EP3049394A1 - Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren - Google Patents

Substituierte phenylalanin-derivate als faktor xia modulatoren

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EP3049394A1
EP3049394A1 EP14771913.2A EP14771913A EP3049394A1 EP 3049394 A1 EP3049394 A1 EP 3049394A1 EP 14771913 A EP14771913 A EP 14771913A EP 3049394 A1 EP3049394 A1 EP 3049394A1
Authority
EP
European Patent Office
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alkyl
substituted
amino
methyl
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP14771913.2A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrike RÖHN
Manuel ELLERMANN
Julia Strassburger
Astrid WENDT
Susanne Röhrig
Robert Alan WEBSTER
Martina Victoria Schmidt
Adrian Tersteegen
Kristin BEYER
Martina SCHÄFER
Anja BUCHMÜLLER
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Steffen SANDMANN
Stefan Heitmeier
Alexander Hillisch
Jens Ackerstaff
Carsten TERJUNG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Priority to EP14771913.2A priority Critical patent/EP3049394A1/de
Publication of EP3049394A1 publication Critical patent/EP3049394A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the invention relates to substituted phenylalanine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can rapidly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and hemostasis following vascular injury is essentially through the coagulation system, where an enzymatic cascade becomes more complex It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common pathway, where factors Xa and IIa (thrombin) play key roles: Factor Xa bundles the signals of the two ger because it is produced both by Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) and the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin, which
  • coagulation is initiated by binding of activated factor VIIa to tissue factor (TF).
  • TF tissue factor
  • the resulting complex activates factor X, which in turn leads to thrombin generation with subsequent production of fibrin and platelet activation (via PAR-1) as hemorrhagic end-products of hemostasis.
  • PAR-1 tissue factor
  • the rate of thrombin production is small and limited by the appearance of TFPI as an inhibitor of the TF-FVIIa-FX complex.
  • a key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is factor XIa.
  • Thrombin activated in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, which converts Factor IX to Factor IXa and on the thus generated Factor IXa / Factor VIIIa complex quickly larger amounts of Factor Xa produced. This triggers the production of large amounts of thrombin, which leads to strong thrombus growth and stabilizes the thrombus.
  • fibrinolysis Upon activation of plasminogen by tissue plasminogen activator (tPA), the active serine protease, plasmin, cleaves polymerized fibrin and thus degrades the thrombus. This process is called fibrinolysis - with plasmin as the key enzyme.
  • tissue plasminogen activator tPA
  • Uncontrolled activation of the coagulation system or defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or emboli in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thrombotic or thromboembolic disorders.
  • systemic hypercoagulability can lead to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic disorders are the most common cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
  • heparin In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, the known disadvantages described below can not thereby also be avoided be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset of action 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • the therapeutic range is of central importance: The distance between the therapeutically effective dose for anticoagulation and the dose at which bleeding can occur should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with a minimal risk profile.
  • WO 89/11852 describes inter alia substituted phenylalanine derivatives for the treatment of pancreatitis and WO 2007/070816 describes substituted thiophene derivatives as factor XIa inhibitors.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein Alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine, R 7 is hydrogen, fluorine or chlorine,
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy, and Ci C 3 alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluoro, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R is hydrogen, fluorine or chlorine, is a group of the formula
  • * is the point of attachment to the phenyl ring, is amino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where
  • R 11 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 12 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, for hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 6 -C 12 -cycloalkyl, benzyl or via a carbon atom bound 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , hydroxycarbonyl, Ci-C t-alkyl, C 1 -C 3 - alkylamino, Ci-C t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 - alkylaminocarbonyl, alkylamino in which alkyl and may in turn be substituted by 1 to 5 fluorine substituents, and wherein heterocyclyl may additionally be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl, hydrogen, fluorine, chlorine, Ci-C t-alkyl, methoxy or trifluoromethyl, for amino, -S (0 ) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
  • R 17 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 18 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
  • R 17 and R 18 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 19 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl, or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, Trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6 and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-C
  • R 16 is hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R 21 represents hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, where alkoxy may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy,
  • R 22 is hydrogen, fluorine, chlorine, amino, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl,
  • R 23 represents hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, where alkoxy may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and where heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, ci C 3 alkylamino, difluoromethyl, Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C -alkyl, methoxy
  • R 28 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 29 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
  • R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R is hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl, or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - ( OCH 2 CH 2 ) m is -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-C
  • R 34 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 35 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
  • R 34 and R 35 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 36 is hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-Cs-alkoxy, Cs-Ce-cycloalkyl, benzyl or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, Piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-Gt-alkyl
  • Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds according to the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as For example, of deuterium, lead to certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as an extension of the half-life in the body or a reduction of the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and am
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which themselves are biologically active or inactive may, however, be converted into compounds of the invention during their residence time in the body (for example metabolically or hydrolytically).
  • the mixtures of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer can be separated into their enantiomers by methods known to those skilled in the art, for example by chromatography on a chiral phase.
  • the enantiomers can be separated either directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 or at a later intermediate of the synthesis or else the compounds according to the invention.
  • the separation of the enantiomers is directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 .
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-methyl-prop-1-yl, n-butyl and fer-butyl.
  • Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l-oxy, n-butoxy and ieri-butoxy.
  • Alkylamino represents an amino group having one or two independently selected identical or different linear or branched alkyl radicals, each having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, A ⁇ N- Dimethylamino, A ⁇ N-Diemylamino, N-ethyl-N-memylamino, N-Met yl-nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and .NN-Diisopropylamino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical.
  • Alkoxycarbonyl is a linear or branched alkoxy radical which is bonded via a carbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butylcarbonyl. butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an amino group having one or two independently selected identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 3 carbon atoms, and which is bonded via a carbonyl group, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl , iso-propylaminocarbonyl, A 1 N-dimemylaminocarbonyl, JV, JV-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N- iso-propyl-Nn-propylaminocarbonyl and ⁇ .V-diisopropylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonylamino is a linear or branched alkyl radical which is bonded via a carbonylamino group having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, iso-propylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino. Butylcarbony lamino.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Cycloalkylamino represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which is bonded via an amino group, by way of example and preferably cycloalkylamino which may be mentioned cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino and cyclohexylamino.
  • 5-membered heteroaryl in the definition of the radical R 6 is an aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2, where a nitrogen atom is also an N-oxide by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and tetrazolyl, more preferably oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl.
  • 5-membered heterocycle in the definition of the radicals R 8 and R 9 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 where a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • This 5-membered heterocycle together with the phenyl ring to which it is attached is by way of example and preferably 2,3-dihydro-1-benzothiophene-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophene-5-yl, 2 , 3-dihydro-1-benzofuran-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i-indazole -5-yl, 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, l, 3-dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazole-5 - yl, l, 3-dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzothi
  • Heterocycle in the definition of the radicals R 11 and R 12 , the radicals R 13 and R 14 , the radicals R 17 and R 18 , the radicals R 19 and R 20 , the radicals R 28 and R 29 , the radicals R 30 and R 31 , the radicals R 34 and R 35 and the radicals R 36 and R 37 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical which is bonded via a nitrogen atom having 4 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for azetidinyl, pyrrolidinyl, Morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6
  • Heterocycle in the definition of the radicals R 21 , R 23 and R 25 is a saturated or partially unsaturated monocyclic radical which is bonded via a nitrogen atom having 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl and piperazinyl, more preferably morpholinyl and piperazinyl ,
  • 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom in the definition of the radicals R 11 , R 13 , R 17 , R 19 , R 28 , R 30 , R 34 and R 36 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical which is bonded via a carbon atom having 4 to 8 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropranyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct 3-yl and azepanyl, most preferably pyrrolidiny
  • Den ⁇ the formulas of the group, which may stand for R 1 , is the end point of the line next to each of a #, not a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the atom, bound to the R 1 is.
  • Den ⁇ the formulas of the group, which may stand for R 2 is the end point of the line, next to each a * is not a carbon atom or a CEL group but is part of the bond to the atom to which R 2 is attached ,
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group from hydroxycarbonyl and methoxy, or in which alkyl may be substituted by 1 to 7 fluorine substituents, or in which alkyl is substituted by a hydroxy carbonyl substituent and wherein alkyl is additionally substituted by 1 to 6 fluorine substituents, R 7 is hydrogen or fluorine,
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, Ci-C3-alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from A group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with a hydroxy carbonyl substituent and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 fluorine substituents.
  • substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, Ci-C3-alkyl, pyrazolyl and pyridyl
  • alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from A group consisting of hydroxycarbonyl and
  • R 10 is hydrogen or fluorine, a group of the formula
  • * is the point of attachment to the phenyl ring, is amino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where
  • R 11 is hydrogen, methyl, ethyl, Cs-Ce-cycloalkyl or benzyl,
  • R 12 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 13 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number of 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, methyl and C 1 -C 3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted having 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 14 is hydrogen or methyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl, amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , where
  • R 17 is hydrogen, methyl, ethyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 18 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 17 and R 18 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 19 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCH 2 CH 2) m -OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, methyl and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 20 is hydrogen or methyl, R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, wherein alkyl in turn may be substituted by a substituent hydroxy, represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl, hydrogen, hydroxy, amino, Ci-Gt-alkoxy, Ci-C3-alkylamino or via a nitrogen atom bonded 5- or 6-membered heterocyclyl, wherein alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-Gt-alkyl, is hydrogen, amino, methyl, ethyl, me
  • R 28 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 29 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
  • R 34 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 35 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 34 and R 35 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 33 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R 3 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with a hydroxy carbonyl substituent, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or in which alkyl is substituted by a substituent hydroxycarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine,
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, where the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, hydroxy, methyl, ethyl and n -Propyl, wherein methyl, ethyl and n-propyl may be substituted with a substituent hydroxycarbonyl, or wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 substituents fluorine, or wherein ethyl and n-propyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine, is hydrogen, for a group of the formula
  • R 4 is amino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where
  • R 11 is hydrogen, methyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or benzyl
  • R 12 is hydrogen or methyl
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl or 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and
  • n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, methyl and Ci-C 3 - Alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -
  • R 14 is hydrogen or methyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl .
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl, R 15 is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
  • R is methyl or via a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl
  • R 18 is hydrogen or methyl
  • R 19 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 alkylamino, - (OCEbCEb -OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, methyl and C 1 -C 3 -alkylamino, and in which heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, and C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 20 is hydrogen or methyl
  • R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, wherein alkyl in turn may be substituted by a substituent hydroxy, is hydrogen or methyl, is hydrogen, hydroxy, amino, Ci-C t-alkoxy, Ci-C 3 alkylamino or via a nitrogen atom bonded 5- or 6-membered heterocyclyl .
  • alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C1-C3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t alkyl,
  • R 22 is hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl
  • R 23 is hydrogen or bonded via a nitrogen atom 5- or 6-membered heterocyclyl, where heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t-alkyl,
  • R 24 is hydrogen or methyl
  • R 25 is hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, it being possible for heterocyclyl to be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t-alkyl,
  • R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy
  • R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , where
  • R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
  • R is a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom
  • R 35 is hydrogen or methyl
  • R 33 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluoro, or wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluoro,
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by one substituent independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 substituents fluorine,
  • R 1U is hydrogen, a group of the formula
  • * is the point of attachment to the phenyl ring, is amino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where
  • R 11 is hydrogen, methyl, cyclopropyl or benzyl
  • R is hydrogen or methyl
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy or a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 14 is hydrogen or methyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, for Is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
  • R 17 represents methyl or via a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl
  • R 18 is methyl
  • R 19 is C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, C1-C3 alkylamino, - (OCEhCEhV-OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl substituted may be substituted by a substituent C 1 -C 3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted by a substituent oxo, R 20 is hydrogen,
  • R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, wherein alkyl in turn may be substituted by a substituent hydroxy, is hydrogen or methyl, is hydrogen, hydroxy, amino, Ci-C t-alkoxy, Ci-C 3 alkylamino or via a nitrogen atom bonded 5- or 6-membered heterocyclyl where alkoxy can be substituted by a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and where heterocyclyl can be substituted by 1 to 2 substituents, methyl, hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl, hydrogen or nitrogen or 5 or 6 bonded via a nitrogen atom is a membered heterocyclyl, where heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, R 24 is hydrogen or methyl,
  • R 25 is hydroxy, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, it being possible for heterocyclyl to be substituted by 1 to 2 substituents of methyl, R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy, R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , wherein R 2S and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a Form 4- to 7-membered heterocycle,
  • R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
  • R 34 represents a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom
  • R 35 is hydrogen
  • R 33 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkyl, in which alkyl is substituted by one substituent hydroxycarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluoro,
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, which heterocycle may be substituted with one substituent independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein Ethyl may be substituted with 4 or 5 substituents fluorine, R 10 is hydrogen, for a group of the formula
  • * is the point of attachment to the phenyl ring, is -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where hydrogen is methyl, cyclopropyl or benzyl,
  • R is hydrogen or methyl
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy or a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C3-alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
  • R is hydrogen or methyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy
  • R 15 is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
  • R 17 represents methyl or via a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl
  • R 18 is methyl
  • R 19 is C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 -
  • R is hydrogen
  • R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, in which alkyl in turn may be substituted by a hydroxy substituent,
  • R 16 is hydrogen or methyl
  • R 21 represents hydrogen, hydroxyl, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, it being possible for alkoxy to be substituted by a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and where heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents of methyl,
  • R 22 is hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl
  • R 23 is hydrogen or bonded via a nitrogen atom 5- or 6-membered heterocyclyl, where heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl,
  • R 24 is hydrogen or methyl
  • R 25 represents hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, it being possible for heterocyclyl to be substituted by 1 to 2 substituents of methyl,
  • R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy
  • R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , wherein
  • R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 32 stands for -S (O) 2 NR 34 R 35 , in which
  • R 34 is a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom
  • R 35 is hydrogen
  • R 33 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred.
  • R 6 is oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl, wherein oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of Ci-C3-alkyl, wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 up to 6 substituents fluorine,
  • R 7 is hydrogen, or R 1 is 2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl, 1-i-benzimidazol-6-yl or 1 / hndazol-6-yl, where 2,3- Dihydro-l / i-indazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl may be substituted with one substituent independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl may be substituted with 4 or 5 substituents fluorine, for a group of the formula
  • R 4 is -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 where * is the point of attachment to the phenyl ring, R 4 is -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 where
  • R 11 is hydrogen, methyl, cyclopropyl or benzyl
  • R 12 is hydrogen or methyl
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C3-alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-Gt-alkyl,
  • R 14 is hydrogen or methyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl , is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
  • R 17 represents heterocyclyl bonded to methyl or via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl,
  • R 18 is methyl
  • R 19 is C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group from amino, C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by a substituent oxo,
  • R 20 is hydrogen
  • R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl in which alkyl may in turn be substituted by a hydroxy substituent, hydrogen or methyl, hydrogen, hydroxy, amino, Ci-Gt-alkoxy, Ci-C3-alkylamino or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and Piperazinyl, wherein alkoxy may be substituted with a substituent Ci-C3-alkylamino, and where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, is hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl, hydrogen or bonded via a nitrogen heterocyclyl selected from the group
  • R 24 is hydrogen or methyl
  • R 25 is hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl,
  • R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy
  • R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , where
  • R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
  • R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
  • R 34 represents heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl,
  • R 35 is hydrogen
  • R 33 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 1 is a group of the formula where # is the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 6 is oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl, wherein oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl may be substituted with one
  • Substituents selected from the group consisting of Ci-C3-alkyl, wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluorine, and R 7 is hydrogen.
  • R 1 is 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl or l / hndazol-6-yl, wherein 2,3-dihydro-l / i-indazole -6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl may be substituted with one substituent independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl may be substituted with 4 or 5 fluorine substituents.
  • R 2 is a group of the formula
  • R 11 is hydrogen, methyl, cyclopropyl or benzyl
  • R 12 is hydrogen or methyl
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 3 -Alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and in which pyrrolidinyl and piperidinyl can be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 14 is hydrogen or methyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl .
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is a group of the formula
  • R 15 is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
  • R 17 represents heterocyclyl bonded to methyl or via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl,
  • R 18 is methyl
  • R 19 is C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino , C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCEbCEb-OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, in which m is a number from 1 to 6, and in which cycloalkyl may be substituted by a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with a substituent oxo,
  • R 20 is hydrogen
  • R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of Ci-Gt-alkyl, wherein alkyl may in turn be substituted with a hydroxy substituent, and
  • R 16 is hydrogen or methyl. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
  • R 21 represents hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of
  • R 22 is hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is a group of the formula
  • R 23 is hydrogen or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, and R 24 is Hydrogen or methyl is.
  • R 25 is hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2
  • R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is a group of the formula
  • R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , where
  • R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl.
  • R 2 is a group of the formula
  • R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
  • R 34 represents heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl,
  • R, 35 is hydrogen
  • R, 33 is hydrogen. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is hydrogen, methyl or methoxy.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, where the compounds of the formula
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dioxane is preferred.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dioxane is preferred.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is hydrogen chloride in dioxane.
  • R 1 , R 3 and R 5 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula in which R and R have the abovementioned meaning, in the presence of dehydrating reagents to compounds of the formula
  • R, R and R have the abovementioned meaning, with compounds of the formula
  • R and R have the abovementioned meaning, in the presence of dehydrating reagents to compounds of the formula
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • Q 1 is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or, with compounds of the formula
  • R 2 has the meaning given above, and
  • X 1 is bromine or iodine, are reacted under Suzuki coupling conditions, or
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • X is bromine or iodine, with compounds of the formula
  • R 2 has the abovementioned meaning, and is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or is reacted under Suzuki coupling conditions, or
  • R 1 has the meaning given above
  • the compounds of the formulas (IIa) and (IIb) are a subset of the compounds of the formula (II).
  • the reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Suitable dehydrating reagents for this purpose are, for example, carbodiimides, such as e.g. ⁇ , ⁇ '-diethyl, A ⁇ A ⁇ '- dipropyl, A ⁇ A ⁇ ' - diisopropyl-, A ⁇ W-dicyclohexylcarbodiimide, N - ⁇ - Dimefhylamino- isopropy ⁇ -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert.-butyl-5
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate e.g. Sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine.
  • the compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to method [B] is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (VI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphineferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-bis) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / Dicyclohexyl- (2 ', 4
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, which may be present in aqueous solution, preference is given to additional reagents such as potassium acetate or a mixture of potassium acetate and sodium carbonate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • the compounds of the formula (VIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to process [D] is carried out as described for process [C].
  • the compounds of the formula (X) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to method [E] is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (XII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • R 1 , R 3 and R 5 have the abovementioned meaning
  • X 3 is methyl or ethyl, can be reacted with a base, or
  • Q 3 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 ⁇ K + , can be reacted under Suzuki coupling conditions.
  • reaction according to process [F] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether,
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alcoholates such as potassium or sodium tert-butoxide, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • reaction according to method [G] is carried out as described for method [C].
  • the compounds of the formula (XIV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of the formula ( ⁇ ) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (IX) with compounds of the formula
  • R 5 has the abovementioned meaning
  • X 3 is methyl or ethyl
  • Q 4 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 ⁇ K + , can be reacted under Suzuki coupling conditions.
  • the reaction is carried out as described for method [C].
  • the compounds of the formula (XV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • R 1 , R 3 and R 16 are as defined above, and
  • X 4 is methyl or ethyl, can be reacted with a base, or
  • R 16 has the meaning given above, and
  • Q 3 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or is reacted under Suzuki coupling conditions.
  • the reaction according to method [H] is carried out as described for method [F].
  • reaction according to process [I] is carried out as described for process [C].
  • the compounds of the formula (XVII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • Q 6 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 I, can be reacted under Suzuki coupling conditions. The reaction is carried out as described for method [C].
  • the compounds of the formula (XVIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of formula (VII) are known or can be prepared by reacting compounds of formula (IX) with 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi -l, 3,2-dioxaborolane.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Hydroylation in an acidic medium gives the corresponding boronic acids.
  • Working up with potassium hydrogen difluoride solution (KHF 2 solution) gives the corresponding trifluoroborates.
  • Catalysts are, for example, conventional palladium catalysts for the borylation of aryl halides, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphineferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-bis) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium or sodium tert-butoxide, cesium fluoride, potassium phosphate or potassium phenoxide, preferably potassium acetate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile; preference is given to dioxane, dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile
  • R 3 has the meaning given above, and
  • X 2 is bromine or iodine, are reacted with compounds of formula (XII) in the presence of dehydrating reagents.
  • reaction is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (XIX) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of the formula (XI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (XIX) with compounds of the formula (X) under Suzuki coupling conditions.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological spectrum of activity and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine proteases FXIa and kallikrein and optionally plasmin.
  • the compounds of the present invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates which play an essential role in the activation of the blood coagulation cascade and the aggregation of platelets. If the compounds according to the invention inhibit plasmin activity, inhibition of fibrinolysis occurs.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include, in particular, diseases such as acute coronary syndrome (ACS), myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • ACS acute coronary syndrome
  • STEMI myocardial infarction with ST segment elevation
  • non-STEMI non-STEMI
  • stable angina pectoris unstable angina pectoris
  • reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass
  • peripheral arterial occlusive diseases such as angioplasty,
  • the compounds of the invention are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which occur, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or other injuries and can lead to severe organ damage through microthromboses.
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention also have an influence on the healing of wounds, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the locomotor system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, such as, for example, asthma Pulmonary diseases, glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the locomotor system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, such as, for example, asthma Pulmonary diseases, glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and
  • the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, particularly those that undergo major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of pulmonary hypertension.
  • pulmonary hypertension covers certain forms of pulmonary hypertension as defined, for example, by the World Health Organization (WHO), such as pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
  • WHO World Health Organization
  • CTEPH chronic thromboembolism
  • Pulmonary Arterial Hypertension includes Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Familial Pulmonary Arterial Hypertension (FPAH), and Associated Pulmonary Arterial Hypertension (AP AH), which is associated with collagenosis , congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infections, the use of certain drugs and medications, with other diseases (thyroid disorders, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with a significant venous / capillary involvement, such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Fa
  • Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
  • Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
  • Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
  • the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of Disseminated intravascular coagulation in the context of infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic organ failure and multi-organ failure, Acute lung injury syndrome (ARDS), Acute lung Injury (ALI), septic shock and / or septic organ failure.
  • SIRS infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome
  • ARDS septic organ dysfunction
  • ALI Acute lung Injury
  • septic shock and / or septic organ failure Acute lung injury syndrome
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • Consumption Coagulopathy hereinafter referred to as "DIC”
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • organ failure e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure
  • multiple organ failure may occur.
  • DIC DIC
  • the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or extravasated extravascular tissue causes massive activation of the coagulation system.
  • coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent organ dysfunction. This can be prevented by the compounds of the invention.
  • coagulation factors e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen
  • platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyperfibrinolysis.
  • Prophylaxis and / or treatment can reduce or eliminate severe perioperative blood loss. Strong bleeding occurs in severe surgery, such as. Coronary artery bypass graft surgery, transplantation or hysterectomy, as well as trauma, haemorrhagic shock, or postpartum hemorrhage.
  • it may be used perioperatively for the use of extracorporeal circulatory systems or filtration systems, e.g. Cardiopulmonary machine, hemofiltration, hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation or ventricular assistive system, e.g. Artificial heart, come. This also requires anticoagulation, to which the compounds of the invention can also be used.
  • the compounds according to the invention are also suitable for anticoagulation during the renal replacement procedure, for example in continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis.
  • the compounds of the invention can also be used ex vivo to prevent coagulation, eg for the preservation of blood and plasma products, for cleaning / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for coating artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical Aids and equipment or biological samples that may contain Factor XIa.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound according to the invention and one or more further active ingredients.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples that might contain factor XIa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Lipid-lowering agents in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (pravachol), fluvastatin (Lescol) and atorvastatin (Lipitor); Coronary / vasodilators, particularly ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan , Losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and temisarta, or beta-adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alpre
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase; anticoagulant substances (anticoagulants) such as heparin (UFH), low molecular weight heparin (LMWH) such as tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026), adomiparin (Ml 18) and EP-42675 / ORG42675; direct thrombin inhibitors (DTI) such as Pradaxa (Dabiga
  • Fibrinogen receptor antagonists such as abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban; ⁇ As well as antiarrhythmics;
  • Vasopressors such as norepinephrine, dopamine and vasopressin;
  • Inotropic therapy such as dobutamine
  • ⁇ Corticosteroids such as hydrocortisone and fludrocortisone
  • Recombinant human activated protein C such as Xigris
  • blood products such as red blood cell concentrates, platelet concentrates,
  • Combinations in the sense of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and / or It is likewise possible to combine two or more active substances with one another, ie in each case in two or more combinations
  • the compounds according to the invention can have a systemic and / or local action be applied in a suitable manner, such as oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved
  • Such as tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalants, nebulizers
  • nasal drops, solutions, sprays lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • compositions containing at least one inventive compound preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • inventive compound preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 5 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 6 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%.
  • Method 7 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%.
  • Method 8 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%.
  • Method 9 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%.
  • Method 10 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow: 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 11 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow: 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 12 Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 13 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 14 Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 ⁇ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 100% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 15 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile gradient: A 60% / B 40% -> A 20% / B 80%.
  • Method 17 twice Labomatic pump HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus; Column: XBrigde C18 5 ⁇ 150 mm x 50 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile, gradient: 0-12 min 30-70% B; Flow: 150 ml / min; Temperature: RT; Solution: 2354 mg / 21 ml DMF; Injection: 11 x 2 ml; UV detection: 254 nm.
  • Method 18 Waters autopurification system: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100; Column: XBrigde C18 5 ⁇ 100 x 30 mm, eluent A: water + 0.1% formic acid (99%).
  • Eluent B methanol, gradient: 0-8 min 10-60% B; Flow: 50 ml / min; Temperature: RT; Solution: 76 mg / 1.5 ml DMSO / methanol 1: 1; Injection: 1 x 1.5 ml; Detection: DAD scan 210-400 nm.
  • Microwave The microwave reactor used was a Bio tage TM initiator.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Weaker salts can be converted to the corresponding chlorides by addition of some hydrochloride.
  • the starting compounds and examples contain an L-phenylalanine derivative as the central building block, the corresponding stereocenter is described as (S) -configuration. Unless otherwise stated, it was not examined whether in individual cases in the coupling of the L-phenylalanine intermediate with the amine H2N-R 1 partial epimerization of the stereocenter took place. Thus, a mixture of the compounds of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer according to the invention may be present. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer.
  • Methyl 3-bromo-L-phenylalaninate hydrochloride (4.6 g, 15.7 mmol), trans-4- ⁇ [(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexane carboxylic acid (4.1 g, 15.75 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (11 mL, 63 mmol) were suspended in 85 mL of ethyl acetate. The Solution was cooled to 0 ° C.
  • Methyl 3-bromo-4-methyl-L-phenylalaninate hydrochloride (3.5 g, 13 mmol), trans- ⁇ [(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexane carboxylic acid (3.3 g, 13 mmol) and N, N- Diisopropylethylamine (6.7 mL, 39 mmol) was suspended in 100 mL of ethyl acetate. Subsequently, 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 20.5 g, 32 mmol) was added dropwise and overnight at RT touched.
  • Methyl 3-bromo-N - [( ⁇ - ⁇ -4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate was dissolved in 87 mL of tetrahydrofuran Cooled to 0 ° C and treated with 8.9 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution. It was allowed to come to RT and stirred overnight at RT. Subsequently, the tetrahydrofuran was stripped off and the aqueous phase washed twice with methyl ieri-butyl ether.
  • the aqueous phase was then adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off with suction.
  • the aqueous phase was extracted three times with dichloromethane and the organic phase was concentrated. The residue from the organic phase was combined with the solid and dried under high vacuum. 5.36 g (94% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 8A NaI / ia - [(1 ⁇ '-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2 -dioxaborolan-2-yl) - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
  • reaction mixture was stirred for 240 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography over HPLC (Method 9) in several portions. 399 mg (37% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 16A ⁇ N-alpha - [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -N- [(3-chloro-4 / i- l, 2,4-triazol 4- -5-yl) phenyl] -3- (4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolan-2-yl) -L-phenylalaninamide
  • reaction mixture was refluxed for 2 h and stirred for a further 48 h at RT.
  • the reaction mixture was mixed with water and the precipitated solid was filtered off, washed with a little ethyl acetate and water and dried under high vacuum. 2.1 g (33% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was refluxed for 2 h and stirred for a further 48 h at RT.
  • the reaction mixture was treated with water, the phases were separated and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with aqueous saturated ammonium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 1.4 g (93% of theory, 90% purity) of the title compound.
  • reaction mixture was refluxed for 4 hours and cooled.
  • the reaction mixture was treated with water, the phases were separated and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with aqueous saturated ammonium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 8.5 g (quant.) Of the title compound.
  • reaction mixture was refluxed for 3 h and stirred for a further 48 h at RT.
  • the reaction mixture was mixed with water and the precipitated solid was filtered off, washed with a little ethyl acetate and water and dried under high vacuum. 2.7 g (100% of theory) of the title compound were obtained.
  • Methyl - [(tert-butoxycarbonyl) amino] (dimethoxyphosphoryl) acetate (7129 mg, 23 mmol) was initially charged under argon atmosphere in dichloromethane (150 ml) with l, 8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene (7129 mg, 25 mmol) and stirred for 10 min at RT.
  • a solution of 3-bromo-4-methoxybenzaldehyde (5000 mg, 23 mmol) in dichloromethane (40 ml) was added and stirred at RT for 90 min.
  • the reaction mixture was treated with ethyl acetate and the solution was adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid solution.
  • the suspension was added dropwise with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 2356 mg, 3.7 mmol) and then stirred at RT for 16 h.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed three times with water and once with aqueous saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 1370 mg (67% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was treated with 50 ml of water and with 1N hydrochloric acid to pH 4. It was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. This gave 289 mg (76% of theory) of the title compound over two stages.
  • the suspension was stirred at RT for 16 h.
  • the reaction mixture was mixed with 680 ml of ethyl acetate and washed three times with water.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed.
  • the residue was stirred with 10 ml of acetonitrile and 20 ml of diethyl ether.
  • the solid was filtered off, washed with diethyl ether and then dried under high vacuum. 2.51 g (66% of theory) of the title compound were obtained.
  • the mother liquor was freed from the solvent on a rotary evaporator and the residue was separated by preparative HPLC (Method 16). Another 0.25 g (6% of theory, 88% purity) of the title compound were obtained.
  • Example 37A ieri-butyl - [(ira " 1- y-4- ⁇ [(2 L S ') - 3- [5' - (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-1-one ⁇ [4- (m-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 46A The butyl-1-methyl-5 '- (morpholin-4-ylsulfonyl) -biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - [(2-oxo -2, 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 47 A ieri-butyl ⁇ [trans - - ( ⁇ (2 ⁇ -3- [2'-methyl-5X-pyrrolidin-1-ylsulphonyl) -biphenyl-3-yl]-1-oxo-1 - [(2-oxo -2, 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 48A ieri-butyl ⁇ [ira «1 y-4 - ( ⁇ (2 l S ') - 3- [5' - (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-l- [(2-oxo-2,3-dihydro-1-i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 50A ieri-butyl-4- [( ⁇ 3'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo -3- ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino] propyl] -6-methyl-biphenyl-3-yl ⁇ carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy-lat
  • Example 51 A ieri-butyl-4- [( ⁇ 3'- [(2S) -2- ⁇ [(trans - ⁇ - [(irei-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo -3 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propyl] -2-methyl-1-biphenyl-4-yl ⁇ -carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy-late
  • Example 52A ieri-butyl-6- [( ⁇ 3'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo -3- ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino] propyl] -6-methyl-biphenyl-3-yl ⁇ carbonyl) -amino] -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3 - carboxylate
  • Example 53A ieri-butyl - [(ira "5-4- ⁇ [(2 L S r ) -3- [6-methyl-3 '- (morpholin-4-ylcarbonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo -l- ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl-1-methyl] carbamate
  • Example 56A ieri-butyl - [(ira ".y-4- ⁇ [(2 l S) -3- [5 '- ( ⁇ 2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl ⁇ carbamoyl) -2 '- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl ⁇ -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
  • Example 57A ieri-butyl - [(ira ".y-4- ⁇ [(2 l S,) -3- [5 '- ( ⁇ 2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl ⁇ carbamoyl) -2 '- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl ⁇ -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
  • Example 58A ieri-butyl - [(ira ".y-4- ⁇ [(2 l S,) -3- [4 '- ( ⁇ 2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl ⁇ carbamoyl) -2 '- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl ⁇ -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
  • Example 60A ieri-butyl - [(ira «1 y-4- ⁇ [(2 S l ') - l- ⁇ [4- (3-chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl ] amino ⁇ -3- ⁇ 3 '- [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] biphenyl-3-yl ⁇ -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 61 A ieri-butyl - [(ira ".y-4- ⁇ [(2 l S,) -3- [4 '- ( ⁇ 2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl ⁇ carbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl ⁇ -cyclohexyl-1-methyl] 1 carbamate
  • Example 64A ieri-butyl - [(ira ".y-4- ⁇ [(2 l S,) -3- [3 '- ( ⁇ 2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl ⁇ carbamoyl) -6 - methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl ⁇ -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
  • Example 65A tert -butyl - [(trans-A- ⁇ [(25) -3- (3'- ⁇ [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ biphenyl-3-yl) -1-oxo - 1 - ⁇ [4- (l-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl] methyl] carbamate
  • Example 70A tert-butyl - [(trans-4- ⁇ [(25) -3- (3'- ⁇ [2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl ⁇ biphenyl-3-yl) -1-oxo-1 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl ⁇ -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
  • Example 72A tert-Butyl - [(trans-4- ⁇ [(2, S , ) -3- [2'-methyl-5 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo 1- ⁇ [4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl-cyclohexyl-methyl-1-carbamate
  • Example 85A ieri-butyl-4- [( ⁇ 5'- [(2S) -2- ⁇ [(trans- ⁇ - [(irei-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo 3 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl ⁇ carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy late
  • Example 86A ieri-butyl - [(ira "5-4- ⁇ [(2 L S r ) -3- [4 '- ( ⁇ 2 - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] ethyl ⁇ carbamoyl) biphenyl-3-yl ] - 1 - (1-indazol-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
  • Example 87A ieri-butyl-4- [( ⁇ 3'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ -3- ( l / i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] biphenyl-4-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate trifluoroacetate
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 101 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • Example 90A [(2 L of S , ) -3- [2 '- (morpholin-4-ylsulfonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1- ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] ] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 91 A ieri-butyl-4- [( ⁇ 3'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3- ⁇ [4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl ⁇ -sulfonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate
  • Example 92A ieri-butyl-4- [( ⁇ 5'- [(2S) -2- [[(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ -3-oxo -3- ⁇ [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propyl] -2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 82 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 45 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • Example 98A ieri-butyl - [(ira «1 y-4- ⁇ [(2 l S ') - 3- [2'-fluoro-5' - (methylcarbamoyl) biphenyl-3-yl] -l-oxo-l - ⁇ [4- (m -tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • the mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. It was again 0.1 eq. (4- ⁇ [4- (Dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl ⁇ -2-methylphenyl) boronic acid and irradiated for 90 min at 110 ° C in the microwave.
  • the batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 11). 9 mg (5% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 103A ieri-butyl-4- [5- (3- ⁇ (2 L s r ) -2- ⁇ [(ira-A-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ -3-oxo-3 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1-i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propyl ⁇ -phenyl) -pyrimidin-2-yl] -piperazine-1-carboxylate
  • Example 104A ieri-butyl-4- (5- ⁇ 3 - [(2 L- S r ) -2- ⁇ [( ⁇ - ⁇ -4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo-3- ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propyl] phenyl ⁇ pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
  • Example 120A The butyl- ⁇ [ira- ⁇ 4- ( ⁇ (2-hydroxy) -1- [[4- (m-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ -3- [2'- (trifluoromethyl) biphenyl 1-3 -yl] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl 1] methyl ⁇ carbamate

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust.

Description

SUBSTITUIERTE PHENYLALANIN-DERIVATE ALS FAKTOR XIA MODULATOREN
Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig„abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und IIa (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungswege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt.
In der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationkaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X, was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR-1) als verletzungsverschließende Endprodukte der Hämostase führt. Im Vergleich zur anschließenden Amplifikations-/Propagationsphase ist die Geschwindigkeit der Thrombin-Herstellung klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX -Komplexes zeitlich begrenzt. Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa. Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, was Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor VIIIa-Komplex schnell größere Mengen Faktor Xa produziert. Dies löst die Produktion großer Mengen Thrombin aus, die zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert.
Die Bildung eines Thrombus beziehungsweise eines Blutgerinnsels wird durch die Fibrinolyse gegenreguliert. Nach Aktivierung von Plasminogen durch Tissue-Plasminogenaktivator (tPA) entsteht die aktive Serinprotease, Plasmin, die polymerisiertes Fibrin spaltet und somit den Thrombus abbaut. Dieser Prozess wird als Fibrinolyse bezeichnet - mit Plasmin als Schlüsselenzym.
Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thrombotischen oder thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen.
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Ver- hinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
In der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort„Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"]. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirk- mechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al,„Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben. Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen.
Bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird.
In verschiedenen in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor XIa Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer/keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz (Hämophilie C) im Gegensatz zu Faktor Villa- oder Faktor EXa- (Hämophilie A beziehungsweise B) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf. Stattdessen zeigte sich eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen.
Bei hyperfibrinolytischen Zuständen kommt es zu keinem ausreichenden Wundverschluß was starke, zum Teil lebensbedrohliche Blutungen zur Folge hat. Diese Blutungen können gestoppt werden durch die Hemmung der Fibrinolyse mit Antifibrinolytika, durch die die Plasminaktivität reduziert wird. Entsprechende Wirkungen konnten mit dem Plasminogeninhibitor Tranexamsäure in verschiedenen klinischen Studien gezeigt werden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
WO 89/11852 beschreibt unter anderem substituierte Phenylalanin-Derivate zur Behandlung von Pankreatitis und WO 2007/070816 beschreibt substituierte Thiophen-Derivate als Faktor XIa Inhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, für Amino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei
R11 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R12 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Cs-Ce-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-Gt-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, R14 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei
R17 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R18 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R19 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl,
R16 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht,
R21 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy,
Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl,
R22 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht,
R23 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-Gt-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, C1-C4- Alkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Benzyloxy steht, für Ci-C4-Alkyl, Trifluormethyl, -S(0)2NR28R29 oder -C(O)NR30R31 steht, wobei
R28 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R29 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4- Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, und R31 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für -S(0)2NR34R35 oder -C(0)NR36R37 steht, wobei
R34 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R35 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R34 und R35 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R36 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-Cs-Alkoxy, Cs-Ce-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-Gt-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, und R37 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, R33 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschied- liehen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausfüh- rungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additions salze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Mefhyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Mefhylpiperidin und Cholin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Folgende zwei Darstellungsweisen (A) und (B) eines 1,4-disubstituierten Cyclohexylderivats sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in beiden Fällen deskriptiv für ein trans-1,4- disubsituiertes Cyclohexylderivat.
(A) (B)
Dies gilt insbesondere für das Strukturelement des Tranexamsäureamids, beispielsweise N-[(trans- 4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl und iraws-4-(Aminomefhyl)- cyclohexyl]carbonyl}. In der vorliegenden Erfindung wird die Darstellung (A) verwendet.
Folgende drei Tautomer-Darstellungsweisen (C), (D) und (E) eines Triazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein 1,4- disubsituiertes Triazolderivat.
(C) (D) (E)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-l,2,4-triazol-3-yl, l/i-l,2,4-triazol-5-yl, 4/i-l,2,4-triazol-3-yl und 4H-l,2,4-triazol-5-yl. Y1 und Y2 sind dabei unterschiedliche Substituenten.
Folgende zwei Tautomer-Darstellungsweisen (F) und (G) eines Tetrazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein Tetrazolderivat.
(F) (G) Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-tetrazol-5-yl und 2/i-tetrazol-5-yl. Y3 ist dabei der restliche Teil der Verbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel
sowie alle L-Phenylalanin-Intermediate sind an dem in der obigen Formel mit einem „~" markierten Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben, da L-Phenylalanin-Derivate als zentrale Bausteine in die Synthese eingebracht werden. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann es bei der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 zur teilweisen Epimerisierung an dem mit einem„~" markierten Stereozentrum kommen. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer entstehen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Die Gemische aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer können nach dem Fachmann bekannten Methoden, zum Beispiel durch Chromatograpie an chiraler Phase, in ihre Enantiomere getrennt werden. Die Enantiomere können entweder direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 oder auf einer späteren Zwischenstufe der Synthese oder aber die erfindungsgemäßen Verbindungen an sich können getrennt werden. Bevorzugt ist die Trennung der Enantiomere direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als syno- nym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2- Methyl-prop-l-yl, n-Butyl und ferf-Butyl.
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy und ieri-Butoxy.
Alkylamino steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylresten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, A^N-Dimethylamino, A^N-Diemylamino, N-Ethyl-N-memylamino, N-Met yl-N-n- propylamino, N-iso-fropyl-N-n-propylamino und .NN-Diisopropylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest.
Alkoxycarbonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweisen, und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, A^N-Dimemylaminocarbonyl, JV,JV- Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N- iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und ^.V-Diisopropylaminocarbonyl. Ci-C3-Alkylamino- carbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonylamino steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der über eine Carbonylaminogruppe gebunden ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert- Butylcarbony lamino .
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Cycloalkylamino steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Aminogruppe gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkylamino seien genannt Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino und Cyclohexylamino. 5-gliedriges Heteroaryl in der Definition des Restes R6 steht für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, besonders bevorzugt Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl. 5-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R8 und R9 steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Dieser 5-gliedrige Heterocyclus steht zusammen mit dem Phenylring, an den er gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für 2,3-Dihydro-l- benzothiophen-5-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl, 1,3- Dihydro-2-benzofuran-5-yl, Indolin-5-yl, Isoindolin-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-5-yl, 2,3- Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, l,3-Dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5- yl, l,3-Dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, l/i-Indazol-5-yl, l,2-Benzoxazol-5-yl, Indol-5-yl, Isoindol-5-yl, Benzofuran-5-yl, Benzothiophen- 5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzothiophen-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-6-yl, 2,3-Dihydro-l- benzofuran-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzofuran-6-yl, Indolin-6-yl, Isoindolin-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i- indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzoxazol-6-yl, 2,3-Dihydro- l,3-benzoxazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzothiazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl, IH- Benzimidazol-6-yl, l/i-Indazol-6-yl, l,2-Benzoxazol-6-yl, Indol-6-yl, Isoindol-6-yl, Benzofuran-6- yl und Benzothiophen-6-yl, besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 1/i-Benzimidazol- 6-yl und l/i-Indazol-6-yl.
Heterocyclus in der Definition der Reste R11 und R12, der Reste R13 und R14, der Reste R17 und R18, der Reste R19 und R20, der Reste R28 und R29, der Reste R30 und R31, der Reste R34 und R35 und der Reste R36 und R37 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, mit 4 bis 7 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6- yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl.
Heterocyclus in der Definition der Reste R21, R23 und R25 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, mit 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, besonders bevorzugt Morpholinyl und Piperazinyl.
Über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl in der Definition der Reste R11, R13, R17, R19, R28, R30, R34 und R36 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Rest, der über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, mit 4 bis 8 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropranyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8- Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Pyrrolidinyl und Piperidinyl.
Γη den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist. Γη den Formeln der Gruppe, die für R2 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CEL-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R2 gebunden ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, für Amino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei
R11 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cs-Ce-Cycloalkyl oder Benzyl steht,
R12 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3- Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Methyl und Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl,
R14 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei
R17 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R18 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R19 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3- Alkylamino, -(OCH2CH2)m-OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Methyl und Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl,
R20 für Wasserstoff oder Methyl steht, R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-Gt-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Gt-Alkyl, für Wasserstoff, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl, für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl, für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Benzyloxy steht, R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormethyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei
R28 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R29 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei
R34 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R35 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder
R34 und R35 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R33 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (Γ), in welcher für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy carbonyl, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxy, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Methyl, Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit 4 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Amino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei
R11 für Wasserstoff, Methyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Benzyl steht,
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Methoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3- Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und
Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Methyl und Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-
Alkyl,
R14 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R15 für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei
R für Methyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R18 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R19 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3- Alkylamino, -(OCEbCEb -OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Methyl und Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, und Ci-C4-Alkyl,
R20 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl,
R22 für Wasserstoff, Amino, Methyl oder Trifluormefhyl steht,
R23 für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl,
R24 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R25 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C/t-Alkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl,
R26 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyloxy steht,
R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormefhyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei
R für über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R35 für Wasserstoff oder Methyl steht, R33 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n- Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit 4 bis 7 Substituenten Fluor,
R1U für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, für Amino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei
R11 für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht,
R für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Methoxy oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl,
R14 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei
R17 für Methyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R18 für Methyl steht,
R19 für Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3- Alkylamino, -(OCEhCEhV-OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C3- Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, R20 für Wasserstoff steht,
R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Amino, Methyl oder Trifluormefhyl steht, für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R24 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R25 für Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-Ct-Alkylcarbonylamino, C3-C6- Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R26 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyloxy steht, R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormethyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei R2S und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei
R34 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R35 für Wasserstoff steht,
R33 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n- Propyl, worin Ethyl substituiert sein kann mit 4 oder 5 Substituenten Fluor, R10 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, für -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht,
R für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, für Wasserstoff, Ci -C3-Alkyl, Methoxy oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl,
R für Wasserstoff oder Methyl steht, R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht,
R15 für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei
R17 für Methyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R18 für Methyl steht,
R19 für Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3-
Alkylamino, -(OCH2CH2)m-OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C3- Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,
R für Wasserstoff steht,
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy,
R16 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R21 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R22 für Wasserstoff, Amino, Methyl oder Trifluormefhyl steht,
R23 für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R24 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R25 für Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C3-C6- Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R26 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyloxy steht, R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormefhyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei
R34 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4 - bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R35 für Wasserstoff steht, R33 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl steht, wobei Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R7 für Wasserstoff steht, oder R1 für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl oder l/Hndazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/i-Indazol-6-yl substituiert sein können mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl substituiert sein kann mit 4 oder 5 Substituenten Fluor, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R4 für -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei
R11 für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht,
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden,
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Methoxy oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Gt-Alkyl,
R14 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei
R17 für Methyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht,
R18 für Methyl steht,
R19 für Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3- Alkylamino, -(OCH2CH2)m-OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C3- Alkylamino, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo,
R20 für Wasserstoff steht,
R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-Gt-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Amino, Methyl oder Trifluormefhyl steht, für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R24 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R25 für Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C3-C6- Cycloalkylamino oder oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R26 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyloxy steht,
R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormefhyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden,
R32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei
R34 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht,
R35 für Wasserstoff steht,
R33 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl steht, wobei Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit einem
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, und R7 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl oder l/Hndazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/i-Indazol-6-yl substituiert sein können mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl substituiert sein kann mit 4 oder 5 Substituenten Fluor.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, für -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei
R11 für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht,
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden,
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Methoxy oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl,
R14 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, und
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R15 für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei
R17 für Methyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht,
R18 für Methyl steht,
R19 für Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3- Alkylamino, -(OCEbCEb -OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C3- Alkylamino, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo,
R20 für Wasserstoff steht,
R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Gt-Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, und
R16 für Wasserstoff oder Methyl steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R21 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und
R22 für Wasserstoff, Amino, Methyl oder Trifluormefhyl steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R23 für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und R24 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R25 für Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C3-C6- Cycloalkylamino oder oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2
Substituenten Methyl, und
R26 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyloxy steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormefhyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R2 für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R 32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei
R 34 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht,
R ,35 für Wasserstoff steht, und
R ,33 für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei die Verbindungen der Formel
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan.
Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Chlorwasserstoff in Dioxan.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
[A] Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien zu Verbindungen der Formel
umgesetzt werden,
oder
[B] Verbindungen der Formel
in welcher
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
20
R
I
(VI) in welcher
R und R die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien zu Verbindungen der Formel
umgesetzt werden, oder
[C] Verbindungen der Formel
(VII), in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und
Q1 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder steht, mit Verbindungen der Formel
X1 R2 (VIII), in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X1 für Brom oder Iod steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder
[D] Verbindungen der Formel
in welcher
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel
Q— R2 (X), in welcher
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder
[E] Verbindungen der Formel
in welcher
R2 und R~ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel
H2N— R (XII), in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formeln (IIa) und (IIb) sind eine Teilmenge der Verbindungen der Formel (Π). Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, A^A^'-Dipropyl-, A^A^'-Diisopropyl-, A^W-Dicyclohexylcarbodiimid, N-^-Dimefhylamino- isopropy^-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymefhyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotria- zol-l-y^-^A^iV'^'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- l-yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^-^A^A^^ -tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- 1-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Ethyl-cyan(hydroxy- imino)acetat (Oxyma), oder (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino- morpholino-carbenium hexafluorophosphat (COMU), oder N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat, oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]- N-methylmethan-aminium-hexafluorophosphat oder 2,4,6-Tripropyl- 1 , 3,5,2, 4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (T3P). Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Mefhylmorpholin, N-Mefhylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopro- pylethylamin.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin. Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt ist Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O), [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)].
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumacetat oder eine Mischung aus Kaliumacetat und Natriumcarbonat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
[F] Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X3 für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt werden, oder
[G] Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, und
Q3 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 ~K+ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [F] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid.
Die Umsetzung nach Verfahren [G] erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (ΧΙΠ) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, X3 für Methyl oder Ethyl steht, und
Q4 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 ~K+ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem [H] Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R3 und R16 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X4 für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt werden, oder
[I] Verbindungen der Formel (EX) mit Verbindungen der Formel
in welcher
R16 die oben angegebene Bedeutung hat, und
Q3 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. Die Umsetzung nach Verfahren [H] erfolgt wie für Verfahren [F] beschrieben.
Die Umsetzung nach Verfahren [I] erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XVII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XVI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, X4 für Methyl oder Ethyl steht, und
Q6 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 I steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XVIII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IX) mit 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar. Durch Hydroylse im sauren Milieu erhält man die entsprechenden Boronsäuren. Durch Aufarbeitung mit Kaliumhydrogendifluorid-Lösung (KHF2-Lösung) erhält man die entsprechenden Trifluorborate.
Katalysatoren sind beispielsweise für die Borylierung von Arylhalogeniden übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt sind Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- oder Natrium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid, Kaliumphosphat oder Kaliumphenolat, bevorzugt ist Kaliumacetat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid.
Literatur: K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 oder T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X2 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (XII) in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XIX) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XIX) mit Verbindungen der Formel (X) unter Suzuki- Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.
Schema 2:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharma- kologisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinproteasen FXIa und Kallikrein und gegebenenfalls Plasmin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnungskaskade und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen. Hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Plasmin Aktivität kommt es zur Hemmung der Fibrinolyse.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen.
Zu den„thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembo- lischer Hirnschlag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wund- heilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder akutes Nierenversagen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der von Demenzerkrankungen, wie z. B. der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht.
Der Begriff„pulmonale Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind. Als Beispiele seien genannt, die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH).
Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal- Arterielle Hypertonie (AP AH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV -Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillaren Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen.
Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler. Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen.
Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht.
Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen.
Bei der DIC kommt es an der Oberfäche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder veretztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Dieses kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert werden. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Hyperfibrinolyse in Betracht. Durch die Prophylaxe und/oder Behandlung kann ein starker perioperativer Blutverlust reduziert oder aufgehoben werden. Starke Blutungen treten bei schweren Operationen, wie z. B. Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Transplantationen oder Hysterektomie, sowie bei Trauma, bei haemorrhagischem Schock oder bei postpartaler Hämorrhagie auf. In den zuvor genannten Indikationen kann es perioperativ zum Einsatz von extrakorporalen Kreislaufsytemen oder Filtersystemen, wie z.B. Herzlungenmaschine, Hemofiltration, Hämodialyse, extrakorporale Membranoxygenierung oder ventrikuläres Unterstützungssystem, wie z.B. Kunstherz, kommen. Dies erfordert zudem eine Antikoagulation, wozu die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich auch zur Antikoagulation während des Nierenersatzverfahren beispielsweise bei kontinuierlich veno-venöser-Hämofiltration oder intermittierender Hämodialyse. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- fnhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravastatin (Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvastatin (Lipitor); Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor- Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisarta, oder ß-Adrenozeptor-Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-Blocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat;
Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen-Aktivator (t-PA), Streptokinase, Reteplase und Urokinase; antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675; direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088 und SSR-182289 A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT- 986 und prodrug BIBT-1011), Hirudin; direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), Idraparinux und Fondaparinux; plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel, Vorapaxar;
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/iria-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban; · sowie Antiarrhythmika;
• verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des mikrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie;
• Vasopressoren wie beispielsweise Norepinephrine, Dopamine und Vasopressin;
• Inotrope Therapie wie beispielsweise Dobutamin; · Kortikosteroide wie beispielsweise Hydrokortison und Fludrokortison;
• rekombinantes humanes aktivierte Protein C wie beispielsweise Xigris;
• Blutprodukte wie beispielsweise Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate,
Erythropietin und Fresh Frozen Plasma.
Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Bevorzugt ist die parenterale Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/ Volumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz.
A) Beispiele
Abkürzungen: bs / br. s. breites Singulett (bei NMR)
bd breites Duplett (bei NMR)
cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett vom Dublett (bei NMR)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett vom Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Ar,Ar,Ai',Ai'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie m Multiplen (bei NMR)
M molar
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
N normal
NMR Kernresonanzspektrometrie
q Quartett (bei NMR)
quant. quantitativ
quint Quintett (bei NMR)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie HPLC- und LC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV- Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Methode 4 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 6 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, Standard UV Detektor: 254 nm; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Fluss: 150 ml/min; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%.
Methode 7 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, Standard UV Detektor: 254 nm; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Fluss: 150 ml/min; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%.
Methode 8 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, Standard UV Detektor: 254 nm; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Fluss: 150 ml/min; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%.
Methode 9 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, Standard UV Detektor: 254 nm; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Fluss: 150 ml/min; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%.
Methode 10 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%ig), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss: 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 11 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%ig), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss: 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 13 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — > 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 14 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 100% A— > 2.75 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 15 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, Standard UV Detektor: 254 nm; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Fluss: 150 ml/min; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril Gradient: A 60% / B 40% -> A 20% / B 80%. Methode 16 (HPLC): Säule: Reprosil C18, 10 μηι, Spring Column, 470 mm x 50 mm; Laufmittel: Methanol/Wasser: 0-6 min 20/80; 6-57 min 77/23; 57-76 min 90/10; 76-82 min 20/80; Fluss: 125 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 17 (HPLC): zweimal Labomatic Pumpe HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus; Säule: XBrigde C18 5μηι 150 mm x 50 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%ig), Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0-12 min 30-70% B; Fluss: 150 ml/min; Temperatur: RT; Lösung: 2354 mg / 21 ml DMF; Injektion: 11 x 2 ml; UV- Detektion: 254 nm.
Methode 18 (HPLC): Waters Autopurificationsystem: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100; Säule: XBrigde C18 5μηι 100 x 30 mm, Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%ig). Eluent B: Methanol, Gradient: 0-8 min 10-60% B; Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Lösung: 76 mg / 1.5 ml DMSO/Methanol 1: 1; Injektion: 1 x 1.5 ml; Detektion: DAD scan 210-400 nm.
Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein Gerät vom Typ Bio tage™ Initiator verwendet.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden. Schwächere Salze können durch Zugabe von etwas Hydrochlorid in die entsprechenden Chloride überführt werden.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungseise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Wenn die Ausgangsverbindungen und Beispiele als zentralen Baustein ein L-Phenylalanin-Derivat enthalten, ist das entsprechende Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben. Wenn nicht weiter angegeben, wurde nicht überprüft, ob in Einzelfällen bei der Kupplung der L-Phenylalanin- Intermediate mit dem Amin H2N-R1 eine teilweise Epimerisierung des Stereozentrums stattfand. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)- Enantiomer vorliegen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer.
Ausgangsverbindungen
Beispiel 1A
Methyl-3-brom-L-phenylalaninat-Hydrochlorid o
H2N CH3
3-Brom-L-phenylalanin (5 g, 19.46 mmol) wurde in 25 ml Methanol gelöst, auf 0°C gekühlt und mit Thionylchlorid (9.26 g, 77.8 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über 48 h bei RT gerührt und dann zur Trockne eingeengt. Man erhielt 5.7 g (100% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 3.11 (dd, 4.55 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 4.29 (dd, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 8.58 (br. s., 3 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H-HC1]+.
Beispiel 2A
Methyl-3-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amin]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L- phenylalaninat
Methyl-3-brom-L-phenylalaninat-Hydrochlorid (4.6 g, 15.7 mmol), trans-4-{ [(tert-Butoxy- carbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (4.1 g, 15.75 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (11 ml, 63 mmol) wurden in 85 ml Essigsäureethylester suspendiert. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 25 g, 39.4 mmol) zugetropft, 30 min bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 4.7 g (60% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.69 - 0.86 (m, 2 H), 0.99 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.61 (m, 3 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H), 2.70 (m, 2 H), 2.82 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 4.34 - 4.46 (m, 1 H), 6.69 - 6.79 (m, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 8.12 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+.
Beispiel 3A Methyl-3-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-methyl- L-phenylalaninat
Methyl-3-brom-4-methyl-L-phenylalaninat-Hydrochlorid (3.5 g, 13 mmol), trans- -{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (3.3 g, 13 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (6.7 ml, 39 mmol) wurden in 100 ml Essigsäureethylester suspendiert. Anschließend wurde 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50%ig in Essigsäureethylester, 20.5 g, 32 mmol) zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und die wässerige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Man erhielt 5.8 g (88% d. Th.) der Titel Verbindung .
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.87 (m, 2 H), 1.01 - 1.24 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.48 - 1.69 (m, 4 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.65 - 2.83 (m, 3 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 4.26 - 4.45 (m, 1 H), 6.70 - 6.81 (m, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 8.08 - 8.17 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+.
Beispiel 4A
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin
Methyl-3-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat (5.9 g, 11.8 mmol) wurde in 87 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 8.9 ml 2N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Man ließ auf RT kommen und rührte über Nacht bei RT. Anschließend wurde das Tetrahydrofuran abgezogen und die wässrige Phase zweimal mit Methyl-ieri-butylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit IN Salzsäure auf pH 3 eingestellt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand aus der organischen Phase wurde mit dem Feststoff zusammengefaßt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 5.36 g (94% d. Th.) der Titel Verbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.77 (m, 2 H), 1.00 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.61 (m, 5 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H), 2.70 (dd, 2 H), 2.82 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 4.21 - 4.31 (m, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.79 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H] Beispiel 5A
3-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-4-methyl-L- phenylalanin
Methyl-3-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-methyl- L-phenylalaninat (5.8 g, 11.3 mmol) wurde in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 8.5 ml 2N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Man ließ auf RT kommen und rührte über 48 h bei RT. Anschließend wurde das Tetrahydrofuran abgezogen, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Methyl-ieri-butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.8 g (85% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.69 - 0.88 (m, 2 H), 1.08 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.56 - 1.69 (m, 4 H), 1.85 - 2.00 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.65 - 2.74 (m, 2 H), 2.84 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 6.70 - 6.79 (m, 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 2 H), 7.10 (d, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+. Beispiel 6A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (10 g, 20.7 mmol), 4-(l/i-Tetrazol-5-yl)anilin (3.4 g, 20.7 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (11 ml, 62 mmol) wurden in 400 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 30.5 ml, 52 mmol) versetzt. Anschließend wurde über Nacht bei RT gerührt und dann 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 7.23 g (56% d. Th.) der Titelverbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 (m, 2 H), 0.98 - 1.26 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.45 - 1.72 (m, 4 H), 1.98 - 2.14 (m, 1 H), 2.71 (t, 2 H), 2.84 (dd, 1 H), 3.02 (dd, 2 H), 4.55 - 4.70 (m, 1 H), 6.67 - 6.85 (m, 1 H), 7.16 - 7.32 (m, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.76 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 8.13 (d, l H), 10.41 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 628 [M+H]+. Beispiel 7A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -4-methyl- N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-4-methyl-L- phenylalanin (3 g, 6.0 mmol), 4-(l/i-Tetrazol-5-yl)anilin (1.0 g, 6.0 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (3.1 ml, 18 mmol) wurden in 100 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 9.6 g, 15 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h refluxiert, mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Dieser wurde mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.65 g (69% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.71 - 0.93 (m, 2 H), 1.22 (d, 3 H), 1.33 (s, 9H), 1.51 - 1.69 (m, 4 H), 2.00 - 2.14 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.64 - 2.74 (m, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 4.54 - 4.65 (m, 1 H), 6.67 - 6.77 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 8.03 - 8.11 (m, 1 H), 10.36 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 640 [M+H]+.
Beispiel 8A N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbon^ -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1 g, 1.6 mmol) und Bis(pinakolacto)diboran (729 mg, 2.9 mmol) wurden in DMSO gelöst, mit Argon entlüftet und überschichtet. Die Reaktionsmischung wurde mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (130 mg, 0.16 mmol) und Kaliumacetat (470 mg, 47 mmol) versetzt und 6 h bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 674.6 [M+H]+.
Beispiel 9A 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[3-fluor- 4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (1.2 g, 2.5 mmol), 3-Fluor-4-(2/Metrazol-5-yl)anilin (0.5 g, 2.8 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (1.33 ml, 7.6 mmol) wurden in 14 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 4.0 g, 6.3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h refluxiert, mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Dieser wurde mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 840 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.73 - 0.90 (m, 2 H), 1.02 - 1.29 (m, 4 H), 1.35 (s, 9 H), 1.66 (m, 4 H), 2.01 - 2.15 (m, 1 H), 2.73 (m, 2 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 4.58 - 4.69 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 10.65 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 643 [M+H]+. Beispiel 10A
Methyl-3'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }- 3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-3-carboxylat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und Methyl-3-(4,4,5,5-tetra- methyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoat (94 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 39 mg (24% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 682.4 [M+H]+. Beispiel IIA
3' (2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -6-methylbiphenyl-3-carbonsäure
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[^ tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1.0 g, 1.6 mmol) und 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (627 mg, 2.4 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (184 mg, 160 μηιοΐ), Natriumcarbonat (507 mg, 4.8 mmol) und Wasser (2.4 ml, 133 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 240 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) in mehreren Portionen gereinigt. Man erhielt 399 mg (37% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 682.5 [M+H]+. Beispiel 12A 3'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2-methylbiphenyl-4-carbonsäure
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1.0 g, 1.6 mmol) und 4-Carboxy-2- methylphenylboronsäure (627 mg, 2.4 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (184 mg, 160 μηιοΐ), Natriumcarbonat (507 mg, 4.8 mmol) und Wasser (2.4 ml, 133 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 240 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) in mehreren Portionen gereinigt. Man erhielt 468 mg (43% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 4): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 682.5 [M+H]+. Beispiel 13A
5'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino} -3-0X0-3- { [4-(l/f-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyi] -2'-methylbiphenyl-3-carbonsäure
O
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -4-mefhyl- N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (500 mg, 0.78 mmol) und 3-Carboxy-phenyl- boronsäure (159 mg, 1.6 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (6 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (135 mg, 118 μηιοΐ), Natriumcarbonat (248 mg, 2.3 mmol) und Wasser (1.2 ml, 65 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 300 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) in mehreren Portionen gereinigt. Man erhielt 344 mg (65% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 682.6 [M+H]+. Beispiel 14A
5'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino} -3-0X0-3- { [4-(l/f-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyi] -2'-methylbiphenyl-4-carbonsäure
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -4-mefhyl- N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (350 mg, 0.55 mmol) und 4-(4,4,5,5-Tetra- methyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (270 mg, 1.1 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (4 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (126 mg, 110 μηιοΐ), Natriumcarbonat (174 mg, 1.64 mmol) und Wasser (0.82 ml, 46 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 450 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) in zwei Portionen gereinigt. Man erhielt 199 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 682.5 [M+H]+.
Beispiel 15A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(3- chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
Br 3-Brom-N-[(ira«i-4-{[(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (2.5 g, 5.2 mmol), 4-(3-Chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)anilin (50%ig, 2.2 g, 5.7 mmol) und Triethylamin (1.8 ml, 13 mmol) wurden in 50 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6- Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 6 ml, 10.4 mmol) versetzt. Anschließend wurde 2 h refluxiert und weitere 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.16 g (63% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.68 - 0.88 (m, 2 H), 0.99 - 1.27 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H), 1.47 - 1.69 (m, 4 H), 1.99 - 2.13 (m, 1 H), 2.66 - 2.74 (m, 2 H), 2.81 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 4.56 - 4.68 (m, 1 H), 6.70 - 6.79 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 10.36 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H]+.
Beispiel 16A ~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(3- chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (360 mg, 0.54 mmol) und Bis(pinacolacto)diboran (208 mg, 0.82 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (4 ml) gelöst, mit Argon gespült und mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (22.3 mg, 27.3 μηιοΐ) und Kaliumacetat (160.6 mg, 1.6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 h in der Mikrowelle (Biotage Initiator) bei 110°C gerührt. Anschließend wurde nochmals Bis(pinacolacto)diboran (69 mg, 0.27 mmol) und l, l'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen- dichlorpalladium(II) (9 mg, 10.9 μmol) zugegeben und weitere 6 h bei 110°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 707.5 [M+H]+.
Beispiel 17A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-{4-[3- (trifluormethyl)-4/i-l ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (2.6 g, 5.4 mmol), 2-(4-Aminophenyl)-5-trifluormethyl-l,3,4-triazol (1.45 g, 5.4 mmol) und Diisopropylethlyamin (3.8 ml, 22 mmol) wurden in 50 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 8 ml, 13.6 mmol) versetzt. Anschließend wurde 6 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättiger Ammoniumchloridlösung und mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 3.8 g (100% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 (m, 2 H), 1.19 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.50 -1.67 (m, 4 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 2.71 (m, 2 H), 2.83 (d, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 4.57 - 4.68 (m, 1 H), 6.70 - 6.78 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 8.13 (d, 1 H), 10.40 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 693.3 [M+H] Beispiel 18A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{
2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (5 g, 10.4 mmol), 5-Amino-l,3-dihydro-2/i-benzimidazol-2-on (1.6 g, 10.4 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (5.4 ml, 31 mmol) wurden in 175 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 15 ml, 25.6 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 2 h refluxiert und weitere 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.1 g (33% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.71 - 0.85 (m, 2 H), 1.17 - 1.25 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 1.57 - 1.67 (m, 3 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 2.68 - 2.73 (m, 2 H), 2.80 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 1 H), 6.68 - 6.75 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 10.40 - 10.46 (m, 1 H), 10.50 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]+. Beispiel 19A 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(3- chlor- 1 /i-indazol-6-yl) -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (1 g, 2.1 mmol), 3-Chlor-l/i-indazol-6-amin (368 mg, 2.1 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1.1 ml, 6.4 mmol) wurden in 15 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 3.2 ml, 6.4 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 2 h refluxiert und weitere 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässerige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.4 g (93% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.70 - 0.93 (m, 2 H), 1.17 - 1.25 (m, 4 H), 1.30 - 1.37 (m, 9 H), 1.63 (m, 3 H), 1.99 - 2.11 (m, 1 H), 2.69 (m, 2 H), 2.77 - 2.86 (m, 1 H), 2.97 - 3.06 (m, 1 H), 4.55 - 4.70 (m, 1 H), 6.71 - 6.79 (m, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 8.09 - 8.17 (m, 2 H), 10.37 (s, 1 H), 13.09 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]+.
Beispiel 20A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[2- (pentafluorethyl)-l/i-benzimidazol-6-yl] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (5.25 g, 2.1 mmol), 2 Pentafluorethyl)-l/i-benzirnidazol-6-amin (3.0 g, 12 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (4.5 ml, 32.6 mmol) wurden in 145 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 19.2 ml, 32.6 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 4 h refluxiert und abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässerige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 8.5 g (quant.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 718.2 [M+H]+. Beispiel 21 A
3'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino} -3-oxo-3- { [2-(pentafluorethyl)- l/i-benzimidazol-6-yl]amino jpropyl] -2-methylbiphenyl-4-carbonsäure
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbo^ -N-[2- (pentafluorethyl)-l/i-benzimidazol-6-yl]-L-phenylalaninamid (500 mg, 0.7 mmol) und 4-(4, 4,5,5- Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (274 mg, 1.0 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (5 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (81 mg, 70 μηιοΐ), Natriumcarbonat (222 mg, 2.1 mmol) und Wasser (1.05 ml, 58 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h min bei 1 10°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) in zwei Portionen gereinigt. Man erhielt 230 mg (43% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 772.4 [M+H]+. Beispiel 22A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro- IH-l ,2,4-triazol-3-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (2 g, 4.2 mmol), 5-(4-Aminophenyl)-2,4-dihydro-3/ ,2,4-triazol-3-on (766 mg, 4.2 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (2.2 ml, 12.6 mmol) wurden in 100 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 6.2 ml, 10.5 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 3 h refluxiert und weitere 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.7 g (100% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.85 (m, 2 H), 1.01 - 1.1 1 (m, 1 H), 1.16 - 1.26 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.49 - 1.57 (m, 1 H), 1.63 (m, 3 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 2.68 - 2.74 (m, 2 H), 2.81 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 4.57 - 4.66 (m, 1 H), 6.69 - 6.74 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.48 (br. s, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.69 (d, 2 H), 8.08 (d, 1 H), 10.27 (s, 1 11.53 (s, 1 H), 11.86 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 642 [M+H]+. Beispiel 23A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(5 oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (10 g, 20.7 mmol), 3-(4-Aminophenyl)-l,2,4-oxadiazol-5(4//)-on (3.8 g, 20.7 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (11 ml, 62 mmol) wurden in 375 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 30.5 ml, 51.7 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 1 h refluxiert dann mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 6.3 g (47% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.78 (m, 2 H), 0.99 - 1.25 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.62 (m, 4 H), 2.05 (m, 1 H), 2.70 (m, 2 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.73 (s, 4 H), 8.14 (d, 1 H), 10.45 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 644 [M+H]+. Beispiel 24A
Methyl-(2Z)-3-(3-brom-4-methoxyphenyl)-2-[(ieri-butoxycarbonyl)amino]acrylat
Methyl-[(tert-butoxycarbonyl)amino](dimethoxyphosphoryl)acetat (7129 mg, 23 mmol) wurde unter Argonatmosphäre in Dichlormethan (150 ml) vorgelegt, mit l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7- en (7129 mg, 25 mmol) versetzt und für 10 min bei RT gerührt. Eine Lösung von 3-Brom-4- methoxybenzaldehyd (5000 mg, 23 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde zugegeben und 90 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester versetzt und die Lösung mit IN Salzsäurelösung auf pH 4 gestellt. Es wurde mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel aufgezogen und chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 7.5: 1, dann 5: 1, dann 3: 1) und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 7300 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 1.43 (br. s., 9 H), 3.72 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 7.17 (d, 2 H), 7.66 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.67 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]\ Beispiel 25A
Methyl-3-brom-N-(ieri-butoxycarbonyl)-0-methyl-L-tyrosinat
Methyl-(2Z)-3-(3-brom-4-methoxyphenyl)-2-[(ieri-butoxycarbonyl)amino]acrylat (7292 mg, 19 mmol) wurde in Ethanol (400 ml) vorgelegt, entgast, mit (+)-l,2-Bis((2S,5S)-2,5- diethylphospholano)benzen(l,5-cyclooctadien)rhodium(I)tetrafluoroborat (295 mg, 0.4 mmol) versetzt und für 3 Tage bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (3 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Ethanol gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 8045 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung. α-D = +0.035° (23°C, c = 0.44 g/100 ml) :H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 1.32 (s, 9 H), 2.72 - 2.83 (m, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.08 - 4.18 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+. Beispiel 26A 3-Brom-N-(ieri-butoxycarbonyl)-0-methyl-L-tyrosin
Eine Lösung von Methyl-3-brom-N-(ieri-butoxycarbonyl)-0-methyl-L-tyrosinat (4000 mg, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (180 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (4322 mg, 103 mmol) in Wasser (60 ml) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäurelösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 3653 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung. α-D = +0.088° (19°C, c = 0.49 g/100 ml) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 1.32 (s, 9 H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 12.53 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]\ Beispiel 27A
3-Brom-N-a/ j/ia-(ier^butoxycarbonyl)-0-methyl-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-tyrosinarm
Eine Lösung von 3-Brom-N-(feri-butoxycarbonyl)-0-methyl-L-tyrosin (2000 mg, 5 mmol) und 4- (2/i-Tetrazol-5-yl)anilin (1034 mg, 6.4 mmol) in Essigsäureethylester (40 ml) wurde mit N,N- Diisopropylethylamin (2.3 ml, 13 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 4081 mg, 6.4 mmol) und bis zur Lösung mit DMF versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, dreimal mit Wasser und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 1820 mg (62% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 1.33 (s, 9 H), 2.64 - 3.02 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.23 - 4.36 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.16 - 7.24 (d, 1 H), 7.28 - 7.39 (dd, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.82 (d, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 10.39 (s, 1 H), 16.68 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+.
Beispiel 28A
3-Brom-0-methyl-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-tyrosinamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 1805 mg (3.4 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-(ieri-butoxycarbonyl)-0-methyl-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-tyrosinamid in 54 ml 1,4-Dioxan wurde mit 13 ml (52 mmol) einer Hydrochloridlösung (4M in 1,4-Dioxan) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Der Rückstand wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 1634 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. α-D = +0.555° (26°C, c = 0.49 g/100 ml)
Ή NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 3.04 (dd, 1 H), 3.23 (dd, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.24 - 4.36 (m, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 8.08 (d, 2 H), 8.38 (br. s, 3 H), 11.30 (s, l H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H-HC1]\
Beispiel 29A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -O-methyl- N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-tyrosinamid
Eine Lösung von 3-Brom-0-methyl-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-tyrosinamid-Hydrochlorid (1400 mg, 3 mmol) und ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (949 mg, 3.7 mmol) in Essigsäureethylester (24 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.9 ml, 11 mmol) versetzt. Die Suspension wurde tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l, 3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 2356 mg, 3.7 mmol) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, dreimal mit Wasser und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 1370 mg (67% d. Th.) der Titel Verbindung. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.91 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.53 - 1.72 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (m, 3 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.50 - 4.67 (m, 1 H), 6.73 - 6.84 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.81 (d, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 16.73 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 654 [M-H]\ Beispiel 30A
Methyl-5'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }- 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-carboxylat
400 mg (0.61 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-0-methyl-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-tyrosinamid, 70 mg (0.06 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) und 336 mg (1.22 mmol) Mefhyl-3-methyl-4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoat wurden in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 2 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde das Reaktionsgemisch für 3 h bei Rückfluß gerührt, anschließend die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mit N,N- Diisopropylethylamin neutral gestellt und das Gemisch zur Trockene eingeengt. Man erhielt 1.06 g (quant., 50% Reinheit) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 726 [M+H]+. Beispiel 31A
5'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino} -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure
910 mg des verunreinigten Methyl-5'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2'- methoxy-2-methylbiphenyl-4-carboxylat wurden in 15 ml THF und 5 ml Wasser aufgenommen, mit 526 mg (12.54 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser und mit IN Salzsäure bis pH 4 versetzt. Es wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Man erhielt 289 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung über zwei Stufen. :H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.71 - 0.93 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 5 H), 1.37 (s, 9 H), 1.46 - 1.57 (m, 1 H), 1.58 - 1.72 (m, 3 H), 1.94 - 2.16 (m, 4 H), 2.69 - 2.78 (m, 2 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 4.59 - 4.73 (m, 1 H), 6.72 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 - 7.23 (m, 3 H), 7.26 - 7.37 (m, 1 H), 7.67 - 7.86 (m, 4 H), 7.98 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 12.9 (br. s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 712 [M+H]+.
Beispiel 32A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -Ν-1/ί- indazol-6-yl-L-phenylalaninamid
Eine Lösung von 3.00 g (6.21 mmol) 3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin und 0.99 g (7.45 mmol) 6-Aminoindazol in 75 ml Essigsäureethylester wurde mit 2.70 ml (15.52 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin sowie 7.1 ml (7.45 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 680 ml Essigsäureethylester versetzt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Acetonitril und 20 ml Diethylether verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.51 g (66% d. Th.) der Titel Verbindung. Die Mutterlauge wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt (Methode 16). Man erhielt weitere 0.25 g (6% d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.91 (m, 2 H), 1.04 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.61 - 1.73 (m, 3 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.75 (t, 2 H), 2.81 - 2.91 (m, 1 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 3.29 - 3.41 (m, 2 H), 4.63 - 4.73 (m, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.21 - 7.35 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.08 - 8.19 (m, 2 H), 10.27 (s, 1 H), 12.91 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+. Beispiel 33A 3'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-(l/i- indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]biphenyl-4-carbonsäure
In zwei analogen Ansätzen wurden jeweils 500 mg (0.84 mmol) 3-Brom-N-alpha-[(ira«5-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-l/i-indazol-6-yl-L-phenylalaninamid, 61 mg (0.08 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid und 376 mg (2.09 mmol) 4-Methoxycarbonylphenylboronsäure in 7.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 2.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von je 4 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurden die Reaktionsgemische für 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt, anschließend über Kieselgur filtriert und die Fil träte mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden mit IN Natronlauge auf pH 7 eingestellt und die Lösungsmittel entfernt. Man erhielt insgesamt 705 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des Methylesters sowie 132 mg (23% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung.
700 mg (1.07 mmol) des Gemisches aus der Titelverbindung und des Methylesters wurden in 30 ml THF und 10 ml Wasser aufgenommen, mit 449 mg (10.71 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat versetzt und 16 h bei RT sowie 6 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan und IN Salzsäure bis pH 4 versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der sich bildende Niederschlag wurde mit etwas Methanol wieder in Lösung gebracht und die wässrige Phase nochmal viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 510 mg (48% d. Th., 2 Stufen) der Titelverbindung. Die wässrige Phase wurde nochmal fünfmal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt weitere 77 mg (5% d. Th., 77% Reinheit, 2 Stufen) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 638 [M-H]\ Beispiel 34A N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)- propoxy] pyridin-3 -yl } -L-phenylalanin
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (500 mg, 1.0 mmol) und N,N-Dimethyl-3-{ [5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-2-yl]oxy }propan-l-amin (475 mg, 1.5 mmol) wurden in Dimethylformamid (8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (120 mg, 103 μηιοΐ), Natriumcarbonat (329 mg, 3.1 mmol) und Wasser (1.6 ml, 86 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 8) in drei Portionen gereinigt. Man erhielt 381 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.63 - 0.83 (m, 2 H), 0.96 - 1.11 (m, 1 H), 1.17 (m, 2 H), 1.32 (s, 9H), 1.39 - 1.55 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 1.80 - 1.92 (m, 2 H), 1.93 - 2.07 (m, 1 H), 2.21 (s, 6 H), 2.68 (t, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 4.27 (t, 2 H), 4.33 - 4.43 (m, 1 H), 6.64 - 6.73 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 8.37 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 584.4 [M+H]+. Beispiel 35A
-Butyl-4- { [(4-brom-3-methylphenyl)sulfonyl]amino jpiperidin- 1 -carboxylat
4-Brom-3-methylbenzensulfonylchlorid (l g, 3.7 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l -carboxylat (1.11 g, 5.6 mmol) sowie N,N-Diisopropylethylamin (1.62 ml, 9.3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 1.2 g (74% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 1.09 - 1.23 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.50 (dd, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.64 - 2.82 (m, 2 H), 3.06 - 3.21 (m, 1 H), 3.67 (d, 2 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.72 - 7.84 (m, 3 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 435.2 [M+H] Beispiel 36A ier^Butyl-4-{ [(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]amino}piperidin-l-carboxylat
5-Brompyridin-3-sulfonylchlorid (1 g, 3.9 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat (1.18 g, 5.8 mmol) sowie N,N- Diisopropylethylamin (1.7 ml, 9.7 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 1.0 g (62% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 1.09 - 1.24 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.47 - 1.59 (m, 2 H), 2.66 - 2.83 (m, 2 H), 3.19 - 3.25 (m, 1 H), 3.63 - 3.75 (m, 2 H), 8.09 (br. s, 1 H), 8.36 (t, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 8.95 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 420.3 [M-H]\
Beispiel 37A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(m- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [5-(Benzylsulfamoyl)-2- methylphenyl]boronsäure (110 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit l,l'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen dichlorpalladium(II) (20 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 49 mg (25% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 807.5 [M+H]+. Beispiel 38A tert-B tyl-[(trans-4- { [(2>S,)-3-[2'-methyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]- 1 -oxo- 1- { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat
O
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 2-Methyl-5-(pyrrolidin-l- ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (99 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 92 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 771.5 [M+H]+. Beispiel 39A [(2^-3-[2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [2-Mefhyl-5-(morpholin-4- ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (75 mg, 0.26 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 78 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 787.2 [M+H]+. Beispiel 40A [(2^-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(m- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [5-(Dimethylsulfamoyl)-2- methylphenyl]boronsäure (87 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (19.5 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 53 mg (30% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 745.5 [M+H]+. Beispiel 41A tert-Butyl-[(trans- - { [(25)- 1 -oxo-3-(3'-sulfamoylbiphenyl-3-yl)- 1 - { [4-( 1 /Metrazol-5-yl)phenyl] - amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 3-(4,4,5,5-Tetramefhyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzolsulfonamid (104 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 33 mg (19% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 703.3 [M+H]+. Beispiel 42A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[3'-(cyclopropylsulfamoyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony^^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [3-(Cyclopropylsulfamoyl)- phenyl]boronsäure (88 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 25 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 743.4 [M+H]+. Beispiel 43A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[4'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [4-(Dimethylsulfamoyl)-2- methylphenyl]boronsäure (87 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 67 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 745.0 [M+H]+. Beispiel 44A [(2lS,)-3-[4'-methoxy-3'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [4-Mefhoxy-3-(morpholin-4- ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (110 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 80 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 803.5 [M+H]+. Beispiel 45A
oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]- carbamat
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L^henylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und [2- Methyl-5-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (102 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 100 mg 53% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 802.5 [M+H]+.
Beispiel 46A ie^Butyl-{ [ira«i {(2^-3 2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(2- oxo-2, 3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl] - methy 1 } carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [2-Methyl-5- morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (104 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (77 mg, 0.73 mmol) und Wasser (0.37 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 108 mg (57% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 775.4 [M+H]+. Beispiel 47 A ieri-Butyl- { [trans- -( { (2^-3-[2'-methyl-5Xpyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 -[(2- oxo-2, 3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl } - carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [2-Mefhyl-5- (pyrrolidin-l-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (98 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (77 mg, 0.73 mmol) und Wasser (0.37 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 33 mg (18% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 759.3 [M+H]+.
Beispiel 48A ieri-Butyl-{ [ira«1y-4-({ (2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [5-(Benzyl- sulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure (112 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (77 mg, 0.73 mmol) und Wasser (0.37 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 127 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 795.4 [M+H]+. Beispiel 49A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(5-oxo-
4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)-methyl]- carbamat
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L^henylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 5- (N-Benzylsulfamoyl)-2-methylphenylboronsäure (109 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 68 mg 35% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 822.5 [M+H]+.
Beispiel 50A ieri-Butyl-4- [( { 3'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3-oxo-3- { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino Jpropyl] -6-methylbiphenyl-3-yl } carbonyl) amino] piperidin- 1 -carboxy lat
3' (2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat (35 mg, 0.17 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.17 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (23 mg, 0.17 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 23 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 864.7 [M+H]+.
Beispiel 51 A ieri-Butyl-4- [( { 3'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } propyl] -2-methy lbiphenyl-4-yl } carbonyl) - amino] piperidin- 1 -carboxy lat
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(4,4,5,5 tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid (179 mg, 0.26 mmol, Rohprodukt) und ieri-Butyl-4-[(4-brom-3-methylbenzoyl)amino]piperidin-l-carboxylat (159 mg, 0.4 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (31 mg, 26 μηιοΐ), Natriumcarbonat (141 mg, 1.3 mmol) und Wasser (0.4 ml, 22 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 28 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 864.7 [M+H]+.
Beispiel 52A ieri-Butyl-6- [( { 3'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3-oxo-3- { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino Jpropyl] -6-methylbiphenyl-3-yl } carbonyl)- amino] -3 -azabicyclo [3.1.0] hexan-3 -carboxylat
3'-[(2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und ieri-Butyl-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carboxylat (35 mg, 0.17 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.17 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (23 mg, 0.17 mmol) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 18 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 862.7 [M+H]+.
Beispiel 53A ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[6-methyl-3'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-3-yl]- 1-oxo-l- { [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -4-mefhyl- N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und [3-(Morpholin-4- ylcarbonyl)phenyl]boronsäure (82.5 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.7 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 119 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 751.5 [M+H]+. Beispiel 54A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[3'-({2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)-6-methyl- biphenyl-3-yl] -1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl } -cyclohexyl)- methy 1] carbamat
5'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ier^Butoxycarbo^
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methylbiphenyl-3-carbonsäure (90 mg, 0.13 mmol) und 2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethanamin (26 mg, 0.16 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methylmethanaminium-hexafluorophosphat (60 mg, 0.16 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (20 mg, 0.16 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 42 mg (38% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 827.6 [M+H]+.
Beispiel 55A ier^Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-(6-methyl-3'-{ [l-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]carbamoyl}biphenyl-3- yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -4-methyl- N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und (3-{ [l-(Propan-2- yl)piperidin-4-yl]carbamoyl}phenyl)boronsäure (82.5 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.7 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 44 mg (23% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 5): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 806.7 [M+H]+. Beispiel 56A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[5'-({2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat
3' (2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und 2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethanamin (29 mg, 0.17 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.17 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (23 mg, 0.17 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 45 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 827.6 [M+H]+.
Beispiel 57A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[5'-({2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat
3'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und 2-[2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]ethanol (26 mg, 0.17 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.17 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (23 mg, 0.17 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 56 mg (47% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 813.6 [M+H]+.
Beispiel 58A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[4'-({2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat
3' (2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 2-[2-(2- Methoxyethoxy)ethoxy]ethanamin (29 mg, 0.17 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethan- aminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.17 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (23 mg, 0.17 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 53 mg (44% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 4): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 827.6 [M+H]
Beispiel 59A
[(2lS,)-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(5-oxo-
4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]- carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninarnid (150 mg, 0.24 mmol) und [5- (Dimethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure (85 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 83 mg (47% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 4): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 759.5 [M+H]+. Beispiel 60A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-3-{3'-[(4- methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl }cyclohexyl)methyl] - carbamat
O
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbo^ -N-[4-(3- chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und { 3-[(4- Methylpiperazin-l-yl)carbonyl]phenyl}boronsäure (97 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 13 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 783.5 [M+H]+.
Beispiel 61 A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[4'-({2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat
3'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und 2-[2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]ethanol (26 mg, 0.17 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.17 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (23 mg, 0.17 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 55 mg (46% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 813.6 [M+H]
Beispiel 62A
ieri-Butyl- { [trans-4-( { (25)- 1 - { [4-(3-chlor-4#- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] amino } -3- [4'-(morpholin-4- ylcarbonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxopropan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl }carbamat
O
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(3- chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und Morpholin-4- yl[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanon (108 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 52 mg (30% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 770.5 [M+H]+.
Beispiel 63A
[(2lS')-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-3-{4'-[(4- methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl }cyclohexyl)methyl] - carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony^^ -N-[4-(3- chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und (4- Methylpiperazin-1 -yl) [4-(4,4,5,5-tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanon (125 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 69 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 783.5 [M+H]+.
Beispiel 64A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[3'-({2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)-6- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat
5'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propyl]-2'-methylbiphenyl-3-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und 2-[2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]ethanol (26 mg, 0.18 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.18 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (23 mg, 0.18 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 48 mg (41 % d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 813.6 [M+H]+.
Beispiel 65A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)-3-(3'- { [2-(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)-l -oxo- 1 - { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (3-{ [2-(Morpholin-4- yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure (100 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 40 mg (21% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.8 min; MS (ESIpos): m/z = 780.6 [M+H]+. Beispiel 66A [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-l-oxo-3-(3'-{ [l-
(propan-2-yl)piperidin-4-yl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]- carbamat
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-
chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und { 3-[(l- Isopropylpiperidin-4-yl)carbamoyl]phenyl}boronsäure (111 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 49 mg (26% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 825.6 [M+H]+.
Beispiel 67A tert-Butyl-[(trans-4- { [(25)-3-{ 3'-[(4-methylpiperazin- l-yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1-oxo- 1- { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat
o
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und { 3-[(4-Methylpiperazin-l- yl)carbonyl]phenyl}boronsäure (102 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 135 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 47 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.8 min; MS (ESIpos): m/z = 750.6 [M+H]+. Beispiel 68A tert-B tyl-[(trans-4- { [(25)- 1 -oxo-3-(3'- { [ 1 -(propan-2-yl)piperidin-4-yl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat
3- Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (3-{ [l-(Propan-2-yl)piperidin-
4- yl]carbamoyl }phenyl)boronsäure (104 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 47 mg (25% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 792.6 [M+H]+. Beispiel 69A ieri-Butyl-6- [( { 3'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } propyl] -2-methy lbiphenyl-4-yl } carbonyl) - amino] -3 -azabicyclo [3.1.0] hexan-3 -carboxylat
3' (2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und ieri-Butyl-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carboxylat (35 mg, 0.17 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.17 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (23 mg, 0.17 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 51 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 862.7 [M+H]+.
Beispiel 70A tert-B tyl-[(trans-4- { [(25)-3-(3'- { [2-(diethylamino)ethyl] carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (3-{ [2-(Diethylamino)- ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure (108 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 210 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 50 mg (27% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 766.6 [M+H]+. Beispiel 71A ieri-Butyl-6- [( { 5'- [(2S)-2-{ [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3-oxo-3- { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino Jpropyl] -2'-methylbiphenyl-3-yl } carbonyl)- amino] -3 -azabicyclo [3.1.0] hexan-3 -carboxylat
5' (2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methylbiphenyl-3-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und ieri-Butyl-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carboxylat (35 mg, 0.18 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.18 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (23 mg, 0.18 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 50 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 862.7 [M+H]+.
Beispiel 72A tert-Butyl-[(trans-4- { [(2,S,)-3-[2'-methyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]- 1 -oxo- 1- { [4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)- methy 1] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninarnid (150 mg, 0.24 mmol) und [2- Methyl-5-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (94 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 180 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 58 mg (32% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 787.5 [M+H]+.
Beispiel 73A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)- 1 -oxo-3-(4'- { [2-(piperidin- 1 -yl)ethyl] carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1 - { [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (4-{ [2-(Piperidin-l- yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure (99 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 250 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 73 mg (39% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 778.6 [M+H]+. Beispiel 74A tert-Butyl-[(trans- - { [(2^-3 5'-carbamoyl-2'-chlorbiphenyl-3-yl)- 1 -oxo- 1- { [4-( l/Metrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (5-Carbamoyl-2- chlorphenyl)boronsäure (72 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 55 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 701.5 [M+H]+. Beispiel 75A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3-(3'- { [2-(dimethylamino)ethyl] carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und N-[2-(Dimethylamino)-ethyl]- 3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamid (114 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 81 mg (46% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 738.6 [M+H]+.
Beispiel 76A tert-Butyl-[(trans-4- { [(2S)-l-{ [4-(3-chlor-4#- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] amino } -3-(3'- { [2- (diethylamino)ethyl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)-l-oxopropan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)- methy 1] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl^ -N-[4-(3- chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und (3-{ [2- (Diethylamino)ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure (102 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11, 0-8 min 25-50% B) gereinigt. Man erhielt 29 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 799.7 [M+H]+.
Beispiel 77A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)- 1 -oxo-3-(4'- { [2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1 - { [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (4-{ [2-(Pyrrolidin-l- yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure (107 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 51 mg (28% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 764.6 [M+H]+. Beispiel 78A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)-3-(4'- { [2-(diethylamino)ethyl] carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (4-{ [2-(Diethylamino)- ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure (108 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 89 mg (49% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 766.6 [M+H]+. Beispiel 79A [(2^-3-[3'-(dimethylcarbamoyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
o
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony^^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [3-(Dimefhylcarbamoyl)- phenyl]boronsäure (69 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 55 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 696.6 [M+H]+. Beispiel 80A ie^Butyl-{ [ira«1y-4-({ (2lS')-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [5-(Dimefhyl- sulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure (89 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (77 mg, 0.73 mmol) und Wasser (0.37 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 34 mg (19% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 733.4 [M+H]+. Beispiel 81A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3-{ 2'-fluor-5'- [methoxy (methyl)carbamoyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat
F
H3C.
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und {2-Fluor-5-[mefhoxy- (methyl)carbamoyl]phenyl}boronsäure (82 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 105 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 729.5 [M+H]+. Beispiel 82A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3- { 4'-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony^^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (4-Mefhylpiperazin-l-yl)[4- (4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanon (119 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 96 mg (54% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 750.6 [M+H]+.
Beispiel 83A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2>S,)-3-[3'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1/Metrazol- 5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat
o
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [3-(Morpholin-4-yl- carbonyl)phenyl]boronsäure (84 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 68 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 737.9 [M+H]+. Beispiel 84A [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]carbonyl }biphenyl-3-yl)-l- oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (4-{ [4-(2-Hydroxyefhyl)- piperazin-l-yl]carbonyl}phenyl)boronsäure (113 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 72 mg (39% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 5): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 780.6 [M+H]+.
Beispiel 85A ieri-Butyl-4- [( { 5'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } propyl] -2'-methy lbiphenyl-4-yl } carbonyl) - amino] piperidin- 1 -carboxy lat
5' (2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat (35 mg, 0.18 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.18 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (23 mg, 0.18 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 72 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 864.9 [M+H]+
Beispiel 86A ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[4'-({2-[(ieri-butoxycarbonyl)amino]ethyl}carbamoyl)biphenyl-3-yl]- 1 -( l/i-indazol-6-ylamino)- 1 -oxopropan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat- Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 3'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]biphenyl-4-carbonsäure und 30 mg (0.19 mmol) ieri-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat wurden in 5 ml THF gelöst, mit 71 mg (0.19 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethan- aminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.19 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 20 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 66 mg (47% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 780 [M-H-TFA]".
Beispiel 87A ieri-Butyl-4- [( { 3'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]biphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 3'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]biphenyl-4-carbonsäure und 38 mg (0.19 mmol) ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat wurden in 5 ml THF gelöst, mit 71 mg (0.19 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.19 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 4 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 85 mg (55% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 820 [M-H-TFA]".
Beispiel 88A
oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)- methy 1] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninarnid (150 mg, 0.23 mmol) und [2- Methyl-5-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (100 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23.3 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.7 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 21 mg (11% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 803.4 [M+H]+.
Beispiel 89A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)-3-(4'- { [2-(diethylamino)ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1 -( l#-indazol- 6-ylamino)- 1 -oxopropan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat-Trifluoracetat
100 mg (0.16 mmol) 3'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino}-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]biphenyl-4-carbonsäure und 22 mg (0.19 mmol) Diethylaminoethylamin wurden in 5 ml THF gelöst, mit 71 mg (0.19 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methan- aminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.19 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 64 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 101 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIneg): m/z = 736 [M-H-TFA]".
Beispiel 90A [(2lS,)-3-[2'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat
100 mg (0.16 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 87 mg (0.32 mmol) [3-(Morpholin-4- ylsulfonyl)pyridin-4-yl]boronsäure wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 40 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 771 [M-H]\
Beispiel 91 A ieri-Butyl-4- [( { 3'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino }-3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4- yl } sulfonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat
N-a//j/ia-[(iraws-4- { [(ier^Butoxycarb
l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-(4,4,5,5 etramemy
(200 mg, 0.28 mmol) und ieri-Butyl-4-{ [(4-brom-3-methylphenyl)sulfonyl]amino }piperidin-l- carboxylat (147 mg, 0.34 mmol) wurden in 1.9 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit Argon gespült und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (32.6 mg, 28.3 μΜ), Natriumcarbonat (150 mg, 1.4 mmol) und Wasser (0.43 ml, 23.6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 9.3 mg (3.4% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 933.6 [M+H]+.
Beispiel 92A ieri-Butyl-4- [( { 5'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methoxy-2- methylbiphenyl-4-yl } carbonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat
Eine Lösung von 100 mg (0.14 mmol) 5'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2'- methoxy-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 34 mg (0.17 mmol) feri-Butyl-4-aminopiperidin-l- carboxylat in 5 ml THF wurde mit 64 mg (0.17 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.17 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 82 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 893 [M-H]\
Beispiel 93A ieri-Butyl-(3R)-3-[({5'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methoxy-2- methylbiphenyl-4-yl } carbonyl)amino]pyrrolidin- 1 -carboxylat
Eine Lösung von 70 mg (0.10 mmol) 5'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methoxy-2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 22 mg (0.12 mmol) ieri-Butyl-(3R)-3-aminopyrrolidin-l- carboxylat in 3.5 ml THF wurde mit 45 mg (0.12 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,23]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.02 ml (0.12 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 54 mg eines Gemisches aus der Titel Verbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 878 [M-H]\ Beispiel 94A ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[4'-({2-[(ieri-butoxycarbonyl)amino]ethyl}carbamoyl)-6-methoxy-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat
Eine Lösung von 70 mg (0.1 mmol) 5'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methoxy-2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 19 mg (0.12 mmol) feri-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat in 3.5 ml THF wurde mit 45 mg (0.12 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.02 ml (0.12 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 45 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 852 [M-H]\
Beispiel 95A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- { 6- [3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und N,N-Dimefhyl-3-{ [5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]oxy }propan-l-amin (110 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 92 mg (53% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 726.5 [M+H]+.
Beispiel 96A
[(2lS,)-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(5-oxo-
4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]- carbamat
Durch eine Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) 3-Biom-N-alpha-[(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 106.9 mg (0.35 mmol) [5-(Benzylsulfamoyl)-2- methylphenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurde Argon geleitet. Man gab unter Argon 27.0 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 74.2 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.35 ml (19.5 mmol) Wasser zu. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 36 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. :H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.64 - 0.87 (m, 2 H), 1.00 - 1.26 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.39 - 1.49 (m, 1 H), 1.52 - 1.69 (m, 3 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.90 - 4.00 (m, 3 H), 4.61 - 4.76 (m, 1 H), 6.62 - 6.76 (m, 1 H), 7.21 (m, 11 H), 7.29 - 7.38 (m, 3 H), 7.38 - 7.49 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.60 - 7.77 (m, 7 H), 7.99 - 8.15 (m, 3 H), 10.38 (s, 1 H). HPLC (Methode 4): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 823.4 [M+H]+.
Beispiel 97A tert-Butyl-[(trans-4- { [(25)- 1 -oxo-3-(3'- { [2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1 - { [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat
Durch eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 107.2 mg (0.35 mmol) (3-{ [2-(Pyrrolidin-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure in 1.8 ml DMSO wurde Argon geleitet. Man gab unter Argon 27.7 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser zu. Das Gemisch wurde für 2 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. 28 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.69 - 0.84 (m, 2 H), 1.04 - 1.13 (m, 1 H), 1.14 - 1.25 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.47 - 1.59 (m, 2 H), 1.60 - 1.69 (m, 2 H), 1.82 (br. s., 4 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 2.89 - 2.97 (m, 2 H), 2.99 - 3.11 (m, 6 H), 3.49 - 3.55 (m, 2 H), 4.66 - 4.73 (m, 1 H), 6.71 (t, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.59 (m, 3 H), 7.67 - 7.81 (m, 3 H), 7.85 (d, 2 H), 8.05 - 8.11 (m, 2 H), 8.66 (t, 1 H), 10.13 (s, 1 H). HPLC (Methode 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 764.6 [M+H]+.
Beispiel 98A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-3-[2'-fluor-5'-(methylcarbamoyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(m- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) methyl] carbamat
Durch eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 70.7 mg (0.36 mmol) [2-Fluor-5-(methylcarbamoyl)phenyl]boronsäure in 1.8 ml DMSO wurden Argon geleitet. Man gab unter Argon 27.7 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser zu. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. 103 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
HPLC (Methode 5): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 697 [M-H]". Beispiel 99A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-3-(2'-methyl-4'-{ [(3R)-2-oxopiperidin-3-yl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)-l- oxo- 1 - { [2-(pentafluorethyl) - 1 /i-benzimidazol-6-yl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) - methyl] carbamat
Eine Lösung aus 110 mg (0.14 mmol) 3'-[(2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [2-(pentafluorethyl) - 1 /i-benzimidazol-6-yl] - amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 42.9 mg (0.29 mmol) (3R)-3-Aminopiperidin- 2-on-Hydrochlorid in 2.25 ml DMF wurden mit 75 μΐ (0.4 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 81.3 mg (0.21 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]- N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) getrennt. 24 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. HPLC (Methode 5): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 868.5 [M+H]+.
Beispiel 100A tert-B tyl-[(trans-4- { [(25)-3-(4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-3- yl)- 1 -{ [3-fluor-4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }- 1 -oxopropan-2-yl]carbamoyl jcyclohexyl)- methy 1] carbamat
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [3-fluor-4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 354 mg (0.35 mmol) (4-{ [4-(Dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl}-2-methylphenyl)- boronsäure in 2 ml DMSO gab man 26.9 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O), 74.0 mg (0.70 mmol) Natriumcarbonat und 0.35 ml (19.4 mmol) Wasser. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es wurde noch mal 0.1 eq. (4- { [4-(Dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl}-2-methylphenyl)boronsäure nachgegeben und für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle bestrahlt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 9 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
HPLC (Methode 5): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 824.5 [M+H]+.
Beispiel 101A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(4- methy lpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 2-(4-Mefhylpiperazin-l- yl)pyridin-4-boronsäure (109 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 52 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 723.2 [M+H]+. Beispiel 102A
3-(6-Aniino-2-methylpyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(iraM5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexy l)carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 6-Methyl-5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amin (62 mg, 0.26 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 60 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 58 mg (37% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 654.2 [M+H]+.
Beispiel 103A ieri-Butyl-4-[5-(3-{ (2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-[(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propyl}phenyl)- pyrimidin-2-yl]piperazin- 1 -carboxylat
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und ieri-Butyl-4-[5- (4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]piperazin-l-carboxylat (143 mg, 0.37 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 70 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 798.5 [M+H]+.
Beispiel 104A ieri-Butyl-4-(5-{ 3-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]- amino }-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]phenyl}pyrimidin-2-yl)piperazin-l- carboxylat
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und ieri-Butyl-4-[5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]piperazin-l-carboxylat (140 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 70 mg (36% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 810.5 [M+H]+.
Beispiel 105A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(4- methylpiperazin- 1 -yl)pyrimidin-5-yl] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (184 mg, 0.29 mmol) und 2-(4-Mefhylpiperazin-l- yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin (98 mg, 0.32 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (34 mg, 29 μηιοΐ), Natriumcarbonat (93 mg, 0.88 mmol) und Wasser (0.44 ml, 25 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 86 mg (40% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 724.3 [M+H]+.
Beispiel 106A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- [2- (dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
H3C CH3
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (200 mg, 0.32 mmol) und N,N-Dimethyl-5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (87 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylformamid (3 ml) gelöst und mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (26 mg, 32 μηιοΐ), Natriumcarbonat (101 mg, 0.96 mmol) und Wasser (0.48 ml, 27 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 60 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 669.4 [M+H]+. Beispiel 107A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- [6- (dimethylamino)pyridin-3-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [6-(Dimethylamino)pyridin-3- yl]boronsäure (44 mg, 0.26 mmol) wurden in Dimethylformamid (2 ml) gelöst und mit 1, 1'- Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) ( 19.5 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 60 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, über Celite filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Man erhielt 168 mg Rohprodukt. Dieses wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 668.4 [M+H]+. Beispiel 108A
3-(5-Aniinopyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(iraM5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 5-(4,4,5,5-Tetramefhyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-amin (63 mg, 0.29 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 29 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 640.2 [M+H]+. Beispiel 109A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- [2- (dimethylaniino)pyrimidin-5-yl]-N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und N,N-Dimefhyl- 5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (91 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 47 mg (29% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 657.4 [M+H]+.
Beispiel 110A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- [2-(morpholin-4- yl)pyrimidin-5 -y 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 4-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]morpholin (111 mg, 0.38 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 711.4 [M+H]+. Beispiel 111A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(3-methyl- pyridin-4-yl)-N-(2 -oxo-2, 3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
23-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 3-Mefhyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin (80 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 51 mg (33% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 627.3 [M+H]+.
Beispiel 112A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(4- methylpiperazin-l-yl)pyridin-4-yl] -N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 1 -Methyl-
4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin (111 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 98 mg (57% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 711.4 [M+H]+.
Beispiel 113A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[6-(4- methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl] -N-[4-(l/f-tetrazol-5-yl)phenyi] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und l-Mefhyl-4-[5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin (109 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 70 mg (40% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 723.2 [M+H]+.
Beispiel 114A
3-[4-(Benzyloxy)-2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl] -N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
H3C CH3
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [4-(Benzyloxy)-2- (dimethylamino)pyrimidin-5-yl]boronsäure (98 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (19.5 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 73 mg (39% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 775.5 [M+H]
Beispiel 115A
3-(2-Aniinopyrimidin-5-yl)-N-a/ j/ia-[(iraM5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (200 mg, 0.32 mmol) und 5-(4,4,5,5-Tetramefhyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (78 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylformamid (3 ml) gelöst und mit l, l'-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(ri) (26 mg, 32 μηιοΐ), Natriumcarbonat (101 mg, 0.96 mmol) und Wasser (0.48 ml, 27 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 240 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 0.5 ml IM Salzsäure versetzt, über eine Kartusche filtriert, eingeengt und als Rohprodukt weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 641.3 [M+H]+.
Beispiel 116A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(3-methyl- pyridin-4-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl^ -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 3-Methyl-4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin (84 mg, 0.54 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 639.3 [M+H]+.
Beispiel 117A ~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( 1/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] -3 - [2-(trifluormethyl)pyridin-3 -y 1] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 3-(4,4,5,5-Tetramefhyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluormethyl)pyridin (98 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 24 mg (15% d. Th.) der Titel Verbindung .
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 693.3 [M+H]+. Beispiel 118A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- [2- (cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl] -N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l#- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und N-Cyclopropyl-5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (94 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 44 mg (27% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 681.4 [M+H]+. Beispiel 119A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(5-methyl-l/i- indazol-4-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (5-Methyl-l/i-indazol-4- yl)boronsäure (63 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 39 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 678.4 [M+H]+.
Beispiel 120A ie^Butyl-{ [ira«Ä-4-({ (2^-l-oxo-l-{ [4-(m-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }-3-[2'-(trifluormethyl)- bipheny 1-3 -yl] propan-2-yl } carbamoy l)cyclohexy 1] methyl } carbamat
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (200 mg, 0.32 mmol) und 4,4,5,5-Tetramethyl-2-[2- (trifluormethyl)phenyl]-l,3,2-dioxaborolan (138 mg, 0.51 mmol) wurden in Dimethylformamid (3 ml) gelöst und mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (26 mg, 32 μηιοΐ), Natriumcarbonat (101 mg, 0.96 mmol) und Wasser (0.48 ml, 27 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0.5 ml IN Salzsäure versetzt, eingeengt und als Rohprodukt weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 693.3 [M+H]+. Beispiel 121A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-{4-[3- (methoxymethyl)-4/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl }-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (10 g, 20.7 mmol), 4-[3-(Methoxymethyl)-4/i-l,2,4-triazol-5-yl]anilin-Hydrochlorid (5.0 g, 20.7 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (14.4 ml, 7.6 mmol) wurden in 100 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 31 ml, 33 g, 52 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h refluxiert, mit Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung und wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dabei fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.86 g (21% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.83 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.68 (m, 3 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (t, 2 H), 2.81 - 2.91 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H), 6.69 - 6.81 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.94 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 10.28 (s, 1 H), 14.10 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 671.4 [M+H]+. Beispiel 122A [(2^-3-[5'-(acetylamino)-2'-chlorbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(m-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l#- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und N-[4-Chlor-3-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamid (106 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 73 mg (42% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 715.3 [M+H]+.
Beispiel 123A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(5-methyl-l/i- indazol-4-yl)-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 5- Methyl-l/i-indazol-4-yl)boronsäure (62 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 47 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 694.4 [M+H]+.
Beispiel 124A N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholin-4- yl)pyrimidin-5-yl] -N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L^henylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 4-[5- (4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]morpholin (107 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 15 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 726.4 [M+H]+.
Beispiel 125A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(3- methylpyridin-4-yl)-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4 riazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L^henylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 3- Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin (76 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 59 mg (39% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 654.4 [M+H]+.
Beispiel 126A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl }-L-phenylalaninamid
N-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3-(dimeth^ propoxy]pyridin-3-yl}-L-pheny lalanin (150 mg, 0.26 mmol), 4-(3-Chlor-4/i-l,2,4-triazol-5- yl)anilin (110 mg, 50%ig, 0.28 mmol) und Triethylamin (0.09 ml, 0.64 mmol) wurden in 2.5 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid (50% in Essigsäureethylester, 0.3 ml, 0.5 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 2 h refluxiert und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 81 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 759.5 [M+H]+.
Beispiel 127A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(4-methylpiperazin- l-yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{
chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 2-(4- Methylpiperazin-l-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin (104 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 52 mg (30% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 757.6 [M+H]+.
Beispiel 128A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(3- chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 4-[5-(4,4,5,5- Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]morpholin (99 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 43 mg (25% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 744.5 [M+H]+.
Beispiel 129A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid
H3C CH3
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(3- chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und N,N-Dimefhyl- 5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (85 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 74 mg (47% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 702.5 [M+H]+.
Beispiel 130A
3-[2-(Acetylamino)-4-methylpyrimidin-5-yl] -N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] - methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(4, 4,5,5- tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid (179 mg, 0.26 mmol, Rohprodukt) und N-(5-Brom-4-methylpyrimidin-2-yl)acetamid (92 mg, 0.4 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (31 mg, 26 μηιοΐ), Natriumcarbonat (141 mg, 1.3 mmol) und Wasser (0.4 ml, 22 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 25 mg (14% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 697.5 [M+H]+.
Beispiel 131A
3-(2-Aniino-4-methylpyrimidin-5-yl)-N-a/ j/ia-[(iraM5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }- cyclohexy l)carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid
NH2
N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(4,4,5,^ tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid (179 mg, 0.26 mmol, Rohprodukt) und 5-Brom-4-methylpyrimidin-2-amin (75 mg, 0.4 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (31 mg, 26 μηιοΐ), Natriumcarbonat (141 mg, 1.3 mmol) und Wasser (0.4 ml, 22 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 17 mg (10% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 655.5 [M+H]+.
Beispiel 132A
3- { 3- [4-( { ~N-[(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- [2- (morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl] -L-phenylalanyl }amino)phenyl]-l/i-l,2,4-triazol-5-yl}-2, 2,3,3- tetrafluorpropansäure
N-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholin pyrimidin-5-yl]-L-pheny lalanin (58 mg, 0.1 mmol), 3-[3-(4-Aminophenyl)-l/ ,2,4-triazol-5-yl]- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (35 mg, 0.11 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (54 μΐ, 0.31 mmol) wurden in 1.5 ml Essigsäureethylester gelöst und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 165 mg, 0.26 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h refluxiert. Nach Zugabe von 3-[3-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4- triazol-5-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (35 mg, O. l lmmol), N,N-Diisopropylethylamin (54 μΐ, 0.31 mmol) und 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 165 mg, 0.26 mmol) wurde nochmals 17 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung und wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Man erhielt 78 mg (88% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 854.4 [M+H]+.
Beispiel 133A tert-Butyl-[(trans- - { [(2^-3-(4'-amino-2'-methylbiphenyl-3-yl)- 1-oxo- 1- { [4-( l/Metrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
NH2
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 4-Amino-2-methylphenyl- boronsäure (61 mg, 0.26 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und als Rohprodukt weiter umgesetzt.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 653.4 [M+H]+.
Beispiel 134A N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(6-hydroxy-2- methy lpyridin-3 -yl) -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-pheny lalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1.0 g, 1.6 mmol) und 6-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ol (563 mg, 2.4 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (12 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (184 mg, 0.16 mmol), Natriumcarbonat (507 mg, 4.8 mmol) und Wasser (2.4 ml, 133 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 687 mg (66% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 5): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 655.6 [M+H]+. Beispiel 135A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(2- hydroxypyrimidin-5-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1.0 g, 1.6 mmol) und (2-Hydroxypyrimidin-5- yl)boronsäure (335 mg, 2.4 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (12 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (184 mg, 0.16 mmol), Natriumcarbonat (507 mg, 4.8 mmol) und Wasser (2.4 ml, 133 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 17) gereinigt. Man erhielt 315 mg (31 % d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 642.4 [M+H]+. Beispiel 136A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- { 6- [3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl } -N-(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und N,N-Dimefhyl- 3-{ [5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]oxy}propan-l-amin (112 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (77 mg, 0.73 mmol) und Wasser (0.37 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 92 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.9 min; MS (ESIpos): m/z = 714.5 [M+H]+.
Beispiel 137A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- { 6- [3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl } -N- { 4-[3-(trifluormethyl)-4/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl } -L- phenylalaninamid
H3C CH3
N- [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- { 6-[3-(dimethylamino)- propoxy]pyridin-3-yl}-L-phenylalanin (150 mg, 0.26 mmol), 2-(4-Aminophenyl)-5-trifluormethyl- 1,3,4-triazol (69 mg, 0.26 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.18 ml, 1.0 mmol) wurden in 2.5 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 0.38 ml, 0.64 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 3 h refluxiert und dann mit Wasser und viel Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung und wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 204 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 793.2 [M+H]+.
Beispiel 138A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-[4-methyl-6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(3- chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 4-[4-Mefhyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholin (104 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 17 mg (10% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 757.4 [M+H]+.
Beispiel 139A tert-B tyl-[(trans-4- { [(2^-3-(5'-amino-2'-methylbiphenyl-3-yl)- 1-oxo- 1- { [4-( l/Metrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (200 mg, 0.32 mmol) und 4-Methyl-3-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilin (164 mg, 0.70 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (26 mg, 32 μηιοΐ), Natriumcarbonat (101 mg, 0.96 mmol) und Wasser (0.48 ml, 27 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 240 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, mit 0.5 ml IM Salzsäure versetzt, über eine Kartusche filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 653.4 [M+H]+.
Beispiel 140A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-3-(2'-isopropylbiphenyl-3-yl)-l-({4-[3-(methoxymethyl)-4/i-l,2,4- triazol-5 -yl]phenyl } amino) - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat
Eine Lösung von 125 mg (0.19 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-{4-[3-(methoxymethyl)-4/i-l,2,4-triazol-5- yl]phenyl}-L-phenylalaninamid und 77 mg (0.47 mmol) (2-Isopropylphenyl)boronsäure in 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden mit 0.19 ml (0.37 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 13.7 mg (0.02 mmol) von 1, 1'- Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 30 min bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die organische Phase mit Wasser und wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 57 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.67 - 0.93 (m, 2 H), 0.96 - 1.42 (m, 17 H), 1.47 - 1.74 (m, 4 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H), 2.74 (t, 2 H), 2.84 - 3.01 (m, 2 H), 3.03 - 3.13 (m, 1 H), 3.26 - 3.41 (m, 4 H), 4.51 (m, 2 H), 4.66 - 4.78 (m, 1 H), 6.74 - 6.86 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.26 - 7.45 (m, 4 H), 7.70 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 10.30 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 709 [M+H]+. Beispiel 141A tert-B tyl-[(trans -{ [(2S)-3-[3-(c nol -5-yl)ph
5 -yl] phenyl } amino) - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat
Eine Lösung von 125 mg (0.19 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-{4-[3-(methoxymethyl)-4/i-l,2,4-triazol-5- yl]phenyl}-L-phenylalaninamid und 81 mg (0.47 mmol) Chinolin-5-ylboronsäure in 2 ml N,N- Dimethylformamid wurden mit 0.19 ml (0.37 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 13.7 mg (0.02 mmol) von 1, 1'- Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 30 min bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die organische Phase mit Wasser und wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 97 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.63 - 0.89 (m, 2 H), 1.04 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.42 - 1.59 (m, 2 H), 1.60 - 1.71 (m, 2 H), 2.01 - 2.18 (m, 1 H), 2.72 (m, 2 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 3.09 - 3.24 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.73 - 4.84 (m, 1 H), 6.71 - 6.85 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.41 - 7.56 (m, 3 H), 7.60 - 7.79 (m, 4 H), 7.85 - 8.01 (m, 3 H), 8.17 (dd, 2 H), 8.42 (d, 1 H), 9.08 (d, 1 H), 10.31 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]+. Beispiel 142A ieri-Butyl-4-{ [(5-{3-[(2S)-2-{ [(trans-A-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino }-3-oxopropyl]phenyl}pyridin- 3-yl)sulfonyl]amino jpiperidin- 1 -carboxylat
~N-alpha-[(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenylalaninamid
(195 mg, 0.28 mmol) und feri-Butyl-4-{ [(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]amino }piperidin-l- carboxylat (139 mg, 0.33 mmol) wurden in 2 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit Argon gespült und unter Argon mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (32 mg, 27.6 μηιοΐ), Natriumcarbonat (146 mg, 1.4 mmol) und Wasser (0.42 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min in der Mikrowelle (Biotage Initiator) bei 110°C gerührt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 29.7 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 920.6 [M+H]+.
Beispiel 143A
/V-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholin-4- yl)pyridin-4-yl]-/V-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
100 mg (0.16 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 93 mg (0.32 mmol) 4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholin wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 66 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESfneg): m/z = 708 [M-H]\
Beispiel 144A
N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholin-4- yl)pyrimidin-5 -y 1] -L-phenylalanin
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (368 mg, 0.76 mmol) und 4-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2- yl]morpholin wurden in Dimethylsulfoxid (6 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (89 mg, 0.076 mmol), Natriumcarbonat (242 mg, 2.3 mmol) und Wasser (1.15 ml, 63.6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und anschließend chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 61 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.66 - 0.86 (m, 2 H), 1.03 - 1.27 (m, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 1.44 - 1.69 (m, 5 H), 1.87 - 2.02 (m, 1 H), 2.65 - 2.76 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 3.60 - 3.76 (m, 8 H), 3.87 - 3.98 (m, 1 H), 6.65 - 6.81 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.27 - 7.41 (m, 2 H), 8.62 (s, 2 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 568.3 [M+H]+. Beispiel 145A 2,2,3,3-Tetrafluor-3-[3-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]propansäure
Eine Lösung aus 1.22 g (6.8 mmol) 4-Nitrobenzolcarboximidohydrazid (Beschrieben in: J. Liebigs Ann. Chem. 1897, 298, 51-52) in 50 ml Dichlormethan wurde mit 3.5 g (20 mmol) 3,3,4,4- Tetrafluordihydrofuran-2,5-dion 2 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 50 ml Acetonitril zugegeben, über Nacht bei RT gerührt und dann eingeengt. Man erhielt 2.3 g (quant.) der Titelverbindung welche ohne Aufreinigung weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.72 min; MS (ESIneg): m/z = 333.1 [M-H]\
Beispiel 146A
3-[3-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure
Eine Lösung aus 2.3 g (6.9 mmol) 2,2,3,3-Tetrafluor-3-[3-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-5- yl]propansäure in Methanol (115 ml) wurde mit Ammoniumformiat (1.7 g, 27 mmol) und Palladium/Kohle (10%ig, 732 mg, 0.69 mmol) versetzt und 30 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingeengt. Man erhielt 4.1 g (quant., 50% Reinheit) der Titelverbindung welche ohne Aufreinigung weiter umgesetzt wurde. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 305.0 [M+H]+.
Beispiel 147A
~N-alpha-[(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3-(4-chlorpyridin- 3-yl)-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid
3- Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninarnid (150 mg, 0.24 mmol) und 4- Chlor-3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin (84 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 210 min bei 1 10°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 17 mg (1 1% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 675.4 [M+H]+.
Beispiel 148A
4- (5-{4-[(Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl } -L-phenylalanyl)amino]phenyl } -IH-l ,2,4-triazol-3-yl)- 2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure
Eine Lösung aus Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-L-phenylalanin (80 mg, 0.14 mmol) und 4-[5-(4- Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure-trifluoressigsäure (1: 1) (96 mg, 0.21 mmol) in DMF (2.5 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.1 ml, 0.55 mmol) versetzt und HATU (63 mg, 0.17 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Danach wurden zusätzlich 4-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3- yl]-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure-trifluoressigsäure (1: 1) (64 mg, 0.14 mmol) und HATU (52 mg, 0.14 mmol) zugegeben und die Mischung wurde weiter über Nacht bei RT gerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser/ Acetonitril verdünnt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoroessigsäure). Man erhielt 32 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 919 [M+H]+.
Beispiel 149A 3-(5-{4-[(Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl } -L-phenylalanyl)amino]phenyl } -IH-l ,2,4-triazol-3-yl)- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure
Eine Lösung aus Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-L-phenylalanin (80 mg, 0.14 mmol) und 3-[5-(4- Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-trirluoressigsäure (1 : 1) (78 mg, 0.21 mmol) in DMF (2.5 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.1 ml, 0.55 mmol) versetzt und HATU (63 mg, 0.17 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser/ Acetonitril verdünnt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoroessigsäure). Man erhielt 52 mg (39% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 869 [M+H]+.
Beispiel 150A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(3-oxo- 2,3 -dihydro- 1 /i-indazol-6-yl) -L-pheny lalaninamid
Br
3-Brom-N-[(iraws-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)am
6-Amino-l/i-indazol-3(2//)-on und N,N-Diisopropylethylamin werden in Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester) versetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 h refluxiert und weitere 48 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
Beispiel 151A ieri-Butyl-{ [ira«1y-4-({ (2lS')-3-[2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(3-oxo- 2,3 -dihydro- 1 /i-indazol-6-yl) -L-pheny lalaninamid und [2-Methyl-5 -morpholin-4-ylsulf onyl) - phenyl]boronsäure werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 152A ie^Butyl-{ [ira«Ä-4-({ (2^-3-[2'-methyl-5'-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(3-oxo- 2,3 -dihydro- 1 /i-indazol-6-yl) -L-pheny lalaninamid und [2-Methyl-5 -(Pyrrolidin- 1 -ylsulf onyl) - phenyl]boronsäure werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 153A ieri-Butyl- { [trans-A-( { (2,S,)-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3- dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [5-(Benzyl-sulfamoyl)-2-mefhylphenyl]- boronsäure werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 154A ieri-Butyl-{ [ira«1y-4-({ (2lS')-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(3-oxo-2,3- dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat
H 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [5-(Dimethyl-sulfamoyl)-2-mefhylphenyl]- boronsäure werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 155A ieri-Butyl-4-[5-(3-{ (2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propyl}phenyl)pyrimidin-2- yljpiperazin- 1 -carboxylat
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und ieri-Butyl-4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]piperazin-l -carboxylat werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 156A
N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2- (dimethylarrüno)pyrimidin-5-yl]-N-(3-oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phen
H3C CH3 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(3
2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und N,N-Dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramefhyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 157A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(3-methyl- pyridin-4-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und 3-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 158A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(4- methylpiperazin-l-yl)pyridin-4-yl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und l-Methyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramefhyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 159A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- { 6- [3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl } -N-(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)-L- phenylalaninamid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und N,N-Dimethyl-3-{ [5-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]oxy }propan-l-amin werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel 160A
2,2,3, 3,4,4-Hexafluor-4-[5-(4-nitrophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]butansäure
Eine Lösung von 4-Nitrobenzolcarboximidohydrazid (900 mg, 5.0 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit 3,3,4,4,5,5-Hexafluordihydro-2/i-pyran-2,6(3//)-dion (2.0 ml, 15.0 mmol) versetzt, anschließend mit Acetonitril (20 ml) versetzt und 3 h bei 50°C gerührt, dann über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch 4 h bei 90°C gerührt und nach Zugabe von 4Ä- Molsieb wurde für weitere 4 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Lauf mittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoroessigsäure). Man erhielt 1.49 g (77% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 383 [M-H]\
Beispiel 161A
4-[5-(4-Aminophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure-Hydrochlorid
X HCl 2,2,3,3,4,4-Hexafluor-4-[5-(4-nitrophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]butansäure (4.21 g, 10.96 mmol) und Zinn(II)chloridhydrat (9.89 g, 43.8 mmol) wurden in Ethanol (70 ml) 1 h bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser zugegeben und mit festem Natriumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Das Gemisch wurde von den Salzen filtriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit IN Salzsäure sauer gestellt und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit Aceton und wenig Methanol gerührt und abgesaugt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 3.59 g (76% d. Th.) der Titel Verbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.44 min; MS (ESIneg): m/z = 353 [M-H-HC1]". Ausführungsbeispiele
Beispiel 1 iraay-4-(Aminomethyl)-N-[(2S)-3-[5Xbenzylsulfa^
tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 47 mg (0.07 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.40 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.015 ml (0.058 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 21 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2H), 1.03 - 1.28 (m, 2H), 1.34 - 1.53 (m, 2H), 1.60 - 1.76 (m, 3H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 2.85 - 2.97 (m, 1H), 3.06 - 3.15 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 4.66 - 4.76 (m, 1H), 7.12 - 7.39 (m, 9H), 7.44 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.71 (br. s, 3H), 7.78 (d, 2H), 7.96 (d, 2H) 8.10 (t, 1H), 8.22 (d, 1H) 10.48 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 707 [M+H-HC1]+. Beispiel 2 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - [2'-methyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxarnid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 58 mg (0.076 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[2'-methyl-5'-(pyrrolidin-l- ylsulfony l)biphenyl-3 -yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.38 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT und 2 h bei 40°C gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.047 ml (0.19 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung weitere 2 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 37 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.95 (m, 2H), 1.02 - 1.26 (m, 2H), 1.34 - 1.52 (m, 2H), 1.58 - 1.77 (m, 8H), 2.02 - 2.14 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.56 - 2.64 (m, 2H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 3.05 - 3.17 (m, 6H), 4.66 - 4.78 (m, 1H), 7.19 (br. d, 1H), 7.27 (br. s, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.21 (d, 1 H), 10.45 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 671 [M+H-HC1]+. Beispiel 3 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxarrüd-Hydrochlorid
Eine Suspension von 78 mg (0.099 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[2'-methyl-5'-(morpholin- 4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.17 ml (0.7 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT und 2 h bei 40°C gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.025 ml (0.1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung weitere 2 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 46 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2H), 1.01 - 1.29 (m, 2H), 1.34 - 1.51 (m, 2H), 1.58 - 1.78 (m, 3H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.53 - 2.62 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.87 - 2.97 (m, 1H), 3.07 - 3.17 (m, 1H), 3.56 - 3.65 (m, 4H), 4.67 - 4.78 (m, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 7.27 - 7.42 (m, 4H), 7.53 - 7.62 (m, 2H), 7.67 - 7.75 (m, 3H), 7.78 (d, 2H) 7.96 (d, 2H) 8.23 (d, 1H) 10.50 (s, 1H)
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 686 [M+H-HC1]+. Beispiel 4 iraws-4-(Aminomemyl)-N-[(2S>^
(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 53 mg (0.071 mmol) feri-Butyl-[(ira -4-{ [(2lS')-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.125 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 47 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.96 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.32 - 1.51 (m, 2 H), 1.57 - 1.79 (m, 3 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 (s, 6 H), 2.86 - 2.98 (m, 1 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 4.65 - 4.80 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.64 - 7.72 (br. s, 3 H), 7.77 (d, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 10.46 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H-HC1]+.
Beispiel 5 ira«.y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-l-oxo-3-(3'-sulfamoylbiphenyl-3-yl)-l-{ [4-(m-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid
Eine Suspension von 37 mg (0.053 mmol) ίβΓί-ΒυΙγ1- [(ίΓαΜ5-4-{ [(25)-1-οχο-3-(3'- sulfamoylbiphenyl-3-yl)-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}- cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.18 ml (0.8 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei 40°C und 72 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend via HPLC (Methode 8) chromatographiert. Man erhielt 14 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.93 - 1.07 (m, 2 H), 1.24 - 1.48 (m, 3 H), 1.48 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.78 (m, 2 H), 1.78 - 1.91 (m, 2 H), 2.16 - 2.26 (m, 1 H), 2.73 (d, 2 H), 3.06 (dd, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 2 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 7.81 - 7.85 (m, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 2 H), 8.09 - 8.12 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 603 [M+H-HC1]+.
Beispiel 6 /raws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - [3'-(cyclopropylsulfamoyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1-{ [4-(l/f- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 24 mg (0.032 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[ - (cyclopropylsulf amoy l)bipheny 1-3 -yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.04 ml (0.16 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT und anschließend 2 h bei 40°C gerührt. Nach Zugabe weiterer mit 0.04 ml (0.16 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 2 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend via HPLC (Methode 8) chromatographiert. Man erhielt 6 mg (27% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.43 - 0.53 (m, 4 H), 0.93 - 1.07 (m, 3 H), 1.25 - 1.47 (m, 3 H), 1.48 - 1.60 (m, 1 H), 1.62 - 1.78 (m, 2 H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 2.12 - 2.27 (m, 2 H), 2.73 (d, 2 H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 4 H), 7.76 - 7.82 (m, 2 H), 7.90 - 7.96 (m, 2 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 643 [M+H-HC1]+.
Beispiel 7
/raws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - [4'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4- (l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 67 mg (0.09 mmol) feri-Butyl-[(ira -4-{ [(2lS')-3-[4'-(dimethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.157 ml (0.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.07 ml (0.27 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 28 mg (45% d. Th.) der Titel Verbindung . :H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.97 (m, 2 H), 1.04 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 - 1.54 (m, 2 H), 1.61 - 1.78 (m, 3 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.60 (s, m, 7 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.34 (m, 3 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 3 H), 7.78 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.44 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H-HC1]+. Beispiel 8 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS')-3-[4'-methoxy-3'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]- 1-oxo-l- { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 78 mg (0.1 mmol) feri-Butyl-[(ira -4-{ [(2lS')-3-[4'-methoxy-3'-(morpholin-4- ylsulfony l)biphenyl-3 -yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.48 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT und 2 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 57 mg (78% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.96 - 1.11 (m, 2 H), 1.28 - 1.49 (m, 2 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 1.65 - 1.91 (m, 4 H), 2.20 - 2.28 (m, 1 H), 2.74 (d, 2 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.14 - 3.18 (m, 4 H), 3.23 (dd, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.64 - 3.67 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.77 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.69 - 7.73 (m, 2 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.89 - 7.93 (m, 2 H), 7.97 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H-HC1]+. Beispiel 9 /raws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(5-oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid- Hydrochlorid
Eine Suspension von 100 mg (0.12 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[2'-methyl-5'-(morpholin- 4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(5-oxo-4,5-dihydro- IH- 1 ,2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.22 ml (0.87 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 74 mg (80% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74 - 0.96 (m, 2 H), 1.01 - 1.29 (m, 2 H), 1.35 - 1.50 (m, 2 H), 1.57 - 1.77 (m, 3 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.80 - 2.88 (m, 4 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.60 (d, 4 H), 4.65 - 4.78 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.39 (m, 3 H), 7.41 (d, 1 H), 7.53 - 7.75 (m, 10 H), 8.17 (d, 1 H), 10.31 - 10.36 (m, 1 H), 11.50 - 1 1.55 (m, 1 H), 1 1.83 - 11.89 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 702 [M+H-HC1]+. Beispiel 10 /raws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid- Hydrochlorid
Eine Suspension von 108 mg (0.14 mmol) ieri-Butyl-{ [ira«5-4-({ (2lSr)-3-[2'-methyl-5'-(morpholin- 4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] -1 -oxo- 1 -[(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 7 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.24 ml (0.97 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.24 ml (0.97 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 4 h bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 77 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.71 - 0.94 (m, 2 H), 0.97 - 1.29 (m, 2 H), 1.31 - 1.49 (m, 2 H), 1.57 - 1.77 (m, 3 H), 1.98 - 2.12 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.76 - 2.85 (m, 4 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.56 - 3.66 (m, 4 H), 4.61 - 4.73 (m, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 3 H), 7.40 (m, 2 H), 7.58 (m, 2 H), 7.72 (br. s, 3 H), 8.16 (d, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 675 [M+H-HC1]+. Beispiel 11 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 -
[(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-
Hydrochlorid
Eine Suspension von 33 mg (0.043 mmol) ίβΓί-ΒυΙγ1- { [ίΓαΜ5-4-({(25)-3-[2'^ε11ιγ1-5'-(ργΓΓθ1ϊ(ϋη-1- ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]- 1-oxo- l-[(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.076 ml (0.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach weiterer zweifacher Zugabe von 0.03 ml (0.12 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über Nacht bei RT oder 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 26 mg (83% d. Th.) der Titel Verbindung. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.96 (m, 2 H), 0.99 - 1.29 (m, 2 H), 1.32 - 1.48 (m, 2 H), 1.64 (m, 7 H), 1.98 - 2.12 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), (2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.81 - 2.94 (m, 1 H),
3.02 - 3.15 (m, 5 H), 3.53 (s, 1 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 3 H), 8.13 (d, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 659 [M+H-HC1]+.
Beispiel 12 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-{(2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(2-oxo-
2.3 -dihydro- 1 /i-benzimidazol-5 -yl)amino] propan-2-yl } cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid
Eine Suspension von 127 mg (0.16 mmol) ieri-Butyl-{ [ira«Ä-4-({(2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl]- 1-oxo-l -[(2-0X0-2, 3-dihydro-l/i-benzimidazol -5-yl)amino]propan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 5.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.28 ml (1.1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.2 ml (0.8 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über 4 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 86 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (300 MHz, MeO#-d4): δ = ppm 0.90 - 1.12 (m, 2 H), 1.21 - 1.45 (m, 2 H), 1.45 - 1.59 (m, 1 H), 1.60 - 1.69 (m, 1 H), 1.73 - 1.90 (m, 3 H), 2.13 - 2.23 (m, 4 H), 2.72 (d, 2 H), 3.03 (dd, 1 H), 3.22 (dd, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 4.77 (dd, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.18 (d, 7 H), 7.30 - 7.43 (m, 4 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.66 (dd, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 695 [M+H-HC1]+.
Beispiel 13 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(5- oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-
Hydrochlorid
Eine Suspension von 66 mg (0.08 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl]- 1-oxo-l -{ [4-(5-oxo-4, 5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino }propan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)-methyl]carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.1 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über 3 h bei 45-50°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 52 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.92 - 1.12 (m, 2 H), 1.24 - 1.47 (m, 2 H), 1.48 - 1.61 (m, 1 H), 1.62 - 1.72 (m, 1 H), 1.74 - 1.91 (m, 3 H), 2.20 (m, 4 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 4.04 - 4.08 (m, 2 H), 7.10 - 7.25 (m, 7 H), 7.31 - 7.42 (m, 3 H), 7.52 - 7.55 (m, 1 H), 7.60 - 7.74 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 722 [M+H-HC1]+. Beispiel 14 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-6-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 23 mg (0.026 mmol) tert-Butyl-4-[({y-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 - yl)phenyl]amino }propyl]-6-methylbiphenyl-3-yl}carbonyl) amino]piperidin-l-carboxylat in 1.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.05 ml (0.18 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.03 ml (0.13 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan und rühren über 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgenommen und lyophilisiert. Man erhielt 19 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.97 (m, 2 H), 1.03 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 - 1.53 (m, 2 H), 1.70 (m, 5 H), 1.85 - 1.97 (m, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 2.82 - 3.04 (m, 3 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.93 - 4.10 (m, 1 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.33 (m, 4 H), 7.78 (d, 7 H), 7.95 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.57 - 8.82 (m, 2 H), 10.54 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 664 [M+H-HC1]+. Beispiel 15
3'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 28 mg (0.033 mmol) tert-Butyl-4-[({y-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 - yl)phenyl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 1.2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.08 ml (0.33 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 22 mg (88% d. Th.) der Titel Verbindung .
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.78 - 0.95 (m, 2 H), 1.05 - 1.17 (m, 1 H), 1.17 - 1.29 (m, 1 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.47 - 1.55 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 5 H), 1.89 - 1.98 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.87 - 3.04 (m, 3 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.98 - 4.09 (m, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.78 (m, 6 H), 7.96 (d, 2 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.62 - 8.81 (m, 2 H), 10.49 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 630 [M+H-HC1]+.
Beispiel 16 3'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amin)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amin}propyl] -N-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-6-methylbiphenyl-3-carboxamid- Hydrochlorid
Eine Suspension von 19 mg (0.021 mmol) tert-Butyl-6-[({y-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 - yl)phenyl] amino } propyl] -6-methylbipheny 1-3 -yl } carbonyl)amino] -3 -azabicyclo [3.1.0] hexan-3 - carboxylat in 0.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.05 ml (0.21 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.03 ml (0.11 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgenommen und lyophilisiert. Man erhielt 13 mg (79% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.97 (m, 3 H), 1.01 - 1.29 (m, 3 H), 1.34 - 1.53 (m, 3 H), 1.70 (s, 4 H), 1.96 (br. s., 2 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 2.98 - 3.03 (m, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.64 - 4.78 (m, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 5 H), 7.64 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.80 (m, 5 H), 7.98 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.87 - 9.05 (m, 1 H), 9.39 - 9.56 (m, 1 H), 10.50 - 10.62 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 662 [M+H-HC1]+.
Beispiel 17 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3- [6-methyl-3'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amin}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 119 mg (0.16 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[6-methyl-3'-(morpholin-4- ylcarbonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 5.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.27 ml (1.1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 71 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.95 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 2 H), 1.35 - 1.47 (m, 1 H), 1.49 - 1.58 (m, 1 H), 1.63 - 1.78 (m, 3 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.56 - 2.65 (m, 2 H), 2.86 (dd, 1 H), 3.03 (dd, 1 H), 3.51 - 3.66 (m, 4 H), 4.59 - 4.72 (m, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 3 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 7.77 (m, 6 H), 7.95 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.44 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H-HC1]+. Beispiel 18 5'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}-2'-methylbiphenyl-3- carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 42 mg (0.05 mmol) tert-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-[3'-({2-[2-(2- methoxyethoxy)ethoxy] ethyl } carbamoyl)-6-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.09 ml (0.35 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.04 ml (0.15 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 30 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.96 (m, 1 H), 1.03 - 1.30 (m, 2 H), 1.33 - 1.47 (m, 1 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.61 - 1.78 (m, 4 H), 2.01 - 2.11 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.38 - 3.42 (m, 2 H), 3.43 - 3.53 (m, 9 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 3 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 1 H), 7.67 (br. s, 3 H), 7.77 (m, 5 H), 7.94 (d, 2 H), 8.16 (d, 1 H), 8.51 - 8.59 (m, 1 H), 10.46 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 727 [M+H-HC1]+. Beispiel 19
5'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2'-methyl-N-[l-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]biphenyl-3-carboxamid- Hydrochlorid
Eine Suspension von 44 mg (0.05 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-(6-methyl-3'-{ [l-(propan-2- yl)piperidin-4-yl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)- 1-oxo-l -{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.8 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 42 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.21 (m, 2 H), 1.24 (d, 6 H), 1.36 - 1.48 (m, 1 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.63 - 1.80 (m, 3 H), 1.89 - 2.04 (m, 4 H), 2.09 - 2.16 (m, 4 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.86 (dd, 1 H), 2.96 - 3.12 (m, 3 H), 3.39 - 3.45 (m, 1 H), 3.93 - 4.12 (m, 1 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 3 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.70 - 7.87 (m, 7 H), 7.96 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.52 - 8.62 (m, 1 H), 10.48 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 706 [M+H-HC1]+.
Beispiel 20 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}-6-methylbiphenyl-3- carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 45 mg (0.05 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[5'-({2-[2-(2- methoxyethoxy)ethoxy] ethyl } carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.38 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 19 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.95 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.32 - 1.52 (m, 2 H), 1.57 - 1.78 (m, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.59 (d, 2 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 3.34 - 3.41 (m, 7 H), 3.43 - 3.53 (m, 9 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 4 H), 7.55 (d, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.85 (d, 2 H), 8.09 (d, 1 H), 8.42 - 8.49 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 727 [M+H-HC1]+. Beispiel 21
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}-6-methylbiphenyl-3- carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 56 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[5'-({2-[2-(2- hydroxyethoxy)ethoxy] ethyl } carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.1 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.48 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 40 mg (73% d. Th.) der Titel Verbindung .
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.94 (m, 2 H), 1.05 - 1.16 (m, 1 H), 1.16 - 1.28 (m, 1 H), 1.36 - 1.44 (m, 1 H), 1.45 - 1.52 (m, 1 H), 1.61 - 1.77 (m, 3 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.37 (m, 4 H), 3.42 (m, 3 H), 3.46 - 3.52 (m, 7 H), 4.67 - 4.76 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 4 H), 7.64 - 7.75 (m, 5 H), 7.78 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.43 - 8.51 (m, 1 H), 10.48 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 713.6 [M+H-HC1]+. Beispiel 22
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}-2-methylbiphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 53 mg (0.065 mmol) tert-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-[4'-({2-[2-(2- methoxyethoxy)ethoxy] ethyl } carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.11 ml (0.45 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 39 mg (76% d. Th.) der Titel Verbindung .
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.97 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 - 1.54 (m, 2 H), 1.60 - 1.77 (m, 3 H), 1.99 - 2.15 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.34 - 3.43 (m, 4 H), 3.45 - 3.55 (m, 8 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.09 - 7.37 (m, 5 H), 7.64 - 7.85 (m, 8 H), 7.97 (d, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 8.44 - 8.53 (m, 1 H), 10.49 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 727.6 [M+H-HC1]+. Beispiel 23 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-
Hydrochlorid
Eine Suspension von 83 mg (0.11 mmol) feri-Butyl-[(ira -4-{ [(2lS')-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl]- 1-oxo-l -{ [4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}propan- 2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 4.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.19 ml (0.76 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 45 mg (59% d. Th.) der Titel Verbindung .
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.33 - 1.52 (m, 2 H), 1.58 - 1.78 (m, 3 H), 2.00 - 2.15 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 (s, 6 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 6 H), 8.19 (d, 1 H), 10.47 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 661.5 [M+H-HC1]+.
Beispiel 24 ira«1y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS')-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-3-{3'-[(4- methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxopropan-2-yl] cyclohexancarboxamid- Hydrochlorid
Eine Suspension von 14 mg (0.02 mmol) tert-Butyl-[(trans- -{ [(2S)-l-{ [4-(3-chlor- H-l,2,4- triazol-5 -yl)phenyl] amino } -3 - { 3 '- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3 -y 1 } - 1 -oxopropan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat in 0.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.03 ml (0.13 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 11 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.02 - 1.16 (m, 1 H), 1.16 - 1.28 (m, 1 H), 1.36 - 1.52 (m, 2 H), 1.60 - 1.76 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.72 - 2.79 (m, 3 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.04 - 3.17 (m, 3 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 7.27 - 7.43 (m, 3 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.64 - 7.82 (m, 8 H), 7.89 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 10.87 - 11.02 (m, 1 H), 14.72 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 683.5 [M+H-HC1]+. Beispiel 25 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}-2-methylbiphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 55 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-[4'-({2-[2-(2- hydroxyethoxy)ethoxy] ethyl } carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.05 ml (0.2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 27 mg (51 % d. Th.) der Titel Verbindung . Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.30 (m, 2 H), 1.46 (br. s., 2 H), 1.61 - 1.77 (m, 3 H), 2.01 - 2.15 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.33 - 3.55 (m, 16 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 7.09 - 7.38 (m, 5 H), 7.68 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.79 (m, 4 H), 7.98 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 8.51 (t, 1 H), 10.54 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 713.6 [M+H-HC1]+. Beispiel 26 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)- 1- { [4-(3-chlor-4/M ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino } -3-[4'- (mo holin-4-ylcarbonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxopropan-2-yl }cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 52 mg (0.07 mmol) ίβΓί-ΒυΙγ1- { [ίΓαΜ5-4-({(25)-1-{ [4-(3-ο1ι1θΓ-4/ί-1,2,4- triazol-5-yl)phenyl]amino}-3-[4'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxopropan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 42 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.73 - 0.95 (m, 2 H), 0.97 - 1.28 (m, 2 H), 1.31 - 1.52 (m, 2 H), 1.57 - 1.76 (m, 3 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.49 - 3.69 (m, 8 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.60 (s, 1 H), 7.62 - 7.78 (m, 7 H), 7.88 (d, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 14.67 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 670.5 [M+H-HC1]+.
Beispiel 27 ira«1y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS')-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-3-{4'-[(4- methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxopropan-2-yl] cyclohexancarboxamid- Hydrochlorid
Eine Suspension von 69 mg (0.07 mmol) feri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4- triazol-5-yl)phenyl]amino } -3-{ 4'-[(4-methylpiperazin-l -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl }- 1 -oxopropan- 2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.15 ml (0.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 61 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.00 - 1.30 (m, 2 H), 1.33 - 1.54 (m, 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 3 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.75 (m, 3 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.00 - 3.17 (m, 4 H), 3.31 - 3.43 (m, 4 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 7.64 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.76 (d, 2 H), 7.79 - 7.86 (m, 3 H), 7.89 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 10.97 - 11.15 (m, 1 H), 14.61 - 14.90 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 683.5 [M+H-HC1]+.
Beispiel 28 5'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-N-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}-2'-methylbiphenyl-3- carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 55 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-[3'-({2-[2-(2- hydroxyethoxy)ethoxy] ethyl } carbamoyl)-6-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.07 ml (0.27 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 31 mg (60% d. Th.) der Titel Verbindung . Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.78 - 0.94 (m, 2 H), 1.06 - 1.28 (m, 2 H), 1.35 - 1.48 (m,
1 H), 1.49 - 1.56 (m, 1 H), 1.64 - 1.77 (m, 3 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.55 - 2.61 (m,
2 H), 2.86 (dd, 1 H), 3.04 (dd, 1 H), 3.40 (m, 7 H), 3.46 - 3.53 (m, 8 H), 4.61 - 4.69 (m, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 3 H), 7.38 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 2 H), 7.78 (d, 3 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.97 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 8.54 (t, 1 H), 10.46 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 713.6 [M+H-HC1]
Beispiel 29
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 40 mg (0.05 mmol) feri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(3'-{ [2-(morpholin-4- yl)ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1-oxo- 1- { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.09 ml (0.36 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.09 ml (0.36 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 24 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 37 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.97 (m, 2 H), 0.99 - 1.28 (m, 2 H), 1.30 - 1.56 (m, 2 H), 1.59 - 1.76 (m, 3 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.05 - 3.18 (m, 3 H), 3.30 - 3.35 (m, 4H), 3.65 - 3.74 (m, 3 H), 3.76 - 3.86 (m, 2 H), 3.89 - 4.00 (m, 2 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.69 - 7.90 (m, 8 H), 7.96 (d, 2 H), 8.18 - 8.28 (m, 2 H), 8.98 - 9.06 (m, 1 H), 10.57 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 680.5 [M+H-HC1]+. Beispiel 30
3'-[(2lS,)-2-({ [ira«>y-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-
5-yl)phenyl]amino}-3-oxopropyl]-N-[l-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]biphenyl-3-carboxamid-
Hydrochlorid
Eine Suspension von 49 mg (0.06 mmol) feri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4- triazol-5-yl)phenyl]amino } -1 -oxo-3-(3'- { [1 -(propan-2-yl)piperidin-4-yl]carbamoyl }biphenyl-3- yl)propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.8 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.42 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 45 mg (94% d. Th.) der Titel Verbindung .
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.01 - 1.20 (m, 2 H), 1.25 (d, 6 H), 1.35 - 1.53 (m, 3 H), 1.59 - 1.77 (m, 4 H), 1.94 - 2.05 (m, 4 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.01 - 3.17 (m, 3 H), 3.31 - 3.41 (m, 3 H), 3.99 - 4.11 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.72 - 7.85 (m, 9 H), 7.87 (d, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 10.02 - 10.13 (m, 1 H), 10.54 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 725.6 [M+H-HC1]+. Beispiel 31 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - { 3'- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 47 mg (0.06 mmol) feri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-{3'-[(4-methylpiperazin-l- yl)carbony l]biphenyl-3 -yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.11 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.03 ml (0.13 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 24 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 43 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.68 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.26 (m, 2 H), 1.34 - 1.53 (m, 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.03 - 3.19 (m, 4 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 3 H), 7.47 - 7.56 (m, 2 H), 7.63 - 7.84 (m, 9 H), 7.96 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 10.60 (s, 1 H), 10.89 (br. s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 650.5 [M+H-HC1]+.
Beispiel 32 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-[l-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 47 mg (0.06 mmol) ier^Butyl-[(iraws-4-{ [(2S)-l-oxo-3-(3'-{ [l-(propan-2- yl)piperidin-4-yl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1- { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über 48 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 36 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.01 - 1.20 (m, 2 H), 1.25 (m, 8 H), 1.34 - 1.54 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m, 3 H), 1.90 - 2.18 (m, 6 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 2.99 - 3.18 (m, 3 H), 3.97 - 4.13 (m, 1 H), 4.66 - 4.79 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 7.71 - 7.86 (m, 7 H), 7.96 (d, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 9.84 - 9.97 (m, 1 H), 10.56 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 692.6 [M+H-HC1]+.
Beispiel 33 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-2-methylbiphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid
Eine Suspension von 51 mg (0.06 mmol) tert-Butyl-6-[({ -[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 - yl)phenyl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3- carboxylat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.15 ml (0.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.07 ml (0.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 37 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.97 (m, 2 H), 1.02 - 1.28 (m, 2 H), 1.34 - 1.53 (m, 2 H), 1.62 - 1.77 (m, 3 H), 1.95 - 2.02 (m, 2 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.56 - 2.65 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 2.98 - 3.04 (m, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.33 - 3.36 (m, 5 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.79 (d, 2 H), 7.83 (br. s., 3 H), 7.98 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.90 - 9.06 (m, 1 H), 9.44 - 9.59 (m, 1 H), 10.54 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 662.6 [M+H-HC1]+.
Beispiel 34
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 50 mg (0.06 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-(3'-{ [2-(diethylamino)- ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1-oxo- 1- { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.11 ml (0.45 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 38 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.77 - 0.94 (m, 2 H), 1.02 - 1.17 (m, 2 H), 1.21 (t, 6 H), 1.35 - 1.44 (m, 1 H), 1.46 - 1.53 (m, 1 H), 1.60 - 1.76 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 3.19 (q, 4 H), 3.23 - 3.27 (m, 3 H), 3.62 - 3.69 (m, 2 H), 4.69 - 4.77 (m, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.72 (br. s, 3 H), 7.76 - 7.88 (m, 6 H), 7.96 (d, 2 H), 8.22 - 8.29 (m, 2 H), 9.04 (t, 1 H), 10.62 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 666.8 [M+H-HC1]+.
Beispiel 35 5'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-2'-methylbiphenyl-3-carboxamid- Hydrochlorid
Eine Suspension von 50 mg (0.06 mmol) tert-Butyl-6-[({5'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 - yl)phenyl] amino } propyl] -2'-methylbipheny 1-3 -yl } carbonyl) amino] -3 -azabicyclo [3.1.0] hexan-3 - carboxylat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.15 ml (0.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.07 ml (0.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 48 h rühren bei RT und 24 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 28 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.78 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.30 (m, 2 H), 1.35 - 1.59 (m, 2 H), 1.61 - 1.79 (m, 3 H), 1.98 (br. s., 2 H), 2.09 - 2.16 (m, 4 H), 2.57 - 2.65 (m, 2 H), 2.86 (dd, 1 H), 2.97 - 3.08 (m, 2 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 7.13 - 7.23 (m, 3 H), 7.39 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.78 (m, 8 H), 7.96 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.83 - 9.01 (m, 1 H), 9.35 - 9.50 (m, 1 H), 10.50 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 666.8 [M+H-HC1]+.
Beispiel 36 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3- [2'-methyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid- Hydrochlorid
Eine Suspension von 58 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[2'-methyl-5'-(pynolidm-l- ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl] amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.13 ml (0.52 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.06 ml (0.22 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 48 h rühren bei RT und 48 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 41 mg (76% d. Th.) der Titel Verbindung . Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.94 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.33 - 1.51 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m, 7 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.05 - 3.15 (m, 5 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.61 - 7.79 (m, 8 H), 8.21 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 687.4 [M+H-HC1]+ Beispiel 37
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-[2-(piperidin-l-yl)ethyl]biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 74 mg (0.09 mmol) ίβΓί-ΒυΙγ1-[(ίΓαΜ5-4-{ [(25)-1-οχο-3-(4'-{ [2-(ρϊρεΓΪ(1ϊη-1- yl)ethyl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}- cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.17 ml (0.67 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 68 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.95 (m, 2 H), 1.00 - 1.27 (m, 2 H), 1.30 - 1.54 (m, 2 H), 1.73 (m, 7 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.84 - 2.98 (m, 3 H), 3.14 (dd, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 3 H), 3.49 - 3.59 (m, 2 H), 3.63 - 3.73 (m, 2 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 2 H), 7.48 - 7.59 (m, 2 H), 7.83 (m, 9 H), 7.96 (d, 2 H), 8.20 - 8.31 (m, 2 H), 9.00 - 9.08 (m, 1 H), 9.80 - 9.99 (m, 1 H), 10.62 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 678.6 [M+H-HC1]+
Beispiel 38 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propyl] -6-chlorbiphenyl-3 -carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 55 mg (0.08 mmol) fer^Butyl-[(iraws-4-{ [(2S)-3-(5'-carbamoyl-2'- chlorbiphenyl-3-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.5 ml Dichlormethan wurde mit 0.14 ml (0.55 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.14 ml (0.55 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 24 h rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 19 mg (35% d. Th.) der Titel Verbindung. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.93 (m, 2 H), 1.02 - 1.30 (m, 2 H), 1.30 - 1.42 (m, 1 H), 1.43 - 1.53 (m, 1 H), 1.57 - 1.77 (m, 3 H), 2.01 - 2.15 (m, 1 H), 2.56 - 2.60 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 2 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 3 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.79 - 7.90 (m, 4 H), 8.02 - 8.12 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 601.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 39
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid
l
Eine Suspension von 81 mg (0.11 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-(3'-{ [2-(dimethylamino)- ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1-oxo- 1- { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.9 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.19 ml (0.77 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 57 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.94 (m, 2 H), 1.03 - 1.15 (m, 1 H), 1.15 - 1.28 (m, 1 H), 1.34 - 1.46 (m, 1 H), 1.47 - 1.54 (m, 1 H), 1.60 - 1.77 (m, 3 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.82 (s, 6 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 3.29 (dd, 2 H), 3.65 (dd, 2 H), 4.70 - 4.78 (m, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.76 - 7.89 (m, 9 H), 7.99 (d, 2 H), 8.27 (s, 2 H), 8.96 - 9.04 (m, 1 H), 10.08 - 10.20 (m, 1 H), 10.64 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 638.7 [M+H-HC1]+
Beispiel 40 3'-[(2lS,)-2-({ [ira«>y-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol- 5-yl)phenyl]amino}-3-oxopropyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 27 mg (0.03 mmol) tert-Butyl-[(trans- -{ [(2S)-l-{ [4-(3-chlor- H-l,2,4- triazol-5-yl)phenyl]amino }-3-(3'-{ [2-(diethylamino)ethyl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)-l-oxopropan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)-methyl]carbamat in 1.0 ml Dichlormethan wurde mit 0.06 ml (0.24 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.06 ml (0.24 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 24 h rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 26 mg (94% d. Th.) der Titel Verbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.73 - 0.95 (m, 2 H), 0.98 - 1.17 (m, 2 H), 1.22 (t, 6 H), 1.34 - 1.55 (m, 3 H), 1.59 - 1.78 (m, 3 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.08 - 3.31 (m, 8 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 2 H), 7.48 - 7.60 (m, 3 H), 7.69 - 7.92 (m, 10 H), 8.22 (d, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 9.01 - 9.09 (m, 1 H), 9.99 - 10.12 (m, 1 H), 10.57 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 699.5 [M+H-HC1]+ Beispiel 41
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 51 mg (0.07 mmol) ίβΓί-ΒυΙγ1- [(ίΓαΜ5-4-{ [(25)-1-οχο-3-(4'-{ [2-(ργΓΓθ1ϊ(1ϊη-1- yl)ethyl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}- cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.47 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über 48 bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 49 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.96 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.35 - 1.45 (m, 1 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.61 - 1.76 (m, 3 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.99 - 3.07 (m, 2 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.30 - 3.35 (m, 3 H), 3.61 (m, 4 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H), 7.81 (m, 5 H), 7.99 (d, 4 H), 8.26 (d, 1 H), 8.84 - 8.94 (m, 1 H), 10.21 - 10.35 (m, 1 H), 10.59 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 664.6 [M+H-HCl]-* Beispiel 42
3'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid
x HCI
Eine Suspension von 89 mg (0.12 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(4'-{ [2-(diethylamino)- ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1-oxo- 1- { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.2 ml (0.82 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 92 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.76 - 0.95 (m, 2 H), 1.00 - 1.17 (m, 2 H), 1.20 (t, 6 H), 1.35 - 1.45 (m, 1 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.60 - 1.77 (m, 3 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.08 - 3.26 (m, 7 H), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.70 - 7.83 (m, 7 H), 7.98 (m, 4 H), 8.26 (d, 1 H), 8.91 - 8.98 (m, 1 H), 9.96 - 10.06 (m, 1 H), 10.56 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 666.6 [M+H-HC1]+
Beispiel 43 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propyl] -N,N-dimethylbipheny 1-3 -carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 55 mg (0.08 mmol) feri-Butyl-[(ira -4-{ [(2lS')-3-[3'-(dimethylcarbamoyl)- bipheny 1-3 -yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) - methyl]carbamat in 3.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.14 ml (0.55 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.14 ml (0.55 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 4 h bei 40°C sowie 24 h rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 46 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.19 (m, 1 H), 1.20 - 1.33 (m, 1 H), 1.39 - 1.48 (m, 1 H), 1.50 - 1.56 (m, 1 H), 1.62 - 1.80 (m, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 4 H), 3.02 (br. s., 3 H), 3.17 (dd, 1 H), 4.73 - 4.82 (m, 1 H), 7.38 (m, 3 H), 7.49 - 7.57 (m, 2 H), 7.65 (d, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.76 - 7.88 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 10.57 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 595.6 [M+H-HC1]+ Beispiel 44 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-{(2lS,)-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(2- oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 34 mg (0.05 mmol) feri-Butyl-{ [ira«Ä-4-({ (2lS')-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl]- 1-oxo-l -[(2-0X0-2, 3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl}- carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 1.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.08 ml (0.32 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.06 ml (0.23 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 4 h rühren bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 30 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.90 - 1.11 (m, 2 H), 1.24 - 1.50 (m, 2 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.61 - 1.71 (m, 1 H), 1.74 - 1.90 (m, 3 H), 2.19 - 2.25 (m, 1H), 2.23 (s, 3 H), 2.64 (s, 6 H), 2.75 (d, 2 H), 3.04 (dd, 1 H), 3.21 (dd, 1 H), 4.77 (dd, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 3 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.62 (dd, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 633.3 [M+H-HC1]+
Beispiel 45 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-6-fluor-N-methoxy-N-methylbiphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 105 mg (0.14 mmol tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-{2'-üaoi-5'- [methoxy (methyl)carbamoy l]bipheny 1-3 -yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat in 5.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.25 ml (1.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.04 ml (0.14 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 4 h rühren bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Dieser wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 20 mg (20% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 629.5 [M+H-HC1]
Beispiel 46 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - { 4'- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 96 mg (0.13 mmol) feri-Butyl-[(ira -4-{ [(2lS')-3-{4'-[(4-methylpiperazin-l- yl)carbony l]biphenyl-3 -yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 4.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.23 ml (0.90 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt, 4 h bei 40°C und 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 85 mg (90% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.96 (m, 2 H), 1.00 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 - 1.54 (m, 2 H), 1.59 - 1.78 (m, 3 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.74 (br. s., 3 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.12 (m, 4 H), 3.28 - 3.45 (m, 4 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.26 - 7.40 (m, 2 H), 7.51 (m, 3 H), 7.65 (s, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 7.82 (d, 2 H), 7.88 (br. s., 3 H), 8.00 (d, 2 H), 8.29 (d, 1 H), 10.64 (s, 1 H), 11.23 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 650.5 [M+H-HC1]+
Beispiel 47 ira«.y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-3-[3'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 68 mg (0.09 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[3'-(morpholin-4- ylcarbonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.16 ml (0.65 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt, 4 h bei 40°C und 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 48 mg (75% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74 - 0.95 (m, 2 H), 0.99 - 1.28 (m, 2 H), 1.33 - 1.52 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 3.55 - 3.75 (m, 8 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.25 - 7.39 (m, 3 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.62 (s, 2 H), 7.66 - 7.77 (m, 4 H), 7.79 (d, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 10.54 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 637.5 [M+H-HC1]+
Beispiel 48 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS')-3-(4'-{ [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]carbonyl }biphenyl-3-yl)- 1 -oxo-1 -{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 72 mg (0.09 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(4'-{ [4-(2-hydroxyethyl)- piperazin- 1 -yl] carbony 1 } bipheny 1-3 -yl) - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.16 ml (0.65 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 66 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78 - 0.94 (m, 2 H), 1.03 - 1.16 (m, 1 H), 1.16 - 1.28 (m, 1 H), 1.35 - 1.46 (m, 1 H), 1.48 - 1.54 (m, 1 H), 1.62 - 1.77 (m, 3 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.10 - 3.19 (m, 4 H), 3.72 - 3.79 (m, 2 H), 4.68 - 4.77 (m, 1 H), 5.25 - 5.39 (m, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 7.63 (s, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 7.80 (m, 5 H), 7.98 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 10.48 - 10.58 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 680.4 [M+H-HC1]+
Beispiel 49 5'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2'-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 72 mg (0.084 mmol) tert-Butyl-4-[({5'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl) - phenyl]amino}propyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 3.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.15 ml (0.65 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 66 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.96 (m, 2 H), 1.03 - 1.32 (m, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 1 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.63 - 1.84 (m, 6 H), 1.88 - 1.99 (m, 2 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 2.86 (dd, 1 H), 2.93 - 3.08 (m, 3 H), 3.97 - 4.12 (m, 1 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.19 (s, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.78 (m, 5 H), 7.89 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 8.21 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.62 - 8.86 (m, 2 H), 10.50 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 664.5 [M+H-HC1]+ Beispiel 50
Ar-(2-Aniinoethyl)-3'-[(25)-2-({ [iraMÄ-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol- 6-ylamino)-3-oxopropyl]biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 63 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[4'-({2-[(tert- butoxycarbonyl)amino] ethyl } carbamoyl)biphenyl-3 -yl] - 1 -( 1 /i-indazol-6-ylamino) - 1 -oxopropan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 3.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.18 ml (0.70 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 51 mg (quant.) der Titel Verbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.83-0.98 (m, 2 H), 1.06-1.35 (m, 2 H), 1.40-1.58 (m, 2 H), 1.65-1.80 (m, 3 H), 2.11-2.22 (m, 1 H), 2.57-2.69 (m, 2 H), 2.93-3.06 (m, 4 H), 3.17 (dd, 1 H), 3.50-3.58 (m, 2 H), 4.75-4.73 (m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.32-7.42 (m, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.62-7.89 (m, 8 H), 7.95-8.10 (m, 5 H), 8.13 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.81 (t, 1 H), 10.39 (s, 1 H), 12.9 (bs, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.50 min; MS (ESIneg): m/z = 580 [M-H-HC1]\
Beispiel 51 3'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3- oxopropyl]-/V-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 81 mg (0.087 mmol) tert-Butyl-4-[({y-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)-carbonyl] amino } -3 -( 1 /i-indazol-6-ylamino) -3 - oxopropyl]biphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat-Trifluoracetat in 3.0 ml 1,4- Dioxan wurde mit 0.22 ml (0.86 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 72 mg (quant.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.82-0.99 (m, 2 H), 1.06-1.34 (m, 2 H), 1.40-1.58 (m, 2 H), 1.65-1.89 (m, 5 H), 1.93-2.03 (m, 2 H), 2.10-2.20 (m, 1 H), 2.56-2.68 (m, 2 H), 2.94-3.07 (m, 3 H), 3.16 (dd, 1 H), 3.26-3.36 (m, 2 H), 4.02-4.14 (m, 1 H), 4.75-4.82 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.31- 7.41 (m, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.62-7.75 (m, 4 H), 7.78-7.92 (m, 3 H), 7.94 (d, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.80-8.97 (m, 2 H), 10.43 (s, 1 H), 12.9 (bs, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 620 [M-H-HC1]". Beispiel 52 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid- Hydrochlorid
Eine Suspension von 22 mg (0.027 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[2'-methyl-5'-(morpholin- 4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.05 ml (0.19 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und und 72 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 5 mg (32% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.97 - 1.13 (m, 4 H), 1.26 - 1.50 (m, 5 H), 1.51 - 1.66 (m, 2 H), 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 1.80 - 1.91 (m, 5 H), 2.17 - 2.29 (m, 2 H), 2.74 - 2.80 (m, 3 H), 2.96 (dd, 2 H), 3.16 (dd, 2 H), 4.69 - 4.73 (m, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 7 H), 8.19 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 703.3 [M+H-HC1]+
Beispiel 53 3'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3- oxopropyl]-/V-[2-(diethylamino)ethyl]biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 98 mg (0.115 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(4'-{ [2-(diethylamino)- ethyl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)-l-(l/i-indazol-6-ylamino)-l-oxopropan-2-yl]carbamoyl }- cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 3.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.43 ml (1.72 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 70 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.81-0.97 (m, 2 H), 1.04-1.18 (m, 1 H), 1.20-1.33 (m, 7 H), 1.38-1.58 (m, 2 H), 1.64-1.80 (m, 3 H), 2.11-2.21 (m, 1 H), 2.55-2.66 (m, 2 H), 2.97 (dd, 1 H), 3.11-3.30 (m, 7 H), 3.61-3.71 (m, 2 H), 4.74-4.82 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.32-7.42 (m, 2 H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.81-7.96 (m, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.01 (d, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 9.04 (t, 1 H), 10.3 (bs, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 12.9 (bs, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIneg): m/z = 636 [M-H-HC1]\
Beispiel 54 ira«1y-4-(Aminomethyl)-/V-[(2lS')-3-[2'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 38 mg (0.043 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[2'-(morpholin-4- ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.16 ml (0.64 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 25 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84-1.00 (m, 2 H), 1.10-1.33 (m, 2 H), 1.40-1.65 (m, : H), 1.66-1.80 (m, 3 H), 2.05-2.19 (m, 1 H), 2.57-2.73 (m, 4 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.1 1 (dd, 1 H), 3.26 3.40 (m, 4 H), 3.4-3.8 (m, 2 H), 4.66-4.75 (m, 1 H), 7.19-7.37 (m, 5 H), 7.58-7.90 (m, 7 H), 7.93 8.05 (m, 3 H), 8.17 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 671 [M-H-HC1]\
Beispiel 55 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)- 1- { [4-(3-chlor-4/M ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino } -3-[2'-methyl- 4'-(piperidin-4-ylsulfamoyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 9.3 mg (0.01 mmol) ieri-Butyl-4-[({3'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5- yl)phenyl]amino}-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}sulfonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 0.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.025 ml (0.1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei 40°C und anschließend bei RT über Nacht gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.6 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.96 (m, 2 H), 1.04 - 1.30 (m, 2 H), 1.35 - 1.61 (m, 4 H), 1.64 - 1.81 (m, 5 H), 2.03 - 2.16 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.54 - 2.65 (m, 2 H), 2.81 - 2.97 (m, 3 H), 3.06 - 3.20 (m, 3 H), 4.61 - 4.75 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 4 H), 7.60 - 7.79 (m, 7 H), 7.87 (d, 2 H), 7.96 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.39 - 8.54 (m, 1 H), 8.58 - 8.72 (m, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 14.70 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 733.4 [M+H-HC1]+ Beispiel 56
5'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methoxy-2-methyl-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-
Hydrochlorid
Eine Lösung von 80 mg (0.08 mmol) ieri-Butyl-4-[({5'-[(2lS,)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl) -carbonyl] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propyl] - 2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.30 ml (1.19 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 65 mg (quantitative Ausbeute) der Titel Verbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.64 (m, 2 H), 1.66-1.86 (m, 5 H), 1.91 - 2.20 (m, 5 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 2.94 - 3.09 (m, 3 H), 3.25 - 3.48 (m, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.99 - 4.14 (m, 1 H), 4.62 - 4.73 (m, 1 H), 6.95 - 7.17 (m, 3 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.58 - 7.74 (m, 2 H), 7.75 - 7.90 (m, 4 H), 8.01 (d, 2 H), 8.21 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.62 - 8.84 (m, 2 H), 10.50 (s, 1 H), 16.8 (bs, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 692 [M-H-HC1]\
Beispiel 57 5'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2'-methoxy-2-methyl-/V-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]biphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid
Eine Lösung von 51 mg (0.05 mmol) ieri-Butyl-(3R)-3-[({5'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)-carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]pyrrolidin-l- carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.19 ml (0.77 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 41 mg (quant., 94% Reinheit) der Titel Verbindung .
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.81 - 1.01 (m, 2 H), 1.08 - 1.36 (m, 2 H), 1.40 - 1.65 (m, 2 H), 1.66 - 1.83 (m, 3 H), 1.92 - 2.27 (m, 4 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.80 - 2.92 (m, 1 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.14 - 3.32 (m, 2 H), 3.32 - 3.61 (m, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.50 - 4.61 (m, 1 H), 4.63 - 4.73 (m, 1 H), 6.95 - 7.18 (m, 3 H), 7.32 (d, 1 H), 7.61 - 7.90 (m, 7 H), 8.01 (d, 2 H), 8.20 (d, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 9.02 - 9.17 (m, 1 H), 9.21 - 9.35 (m, 1 H), 10.51 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIneg): m/z = 678 [M-H-HC1]\ Beispiel 58
Ar-(2-Aminoethyl)-5'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4- (2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 42 mg (0.04 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[4'-({2-[(ieri-butoxycarbonyl)- amino] ethyl } carbamoyl)-6-methoxy-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)- phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.16 ml (0.65 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 31 mg (91 % d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.80 - 1.01 (m, 2 H), 1.08 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 - 1.83 (m, 3 H), 1.92 - 2.20 (m, 4 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.80 - 2.92 (m, 1 H), 2.94 - 3.09 (m, 3 H), 3.27 - 3.61 (m, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.62 - 4.73 (m, 1 H), 6.96 - 7.19 (m, 3 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.64 - 7.92 (m, 7 H), 7.93 - 8.07 (m, 4 H), 8.22 (d, 1 H), 8.66 - 8.75 (m, 1 H), 10.52 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 652 [M-H-HC1]\
Beispiel 59 N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-{6-[3-(dimethylaniino)propoxy]pyridin- 3-yl } -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 92 mg (0.127 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 5.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.22 ml (0.88 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei 40°C gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.095 ml (0.38 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung eine weitere Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 90.5 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.96 (m, 2H), 1.01 - 1.30 (m, 2H), 1.35 - 1.54 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 2.12 (m, 3H), 2.53 - 2.62 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.88 - 2.99 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 3H), 4.32 (t, 2H), 4.68 - 4.78 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.27 (br. d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (br. d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.86 (br. s., 3H), 7.94 (dd, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.40 (br. s, 1H), 10.59 (s, 1H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H-HC1]+.
Beispiel 60 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-
Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 36.4 mg (0.04 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl]- 1-oxo-l -{ [4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.6 ml Dioxan wurden 0.07 ml (0.31 mmol) 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 72 h bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 11 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 0.89 (m, 2 H), 1.07 (s, 3 H), 1.11 - 1.26 (m, 2 H), 1.35 - 1.42 (m, 1 H), 1.44 - 1.53 (m, 1 H), 1.60 - 1.76 (m, 3 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.58 (d, 2 H), 2.85 - 2.93 (m, 1 H), 3.06 - 3.15 (m, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 4.65 - 4.74 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 6 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 3 H), 7.63 - 7.69 (m, 3 H), 8.12 (d, 1 H), 10.16 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 723.4 [M+H-HC1]+ Beispiel 61
3'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 28.0 mg (0.04 mmol) ίβΓί-ΒυΙγ1- [(ίΓαΜ5-4-{ [(25)-1-οχο-3-(3'-{ [2-(ργΓΓθ1ϊ(1ϊη- l-yl)ethyl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]- carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.1 ml Dioxan wurden 0.06 ml (0.26 mmol) 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 24 h bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 24 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.76 - 0.97 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.32 - 1.55 (m, 2 H), 1.57 - 1.79 (m, 4 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 1.95 - 2.03 (m, 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.20 - 2.25 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 2 H), 2.67 - 2.71 (m, 1 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 2.98 - 3.07 (m, 2 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.59 - 3.68 (m, 3 H), 4.67 - 4.80 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 2 H), 7.48 - 7.59 (m, 2 H), 7.83 (m, 9 H), 7.97 (d, 2 H), 8.21 - 8.30 (m, 2 H), 8.93 - 9.02 (m, 1 H), 10.13 - 10.26 (m, 1 H), 10.59 - 10.65 (m, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 664.6 [M+H-HC1]
Beispiel 62
3'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-6-fluor-N-methylbiphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 103.0 mg (0.15 mmol) tert-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-[2,-fluor-5'- (methylcarbamoyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 5.2 ml Dioxan wurden 0.26 ml (1.03 mmol) 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 4 h bei 40°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 73 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.95 (m, 2 H), 1.04 - 1.15 (m, 1 H), 1.16 - 1.27 (m, 1 H), 1.36 - 1.52 (m, 2 H), 1.60 - 1.79 (m, 4 H), 2.12 (t, 1 H), 2.57 (br. t, 2 H), 2.77 (d, 3 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 4 H), 7.58 (s, 1 H), 7.79 - 7.89 (m, 6 H), 7.96 - 8.03 (m, 3 H), 8.23 (d, 1 H), 8.56 - 8.63 (m, 1 H), 10.59 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 599.5 [M+H-HC1]+
Beispiel 63
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [2-(pentafluorethyl)- l/i-benzimidazol-6-yl]amino}propyl]-2-methyl-N-[(3R)-2-oxopiperidin-3-yl]biphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 25.2 mg (0.03 mmol) teri-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-(2'-methyl-4,-{ [(3R)-2- oxopiperidin-3-yl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)-l -oxo-1 - { [2-(pentafluorethyl)- l/i-benzimidazol-6- yl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 0.4 ml Dichlormethan wurden 0.04 ml (0.14 mmol) 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 48 h bei 30°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 15 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.95 (m, 2 H), 1.03 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.57 (m, 2 H), 1.64 - 1.86 (m, 6 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.62 (t, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 2 H), 4.32 - 4.44 (m, 1 H), 4.72 - 4.82 (m, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.37 (m, 3 H), 7.37 - 7.47 (m, 1 H), 7.59 - 7.80 (m, 7 H), 8.19 (s, 2 H), 8.55 (d, 1 H), 10.34 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 768.4 [M+H-HC1]+
Beispiel 64 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{ [3-fluor-4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] -N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl] -2-methylbiphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid
Zu einer Lösung aus 7.8 mg (0.009 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(4'-{ [4-(dimethylamino)- cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-3-yl)- 1 -{ [3-fluor-4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } -1 - oxopropan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 0.5 ml Dichlormethan wurden 0.012 ml (0.05 mmol) 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 2 h bei RT nachgerührt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. 5.8 mg (75% d. Th) der Titel Verbindung wurden erhalten.
:H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.83 - 0.96 (m, 2 H), 1.11 - 1.19 (m, 1 H), 1.22 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 - 1.49 (m, 3 H), 1.51 - 1.65 (m, 3 H), 1.67 - 1.73 (m, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 1.93 - 2.01 (m, 3 H), 2.03 - 2.09 (m, 2 H), 2.09 - 2.15 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.59 - 2.64 (m, 2 H), 2.69 - 2.74 (m, 6 H), 2.92 - 2.98 (m, 1 H), 3.10 - 3.18 (m, 2 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.79 (br. s, 3 H), 7.83 - 7.88 (m, 1 H), 7.98 - 8.03 (m, 1 H), 8.24 - 8.31 (m, 2 H), 10.11 - 10.23 (m, 1 H), 10.73 - 10.82 (m, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 724.4 [M+H-HC1]+
Beispiel 65
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4- yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 52 mg (0.072 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-4-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 3.2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.125 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei 40°C gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.05 ml (0.2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung weitere 2 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 48 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.94 (m, 2H), 1.00 - 1.13 (m, 1H), 1.16 - 1.29 (m, 1H), 1.36 - 1.50 (m, 2H), 1.60 - 1.77 (m, 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.79 (br. s., 3H), 2.94 (dd, 1H), 3.03 - 3.13 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 3.30 - 3.43 (m, 3H), 3.45 - 3.53 (m, 2H), 4.50 - 4.62 (m, 2H), 4.72 - 4.80 (m, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.78 (br. s, 3H), 7.84 (d, 2H), 7.88 (br. s, 1H), 7.99 (br. d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.27 (br. d, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.80 - 10.98 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 622 [M+H-HC1]+.
Beispiel 66
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)-N-[4- (1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 52 mg (0.079 mmol) 3-(6-Amino-2-methylpyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid in 3.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.14 ml (0.55 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über 72 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 43 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78 - 0.97 (m, 2 H), 1.03 - 1.30 (m, 2 H), 1.35 - 1.54 (m, 2 H), 1.64 - 1.78 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 2 H), 7.77 (m, 8 H), 7.97 (d, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H-HC1]+.
Beispiel 67 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol- 5-yl)-3-[2-(piperazin-l-yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 70 mg (0.088 mmol) tert-Butyl-4-[5-(3-{ (2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-oxo-3-[(2-oxo-2,3-dihydro- 1/ί- benzimidazol-5-yl)amino]propyl}phenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-l-carboxylat in 4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.26 ml (1.05 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über 5 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 55 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.00 - 1.29 (m, 2 H), 1.36 - 1.50 (m, 2 H), 1.60 - 1.77 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.02 - 3.19 (m, 5 H), 3.93 - 4.03 (m, 4 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.78 - 7.92 (m, 3 H), 8.18 (d, 1 H), 8.68 (s, 2 H), 9.25 - 9.38 (m, 2 H), 10.05 (s, 1 H), 10.46 - 10.49 (m, 1 H), 10.50 - 10.55 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H-HC1]+. Beispiel 68
N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-[2-(piperazin-l-yl)pyrimidin-5-yl]-N-[4- (l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 70 mg (0.086 mmol) tert-Butyl-4-(5-{3-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl) - phenyl]amino}propyl]phenyl }pyrimidin-2-yl)piperazin-l-carboxylat in 3.8 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.32 ml (1.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 61 mg (100% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78 - 0.96 (m, 2 H), 1.04 - 1.31 (m, 2 H), 1.37 - 1.54 (m, 2 H), 1.60 - 1.76 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 2 H), 2.88 - 2.99 (m, 1 H), 3.14 (m, 5 H), 3.94 - 3.99 (m, 4 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.80 (m, 5 H), 7.98 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 8.68 (s, 2 H), 9.24 (br. s, 2 H), 10.56 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 610 [M+H-HC1]+.
Beispiel 69 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Arninomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyrimidin-5- yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
CH3 x HCl
Eine Suspension von 229 mg (0.32 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3 - [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyrimidin-5 -yl] -N- [4-( 1 H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 9 ml Dichlormethan wurde mit 0.55 ml (2.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend via HPLC (Methode 7) chromatographiert. Man erhielt 12 mg (5% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.71 - 0.97 (m, 2 H), 0.99 - 1.30 (m, 3 H), 1.31 - 1.52 (m, 2 H), 1.56 - 1.77 (m, 3 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.34 (t, 4 H), 2.59 (d, 2 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 3.05 - 3.13 (m, 1 H), 3.71 - 3.78 (m, 4 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 1 H), 7.56 (d, 4 H), 7.86 (d, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 8.64 (s, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H-HC1]+. Beispiel 70
N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-[2-(dimethylaniino)pyrimidin-5-yl]-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
H3C CH3 x HCl
Eine Suspension von 247 mg (0.32 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3 - [2-(dimethylamino)pyrimidin-5 -yl] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 - yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 8 ml Dichlormethan wurde mit 0.4 ml (1.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 72 h bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.24 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 3 h bei 35°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend via HPLC (Methode 7) chromatographiert. Man erhielt 75 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.87 (m, 2 H), 1.00 - 1.30 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.70 (d, 3 H), 2.03 - 2.18 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 4.66 - 4.77 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.87 (d, 2 H), 8.12 - 8.21 (m, 2 H), 8.63 (s, 2 H), 10.17 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H-HC1]+. Beispiel 71
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [6-(dimethylamino)pyridin-3-yl] -N- [4- (l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 168 mg (0.25 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[6-(dimethylamino)pyridin-3-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid in 6 ml Dichlormethan wurde mit 0.31 ml (1.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend via HPLC (Methode 7) chromatographiert. Man erhielt 41 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.97 (m, 2 H), 1.03 - 1.30 (m, 2 H), 1.31 - 1.55 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m, 3 H), 2.04 - 2.18 (m, 1 H), 2.59 (d, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.02 (s, 6 H), 3.09 (dd, 1 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.73 (dd, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 8.08 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 10.09 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H-HC1]+.
Beispiel 72 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(5-aminopyridin-3-yl)-N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
NH2 x HCl
Eine Suspension von 28.6 mg (0.045 mmol) 3-(5-Aminopyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenyl- alaninamid in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.08 ml (0.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei 40°C gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.034 ml (0.13 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 3 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 24 mg (84% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.98 (m, 2 H), 1.01 - 1.31 (m, 2 H), 1.33 - 1.53 (m, 2 H), 1.58 - 1.78 (m, 4 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 4.66 - 4.78 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.78 (m, 6 H), 7.97 (m, 3 H), 8.25 - 8.28 (m, 1 H), 10.53 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H-HC1]+.
Beispiel 73 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 47 mg (0.072 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-N-(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 2,4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.125 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 37 mg (80% d. Th.) der Titel Verbindung .
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.94 (m, 2 H), 1.01 - 1.15 (m, 1 H), 1.15 - 1.29 (m, 1 H), 1.35 - 1.51 (m, 2 H), 1.60 - 1.76 (m, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.06 (dd, 1 H), 3.14 (s, 6 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.37 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.72 (br. s, 3 H), 8.11 (d, 1 H), 8.61 (s, 2 H), 9.96 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H-HC1]+. Beispiel 74
N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 170 mg (0.24 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid in 1.8 ml DMSO wurde mit 0.42 ml (1.7 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.9 ml (3.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, über einen Miliporefilter gegeben und via HPLC (Methode 10) chromatographiert. Man erhielt 32 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.95 (m, 2 H), 1.02 - 1.15 (m, 1 H), 1.16 - 1.29 (m, 1 H), 1.33 - 1.43 (m, 1 H), 1.44 - 1.51 (m, 1 H), 1.59 - 1.66 (m, 1 H), 1.67 - 1.76 (m, 2 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.65 (d, 4 H), 3.71 (m, 4 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 4 H), 7.86 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 8.67 (s, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H-HC1]+. Beispiel 75
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(3-methylpyridin-4-yl)-N-(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 34 mg (0.055 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(3-methylpyridin-4-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-l/i-benzimidazol-5- yl)-L-phenylalaninamid in 2.7 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.38 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 30 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.78 - 0.94 (m, 2 H), 1.02 - 1.27 (m, 2 H), 1.36 - 1.51 (m, 2 H), 1.62 - 1.76 (m, 3 H), 2.04 - 2.12 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.55 - 2.61 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 4.63 - 4.72 (m, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 5 H), 7.52 - 7.59 (m, 1 H), 7.77 (br. s, 3 H), 8.14 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H-HC1]+.
Beispiel 76 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4- yl]-N-(2 -oxo-2, 3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 98 mg (0.14 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-4-yl]-N-(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 7 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.24 ml (0.97 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 85 mg (94% d. Th.) der Titel Verbindung .
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.94 (m, 2 H), 0.98 - 1.11 (m, 1 H), 1.15 - 1.28 (m, 1 H), 1.37 - 1.48 (m, 2 H), 1.60 - 1.76 (m, 3 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.79 (d, 3 H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 4.60 (d, 2 H), 4.67 - 4.75 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.20 (br. d, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 4 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.81 - 7.94 (m, 4 H), 8.16 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H-HC1]+.
Beispiel 77
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [6-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-3- yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 70 mg (0.1 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -3 - [6-(4-methylpiperazin- 1 -y l)pyridin-3 -yl] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 - yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.17 ml (0.67 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 64 mg (100% d. Th.) der Titel Verbindung .
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.96 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.36 - 1.53 (m, 2 H), 1.70 (m, 3 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.77 (m, 3 H), 2.86 - 2.97 (m, 1 H), 2.99 - 3.16 (m, 4 H), 3.23 - 3.38 (m, 3 H), 3.41 - 3.50 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 4.43 (d, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.81 (m, 5 H), 7.91 - 8.03 (m, 3 H), 8.26 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H), 10.88 - 11.03 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H-HC1]+. Beispiel 78
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-[4-(benzyloxy)-2-(dimethylamino)- pyrimidin-5-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 73 mg (0.093 mmol) 3-[4-(Benzyloxy)-2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-N- a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.16 ml (0.66 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 64 mg (89% d. Th.) der Titel Verbindung .
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74 - 0.97 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.33 - 1.54 (m, 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 3 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.06 (dd, 1 H), 3.14 (s, 6 H), 4.63 - 4.75 (m, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 7.19 - 7.37 (m, 7 H), 7.38 - 7.44 (m, 3 H), 7.77 (m, 5 H), 7.94 (d, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 675 [M+H-HC1]+.
Beispiel 79 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
NH2 x HCI
Eine Suspension von 457 mg (0.28 mmol) 3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenyl- alaninamid in 8 ml Dichlormethan wurde mit 0.5 ml (2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.2 ml (0.085 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 5 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 65 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.96 (m, 2 H), 1.00 - 1.30 (m, 2 H), 1.33 - 1.52 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.59 (d, 2 H), 2.87 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 6.74 (s, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 8.51 (s, 2 H), 10.11 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H-HC1]+. Beispiel 80
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3-(3-methylpyridin-4-yl)-N- [4-( 1 H- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 152 mg (0.24 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(3-methylpyridin-4-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenyl- alaninamid in 1.8 ml DMSO wurde mit 0.4 ml (1.66 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.9 ml (3.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über Nacht bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 50 mg (33% d. Th.) der Titel Verbindung.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.95 (m, 2 H), 1.03 - 1.29 (m, 2 H), 1.34 - 1.52 (m, 2 H), 1.61 - 1.76 (m, 3 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.60 (d, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.67 - 4.75 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.54 - 7.68 (m, 4 H), 7.89 (d, 2 H), 8.13 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H-HC1]+.
Beispiel 81 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -3- [2- (trifluormefhyl)pyridin-3 -y 1] -L-phenylalaninamid-Hy drochlorid
Eine Suspension von 24 mg (0.035 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i etrazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]- phenylalaninamid in 1.8 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.06 ml (0.245 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.02 ml (0.07 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 4 h bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 50 mg (33% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.94 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 2 H), 1.36 - 1.54 (m, 2 H), 1.62 - 1.76 (m, 3 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 2.56 - 2.62 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.65 - 4.74 (m, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.61 - 7.80 (m, 7 H), 7.95 (d, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H), 10.43 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H-HC1]+.
Beispiel 82 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl] - N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
HN
V x HCl
Eine Suspension von 44 mg (0.065 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)- phenyl]-L-phenylalaninamid in 3.2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.11 ml (0.45 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei 50°C und dann 72 h bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.33 ml (1.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 96 h bei RT sowie 3 h bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Dieser wurde in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 33 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung. Ή NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.64 - 0.72 (m, 2 H), 0.89 - 0.98 (m, 2 H), 0.99 - 1.14 (m, 2 H), 1.27 - 1.66 (m, 4 H), 1.68 - 1.95 (m, 5 H), 2.20 - 2.32 (m, 1 H), 2.68 - 2.74 (m, 1 H), 2.77 (d, 2 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 4.73 - 4.78 (m, 1 H), 7.32 - 7.51 (m, 5 H), 7.69 (d, 2 H), 7.90 (d, 2 H), 8.61 (s, 2 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H-HC1]+. Beispiel 83
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(5-methyl-l/i-indazol-4-yl)-N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 39 mg (0.006 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(5-methyl-l/i-indazol-4-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und über 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 32 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.93 - 1.12 (m, 2 H), 1.26 - 1.48 (m, 2 H), 1.49 - 1.62 (m, 1 H), 1.64 - 1.93 (m, 4 H), 2.17 - 2.30 (m, 4 H), 2.75 (d, 2 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 4.84 - 4.88 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 4 H), 7.69 - 7.75 (m, 3 H), 7.87 - 7.93 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H-HC1]+. Beispiel 84 ira«.y-4-(Aminomethyl)-N-{ (2lS,)-l-oxo-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }-3-[2'- (trifluormethyl)biphenyl-3-yl]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 229 mg (0.332 mmol) ieri-Butyl-{ [ira«.y-4-({ (2lS,)-l-oxo-l-{ [4-(m-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }-3-[2'-(trifluormethyl)biphenyl-3-yl]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}- carbamat in 10 ml Dichlormethan wurde mit 0.6 ml (2.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und 3 h bei 50°C und anschließend über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend via HPLC (Methode 8) chromatographiert. Man erhielt 16 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.97 (m, 2 H), 1.02 - 1.30 (m, 2 H), 1.31 - 1.55 (m, 2 H), 1.58 - 1.79 (m, 3 H), 1.98 - 2.14 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 2.83 - 2.95 (m, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 1 H), 4.61 - 4.76 (m, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.49 - 7.57 (m, 3 H), 7.68 - 7.77 (m, 2 H), 7.81 - 7.88 (m, 2 H), 8.04 - 8.16 (m, 1 H), 8.69 - 8.76 (m, 1 H), 10.06 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H-HC1]+. Beispiel 85
Ai-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-[2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl]-/V-[4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 63 mg (0.08 mmol) Ai-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid in 3ml Dioxan wurde mit 0.29 ml (1.15 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 43 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.78-0.98 (m, 2H), 1.02-1.32 (m, 2H), 1.38-1.53 (m, 2H), 1.61-1.80 (m, 3H), 2.07-2.20 (m, IH), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.97 (dd, IH), 3.21 (dd, IH), 3.3-4.0 (m, 8H), 4.75-4.85 (m, IH), 7.22 (bs, IH), 7.35-7.57 (m, 3H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.13 (d, IH), 8.32 (d, IH), 10.70 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 608 [M-H-HC1]\
Beispiel 86 ira«1y-N-[(2lS')-3-[5'-(Acetylamino)-2'-chlorbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(m-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]-4-(aminomethyl)cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 73 mg (0.1 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[5'-(acetylamino)-2'- chlorbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.18 ml (0.71 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen, in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 48 mg (71% d. Th.) der Titel Verbindung .
Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74 - 0.95 (m, 2 H), 1.01 - 1.29 (m, 2 H), 1.34 - 1.56 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.61 - 4.73 (m, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.32 (d, 3 H), 7.42 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.62 - 7.64 (m, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 2 H), 7.77 (d, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 615 [M+H-HC1]+. Beispiel 87
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(5-methyl-l/i-indazol-4-yl)-N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 47 mg (0.07 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(5-methyl-l/i-indazol-4-yl)-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4- oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 7 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.47 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 33 mg (70% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.76 - 0.95 (m, 2 H), 1.03 - 1.30 (m, 2 H), 1.35 - 1.53 (m, 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 3 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.73 (m, 7 H), 8.21 (d, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 12.85 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H-HC1]+.
Beispiel 88
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl] -N- [4-(5-oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 15 mg (0.02 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- memyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholm
l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 0.8 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 10 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.94 - 1.16 (m, 2 H), 1.28 - 1.49 (m, 2 H), 1.49 - 1.66 (m,
1 H), 1.68 - 1.95 (m, 4 H), 2.19 - 2.33 (m, 1 H), 2.72 - 2.79 (m, 2 H), 3.06 (dd, 1 H), 3.21 (dd, 1 H), 3.71 - 3.85 (m, 8 H), 4.70 - 4.78 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 3 H), 7.54 - 7.61 (m,
2 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 8.52 (s, 2 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H-HC1]+. Beispiel 89
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(3-methylpyridin-4-yl)-N-[4-(5-oxo-4,5- dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 58 mg (0.09 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3-(3-methylpyridin-4-yl)-N- [4-(5-oxo-4,5-dihydro- 1 H- 1 ,2,4-triazol- 3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.11 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 2 h bei 40°C gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.11 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 3 h bei 45-50°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und chromatographisch via HPLC (Methode 6) gereinigt. Man erhielt 23 mg (40% d. Th.) der Titel Verbindung . :H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.70 - 0.92 (m, 2 H), 0.99 - 1.37 (m, 3 H), 1.39 - 1.51 (m, 1 H), 1.58 - 1.76 (m, 3 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 4.95 - 5.10 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.34 (s, 2 H), 7.66 (m, 4 H), 8.23 - 8.31 (m, 1 H), 8.34 - 8.41 (m, 2 H), 8.42 - 8.48 (m, 1 H), 10.34 - 10.46 (m, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H-HC1]+. Beispiel 90
N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 81 mg (0.1 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -3- { 6-[3-(dimefhyl- amino)propoxy]pyridin-3-yl}-L-phenylalaninamid in 3.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.19 ml (0.75 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 73 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.81 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.18 (m, 1 H), 1.18 - 1.31 (m, 1 H), 1.40 - 1.56 (m, 2 H), 1.64 - 1.80 (m, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 3 H), 2.57 - 2.64 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.10 - 3.24 (m, 4 H), 4.33 - 4.38 (m, 2 H), 4.70 - 4.79 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.78 (d, 2 H), 7.84 (br. s, 3 H), 7.91 (d, 2 H), 7.95 - 8.00 (m, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.40 - 8.46 (m, 1 H), 10.23 - 10.37 (m, 1 H), 10.56 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 659.5 [M+H-HC1]+. Beispiel 91
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 53 mg (0.07 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(3-chlor-4/i-l,2,4-ta
l-yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 52 mg (100% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.96 (m, 2 H), 1.00 - 1.29 (m, 2 H), 1.34 - 1.54 (m, 2 H), 1.60 - 1.78 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.76 (d, 3 H), 2.85 - 3.16 (m, 4 H), 3.30 - 3.49 (m, 4 H), 4.65 - 4.76 (m, 3 H), 7.26 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.80 - 7.93 (m, 5 H), 8.26 (d, 1 H), 8.71 (s, 2 H), 10.59 (s, 1 H), 10.92 - 11.08 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 657.6 [M+H-HC1]+. Beispiel 92 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]-3-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 40 mg (0.05 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(morpholin-4- yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid in 1.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.37 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 35 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74 - 0.96 (m, 2 H), 1.01 - 1.29 (m, 2 H), 1.34 - 1.54 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.83 - 2.96 (m, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 3.67 (m, 9 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.67 - 7.81 (m, 5 H), 7.86 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 8.64 (s, 2 H), 10.48 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 644.5 [M+H-HC1]+.
Beispiel 93
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]-3-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 76 mg (0.11 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(dimethylamino)- pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid in 3.3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.19 ml (0.76 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 70 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.77 - 0.95 (m, 2 H), 1.03 - 1.29 (m, 2 H), 1.35 - 1.53 (m, 2 H), 1.61 - 1.75 (m, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 3.13 (s, 6 H), 4.67 - 4.76 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 5 H), 7.86 (d, 2 H), 8.20 (d, 1 H), 8.62 (s, 2 H), 10.47 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 602.5 [M+H-HC1]+.
Beispiel 94
3-[2-(Acetylamino)-4-methylpyrimidin-5-yl] -N-a//j/ia-{ [iraws-4-(aminomethyl)cyclohexyl]- carbonyl } -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 25 mg (0.04 mmol) 3-[2-(Acetylamino)-4-methylpyrimidin-5-yl]-N-a/ j/ia- [(ira«i-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)- phenyl]-L-phenylalaninamid in 1.2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.06 ml (0.25 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 20 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.97 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 - 1.51 (m, 2 H), 1.60 - 1.77 (m, 3 H), 2.07 - 2.11 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 3 H), 7.78 (m, 5 H), 7.95 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 597.5 [M+H-HC1]+.
Beispiel 95
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(2-amino-4-methylpyrimidin-5-yl)-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 16 mg (0.02 mmol) 3-(2-Amino-4-methylpyrimidin-5-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«i-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid in 0.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.04 ml (0.17 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 16 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.97 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.36 - 1.52 (m, 2 H), 1.61 - 1.79 (m, 3 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 2 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 3 H), 7.78 (d, 6 H), 7.96 (dd, 2 H), 8.17 - 8.29 (m, 2 H), 10.53 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 555.4 [M+H-HC1]+.
Beispiel 96
3-(3-{4-[(N-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]- L-phenylalanyl)amino]phenyl}-l/i-l,2,4-triazol-5-yl)-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid
Eine Lösung von 44 mg (0.052 mmol) 3-{3-[4-({N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalanyl}amino)- phenyl]-l/ ,2,4-triazol-5-yl }-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 1 ml Dichlormethan wurde mit 0.04 ml (0.16 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.026 ml (0.10 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 2 h rühren bei 40°C wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 15 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.97 (m, 2 H), 1.03 - 1.28 (m, 2 H), 1.31 - 1.44 (m, 1 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 1.61 - 1.78 (m, 3 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.57 - 2.60 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 3.64 - 3.69 (m, 4 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 4.67 - 4.81 (m, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.14 - 8.20 (m, 1 H), 8.67 (s, 2 H), 10.33 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 754.4 [M+H-HC1]+.
Beispiel 97 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-3-(4'-amino-2'-methylbiphenyl-3-yl)-l-oxo-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid
Eine Suspension von 156 mg (0.3 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-(4'-amino-2'- methylbiphenyl-3-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.8 ml Dimethylsulfoxid wurde mit 0.42 ml (1.7 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C sowie über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.9 ml (3.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 48 h rühren bei RT und 24 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert und via Millipore Filter filtriert. Die verbliebene Lösung wurde chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 33 mg (21 % d. Th.) der Titelverbindung. Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.77 - 0.96 (m, 2 H), 1.07 - 1.27 (m, 2 H), 1.37 - 1.54 (m, 2 H), 1.62 - 1.77 (m, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.58 - 2.64 (m, 2 H), 2.84 (dd, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 4.63 - 4.73 (m, 1 H), 6.35 - 6.43 (m, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.53 - 7.69 (m, 5 H), 7.89 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 10.21 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 553.1 [M+H-HC1]+ Beispiel 98
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(6-hydroxy-2-methylpyridin-3-yl)-N-[4- (l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 50 mg (0.08 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3-(6-hydroxy-2-methylpyridin-3-yl)-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 3.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.13 ml (0.53 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 43 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.17 (m, 1 H), 1.18 - 1.31 (m, 1 H), 1.40 - 1.54 (m, 2 H), 1.66 - 1.79 (m, 3 H), 2.08 - 2.16 (m, 4 H), 2.59 - 2.64 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 6.22 - 6.28 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.32 (m, 3 H), 7.80 (m, 5 H), 8.00 (d, 2 H), 8.21 (d, 1 H), 10.51 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 555.4 [M+H-HC1]+
Beispiel 99
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3-(2-hydroxypyrimidin-5-yl)-N- [4-( 1 H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 50 mg (0.08 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(2-hydroxypyrimidin-5-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid in 2.7 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.14 ml (0.47 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei 40°C und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 42 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78 - 0.96 (m, 2 H), 1.03 - 1.16 (m, 1 H), 1.16 - 1.28 (m, 1 H), 1.36 - 1.52 (m, 2 H), 1.61 - 1.77 (m, 3 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.73 (br. s, 3 H), 7.79 (d, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.20 (d, 1 H), 8.67 (s, 2 H), 10.52 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 664.6 [M+H-HC1]+
Beispiel 100 N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-{6-[3-(dimethylaniino)propoxy]pyridin- 3-yl } -N-(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 92 mg (0.13 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl }-N-(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 6.4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.23 ml (0.9 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.1 ml (0.39 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 4 h rühren bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Dieser wurde chromatographisch via HPLC (Methode 18) gereinigt. Man erhielt 37 mg (41 % d. Th.) der Titel Verbindung. Ή NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.93 - 1.10 (m, 2 H), 1.29 - 1.49 (m, 2 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 1.68 - 1.75 (m, 1 H), 1.77 - 1.91 (m, 3 H), 2.08 (m, 2 H), 2.19 - 2.29 (m, 1 H), 2.55 (s, 6 H), 2.74 (d, 2 H), 2.85 (dd, 2 H), 3.04 (dd, 1 H), 3.19 (dd, 1 H), 4.34 (dd, 2 H), 4.72 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 4 H), 7.77 (dd, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.52 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 614.3 [M+H-HC1]+
Beispiel 101
N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-{6-[3-(dimethylaniino)propoxy]pyridin- 3-yl } -N- { 4-[3-(trifluormethyl)-4/ ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 214 mg (0.27 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- { 6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl } -N- { 4- [3-(trifluor- methyl)-4/ ,2,4-triazol-5-yl]phenyl }-L-phenylalaninamid in 8.8 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.47 ml (0.65 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 40 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.01 - 1.28 (m, 2 H), 1.32 - 1.42 (m, 1 H), 1.44 - 1.54 (m, 1 H), 1.58 - 1.76 (m, 3 H), 1.83 (quin, 2 H), 2.08 - 2.12 (m, 1H), 2.14 (s, 6 H), 2.35 (t, 2 H), 2.55 - 2.60 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.27 (t, 2 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.91 (m, 3 H), 8.16 (d, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.36 - 8.40 (m, 1 H), 10.24 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 693.4 [M+H-HC1]+
Beispiel 102 ~N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]-3-[4-methyl-6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 17 mg (0.02 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-[4-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyridin-3-yl]-L-phenylalaninamid in 0.7 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.04 ml (0.16 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 10 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.77 - 0.96 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.36 - 1.53 (m, 2 H), 1.62 - 1.78 (m, 3 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.56 - 3.60 (m, 4 H), 3.71 (m, 4 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.05 - 7.19 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.75 (m, 7 H), 7.85 (d, 3 H), 8.20 (d, 1 H), 10.46 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 657.5 [M+H-HC1]+
Beispiel 103 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-3-(5'-amino-2'-methylbiphenyl-3-yl)-l-oxo-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid
Eine Suspension von 433 mg (0.3 mmol, 49% Reinheit) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-(5'-a.mino-2'- methylbiphenyl-3-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 8.0 ml Dichlormethan wurde mit 0.6 ml (2.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.16 ml (0.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 4 h rühren bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 82 mg (39% d. Th.) der Titel Verbindung. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.95 (m, 2 H), 1.04 - 1.31 (m, 2 H), 1.32 - 1.54 (m, 2 H), 1.61 - 1.77 (m, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 3.06 (dd, 1 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 6.44 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H), 7.56 (d, 2 H), 7.85 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 10.10 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 553.3 [M+H-HC1]+ Beispiel 104 ira«.y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-3-(2'-isopropylbiphenyl-3-yl)-l-({4-[3-(methoxymethyl)-4/i-l,2,4- triazol-5 -yl]phenyl } amino) - 1 -oxopropan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 49 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-(2'-isopiopylbiphenyl-3-yl)-l- ( { 4- [3-(mefhoxymefhyl)-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)- 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.00 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 38 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.97 (m, 2 H), 1.02 - 1.37 (m, 8 H), 1.39 - 1.59 (m, 2 H), 1.73 (m, 3 H), 2.02 - 2.19 (m, 1 H), 2.62 (t, 2 H), 2.86 - 3.02 (m, 2 H), 3.07 - 3.21 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 4.47 - 4.59 (m, 2 H), 4.66 - 4.79 (m, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.28 - 7.43 (m, 4 H), 7.74 (d, 2 H), 7.84 - 8.01 (m, 5 H), 8.25 (d, 1 H), 10.47 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 607 [M-H-HC1]\ Beispiel 105
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3-chinolin-5-yl-N- { 4- [5-(methoxy- methyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]phenyl }-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Lösung von 75 mg (0.10 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[3-(chinolm-5-yl)phenyl]-l-({4- [3-(mefhoxymethyl)-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)- 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.00 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 51 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.73 - 0.99 (m, 2 H), 1.02 - 1.20 (m, 1 H), 1.20 - 1.35 (m, 1 H), 1.40 - 1.56 (m, 2 H), 1.59 - 1.82 (m, 4 H), 2.04 - 2.21 (m, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 2 H), 2.93 - 3.08 (m, 1 H), 3.13 - 3.27 (m, 1 H), 4.53 (s, 3 H), 4.77 - 4.87 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.73 (m, 3 H), 7.84 - 8.03 (m, 6 H), 8.06 - 8.18 (m, 1 H), 8.27 - 8.40 (m, 2 H), 8.71 (d, 1 H), 9.24 (d, 1 H), 10.51 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; MS (ESIneg): m/z = 616 [M-H-HC1]\ Beispiel 106
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-N-[4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5- yl)phenyl]-3-[5-(piperidin-4-ylsulfamoyl)pyridin-3-yl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 30 mg (0.03 mmol) tert-Butyl- -{ [(5-{3-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [4-(3-chlor-4/i-l ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl]phenyl }pyridin-3-yl)sulfonyl]amino }piperidin-l -carboxylat in 1.5 ml Dioxan wurde mit 0.081 ml (0.32 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt, 4 h bei 40°C und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 4.6 mg (17% d. Th.) der Titel Verbindung.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.73 - 0.95 (m, 2 H), 0.98 - 1.28 (m, 3 H), 1.31 - 1.51 (m, 2 H), 1.54 - 1.81 (m, 8 H), 2.03 - 2.18 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.77 - 3.01 (m, 4 H), 3.07 - 3.21 (m, 3 H), 4.67 - 4.81 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.70 - 7.83 (m, 6 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 8.32 (br. d, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.51 - 8.66 (m, 1 H), 8.68 - 8.83 (m, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 720.5 [M+H-HC1]+ Beispiel 107
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(4-chlorpyridin-3-yl)-N-[4-(5-oxo-4,5- dihydro- 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von 17 mg (0.025 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- memy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -3 -(4-chlo^
yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 0.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.04 ml (0.17 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 4 mg (25% d. Th.) der Titel Verbindung .
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.00 - 1.29 (m, 2 H), 1.33 - 1.52 (m, 2 H), 1.58 - 1.76 (m, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 3 H), 7.56 (d, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 8.48 - 8.51 (m, 2 H), 10.17 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 575.2 [M+H-HC1]+.
Beispiel 108 4-(5 - { 4-[(N- { \trans- -( Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl } -3- { 6- [3-(dimethylamino)propoxy] - pyridin-3-yl}-L-phenylalanyl)amino]phenyl }-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)-2,2, 3,3,4, 4-hexafluor- butansäure-Hydrochlorid
H3C CH3
Eine Lösung aus 28 mg (0.03 mmol) 4-(5-{4-[(Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl }-L-phenylalanyl)amino]- phenyl}-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure in 1.5 ml Dioxan wurde mit 0.1 1 ml (0.46 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Dioxan und Acetonitril gewaschen, dann am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 22 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 - 0.99 (m, 2 H), 1.06 - 1.33 (m, 2 H), 1.39 - 1.49 (m, 1 H), 1.50 - 1.59 (m, 1 H), 1.63 - 1.85 (m, 3 H), 2.09 - 2.24 (m, 3 H), 2.59 - 2.66 (m, 2 H), 2.79 (m, 6 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.10 - 3.26 (m, 3 H), 4.33 - 4.41 (m, 2 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.80 (m, 5 H), 7.93 - 8.04 (m, 3 H), 8.27 (d, 1 H), 8.38 - 8.50 (m, 1 H), 10.01 - 10.31 (m, 1 H), 10.47 - 10.62 (m, 1 H), 15.14 - 15.38 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 817 [M-HC1]\ Beispiel 109
3-(5-{4-[(Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl } -L-phenylalanyl)amino]phenyl } -IH-l ,2,4-triazol-3-yl)- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid
H3C CH3
Eine Lösung aus 50 mg (0.06 mmol) 3-(5-{4-[(Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl }-L-phenylalanyl)amino]- phenyl}-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 2 ml Dioxan wurde mit 0.22 ml (0.86 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 Tage bei RT gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Dioxan und Acetonitril gewaschen, dann am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 37 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung.
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.80 - 0.99 (m, 2 H), 1.06 - 1.33 (m, 2 H), 1.39 - 1.58 (m, 2 H), 1.63 - 1.83 (m, 3 H), 2.11 - 2.22 (m, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.79 (d, 6 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.12 - 3.25 (m, 3 H), 4.36 (m, 1 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.80 (m, 5 H), 7.99 (m, 3 H), 8.28 (d, 1 H), 8.40 - 8.48 (m, 1 H), 10.05 - 10.34 (m, 1 H), 10.46 - 10.63 (m, 1 H), 14.99 - 15.40 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIneg): m/z = 767 [M-HC1]\
Beispiel 110 /raws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von ieri-Butyl-{ [ira«i-4-({ (2lSr)-3-[2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl- 3-yl] -1 -oxo- 1 -[(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]- mefhyljcarbamat in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
Beispiel 111 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von ieri-Butyl-{ [ίΓαΜ5-4-({(25)-3-[2'-ηιε0ιγ1-5'-(ργΓΓθ1ϊ(1ϊη-1-γΐ8υ1ίοηγ1)Ηρ1ιεηγ1- 3-yl]-l -oxo-1 -[(3-0X0-2, 3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]- mefhyljcarbamat in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
Beispiel 112 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-{(2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von ieri-Butyl-{ [ira«i-4-({(2lSr)-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]- 1-oxo-l -[(3-0X0-2, 3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]- methyljcarbamat in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
Beispiel 113 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-{(2lS,)-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von ier^Butyl-{ [ira«i-4-({ (2lSr)-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3- yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } -carbamoyl)cyclohexyl] - mefhyljcarbamat in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
Beispiel 114
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-3- [2-(piperazin- 1 -yl)pyrimidin-5-yl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von tert-Butyl-4-[5-(3-{ (2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-[(3-oxo-23-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propyl}phenyl)- pyrimidin-2-yl]piperazin-l-carboxylat in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung.
Beispiel 115
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-[2-(dimethylaniino)pyrimidin-5-yl]-N- (3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)-amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-3-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-N-(3-oxo-23-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L- phenylalaninamid in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
Beispiel 116
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(3-methylpyridin-4-yl)-N-(3-oxo-2,3- dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
I Eine Suspension von N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]-methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-3-(3-methylpyridin-4-yl)-N-(3-oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung.
Beispiel 117
N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4- yl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]-methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-4-yl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L- phenylalaninamid in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung.
Beispiel 118
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-{6-[3-(dimethylaniino)propoxy]pyridin- 3-yl } -N-(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid
Eine Suspension von N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]-methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-N-(3-oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)- L-phenylalaninamid in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen oder hyperfibrinolytischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: a) Testbeschreibungen (in vitro) a.l) Messung der FXIa-Hemmung
Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor XIa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor XIa von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor XIa der Firma Kordia (0.45 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor XIa Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg- AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt:
Tabelle A
Beispiel-Nr, IC50 [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]
1 0.4 2 1.1
3 0.9 4 1.5
5 3.4 6 1.9 Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]
7 1.7 8 3.8
9 9.6 10 13
11 7.9 12 3.2
13 9.2 14 4.8
15 7.7 16 5.5
17 4.1 18 5.7
19 6.0 20 1.8
21 2.3 22 2.4
23 3.6 24 4.3
25 4.4 26 4.5
27 4.7 28 5.2
29 5.5 30 5.8
31 7.0 32 6.8
33 7.6 34 8.6
35 10 36 2.2
37 5.6 38 4.8
39 8.9 40 8.3
41 8.4 42 11
43 5.2 44 13
45 5.8 46 7.9
47 5.2 48 6.9
49 21 50 55
51 36 52 1.8
53 17 54 1.9
55 4.3 56 15
57 17 58 17 Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]
59 7.2 60 1.4
61 12 62 6.2
63 52 64 5.2
65 12 66 3.3
67 37 68 7.3
69 4.9 70 2.9
71 3.1 72 5.3
73 25 74 2.1
75 35 76 59
77 7.3 78 2.3
79 2.3 80 2.4
81 2.5 82 3.4
83 1.3 84 3.1
85 2.4 86 2.5
87 3.5 88 29
89 21 90 5.8
91 3.5 92 3.6
93 5.3 94 5.4
95 5.4 96 3.3
97 2.1 98 5.4
99 8.9 100 59
101 14 102 2.2
103 3.3 104 8.6
105 13 106 5.7
107 6.2 108 5.5
109 6.0 a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 Natriumchlorid, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μηιοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 50 μηιοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüf Substanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.
Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail. a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Tierplasma (z. B. Maus-, Ratten-, Kaninchen- , Schwein- und Hundeplasma) bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37 °C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (C.K. Prest von der Firma Diagnostica Stago) bestimmt. Die Test Verbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von einer 25 mM wässrigen Calciumchlorid- Lösung die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 1.5 fache Verlängerung der aPTT bewirken. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle B aufgeführt:
Tabelle B
Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr» aPTT
[μπιοΐ/ΐ] [pmol l]
1 0.1 2 0.08 Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr, aPTT [μιηοΙΛ] [ moWl
3 0.09 4 0.21
5 0.23 6 0.27
7 0.33 8 0.41
9 0.14 10 0.23
11 0.3 12 0.3
13 0.47 14 0.15
15 0.19 16 0.25
17 0.19 18 0.4
19 0.14 20 0.24
21 0.19 22 0.34
24 0.15 27 0.3
29 0.37 30 0.34
31 0.36 32 0.18
33 0.08 34 0.26
35 0.37 36 0.12
37 0.19 38 0.2
39 0.22 40 0.19
41 0.32 42 0.35
43 0.26 44 0.28
45 0.3 46 0.32
47 0.34 48 0.44
49 0.47 51 0.33
52 0.06 54 0.28
55 0.14 56 0.28
57 0.3 58 0.3 Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr, aPTT
[μιηοΙΛ] [ moWl
59 0.19 60 0.21
61 0.37 62 0.48
63 64 0.12
65 0.13 66 0.12
67 0.15 68 0.18
70 0.36 78 0.19
79 0.14 80 0.25
81 0.3 82 0.14
83 0.17 84 0.28
86 0.24 87 0.49
89 0.46 90 0.08
91 0.06 92 0.37
93 0.48 94 0.23
95 0.24 96 0.19
97 0.12 98 0.2
99 0.25 100 0.34
101 0.43 102 0.43
103 0.1 105 0.14
106 0.13 107 0.7
108 0.25 109 0.16
a.5) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung
Die anti-fibrinolytische Wirkung in vitro wird in humanem, Plättchen-freien Plasma bewertet. Tissue Faktor (TF) (1 pM) und Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (40 nM) werden zusammen mit 12.5 mM wässriger Calciumchlorid-Lösung und Substanz in Plasma pipettiert. Nach erfolgter Clot- Bildung wird die sich anschließende Clot-Lyse über einen Zeitraum von 30 Minuten photometrisch bestimmt. b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b.l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit Ohrblutungszeit im Kaninchen
Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt.
Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg Körpergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt.
Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefäßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Blutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 μΐ^ einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen.
Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 h vor Schädigung verabreicht.
Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 Sekunden-Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet. c) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung (in vivo) c. l) hyper-fibrinolytische Ratten
Die Bestimmung der antifibrinolytischen Wirkung in vivo wird in hyper-fibrinolytischen Ratten durchgeführt. Nach Narkotisierung und Kathetrisierung der Tiere wird die Hyper-Fibinolyse durch Infusion von Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (8 mg/kg/h) ausgelöst. 10 Minuten nach Beginn der tPA-Infusion wird die Substanzen als i.v. Bolus appliziert. Nach weiteren 15 Minuten wird die tPA-Infusion beendet und eine Transsektion des Schwanzes durchgeführt. Die subaquale Blutung (in 37°C temperierter physiologischer Natriumchlorid-Lösung) wird über 30 Minuten beobachtet und die Blutungszeit bestimmt.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen
Die erfindungsgemäßen Substanzen können beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung: Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung 5% und/oder Polyethylenglykol 400 / Wasser 30% m/m) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
Verbindung der Formel
in welcher für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-Cs-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R10 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für eine Gruppe der Formel
oder steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für Amino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei
R11 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R12 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8- gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3,
-(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxy carbonyl, C1-C4- Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxy carbonyl, Aminocarbonyl und C 1 -C 3 - Alky laminocarbony 1 , worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei
R17 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R18 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R19 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8- gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3,
-(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4- Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C 1 -C 3 - Alky laminocarbony 1 , worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl,
R20 für Wasserstoff oder C1-C3- Alkyl steht,
R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino, Ci-C4-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C4-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormefhyl, Trifluormethyl, 2,2,
2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Benzyloxy steht, für Ci-C4-Alkyl, Trifluormethyl, -S(0)2NR28R29 oder -C(O)NR30R31 steht, wobei
R28 für Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, Cs-Ce-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R29 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R30 für Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Cs-Ce-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8- gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3,
-(OCE CEhV-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxy carbonyl, C1-C4- Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxy carbonyl, Aminocarbonyl und C 1 -C 3 - Alky laminocarbony 1 , worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, und R31 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für -S(0)2NR34R35 oder -C(0)NR36R37 steht, wobei
R34 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R35 für Wasserstoff oder C1-C3- Alkyl steht, oder
R34 und R35 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R36 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8- gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3,
-(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4- Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C 1 -C 3 - Alky laminocarbony 1 , worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl,
R37 für Wasserstoff oder C1-C3- Alkyl steht,
R36 und R37 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, für Wasserstoff oder Fluor steht,
R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl substituiert sein kann mit 4 oder 5 Substituenten Fluor,
R1U für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist,
R4 für -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei
R11 für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht,
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Methoxy oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Cs-Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl,
R14 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei
R17 für Methyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8- gliedriges Heterocyclyl steht,
R18 für Methyl steht,
R19 für Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C3-Alkylamino, -(OCH2CH2)m-OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo,
R20 für Wasserstoff steht,
R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Amino, Methyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R24 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R25 für Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder
6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R26 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyloxy steht, R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormethyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden,
R32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei
R34 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht,
R35 für Wasserstoff steht,
R33 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R6 für Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl steht, wobei Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C3- Alkyl, worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor,
R7 für Wasserstoff steht,
für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl oder l/i-Indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/i-Indazol-6-yl substituiert sein können mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl substituiert sein kann mit 4 oder 5 Substituenten Fluor, für eine Gruppe der Formel
oder steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R4 für -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei
R11 für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht,
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden,
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Methoxy oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Gt-Alkyl,
R14 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Gt-Alkyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei
R17 für Methyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht,
R18 für Methyl steht,
R19 für Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C3-Alkylamino, -(OCH2CH2)m-OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo,
R20 für Wasserstoff steht,
R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C3- Alkylamino, und wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Amino, Methyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylamino oder oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R26 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyloxy steht,
R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormethyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden,
R32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei
R34 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht,
R35 für Wasserstoff steht,
R33 für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht, eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel in welcher
R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt wird.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembohschen Erkrankungen.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembohschen Erkrankungen.
10. Verfahren zur Bekämpfung von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 8 oder eines nach Anspruch 6 oder 7 erhaltenen Arzneimittels.
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