EP3487387A1 - Diagnostisches system - Google Patents

Diagnostisches system

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EP3487387A1
EP3487387A1 EP17754615.7A EP17754615A EP3487387A1 EP 3487387 A1 EP3487387 A1 EP 3487387A1 EP 17754615 A EP17754615 A EP 17754615A EP 3487387 A1 EP3487387 A1 EP 3487387A1
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EP
European Patent Office
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diagnostic system
catheter
data
esophagus
recording device
Prior art date
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Ceased
Application number
EP17754615.7A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Schönfeld
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Standard Instruments Systems Gesellschaft Fuer Medizintechnik Mess und Regeltechnik Steuerungstechnik GmbH
Original Assignee
Standard Instruments GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Standard Instruments GmbH filed Critical Standard Instruments GmbH
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Ceased legal-status Critical Current

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    • A61B5/4205—Evaluating swallowing

Definitions

  • the invention relates to a diagnostic system in which, in a long-term registration, measured values from the esophagus of a patient and his heart rate variability are determined to determine the state of the patient's autonomic nervous system.
  • motility disorders The study of motility disorders is currently being carried out by means of the methods of manometry, impedance measurement in the esophagus for the representation of an orderly transport and by the pH-metry for the preparation of acid reflux. This can also be symptom-related to detect the involvement of motility disorders in the symptoms.
  • the involvement of the autonomic nervous system plays a significant role in the function of the system, modulating the functions of the individual muscle groups, influencing the otherwise independent nervous system of the digestive tract via the sympathetic and parasypathic nerves enteric nervous system, is taken. If one wants to enable a more extensive investigation of the cause of the malfunction, it is essential to record the activities of the autonomic nervous system.
  • the activity of the autonomic nervous system can not be readily measured directly, but there are some non-invasive options available: skin conductance measurements, blood pressure measurements, pupil response, respiratory rate measurements, or, most particularly, heart rate variability.
  • skin conductance measurements skin conductance measurements
  • blood pressure measurements blood pressure measurements
  • pupil response pupil response
  • respiratory rate measurements or, most particularly, heart rate variability.
  • heart rate variability In addition to the performance-related heart rate, there is a further influence on the heart rate due to mental stress, which can be demonstrated by recording the heart rate variability.
  • the simultaneous recording of the heart rate variability is used for the assessment of the causes of the symptoms, this may decisively change the decision for a form of therapy.
  • the heart rate variability is preferably detected by detecting the change in the time between two heartbeats, usually represented by the so-called R wave, from the heartbeats derived by means of an ECG and being presented in a suitable form with the other acquired data.
  • the representation can be represented as a simple derivation of the temporal courses or as a frequency spectrum.
  • probes for detecting motility data in the esophagus are known.
  • Measuring catheters for determining impedance values, pH values and pressure values and the combination of such a measuring catheter with a patient ECG derived simultaneously are known, for example, from US Pat. No. 4,503,859 A and DE 38 36 349 A1. From these writings, however, there is no indication that the activity of the autonomic nervous system may be responsible for determining the cause of a motility disorder and derive the activity of the autonomic nervous system from the ECG.
  • the object of the invention is to provide a diagnosis which is suitable for clarifying nonspecific pain in the upper abdomen and thoracic region and to investigate an underlying motility disorder of the esophagus for a connection with the state of the autonomic nervous system.
  • a diagnostic system for the simultaneous long-term recovery of heart rate variability and pressure and impedance data from the esophagus of a patient the a suitable for the derivation of the electrocardiogram probe system, a catheter for insertion into the esophagus of the patient, the catheter each having a plurality of probes for pressure and impedance measurement, a recording device with a voltage source and a plurality of channels for registration and recording of the measurement probes originated from the measuring probes and at least one memory for time-dependent storage of the measured data and
  • the diagnostic system has multiple probes for manometry and impedance measurement. It may have other measuring probes, for example, to determine the pH and other data.
  • the diagnostic system according to the invention is designed so that it can simultaneously record and record an electrocardiogram and the data relevant for the diagnosis of motility disorder.
  • two parallel examinations can be carried out which are suitable for diagnosing a possible influence of the autonomic nervous system on motility disorders on the basis of the heart rate variability.
  • ECG electrocardiogram
  • the derivative can also be done on the extremities or directly in the esophagus. It can be bi- or unipolar.
  • the catheter in particular nasal catheter, has a plurality of measuring probes for determining the impedance.
  • the impedance measurement makes it possible, in particular, to detect movements of masses in the esophagus, which can not be detected via the pH electrodes, based on the change in the electrical conductivity. This is especially true for the entry of low-acid gastric contents into the esophagus - in this case, the typical symptoms of acid bumping and heartburn remain. At the same time, however, anomalies in drinking and swallowing, peristalsis, can be diagnosed and recorded.
  • ring electrodes are used for the impedance measurement, which are applied around the catheter.
  • Such ring electrodes are known per se.
  • the diagnostic system according to the invention additionally has a plurality of pressure sensors. With the help of the so-called esophageal manometry, the diagnosis of coordination disorders and the measurement of the pressure conditions of the esophageal musculature is possible, above all during swallowing or painful passage of food into the stomach. In particular, malfunctions of the sphincter muscles can also be diagnosed.
  • a catheter is used, preferably a nasal catheter, which usually causes the patient little discomfort.
  • a nasal catheter can have a very small diameter, for example 1, 5 mm, so that it does not interfere with the food and fluid intake practically.
  • the nasal catheter is preferably equipped with at least one, usually two pH-sensitive electrodes, one of which is located about 5 cm from the distal end of the catheter.
  • the distal end of the catheter is the end facing inside the body, as opposed to the proximal end facing the recorder which serves to guide the connection between the probes and the recorder, unless telemetric data transmission is performed.
  • the catheter is placed so that a pH measuring point is about 5 cm above the cardia.
  • the location on the catheter can be arbitrary. Actually existing catheters often have a reference electrode at the distal end, and the measuring point is above it.
  • a second pH-sensitive probe may be located at the distal end of the catheter, causing it to regularly come into contact with the gastric acid itself and take a comparative reading there. In general, however, this second pH probe will be located proximal to the first probe and will provide a reading in the middle or upper part of the esophagus. There may be more than two pH-sensitive probes to determine the pathway of the esophageal reflux bolus.
  • the pH-sensitive probes are common glass, ISFET or antimony electrodes, as they have long been used for pH registration in the body.
  • the recorder is calibrated with respect to the pH measurements, if pH probes are present, that is, it is adapted to the type of probe and the age of the probe, respectively. It is known that the measurement characteristics of pH probes change with age and frequency of use and therefore require calibration.
  • the calibration and / or the measurement temperature can be set on the recording device.
  • the pH electrodes are reliable to detect the penetration of acidic gastric contents into the esophagus.
  • system according to the invention can also have one or more EMG probes with which intraesophageal muscle actions can be recorded independently of the pressure generated.
  • the catheter may also have a probe for the detection of enzymes, as they are secreted in particular in the small intestine or duodenum.
  • This "small intestinal juice” also frequently exits the small intestine into the stomach and can enter the esophagus with the reflux mass. These are highly effective digestive enzymes, which can further damage the already severely damaged mucosa of the esophagus.
  • the system according to the invention can also have, alternatively or cumulatively to the measuring probes for the ECG, those for an EEG, in particular those for the derivation from the cortex.
  • the recording device itself has a conventional voltage source, such as a battery or a rechargeable battery, and the necessary channels for registration and recording of the measured data. Furthermore, in addition to at least one mass memory, preferably a memory card, there is an additional memory for programming the device functions for the time-dependent storage of the measured values.
  • the system has the necessary connections between the recording apparatus and the probes for power supply and data transmission. It is expressly pointed out that data transmission can also be wireless (telemetric), for example via RFI D systems. Means for data transfer between probes and Recording device are thus all suitable for signal transmission connections, whether they are via lines or wirelessly.
  • conventional recording devices can be used to record the measured data, as they are often described in the literature.
  • a recording device should, in addition to a permanent memory for the measurement program, have separate memory cards for recording the ECG on the one hand and the measurement data from the esophagus on the other hand. These memory cards can be read and evaluated at the end of the examination on a conventional PC, then reconfigured for the next patient.
  • the recorder should also be programmable in terms of time duration and / or time intervals of the measurements. This is especially true for the periods over which the cardiac function is recorded, with significantly more data than for the occasional readings from the esophagus from time to time. For esophageal pH data, it is usually sufficient to take a value every 4 to 20 seconds; impedance measurements are typically recorded at 50 measurements per second.
  • the recording apparatus is preferably also adjustable to the respective measuring probe type, i. The characteristics of conventional measuring probes are stored in the recording device and can be retrieved at any time for fast connection.
  • the system according to the invention allows a parallel diagnosis of heart rate variability and thus the activity of the autonomic nervous system and to a comprehensive diagnosis of the processes in the esophagus of a patient over a longer period, for example 24 hours, but also longer.
  • the arrangement of a plurality of probes in the esophageal catheter allows not only the detection of penetrating into the esophagus masses, but also the determination of the direction of movement and, where appropriate, the behavior of the esophageal musculature. Especially it is possible to measure the direction of transport and the height up to which the reflux rises.
  • the reflux can be determined independently of its acidity.
  • the invention further relates to the use of the above-described diagnostic system for the simultaneous long-term registration of heart rate variability and of pressure and / or impedance data from the esophagus of a patient in the diagnosis of motility disorders influenced by the autonomic nervous system.
  • this allows differential diagnosis of motility disorders caused by the autonomic nervous system and those that are organically conditioned, for example gastroenterological causes.

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Abstract

Ein diagnostisches System zur gleichzeitigen Langzeitregistrierung der Herzratenvariabilität sowie des Druck-Wertes und/oder der Impedanz und gegebenenfalls weiterer Messwerte eines Patienten weist ein zur Ableitung des Elektrokardiogramms geeignetes Messsondensystem auf, einen Katheter zur Einführung in die Speiseröhre des Patienten, wobei der Katheter über jeweils mehrere Messsonden zur Druck-Bestimmung und/oder zur Impedanz- Messung verfügt sowie gegebenenfalls über weitere Messsonden zur Bestimmung weiterer Messwerte, ein Aufzeichnungsgerät mit einer Spannungsquelle sowie mehreren Kanälen zur Registrierung und Aufzeichnung der von den Messsonden stammenden Messdaten sowie wenigstens einen Speicher zur zeitabhängigen Speicherung der Messdaten und Mittel zur Datenübertragung von den Messsonden zum Aufzeichnungsgerät. Es ist geeignet zur Diagnostik von durch das vegetative Nervensystem beeinflussten Motilitätsstörungen sowie zur Differentialdiagnostik von Motilitätsstörungen.

Description

Diagnostisches System Die Erfindung betrifft ein diagnostisches System, bei dem in einer Langzeitregistierung Messwerte aus der Speiseröhre eines Patienten sowie dessen Herzratenvariabilität zur Erfassung des Zustandes des vegetativen Nervensystems des Patienten bestimmt werden.
Unklare Beschwerden im Oberbauch können als Ursachen kardiologische, orthopädische oder gastroenterologische Ursachen haben. Bei den gastroenterologischen Ursachen sind Motilitätsstörungen das Ziel der derzeitigen Diagnostik. Diese Motilitätsstörungen können im Allgemeinen auf nicht koordiniert ablaufende Druckwellen zurückgeführt werden. Außerdem sind Funktionsstörungen der Sphinktere meist ursächlich beteiligt. So führt zum Beispiel ein nicht kompetenter unterer Ösophagussphinkter regelmäßig zu Beschwerden, die als Refluxe - im Volksmund als Sodbrennen - bezeichnet werden.
Die Untersuchung der Motilitätsstörungen wird derzeit mittels der Methoden Manometrie, Impedanzmessung in der Speiseröhre zur Darstellung eines geordneten Transports sowie durch die pH-Metrie zur Darstellung sauren Refluxats durchgeführt. Dadurch lässt sich auch symptombezogen die Beteiligung der Motilitätsstörungen an den Beschwerden nachweisen.
Wird nun eine Beteiligung der Motilitätsstörungen als Grund für die Beschwerden diagnostiziert, stellt sich die Frage der besten Therapie. Genau hier setzt die Erfindung ein und stellt dem behandelnden Arzt eine weitere Möglichkeit zur Differentialdiagnostik zur Verfügung.
Neben organischen Schäden, Fehlplatzierungen und Läsionen stellt die Beteiligung des autonomen Nervensystems einen nicht unerheblichen Anteil an der Funktion des Systems dar, moduliert es doch die Funktionen der einzelnen Muskelgruppen, indem sowohl über Sympathicus als auch Parasypathicus Einfluss auf das ansonsten eigenständige Nervensystem des Verdauungstrakts, das enterische Nervensystem, genommen wird. Will man nun eine weitergehende Ursachenforschung für die Fehlfunktionen ermöglichen, so ist die Erfassung der Aktivitäten des autonomen Nervensystems unerlässlich.
Die Aktivität des autonomen Nervensystems kann nicht ohne weiteres direkt erfasst werden, es stehen jedoch einige Möglichkeiten zur nicht-invasiven Erfassung zur Verfügung: Leitfähigkeitsmessungen der Haut, Blutdruckmessungen, Pupillenreaktion, Atemfrequenzmessungen oder - in besonderem Masse geeignet - die Herzfrequenzvariabilität. Neben der leistungsabhängigen Herzfrequenz besteht ein weiterer Einfluss auf die Herzrate durch psychische Belastungen, die sich durch eine Erfassung der Herzratenvariabilität darstellen lassen.
Wird nun neben den klassischen diagnostischen Methoden die gleichzeitige Erfassung der Herzratenvariabilität für die Beurteilung der Symptomursachen hinzugezogen, verändert dies unter Umständen die Entscheidung für eine Therapieform entscheidend.
Die Herzratenvariabilität wird vorzugsweise dadurch erfasst, dass aus den mittels eines EKGs abgeleiteten Herzschlägen die Änderung der Zeit zwischen zwei Herzschlägen, in der Regel repräsentiert durch die sogenannte R-Zacke, erfasst wird und in einer geeigneten Form mit den anderen erfassten Daten dargestellt wird. Die Darstellung kann als einfache Ableitung der zeitlichen Verläufe dargestellt werden oder als Frequenzspektrum.
Bei der Darstellung der Herzratenvariabilität ist es auch sinnvoll die Korrelation mit der Atmung zu betrachten, da diese insbesondere im entspannten Zustand mit der Herzratenvariabilität korreliert. Die Atmung kann aus den Druckmessdaten im Bereich des Magens extrahiert werden. Durch die Atmung ändert sich der Basisdruck im Magen steigend beim Einatmen und fallend beim Ausatmen. Wenn sich die Korrelation zur Atmung nicht darstellen lässt, ist dies ein Hinweis auf eine erhöhte Stressbelastung des Patienten.
Die Erkenntnis, dass Symptome einhergehen mit klassischen Motilitätsstörungen, möglicherweise manifestiert durch Refluxe, und gleichzeitig hoher Stressbelastung, unterstützt die Überlegung, dass ein operativer Eingriff im Sphinkterbereich möglicherweise nicht den erwünschten Erfolg verspricht und dass möglicherweise andere Verfahren zu bevorzugen sind.
Aus dem Stand der Technik sind Messsonden zur Erfassung von Motilitätsdaten in der Speiseröhre bekannt. Messkatheter zur Bestimmung von Impedanzwerten, pH-Werten und Druckwerten und die Kombination eines solchen Messkatheters mit einem gleichzeitig beim Patienten abgeleiteten EKG sind beispielsweise aus der US 4,503,859 A und der DE 38 36 349 A1 bekannt. Aus diesen Schriften ergibt sich allerdings kein Hinweis darauf, dass für die Bestimmung der Ursache einer Motilitätsstörung die Aktivität des autonomen Nervensystems verantwortlich sein kann und die Aktivität des autonomen Nervensystems aus dem EKG herzuleiten. Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung einer Diagnostik, die geeignet ist, unspezifische Schmerzen im Oberbauch und Brustbereich abzuklären und eine zugrundeliegende Motilitätsstörung der Speiseröhre auf einen Zusammenhang mit dem Zustand des autonomen Nervensystems hin zu untersuchen.
Diese Aufgabe wird mit einem diagnostischen System zur gleichzeitigen Langzeitregestrierung der Herzratenvariabilität sowie von Druck- und Impedanzdaten aus der Speiseröhre eines Patienten gelöst, das ein zur Ableitung des Elektrokardiogramms geeignetes Messsondensystem, einen Katheter zur Einführung in die Speiseröhre des Patienten, wobei der Katheter über jeweils mehrere Messsonden zur Druck- und Impedanzmessung verfügt, ein Aufzeichnungsgerät mit einer Spannungsquelle sowie mehreren Kanälen zur Registrierung und Aufzeichnung der von den Messsonden stammenden Messdaten sowie wenigstens einem Speicher zur zeitabhängigen Speicherung der Messdaten und
Mitteln zur Datenübertragung von den Messsonden zum Aufzeichnungsgerät aufweist, wobei das diagnostische System zur Anwendung bei der Differentialdiagnostik von durch das vegetative Nervensystem beeinflussten Motilitätsstörungen bestimmt ist.
In der Regel verfügt das diagnostische System über jeweils mehrere Messsonden für die Manometrie und zur Impedanzmessung. Es kann über weitere Messsonden verfügen, beispielsweise zur Bestimmung des pH-Wertes und weiterer Daten.
Das erfindungsgemäße diagnostische System ist so ausgelegt, dass es gleichzeitig ein Elektrokardiogramm und die für die Diagnose der Motilitätsstörung relevanten Daten registrieren und aufzeichnen kann. Damit können zwei parallele Untersuchungen vorgenommen werden, die geeignet sind, anhand der Herzratenvariabilität einen eventuellen Einfluss des vegetativen Nervensystems auf die Motilitätsstörungen zu diagnostizieren.
Bezüglich des Elektrokardiogramms kann auf die herkömmliche Technik zur Aufnahme von Langzeit-EKGs verwiesen werden. Insbesondere erfolgt hierbei eine Brustableitung der Signale, da hierbei der Patient nur wenig in seiner Bewegungsfreiheit eingeschränkt wird. Die Ableitung kann aber auch an den Extremitäten oder direkt im Ösophagus erfolgen. Sie kann bi- oder unipolar sein.
Der Katheter, insbesondere Nasenkatheter, weist mehrere Messsonden zur Feststellung der Impedanz auf. Die Impedanzmessung erlaubt es insbesondere, anhand der Änderung der elektrischen Leitfähigkeit Bewegungen von Massen in der Speiseröhre zu erfassen, die über die pH-Elektroden nicht erfasst werden können. Dies gilt insbesondere für das Eindringen von säurearmem Mageninhalt in die Speiseröhre - in diesem Fall bleiben die typischen Symptome des sauren Aufstoßens und Sodbrennens aus. Gleichzeitig lassen sich aber Anomalien beim Trinken und Schlucken, der Peristaltik, diagnostizieren und aufzeichnen.
Dies ist beispielsweise auch von Bedeutung bei Patienten, die mit Säureblockern oder Protonenpumpenhemmern behandelt werden, wodurch der Säuregehalt des Refluxes deutlich vermindert wird. Nichts desto weniger tritt bei diesen Patienten, die ansonsten beschwerdefrei sein können, nach wie vor häufig ein Reflux auf, der auf diese Weise problemlos nachgewiesen werden kann.
In der Regel werden zur Impedanzmessung Ringelektroden herangezogen, die um den Katheter herum angelegt sind. Solche Ringelektroden sind an und für sich bekannt. Das erfindungsgemäße diagnostische System weist zusätzlich noch mehrere Drucksensoren auf. Mit Hilfe der sogenannten Ösophagus-Manometrie ist die Diagnostik von Koordinationsstörungen und die Messung der Druckverhältnisse der Speiseröhrenmuskulatur vor allem bei Schluckbeschwerden oder schmerzhafter Passage von Speisen bis in den Magen möglich. Insbesondere können auch Fehlfunktionen der Schließmuskulatur diagnostiziert werden.
Zur Gewinnung der Daten aus der Speiseröhre des Patienten wird ein Katheter verwandt, vorzugsweise ein Nasenkatheter, der dem Patienten in der Regel wenig Beschwerden bereitet. Ein solcher Nasenkatheter kann einen sehr geringen Durchmesser haben, beispielsweise 1 ,5 mm, so dass er bei der Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme praktisch nicht stört. Der Nasenkatheter ist vorzugsweise mit wenigstens einer, in der Regel zwei pH- empfindlichen Elektroden ausgestattet, von denen eine etwa 5 cm vom distalen Ende des Katheters entfernt angeordnet ist. Das distale Ende des Katheters ist das Ende, das in das Körperinnere weist, im Gegensatz zum proximalen Ende, das zum Aufzeichnungsgerät weist und der Führung der Verbindung zwischen Sonden und Aufzeichnungsgerät dient, sofern keine telemetrische Datenübertragung vorgenommen wird.
In der Praxis wird der Katheter so gelegt, dass ein pH-Messpunkt etwa 5 cm oberhalb der Cardia liegt. Die Lage auf dem Katheter kann beliebig sein, Tatsächlich existierende Katheter haben am distalen Ende häufig eine Referenzelektrode, der Messpunkt liegt dann darüber.
Eine zweite pH-empfindliche Sonde kann am distalen Ende des Katheters angeordnet sein, was dazu führt, dass sie regelmäßig mit der Magensäure selbst in Kontakt kommt und dort einen Vergleichswert nimmt. In der Regel wird diese zweite pH-Sonde aber proximal von der ersten Sonde angeordnet sein und einen Messwert im mittleren oder oberen Teil der Speiseröhre liefern. Es können mehr als zwei pH-empfindliche Sonden vorhanden sein, um den Weg des Reflux-Bolus in der Speiseröhre festzustellen.
Die pH-empfindlichen Sonden sind übliche Glas-, ISFET- oder Antimonelektroden, wie sie zur pH-Registrierung im Körper seit langem eingesetzt werden.
Das Aufzeichnungsgerät ist bezüglich der pH-Messungen, sofern pH-Sonden vorhanden sind, kalibrierbar ausgelegt, d.h., es wird an die Art der Sonde und den Alterszustand der Sonde jeweils angepasst. Es ist bekannt, dass sich die Messcharakteristik von pH-Sonden mit dem Alter und der Häufigkeit des Einsatzes ändert und daher eine Kalibrierung erforderlich macht.
Des Weiteren ist es zweckmäßig, wenn sich am Aufzeichnungsgerät die Kalibrier- und/oder die Messtemperatur einstellen lassen. Die pH-Elektroden sind zuverlässig geeignet, das Eindringen von säurehaltigem Mageninhalt in die Speiseröhre nachzuweisen. Bei Anordnung von mehreren Sonden über die Länge des Katheters kann auch - insbesondere bei liegenden Patienten von Bedeutung - der Aufstieg der Magensäure über die Länge der Speiseröhre registriert werden.
Das erfindungsgemäße System kann zusätzlich auch noch eine oder mehrere EMG Sonden aufweisen, mit denen intraösophageal Muskelaktionen unabhängig vom erzeugten Druck aufgenommen werden können.
Schließlich kann der Katheter auch noch eine Sonde zur Detektion von Enzymen, wie sie insbesondere im Dünndarm bzw. Duodenum sekretiert werden, aufweisen. Dieser„Dünndarmsaft" tritt auch häufig aus dem Dünndarm in den Magen aus und kann mit der Refluxmasse in die Speiseröhre gelangen. Da es sich um hochwirksame Verdauungsenzyme handelt, können diese die ohnehin schon erheblich geschädigte Schleimhaut der Speiseröhre weiter schädigen.
Das erfindungsgemäße System kann ferner alternativ oder kumulativ zu den Messsonden für das EKG solche für ein EEG aufweisen, insbesondere solche für die Ableitung aus dem Cortex.
Das Aufzeichnungsgerät selbst weist eine übliche Spannungsquelle, beispielsweise eine Batterie oder einen Akku, auf sowie die notwendigen Kanäle zur Registrierung und Aufzeichnung der Messdaten. Des Weiteren ist neben wenigstens einem Massenspeicher, vorzugsweise einer Speicherkarte, zur zeitabhängigen Speicherung der gemessenen Werte ein zusätzlicher Speicher für die Programmierung der Gerätefunktionen vorhanden. Im Übrigen weist das System die notwendigen Verbindungen zwischen dem Aufzeichnungsgerät und den Messsonden zur Stromversorgung und zur Datenübertragung auf. Es wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Datenübertragung auch kabellos (telemetrisch) erfolgen kann, etwa über RFI D- Systeme. Mittel zur Datenübertragung zwischen Messsonden und Aufzeichnungsgerät sind somit alle zur Signalübertragung geeigneten Verbindungen, seien sie über Leitungen oder drahtlos.
Zur Aufzeichnung der Messdaten können im Grunde genommen herkömmliche Aufzeichnungsgeräte verwandt werden, wie sie vielfach in der Literatur beschrieben sind. Insbesondere sollte aber ein solches Aufzeichnungsgerät neben einem permanenten Speicher für das Messprogramm separate Speicherkarten zur Aufzeichnung des EKG einerseits und der Messdaten aus der Speiseröhre andererseits aufweisen. Diese Speicherkarten können nach Beendigung der Untersuchung über einen herkömmlichen PC ausgelesen und ausgewertet werden, anschließend für den nächsten Patienten neu konfiguriert werden.
Das Aufzeichnungsgerät sollte ferner hinsichtlich der zeitlichen Dauer und/oder hinsichtlich der zeitlichen Abstände der Messungen programmierbar sein. Dies gilt insbesondere für die Zeiträume, über die die Herzfunktion aufgezeichnet wird, wobei wesentlich mehr Daten anfallen, als bei den punktuellen Messwerten, die von Zeit zu Zeit aus der Speiseröhre aufgezeichnet werden. Bei den pH-Daten aus der Speiseröhre ist es zumeist ausreichend, einen Wert alle 4 bis 20 Sekunden zu nehmen, Impedanzmessungen werden in der Regel mit 50 Messungen pro Sekunde aufgezeichnet. Das Aufzeichnungsgerät ist vorzugsweise auch auf den jeweiligen Messsondentyp einstellbar, d.h. die Kenndaten üblicher Messsonden sind im Aufzeichnungsgerät gespeichert und jederzeit für einen schnellen Anschluss abrufbar.
Das erfindungsgemäße System erlaubt parallel zueinander eine Diagnostik der Herzratenvariabilität und damit der Aktivität des vegetativen Nervensystems und dazu eine umfangreiche Diagnostik der Vorgänge in der Speiseröhre eines Patienten über einen längeren Zeitraum, beispielsweise 24 Stunden, jedoch auch länger. Die Anordnung jeweils mehrerer Messsonden im Speiseröhrenkatheter erlaubt nicht nur die Feststellung von in die Speiseröhre eindringenden Massen, sondern auch die Feststellung der Bewegungsrichtung und gegebenenfalls des Verhaltens der Speiseröhrenmuskulatur. Insbesondere ist es möglich, die Richtung des Transports und die Höhe zu messen, bis zu der der Reflux steigt. Der Reflux kann unabhängig von seinem Säuregehalt festgestellt werden.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des vorbeschriebenen diagnostischen Systems zur gleichzeitigen Langzeitregistrierung der Herzratenvariabilität sowie von Druck- und/oder Impedanzdaten aus der Speiseröhre eines Patienten bei der Diagnostik von durch das vegetative Nevensystem beeinflussten Motilitätsstörungen. Insbesondere ermöglicht dies eine Differentialdiagnostik von durch das vegetative Nervensystem verursachten Motilitätsstörungen und solchen, die organisch bedingt sind, etwa gastroenterologische Ursachen haben.

Claims

Patentansprüche
1 . Diagnostisches System, bei dem neben der Druck- und/oder Impedanzdaten aus der Speiseröhre eines Patienten dessen Herzratenvariabilität in einer Langzeitregistrierung aufgezeichnet wird, mit - einem zur Ableitung des Elektrokardiogramms geeigneten
Messsondensystem, einem Katheter zur Einführung in die Speiseröhre des Patienten, wobei der Katheter über jeweils mehrere Messsonden zur Druck- und/oder Impedanz-Messung verfügt, - einem Aufzeichnungsgerät mit einer Spannungsquelle sowie mehreren Kanälen zur Registrierung und Aufzeichnung der von den Messsonden stammenden Messdaten sowie wenigstens einem Speicher zur zeitabhängigen Speicherung der Messdaten und - Mitteln zur Datenübertragung von den Messsonden zum
Aufzeichnungsgerät zur Anwendung bei der Differentialdiagnostik von Motilitätsstörungen.
2. Diagnostisches System nach Anspruch 1 , g e k e n n z e i c h n e t d u r c h ein Elektrodensystem zur Brustableitung des EKGs.
3. Diagnostisches System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Katheter ein Nasenkatheter ist.
4. Diagnostisches System nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch wenigstens eine pH-empfindliche Elektrode.
5. Diagnostisches System nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch eine Glas-, ISFET oder eine Antimonelektrode.
6. Diagnostisches System nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass eine der pH-empfindlichen Elektroden etwa 5 cm vom distalen Ende des Katheters angeordnet ist.
7. Diagnostisches System nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Aufzeichnungsgerät bezüglich der pH- Messungen kalibrierbar ist.
8. Diagnostisches System nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Kalibrier- und/oder Messtemperatur am Aufzeichnungsgerät einstellbar sind.
9. Diagnostisches System nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Messsonden zur Impedanzmessung Ringelektroden sind.
10. Diagnostisches System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Aufzeichnungsgerät separate
Speicherkarten zur Aufzeichnung des Elektrokardiogramms und der Messdaten aus der Speiseröhre aufweist .
1 1 . Diagnostisches System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es hinsichtlich der zeitlichen Dauer und/oder der zeitlichen Abfolge der Messdaten programmierbar ist.
12. Diagnostisches System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Aufzeichnungsgerät auf den jeweiligen Messsondentyp einstellbar ist.
13. Diagnostisches System nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass es auf übliche Messsondensysteme vorprogrammiert ist.
14. Diagnostisches System nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen Messsonden und Aufzeichnungsteil eine drahtlose Datenübertragung stattfindet.
15. Verwendung des diagnostischen Systems eines der Ansprüche 1 bis 14 zur gleichzeitigen Langzeitregistrierung der Herzratenvariabilität sowie von Druck- und/oder Impedanzdaten aus der Speiseröhre eines Patienten bei der Diagnostik von durch das vegetative Nervensystem beeinflussten Motilitätsstörungen.
16. Verwendung nach Anspruch 15 in der Differentialdiagnostik zur Unterscheidung von durch das vegetative Nervensystem verursachten
Motilitätsstörungen von Motilitätsstörungen, die auf organische Ursachen zurückgehen.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024086853A1 (en) * 2022-10-21 2024-04-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Systems and methods to identify gastric dysfunction

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4503859A (en) 1983-06-16 1985-03-12 William Beaumont Hospital Esophageal function and EKG monitor
DE3836349A1 (de) 1988-10-25 1990-05-03 Forschungsgesellschaft Fuer Bi Katheter zur messung von motilitaet und peristaltik in schlauchfoermigen, ihren inhalt transportierenden organen mittels simultaner multipler impedanzmessung
US8005543B2 (en) * 2006-05-08 2011-08-23 Cardiac Pacemakers, Inc. Heart failure management system
EP2273924A4 (de) * 2008-05-08 2012-07-18 Glaxo Group Ltd Verfahren und system zur überwachung der magen-darm-funktion und physiologischer merkmale
DE102008026898A1 (de) * 2008-06-05 2009-12-17 Standard Instruments Gmbh Diagnostisches System
US8702617B2 (en) * 2009-04-29 2014-04-22 University Of Rochester Simultaneous ambulatory pulse oximetry and pH monitoring for the diagnosis of GERD-related respiratory disease
US8684921B2 (en) * 2010-10-01 2014-04-01 Flint Hills Scientific Llc Detecting, assessing and managing epilepsy using a multi-variate, metric-based classification analysis
WO2012060874A2 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Udaya Sankar Devanaboyina Methods for diagnosis and treatment of disorders of the gastrointestinal tract. and apparatus for use therewith
RU2517370C1 (ru) * 2013-02-20 2014-05-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации Способ диагностики нарушений вегетативной регуляции сердечного ритма у детей с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью
CN105054931A (zh) * 2015-09-18 2015-11-18 重庆金山科技（集团）有限公司 一种自动检测胃食管反流事件的系统

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