EP3411010A1 - Nouveaux composes propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations - Google Patents

Nouveaux composes propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations

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EP3411010A1
EP3411010A1 EP17714002.7A EP17714002A EP3411010A1 EP 3411010 A1 EP3411010 A1 EP 3411010A1 EP 17714002 A EP17714002 A EP 17714002A EP 3411010 A1 EP3411010 A1 EP 3411010A1
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EP
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radical
compounds according
group
radicals
chosen
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Withdrawn
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EP17714002.7A
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Thibaud Portal
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Galderma Research and Development SNC
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Galderma Research and Development SNC
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Publication date
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the invention relates, as new and useful industrial products, to bi-aromatic compounds. It also relates to the use of these novel compounds in pharmaceutical compositions intended for use in human or veterinary medicine, or even in cosmetic compositions.
  • the compounds according to the invention have a marked activity in the fields of cell differentiation and proliferation, and find applications more particularly in the topical and systemic treatment of dermatological disorders linked to a disorder of keratinization, dermatological conditions (or others) with an inflammatory and / or immunoallergic component, and dermal or epidermal proliferations, whether benign or malignant.
  • These compounds can also be used in the treatment of connective tissue degenerative diseases, to fight against aging of the skin, whether photoinduced or chronological, and to treat cicatrization disorders. They also find an application in the ophthalmological field, particularly in the treatment of corneopathies.
  • the compounds according to the invention can also be used in cosmetic compositions for body and hair hygiene.
  • the compounds according to the invention may be represented by the following general formula (I):
  • Ar represents a radical chosen from the radicals of formulas (a) or (b) below:
  • Ri represents: (i) a hydrogen atom
  • R2 and R3 represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl radical having 1 to 20 carbon atoms, a radical -ORg or a radical -SRg, Rg having the meaning given below, it being understood that R2 and R3, taken together, can form with the adjacent aromatic ring a 5- or 6-membered ring optionally substituted with methyl groups and / or optionally interrupted by an oxygen or sulfur atom,
  • R4 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl radical or a radical -ORg, Rg having the meaning given below, it being understood that in all of the above:
  • Rg represents a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a linear or branched alkyl radical having from 1 to 20 carbon atoms, a radical -O-CH3-R9 or a radical -CO-Rg, Rg having the meaning given herein; -after,
  • R7 represents:
  • - Re represents a hydrogen, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, an alkenyl radical, a mono or polyhydroxyalkyl radical, an optionally substituted aryl or aralkyl radical or a sugar residue or an amino acid residue; or peptide,
  • Rg represents a lower alkyl radical or methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • R 'and R represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a mono or polyhydroxyalkyl radical, an optionally substituted aryl radical or an amino acid or peptide or sugar residue or, taken together, form a heterocycle; ,
  • - 1 is an integer equal to 0,1 or 2
  • the invention also relates to the salts of the compounds of formula (I) above in the case where R 1 represents a carboxylic acid function, as well as the optical and geometric isomers of said compounds.
  • the compounds according to the invention are in the form of salts, they are preferably salts of an alkali metal or alkaline earth metal, or else zinc or an organic amine.
  • lower alkyl radical means a radical having from 1 to 6 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, isopropyl, butyl, tert-butyl and hexyl radicals.
  • linear or branched alkyl radical having 1 to 20 carbon atoms is meant in particular the methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 2-ethylhexyl, octyl, dodecyl, hexadecyl and octadecyl radicals.
  • monohydroxyalkyl radical is meant a radical preferably having 2 or 3 carbon atoms, especially a 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl or 3-hydroxypropyl radical.
  • polyhydroxyalkyl radical is meant a radical preferably containing from 3 to 6 carbon atoms and from 2 to 5 hydroxyl groups such as 2,3-dihydroxypropyl, 2,3,4-trihydroxybutyl, 2,3,4,5 radicals. tetrahydroxypentyl or the remainder of pentaerythritol.
  • aryl radical is preferably meant a phenyl radical optionally substituted with at least one halogen atom, a hydroxyl or a nitro function.
  • aralkyl radical is preferably meant benzyl or phenethyl optionally substituted by at least one halogen atom, a hydroxyl or a nitro function.
  • alkenyl radical is meant a radical preferably containing from 1 to 5 carbon atoms and having one or more ethylenic unsaturations, such as more particularly the allyl radical.
  • sugar residue is meant a radical derived in particular glucose, galactose or mannose, or else glucuronic acid.
  • Amino acid residue is understood to mean in particular a residue derived from lysine, glycine or aspartic acid, and by peptide residue is more particularly meant a dipeptide or tripeptide residue resulting from the combination of amino acids. .
  • heterocycle is preferably a piperidino, morpholino, pyrrolidino or piperazino radical, optionally substituted in the 4-position by a C 1 -C 8 alkyl or mono or polyhydroxyalkyl radical as defined above.
  • R 4 and R 5 represent a halogen atom, this is preferably a fluorine, chlorine and bromine atom.
  • the compounds of formula (I) that are more particularly preferred are those for which R5 represents -OH, R7 represents an ORs radical, and Ri 1 represents a radical -ORg, RQ and R-
  • the compounds according to the invention are particularly suitable in the following treatment areas:
  • a keratinization disorder with an inflammatory and / or immunoallergic component and in particular all forms of psoriasis be it cutaneous, mucous or ungueal, and even psoriatic arthritis, or atopic skin, such as eczema or respiratory atopy or gingival hypertrophy; the compounds can also be used in certain inflammatory conditions that do not have a keratinization disorder,
  • the compounds according to the invention can be advantageously used in combination with other compounds with retinoid-like activity, with vitamin D or their derivatives, with corticosteroids, with anti-free radicals ⁇ -hydroxy or ⁇ -keto acids or their derivatives, or again with ion channel blockers.
  • vitamin D or their derivatives is meant, for example, the derivatives of vitamin D2 or D3 and in particular 1,25-dihydroxyvitamin D3.
  • anti-free radicals is meant for example ⁇ -tocopherol, Superoxide Dismutate, Ubiquinol or certain metal chelants.
  • ⁇ -hydroxy or ⁇ -keto acids or their derivatives means lactic, malic, citric, glycolic, mandelic, tartic, glycenic or ascorbic acids or their salts, amides or esters.
  • ion channel blockers for example, means Minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide) and its derivatives.
  • the subject of the present invention is also medicinal compositions containing at least one compound of formula (I) as defined above, one of its optical or geometric isomers or one of its salts.
  • the subject of the present invention is thus a novel medicinal composition intended in particular for the treatment of the abovementioned affections, and which is characterized in that it comprises, in a pharmaceutically acceptable carrier and compatible with the mode of administration chosen for the latter, at least one compound of formula (I), one of its optical or geometric isomers or one of its salts.
  • the administration of the compounds according to the invention may be carried out enterally, parenterally, topically or ocularly.
  • the drugs may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles allowing controlled release.
  • the compositions may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
  • the compounds according to the invention are generally administered at a daily dose of about 0.01 mg / kg to 100 mg / kg of body weight, and this at a rate of 1 to 3 doses.
  • compositions based on compounds according to the invention are more particularly intended for the treatment of skin and mucous membranes and may then be in the form of ointments, creams, milks, ointments, powders, impregnated pads, solutions, gels, sprays, lotions or suspensions. They may also be in the form of microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles or polymeric patches and hydrogels allowing controlled release. These compositions topically can also be in either anhydrous form or in aqueous form, depending on the clinical indication.
  • Eyes are mainly eye drops.
  • compositions for topical or ocular use contain at least one compound of formula (I) as defined above, or one of its optical or geometric isomers or one of its salts, at a concentration preferably between 0.001% and 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the compounds of formula (I) according to the invention also find application in the cosmetic field, in particular in the personal and capillary hygiene and in particular for the treatment of acne-prone skin, for the regrowth of hair, fall, to fight against the greasiness of the skin or the hair, in the protection against the harmful aspects of the sun or in the treatment of the physiologically dry skins, to prevent and / or to fight against the photo-induced or chronological aging.
  • the compounds according to the invention may also be advantageously used in combination with other compounds with retinoid-type activity, with vitamin D or their derivatives, with corticosteroids, with free radical scavengers, ⁇ -hydroxy or ⁇ -keto acids or their derivatives, or even with ion channel blockers, all these different products being as defined above.
  • the present invention therefore also relates to a cosmetic composition which is characterized in that it comprises, in a cosmetically acceptable carrier and suitable for topical application, at least one compound of formula (I) as defined above or the one of its optical or geometric isomers or one of its salts, this cosmetic composition possibly being in the form of a cream, a milk, a lotion, a gel, microspheres or nanospheres or lipid or polymeric vesicles, soap or shampoo.
  • the concentration of compound of formula (I) in the cosmetic compositions according to the invention is advantageously between 0.001% and 3% by weight relative to the entire composition.
  • the medicinal and cosmetic compositions according to the invention may further contain inert or even pharmacodynamically or cosmetically active additives or combinations of these additives, and especially: wetting agents; depigmenting agents such as hydroquinone, azelaic acid, caffeic acid or kojic acid; emollients; moisturizing agents such as glycerol, PEG 400, thiamorpholinone, and its derivatives or even urea; antiseborrhoeic or antiacne agents, such as S-carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine, their salts or their derivatives, or benzoyl peroxide; antibiotics such as erythromycin and its esters, neomycin, clindamycin and its esters, tetracyclines; antifungal agents such as ketoconazole or polymethylene-4,5-isothiazolidone-3; hair regrowth agents, such as Minoxidil (2,4-diamino-6-pipe
  • compositions according to the invention may also contain flavor enhancers, preservatives such as parahydroxybenzoic acid esters, stabilizing agents, moisture regulating agents, pH regulating agents, preservatives and the like.
  • preservatives such as parahydroxybenzoic acid esters
  • stabilizing agents moisture regulating agents, pH regulating agents, preservatives and the like.
  • osmotic pressure modifiers such as parahydroxybenzoic acid esters
  • emulsifiers such as parahydroxybenzoic acid esters
  • stabilizing agents moisture regulating agents, pH regulating agents, preservatives and the like.
  • osmotic pressure modifiers such as osmotic pressure modifiers, emulsifiers, UV-A and UV-B filters, antioxidants, such as ⁇ -tocopherol, butylhydroxyanisole or butylhydroxytoluene.
  • Activation of the receptors by an agonist (activator) in HeLa cells leads to the expression of a reporter gene, luciferase, which in the presence of a substrate generates light.
  • Receptor activation can therefore be measured by quantifying the luminescence produced after incubation of the cells in the presence of a reference antagonist.
  • the activating products move the antagonist of its site thus allowing the activation of the receptor.
  • the measurement of the activity is done by the quantification of the increase of the light produced. This measurement makes it possible to determine the activating activity of the compound useful in the invention.
  • KdApp apparent Kd
  • the test product is used at 10 concentrations and the reference antagonist at 7 concentrations.
  • the cells are in contact with a concentration of the test product and a concentration of the reference antagonist.
  • Measurements are also made for total agonist controls otherwise called 100% control (4- [2- (5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl) propenyl] - benzoic acid) and inverse agonist control, otherwise known 0% (acid 4 - ⁇ (E) -3- [4- (4-tert-butyl-phenyl) -5,5-tetramethyl-1 8.8 5.6 7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl] -3-oxo-propenyl ⁇ -benzoic acid).
  • the AC50 is calculated by plotting the product curve at the concentration of the reference ligand giving 80% activation. The activation percentage corresponding to the maximum level of activity obtained is also measured.
  • the HeLa cell lines used are stable transfectants containing the ERE-pGlob-Luc-SV-Neo plasmids (reporter gene) and RAR ( ⁇ , ⁇ , ⁇ ) ER-DBD-puro. These cells are inoculated into 96-well plates at the rate of 10,000 cells per well in 00 ⁇ of DMEM medium without phenol red and supplemented with 10% of delipidated calf serum. The plates are then incubated at 37 ° C, 7% CO 2 for 4 hours.
  • the culture medium is removed by inversion and 00 ⁇ l of a 1: 1 PBS (phosphate buffer solution) Luciferin is added to each well. After 5 minutes, the plates are read by the luminescence reader.
  • PBS phosphate buffer solution

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Abstract

L'invention concerne de nouveaux composés de formule générale (I) : ainsi que l'utilisation de ces derniers dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire (affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires, cardiovasculaires et ophtalmologiques notamment), ou bien encore dans des compositions cosmétiques.

Description

NOUVEAUX COMPOSES PROPYNYL BI-AROMATIQUES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES LES CONTENANT ET UTILISATIONS
L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, des composés bi-aromatiques. Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmétiques.
Les composés selon l'invention ont une activité marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire, et trouvent des applications plus particulièrement dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, des affections dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, et des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes. Ces composés peuvent en outre être utilisés dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique, et traiter les troubles de la cicatrisation. Ils trouvent par ailleurs une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies.
On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire.
Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante :
dans laquelle :
* Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a) ou (b) suivantes :
R5 ayant la signification donnée ci-après,
* Ri représente : (i) un atome d'hydrogène
(ii) un radical -CH3
(iii) un radical -CH2-O-R6 (iv) un radical -O-Rg
(v) un radical -CO-R7,
(vi) un radical -S(0)tRg
Rg, R7, Rg et t ayant la signification donnée ci-après,
* R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical -ORg ou un radical -SRg, Rg ayant la signification donnée ci-après, étant entendu que R2 et R3, pris ensemble, peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre,
* R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -ORg, Rg ayant la signification donnée ci-après, étant entendu que dans tout ce qui précède :
- Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical -O-CH3-R9 ou un radical -CO-Rg, Rg ayant la signification donnée ci-après,
- R7 représente :
(a) un atome d'hydrogène
(b) un radical alkyle inférieur
(c) un radical de formule :
R' et R" ayant la signification donnée ci-après, (d) un radical -ORs, RQ ayant la signification donnée ci-après,
- Re représente un atome d'hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle,, un radical alkényle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué ou un reste de sucre ou un reste d'aminoacide ou de peptide,
. Rg représente un radical alkyle inférieur ou méthyle, éthyle, propyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle,
- R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'aminoacide ou de peptide ou de sucre ou encore, pris ensemble, forment un hétérocycle,
- 1 est un nombre entier égal à 0,1 ou 2,
L'invention vise également les sels des composés de formule (I) ci-dessus dans le cas où R^ représente une fonction acide carboxylique, ainsi que les isomères optiques et géométriques desdits composés. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il s'agit de préférence de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une aminé organique.
Selon la présente invention, on entend par radical alkyle inférieur un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, et hexyle.
Par radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyl.
Par radical monohydroxyalkyle, on entend un radical ayant de préférence 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle ou 3- hydroxypropyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on entend un radical contenant de préférence de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3- dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol.
Par radical aryle, on entend de préférence un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro. Par radical aralkyle, on entend de préférence le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.
Par radical alkényle, on entend un radical contenant de préférence de 1 à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, tel que plus particulièrement le radical allyle.
Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment de glucose, de galactose ou de mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique.
Par reste d'aminoacide, on entend notamment un reste dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique, et par reste de peptide on entend plus particulièrement un reste de dipeptide ou de tripeptide résultant de la combinaison d'acides aminés.
Par hétérocycle enfin, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radical alkyle en C- Cg ou mono ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus.
Lorsque R4 et R5 représente un atome d'halogène, celui-ci est de préférence un atome de fluor, de chlore et de brome.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut notamment citer les suivants :
Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R5 représente -OH, R7 représente un radical ORs, et Ri 1 représente un radical -ORg, RQ et R-| 1 ayant la signification donnée ci-avant.
Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants :
INCORPORE(E) PAR RENVOI (RÈGLE 20.6)
Composé 2 :
1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinïsation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnées vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnées nodulokystiques, conglobata, les acnées séniles, les acnées secondaires telles que l'acnée solaire, médicamenteuse ou professionnelle,
2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinïsation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal),
3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinïsation avec une composante inflammatoire et/ou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale ; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinïsation,
4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires,
5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses huileuses et les maladies du collagène,
6) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies,
7) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique, 8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée,
9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou pour réparer les vergetures,
10) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acnée ou la séborrhée simple,
11) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux,
12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, 13) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général,
14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie,
15) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à composante immunologique,
16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose.
Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des α-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés de la vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1 ,25-dihydroxyvitamine D3. Par anti-radicaux libres, on entend par exemple Γα-tocophérol, la Super Oxyde Dismutate, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Par α-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, on entend par exemple les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartnque, glycénque ou ascorbique ou leurs sels, amides ou esters. Enfin, par bloqueurs de canaux ioniques, on entend par exemple le Minoxidil (2,4-diamino-6- pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés.
La présente invention a également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels.
La présente invention a donc ainsi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I), l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses sels.
L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire.
Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/Kg en poids corporel, et ceci à raison de 1 à 3 prises.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont plus particulièrement destinées au traitement de la peau et des muqueuses et peuvent alors se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Ces compositions à usage topique ou oculaire contiennent au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou encore l'un de ses sels, à une concentration de préférence comprise entre 0,001 % et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique. Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent par ailleurs être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des α-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques, tous ces différents produits étant tels que définis ci-avant.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable et convenant à une application topique, au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, cette composition cosmétique pouvant notamment se présenter sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.
La concentration en composé de formule (I) dans les compositions cosmétiques selon l'invention est avantageusement comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport à l'ensemble de la composition.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, l'acide azélaïque, l'acide caféïque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou bien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S- carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le péroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino- pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3- méthyl 1 ,2,4- benzothiadiazine , -dioxyde) et le Phénytoïn (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione); des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; des caroténoïdes et, notamment, le β-carotène; des agents anti-psoriatiques tels que l'anthraline et ses dérivés; et enfin les acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-trynoïque, leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que Γα- tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples permettant de valider l'activité de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés.
Exemple 1 : Test de transactivation a) Principe du test :
L'activation des récepteurs par un agoniste (activateur) dans des cellules HeLa conduit à l'expression d'un gène reporter, la luciférase, qui, en présence d'un substrat génère de la lumière. On peut donc mesurer l'activation des récepteurs en quantifiant la luminescence produite après incubation des cellules en présence d'un antagoniste de référence. Les produits activateurs déplacent l'antagoniste de son site permettant ainsi l'activation du récepteur. La mesure de l'activité se fait par la quantification de l'augmentation de la lumière produite. Cette mesure permet de déterminer l'activité activatrice du composé utile dans l'invention.
Dans cette étude est déterminée une constante qui représente l'affinité de la molécule pour le récepteur. Cette valeur pouvant fluctuer selon l'activité basale et l'expression du récepteur, on la désigne Kd apparent (KdApp).
Pour déterminer cette constante, des « courbes croisées » du produit à tester (acide 4'-(3-hydroxy-propyl)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)- biphenyl-4-carboxylique et acide 4'-(2,3-dihydroxy-propyl)-3'-(5,5,8,8-tetramethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naphtalen-2-yl)-biphenyl-4-carboxylique), contre un antagoniste de référence autrement nommé ligand de référence, l'acide 4-(5,5-dimethyl-8-p-tolyl- 5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl)-benzoïque sont réalisées. Le produit à tester est utilisé à 10 concentrations et l'antagoniste de référence à 7 concentrations. Dans chaque puit (d'une plaque à 96 puits), les cellules sont en contact d'une concentration du produit à tester et d'une concentration de l'antagoniste de référence. Des mesures sont également réalisées pour les témoins agoniste total autrement nommé témoin 100% (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene- 2-yl)propenyl]-benzoique) et agoniste inverse autrement nommé témoin 0%, (l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,518,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2- yl]-3-oxo-propenyl}-benzoïque). Ces courbes croisées permettent de déterminer les AC50 (concentration à laquelle on observe 50% d'activation du récepteur) du ligand de référence à différentes concentrations de produit à tester. Ces AC5Û sont utilisées pour calculer la régression de Schild en traçant une droite répondant à l'équation de Schild (« quantitation in receptor pharmacology » Terry P.Kenakin, Receptors and Channels, 2001 ,7, 371-385).
Dans le cas d'un agoniste, l'AC50 est calculée en traçant la courbe du produit à la concentration du ligand de référence donnant 80% d'activation. Le pourcentage d'activation qui correspond au niveau maximum d'activité obtenue est également mesuré.
b) Matériels et Méthode
Les lignées cellulaires HeLa utilisées sont des transfectants stables contenant les plasmides ERE-pGlob-Luc-SV-Neo (gène reporter) et RAR (α, β, γ) ER-DBD-puro. Ces cellules sont ensemencées en plaques 96 puits à raison de 10 000 cellules par puit dans 00μΙ de milieu DMEM sans rouge de phénol et supplémenté par 10% de sérum de veau délipidé. Les plaques sont ensuite incubées à 37°C, 7% C02 pendant 4 heures.
Les différentes dilutions du produit à tester, du ligand de référence (l'acide 4-(5,5- dimethyl-8-p-tolyl-5,6-dihydro-naphthalen-2-ylethynyl)-ben2oique), du témoin 100% (l'acide 4-[2-(5,5,8,8 tetramethyl-5,6,7,8 tetrahydronaphtalene-2-yl)propenyl]- benzoïque 100 nM) et du témoin 0% (l'acide 4-{(E)-3-[4-(4-tert-butyl-phenyl)-5,5,8,8- tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl]-3-oxo-propenyl}-benzoïque 500 nM) sont rajoutées à raison de 5 μΙ par puits. Les plaques sont ensuite incubées 18 heures à 37 °C, 7% C02.
Le milieu de culture est éliminé par retournement et 00 μΙ d'un mélange 1:1 PBS (solution tampon de phosphate) Luciférine est ajouté à chaque puit. Après 5 minutes, les plaques sont lues par le lecteur de luminescence.
c) Résultats :
Les valeurs des constantes Kd apparent sont indiquées dans le tableau ci-après. Ces valeurs sont comparées à celles des composés de la demande de brevet WO 99/10308 présentant les meilleures activités
RAR alpha RAR béta RAR
gamma
Kdapp (nM) Kdapp (nM) Kdapp (nM)
Composé 1 120 4 4
Composé 2 30 2 4
EXEMPLE 2
Dans cet exemple, on a illustré diverses formulations concrètes à base des composés selon l'invention.
A- VOIE ORALE
(a) Comprimé de 0,2 g
- Composé préparé à l'exemple 7 0,001 g
- Amidon 0,114 g
- Phosphate bicalcique 0,020 g
- Silice 0,020 g
- Lactose 0,030 g
- Talc 0,010 g
- Stéarate de magnésium 0,005 g
(b) Suspension buvable en ampoules de 5 ml
Composé préparé à l'exemple 3 0,001 g
Glycérine 0,500 g
Sorbitol à 70% 0,500 g
Saccharinate de sodium 0,010 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040 g
Arôme qs
Eau purifiée qsp 5 ml (c) Comprimé de 0,8 g
- Composé de l'exemple 6 0,500 g
- Amidon prégélatinisé 0, 100 g
- Cellulose microcristalline 0,115 g
- Lactose 0,075 g
- Stéarate de magnésium 0,010 g
(d) Suspension buvable en ampoules de 10 ml - Composé de l'exemple 2 0,200 g - Glycérine 1 ,000g
- Sorbitol à 70% 1 ,000g
- Saccharinate de sodium 0,010 g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,080 g
- Arôme qs
- Eau purifiée qsp 0 ml B- VOIE TOPIQUE
(a) Onguent
Composé de l'exemple 9 0,020 g
Myristate d'isopropyle 81 , 700 g
Huile de vaseline fluide 9,100 g
Silice ("Aérosil 200" vendue par DEGUSSA) 9,180 g (b) Onguent
Composé de l'exemple 10 0,300 g
Vaseline blanche codex 100 g
(c) Crème Eau-dans-Huile non ionique
- Acide 2-hydroxy-4-[3-hydroxy-3-(3-tert-butyl-4- hydroxyphényl)]-1-propynylbenzoïque 0,100 g - Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires
et d'huiles ("Eucerine anhydre" vendu par BDF) 39,900 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g
- Eau déminéralisée stérile qsp 100 g
(d) Lotion
- Composé de l'exemple 8 0, 100 g - Polyéthylène glycol (PEG 400) 69,900 g
- Ethanol à 95% 30,000 g
(e) Onguent hydrophobe
- Composé de l'exemple 7 0,300 g
- Mirystate d'isopropyle 36,400 g
- Huile de silicone ("Rhodorsil 47 V 300" vendu
par RHONE-POULENC) 36,400 g - Cire d'abeille 13,600 g - Huile de silicone ("Abil 300.000 est" vendu
par GOLDSCHMIDT) 100g (f) Crème Huile-dans-Eau non ionique
- Composé de l'exemple 3 1 ,000 g
- Alcool cétylique 4,000 g
- Monostéarate de glycérole 2,500 g - Stéarate de PEG 50 2,500 g
- Beurre de karité 9,200 g
- Propylène glycol 2,000 g
- Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g
- Parahydroxybenzoate de propyle 0,075 g - Eau déminéralisée stérile 100 g

Claims

REVENDICATIONS
1- Composés propynyl bi-aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I) suivante :
dans laquelle :
* Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a)-(e) suivantes
R5 ayant la signification donnée ci-après, * R-| représente : (i) un atome d'hydrogène (ii) un radical -CH3 (in) un radical -CH2-O-R6
(iv) un radical -O-RQ
(v) un radical -CO-Ry,
(vi) un radical -S(0)tRg
Rg, R7, Rg et t ayant la signification donnée ci-après,
* R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical -ORg OU un radical -SRQ, Rg ayant la signification donnée ci-après, étant entendu que R2 et R3, pris ensemble, peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre,
* R4 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -ORg, RQ ayant la signification donnée ci-après, étant entendu que dans tout ce qui précède :
- R§ représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical -O-CH3-R9 ou un radical -CO-Rg, R9 ayant la signification donnée ci-après,
(a) un atome d'hydrogène
(b) un radical alkyle inférieur
(c) un radical de formule :
R' et R" ayant la signification donnée ci-après,
(d) un radical -ORg, Rg ayant la signification donnée ci-après,
- Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényle, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué ou un reste de sucre ou un reste d'aminoacide ou de peptide,
. Rg représente un radical alkyle inférieur ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone,
- R' et R" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'aminoacide ou de peptide ou de sucre ou encore, pris ensemble, forment un hétérocycle,
- 1 est un nombre entier égal à 0,1 ou 2, ainsi que leurs sels, et leurs isomères optiques et géométriques. 2- Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore de zinc ou d'une aminé organique.
3- Composés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que les radicaux alkyles inférieurs sont choisis dans ie groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropylë, butyle, tertiobutyle et hexyle.
4- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 20 atomes de carbone sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle,.
5- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux monohydroxyalkyles sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxy éthyle, 2-hydroxypropyle ou 3-hydroxypropyle.
6- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux polyhydroxyalkyles sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5- tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritoi.
7- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.
8- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux aralkyles sont choisis dans le groupe constitué par les radicauxl benzyle ou phénéthyle éventuellement substitués par au moins un atome d'halogène, un hydroxyle ou une fonction nitro.
9- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux alkényles sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux contenant de 1 à 5 atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, en particulier le radical allyle.
10- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les restes de sucre sont choisis dans le groupe constitué par les restes de glucose, de galactose, de mannose ou d'acide glucuronique.
11- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les restes d'aminoacide sont choisis dans le groupe constitué par les restes dérivant de la lysine, de la glycine ou de l'acide aspartique. 2- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les restes de peptides sont choisis dans le groupe constitué par les restes de dipeptides ou de tripeptides.
13- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les radicaux hétérocycliques sont choisis dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitués en position 4 par un radical alkyle en C-|-Cg ou mono ou polyhydroxyalkyle.
14- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que les atomes d'halogènes sont choisis dans le groupe constitué par le fluor, le chlore et le brome.
15- Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par :
- Composé 2 :
16- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 représente l'atome d'hydrogène, un groupement -OH ou un groupement -OR6, 5 représente l'atome d'hydrogène ou le groupement -OH, Ri un radical -CO-R7i R7 représente un radical OR3
17- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation comme médicament.
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