenfilters (PA, 0,20 pm) vor Verwendung staub- und keimfrei gemacht. Man erhält das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]22+[Pt2(POP)4]4 (siehe Figur 1 ), welches [ZrO]2+ als anorganisches Kation sowie das zytostatische und grün emittierende Anion [Pt2(POP)4]4 enthält, als amorphe Nanopartikel mit einem Durchmesser von etwa 40 nm.
Kaliumpyrophosphatoplatinat (K4[Pt2(POP)4)] (siehe Figur 1) wird nach einer literaturbekannten Synthesevo rschrift hergestellt (siehe M. A. Filomena Dos Remedios Pinto, P. J. Sadler, S. Neidle, M. R. Sanderson, A. Subbiah, R. Kuroda, J. Chem. Soc. - Chem. Commun. 1980, 1 , 13)
Ausführungsbeispiel 2: [ZrO]2+2[cisPt(AEP)2]4'
Das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]2+2[cisPt(AEP)2]4 (AEP: Aminoethylp- hosphat) wird durch Mischen zweier Lösungen dargestellt. Lösung 1 enthält Zr0Cl2><8H20 (52 mg) in demineralisiertem Wasser (5,0 ml). Lösung 2 enthält Ka- lium-cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat(ll) (K4[cisPt(AEP)2]4 , 50,0 mg) in demineralisiertem Wasser (50 ml). Lösung 2 wurde auf 50 °C erwärmt und stark gerührt (ca. 1000 U min-1). Anschließend wurde Lösung 1 schnell mit einer Spritze unter intensivem Rühren injiziert. Nach zweiminütigem Rühren wird der dunkelbraune Feststoff durch Zentrifugieren (15 min bei 22.500 U min 1) abgetrennt. Die Nanopartikel werden zweimal in demineralisiertem Wasser (25 ml) resuspendiert und erneut zentrifugiert, um alle verbliebenen Salze zu entfernen. Schließlich werden stabile Suspensionen durch Resuspendieren der Nanopartikel in HEPES-Puffer (12 ml, 30 mmol/l, pH = 7,4) erhalten. Alternativ wird das Zentrifugat in demineralisiertem Wasser (3,1 ml) resuspendiert. Anschließend wird zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung aus Dextran 40 (3 ml, 1 ,6 mg/ml H2O) getropft. Alternativ können die Nanopartike! auch nur in demineralisiertem Wasser redispergiert werden. Das verwendete demineralisierte Wasser wird in allen Fällen zuvor mit Hilfe eines sterilen Spritzenfilters (PA, 0,20 pm) vor Verwendung staub- und keimfrei gemacht. Man erhält das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]2+2[cisPt(AEP)2]4 (siehe Figur 2), welches [ZrO]2+ als anorganisches Kation sowie das zytostatische Anion [cisPt(AEP)2]4 enthält, als amorphe Nanopartikel mit einem Durchmesser von etwa 30 nm.
Zur Darstellung von Kalium-cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat(ll) (K4cisPt(AEP)2p) werden 50 mg foPtCU und 34 mg Aminoethylphosphat (AEP) in 10 mL Wasser gelöst und der pH-Wert mittels NaOH auf 7-10 eingestellt. Die Lösung wird für 60 min auf 50°C erwärmt. Dabei findet ein Farbwechsel von hellorange zu dunkelbraun statt. Das braune Produkt K4[cisPt(AEP)2]4~ (siehe Figur 2) wird nachfolgend an der Luft getrocknet.
Ausführungsbeispiel 3: [Ag]+2[cisPt(SA)2]2'
Das anorganisch-organische Hybrid [Ag]+2[cisPt(SA)2]2 (SA: Succinat) wird durch Mischen zweier Lösungen dargestellt. Lösung 1 enthält AgNÜ3 (12 mg) in demineralisiertem Wasser (0,3 ml). Lösung 2 enthält c/s,c/s,frans-Diammindichloridodisuccinatoplatin(IV) (20,0 mg) in demineralisiertem Wasser (50 ml). Lösung 2 wurde auf 50 °C erwärmt und stark gerührt (c . 1000 U min-1). Anschließend wurde Lösung 1 schnell mit einer Spritze unter intensivem Rühren injiziert. Nach zweiminütigem Rühren wird der gelbe Feststoff durch Zentrifugieren (15 min bei 22.500 U min-1) abgetrennt. Die Nanopartikel werden zweimal in demineralisiertem Wasser (25 ml) resuspendiert und erneut zentrifugiert, um alle verbliebenen Salze zu entfernen. Schließlich werden stabile Suspensionen durch Resuspendieren der Nanopartikel in HEPES-Puffer (12 ml, 30 mmol/l, pH = 7,4) erhalten. Alternativ wird das Zentrifugat in demineralisiertem Wasser (3,1 ml) resuspendiert. Anschließend wird zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung aus Dextran 40 (3 ml, 1 ,6 mg/ml H2O) getropft. Alternativ können die Nanopartikel auch nur in demineralisiertem Wasser redispergiert werden. Das ver- wendete demineralisierte Wasser wird in allen Fällen zuvor mit Hilfe eines sterilen Spritzenfilters (PA, 0,20 pm) vor Verwendung staub- und keimfrei gemacht. Man erhält das anorganisch-organische Hybrid [Ag]+2[cisPt(SA)2]2 (siehe Figur 3), wel- ches [Ag]+ als anorganisches Kation sowie das zytostatische, orange emittierende Anion [cisPt(SA)2p enthält, als amorphe Nanopartikel mit einem Durchmesser von etwa 30 nm.
Synthese von cis-Diammindichloridoplatin(ll) (cisPlatin). Abgewandelt nach einer literaturbekannten Synthese werden 166 mg K2PtCl4, 60 mg KCl und 124 mg NH4OAC in 4 mL Wasser gelöst. Die rot-orange Lösung wird in der Mikrowelle innerhalb einer Minute auf 90°C erhitzt und weitere 14 min auf dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgefäß (50 mL Kolben) im Eisbad ge- kühlt und es werden 16 mL Ethanol zugegeben, um das gelborange Produkt voll ständig auszufällen. Der Niederschlag wird durch Zentrifugation (10 min, 15000 U min 1) abgetrennt. Anschließend wird mit 4 mL DMF extrahiert, um ggf. entstandenes Platin abzutrennen (Zentrifugation, 10 min, 15000 U min 1). Das Produkt wird mit der vierfachen Menge Ethanol wieder aus der gelben Lösung ausgefällt und durch zweimaliges Waschen mit Ethanol aufgereinigt. Nach dem T rocknen wird in 0.1 M HCl bei 90 °C umkristallisiert. Das gelborange Produkt s-Diammindichloridoplatin(ll) (siehe Figur 3) kristallisiert beim Abkühlen aus, wird abzentrifugiert, zweimal mit Ethanol gewaschen und anschließend getrocknet.
Synthese von cis, cis, trans-Diammindichloridodihydroxidoplatin(l V) (cisPlatinOH). Abgewandelt nach einer literaturbekannten Synthese werden 100 mg cisPlatin in 5 mL Wasser suspendiert und mit einem Überschuss an 30%-igem H2O2 (0,6 mL) versetzt. Die Mischung wird unter Rühren für 6 h bei 70 °C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es findet ein Farbwechsel von gelborange zu hellgelb statt. Das Wasser wird unter Vakuum entfernt, das hellgelbe Produkt c/s,c/s,frans-Diammindichlorido-dihydroxidoplatin(IV) (siehe Figur 3) durch zweimaliges Waschen mit Ethanol aufgereinigt und anschließend getrocknet.
Synthese von cis, cis, trans-Diammindichloridodisuccinatoplatin(IV) (cisPlatinSA). Abgewandelt nach einer literaturbekannten Synthese werden 100 mg (0.3 mmol) cisPlatinOH und 180 mg (1 ,8 mmol) Succinsäureanhydrid in 3 mL DMSO gelöst und unter Rühren für 24 h auf 70°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter Vakuum und Erwärmen auf 50°C entfernt. Lösungsmittelreste werden durch mehrmalige Zugabe von einigen mL Wasser und anschließendes T rockenziehen im Vakuum entfernt. Das gelbe Produkt c/s,c/s,frar?s-Diammindichloridodisuccinatoplatin(IV) wird mit Aceton gewaschen und vor der Weiterverwendung getrocknet (siehe Figur 3).
Ausführungsbeispiel 4: [ZrO]2+2[cisPt(PAA)2]4'
Das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]2+2[cisPt(PAA)2]4 (PAA: Phosphono- acetat) wird durch Mischen zweier Lösungen dargestellt. Lösung 1 enthält Zr0Cl2x8H20 (21 mg) in demineralisiertem Wasser (0,3 ml). Lösung 2 enthält cis,cis,trans-Diammindichloridodiphosphonoacetatoplatin(IV) (20,0 mg) in demineralisiertem Wasser (50 ml). Lösung 2 wurde auf 50 °C erwärmt und stark gerührt (ca. 1000 U min 1). Anschließend wurde Lösung 1 schnell mit einer Spritze unter intensivem Rühren injiziert. Nach zweiminütigem Rühren wird der gelbliche Fest stoff durch Zentrifugieren (15 min bei 22.500 U min 1) abgetrennt. Die Nanopartikel werden zweimal in demineralisiertem Wasser (25 ml) resuspendiert und erneut zentrifugiert, um alle verbliebenen Salze zu entfernen. Schließlich werden stabile Suspensionen durch Resuspendieren der Nanopartikel in HEPES-Puffer (12 ml, 30 mmol/l, pH = 7,4) erhalten. Alternativ wird das Zentrifugat in demineralisiertem Wasser (3,1 ml) resuspendiert. Anschließend wird zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung aus Dextran 40 (3 ml, 1 ,6 mg/ml H2O) getropft. Alternativ können die Nanopartikel auch nur in demineralisiertem Wasser redispergiert werden. Das verwendete demineralisierte Wasser wird in allen Fällen zuvor mit Hilfe eines sterilen Spritzenfilters (PA, 0,20 pm) vor Verwendung staub- und keimfrei gemacht. Man erhält das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]2+2[cisPt(PAA)2]4 (siehe Figur 4), weiches [ZrO]2+ als anorganisches Kation sowie das zytostatische, orange emittierende Anion [cisPt(PAA)2]4 enthält, als amorphe Nanopartikel mit einem Durchmesser von etwa 30 nm.
Synthese von cis,cis,trans-Diammindichloridodiphosphonoacetatoplatin(IV) (cis- PlatinPAA). 100 mg cisPlatinOH und 168.0 mg Phosphonoessigsäure (PAA) wer- den in 3 mL DMSO gelöst und unter Rühren für 24 h auf 70°C erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter Vakuum und Erwärmen auf 50°C entfernt. Lösungsmittelreste werden durch mehrmalige Zugabe von einigen mL Wasser und anschließendes Trockenziehen im Vakuum entfernt. Das gelbe Produkt c/'s,c/s,frans-Diammindichloridodiphosphonoacetatoplatin(IV) (siehe Figur 4) wird mit Aceton gewaschen und vor der Weiterverwendung getrocknet.
Ausführungsbeispiel 5: [HfO]22+[Pt2{POP)4]4-
Das anorganisch-organische Hybrid [HfO]22+[Pt2( PO P)4]4 (POP: Pyrophosphat) wird durch Mischen zweier Lösungen dargestelit. Lösung 1 enthält Hf0Cl2><nH20 (5,3 mg) in demineralisiertem Wasser (5,0 ml). Lösung 2 enthält Kaliumpyrophos- phatoplatinat(fl) (K4[Pt2(POP)4)], 20,3 mg) in demineralisiertem Wasser (50 ml). Lösung 2 wurde auf 50 °C erwärmt und stark gerührt (ca. 1000 U min 1). Anschließend wurde Lösung 1 schnell mit einer Spritze unter intensivem Rühren inji ziert. Nach zweiminütigem Rühren wird der gelbe Feststoff durch Zentrifugieren (15 min bei 22.500 U min 1) abgetrennt. Die Nanopartikel werden zweimal in demineralisiertem Wasser (25 ml) resuspendiert und erneut zentrifugiert, um alle verbliebenen Salze zu entfernen. Schließlich werden stabile Suspensionen durch Resuspendieren der Nanopartikel in HEPES-Puffer (12 ml, 30 mmol/l, pH = 7,4) erhalten. Alternativ wird das Zentrifugat in demineralisiertem Wasser (3,1 ml) resuspendiert. Anschließend wird zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung aus Dextran 40 (3 ml, 1 ,6 mg/ml H20) getropft. Alternativ können die Nanopartikel auch nur in demineralisiertem Wasser redispergiert werden. Das verwendete de- mineralisierte Wasser wird in allen Fällen zuvor mit Hilfe eines sterilen Spritzenfilters (PA, 0,20 pm) vor Verwendung staub- und keimfrei gemacht. Man erhält das anorganisch-organische Hybrid [HfO]22+[Pt2(POP)4]4 , welches [HfO]2+ als anorganisches Kation sowie das zytostatische und grün emittierende Anion [Pt2(POP)4]4 enthält, als amorphe Nanopartikel mit einem Durchmesser von etwa 40 nm.
Kaliumpyrophosphatoplatinat (K4[Pt2(POP)4)] wird nach einer literaturbekannten Synthesevorschrift hergestellt.
Ausführungsbeispiel 6: [Gd(OH)I2+[cisPt(SA)2J2- Das anorganisch-organische Hybrid [Gd(OH)]2+[cisPt(SA)2]2 (SA: Succinat) wird durch Mischen zweier Lösungen dargestellt. Lösung 1 enthält GdC x6H20 (13 mg) in demineralisiertem Wasser (0,3 ml). Lösung 2 enthält c/s,c/'s,frans-Diammindichloridodisuccinatoplatin(IV) (20,0 mg) in demineralisiertem Wasser (50 mi). Lösung 2 wurde auf 50 °C erwärmt und stark gerührt (ca. 1000 U min-1). Anschließend wurde Lösung 1 schnell mit einer Spritze unter intensivem Rühren injiziert. Nach zweiminütigem Rühren wird der farblose Feststoff durch Zentrifugieren (15 min bei 22.500 U min 1) abgetrennt. Die Nanopartikel werden zweimal in demineralisiertem Wasser (25 ml) resuspendiert und erneut zentrifugiert, um alle verbliebenen Salze zu entfernen. Schließlich werden stabile Suspensionen durch Resuspendieren der Nanopartikel in HEPES-Puffer (12 ml, 30 mmol/l, pH = 7,4) erhalten. Alternativ wird das Zentrifugat in demineralisiertem Wasser (3,1 ml) resuspendiert. Anschließend wird zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung aus Dextran 40 (3 ml, 1 ,6 mg/ml H2O) getropft. Alternativ können die Nanopartikel auch nur in demineralisiertem Wasser redispergiert werden. Das verwendete demineralisierte Wasser wird in allen Fällen zuvor mit Hilfe eines sterilen Spritzenfilters (PA, 0,20 pm) vor Verwendung staub- und keimfrei gemacht. Man erhält das anorganisch-organische Hybrid [Gd(OH)]2+[cisPt(SA)2]2 , welches [Gd(OH)]2+ als anorganisches Kation sowie das zytostatische, orange emittierende Anion [cisPt(SA)2]2 enthält, als amorphe Nanopartikel mit einem Durchmesser von etwa 50 nm.
Synthese von cis-Diammindichloridoplatin(ll) (cisPlatin). Abgewandelt nach einer literaturbekannten Synthese werden 166 mg foPtCU, 60 mg KCl und 124 mg NH4OAc in 4 mL Wasser gelöst. Die rot-orange Lösung wird in der Mikrowelle innerhalb einer Minute auf 90°C erhitzt und weitere 14 min auf dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgefäß (50 mL Kolben) im Eisbad gekühlt und es werden 16 mL Ethanol zugegeben, um das gelborange Produkt voll- ständig auszufällen. Der Niederschlag wird durch Zentrifugation (10 min, 15000 U min 1) abgetrennt. Anschließend wird mit 4 mL DMF extrahiert, um ggf. entstandenes Platin abzutrennen (Zentrifugation, 10 min, 15000 U min 1). Das Produkt wird mit der vierfachen Menge Ethanol wieder aus der gelben Lösung ausgefällt und durch zweimaliges Waschen mit Ethanol aufgereinigt. Nach dem T rocknen wird in 0.1 M HCl bei 90 °C umkristallisiert. Das gelborange Produkt c/s-Diammindichloridoplatin(ll) kristallisiert beim Abkühlen aus, wird abzentrifugiert, zweimal mit Ethanol gewaschen und anschließend getrocknet.
Synthese von cis, cis, trans-Diammindichloridodihydroxidoplatin(IV) (cisPlatinOH). Abgewandelt nach einer literaturbekannten Synthese werden 100 mg cisPlatin in 5 mL Wasser suspendiert und mit einem Überschuss an 30%-igem H2O2 (0,6 mL) versetzt. Die Mischung wird unter Rühren für 6 h bei 70 °C und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es findet ein Farbwechsel von gelborange zu hellgelb statt. Das Wasser wird unter Vakuum entfernt, das hellgelbe Produkt c/s,c/s,frans-Diammindichlorido-dihydroxidoplatin(IV) durch zweimaliges Waschen mit Ethanol aufgereinigt und anschließend getrocknet.
Ausführungsbeispiel 7: [Ba]2+2[cisPt(AEP)2]4'
Das anorganisch-organische Hybrid [Ba]2+2[cisPt(AEP)2]4 (AEP: Aminoethylphos- phat) wird durch Mischen zweier Lösungen dargestellt. Lösung 1 enthält BaCl2 x2H20 (34 mg) in demineralisiertem Wasser (5,0 ml). Lösung 2 enthält Ka- lium-cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat(ll) (K4[cisPt(AEP)2]4 , 50,0 mg) in demineralisiertem Wasser (50 ml). Lösung 2 wurde auf 50 °C erwärmt und stark gerührt (ca. 1000 U min 1). Anschließend wurde Lösung 1 schnell mit einer Spritze unter intensivem Rühren injiziert. Nach zweiminütigem Rühren wird der dunkelbraune Feststoff durch Zentrifugieren (15 min bei 22.500 U min-1) abgetrennt. Die Nanopartikel werden zweimal in demineralisiertem Wasser (25 ml) resuspendiert und erneut zentrifugiert, um alle verbliebenen Salze zu entfernen. Schließlich werden stabile Suspensionen durch Resuspendieren der Nanopartikel in HEPES-Puffer (12 ml, 30 mmol/l, pH = 7,4) erhalten. Alternativ wird das Zentrifugat in demineralisiertem Wasser (3,1 ml) resuspendiert. Anschließend wird zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung aus Dextran 40 (3 ml, 1 ,6 mg/ml H2O) getropft. Alternativ können die Nanopartikel auch nur in demineralisiertem Wasser redispergiert werden. Das verwendete demineralisierte Wasser wird in allen Fällen zuvor mit Hilfe eines sterilen Spritzenfilters (PA, 0,20 pm) vor Verwendung staub- und keimfrei gemacht. Man erhält das anorganisch-organische Hybrid [Ba]2+2[cisPt(AEP)2]4 , welches Ba2+ als anorganisches Kation sowie das zytostati- sche Anion [cisPt(AEP)2]4 enthält, als amorphe Nanopartikel mit einem Durchmesser von etwa 30 nm.
Zur Darstellung von Kalium-cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat(ll) (K4cisPt(AEP)2]4~) werden 50 mg K2PtCU und 34 mg Aminoethylphosphat (AEP) in 10 mL Wasser gelöst und der pH-Wert mittels NaOH auf 7-10 eingestellt. Die Lösung wird für 60 min auf 50°C erwärmt. Dabei findet ein Farbwechsel von hellorange zu dunkelbraun statt. Das braune Produkt K4[dsPt(AEP)2]4 wird nachfol- gend an der Luft getrocknet.
Ausführungsbeispiel 8: [ZrO]2+2[(c is Pt( AE P)2)o.99s( D UT)o.oos]4'
Das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]2+2[(cisPt(AEP)2)o.995(DUT)o.oo5]4 (AEP: Aminoethylphosphat) wird durch Mischen zweier Lösungen dargestellt. Lösung 1 enthält Zr0Cl2><8H20 (52 mg) in demineralisiertem Wasser (5,0 ml). Lösung 2 enthält Kalium-cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat(ll) (K4[cisPt(AEP)2]4 , 50,0 mg) sowie das im nahen Infrarot emittierende farbstoffmodifizierte Nukleosid- triphosphat DY-647-dUTP (H4(DUT), 1 ,0 mg, Dyomics) in demineralisiertem Wasser (50 ml). Lösung 2 wurde auf 50 °C erwärmt und stark gerührt (ca. 1000 U min-1). Anschließend wurde Lösung 1 schnell mit einer Spritze unter intensivem Rühren injiziert. Nach zweiminütigem Rühren wird der braune Feststoff durch Zentrifugieren (15 min bei 22.500 U mim1) abgetrennt. Die Nanopartikel werden zweimal in demineralisiertem Wasser (25 ml) resuspendiert und erneut zentrifugiert, um alle verbliebenen Salze zu entfernen. Schließlich werden stabile Suspensionen durch Resuspendieren der Nanopartikel in HEPES-Puffer (12 ml, 30 mmol/l, pH = 7,4) erhalten. Alternativ wird das Zentrifugat in demineralisiertem Wasser (3,1 ml) re suspendiert. Anschließend wird zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung aus Dextran 40 (3 ml, 1 ,6 mg/ml H2O) getropft. Alternativ können die Nanopartikel auch nur in demineralisiertem Wasser redispergiert werden. Das verwendete de- mineralisierte Wasser wird in allen Fällen zuvor mit Hilfe eines sterilen Spritzenfilters (PA, 0,20 pm) vor Verwendung staub- und keimfrei gemacht. Man erhält das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]2+2[(cisPt(AEP)2)o.995(DUT)o.oo5]4 , welches [ZrO]2+ als anorganisches Kation, das zytostatische Anion [cisPt(AEP)2]4 und das infrarot emitierende Fluoreszenzfarbstoffanion [DUT]4 enthält, als amorphe Na- nopartikel mit einem Durchmesser von etwa 30 nm.
Zur Darstellung von Kalium-cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat(ll) (K cisPt(AEP)2]4 ) werden 50 mg fePtCU und 34 mg Aminoethylphosphat (AEP) in 10 mL Wasser gelöst und der pH-Wert mittels NaOH auf 7-10 eingestellt. Die Lösung wird für 60 min auf 50°C erwärmt. Dabei findet ein Farbwechsel von hellorange zu dunkelbraun statt. Das braune Produkt K4[cisPt(AEP)2]4 wird nachfolgend an der Luft getrocknet.
Ausführungsbeispiel 9: [ZrO]2+ 2[(cisPt(AEP)2)o.5(AIPCS4)o.5]4"
Das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]2+2[(cisPt(AEP))o.5(AIPCS4)o.5]4 (AEP: Aminoethylphosphat) wird durch Mischen zweier Lösungen dargestellt. Lösung 1 enthält Zr0Cl2 x8H20 (52 mg) in demineralisiertem Wasser (5,0 ml). Lösung 2 enthält Kalium-cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat(ll) (K4[cisPt(AEP)2]4 , 50,0 mg) und Aluminium(lll)chloridphthalocyanintetrasulfonat (H4(AIPCS4), 72 mg) in demineralisiertem Wasser (50 ml). Lösung 2 wurde auf 50 °C erwärmt und stark gerührt (ca. 1000 U min-1). Anschließend wurde Lösung 1 schnell mit einer Spritze unter intensivem Rühren injiziert. Nach zweiminütigem Rühren wird der dunkelbraune Feststoff durch Zentrifugieren (15 min bei 22.500 U min-1) abgetrennt. Die Nanopartikel werden zweimal in demineralisiertem Wasser (25 ml) resuspendiert und erneut zentrifugiert, um alle verbliebenen Salze zu entfernen. Schließlich werden stabile Suspensionen durch Resuspendieren der Nanopartikel in HEPES-Puffer (12 ml, 30 mmol/l, pH = 7,4) erhalten. Alternativ wird das Zentrifugat in demineralisiertem Wasser (3,1 ml) resuspendiert. Anschließend wird zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung aus Dextran 40 (3 ml, 1 ,6 mg/ml H2O) ge- tropft. Alternativ können die Nanopartikel auch nur in demineralisiertem Wasser redispergiert werden. Das verwendete demineralisierte Wasser wird in allen Fällen zuvor mit Hilfe eines sterilen Spritzenfilters (PA, 0,20 pm) vor Verwendung staub- und keimfrei gemacht. Man erhält das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]2+2[(cisPt(AEP)2)o.5(AIPCS4)o.5]4 , welches [ZrO]2+ als anorganisches Kation, das zytostatische Anion [cisPt(AEP)2]4 sowie das photoaktive und rot emittierende Wirkstoffanion [AIPCS4]4 enthält, als amorphe Nanopartikel mit einem Durchmesser von etwa 40 nm.
Zur Darstellung von Kalium-cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat(ll) (K4cisPt(AEP)2]4-) werden 50 mg foPtCU und 34 mg Aminoethylphosphat (AEP) in 10 mL Wasser gelöst und der pH-Wert mittels NaOH auf 7-10 eingestellt. Die Lösung wird für 60 min auf 50°C erwärmt. Dabei findet ein Farbwechsel von hellorange zu dunkelbraun statt. Das braune Produkt K4[cisPt(AEP)2]4~ wird nachfolgend an der Luft getrocknet.
Ausführungsbeispiel 10: [ZrO]22+[( Pt2( PO P)4)o.5(cis Pt( AE P^o.s]4"
Das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]22+[(Pt2(POP)4)o.5(cisPt(AEP)2)o.5]4 (POP: Pyrophosphat, AEP: Aminoethylphosphat) wird durch Mischen zweier Lösungen dargestellt. Lösung 1 enthält Zr0Cl2x8H20 (52 mg) in demineralisiertem Wasser (5,0 ml). Lösung 2 enthält Kaliumpyrophosphatoplatinat(ll) (K4[Pt2(POP)4)], 80,0 mg) und Kalium-cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat(ll) (K4[cisPt(AEP)2]4 , 25,0 mg) in demineralisiertem Wasser (50 ml). Lösung 2 wurde auf 50 °C erwärmt und stark gerührt (ca. 1000 U min-1). Anschließend wurde Lösung 1 schnell mit einer Spritze unter intensivem Rühren injiziert. Nach zweiminütigem Rühren wird der gelbe Feststoff durch Zentrifugieren (15 min bei 22.500 U min-1) abgetrennt. Die Nanopartikel werden zweimal in demineralisiertem Wasser (25 ml) resuspendiert und erneut zentrifugiert, um alle verbliebenen Salze zu entfernen. Schließlich werden stabile Suspensionen durch Resuspendieren der Nanopartikel in HEPES-Puffer (12 ml, 30 mmol/l, pH = 7,4) erhalten. Alternativ wird das Zentrifugat in demineralisiertem Wasser (3,1 ml) resuspendiert. Anschließend wird zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung aus Dextran 40 (3 ml, 1 ,6 mg/ml H2O) getropft. Alternativ können die Nanopartikel auch nur in demineralisiertem Wasser redispergiert werden. Das verwendete demineralisierte Wasser wird in allen Fällen zuvor mit Hilfe eines sterilen Spritzenfilters (PA, 0,20 pm) vor Verwendung staub- und keimfrei gemacht. Man erhält das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]22+[(Pt2(POP)4)o.5(cisPt(AEP)2)o.5]4 , welches [ZrO]2+ als anorganisches Kation, das zytostatische und grün emittierende Anion [Pt2(POP)4]4 sowie das zy- tostatische Anion [cisPt(AEP)2]4 enthält, als amorphe Nanopartikel mit einem
Durchmesser von etwa 40 nm.
Kaliumpyrophosphatoplatinat (K4[Pt2(POP)4)] wird nach einer fiteraturbekannten
Synthesevorschrift hergestellt.
Zur Darstellung von Kalium-cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat(ll) (K cisPt(AEP)2]4 ) werden 50 mg foPtCL und 34 mg Aminoethylphosphat (AEP) in 10 ml_ Wasser gelöst und der pH-Wert mittels NaOH auf 7-10 eingestellt. Die Lösung wird für 60 min auf 50°C erwärmt. Dabei findet ein Farbwechsel von hell- orange zu dunkelbraun statt. Das braune Produkt K4[cisPt(AEP)2]4 wird nachfolgend an der Luft getrocknet.
Ausführungsbeispiel 11 : [ZrO]2+2[(cisPt(AEP)2)4‘o.5(BMP)2’i.o]4'
Das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]2+2[(cisPt(AEP))4 o.5(BMP)2 i.o]4 (AEP: Aminoethylphosphat) wird durch Mischen zweier Lösungen dargestellt. Lösung 1 enthält Zr0Cl2x8H20 (52 mg) in demineralisiertem Wasser (5,0 ml). Lösung 2 enthält Kalium-cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat(ll) (K4[cisPt(AEP)2]4_, 50,0 mg) und Natriumbetamethasonphosphat (Na2(BMP), 129 mg) in demineralisiertem Wasser (50 ml). Lösung 2 wurde auf 50 °C erwärmt und stark gerührt (ca. 1000 LJ min-1). Anschließend wurde Lösung 1 schnell mit einer Spritze unter inten- sivem Rühren injiziert. Nach zweiminütigem Rühren wird der dunkelbraune Fest- stoff durch Zentrifugieren (15 min bei 22.500 U mim1) abgetrennt. Die Nanopartikel werden zweimal in demineralisiertem Wasser (25 ml) resuspendiert und erneut zentrifugiert, um alle verbliebenen Salze zu entfernen. Schließlich werden stabile Suspensionen durch Resuspendieren der Nanopartikel in HEPES-Puffer (12 ml, 30 mmol/l, pH = 7,4) erhalten. Alternativ wird das Zentrifugat in demineralisiertem Wasser (3,1 ml) resuspendiert. Anschließend wird zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung aus Dextran 40 (3 ml, 1 ,6 mg/ml H2O) getropft. Alternativ können die Nanopartikel auch nur in demineralisiertem Wasser redispergiert werden. Das verwendete demineralisierte Wasser wird in allen Fällen zuvor mit Hilfe eines sterilen Spritzenfilters (PA, 0,20 pm) vor Verwendung staub- und keimfrei gemacht. Man erhält das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]2+2[(cisPt(AEP))4 o.5(BMP)2 i.o]4 , welches [ZrO]2+ als anorganisches Kation, das zytostatische Anion [cisPt(AEP)2]4 sowie das Glycokortikoidanion [BMP]2 enthält, als amorphe Nanopartikel mit einem Durchmesser von etwa 50 nm.
Ausführungsbeispiel 12: [ZrO]2+2[(cisPt(AEP)2)o.s( FdU M P)i .o]4"
Das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]2+2[(cisPt(AEP))o.5(FdUMP)i.o]4 (AEP: Aminoethylphosphat) wird durch Mischen zweier Lösungen dargestellt. Lösung 1 enthält Z1OCI2X8H2O (52 mg) in demineralisiertem Wasser (5,0 ml). Lösung 2 enthält Kalium-cis-dichloridodiaminoethylphosphatoplatinat(ll) (K4[cisPt(AEP)2]4 , 50,0 mg) und Natrium-5‘-Fluor-2‘-deoxyuridin-5‘-monophosphat (Na2(FdUMP), 82 mg) in demineralisiertem Wasser (50 ml). Lösung 2 wurde auf 50 °C erwärmt und stark gerührt (ca. 1000 U mim1). Anschließend wurde Lösung 1 schnell mit einer Spritze unter intensivem Rühren injiziert. Nach zweiminütigem Rühren wird der dunkelbraune Feststoff durch Zentrifugieren (15 min bei 22.500 U mim1) abgetrennt. Die Nanopartikel werden zweimal in demineralisiertem Wasser (25 ml) re- suspendiert und erneut zentrifugiert, um alle verbliebenen Salze zu entfernen. Schließlich werden stabile Suspensionen durch Resuspendieren der Nanopartikel in HEPES-Puffer (12 ml, 30 mmol/l, pH = 7,4) erhalten. Alternativ wird das Zentri- fugat in demineralisiertem Wasser (3,1 ml) resuspendiert. Anschließend wird zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung aus Dextran 40 (3 ml, 1 ,6 mg/ml H2O) getropft. Alternativ können die Nanopartikel auch nur in demineralisiertem Wasser redispergiert werden. Das verwendete demineralisierte Wasser wird in allen Fällen zuvor mit Hilfe eines sterilen Spritzenfilters (PA, 0,20 pm) vor Ver wendung staub- und keimfrei gemacht. Man erhält das anorganisch-organische Hybrid [ZrO]2+2[(cisPt(AEP))o.5(FdUMP)i.o]4 , welches [ZrO]2+ als anorganisches Kation und die zytostatischen Anionen [cisPt(AEP)2]4 sowie [FdUMP]2 enthält, als amorphe Nanopartikel mit einem Durchmesser von etwa 40 nm.

Claims

Ansprüche
1. Anorganisch-organische Hybridverbindung zur Verwendung in der Medizin, aufgebaut als lonenverbindung aus einem anorganischen Metaflkation, ausgewählt aus Ba2+, [ZrO]2+, [HfO]2+, Sc3+, Y3+, Gd3+, [GdOf, [Gd(OH)]2+, [LaO]+, [La(OH)]2+, Fe3+, Bi3+, Ag+ oder einem Lanthanoid, und einem organischen Platin-haltigen zytostatischen Anion, welches mindestens eine Phosphat-, Pyrophosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat-, Carbonat- oder Carboxylat- gruppe als funktionelle Gruppe enthält, wobei die Verbindung eine molare Löslichkeit von < 10-2 mol/l in Wasser und einen Partikeldurchmesser im Bereich von 1 bis 100 nm aufweist.
2. Anorganisch-organische Hybridverbindung zur Verwendung in der Medizin gemäß Anspruch 1 , wobei das Metallkation aus Ba2+, [ZrO]2+, [HfO]2+, [GdO]+, [Gd(OH)]2+, [LaO]+, [La(OH)]2+ oder Ag+ ausgewählt ist.
3. Anorganisch-organische Hybridverbindung zur Verwendung in der Medizin gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei das organische Platin-haltige Anion mindestens eine Phosphat-, Pyrophosphat- oder Phosphonatgruppe als funktioneile Gruppe enthält.
4. Anorganisch-organische Hybridverbindung zur Verwendung in der Medizin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das organische Platin-haltige Anion aus
[Pt2(POP)4] (POP: Pyrophosphat),
[cisPt(AEP)2]4 (AEP: Aminoethylphosphat), oder
[cisPt(PAA)2]4 (PAA: Phosphonoacetat)
ausgewählt ist.
5. Anorganisch-organische Hybridverbindung zur Verwendung in der Medizin nach einem der Ansprüche 1 bis 4, welche weiter ein Fluoreszenzfarbstoff- anion und/oder ein Wirkstoffanion, die jeweils eine Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat-, Carbonat- oder Carboxylatgruppe als funktionelle Gruppe tragen, umfasst.
6. Anorganisch-organische Hybridverbindung zur Verwendung in der Medizin nach Anspruch 5, wobei das organische Fluoreszenzfarbstoffanion von Fluoreszenzfarbstoffen abgeleitet ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 1 ,1'-Diethyl-2,2'-cyaniniodid, 1 ,2-Diphenylacetylen, 1 ,4-Diphenylbutadien, 1 ,6-Diphenylhexatrien, 2,5-Diphenyloxazol, 2-Methylbenzoxazol, 4',6-Diamidino-2-pheny!indol (DAPI),
4-(Dicyanomethylen)-2-methyl-6-(p-dimethylaminostyryl)-4H-pyran (DCM), 4-Dimethylamino-4'-nitrostilben, 5,10,15-T riphenylcorrol,
5,10,15-Tris(pentafluorophenyl)corrol, 5,10-Diarylchlorin,
5.10-Diarylkupferchlorin, 5,10-Diarylkupferoxochlorin,
5.10-Diarylmagnesiumoxochlorin, 5,10-Diaryloxochlorin,
5.10-Diarylzinkchlorin, 5, 10-Diarylzinkoxochlorin,
7-Benzylamino-4-nitrobenz-2-oxa-1 ,3-diazol,
7-Methoxycumarin-4-essigsäure, 9,10-Bis(phenylethinyl)anthracen,
9.10-Diphenyianthracen, Acridinorange, Acridingelb, Adenin, Anthracen,
Anthrachinon, Auramin O, Azobenzol, Bakteriochlorophyll A, Benzochinon, Betacarotin, Bilirubin, Biliverdindimethylester, Biphenyl,
Bis(5-mesityldipyrrinato)zink, Bis(5-phenyldipyrrinato)zink, Borsubphtalocya- ninchlorid, Chlorin E6, Chlorophyll A, Chlorophyll B, cis-Stilben, Cumarin so- wie dessen Derivaten, Cresylviolettperchlorat, Cryptocyanin, Kristallviolett, Cytosin, Dansylglycin, Diprotonated-tetraphenylporphyrin, Eosin sowie des sen Derivaten, Ethyl-(p-dimethylamino)-benzoat, Ferrocen, Fluorescein sowie dessen Derivaten, beispielsweise Methylfluorescein, Resorufin, Amaranth, Aluminium(lll)-Phthalocyanin-Chlorid Tetrasulfonsäure, Trypan Blau, Guanin, Hematin, Histidin, Hoechst 33258, Indocarbocyanine sowie dessen Derivaten, Lucifergelb CH, Magnesiumoctaethylporphyrin, Magnesiumphthalocyanin, Magnesiumtetramesitylporphyrin, Magnesiumtetraphenylporphyrin, Malachitgrün, Merocyanin, N,N'-Difluoroboryl-1 ,9-dimethyl-5-(4-iodophenyl)-dipyrrin, N,N’-Difluoroboryl-1 ,9-dimethyl-5-[(4-(2-trimethylsilylethinyl)phenyl]dipyrrin, N,N'-Difluoroboryl-1 ,9-dimethyl-5-phenyldipyrrin, Tetraphenylporphyrin, Naphthaün, Nilblau, Nilrot, Octaethylporphyrin, Oxacarbocyanin sowie dessen
Derivaten, Oxazin sowie dessen Derivaten, p-Quarterphenyl, p-Terphenyl, Perylen sowie dessen Derivaten, Phenol, Phenylalanin, Phenyldipyrrin, Pheophorbid, Phthalocyanin, Pinacyanoliodid, Piroxicam, Porphin, Proflavin, Protoporphyrin-IX-dimethyiester, Pyren, Pyropheophorbid sowie dessen De- rivaten, Pyrrol, Chinin, Rhodamin sowie dessen Derivaten, Riboflavin, Bengalrot, Squarylium dye III, TBP-beta-octa(COOBu)-Fb, TBP-beta-octa(COOBu)-Pd, TBP-beta-octa(COOBu)-Zn,
TBP-meso-tetraphenyl-beta-octa(COOMe)-Fb,
TBP-meso-tetraphenyl-beta-octa(COOMe)-Pd,
TBP-meso-tetraphenyl-beta-octa(COOMe)-Zn,
TCPH-meso-tetra(4-COOMe-phenyl)-Fb,
TCPH-meso-tetra(4-COOMe-phenyl)-Pd,
TCPH-meso-tetra(4-COOMe-phenyl)-Zn, Tetra-t-butylaza porphin, Tet- ra-t-butylnaphthalocyanin, Tetrakis(2,6-dichlorophenyl)porphyrin, Tetra- kis(o-aminophenyl)porphyrin, Tetramesitylporphyrin, T etraphenylporphyrin , Tetraphenylsapphyrin, Thiacarbocyanin sowie dessen Derivaten, Thymin, trans-Stilben, Tris(2,2'-bipyridyl)ruthenium(ll), Tryptophan, Thyrosin, Uracil, Vitamin B12, Zinkoctaethylporphyrin, Phthalocyanin sowie dessen Derivaten, Porphyrin sowie dessen Derivaten einschließlich Tet- ra(o-amidophosphonatophenyl)porphyrin, und Umbelliferon,
wobei die organischen Fl uo reszenzfa rbstoffe , die als solche keine Phosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylatgruppe aufweisen, mit mindestens einer von diesen funktionellen Gruppen modifiziert worden sind.
7. Anorganisch-organische Hybridverbindung zur Verwendung in der Medizin nach Anspruch 5 oder 6, wobei das Wirkstoffanion von Acetaminophen- phosphat, Betamethasonphosphat, Dexamethasonphosphat, Uridinmonophosphat, 5‘-Fluor-2‘-deoxyuridin-5‘-monophosphat, Methylprednisolonphosphat, T riamcinoionphosphat, Estronphosphat, T estosteronphosphat, Estramustinphosphat, Codeinphosphat, Clindamycinphosphat, Thiaminpyro- phosphat, Tiaminphosphat; Aracytidinmonophosphat, Cyc- !ic-3‘,5’adenosinmonophosphat, Vidaribinphosphat,
9-[9-(Phosphonomethoxy)ethoxy]adenin, Fospropofol, Fosphenytoin, Phos- phoryloxymethyloxymethylphenytoin, Phosphoryloxymethylphenylbutazon, Phosphoryloxymethyloxymethylphenylbutazon, Phosphoryloxymethylphenin- dion, Phosphoryloxymethyloxymethylphenindion,
N-Phosphonooxymethylcinnarizin, N-Phosphonooxymethylloxapin,
N-Phosphonooxymethylamiodaron, Alendronat, Canrenoat, Doxycyclin Hydrat, Doxorubicin Hydrochlorid, Aztreonam, Tigemonam, D-Glukosamin-6-sulfat, Colistin methansulfat, Cefsulodin, Fosamprenavir, Tenofovir, Adefovir, Combretastatin A-4 phosphat, Folsäure, Fosphenytoin, 2-Mercaptoethansulfonat / Mesna, Fosfomycin, Glyphosat, Glufosinat, Zo- lendronat, Aminotrimethylenphosphonsäure, Diethylentriaminpen- ta(methylenphosphonsäure), Ethylendiamintetra(methylenphosphonsäure), Fosbretabulin, a-Tocopherol phosphate, VAPOL hydrogenphosphate, Py- ridoxal-5'-phosphate-6-(2'-naphthylazo-6'-nitro-4',8'-disulfonate),
(11 bR)-2,6-Di-9-phenanthrenyl-4-hydroxy-dinaphtho[2,1-d:1 ',2'-f]
[1 ,3,2]dioxaphosphepin-4-oxide, Ribose-8-bromo-cycloadenosindiphosphat, Phytinsäure, Glucose-6-phosphat bzw. andere Phosphorsäureester von Zuckern oder natürlich vorkommende und synthetische Nukleotide einschließlich Adenosinmonophosphat (AMP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosintriphosphat (ATP), Guanosinmonophosphat (GMP), Guanosindiphosphat (GDP), Guanosintriphosphat (GTP), Cytidinmonophosphat (CMP), Cytidin- diphosphat (CDP), Cytidintriphosphat (CTP), Uridinmonophosphat (UMP), Uridindiphosphat (UDP), Uridintriphosphat (UTP), Desoxyadenosinmono- phosphat (dAMP), Desoxyadenosindiphosphat (dADP), Desoxyadeno- sintriphosphat (dATP), Desoxyguanosinmonophosphat (dGMP), Desoxygu- anosindiphosphat (dGDP), Desoxyguanosintriphosphat (dGTP), Desoxycyti- dinmonophosphat (dCMP), Desoxycytidindiphosphat (dCDP), Desoxycyti- dintriphosphat (dCTP), Desoxythymidinmonophosphat (dTMP), Desoxythy- midindiphosphat (dTDP) oder Desoxythymidintriphosphat (dTTP)) abgeleitet ist.
8. Anorganisch-organische Hybridverbindung zur Verwendung in der Medizin nach Anspruch 5, 6 oder 7, wobei das zusätzlich eingebaute, organische Wirkstoffanion aus Acetaminophenphosphat, Betamethasonphosphat, Dexamethasonphosphat, 5‘-Fluor-2‘-deoxyuridin-5‘-monophosphat (FdUMP), Methylprednisolonphosphat, T riamcinolonphosphat, Estronphosphat, Est- ramustinphosphat, Codeinphosphat, Clindamycinphosphat, Fospropofol, Alendronat, Canrenoat, Doxycyclin Hydrat, Doxorubicin, Aztreonam, Tige- monam, Cefsulodin, Fosamprenavir, Tenofovir, Adefovir, Folsäure, Fosfomy- cin, a-Tocopherolphosphat oder Glucose-6-phosphat ausgewählt ist.
9. Anorganisch-organische Hybridverbindung zur Verwendung in der Medizin nach einem der Ansprüche 1 bis 8, welche in röntgenamorpher Form vorliegt.
10. Anorganisch-organische Hybridverbindung zur Verwendung in der Medizin nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie frei von entsprechenden, sie umgebenden Matrizes bzw. Einkapselungen, insbe sondere beispielsweise einer Si02-Matrix, sowie frei von jeglichen Phosphor lipid-Matrizes bzw. -Einkapselungen ist.
11. Anorganisch-organische Hybridverbindung zur Verwendung in der Medizin nach einem der Ansprüche 1 bis 10, welche weiter mit einem mit einem oder mehreren tumorspezifischen Liganden funktionalisiert ist.
12. Verfahren zur Herstellung einer anorganisch-organischen Hybridverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , umfassend die Schritte
(a) das Bereitstellen einer Lösung einer Platin-haltigen Anion-Verbindung, die eine oder mehrere funktionelle Gruppen, ausgewählt aus Phosphat-, Py- rophosphat-, Phosphonat-, Sulfat-, Sulfonat, Carbonat- oder Carboxylat- gruppen, aufweist,
(b) das Bereitstellen einer Lösung eines löslichen Metallsalzes, enthaltend Metallkationen, ausgewählt aus Ba2+, [ZrO]2+, [HfO]2+, Sc3+, Y3+, Gd3+, [GdO]+, [Gd(OH)]2+, [LaOf, [La(OH)]2+, Fe3+, Bi3+, Ag+ oder einem Lanthano- id, (c) das Vereinigen der beiden Lösungen unter Rühren, um die Hybridverbindung auszufällen, und
(d) das Isolieren und/oder Aufreinigen der ausgefällten Hybridverbin- dung.
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