EP3110421A2 - Brustkrebszellwachstum-hemmende enzyminhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung - Google Patents

Brustkrebszellwachstum-hemmende enzyminhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung

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EP3110421A2
EP3110421A2 EP14799883.5A EP14799883A EP3110421A2 EP 3110421 A2 EP3110421 A2 EP 3110421A2 EP 14799883 A EP14799883 A EP 14799883A EP 3110421 A2 EP3110421 A2 EP 3110421A2
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cell growth
halogen
cancer cell
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Martin Luther Universitaet Halle Wittenberg
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • Breast cancer is the most common cancer in women according to epidemiological data [1]. Particularly aggressive breast cancers are characterized by invasive and metastatic behavior [2]. The therapy of such aggressive breast cancers is extremely problematic and very costly through the use of specific antibodies, which only take place with multiple positive histochemical tests [3].
  • a second factor plays a further important role in aggressive breast cancers. It is the enzyme Brk that is overexpressed in the aggressive tumor cells such as HER2 [2,4,7]. Here, the activity of HER2 is further enhanced by Brk [2,7]. Thus, Brk not only increases the uncontrolled growth of tumor cells, but also inhibits their apoptosis [2,8-1 1]. The aggressiveness of the tumor cells is further increased by Brk, that a metastasis is increased [2]. This is a consequence of the non-dying of the tumor cells after their detachment from the tumor cell structure and the formation of its own tumor cell association [2].
  • the object of the invention is the development of new enzyme inhibitors by the combination in the inhibition of enzymes which fight both synergistically and additively the aggressive breast cell growth.
  • An existing resistance to inhibitors is overcome by the new inhibitors, an emerging resistance in the course of therapy can be prevented by the principle of action.
  • the pyridoanilated indoles developed according to the invention have a selective inhibiting effect on the enzymes HER2 and / or Brk in the nanomolar to picomolar concentration range in a screening of over 200 kinases of the human kinome. In dual inhibition, the hitherto impossible therapy of resistant tumors is given. In addition, a resistance formation is prevented.
  • the enzyme inhibitors developed according to the invention inhibit the growth of breast cancer cells in the nanomolar concentration range without exhibiting critical toxic effects. Here they differ from other tumor therapeutics, which have side effects and are therefore poorly tolerated with cytotoxic effects in therapy.
  • the derivatization in the 6-position of 4-chloro-carboline succeeds byproduct-free and takes place as well as the derivatization in position 4 with the aniline derivatives in high purity with quantitative yields.
  • the inhibition of the enzymes Brk and HER was performed with radioactively labeled ATP-enriched ATP and the substrate poly (Gly, Tyr) 4: 1 with various concentrations of the inhibitors in HEPES buffer solution.
  • the percentage inhibition of the enzymes is determined by means of the measured substrate phosphorylation by means of scintillation measurement. From the percentage inhibition the IC50 of enzyme inhibition was calculated. It was an aniline derivative substituted for a meta-chloro for the inhibition of Brk 5 nM and of HER2 66 nM.
  • the breast cancer cell growth inhibitory activity was determined in the sulforhodamine B assay.
  • the various breast cancer cell lines were cultured in RPMI 1640 medium containing 5% fetal calf serum and 2 nM L-glutamine. After 24 hours of cultivation at 37 ° C and 100% humidity in C0 2 atmosphere (5%) was incubated with various inhibitor concentrations in microtiter plates. Subsequently, the adherent cells were fixed with 50% Tichloroacetic acid. After renewed incubation, the supernatant was discarded, the cells washed with sulforhodamine B solution in acetic acid.

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Abstract

2.1 Brustkrebs ist die nach epidemiologischen Daten häufigste Krebserkrankung bei Frauen. Besonders agressive Brustkrebserkrankungen sind durch ein invasives und Metastasen¬ bildendes Verhalten ausgezeichnet. Die Therapie solcher aggressiver Brustkrebserkrankungen ist äußerst problematisch und sehr kostspielig durch den Einsatz von spezifischen Antikörpern, die erst bei mehrfachen positiven histochemischen Testungen erfolgen. Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung neuer Enzyminhibitoren durch die Kombination in der Hemmung von Enzymen, die sowohl synergistisch als auch additiv das aggressive Brustzellwachstum bekämpfen. 2.2. Die erfindungsgemäß entwickelten pyridoannilierten Indole wirken selektiv hemmend auf die Enzyme HER2 und/oder Brk im nanomolaren bis picomolaren Konzentrationsbereich bei einem Screening an über 200 Kinasen des humanen Kinoms. Die er findungs gemäß entwickelten Enzyminhibitoren hemmen das Wachstum von Brustkrebszellen im nanomolaren Konzentrationsbereich ohne dabei kritische toxische Effekte zu zeigen. Die Derivatisierung in der 6-Position des 4-Chlor-a-Carbolins gelingt nebenproduktfrei und erfolgt ebenso wie die Derivatisierung in der Position 4 mit den Anilinderivaten in großer Reinheit mit quantitativen Ausbeuten. 2.3 Einsatz in der Medizin / Onkologie zur Therapie agressiver Brustkrebserkrankungen.

Description

Brustkrebszellwachstum-hemmende Enyzminhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung
Brustkrebs ist die nach epidemiologischen Daten häufigste Krebserkrankung bei Frauen [1]. Besonders agressive Brustkrebserkrankungen sind durch ein invasives und Metastasenbildendes Verhalten ausgezeichnet [2]. Die Therapie solcher aggressiver Brustkrebserkrankungen ist äußerst problematisch und sehr kostspielig durch den Einsatz von spezifischen Antikörpern, die erst bei mehrfachen positiven histochemischen Testungen erfolgen [3].
Ursache für die agressiven Eigenschaften der Tumore liegt in der Überexpression von zellmembranständigen Rezeptoren [4]. Die Wirkung dieser Rezeptoren besteht bei einer Überexpression in einer unkontrollierten Stimulation der Zellproliferation und einer Hemmung der kontrollierten Zelltodes, der Apoptose [5,6].
Durch die unkontrollierte Zellproliferation kommt es zu einem raschen Tumorwachstum. Besonders kritisch ist, dass zugleich eine Apoptose der aggressiven Tumorzellen unterbunden wird [2].
Die Überlebensprognose bei solchen Brustkrebserkrankungen ist äußerst gering [3]. Die Therapie mit dem Antikörper Trastuzumab ist nicht nur sehr kostspielig, sie versagt sogar dann, wenn der Rezeptor HER2, an den Trastuzumab bindet, durch Mutationen degeneriert ist. Dann ist der Rezeptor konstitutiv aktiv und kann durch den Antikörper nicht gehemmt werden [3,4].
Ein zweiter Faktor spielt nach neuen Erkenntnissen eine weitere wichtige Rolle bei den aggressiven Brustkrebserkrankungen. Es ist das Enzym Brk, das in den agressiven Tumorzellen wie HER2 überexprimiert wird [2,4,7]. Hierbei wird die Aktivität von HER2 durch Brk noch verstärkt [2,7]. Damit verstärkt Brk nicht nur das unkontrollierte Wachstum der Tumorzellen, sondern hemmt ebenfalls ihre Apoptose [2,8-1 1]. Die Agressivität der Tumorzellen wird durch Brk noch dadurch erhöht, dass eine Metastasenbildung verstärkt wird [2]. Dies ist eine Folge des nicht-Absterbens der Tumorzellen nach ihrer Ablösung aus dem Tumorzellverband und der Bildung eines eigenen Tumorzellverbandes [2].
Die einzig mögliche Therapie solcher agressiver Brustkrebserkrankungen ist nur unter mit Inhibitoren möglich. Ein bislang verwandter HER2-Inhibitor Lapatinib zeigt jedoch nur bei einem begrenzten Teil von Erkrankungen Effekte [4]. Für ein Versagen der bislang durchgeführten Inhibitortherapien werden Tumorzellresistenzen verantwortlich gemacht, die u.a. eine Folge von Mutationen von HER2 sind. Ein Inhibitor gegen Brk und HER2 ist bislang nicht bekannt.
Aufgabe der Erfindung ist die Entwicklung neuer Enzyminhibitoren durch die Kombination in der Hemmung von Enzymen, die sowohl synergistisch als auch additiv das aggressive Brustzellwachstum bekämpfen. Eine bestehende Resistenz gegen Inhibitoren wird durch die neuen Inhibitoren überwunden, eine aufkommende Resistenz im Verlauf einer Therapie kann durch das Wirkprinzip unterbunden werden.
Die erfindungsgemäß entwickelten pyridoannilierten Indole wirken selektiv hemmend auf die Enzyme HER2 und/oder Brk im nanomolaren bis picomolaren Konzentrationsbereich bei einem Screening an über 200 Kinasen des humanen Kinoms. Bei dualen Inhibitionen ist die bislang nicht mögliche Therapie resistenter Tumore gegeben. Zudem wird eine Resistenzbildung unterbunden.
Die erfindungsgemäß entwickelten Enzyminhibitoren hemmen das Wachstum von Brustkrebszellen im nanomolaren Konzentrationsbereich ohne dabei kritische toxische Effekte zu zeigen. Hierin unterscheiden sie sich von anderen Tumotherapeutika, die mit zelltoxischen Wirkungen in der Therapie nebenwirkungsreich und damit schlecht verträglich sind.
Die Derivatisierung in der 6-Position des 4-Chlor- -Carbolins gelingt nebenproduktfrei und erfolgt ebenso wie die Derivatisierung in der Position 4 mit den Anilinderivaten in großer Reinheit mit quantitativen Ausbeuten.
Ausführungsbeispiel
Ein Äquivalent 4-Chlor- -carbolin wurde in einem Zweihalskolben mit Rückflusskühler und Gasableizung vorgelegt und auf dem Eisbad abgekühlt. Anschließend wurden unter Rühren 1.5 mL Chlorsulfonsäure langsam zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und das Gemisch so lange bei RT gerührt bis mittels DC kein Ausgangsprodukt mehre erkennbar war. Dann wurde unter Kühlung die überschüssige Chlorsulfonsäure hydrolysiert. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde der Feststoff in 25 mL THF resuspendiert und unter Rühren mit 20 Äquivalenten des betreffenden Amins versetzt. Das Gemisch wurde so lange bei RT gerührt bis mittels DC kein Ausgangsprodukt mehr erkennbar war, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Wasser versetzt. Der ausgefallene Rückstand wird abfiltriert und getrocknet. Die Derivatisierung mit den Anilinen erfolgte mit einem Äquivalent des 6-Derivates des 4-Chlor-a-carbolins in wasserfreiem N-Methyl-pyrrolidon unter Entgasung und anschließendem Kochen unter Rückfluss so lange bis mittels DC kein Ausgangsprodukt mehr erkennbar war. Nach dem Abkühlen wurde ohne weitere Aufarbeitung säulenchromato graphisch aufgetrennt. Die vereinten Produktfraktionen wurden in Eiswasser gegossen und das ausgefallene Produkt wurde dann abfiltriert und getrocknet.
Die Hemmung der Enzyme Brk und HER wurde mit radioaktiv markiertem ATP angereichertem ATP und dem Substrat Poly(Gly, Tyr)4: l mit verschiedenen Konzentrationen der Inhibitoren in HEPES-Pufferlösung durchgeführt. Die prozentuale Hemmung der Enzyme wird über die gemessene Substratphosphorylierung mittels Szintillationsmessung bestimmt. Aus der prozentualen Hemmung wurde der IC50 der Enzymhemmung berechnet. Er betrug für ein meta-C lor substituiertes Anilin-Derivat für die Hemmung von Brk 5 nM und von HER2 66 nM.
Die Brustkrebszellwachstum-hemmende Wirkung wurde im Sulforhodamin-B Assay bestimmt. Hierzu wurden die verschiedenen Brustkrebszelllinien in RPMI-1640-Medium kultiviert, das 5% fetales Kälberserum und 2 nM L-Glutamin enthielt. Nach 24 stündiger Kultivierung bei 37 °C und 100%iger Luftfeuchte unter C02-Atmosphäre (5%) wurde mit verschiedenen Inhibitorkonzentrationen in Mikrotiterplatten inkubiert. Anschließend wurden die adhärenten Zellen mit 50%iger Tichloressigsäure fixiert. Nach erneuter Inkubation wurde der Überstand verworfen, die Zellen gewaschen mit Sulforhodamin-B Lösung in Essigsäure versetzt. Nach erneuter Inkubation wurde gewaschen und der unter Tris-Puffer Zugabe gelöste Sulforhodamin-B Farbstoff spektroskopisch vermessen. Im Vergleich von unbehandelter und Inhibitor-behandelter Zelllinien wurde die Wachstumshemmung über die unterschiedlichen Mengen an Farbstoff ermittelt. Für ein meta-Methoxy substituiertes Anilinderivat wurde in allen Brustkrebszelllinien eine 50%ige Wachstumshemmung bei nanomolarer Inhibitorkonzentration erreicht.
Literatur
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[2] Harvey, A. J. et al. Am. J. Pathol. (2009), published online August 6th 2009,
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[6] Hanahan, D, Weinberg, R. A. Cell (2000), 100, 57.
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[I I] Xiang, B. et al. Proc. Natl. Acad. Sciences (2008), DOI: 10.1073/pnas.0805009105.

Claims

Patentansprüche
1. Brustkrebszellwachstum-hemmende Enzyminhibitoren bestehend aus funktionalen pyridoannelierten Indolen und Pyridopyrolle der allgemeinen Formel
mit den Substitutionen X, Y = C o. X = C, Y = N o. X = N, Y = C
Z = NH
mit den Resten
R1 = Ph-3- o. 4-CONH-R3 o. 4-Halogen o. 4-OBn , -CN, -Cl, -Br, -F (-Halogen), -OH, -CH3, -OCH3, -OC2H5, -OBn (-OAlkyl), -CF3, -N02, -NH2, -NHCO-Alkyl, -SCH3;
Ph-3- u. 4-CONH-R3 o. 4-Halogen o. 4-OBn, -CN, -Cl, -Br, -F (-Halogen), -OH, -CH3, - OCH3, -OC2H5 (-OAlkyl), -CF3, -N02, -NH2, -NHCO-Alkyl, -SCH3
R2 = Br (-Halogen), N02, NH2
R3 = H, Br (Halogen), Heteroaryl, NH2, NHR4, N02) CN, COOR4, NHS02R4, NHCOR4, NHCOOR4, NHCONHR4, COAlkyl, S02NHR4, NHCONR5R6, S02NR5R6
R4 = Alkyl, Aminoalkyl, Piperazinoalkyl, N-Morpholinoalkyl, Hydroxyalkyl
R5,R6 = Alkyl; -CH2-CH2-T-CH2-CH2-, T = O, NH, NR4
2. Verfahren zur Herstellung von Brustkrebszellwachstum-hemmenden Enzyminhibitoren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Enzyminhibitoren mit den Substituenten X, Y = C und Z = NH nebenproduktfrei, mit großer Reinheit, regioselektiv und quantitativ hergestellt werden.
3. Brustkrebszellwachstum- hemmende Enzyminhibitoren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, dass die Brustkrebszellwachstum-hemmenden Enyzminhibitoren als Inhibitoren von Brk und ErbB2 synergistisch hemmend wirksam bei aggressivem Brustkrebs und bei
Inhibitor-resistentem Brustkrebs als selektiv tumorzell-apoptotisch wirksam verwendet werden können.
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