EP3049394A1 - Substituted phenylalanine derivatives as modulators of factor xia - Google Patents

Substituted phenylalanine derivatives as modulators of factor xia

Info

Publication number
EP3049394A1
EP3049394A1 EP14771913.2A EP14771913A EP3049394A1 EP 3049394 A1 EP3049394 A1 EP 3049394A1 EP 14771913 A EP14771913 A EP 14771913A EP 3049394 A1 EP3049394 A1 EP 3049394A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
amino
methyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP14771913.2A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Ulrike RÖHN
Manuel ELLERMANN
Julia Strassburger
Astrid WENDT
Susanne Röhrig
Robert Alan WEBSTER
Martina Victoria Schmidt
Adrian Tersteegen
Kristin BEYER
Martina SCHÄFER
Anja BUCHMÜLLER
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Steffen SANDMANN
Stefan Heitmeier
Alexander Hillisch
Jens Ackerstaff
Carsten TERJUNG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Priority to EP14771913.2A priority Critical patent/EP3049394A1/en
Publication of EP3049394A1 publication Critical patent/EP3049394A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/10—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to substituted phenylalanine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can rapidly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and hemostasis following vascular injury is essentially through the coagulation system, where an enzymatic cascade becomes more complex It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common pathway, where factors Xa and IIa (thrombin) play key roles: Factor Xa bundles the signals of the two ger because it is produced both by Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) and the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin, which
  • coagulation is initiated by binding of activated factor VIIa to tissue factor (TF).
  • TF tissue factor
  • the resulting complex activates factor X, which in turn leads to thrombin generation with subsequent production of fibrin and platelet activation (via PAR-1) as hemorrhagic end-products of hemostasis.
  • PAR-1 tissue factor
  • the rate of thrombin production is small and limited by the appearance of TFPI as an inhibitor of the TF-FVIIa-FX complex.
  • a key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is factor XIa.
  • Thrombin activated in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, which converts Factor IX to Factor IXa and on the thus generated Factor IXa / Factor VIIIa complex quickly larger amounts of Factor Xa produced. This triggers the production of large amounts of thrombin, which leads to strong thrombus growth and stabilizes the thrombus.
  • fibrinolysis Upon activation of plasminogen by tissue plasminogen activator (tPA), the active serine protease, plasmin, cleaves polymerized fibrin and thus degrades the thrombus. This process is called fibrinolysis - with plasmin as the key enzyme.
  • tissue plasminogen activator tPA
  • Uncontrolled activation of the coagulation system or defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or emboli in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thrombotic or thromboembolic disorders.
  • systemic hypercoagulability can lead to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic disorders are the most common cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
  • heparin In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, the known disadvantages described below can not thereby also be avoided be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset of action 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • the therapeutic range is of central importance: The distance between the therapeutically effective dose for anticoagulation and the dose at which bleeding can occur should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with a minimal risk profile.
  • WO 89/11852 describes inter alia substituted phenylalanine derivatives for the treatment of pancreatitis and WO 2007/070816 describes substituted thiophene derivatives as factor XIa inhibitors.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein Alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine, R 7 is hydrogen, fluorine or chlorine,
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy, and Ci C 3 alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluoro, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R is hydrogen, fluorine or chlorine, is a group of the formula
  • * is the point of attachment to the phenyl ring, is amino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where
  • R 11 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 12 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, for hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 6 -C 12 -cycloalkyl, benzyl or via a carbon atom bound 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , hydroxycarbonyl, Ci-C t-alkyl, C 1 -C 3 - alkylamino, Ci-C t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 - alkylaminocarbonyl, alkylamino in which alkyl and may in turn be substituted by 1 to 5 fluorine substituents, and wherein heterocyclyl may additionally be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl, hydrogen, fluorine, chlorine, Ci-C t-alkyl, methoxy or trifluoromethyl, for amino, -S (0 ) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
  • R 17 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 18 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
  • R 17 and R 18 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 19 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl, or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, Trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6 and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-C
  • R 16 is hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R 21 represents hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, where alkoxy may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy,
  • R 22 is hydrogen, fluorine, chlorine, amino, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl,
  • R 23 represents hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, where alkoxy may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and where heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, ci C 3 alkylamino, difluoromethyl, Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C -alkyl, methoxy
  • R 28 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 29 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
  • R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R is hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl, or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - ( OCH 2 CH 2 ) m is -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-C
  • R 34 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 35 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
  • R 34 and R 35 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 36 is hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-Cs-alkoxy, Cs-Ce-cycloalkyl, benzyl or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, Piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-Gt-alkyl
  • Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds according to the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as For example, of deuterium, lead to certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as an extension of the half-life in the body or a reduction of the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and am
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which themselves are biologically active or inactive may, however, be converted into compounds of the invention during their residence time in the body (for example metabolically or hydrolytically).
  • the mixtures of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer can be separated into their enantiomers by methods known to those skilled in the art, for example by chromatography on a chiral phase.
  • the enantiomers can be separated either directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 or at a later intermediate of the synthesis or else the compounds according to the invention.
  • the separation of the enantiomers is directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 .
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-methyl-prop-1-yl, n-butyl and fer-butyl.
  • Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l-oxy, n-butoxy and ieri-butoxy.
  • Alkylamino represents an amino group having one or two independently selected identical or different linear or branched alkyl radicals, each having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, A ⁇ N- Dimethylamino, A ⁇ N-Diemylamino, N-ethyl-N-memylamino, N-Met yl-nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and .NN-Diisopropylamino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical.
  • Alkoxycarbonyl is a linear or branched alkoxy radical which is bonded via a carbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butylcarbonyl. butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an amino group having one or two independently selected identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 3 carbon atoms, and which is bonded via a carbonyl group, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl , iso-propylaminocarbonyl, A 1 N-dimemylaminocarbonyl, JV, JV-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N- iso-propyl-Nn-propylaminocarbonyl and ⁇ .V-diisopropylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylcarbonylamino is a linear or branched alkyl radical which is bonded via a carbonylamino group having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, iso-propylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino. Butylcarbony lamino.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Cycloalkylamino represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which is bonded via an amino group, by way of example and preferably cycloalkylamino which may be mentioned cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino and cyclohexylamino.
  • 5-membered heteroaryl in the definition of the radical R 6 is an aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2, where a nitrogen atom is also an N-oxide by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and tetrazolyl, more preferably oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl.
  • 5-membered heterocycle in the definition of the radicals R 8 and R 9 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 where a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • This 5-membered heterocycle together with the phenyl ring to which it is attached is by way of example and preferably 2,3-dihydro-1-benzothiophene-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophene-5-yl, 2 , 3-dihydro-1-benzofuran-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i-indazole -5-yl, 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, l, 3-dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazole-5 - yl, l, 3-dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzothi
  • Heterocycle in the definition of the radicals R 11 and R 12 , the radicals R 13 and R 14 , the radicals R 17 and R 18 , the radicals R 19 and R 20 , the radicals R 28 and R 29 , the radicals R 30 and R 31 , the radicals R 34 and R 35 and the radicals R 36 and R 37 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical which is bonded via a nitrogen atom having 4 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for azetidinyl, pyrrolidinyl, Morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6
  • Heterocycle in the definition of the radicals R 21 , R 23 and R 25 is a saturated or partially unsaturated monocyclic radical which is bonded via a nitrogen atom having 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl and piperazinyl, more preferably morpholinyl and piperazinyl ,
  • 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom in the definition of the radicals R 11 , R 13 , R 17 , R 19 , R 28 , R 30 , R 34 and R 36 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical which is bonded via a carbon atom having 4 to 8 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropranyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct 3-yl and azepanyl, most preferably pyrrolidiny
  • Den ⁇ the formulas of the group, which may stand for R 1 , is the end point of the line next to each of a #, not a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the atom, bound to the R 1 is.
  • Den ⁇ the formulas of the group, which may stand for R 2 is the end point of the line, next to each a * is not a carbon atom or a CEL group but is part of the bond to the atom to which R 2 is attached ,
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group from hydroxycarbonyl and methoxy, or in which alkyl may be substituted by 1 to 7 fluorine substituents, or in which alkyl is substituted by a hydroxy carbonyl substituent and wherein alkyl is additionally substituted by 1 to 6 fluorine substituents, R 7 is hydrogen or fluorine,
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, Ci-C3-alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from A group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with a hydroxy carbonyl substituent and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 fluorine substituents.
  • substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, Ci-C3-alkyl, pyrazolyl and pyridyl
  • alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from A group consisting of hydroxycarbonyl and
  • R 10 is hydrogen or fluorine, a group of the formula
  • * is the point of attachment to the phenyl ring, is amino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where
  • R 11 is hydrogen, methyl, ethyl, Cs-Ce-cycloalkyl or benzyl,
  • R 12 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 13 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number of 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, methyl and C 1 -C 3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted having 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 14 is hydrogen or methyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl, amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , where
  • R 17 is hydrogen, methyl, ethyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 18 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 17 and R 18 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 19 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCH 2 CH 2) m -OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, methyl and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 20 is hydrogen or methyl, R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, wherein alkyl in turn may be substituted by a substituent hydroxy, represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl, hydrogen, hydroxy, amino, Ci-Gt-alkoxy, Ci-C3-alkylamino or via a nitrogen atom bonded 5- or 6-membered heterocyclyl, wherein alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-Gt-alkyl, is hydrogen, amino, methyl, ethyl, me
  • R 28 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 29 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
  • R 34 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
  • R 35 is hydrogen, methyl or ethyl, or
  • R 34 and R 35 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 33 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R 3 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with a hydroxy carbonyl substituent, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or in which alkyl is substituted by a substituent hydroxycarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine,
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, where the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, hydroxy, methyl, ethyl and n -Propyl, wherein methyl, ethyl and n-propyl may be substituted with a substituent hydroxycarbonyl, or wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 substituents fluorine, or wherein ethyl and n-propyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine, is hydrogen, for a group of the formula
  • R 4 is amino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where
  • R 11 is hydrogen, methyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or benzyl
  • R 12 is hydrogen or methyl
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl or 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and
  • n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, methyl and Ci-C 3 - Alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -
  • R 14 is hydrogen or methyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl .
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl, R 15 is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
  • R is methyl or via a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl
  • R 18 is hydrogen or methyl
  • R 19 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 alkylamino, - (OCEbCEb -OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, methyl and C 1 -C 3 -alkylamino, and in which heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, and C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 20 is hydrogen or methyl
  • R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, wherein alkyl in turn may be substituted by a substituent hydroxy, is hydrogen or methyl, is hydrogen, hydroxy, amino, Ci-C t-alkoxy, Ci-C 3 alkylamino or via a nitrogen atom bonded 5- or 6-membered heterocyclyl .
  • alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C1-C3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t alkyl,
  • R 22 is hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl
  • R 23 is hydrogen or bonded via a nitrogen atom 5- or 6-membered heterocyclyl, where heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t-alkyl,
  • R 24 is hydrogen or methyl
  • R 25 is hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, it being possible for heterocyclyl to be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t-alkyl,
  • R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy
  • R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , where
  • R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
  • R is a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom
  • R 35 is hydrogen or methyl
  • R 33 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluoro, or wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluoro,
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by one substituent independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 substituents fluorine,
  • R 1U is hydrogen, a group of the formula
  • * is the point of attachment to the phenyl ring, is amino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where
  • R 11 is hydrogen, methyl, cyclopropyl or benzyl
  • R is hydrogen or methyl
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy or a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 14 is hydrogen or methyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, for Is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
  • R 17 represents methyl or via a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl
  • R 18 is methyl
  • R 19 is C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, C1-C3 alkylamino, - (OCEhCEhV-OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl substituted may be substituted by a substituent C 1 -C 3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted by a substituent oxo, R 20 is hydrogen,
  • R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, wherein alkyl in turn may be substituted by a substituent hydroxy, is hydrogen or methyl, is hydrogen, hydroxy, amino, Ci-C t-alkoxy, Ci-C 3 alkylamino or via a nitrogen atom bonded 5- or 6-membered heterocyclyl where alkoxy can be substituted by a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and where heterocyclyl can be substituted by 1 to 2 substituents, methyl, hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl, hydrogen or nitrogen or 5 or 6 bonded via a nitrogen atom is a membered heterocyclyl, where heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, R 24 is hydrogen or methyl,
  • R 25 is hydroxy, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, it being possible for heterocyclyl to be substituted by 1 to 2 substituents of methyl, R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy, R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , wherein R 2S and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a Form 4- to 7-membered heterocycle,
  • R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
  • R 34 represents a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom
  • R 35 is hydrogen
  • R 33 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkyl, in which alkyl is substituted by one substituent hydroxycarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluoro,
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, which heterocycle may be substituted with one substituent independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein Ethyl may be substituted with 4 or 5 substituents fluorine, R 10 is hydrogen, for a group of the formula
  • * is the point of attachment to the phenyl ring, is -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where hydrogen is methyl, cyclopropyl or benzyl,
  • R is hydrogen or methyl
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy or a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C3-alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
  • R is hydrogen or methyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy
  • R 15 is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
  • R 17 represents methyl or via a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl
  • R 18 is methyl
  • R 19 is C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 -
  • R is hydrogen
  • R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, in which alkyl in turn may be substituted by a hydroxy substituent,
  • R 16 is hydrogen or methyl
  • R 21 represents hydrogen, hydroxyl, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, it being possible for alkoxy to be substituted by a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and where heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents of methyl,
  • R 22 is hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl
  • R 23 is hydrogen or bonded via a nitrogen atom 5- or 6-membered heterocyclyl, where heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl,
  • R 24 is hydrogen or methyl
  • R 25 represents hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, it being possible for heterocyclyl to be substituted by 1 to 2 substituents of methyl,
  • R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy
  • R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , wherein
  • R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle
  • R 32 stands for -S (O) 2 NR 34 R 35 , in which
  • R 34 is a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom
  • R 35 is hydrogen
  • R 33 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred.
  • R 6 is oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl, wherein oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of Ci-C3-alkyl, wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 up to 6 substituents fluorine,
  • R 7 is hydrogen, or R 1 is 2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl, 1-i-benzimidazol-6-yl or 1 / hndazol-6-yl, where 2,3- Dihydro-l / i-indazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl may be substituted with one substituent independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl may be substituted with 4 or 5 substituents fluorine, for a group of the formula
  • R 4 is -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 where * is the point of attachment to the phenyl ring, R 4 is -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 where
  • R 11 is hydrogen, methyl, cyclopropyl or benzyl
  • R 12 is hydrogen or methyl
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C3-alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-Gt-alkyl,
  • R 14 is hydrogen or methyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl , is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
  • R 17 represents heterocyclyl bonded to methyl or via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl,
  • R 18 is methyl
  • R 19 is C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group from amino, C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by a substituent oxo,
  • R 20 is hydrogen
  • R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl in which alkyl may in turn be substituted by a hydroxy substituent, hydrogen or methyl, hydrogen, hydroxy, amino, Ci-Gt-alkoxy, Ci-C3-alkylamino or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and Piperazinyl, wherein alkoxy may be substituted with a substituent Ci-C3-alkylamino, and where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, is hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl, hydrogen or bonded via a nitrogen heterocyclyl selected from the group
  • R 24 is hydrogen or methyl
  • R 25 is hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl,
  • R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy
  • R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , where
  • R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
  • R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
  • R 34 represents heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl,
  • R 35 is hydrogen
  • R 33 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 1 is a group of the formula where # is the point of attachment to the nitrogen atom
  • R 6 is oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl, wherein oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl may be substituted with one
  • Substituents selected from the group consisting of Ci-C3-alkyl, wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluorine, and R 7 is hydrogen.
  • R 1 is 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl or l / hndazol-6-yl, wherein 2,3-dihydro-l / i-indazole -6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl may be substituted with one substituent independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl may be substituted with 4 or 5 fluorine substituents.
  • R 2 is a group of the formula
  • R 11 is hydrogen, methyl, cyclopropyl or benzyl
  • R 12 is hydrogen or methyl
  • R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
  • R 13 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 3 -Alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and in which pyrrolidinyl and piperidinyl can be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 14 is hydrogen or methyl
  • R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl .
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is a group of the formula
  • R 15 is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
  • R 17 represents heterocyclyl bonded to methyl or via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl,
  • R 18 is methyl
  • R 19 is C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino , C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCEbCEb-OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, in which m is a number from 1 to 6, and in which cycloalkyl may be substituted by a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with a substituent oxo,
  • R 20 is hydrogen
  • R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of Ci-Gt-alkyl, wherein alkyl may in turn be substituted with a hydroxy substituent, and
  • R 16 is hydrogen or methyl. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
  • R 21 represents hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of
  • R 22 is hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is a group of the formula
  • R 23 is hydrogen or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, and R 24 is Hydrogen or methyl is.
  • R 25 is hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2
  • R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is a group of the formula
  • R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , where
  • R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl.
  • R 2 is a group of the formula
  • R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
  • R 34 represents heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl,
  • R, 35 is hydrogen
  • R, 33 is hydrogen. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is hydrogen, methyl or methoxy.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, where the compounds of the formula
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dioxane is preferred.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dioxane is preferred.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is hydrogen chloride in dioxane.
  • R 1 , R 3 and R 5 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula in which R and R have the abovementioned meaning, in the presence of dehydrating reagents to compounds of the formula
  • R, R and R have the abovementioned meaning, with compounds of the formula
  • R and R have the abovementioned meaning, in the presence of dehydrating reagents to compounds of the formula
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • Q 1 is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or, with compounds of the formula
  • R 2 has the meaning given above, and
  • X 1 is bromine or iodine, are reacted under Suzuki coupling conditions, or
  • R 1 and R 3 have the abovementioned meaning
  • X is bromine or iodine, with compounds of the formula
  • R 2 has the abovementioned meaning, and is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or is reacted under Suzuki coupling conditions, or
  • R 1 has the meaning given above
  • the compounds of the formulas (IIa) and (IIb) are a subset of the compounds of the formula (II).
  • the reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Suitable dehydrating reagents for this purpose are, for example, carbodiimides, such as e.g. ⁇ , ⁇ '-diethyl, A ⁇ A ⁇ '- dipropyl, A ⁇ A ⁇ ' - diisopropyl-, A ⁇ W-dicyclohexylcarbodiimide, N - ⁇ - Dimefhylamino- isopropy ⁇ -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert.-butyl-5
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate e.g. Sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine.
  • the compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to method [B] is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (VI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphineferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-bis) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / Dicyclohexyl- (2 ', 4
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, which may be present in aqueous solution, preference is given to additional reagents such as potassium acetate or a mixture of potassium acetate and sodium carbonate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • the compounds of the formula (VIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to process [D] is carried out as described for process [C].
  • the compounds of the formula (X) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to method [E] is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (XII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • R 1 , R 3 and R 5 have the abovementioned meaning
  • X 3 is methyl or ethyl, can be reacted with a base, or
  • Q 3 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 ⁇ K + , can be reacted under Suzuki coupling conditions.
  • reaction according to process [F] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether,
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alcoholates such as potassium or sodium tert-butoxide, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • reaction according to method [G] is carried out as described for method [C].
  • the compounds of the formula (XIV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of the formula ( ⁇ ) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (IX) with compounds of the formula
  • R 5 has the abovementioned meaning
  • X 3 is methyl or ethyl
  • Q 4 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 ⁇ K + , can be reacted under Suzuki coupling conditions.
  • the reaction is carried out as described for method [C].
  • the compounds of the formula (XV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • R 1 , R 3 and R 16 are as defined above, and
  • X 4 is methyl or ethyl, can be reacted with a base, or
  • R 16 has the meaning given above, and
  • Q 3 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or is reacted under Suzuki coupling conditions.
  • the reaction according to method [H] is carried out as described for method [F].
  • reaction according to process [I] is carried out as described for process [C].
  • the compounds of the formula (XVII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • Q 6 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 I, can be reacted under Suzuki coupling conditions. The reaction is carried out as described for method [C].
  • the compounds of the formula (XVIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of formula (VII) are known or can be prepared by reacting compounds of formula (IX) with 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi -l, 3,2-dioxaborolane.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Hydroylation in an acidic medium gives the corresponding boronic acids.
  • Working up with potassium hydrogen difluoride solution (KHF 2 solution) gives the corresponding trifluoroborates.
  • Catalysts are, for example, conventional palladium catalysts for the borylation of aryl halides, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphineferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-bis) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium or sodium tert-butoxide, cesium fluoride, potassium phosphate or potassium phenoxide, preferably potassium acetate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile; preference is given to dioxane, dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile
  • R 3 has the meaning given above, and
  • X 2 is bromine or iodine, are reacted with compounds of formula (XII) in the presence of dehydrating reagents.
  • reaction is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (XIX) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of the formula (XI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (XIX) with compounds of the formula (X) under Suzuki coupling conditions.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological spectrum of activity and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine proteases FXIa and kallikrein and optionally plasmin.
  • the compounds of the present invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates which play an essential role in the activation of the blood coagulation cascade and the aggregation of platelets. If the compounds according to the invention inhibit plasmin activity, inhibition of fibrinolysis occurs.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include, in particular, diseases such as acute coronary syndrome (ACS), myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • ACS acute coronary syndrome
  • STEMI myocardial infarction with ST segment elevation
  • non-STEMI non-STEMI
  • stable angina pectoris unstable angina pectoris
  • reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass
  • peripheral arterial occlusive diseases such as angioplasty,
  • the compounds of the invention are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which occur, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or other injuries and can lead to severe organ damage through microthromboses.
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention also have an influence on the healing of wounds, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the locomotor system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, such as, for example, asthma Pulmonary diseases, glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the locomotor system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, such as, for example, asthma Pulmonary diseases, glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and
  • the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, particularly those that undergo major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of pulmonary hypertension.
  • pulmonary hypertension covers certain forms of pulmonary hypertension as defined, for example, by the World Health Organization (WHO), such as pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
  • WHO World Health Organization
  • CTEPH chronic thromboembolism
  • Pulmonary Arterial Hypertension includes Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Familial Pulmonary Arterial Hypertension (FPAH), and Associated Pulmonary Arterial Hypertension (AP AH), which is associated with collagenosis , congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infections, the use of certain drugs and medications, with other diseases (thyroid disorders, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with a significant venous / capillary involvement, such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Fa
  • Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
  • Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
  • Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
  • the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of Disseminated intravascular coagulation in the context of infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic organ failure and multi-organ failure, Acute lung injury syndrome (ARDS), Acute lung Injury (ALI), septic shock and / or septic organ failure.
  • SIRS infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome
  • ARDS septic organ dysfunction
  • ALI Acute lung Injury
  • septic shock and / or septic organ failure Acute lung injury syndrome
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • Consumption Coagulopathy hereinafter referred to as "DIC”
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • organ failure e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure
  • multiple organ failure may occur.
  • DIC DIC
  • the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or extravasated extravascular tissue causes massive activation of the coagulation system.
  • coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent organ dysfunction. This can be prevented by the compounds of the invention.
  • coagulation factors e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen
  • platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyperfibrinolysis.
  • Prophylaxis and / or treatment can reduce or eliminate severe perioperative blood loss. Strong bleeding occurs in severe surgery, such as. Coronary artery bypass graft surgery, transplantation or hysterectomy, as well as trauma, haemorrhagic shock, or postpartum hemorrhage.
  • it may be used perioperatively for the use of extracorporeal circulatory systems or filtration systems, e.g. Cardiopulmonary machine, hemofiltration, hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation or ventricular assistive system, e.g. Artificial heart, come. This also requires anticoagulation, to which the compounds of the invention can also be used.
  • the compounds according to the invention are also suitable for anticoagulation during the renal replacement procedure, for example in continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis.
  • the compounds of the invention can also be used ex vivo to prevent coagulation, eg for the preservation of blood and plasma products, for cleaning / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for coating artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical Aids and equipment or biological samples that may contain Factor XIa.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound according to the invention and one or more further active ingredients.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples that might contain factor XIa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Lipid-lowering agents in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (pravachol), fluvastatin (Lescol) and atorvastatin (Lipitor); Coronary / vasodilators, particularly ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan , Losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and temisarta, or beta-adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alpre
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase; anticoagulant substances (anticoagulants) such as heparin (UFH), low molecular weight heparin (LMWH) such as tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026), adomiparin (Ml 18) and EP-42675 / ORG42675; direct thrombin inhibitors (DTI) such as Pradaxa (Dabiga
  • Fibrinogen receptor antagonists such as abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban; ⁇ As well as antiarrhythmics;
  • Vasopressors such as norepinephrine, dopamine and vasopressin;
  • Inotropic therapy such as dobutamine
  • ⁇ Corticosteroids such as hydrocortisone and fludrocortisone
  • Recombinant human activated protein C such as Xigris
  • blood products such as red blood cell concentrates, platelet concentrates,
  • Combinations in the sense of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and / or It is likewise possible to combine two or more active substances with one another, ie in each case in two or more combinations
  • the compounds according to the invention can have a systemic and / or local action be applied in a suitable manner, such as oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved
  • Such as tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalants, nebulizers
  • nasal drops, solutions, sprays lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • compositions containing at least one inventive compound preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • inventive compound preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 5 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 6 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%.
  • Method 7 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%.
  • Method 8 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%.
  • Method 9 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%.
  • Method 10 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow: 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 11 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow: 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 12 Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 13 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 14 Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 ⁇ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 100% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 15 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile gradient: A 60% / B 40% -> A 20% / B 80%.
  • Method 17 twice Labomatic pump HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus; Column: XBrigde C18 5 ⁇ 150 mm x 50 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile, gradient: 0-12 min 30-70% B; Flow: 150 ml / min; Temperature: RT; Solution: 2354 mg / 21 ml DMF; Injection: 11 x 2 ml; UV detection: 254 nm.
  • Method 18 Waters autopurification system: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100; Column: XBrigde C18 5 ⁇ 100 x 30 mm, eluent A: water + 0.1% formic acid (99%).
  • Eluent B methanol, gradient: 0-8 min 10-60% B; Flow: 50 ml / min; Temperature: RT; Solution: 76 mg / 1.5 ml DMSO / methanol 1: 1; Injection: 1 x 1.5 ml; Detection: DAD scan 210-400 nm.
  • Microwave The microwave reactor used was a Bio tage TM initiator.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Weaker salts can be converted to the corresponding chlorides by addition of some hydrochloride.
  • the starting compounds and examples contain an L-phenylalanine derivative as the central building block, the corresponding stereocenter is described as (S) -configuration. Unless otherwise stated, it was not examined whether in individual cases in the coupling of the L-phenylalanine intermediate with the amine H2N-R 1 partial epimerization of the stereocenter took place. Thus, a mixture of the compounds of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer according to the invention may be present. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer.
  • Methyl 3-bromo-L-phenylalaninate hydrochloride (4.6 g, 15.7 mmol), trans-4- ⁇ [(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexane carboxylic acid (4.1 g, 15.75 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (11 mL, 63 mmol) were suspended in 85 mL of ethyl acetate. The Solution was cooled to 0 ° C.
  • Methyl 3-bromo-4-methyl-L-phenylalaninate hydrochloride (3.5 g, 13 mmol), trans- ⁇ [(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexane carboxylic acid (3.3 g, 13 mmol) and N, N- Diisopropylethylamine (6.7 mL, 39 mmol) was suspended in 100 mL of ethyl acetate. Subsequently, 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 20.5 g, 32 mmol) was added dropwise and overnight at RT touched.
  • Methyl 3-bromo-N - [( ⁇ - ⁇ -4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate was dissolved in 87 mL of tetrahydrofuran Cooled to 0 ° C and treated with 8.9 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution. It was allowed to come to RT and stirred overnight at RT. Subsequently, the tetrahydrofuran was stripped off and the aqueous phase washed twice with methyl ieri-butyl ether.
  • the aqueous phase was then adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off with suction.
  • the aqueous phase was extracted three times with dichloromethane and the organic phase was concentrated. The residue from the organic phase was combined with the solid and dried under high vacuum. 5.36 g (94% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 8A NaI / ia - [(1 ⁇ '-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2 -dioxaborolan-2-yl) - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
  • reaction mixture was stirred for 240 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography over HPLC (Method 9) in several portions. 399 mg (37% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 16A ⁇ N-alpha - [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -N- [(3-chloro-4 / i- l, 2,4-triazol 4- -5-yl) phenyl] -3- (4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolan-2-yl) -L-phenylalaninamide
  • reaction mixture was refluxed for 2 h and stirred for a further 48 h at RT.
  • the reaction mixture was mixed with water and the precipitated solid was filtered off, washed with a little ethyl acetate and water and dried under high vacuum. 2.1 g (33% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was refluxed for 2 h and stirred for a further 48 h at RT.
  • the reaction mixture was treated with water, the phases were separated and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with aqueous saturated ammonium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 1.4 g (93% of theory, 90% purity) of the title compound.
  • reaction mixture was refluxed for 4 hours and cooled.
  • the reaction mixture was treated with water, the phases were separated and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with aqueous saturated ammonium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 8.5 g (quant.) Of the title compound.
  • reaction mixture was refluxed for 3 h and stirred for a further 48 h at RT.
  • the reaction mixture was mixed with water and the precipitated solid was filtered off, washed with a little ethyl acetate and water and dried under high vacuum. 2.7 g (100% of theory) of the title compound were obtained.
  • Methyl - [(tert-butoxycarbonyl) amino] (dimethoxyphosphoryl) acetate (7129 mg, 23 mmol) was initially charged under argon atmosphere in dichloromethane (150 ml) with l, 8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene (7129 mg, 25 mmol) and stirred for 10 min at RT.
  • a solution of 3-bromo-4-methoxybenzaldehyde (5000 mg, 23 mmol) in dichloromethane (40 ml) was added and stirred at RT for 90 min.
  • the reaction mixture was treated with ethyl acetate and the solution was adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid solution.
  • the suspension was added dropwise with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 2356 mg, 3.7 mmol) and then stirred at RT for 16 h.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed three times with water and once with aqueous saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 1370 mg (67% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was treated with 50 ml of water and with 1N hydrochloric acid to pH 4. It was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. This gave 289 mg (76% of theory) of the title compound over two stages.
  • the suspension was stirred at RT for 16 h.
  • the reaction mixture was mixed with 680 ml of ethyl acetate and washed three times with water.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed.
  • the residue was stirred with 10 ml of acetonitrile and 20 ml of diethyl ether.
  • the solid was filtered off, washed with diethyl ether and then dried under high vacuum. 2.51 g (66% of theory) of the title compound were obtained.
  • the mother liquor was freed from the solvent on a rotary evaporator and the residue was separated by preparative HPLC (Method 16). Another 0.25 g (6% of theory, 88% purity) of the title compound were obtained.
  • Example 37A ieri-butyl - [(ira " 1- y-4- ⁇ [(2 L S ') - 3- [5' - (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-1-one ⁇ [4- (m-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 46A The butyl-1-methyl-5 '- (morpholin-4-ylsulfonyl) -biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - [(2-oxo -2, 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 47 A ieri-butyl ⁇ [trans - - ( ⁇ (2 ⁇ -3- [2'-methyl-5X-pyrrolidin-1-ylsulphonyl) -biphenyl-3-yl]-1-oxo-1 - [(2-oxo -2, 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 48A ieri-butyl ⁇ [ira «1 y-4 - ( ⁇ (2 l S ') - 3- [5' - (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-l- [(2-oxo-2,3-dihydro-1-i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 50A ieri-butyl-4- [( ⁇ 3'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo -3- ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino] propyl] -6-methyl-biphenyl-3-yl ⁇ carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy-lat
  • Example 51 A ieri-butyl-4- [( ⁇ 3'- [(2S) -2- ⁇ [(trans - ⁇ - [(irei-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo -3 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propyl] -2-methyl-1-biphenyl-4-yl ⁇ -carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy-late
  • Example 52A ieri-butyl-6- [( ⁇ 3'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo -3- ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino] propyl] -6-methyl-biphenyl-3-yl ⁇ carbonyl) -amino] -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3 - carboxylate
  • Example 53A ieri-butyl - [(ira "5-4- ⁇ [(2 L S r ) -3- [6-methyl-3 '- (morpholin-4-ylcarbonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo -l- ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl-1-methyl] carbamate
  • Example 56A ieri-butyl - [(ira ".y-4- ⁇ [(2 l S) -3- [5 '- ( ⁇ 2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl ⁇ carbamoyl) -2 '- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl ⁇ -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
  • Example 57A ieri-butyl - [(ira ".y-4- ⁇ [(2 l S,) -3- [5 '- ( ⁇ 2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl ⁇ carbamoyl) -2 '- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl ⁇ -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
  • Example 58A ieri-butyl - [(ira ".y-4- ⁇ [(2 l S,) -3- [4 '- ( ⁇ 2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl ⁇ carbamoyl) -2 '- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl ⁇ -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
  • Example 60A ieri-butyl - [(ira «1 y-4- ⁇ [(2 S l ') - l- ⁇ [4- (3-chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl ] amino ⁇ -3- ⁇ 3 '- [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] biphenyl-3-yl ⁇ -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 61 A ieri-butyl - [(ira ".y-4- ⁇ [(2 l S,) -3- [4 '- ( ⁇ 2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl ⁇ carbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl ⁇ -cyclohexyl-1-methyl] 1 carbamate
  • Example 64A ieri-butyl - [(ira ".y-4- ⁇ [(2 l S,) -3- [3 '- ( ⁇ 2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl ⁇ carbamoyl) -6 - methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl ⁇ -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
  • Example 65A tert -butyl - [(trans-A- ⁇ [(25) -3- (3'- ⁇ [2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl ⁇ biphenyl-3-yl) -1-oxo - 1 - ⁇ [4- (l-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl] methyl] carbamate
  • Example 70A tert-butyl - [(trans-4- ⁇ [(25) -3- (3'- ⁇ [2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl ⁇ biphenyl-3-yl) -1-oxo-1 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl ⁇ -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
  • Example 72A tert-Butyl - [(trans-4- ⁇ [(2, S , ) -3- [2'-methyl-5 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo 1- ⁇ [4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propan-2-yl] -carbamoyl-cyclohexyl-methyl-1-carbamate
  • Example 85A ieri-butyl-4- [( ⁇ 5'- [(2S) -2- ⁇ [(trans- ⁇ - [(irei-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo 3 - ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl ⁇ carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy late
  • Example 86A ieri-butyl - [(ira "5-4- ⁇ [(2 L S r ) -3- [4 '- ( ⁇ 2 - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] ethyl ⁇ carbamoyl) biphenyl-3-yl ] - 1 - (1-indazol-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
  • Example 87A ieri-butyl-4- [( ⁇ 3'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ -3- ( l / i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] biphenyl-4-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate trifluoroacetate
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 101 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • Example 90A [(2 L of S , ) -3- [2 '- (morpholin-4-ylsulfonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1- ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] ] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 91 A ieri-butyl-4- [( ⁇ 3'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3- ⁇ [4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl ⁇ -sulfonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate
  • Example 92A ieri-butyl-4- [( ⁇ 5'- [(2S) -2- [[(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ -3-oxo -3- ⁇ [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propyl] -2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 82 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 45 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • Example 98A ieri-butyl - [(ira «1 y-4- ⁇ [(2 l S ') - 3- [2'-fluoro-5' - (methylcarbamoyl) biphenyl-3-yl] -l-oxo-l - ⁇ [4- (m -tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • the mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. It was again 0.1 eq. (4- ⁇ [4- (Dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl ⁇ -2-methylphenyl) boronic acid and irradiated for 90 min at 110 ° C in the microwave.
  • the batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 11). 9 mg (5% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 103A ieri-butyl-4- [5- (3- ⁇ (2 L s r ) -2- ⁇ [(ira-A-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ -3-oxo-3 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1-i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propyl ⁇ -phenyl) -pyrimidin-2-yl] -piperazine-1-carboxylate
  • Example 104A ieri-butyl-4- (5- ⁇ 3 - [(2 L- S r ) -2- ⁇ [( ⁇ - ⁇ -4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo-3- ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propyl] phenyl ⁇ pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
  • Example 120A The butyl- ⁇ [ira- ⁇ 4- ( ⁇ (2-hydroxy) -1- [[4- (m-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ -3- [2'- (trifluoromethyl) biphenyl 1-3 -yl] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl 1] methyl ⁇ carbamate

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to substituted phenylalanine derivatives and to methods for the production thereof, in addition to the use of said derivatives for producing medicaments for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and/or perioperative heavy blood loss.

Description

SUBSTITUIERTE PHENYLALANIN-DERIVATE ALS FAKTOR XIA MODULATOREN  SUBSTITUTED PHENYLALANINE DERIVATIVES AS FACTOR XIA MODULATORS
Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust. The invention relates to substituted phenylalanine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig„abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und IIa (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungswege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt. Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can rapidly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and hemostasis following vascular injury is essentially through the coagulation system, where an enzymatic cascade becomes more complex It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common pathway, where factors Xa and IIa (thrombin) play key roles: Factor Xa bundles the signals of the two ger because it is produced both by Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) and the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin, which transmits the cascade impulses to the coagulation status of the blood via a series of reactions.
In der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationkaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X, was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR-1) als verletzungsverschließende Endprodukte der Hämostase führt. Im Vergleich zur anschließenden Amplifikations-/Propagationsphase ist die Geschwindigkeit der Thrombin-Herstellung klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX -Komplexes zeitlich begrenzt. Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa. Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, was Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor VIIIa-Komplex schnell größere Mengen Faktor Xa produziert. Dies löst die Produktion großer Mengen Thrombin aus, die zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert. In recent years, the traditional theory of the two separate areas of the coagulation cascade (extrinsic or intrinsic pathway) has been modified based on new findings: in these models, coagulation is initiated by binding of activated factor VIIa to tissue factor (TF). The resulting complex activates factor X, which in turn leads to thrombin generation with subsequent production of fibrin and platelet activation (via PAR-1) as hemorrhagic end-products of hemostasis. Compared to the subsequent amplification / propagation phase, the rate of thrombin production is small and limited by the appearance of TFPI as an inhibitor of the TF-FVIIa-FX complex. A key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is factor XIa. Thrombin activated in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, which converts Factor IX to Factor IXa and on the thus generated Factor IXa / Factor VIIIa complex quickly larger amounts of Factor Xa produced. This triggers the production of large amounts of thrombin, which leads to strong thrombus growth and stabilizes the thrombus.
Die Bildung eines Thrombus beziehungsweise eines Blutgerinnsels wird durch die Fibrinolyse gegenreguliert. Nach Aktivierung von Plasminogen durch Tissue-Plasminogenaktivator (tPA) entsteht die aktive Serinprotease, Plasmin, die polymerisiertes Fibrin spaltet und somit den Thrombus abbaut. Dieser Prozess wird als Fibrinolyse bezeichnet - mit Plasmin als Schlüsselenzym. The formation of a thrombus or a blood clot is counter-regulated by the fibrinolysis. Upon activation of plasminogen by tissue plasminogen activator (tPA), the active serine protease, plasmin, cleaves polymerized fibrin and thus degrades the thrombus. This process is called fibrinolysis - with plasmin as the key enzyme.
Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thrombotischen oder thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Uncontrolled activation of the coagulation system or defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or emboli in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thrombotic or thromboembolic disorders. In addition, systemic hypercoagulability can lead to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen. In the course of many cardiovascular and metabolic diseases, systemic factors, e.g. Hyperlipidemia, diabetes or smoking, due to blood flow changes with stasis, e.g. in atrial fibrillation, or as a result of pathological vascular wall changes, e.g. endothelial dysfunction or atherosclerosis, to an increased tendency of coagulation and platelet activation. This undesirable and excessive hemostasis can lead to thromboembolic diseases and thrombotic complications with life-threatening conditions by the formation of fibrin and platelet-rich thrombi.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]. Thromboembolic disorders are the most common cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Ver- hinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend. The anticoagulants known in the art, i. Substances for the inhibition or prevention of blood clotting have various, often serious disadvantages. An efficient method of treatment or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic diseases therefore proves to be very difficult and unsatisfactory in practice.
In der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort„Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"]. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit. In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, the known disadvantages described below can not thereby also be avoided be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. In addition, there is a high risk of bleeding, in particular cerebral hemorrhages and bleeding in the gastrointestinal tract can occur, and it can lead to thrombocytopenia, Alopecia medicomentosa or osteoporosis [Pschyrembel, Clinical Dictionary, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, keyword "heparin "Römpp Lexicon Chemistry, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, keyword" heparin "]. Although low molecular weight heparins have a lower probability of developing heparin-induced thrombocytopenia, they can only be administered subcutaneously. This also applies to fondaparinux, a synthetically produced, selective factor Xa inhibitor with a long half-life.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirk- mechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al,„Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben. Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen. A second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset of action 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic rank" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, "Managing oral anticoagulant therapy." Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crow et al., Interactions of warfarin with drugs and food, Ann.Med.Med.Med., 1994, 121, 676-683.] Other side effects such as gastrointestinal disturbances, hair loss, and cutaneous necrosis have also been described and more recent approaches to oral anticoagulants have been reported However, in various phases of clinical trials or in clinical use, have also shown disadvantages, such as highly variable bioavailability, liver damage and bleeding complications.
Bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird. In the case of antithrombotic drugs, the therapeutic range is of central importance: The distance between the therapeutically effective dose for anticoagulation and the dose at which bleeding can occur should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with a minimal risk profile.
In verschiedenen in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor XIa Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer/keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz (Hämophilie C) im Gegensatz zu Faktor Villa- oder Faktor EXa- (Hämophilie A beziehungsweise B) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf. Stattdessen zeigte sich eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen. In various in vivo models with, for example, antibodies as factor XIa inhibitors, but also in factor XIa knock-out models, the anti-thrombotic effect was demonstrated with little / no prolongation of bleeding time or increase in blood volume. In clinical trials Increased factor XIa levels were associated with an increased event rate. In contrast, Factor XI deficiency (hemophilia C), unlike Factor Villa or Factor EXa (Hemophilia A and B, respectively), did not result in spontaneous bleeding and only occurred during surgery and trauma. Instead, it showed protection against certain thromboembolic events.
Bei hyperfibrinolytischen Zuständen kommt es zu keinem ausreichenden Wundverschluß was starke, zum Teil lebensbedrohliche Blutungen zur Folge hat. Diese Blutungen können gestoppt werden durch die Hemmung der Fibrinolyse mit Antifibrinolytika, durch die die Plasminaktivität reduziert wird. Entsprechende Wirkungen konnten mit dem Plasminogeninhibitor Tranexamsäure in verschiedenen klinischen Studien gezeigt werden. In hyperfibrinolytic conditions, there is no sufficient wound closure resulting in severe, sometimes life-threatening bleeding. These bleedings can be stopped by inhibiting fibrinolysis with antifibrinolytic agents, which reduces plasmin activity. Corresponding effects could be demonstrated with the plasminogen inhibitor tranexamic acid in various clinical studies.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen. It is therefore an object of the present invention to provide novel compounds for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss in humans and animals having a wide therapeutic range.
WO 89/11852 beschreibt unter anderem substituierte Phenylalanin-Derivate zur Behandlung von Pankreatitis und WO 2007/070816 beschreibt substituierte Thiophen-Derivate als Faktor XIa Inhibitoren. WO 89/11852 describes inter alia substituted phenylalanine derivatives for the treatment of pancreatitis and WO 2007/070816 describes substituted thiophene derivatives as factor XIa inhibitors.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel The invention relates to compounds of the formula
in welcher in which
R1 für eine Gruppe der Formel R 1 is a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein Alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine, R 7 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy, and Ci C 3 alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluoro, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
R für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für eine Gruppe der Formel R is hydrogen, fluorine or chlorine, is a group of the formula
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, für Amino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei where * is the point of attachment to the phenyl ring, is amino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where
R11 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 11 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R12 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Cs-Ce-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-Gt-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, R14 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, R 12 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, for hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 1 -C 3 -alkoxy, C 6 -C 12 -cycloalkyl, benzyl or via a carbon atom bound 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl is substituted may be selected from 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-Gt-alkyl and Ci-C3-alkylamino, wherein alkyl and alkylamino in turn may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, in which Alkyl and alkylamino in turn may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, and wherein heterocyclyl may additionally be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl, R 14 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , hydroxycarbonyl, Ci-C t-alkyl, C 1 -C 3 - alkylamino, Ci-C t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 - alkylaminocarbonyl, alkylamino in which alkyl and may in turn be substituted by 1 to 5 fluorine substituents, and wherein heterocyclyl may additionally be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl, hydrogen, fluorine, chlorine, Ci-C t-alkyl, methoxy or trifluoromethyl, for amino, -S (0 ) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , where
R17 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 17 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R18 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 18 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 17 and R 18 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle,
R19 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, R 19 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl, or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, Trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6 and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-C t-alkyl and Ci-C3-alkylamino, wherein alkyl and alkylamino in turn may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C t-alkyl, C 1 -C3 alkylamino, Ci -C t -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, wherein alkyl and alkylamino in turn may be substituted with 1 to 5 fluorine substituents, and wherein heterocyclyl may additionally be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group a us fluorine and methyl, is hydrogen or Ci-C3-alkyl, and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, wherein alkyl and alkylamino may in turn be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy and fluorine, and wherein heterocyclyl may additionally be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl,
R16 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R 16 is hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl,
R21 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy,R 21 represents hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, where alkoxy may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy,
Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, Amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl,
R22 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R 22 is hydrogen, fluorine, chlorine, amino, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl,
R23 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-Gt-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, C1-C4- Alkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Benzyloxy steht, für Ci-C4-Alkyl, Trifluormethyl, -S(0)2NR28R29 oder -C(O)NR30R31 steht, wobei R 23 represents hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, where alkoxy may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and where heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, ci C 3 alkylamino, difluoromethyl, Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C -alkyl, methoxy or trifluoromethyl, represents hydrogen, Hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or via a nitrogen atom bonded 5- or 6-membered heterocyclyl, where alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, for hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy, trifluoromethyl or benzyloxy, for C 1 -C 4 -alkyl, trifluorometh yl, -S (O) 2 NR 28 R 29 or -C (O) NR 30 R 31 , where
R28 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 28 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R29 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 29 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle,
R für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4- Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, und R31 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für -S(0)2NR34R35 oder -C(0)NR36R37 steht, wobei R is hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl, or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - ( OCH 2 CH 2 ) m is -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-C t-alkyl and Ci-C3-alkylamino, wherein alkyl and alkylamino in turn may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 Substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, wherein alkyl and Alkylamino in turn substitu may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, and wherein heterocyclyl may additionally be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl, is hydrogen or Ci-C3-alkyl, and R 31 together with the To which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, Fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, in which alkyl and alkylamino in turn may be substituted by 1 to 5 substituents of fluorine, and wherein heterocyclyl may additionally be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl, for -S (O) 2 NR 34 R 35 or -C (O) NR 36 R 37 , wherein
R34 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 34 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R35 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 35 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
R34 und R35 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 34 and R 35 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle,
R36 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-Cs-Alkoxy, Cs-Ce-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-Gt-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, und R37 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, R33 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. R 36 is hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-Cs-alkoxy, Cs-Ce-cycloalkyl, benzyl or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, Piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-Gt-alkyl and Ci-C3-alkylamino, wherein alkyl and alkylamino in turn may be substituted with 1 to 5 Substituents fluorine, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Gt-alkyl, C1-C3-alkylamino, Ci-C t -alkoxycarbonyl , Aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, wherein alkyl and alkylamino in turn may be substituted with 1 to 5 fluorine substituents, and wherein heterocyclyl may additionally be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl, for hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, and R 37 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the Heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C t-alkyl, C 1 -C3 alkylamino, Ci-C t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, in which alkyl and alkylamino may in turn be substituted by 1 to 5 substituents fluorine, and in which heterocyclyl may additionally be substituted by 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and methyl, R 33 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl, R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschied- liehen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase. Depending on their structure, the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers). The present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungs- gemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausfüh- rungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds according to the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I. Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose. In addition, the incorporation of isotopes, such as For example, of deuterium, lead to certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as an extension of the half-life in the body or a reduction of the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds. Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additions salze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Mefhyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Mefhylpiperidin und Cholin. Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which themselves are biologically active or inactive may, however, be converted into compounds of the invention during their residence time in the body (for example metabolically or hydrolytically).
Folgende zwei Darstellungsweisen (A) und (B) eines 1,4-disubstituierten Cyclohexylderivats sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in beiden Fällen deskriptiv für ein trans-1,4- disubsituiertes Cyclohexylderivat. The following two representations (A) and (B) of a 1,4-disubstituted cyclohexyl derivative are equivalent to each other and are synonymous and, in both cases, descriptive of a trans-1,4-disubstituted cyclohexyl derivative.
(A) (B)  (A) (B)
Dies gilt insbesondere für das Strukturelement des Tranexamsäureamids, beispielsweise N-[(trans- 4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl und iraws-4-(Aminomefhyl)- cyclohexyl]carbonyl}. In der vorliegenden Erfindung wird die Darstellung (A) verwendet. This applies in particular to the structural element of the tranexamic acid amide, for example N - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl and iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl}. In the present invention, the illustration (A) is used.
Folgende drei Tautomer-Darstellungsweisen (C), (D) und (E) eines Triazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein 1,4- disubsituiertes Triazolderivat. The following three tautomeric representations (C), (D) and (E) of a triazole derivative are equivalent to each other and synonymous and, in all cases, descriptive of a 1,4-disubstituted triazole derivative.
(C) (D) (E)  (C) (D) (E)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-l,2,4-triazol-3-yl, l/i-l,2,4-triazol-5-yl, 4/i-l,2,4-triazol-3-yl und 4H-l,2,4-triazol-5-yl. Y1 und Y2 sind dabei unterschiedliche Substituenten. This applies in particular to the following structural elements: l / il, 2,4-triazol-3-yl, l / il, 2,4-triazol-5-yl, 4 / il, 2,4-triazol-3-yl and 4H -l, 2,4-triazol-5-yl. Y 1 and Y 2 are different substituents.
Folgende zwei Tautomer-Darstellungsweisen (F) und (G) eines Tetrazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein Tetrazolderivat. The following two tautomeric representations (F) and (G) of a tetrazole derivative are equivalent to each other and synonymous and, in all cases, descriptive of a tetrazole derivative.
(F) (G) Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-tetrazol-5-yl und 2/i-tetrazol-5-yl. Y3 ist dabei der restliche Teil der Verbindung. (F) (G) This applies in particular to the following structural elements: l / i-tetrazol-5-yl and 2 / i-tetrazol-5-yl. Y 3 is the remaining part of the compound.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel The compounds of the formula of the invention
sowie alle L-Phenylalanin-Intermediate sind an dem in der obigen Formel mit einem „~" markierten Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben, da L-Phenylalanin-Derivate als zentrale Bausteine in die Synthese eingebracht werden. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann es bei der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 zur teilweisen Epimerisierung an dem mit einem„~" markierten Stereozentrum kommen. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer entstehen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Die Gemische aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer können nach dem Fachmann bekannten Methoden, zum Beispiel durch Chromatograpie an chiraler Phase, in ihre Enantiomere getrennt werden. Die Enantiomere können entweder direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 oder auf einer späteren Zwischenstufe der Synthese oder aber die erfindungsgemäßen Verbindungen an sich können getrennt werden. Bevorzugt ist die Trennung der Enantiomere direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als syno- nym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. as well as all L-phenylalanine intermediates are described on the in the formula above with a "~" labeled stereocenter as (S) configuration, since L-phenylalanine derivatives are introduced as central building blocks in the synthesis For example, coupling of the L-phenylalanine intermediate with the amine H 2 NR 1 may result in partial epimerization at the "~" labeled stereocenter. Thus, a mixture of the compounds according to the invention of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer can be formed. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer. The mixtures of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer can be separated into their enantiomers by methods known to those skilled in the art, for example by chromatography on a chiral phase. The enantiomers can be separated either directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 or at a later intermediate of the synthesis or else the compounds according to the invention. Preferably, the separation of the enantiomers is directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 . For the purposes of the present invention, the term "treatment" or "treating" includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions. The term "therapy" is understood to be synonymous with the term "treatment". The terms "prevention", "prophylaxis" or "prevention" are used interchangeably in the context of the present invention and denote the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. The treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2- Methyl-prop-l-yl, n-Butyl und ferf-Butyl. In the context of the present invention, the substituents, unless specified otherwise, have the following meanings: alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-methyl-prop-1-yl, n-butyl and fer-butyl.
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy und ieri-Butoxy. Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l-oxy, n-butoxy and ieri-butoxy.
Alkylamino steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylresten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, A^N-Dimethylamino, A^N-Diemylamino, N-Ethyl-N-memylamino, N-Met yl-N-n- propylamino, N-iso-fropyl-N-n-propylamino und .NN-Diisopropylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest. Alkylamino represents an amino group having one or two independently selected identical or different linear or branched alkyl radicals, each having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, A ^ N- Dimethylamino, A ^ N-Diemylamino, N-ethyl-N-memylamino, N-Met yl-nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and .NN-Diisopropylamino. C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical.
Alkoxycarbonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl. Alkoxycarbonyl is a linear or branched alkoxy radical which is bonded via a carbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butylcarbonyl. butoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweisen, und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, A^N-Dimemylaminocarbonyl, JV,JV- Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N- iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und ^.V-Diisopropylaminocarbonyl. Ci-C3-Alkylamino- carbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Alkylaminocarbonyl is an amino group having one or two independently selected identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 3 carbon atoms, and which is bonded via a carbonyl group, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl , iso-propylaminocarbonyl, A 1 N-dimemylaminocarbonyl, JV, JV-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N- iso-propyl-Nn-propylaminocarbonyl and ^ .V-diisopropylaminocarbonyl. C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Alkylcarbonylamino steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der über eine Carbonylaminogruppe gebunden ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino, iso-Propylcarbonylamino, n-Butylcarbonylamino und tert- Butylcarbony lamino . Alkylcarbonylamino is a linear or branched alkyl radical which is bonded via a carbonylamino group having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino, iso-propylcarbonylamino, n-butylcarbonylamino and tert-butylcarbonylamino. Butylcarbony lamino.
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Cycloalkylamino steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Aminogruppe gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkylamino seien genannt Cyclopropylamino, Cyclobutylamino, Cyclopentylamino und Cyclohexylamino. 5-gliedriges Heteroaryl in der Definition des Restes R6 steht für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, besonders bevorzugt Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl. 5-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R8 und R9 steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Dieser 5-gliedrige Heterocyclus steht zusammen mit dem Phenylring, an den er gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für 2,3-Dihydro-l- benzothiophen-5-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl, 1,3- Dihydro-2-benzofuran-5-yl, Indolin-5-yl, Isoindolin-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-5-yl, 2,3- Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, l,3-Dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5- yl, l,3-Dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, l/i-Indazol-5-yl, l,2-Benzoxazol-5-yl, Indol-5-yl, Isoindol-5-yl, Benzofuran-5-yl, Benzothiophen- 5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzothiophen-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-6-yl, 2,3-Dihydro-l- benzofuran-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzofuran-6-yl, Indolin-6-yl, Isoindolin-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i- indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzoxazol-6-yl, 2,3-Dihydro- l,3-benzoxazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzothiazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl, IH- Benzimidazol-6-yl, l/i-Indazol-6-yl, l,2-Benzoxazol-6-yl, Indol-6-yl, Isoindol-6-yl, Benzofuran-6- yl und Benzothiophen-6-yl, besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 1/i-Benzimidazol- 6-yl und l/i-Indazol-6-yl. Cycloalkylamino represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms which is bonded via an amino group, by way of example and preferably cycloalkylamino which may be mentioned cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino and cyclohexylamino. 5-membered heteroaryl in the definition of the radical R 6 is an aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2, where a nitrogen atom is also an N-oxide by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and tetrazolyl, more preferably oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl. 5-membered heterocycle in the definition of the radicals R 8 and R 9 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 where a nitrogen atom can also form an N-oxide. This 5-membered heterocycle together with the phenyl ring to which it is attached is by way of example and preferably 2,3-dihydro-1-benzothiophene-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophene-5-yl, 2 , 3-dihydro-1-benzofuran-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i-indazole -5-yl, 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, l, 3-dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazole-5 - yl, l, 3-dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzothiazol-5-yl, l / i-benzimidazol-5-yl, l / i-indazole -5-yl, l, 2-benzoxazol-5-yl, indol-5-yl, isoindol-5-yl, benzofuran-5-yl, benzothiophen-5-yl, 2,3-dihydro-l-benzothiophene-6 -yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophen-6-yl, 2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran-6-yl, indolin-6-yl , Isoindolin-6-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-6-yl, l, 3-dihydro-2, l-benzoxazole -6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, l, 3-dihydro-2, l-benzothiazol-6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzothiazole-6 -yl, IH Benzimidazol-6-yl, 1-indazol-6-yl, 1,2-benzoxazol-6-yl, indol-6-yl, isoindol-6-yl, benzofuran-6-yl and benzothiophene-6-yl, particularly preferably 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, 1 / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl.
Heterocyclus in der Definition der Reste R11 und R12, der Reste R13 und R14, der Reste R17 und R18, der Reste R19 und R20, der Reste R28 und R29, der Reste R30 und R31, der Reste R34 und R35 und der Reste R36 und R37 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, mit 4 bis 7 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6- yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl. Heterocycle in the definition of the radicals R 11 and R 12 , the radicals R 13 and R 14 , the radicals R 17 and R 18 , the radicals R 19 and R 20 , the radicals R 28 and R 29 , the radicals R 30 and R 31 , the radicals R 34 and R 35 and the radicals R 36 and R 37 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical which is bonded via a nitrogen atom having 4 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for azetidinyl, pyrrolidinyl, Morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl and azepanyl, most preferably pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl.
Heterocyclus in der Definition der Reste R21, R23 und R25 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, mit 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, besonders bevorzugt Morpholinyl und Piperazinyl. Heterocycle in the definition of the radicals R 21 , R 23 and R 25 is a saturated or partially unsaturated monocyclic radical which is bonded via a nitrogen atom having 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl and piperazinyl, more preferably morpholinyl and piperazinyl ,
Über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl in der Definition der Reste R11, R13, R17, R19, R28, R30, R34 und R36 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Rest, der über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, mit 4 bis 8 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropranyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8- Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Pyrrolidinyl und Piperidinyl. 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom in the definition of the radicals R 11 , R 13 , R 17 , R 19 , R 28 , R 30 , R 34 and R 36 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical which is bonded via a carbon atom having 4 to 8 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropranyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct 3-yl and azepanyl, most preferably pyrrolidinyl and piperidinyl.
Γη den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist. Γη den Formeln der Gruppe, die für R2 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CEL-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R2 gebunden ist. Denη the formulas of the group, which may stand for R 1 , is the end point of the line next to each of a #, not a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the atom, bound to the R 1 is. Denη the formulas of the group, which may stand for R 2 , is the end point of the line, next to each a * is not a carbon atom or a CEL group but is part of the bond to the atom to which R 2 is attached ,
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel Preference is given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group from hydroxycarbonyl and methoxy, or in which alkyl may be substituted by 1 to 7 fluorine substituents, or in which alkyl is substituted by a hydroxy carbonyl substituent and wherein alkyl is additionally substituted by 1 to 6 fluorine substituents, R 7 is hydrogen or fluorine,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, Ci-C3-alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from A group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with a hydroxy carbonyl substituent and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 fluorine substituents.
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht, für eine Gruppe der Formel R 10 is hydrogen or fluorine, a group of the formula
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, für Amino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei where * is the point of attachment to the phenyl ring, is amino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where
R11 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Cs-Ce-Cycloalkyl oder Benzyl steht, R 11 is hydrogen, methyl, ethyl, Cs-Ce-cycloalkyl or benzyl,
R12 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder R 12 is hydrogen, methyl or ethyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle,
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3- Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Methyl und Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, R 13 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number of 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, methyl and C 1 -C 3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted having 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
R14 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 14 is hydrogen or methyl,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl, amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , where
R17 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 17 is hydrogen, methyl, ethyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R18 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder R 18 is hydrogen, methyl or ethyl, or
R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 17 and R 18 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle,
R19 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3- Alkylamino, -(OCH2CH2)m-OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Methyl und Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C4-Alkyl, R 19 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCH 2 CH 2) m -OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, methyl and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo and C 1 -C 4 -alkyl,
R20 für Wasserstoff oder Methyl steht, R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-Gt-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Gt-Alkyl, für Wasserstoff, Amino, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl, für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl, für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Benzyloxy steht, R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormethyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei R 20 is hydrogen or methyl, R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, wherein alkyl in turn may be substituted by a substituent hydroxy, represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl, hydrogen, hydroxy, amino, Ci-Gt-alkoxy, Ci-C3-alkylamino or via a nitrogen atom bonded 5- or 6-membered heterocyclyl, wherein alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-Gt-alkyl, is hydrogen, amino, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl, hydrogen or a stick 5 or 6-membered heterocyclyl bonded, where heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t-alkyl, is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl, for Is hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or a nitrogen atom bonded 5- or 6-membered heterocyclyl, wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t-alkyl, is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy, trifluoromethyl or benzyloxy, R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , where
R28 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 28 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R29 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder R 29 is hydrogen, methyl or ethyl, or
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle,
R32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
R34 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 34 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R35 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, oder R 35 is hydrogen, methyl or ethyl, or
R34 und R35 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 34 and R 35 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle,
R33 für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R 33 is hydrogen, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. R 3 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (Γ), in welcher für eine Gruppe der Formel Preference is also given to compounds of the formula (Γ) in which, for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy carbonyl, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with a hydroxy carbonyl substituent, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or in which alkyl is substituted by a substituent hydroxycarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 7 is hydrogen or fluorine,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxy, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Methyl, Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit 4 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, where the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, hydroxy, methyl, ethyl and n -Propyl, wherein methyl, ethyl and n-propyl may be substituted with a substituent hydroxycarbonyl, or wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 substituents fluorine, or wherein ethyl and n-propyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine, is hydrogen, for a group of the formula
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, where * is the point of attachment to the phenyl ring,
R4 für Amino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei R 4 is amino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where
R11 für Wasserstoff, Methyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Benzyl steht, R 11 is hydrogen, methyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or benzyl,
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R 12 is hydrogen or methyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Methoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3- Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl undR 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, R 13 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl or 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and
Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Methyl und Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, methyl and Ci-C 3 - Alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -
Alkyl, alkyl,
R14 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 14 is hydrogen or methyl,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 alkyl .
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R15 für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl, R 15 is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
R für Methyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R18 für Wasserstoff oder Methyl steht, R is methyl or via a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl, R 18 is hydrogen or methyl,
R19 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3- Alkylamino, -(OCEbCEb -OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Methyl und Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, und Ci-C4-Alkyl, R 19 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 alkylamino, - (OCEbCEb -OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, methyl and C 1 -C 3 -alkylamino, and in which heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, and C 1 -C 4 -alkyl,
R20 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 20 is hydrogen or methyl,
R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl, R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, wherein alkyl in turn may be substituted by a substituent hydroxy, is hydrogen or methyl, is hydrogen, hydroxy, amino, Ci-C t-alkoxy, Ci-C 3 alkylamino or via a nitrogen atom bonded 5- or 6-membered heterocyclyl . wherein alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C1-C3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t alkyl,
R22 für Wasserstoff, Amino, Methyl oder Trifluormefhyl steht, R 22 is hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl,
R23 für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl, R 23 is hydrogen or bonded via a nitrogen atom 5- or 6-membered heterocyclyl, where heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t-alkyl,
R24 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 24 is hydrogen or methyl,
R25 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C/t-Alkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl, R 25 is hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, it being possible for heterocyclyl to be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t-alkyl,
R26 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyloxy steht, R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy,
R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormefhyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , where
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle,
R32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
R für über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R35 für Wasserstoff oder Methyl steht, R33 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel R is a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, R 35 is hydrogen or methyl, R 33 is hydrogen, R 3 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluoro, or wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluoro,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 7 is hydrogen or fluorine,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n- Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit 4 bis 7 Substituenten Fluor, R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by one substituent independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 substituents fluorine,
R1U für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel R 1U is hydrogen, a group of the formula
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, für Amino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei where * is the point of attachment to the phenyl ring, is amino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where
R11 für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht, R 11 is hydrogen, methyl, cyclopropyl or benzyl,
R für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R is hydrogen or methyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Methoxy oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, R 13 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy or a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
R14 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 14 is hydrogen or methyl,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, for Is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
R17 für Methyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 17 represents methyl or via a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl,
R18 für Methyl steht, R 18 is methyl,
R19 für Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3- Alkylamino, -(OCEhCEhV-OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C3- Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, R20 für Wasserstoff steht, R 19 is C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, C1-C3 alkylamino, - (OCEhCEhV-OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl substituted may be substituted by a substituent C 1 -C 3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted by a substituent oxo, R 20 is hydrogen,
R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Amino, Methyl oder Trifluormefhyl steht, für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R24 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, wherein alkyl in turn may be substituted by a substituent hydroxy, is hydrogen or methyl, is hydrogen, hydroxy, amino, Ci-C t-alkoxy, Ci-C 3 alkylamino or via a nitrogen atom bonded 5- or 6-membered heterocyclyl where alkoxy can be substituted by a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and where heterocyclyl can be substituted by 1 to 2 substituents, methyl, hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl, hydrogen or nitrogen or 5 or 6 bonded via a nitrogen atom is a membered heterocyclyl, where heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, R 24 is hydrogen or methyl,
R25 für Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-Ct-Alkylcarbonylamino, C3-C6- Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R26 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyloxy steht, R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormethyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei R2S und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 25 is hydroxy, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 6 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, it being possible for heterocyclyl to be substituted by 1 to 2 substituents of methyl, R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy, R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , wherein R 2S and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a Form 4- to 7-membered heterocycle,
R32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
R34 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 34 represents a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R35 für Wasserstoff steht, R 35 is hydrogen,
R33 für Wasserstoff steht, R 33 is hydrogen,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R 3 is hydrogen, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Gruppe der Formel R 1 is a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R 6 is 5-membered heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of C 1 -C 3 -alkyl, in which alkyl is substituted by one substituent hydroxycarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluoro,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 7 is hydrogen or fluorine,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n- Propyl, worin Ethyl substituiert sein kann mit 4 oder 5 Substituenten Fluor, R10 für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, which heterocycle may be substituted with one substituent independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein Ethyl may be substituted with 4 or 5 substituents fluorine, R 10 is hydrogen, for a group of the formula
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, für -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht, where * is the point of attachment to the phenyl ring, is -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , where hydrogen is methyl, cyclopropyl or benzyl,
R für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R is hydrogen or methyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, für Wasserstoff, Ci -C3-Alkyl, Methoxy oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy or a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C3-alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
R für Wasserstoff oder Methyl steht, R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, R is hydrogen or methyl, R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
R15 für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei R 15 is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
R17 für Methyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 17 represents methyl or via a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl,
R18 für Methyl steht, R 18 is methyl,
R19 für Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3-R 19 is C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 -
Alkylamino, -(OCH2CH2)m-OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C3- Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, Alkylamino, - (OCH 2 CH 2) m -OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with a substituent oxo,
R für Wasserstoff steht, R is hydrogen,
R und R zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4- Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, R and R together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl, in which alkyl in turn may be substituted by a hydroxy substituent,
R16 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 16 is hydrogen or methyl,
R21 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R 21 represents hydrogen, hydroxyl, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, it being possible for alkoxy to be substituted by a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and where heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents of methyl,
R22 für Wasserstoff, Amino, Methyl oder Trifluormefhyl steht, R 22 is hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl,
R23 für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R 23 is hydrogen or bonded via a nitrogen atom 5- or 6-membered heterocyclyl, where heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl,
R24 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 24 is hydrogen or methyl,
R25 für Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C3-C6- Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R 25 represents hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or a 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, it being possible for heterocyclyl to be substituted by 1 to 2 substituents of methyl,
R26 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyloxy steht, R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormefhyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy, R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , wherein
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle,
R32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei R 32 stands for -S (O) 2 NR 34 R 35 , in which
R34 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4 - bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 34 is a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R35 für Wasserstoff steht, R33 für Wasserstoff steht, R 35 is hydrogen, R 33 is hydrogen,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel R 3 is hydrogen, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl steht, wobei Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R 6 is oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl, wherein oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of Ci-C3-alkyl, wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 up to 6 substituents fluorine,
R7 für Wasserstoff steht, oder R1 für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl oder l/Hndazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/i-Indazol-6-yl substituiert sein können mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl substituiert sein kann mit 4 oder 5 Substituenten Fluor, für eine Gruppe der Formel R 7 is hydrogen, or R 1 is 2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl, 1-i-benzimidazol-6-yl or 1 / hndazol-6-yl, where 2,3- Dihydro-l / i-indazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl may be substituted with one substituent independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl may be substituted with 4 or 5 substituents fluorine, for a group of the formula
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R4 für -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei where * is the point of attachment to the phenyl ring, R 4 is -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 where
R11 für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht, R 11 is hydrogen, methyl, cyclopropyl or benzyl,
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R 12 is hydrogen or methyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Methoxy oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Gt-Alkyl, R 13 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C3-alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-Gt-alkyl,
R14 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 14 is hydrogen or methyl,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl , is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
R17 für Methyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, R 17 represents heterocyclyl bonded to methyl or via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl,
R18 für Methyl steht, R 18 is methyl,
R19 für Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3- Alkylamino, -(OCH2CH2)m-OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C3- Alkylamino, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo, R 19 is C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group from amino, C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by a substituent oxo,
R20 für Wasserstoff steht, R 20 is hydrogen,
R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-Gt-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Amino, Methyl oder Trifluormefhyl steht, für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl in which alkyl may in turn be substituted by a hydroxy substituent, hydrogen or methyl, hydrogen, hydroxy, amino, Ci-Gt-alkoxy, Ci-C3-alkylamino or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and Piperazinyl, wherein alkoxy may be substituted with a substituent Ci-C3-alkylamino, and where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, is hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl, hydrogen or bonded via a nitrogen heterocyclyl selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl can be substituted by 1 to 2 substituents methyl,
R24 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 24 is hydrogen or methyl,
R25 für Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C3-C6- Cycloalkylamino oder oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R 25 is hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl,
R26 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyloxy steht, R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy,
R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormefhyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , where
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
R32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
R34 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, R 34 represents heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl,
R35 für Wasserstoff steht, R 35 is hydrogen,
R33 für Wasserstoff steht, R 33 is hydrogen,
R3 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. R 3 is hydrogen, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R 1 is a group of the formula where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl steht, wobei Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit einemR 6 is oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl, wherein oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl may be substituted with one
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, und R7 für Wasserstoff steht. Substituents selected from the group consisting of Ci-C3-alkyl, wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluorine, and R 7 is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl oder l/Hndazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/i-Indazol-6-yl substituiert sein können mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl substituiert sein kann mit 4 oder 5 Substituenten Fluor. R 1 is 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl or l / hndazol-6-yl, wherein 2,3-dihydro-l / i-indazole -6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl may be substituted with one substituent independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl may be substituted with 4 or 5 fluorine substituents.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R2 für eine Gruppe der Formel R 2 is a group of the formula
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, für -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei stands, where * is the point of attachment to the phenyl ring, is -S (O) 2 NR n R 12 or -C (O) NR 13 R 14 , wherein
R11 für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht, R 11 is hydrogen, methyl, cyclopropyl or benzyl,
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R 12 is hydrogen or methyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Methoxy oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, R 13 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, methoxy or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 3 -Alkylamino, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and in which pyrrolidinyl and piperidinyl can be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl,
R14 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 14 is hydrogen or methyl,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, und R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of C 1 -C 4 -alkyl . and
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für eine Gruppe der Formel R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is a group of the formula
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R15 für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei where * is the point of attachment to the phenyl ring, R 15 is amino, -S (O) 2 NR 17 R 18 or -C (O) NR 19 R 20 , wherein
R17 für Methyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, R 17 represents heterocyclyl bonded to methyl or via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl,
R18 für Methyl steht, R 18 is methyl,
R19 für Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, C1-C3- Alkylamino, -(OCEbCEb -OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C3- Alkylamino, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo, R 19 is C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino , C 1 -C 3 -alkylamino, - (OCEbCEb-OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, in which m is a number from 1 to 6, and in which cycloalkyl may be substituted by a substituent C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with a substituent oxo,
R20 für Wasserstoff steht, R 20 is hydrogen,
R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Gt-Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, und R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of Ci-Gt-alkyl, wherein alkyl may in turn be substituted with a hydroxy substituent, and
R16 für Wasserstoff oder Methyl steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel R 16 is hydrogen or methyl. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, where * is the point of attachment to the phenyl ring,
R21 für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausR 21 represents hydrogen, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of
Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und Morpholinyl and piperazinyl, wherein alkoxy may be substituted with a substituent Ci-C3-alkylamino, and wherein morpholinyl and piperazinyl may be substituted with 1 to 2 substituents methyl, and
R22 für Wasserstoff, Amino, Methyl oder Trifluormefhyl steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für eine Gruppe der Formel R 22 is hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is a group of the formula
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R23 für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, und R24 für Wasserstoff oder Methyl steht. where * is the point of attachment to the phenyl ring, R 23 is hydrogen or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, and R 24 is Hydrogen or methyl is.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für eine Gruppe der Formel Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is a group of the formula
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, stands, where * is the point of attachment to the phenyl ring,
R25 für Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C3-C6- Cycloalkylamino oder oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2R 25 is hydroxyl, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 4 -alkylcarbonylamino, C 3 -C 6 -cycloalkylamino or heterocyclyl bonded via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl may be substituted by 1 to 2
Substituenten Methyl, und Substituents methyl, and
R26 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyloxy steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für eine Gruppe der Formel R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is a group of the formula
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, where * is the point of attachment to the phenyl ring,
R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormefhyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei R 27 is C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S (O) 2 NR 28 R 29 , where
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden. R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R2 für eine Gruppe der Formel R 2 is a group of the formula
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, where * is the point of attachment to the phenyl ring,
R 32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei R 32 is -S (O) 2 NR 34 R 35 , where
R 34 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, R 34 represents heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl,
R ,35 für Wasserstoff steht, und R, 35 is hydrogen, and
R ,33 für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht. R, 33 is hydrogen. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is hydrogen, methyl or methoxy.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated. Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei die Verbindungen der Formel The invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, where the compounds of the formula
in welcher R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt werden. in which R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above, be reacted with an acid.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck. The reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dioxane is preferred.
Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Chlorwasserstoff in Dioxan. Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is hydrogen chloride in dioxane.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem The compounds of formula (II) are known or can be prepared by
[A] Verbindungen der Formel [A] Compounds of the formula
in welcher in which
R1, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel in welcher R und R die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien zu Verbindungen der Formel R 1 , R 3 and R 5 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula in which R and R have the abovementioned meaning, in the presence of dehydrating reagents to compounds of the formula
umgesetzt werden, to be implemented
oder or
[B] Verbindungen der Formel  [B] Compounds of the formula
in welcher in which
R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel R, R and R have the abovementioned meaning, with compounds of the formula
20 20
R  R
I  I
(VI) in welcher  (VI) in which
R und R die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien zu Verbindungen der Formel R and R have the abovementioned meaning, in the presence of dehydrating reagents to compounds of the formula
umgesetzt werden, oder be implemented, or
[C] Verbindungen der Formel [C] Compounds of the formula
(VII), in welcher (VII) in which
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und R 1 and R 3 have the abovementioned meaning, and
Q1 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder steht, mit Verbindungen der Formel Q 1 is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or, with compounds of the formula
X1 R2 (VIII), in welcher X 1 R 2 (VIII), in which
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und R 2 has the meaning given above, and
X1 für Brom oder Iod steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder X 1 is bromine or iodine, are reacted under Suzuki coupling conditions, or
[D] Verbindungen der Formel [D] Compounds of the formula
in welcher in which
R1 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und R 1 and R 3 have the abovementioned meaning, and
X für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel X is bromine or iodine, with compounds of the formula
Q— R2 (X), in welcher Q-R 2 (X), in which
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder R 2 has the abovementioned meaning, and is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or is reacted under Suzuki coupling conditions, or
[E] Verbindungen der Formel [E] Compounds of the formula
in welcher in which
R2 und R~ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel R 2 and R ~ have the meaning given above, with compounds of the formula
H2N— R (XII), in welcher H 2 N-R (XII), in which
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, R 1 has the meaning given above,
Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden. Presence of dehydrating reagents are reacted.
Die Verbindungen der Formeln (IIa) und (IIb) sind eine Teilmenge der Verbindungen der Formel (Π). Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. The compounds of the formulas (IIa) and (IIb) are a subset of the compounds of the formula (II). The reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, A^A^'-Dipropyl-, A^A^'-Diisopropyl-, A^W-Dicyclohexylcarbodiimid, N-^-Dimefhylamino- isopropy^-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymefhyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotria- zol-l-y^-^A^iV'^'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- l-yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^-^A^A^^ -tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- 1-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Ethyl-cyan(hydroxy- imino)acetat (Oxyma), oder (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino- morpholino-carbenium hexafluorophosphat (COMU), oder N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat, oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]- N-methylmethan-aminium-hexafluorophosphat oder 2,4,6-Tripropyl- 1 , 3,5,2, 4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (T3P). Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Mefhylmorpholin, N-Mefhylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopro- pylethylamin. Suitable dehydrating reagents for this purpose are, for example, carbodiimides, such as e.g. Ν, Ν'-diethyl, A ^ A ^ '- dipropyl, A ^ A ^' - diisopropyl-, A ^ W-dicyclohexylcarbodiimide, N - ^ - Dimefhylamino- isopropy ^ -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert.-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutylchloroformate, or bis - (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or 0- (benzotriazole-1-methyl-1-yl) tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2 - (2-oxo-l- (2H) -pyridyl) -1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU), (benzotriazol-1-yloxy) bis-dimethylaminomethyl-fluoroborate (TBTU) or (^ - (T-azabenzotriazole) ly ^ - ^ A ^ A ^^ -tet ramethyl-uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or ethyl-cyano (hydroxy-imino) -acetate (Oxyma), or ( 1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylaminomorpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU), or N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridine 3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate, or 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (T3P), or mixtures of these, preference is given to N - [(dimethylamino) (3-i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethane-amino-hexafluorophosphate or 2, 4,6-Tripropyl-1, 3,5,2,4,6-trioxatri- phosphinane-2,4,6-trioxide (T3P). Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin. Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine. The compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The reaction according to method [B] is carried out as described for method [A]. The compounds of the formula (VI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar. The reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt ist Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O), [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)]. For example, catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphineferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-bis) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / Dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine, [l, l-bis- (diphenylphosphino) -ferrocene] -palladium (II) chloride monodichloromethane adduct or XPhos precatalyst [ (2'-Aminobiphenyl-2-yl) (chloro) palladium-dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine (1: 1)], preferably tetrakistriphenylphosphine-palladium (O), 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] - palladium (II) chloride monodichloromethane adduct or XPhos precatalyst [(2'-aminobiphenyl-2-yl) (chloro) palladium dicyclohexyl (2 ', 4', 6 '-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine (1: 1)].
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumacetat oder eine Mischung aus Kaliumacetat und Natriumcarbonat. Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, which may be present in aqueous solution, preference is given to additional reagents such as potassium acetate or a mixture of potassium acetate and sodium carbonate.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. The compounds of the formula (VIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben. The reaction according to process [D] is carried out as described for process [C].
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formula (X) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. The reaction according to method [E] is carried out as described for method [A].
Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formula (XII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem The compounds of formula (III) are known or can be prepared by
[F] Verbindungen der Formel [F] Compounds of the formula
in welcher in which
R1, R3 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und R 1 , R 3 and R 5 have the abovementioned meaning, and
X3 für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt werden, oder X 3 is methyl or ethyl, can be reacted with a base, or
[G] Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel [G] Compounds of the formula (IX) with compounds of the formula
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, und in which R 5 has the meaning given above, and
Q3 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 ~K+ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. Q 3 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 ~ K + , can be reacted under Suzuki coupling conditions.
Die Umsetzung nach Verfahren [F] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. The reaction according to process [F] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid. Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alcoholates such as potassium or sodium tert-butoxide, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
Die Umsetzung nach Verfahren [G] erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben. The reaction according to method [G] is carried out as described for method [C].
Die Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (ΧΙΠ) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel The compounds of the formula (XIV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section. The compounds of the formula (ΧΙΠ) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (IX) with compounds of the formula
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, X3 für Methyl oder Ethyl steht, und in which R 5 has the abovementioned meaning, X 3 is methyl or ethyl, and
Q4 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 ~K+ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben. Q 4 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 ~ K + , can be reacted under Suzuki coupling conditions. The reaction is carried out as described for method [C].
Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formula (XV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem [H] Verbindungen der Formel The compounds of formula (V) are known or can be prepared by reacting [H] compounds of formula
in welcher in which
R1, R3 und R16 die oben angegebene Bedeutung haben, und R 1 , R 3 and R 16 are as defined above, and
X4 für Methyl oder Ethyl steht, mit einer Base umgesetzt werden, oder X 4 is methyl or ethyl, can be reacted with a base, or
[I] Verbindungen der Formel (EX) mit Verbindungen der Formel [I] Compounds of the formula (EX) with compounds of the formula
in welcher in which
R16 die oben angegebene Bedeutung hat, und R 16 has the meaning given above, and
Q3 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. Die Umsetzung nach Verfahren [H] erfolgt wie für Verfahren [F] beschrieben. Q 3 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or is reacted under Suzuki coupling conditions. The reaction according to method [H] is carried out as described for method [F].
Die Umsetzung nach Verfahren [I] erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben. The reaction according to process [I] is carried out as described for process [C].
Die Verbindungen der Formel (XVII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formula (XVII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Verbindungen der Formel (XVI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel The compounds of the formula (XVI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (IX) with compounds of the formula
in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, X4 für Methyl oder Ethyl steht, und in which R has the meaning given above, X 4 is methyl or ethyl, and
Q6 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 I steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben. Q 6 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 I, can be reacted under Suzuki coupling conditions. The reaction is carried out as described for method [C].
Die Verbindungen der Formel (XVIII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formula (XVIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IX) mit 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar. Durch Hydroylse im sauren Milieu erhält man die entsprechenden Boronsäuren. Durch Aufarbeitung mit Kaliumhydrogendifluorid-Lösung (KHF2-Lösung) erhält man die entsprechenden Trifluorborate. The compounds of formula (VII) are known or can be prepared by reacting compounds of formula (IX) with 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi -l, 3,2-dioxaborolane. The reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar. Hydroylation in an acidic medium gives the corresponding boronic acids. Working up with potassium hydrogen difluoride solution (KHF 2 solution) gives the corresponding trifluoroborates.
Katalysatoren sind beispielsweise für die Borylierung von Arylhalogeniden übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt sind Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid. Catalysts are, for example, conventional palladium catalysts for the borylation of aryl halides, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphineferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-bis) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / Dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine, [l, l-bis- (diphenylphosphino) -ferrocene] -palladium (II) chloride monodichloromethane adduct or XPhos precatalyst [ (2'-Aminobiphenyl-2-yl) (chloro) palladium-dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) -phosphine (1: 1)], preferred are tetrakistriphenylphosphine-palladium (O) and [ l, l-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- oder Natrium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid, Kaliumphosphat oder Kaliumphenolat, bevorzugt ist Kaliumacetat. Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium or sodium tert-butoxide, cesium fluoride, potassium phosphate or potassium phenoxide, preferably potassium acetate.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile; preference is given to dioxane, dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
Literatur: K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 oder T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34. Literature: K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 or T.Graening, News from Chemistry, Jan 2009, 57, 34.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher The compounds of formula (IX) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula in which
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, und R 3 has the meaning given above, and
X2 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (XII) in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien umgesetzt werden. X 2 is bromine or iodine, are reacted with compounds of formula (XII) in the presence of dehydrating reagents.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. The reaction is carried out as described for method [A].
Die Verbindungen der Formel (XIX) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formula (XIX) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XIX) mit Verbindungen der Formel (X) unter Suzuki- Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. The compounds of the formula (XI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (XIX) with compounds of the formula (X) under Suzuki coupling conditions.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. The reaction is carried out as described for method [C]. The preparation of the starting compounds and the compounds of the formula (I) can be illustrated by the following synthesis scheme.
Schema 2: Scheme 2:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharma- kologisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinproteasen FXIa und Kallikrein und gegebenenfalls Plasmin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnungskaskade und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen. Hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Plasmin Aktivität kommt es zur Hemmung der Fibrinolyse. The compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological spectrum of activity and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine proteases FXIa and kallikrein and optionally plasmin. The compounds of the present invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates which play an essential role in the activation of the blood coagulation cascade and the aggregation of platelets. If the compounds according to the invention inhibit plasmin activity, inhibition of fibrinolysis occurs.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications.
Zu den„thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembo- lischer Hirnschlag. For the purposes of the present invention, "thromboembolic disorders" include, in particular, diseases such as acute coronary syndrome (ACS), myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. The compounds of the invention are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann. In addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which occur, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or other injuries and can lead to severe organ damage through microthromboses.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen. Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wund- heilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder akutes Nierenversagen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der von Demenzerkrankungen, wie z. B. der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht. In addition, the compounds according to the invention also have an influence on the healing of wounds, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the locomotor system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, such as, for example, asthma Pulmonary diseases, glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such. B. Alzheimer's disease. In addition, the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, particularly those that undergo major surgery or chemo- or radiotherapy. In addition, the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of pulmonary hypertension.
Der Begriff„pulmonale Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind. Als Beispiele seien genannt, die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH). The term "pulmonary hypertension" covers certain forms of pulmonary hypertension as defined, for example, by the World Health Organization (WHO), such as pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal- Arterielle Hypertonie (AP AH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV -Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillaren Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen. "Pulmonary Arterial Hypertension" includes Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Familial Pulmonary Arterial Hypertension (FPAH), and Associated Pulmonary Arterial Hypertension (AP AH), which is associated with collagenosis , congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infections, the use of certain drugs and medications, with other diseases (thyroid disorders, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with a significant venous / capillary involvement, such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler. Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen. Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure. Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper). Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH) includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis. In addition, the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses. In addition, the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of Disseminated intravascular coagulation in the context of infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic organ failure and multi-organ failure, Acute lung injury syndrome (ARDS), Acute lung Injury (ALI), septic shock and / or septic organ failure.
Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen. In the course of an infection, there may be generalized activation of the coagulation system ("Disseminated Intravascular Coagulation", or "Consumption Coagulopathy", hereinafter referred to as "DIC") with microthrombosis in various organs and secondary bleeding complications. In addition, endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space. Subsequently, organ failure (e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure) or multiple organ failure may occur.
Bei der DIC kommt es an der Oberfäche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder veretztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Dieses kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert werden. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können. In DIC, the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or extravasated extravascular tissue causes massive activation of the coagulation system. As a result, coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent organ dysfunction. This can be prevented by the compounds of the invention. Secondarily, coagulation factors (e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen) and platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Hyperfibrinolyse in Betracht. Durch die Prophylaxe und/oder Behandlung kann ein starker perioperativer Blutverlust reduziert oder aufgehoben werden. Starke Blutungen treten bei schweren Operationen, wie z. B. Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Transplantationen oder Hysterektomie, sowie bei Trauma, bei haemorrhagischem Schock oder bei postpartaler Hämorrhagie auf. In den zuvor genannten Indikationen kann es perioperativ zum Einsatz von extrakorporalen Kreislaufsytemen oder Filtersystemen, wie z.B. Herzlungenmaschine, Hemofiltration, Hämodialyse, extrakorporale Membranoxygenierung oder ventrikuläres Unterstützungssystem, wie z.B. Kunstherz, kommen. Dies erfordert zudem eine Antikoagulation, wozu die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden können. In addition, the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyperfibrinolysis. Prophylaxis and / or treatment can reduce or eliminate severe perioperative blood loss. Strong bleeding occurs in severe surgery, such as. Coronary artery bypass graft surgery, transplantation or hysterectomy, as well as trauma, haemorrhagic shock, or postpartum hemorrhage. In the aforementioned indications, it may be used perioperatively for the use of extracorporeal circulatory systems or filtration systems, e.g. Cardiopulmonary machine, hemofiltration, hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation or ventricular assistive system, e.g. Artificial heart, come. This also requires anticoagulation, to which the compounds of the invention can also be used.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich auch zur Antikoagulation während des Nierenersatzverfahren beispielsweise bei kontinuierlich veno-venöser-Hämofiltration oder intermittierender Hämodialyse. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten. The compounds according to the invention are also suitable for anticoagulation during the renal replacement procedure, for example in continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis. The compounds of the invention can also be used ex vivo to prevent coagulation, eg for the preservation of blood and plasma products, for cleaning / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for coating artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical Aids and equipment or biological samples that may contain Factor XIa.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention. Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound according to the invention and one or more further active ingredients.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples that might contain factor XIa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- fnhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravastatin (Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvastatin (Lipitor); Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor- Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisarta, oder ß-Adrenozeptor-Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-Blocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat; Lipid-lowering agents, in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (pravachol), fluvastatin (Lescol) and atorvastatin (Lipitor); Coronary / vasodilators, particularly ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan , Losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and temisarta, or beta-adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol, or alpha- 1-adrenoceptor antagonists such as prazosin, bunazosin, doxazosin and terazosin, or diuretics such as hydrochlorothiazide, furosemide, bumetanide, piretanide, torasemide, amiloride and dihydralazine, or calcium channel blockers such as verapamil and diltiazem, or dihydropyridine derivatives such as nifedipine (Adalat) and nitrendipine (Bayotensin), or nitro preparations such as for example, isosorbide-5-mononitrate, isosorbide dinitrate, and glyceryl trinitrate, or substances which cause an increase in cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as soluble guanylate cyclase stimulants, such as riociguat;
Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen-Aktivator (t-PA), Streptokinase, Reteplase und Urokinase; antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675; direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088 und SSR-182289 A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT- 986 und prodrug BIBT-1011), Hirudin; direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), Idraparinux und Fondaparinux; plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel, Vorapaxar; Plasminogen activators (thrombolytics / fibrinolytics) and thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as tissue plasminogen activator ( t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase; anticoagulant substances (anticoagulants) such as heparin (UFH), low molecular weight heparin (LMWH) such as tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026), adomiparin (Ml 18) and EP-42675 / ORG42675; direct thrombin inhibitors (DTI) such as Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088 and SSR-182289 A, argatroban, bivalirudin and Tanogitran (BIBT-986 and prodrug BIBT-1011), hirudin; direct factor Xa inhibitors such as rivaroxaban, apixaban, edoxaban (DU-176b), betrixaban (PRT-54021), R-1663, darexaban (YM-150), otamixaban (FXV-673 / RPR-130673), letaxaban (TAK -442), razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), Idraparinux, and fondaparinux; antiplatelet agents (platelet aggregation inhibitors, antiplatelet agents) such as acetylsalicylic acid (such as aspirin), Ticlopidine (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel, Vorapaxar;
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-IIb/iria-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban; · sowie Antiarrhythmika; Fibrinogen receptor antagonists (glycoprotein IIb / iria antagonists) such as abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban; · As well as antiarrhythmics;
• verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des mikrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie; • various antibiotics or antifungal drugs, either as a calculated therapy (before the microbial condition is present) or as a specific therapy;
• Vasopressoren wie beispielsweise Norepinephrine, Dopamine und Vasopressin; Vasopressors such as norepinephrine, dopamine and vasopressin;
• Inotrope Therapie wie beispielsweise Dobutamin; · Kortikosteroide wie beispielsweise Hydrokortison und Fludrokortison; Inotropic therapy such as dobutamine; · Corticosteroids such as hydrocortisone and fludrocortisone;
• rekombinantes humanes aktivierte Protein C wie beispielsweise Xigris; Recombinant human activated protein C such as Xigris;
• Blutprodukte wie beispielsweise Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate, • blood products such as red blood cell concentrates, platelet concentrates,
Erythropietin und Fresh Frozen Plasma.  Erythropietin and Fresh Frozen Plasma.
Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent. "Combinations" in the sense of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and / or It is likewise possible to combine two or more active substances with one another, ie in each case in two or more combinations The compounds according to the invention can have a systemic and / or local action be applied in a suitable manner, such as oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For the oral administration are according to the prior art functioning rapidly and / or modified compounds of the invention donating application forms, the compounds of the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved Such as tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules ( hard or soft gelatin capsules, for example), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Bevorzugt ist die parenterale Applikation. Preference is given to parenteral administration.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalants, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, Pastes, foams, scattering powders, implants or stents. The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one inventive compound, preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above. In general, it has been found to be beneficial to administer amounts of about 5 to 250 mg per 24 hours when administered parenterally to achieve effective results. When administered orally, the amount is about 5 to 500 mg per 24 hours.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/ Volumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume. The term "w / v" means "weight / volume". Thus, for example, "10% w / v" means: 100 ml of solution or suspension contains 10 g of substance.
A) Beispiele A) Examples
Abkürzungen: bs / br. s. breites Singulett (bei NMR) Abbreviations: bs / br. s. broad singlet (by NMR)
bd breites Duplett (bei NMR) bd wide doublet (by NMR)
cat. katalytisch cat. catalytic
CI chemische Ionisation (bei MS)  CI chemical ionization (in MS)
dd Dublett vom Dublett (bei NMR) dd doublet of doublet (by NMR)
DMF Dimethylformamid  DMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
dt Dublett vom Triplett (bei NMR) dt doublet from triplet (by NMR)
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) d. Th. Of theory (at yield)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)  EI electron impact ionization (in MS)
eq. Äquivalent(e) eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ESI electrospray ionization (in MS)
h Stunde(n) h hour (s)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Ar,Ar,Ai',Ai'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat HATU 0- (7-azabenzotriazol-l-yl) -A r, A r, A i ', A i' -tetramethyl-uronium hexafluorophosphate
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie m Multiplen (bei NMR) LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry m multiple (in NMR)
M molar  M molar
min Minute(n) min minute (s)
MS Massenspektrometrie  MS mass spectrometry
N normal  N normal
NMR Kernresonanzspektrometrie  NMR nuclear magnetic resonance spectrometry
q Quartett (bei NMR) q quartet (by NMR)
quant. quantitativ quant. quantitatively
quint Quintett (bei NMR) quint quintet (by NMR)
RT Raumtemperatur  RT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC)  Retention time (on HPLC)
s Singulett (bei NMR) s singlet (by NMR)
TFA Trifluoressigsäure  TFA trifluoroacetic acid
THF Tetrahydrofuran THF tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie HPLC- und LC/MS-Methoden: UV ultraviolet spectrometry HPLC and LC / MS methods:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Method 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV- Detektion: 210 nm. Method 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Methode 4 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD. Method 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm. Method 4 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD. Method 5 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 6 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, Standard UV Detektor: 254 nm; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Fluss: 150 ml/min; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%. Method 6 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%.
Methode 7 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, Standard UV Detektor: 254 nm; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Fluss: 150 ml/min; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%. Method 7 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%.
Methode 8 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, Standard UV Detektor: 254 nm; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Fluss: 150 ml/min; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%. Method 8 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%.
Methode 9 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, Standard UV Detektor: 254 nm; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Fluss: 150 ml/min; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%. Method 9 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%.
Methode 10 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%ig), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss: 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm. Method 10 (HPLC): Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow: 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 11 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%ig), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss: 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm. Method 11 (HPLC): Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow: 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 13 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — > 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Method 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ^ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm. Method 13 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
Methode 14 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 100% A— > 2.75 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Method 14 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 100% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 15 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, Standard UV Detektor: 254 nm; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Fluss: 150 ml/min; Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril Gradient: A 60% / B 40% -> A 20% / B 80%. Methode 16 (HPLC): Säule: Reprosil C18, 10 μηι, Spring Column, 470 mm x 50 mm; Laufmittel: Methanol/Wasser: 0-6 min 20/80; 6-57 min 77/23; 57-76 min 90/10; 76-82 min 20/80; Fluss: 125 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm. Method 15 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector, standard UV detector: 254 nm; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Flow: 150 ml / min; Eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile gradient: A 60% / B 40% -> A 20% / B 80%. Method 16 (HPLC): Column: Reprosil C18, 10 μm, Spring Column, 470 mm × 50 mm; Mobile phase: methanol / water: 0-6 min 20/80; 6-57 min 77/23; 57-76 min 90/10; 76-82 min 20/80; Flow: 125 ml / min; Temperature: RT; UV detection: 210 nm.
Methode 17 (HPLC): zweimal Labomatic Pumpe HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus; Säule: XBrigde C18 5μηι 150 mm x 50 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%ig), Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0-12 min 30-70% B; Fluss: 150 ml/min; Temperatur: RT; Lösung: 2354 mg / 21 ml DMF; Injektion: 11 x 2 ml; UV- Detektion: 254 nm. Method 17 (HPLC): twice Labomatic pump HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus; Column: XBrigde C18 5μηι 150 mm x 50 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile, gradient: 0-12 min 30-70% B; Flow: 150 ml / min; Temperature: RT; Solution: 2354 mg / 21 ml DMF; Injection: 11 x 2 ml; UV detection: 254 nm.
Methode 18 (HPLC): Waters Autopurificationsystem: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100; Säule: XBrigde C18 5μηι 100 x 30 mm, Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%ig). Eluent B: Methanol, Gradient: 0-8 min 10-60% B; Fluss: 50 ml/min; Temperatur: RT; Lösung: 76 mg / 1.5 ml DMSO/Methanol 1: 1; Injektion: 1 x 1.5 ml; Detektion: DAD scan 210-400 nm. Method 18 (HPLC): Waters autopurification system: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100; Column: XBrigde C18 5μηι 100 x 30 mm, eluent A: water + 0.1% formic acid (99%). Eluent B: methanol, gradient: 0-8 min 10-60% B; Flow: 50 ml / min; Temperature: RT; Solution: 76 mg / 1.5 ml DMSO / methanol 1: 1; Injection: 1 x 1.5 ml; Detection: DAD scan 210-400 nm.
Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein Gerät vom Typ Bio tage™ Initiator verwendet. Microwave: The microwave reactor used was a Bio tage ™ initiator.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden. Schwächere Salze können durch Zugabe von etwas Hydrochlorid in die entsprechenden Chloride überführt werden. When purifying compounds of the invention by preparative HPLC by the methods described above, in which the eluants contain additives such as trifluoroacetic acid, formic acid or ammonia, the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality. Such a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art. Weaker salts can be converted to the corresponding chlorides by addition of some hydrochloride.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungseise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. In the synthesis intermediates and embodiments of the invention described below, when a compound is listed in the form of a salt of the corresponding base-related acid, the exact stoichiometric composition of such a salt is as obtained by the particular method of preparation and / or purification was not known, as a rule. Unless otherwise specified, name and structural formula additives such as "hydrochloride", "trifluoroacetate", "sodium salt" or "x HCl", "x CF3COOH", "x Na + " for such salts not stoichiometrically understand, but have only descriptive character with respect to the salt-forming components contained.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist. The same applies mutatis mutandis to the case that synthesis intermediates or embodiments or salts thereof according to the described preparation and / or purification processes in the form of solvates, such as hydrates, were obtained, the stoichiometric composition (if defined type) is not known.
Wenn die Ausgangsverbindungen und Beispiele als zentralen Baustein ein L-Phenylalanin-Derivat enthalten, ist das entsprechende Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben. Wenn nicht weiter angegeben, wurde nicht überprüft, ob in Einzelfällen bei der Kupplung der L-Phenylalanin- Intermediate mit dem Amin H2N-R1 eine teilweise Epimerisierung des Stereozentrums stattfand. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)- Enantiomer vorliegen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. If the starting compounds and examples contain an L-phenylalanine derivative as the central building block, the corresponding stereocenter is described as (S) -configuration. Unless otherwise stated, it was not examined whether in individual cases in the coupling of the L-phenylalanine intermediate with the amine H2N-R 1 partial epimerization of the stereocenter took place. Thus, a mixture of the compounds of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer according to the invention may be present. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer.
Ausgangsverbindungen starting compounds
Beispiel 1A Example 1A
Methyl-3-brom-L-phenylalaninat-Hydrochlorid o Methyl 3-bromo-L-phenylalaninate hydrochloride o
H2N CH3 H 2 N CH 3
3-Brom-L-phenylalanin (5 g, 19.46 mmol) wurde in 25 ml Methanol gelöst, auf 0°C gekühlt und mit Thionylchlorid (9.26 g, 77.8 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über 48 h bei RT gerührt und dann zur Trockne eingeengt. Man erhielt 5.7 g (100% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-L-phenylalanine (5 g, 19.46 mmol) was dissolved in 25 mL of methanol, cooled to 0 ° C and treated with thionyl chloride (9.26 g, 77.8 mmol). The reaction mixture was stirred at RT for 48 h and then concentrated to dryness. 5.7 g (100% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 3.11 (dd, 4.55 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 4.29 (dd, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 8.58 (br. s., 3 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H-HC1]+. : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 3.11 (dd, 4.55 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.29 (dd, 1H), 7.19-7.30 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 8.58 (brs., 3 H). LC-MS (Method 4): R t = 0.65 min; MS (ESIpos): m / z = 258 [M + H-HC1] + .
Beispiel 2A Example 2A
Methyl-3-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amin]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L- phenylalaninat Methyl 3-bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amine] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate
Methyl-3-brom-L-phenylalaninat-Hydrochlorid (4.6 g, 15.7 mmol), trans-4-{ [(tert-Butoxy- carbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (4.1 g, 15.75 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (11 ml, 63 mmol) wurden in 85 ml Essigsäureethylester suspendiert. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 25 g, 39.4 mmol) zugetropft, 30 min bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 4.7 g (60% d. Th.) der Titelverbindung. Methyl 3-bromo-L-phenylalaninate hydrochloride (4.6 g, 15.7 mmol), trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexane carboxylic acid (4.1 g, 15.75 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (11 mL, 63 mmol) were suspended in 85 mL of ethyl acetate. The Solution was cooled to 0 ° C. Subsequently, 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 25 g, 39.4 mmol) was added dropwise, 30 min at 0 ° C and stirred overnight at RT. The reaction was quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with aqueous saturated ammonium chloride solution and once with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated to dryness. The residue was recrystallized from acetonitrile. 4.7 g (60% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.69 - 0.86 (m, 2 H), 0.99 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.61 (m, 3 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H), 2.70 (m, 2 H), 2.82 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 4.34 - 4.46 (m, 1 H), 6.69 - 6.79 (m, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 8.12 (d, 1 H). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.69-0.86 (m, 2H), 0.99-1.27 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.45- 1.55 (m, 1 H), 1.61 (m, 3H), 1.92 - 2.05 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 4.34 - 4.46 (m , 1H), 6.69-6.79 (m, 1H), 7.14-2.25 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H), 8.12 (d, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.30 min; MS (ESIpos): m / z = 499 [M + H] + .
Beispiel 3A Methyl-3-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-methyl- L-phenylalaninat Example 3A Methyl 3-bromo-N - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-methyl-L-phenylalaninate
Methyl-3-brom-4-methyl-L-phenylalaninat-Hydrochlorid (3.5 g, 13 mmol), trans- -{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (3.3 g, 13 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (6.7 ml, 39 mmol) wurden in 100 ml Essigsäureethylester suspendiert. Anschließend wurde 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50%ig in Essigsäureethylester, 20.5 g, 32 mmol) zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und die wässerige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung und mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Man erhielt 5.8 g (88% d. Th.) der Titel Verbindung . Methyl 3-bromo-4-methyl-L-phenylalaninate hydrochloride (3.5 g, 13 mmol), trans- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexane carboxylic acid (3.3 g, 13 mmol) and N, N- Diisopropylethylamine (6.7 mL, 39 mmol) was suspended in 100 mL of ethyl acetate. Subsequently, 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 20.5 g, 32 mmol) was added dropwise and overnight at RT touched. The reaction was quenched with water and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution and with aqueous saturated sodium chloride solution, over sodium sulfate dried, filtered off and concentrated to dryness. 5.8 g (88% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.87 (m, 2 H), 1.01 - 1.24 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.48 - 1.69 (m, 4 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.65 - 2.83 (m, 3 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 4.26 - 4.45 (m, 1 H), 6.70 - 6.81 (m, 1 H), 7.01 - 7.12 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 8.08 - 8.17 (m, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.72-0.87 (m, 2H), 1.01-1.24 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.48-1.69 (m, 4 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.65 - 2.83 (m, 3 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 4.26 - 4.45 (m, 1H), 6.70 - 6.81 (m, 1H), 7.01 - 7.12 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 8.08 - 8.17 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.36 min; MS (ESIpos): m / z = 513 [M + H] + .
Beispiel 4A Example 4A
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin 3-Bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine
Methyl-3-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat (5.9 g, 11.8 mmol) wurde in 87 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 8.9 ml 2N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Man ließ auf RT kommen und rührte über Nacht bei RT. Anschließend wurde das Tetrahydrofuran abgezogen und die wässrige Phase zweimal mit Methyl-ieri-butylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit IN Salzsäure auf pH 3 eingestellt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand aus der organischen Phase wurde mit dem Feststoff zusammengefaßt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 5.36 g (94% d. Th.) der Titel Verbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.77 (m, 2 H), 1.00 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.61 (m, 5 H), 1.92 - 2.05 (m, 1 H), 2.70 (dd, 2 H), 2.82 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 4.21 - 4.31 (m, 1 H), 6.74 (dd, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 2 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.79 (d, 1 H). Methyl 3-bromo-N - [(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate (5.9 g, 11.8 mmol) was dissolved in 87 mL of tetrahydrofuran Cooled to 0 ° C and treated with 8.9 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution. It was allowed to come to RT and stirred overnight at RT. Subsequently, the tetrahydrofuran was stripped off and the aqueous phase washed twice with methyl ieri-butyl ether. The aqueous phase was then adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off with suction. The aqueous phase was extracted three times with dichloromethane and the organic phase was concentrated. The residue from the organic phase was combined with the solid and dried under high vacuum. 5.36 g (94% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.77 (m, 2H), 1.00-1.27 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.61 (m, 5H), 1.92 2.05 (m, 1H), 2.70 (dd, 2H), 2.82 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 6.74 (dd, 1H) , 7.12 - 7.22 (m, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.79 (d, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H] Beispiel 5A LC-MS (Method 4): R t = 1.18 min; MS (ESIpos): m / z = 481 [M + H] Example 5A
3-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-4-methyl-L- phenylalanin 3-Bromo-N - [(1α-i-4- {[(4-butoxy carbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-methyl-L-phenylalanine
Methyl-3-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-methyl- L-phenylalaninat (5.8 g, 11.3 mmol) wurde in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 8.5 ml 2N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Man ließ auf RT kommen und rührte über 48 h bei RT. Anschließend wurde das Tetrahydrofuran abgezogen, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Methyl-ieri-butylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.8 g (85% d. Th.) der Titelverbindung. Methyl 3-bromo-N - [(1α'-4- {[(4-butoxy carbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-methyl-L-phenylalaninate (5.8 g, 11.3 mmol) was dissolved in 70 ml Dissolved tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C and treated with 8.5 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution. It was allowed to come to RT and stirred for 48 h at RT. Subsequently, the tetrahydrofuran was stripped off, the precipitated solid was filtered off with suction and washed with methyl-ieri-butyl ether and dried under high vacuum. 4.8 g (85% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.69 - 0.88 (m, 2 H), 1.08 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.56 - 1.69 (m, 4 H), 1.85 - 2.00 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.65 - 2.74 (m, 2 H), 2.84 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 3.75 - 3.84 (m, 1 H), 6.70 - 6.79 (m, 1 H), 6.87 - 6.95 (m, 2 H), 7.10 (d, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]+. Beispiel 6A : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.69-0.88 (m, 2H), 1.08-1.27 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.56-1.69 (m, 4H), 1.85 - 2.00 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.65 - 2.74 (m, 2H), 2.84 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 3.75 - 3.84 (m, 1H), 6.70-6.79 (m, 1H), 6.87-6.95 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 1.18 min; MS (ESIpos): m / z = 495 [M + H] + . Example 6A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid 3-Bromo-Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl-cyclohexyl-carbonyl] -N- [4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (10 g, 20.7 mmol), 4-(l/i-Tetrazol-5-yl)anilin (3.4 g, 20.7 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (11 ml, 62 mmol) wurden in 400 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 30.5 ml, 52 mmol) versetzt. Anschließend wurde über Nacht bei RT gerührt und dann 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 7.23 g (56% d. Th.) der Titelverbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 (m, 2 H), 0.98 - 1.26 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.45 - 1.72 (m, 4 H), 1.98 - 2.14 (m, 1 H), 2.71 (t, 2 H), 2.84 (dd, 1 H), 3.02 (dd, 2 H), 4.55 - 4.70 (m, 1 H), 6.67 - 6.85 (m, 1 H), 7.16 - 7.32 (m, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.76 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 8.13 (d, l H), 10.41 (s, 1 H). 3-Bromo-N - [(1α-i-4- {[(4-butoxy carbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (10 g, 20.7 mmol), 4- (l / i-tetrazole) 5-yl) aniline (3.4 g, 20.7 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (11 mL, 62 mmol) were suspended in 400 mL of ethyl acetate and treated with 2,4,6-tripropyl-1,3,5, 2,4 , 6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 30.5 ml, 52 mmol). The mixture was then stirred at RT overnight and then refluxed for 3 h. The reaction mixture was mixed with water and the precipitated solid was filtered off, washed with a little ethyl acetate and water and dried under high vacuum. 7.23 g (56% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.79 (m, 2H), 0.98-1.26 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.45-1.72 (m, 4H ), 1.98 - 2.14 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.84 (dd, 1H), 3.02 (dd, 2H), 4.55 - 4.70 (m, 1H), 6.67 - 6.85 ( m, 1H), 7.16 - 7.32 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.13 ( d, l H), 10.41 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 628 [M+H]+. Beispiel 7A LC-MS (Method 4): R t = 1.18 min; MS (ESIpos): m / z = 628 [M + H] + . Example 7A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -4-methyl- N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid 3-Bromo-Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-methyl-N- [4- (1-i-tetrazole) 5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-4-methyl-L- phenylalanin (3 g, 6.0 mmol), 4-(l/i-Tetrazol-5-yl)anilin (1.0 g, 6.0 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (3.1 ml, 18 mmol) wurden in 100 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 9.6 g, 15 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h refluxiert, mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Dieser wurde mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.65 g (69% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-N - [(1α-i-4- {[(4-butoxy carbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-methyl-L-phenylalanine (3 g, 6.0 mmol), 4- (l / i-Tetrazol-5-yl) aniline (1.0 g, 6.0 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (3.1 mL, 18 mmol) were suspended in 100 mL of ethyl acetate and washed with 2,4,6-tripropyl-l, 3.5 , 2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 9.6 g, 15 mmol). The reaction mixture was refluxed for 3 h, water was added and the precipitated solid was filtered off with suction. This was washed with a little ethyl acetate and water and dried under high vacuum. This gave 2.65 g (69% of theory) of the title compound.
:H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.71 - 0.93 (m, 2 H), 1.22 (d, 3 H), 1.33 (s, 9H), 1.51 - 1.69 (m, 4 H), 2.00 - 2.14 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.64 - 2.74 (m, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 4.54 - 4.65 (m, 1 H), 6.67 - 6.77 (m, 1 H), 7.19 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 8.03 - 8.11 (m, 1 H), 10.36 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.71-0.93 (m, 2H), 1.22 (d, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.51-1.69 (m, 4H), 2.00 - 2.14 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.64 - 2.74 (m, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 4.54 - 4.65 (m, 1H), 6.67 - 6.77 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.03 - 8.11 ( m, 1H), 10.36 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 640 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.25 min; MS (ESIpos): m / z = 640 [M + H] + .
Beispiel 8A N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid Example 8A NaI / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2 -dioxaborolan-2-yl) - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbon^ -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1 g, 1.6 mmol) und Bis(pinakolacto)diboran (729 mg, 2.9 mmol) wurden in DMSO gelöst, mit Argon entlüftet und überschichtet. Die Reaktionsmischung wurde mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (130 mg, 0.16 mmol) und Kaliumacetat (470 mg, 47 mmol) versetzt und 6 h bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt. 3-Bromo-Na / j / ia - [(iraws-4- {[(ferric-butoxycarbonyl-4-] - [4- (1-ethyl-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L-phenylalanine-amide (1 g, 1.6 mmol) and bis (pinacolacto) diborane (729 mg, 2.9 mmol) were dissolved in DMSO, vented with argon and layered over, The reaction mixture was washed with 1, r-bis (diphenylphosphine) ferrocenedichloropalladium (II) (130 mg, 0.16 mmol). and potassium acetate (470 mg, 47 mmol) and stirred for 6 h at 110 ° C in the microwave (Biotage initiator) and then reacted further as the crude product.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 674.6 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.28 min; MS (ESIpos): m / z = 674.6 [M + H] + .
Beispiel 9A 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[3-fluor- 4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid Example 9A 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [3-fluoro-4- (1: 1) tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (1.2 g, 2.5 mmol), 3-Fluor-4-(2/Metrazol-5-yl)anilin (0.5 g, 2.8 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (1.33 ml, 7.6 mmol) wurden in 14 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 4.0 g, 6.3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h refluxiert, mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Dieser wurde mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 840 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.73 - 0.90 (m, 2 H), 1.02 - 1.29 (m, 4 H), 1.35 (s, 9 H), 1.66 (m, 4 H), 2.01 - 2.15 (m, 1 H), 2.73 (m, 2 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 4.58 - 4.69 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 1 H), 7.25 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 7.84 (dd, 1 H), 8.01 (t, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 10.65 (s, 1 H). 3-Bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (1.2 g, 2.5 mmol), 3-fluoro-4- (2 / Metrazol-5-yl) aniline (0.5 g, 2.8 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (1.33 mL, 7.6 mmol) were suspended in 14 mL of ethyl acetate and with 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 4.0 g, 6.3 mmol). The reaction mixture was refluxed for 4 h, treated with water and the precipitated solid was filtered off with suction. This was washed with a little ethyl acetate and water and dried under high vacuum. 840 mg (51% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.73-0.90 (m, 2H), 1.02-1.29 (m, 4H), 1.35 (s, 9H), 1.66 (m, 4H ), 2.01 - 2.15 (m, 1H), 2.73 (m, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 1H), 3.01 - 3.09 (m, 1H), 4.58 - 4.69 (m, 1H), 6.73 - 6.81 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.01 (t, 1H ), 8.20 (d, 1H), 10.65 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 643 [M+H]+. Beispiel 10A LC-MS (Method 4): R t = 0.83 min; MS (ESIpos): m / z = 643 [M + H] + . Example 10A
Methyl-3'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }- 3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-3-carboxylat Methyl 3 '- [(2 l S r ) -2- {[(ira-A-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3 - {[ 4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] biphenyl-3-carboxylate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und Methyl-3-(4,4,5,5-tetra- methyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoat (94 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 39 mg (24% d. Th.) der Titel Verbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl-cyclohexyl-carbonyl] -N- [4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and methyl 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate (94 mg, 0.36 mmol ) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 39 mg (24% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 682.4 [M+H]+. Beispiel IIA LC-MS (Method 4): R t = 1.30 min; MS (ESIpos): m / z = 682.4 [M + H] + . Example IIA
3' (2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m 3 '(2S) -2- {[(iraay-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -6-methylbiphenyl-3-carbonsäure  {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -6-methyl-biphenyl-3-carboxylic acid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[^ tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1.0 g, 1.6 mmol) und 4-Methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (627 mg, 2.4 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (184 mg, 160 μηιοΐ), Natriumcarbonat (507 mg, 4.8 mmol) und Wasser (2.4 ml, 133 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 240 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) in mehreren Portionen gereinigt. Man erhielt 399 mg (37% d. Th.) der Titel Verbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(fer-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] - N - [(4-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L-phenylalanine-amide (1.0 g, 1.6 mmol) and 4-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoic acid (627 mg, 2.4 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (10 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (184 mg, 160 μηιοΐ), sodium carbonate (507 mg, 4.8 mmol) and water (2.4 ml, 133 mmol). The reaction mixture was stirred for 240 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography over HPLC (Method 9) in several portions. 399 mg (37% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 682.5 [M+H]+. Beispiel 12A 3'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2-methylbiphenyl-4-carbonsäure LC-MS (Method 4): R t = 1.15 min; MS (ESIpos): m / z = 682.5 [M + H] + . Example 12A 3 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1.0 g, 1.6 mmol) und 4-Carboxy-2- methylphenylboronsäure (627 mg, 2.4 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (10 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (184 mg, 160 μηιοΐ), Natriumcarbonat (507 mg, 4.8 mmol) und Wasser (2.4 ml, 133 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 240 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) in mehreren Portionen gereinigt. Man erhielt 468 mg (43% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 4): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 682.5 [M+H]+. Beispiel 13A tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (1.0 g, 1.6 mmol) and 4-carboxy-2-methylphenylboronic acid (627 mg, 2.4 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (10 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0) (184 mg, 160 μηιοΐ), sodium carbonate (507 mg, 4.8 mmol) and water (2.4 ml, 133 mmol). The reaction mixture was stirred for 240 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography over HPLC (Method 9) in several portions. 468 mg (43% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.14 min; MS (ESIpos): m / z = 682.5 [M + H] + . Example 13A
5'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino} -3-0X0-3- { [4-(l/f-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyi] -2'-methylbiphenyl-3-carbonsäure 5 '- [(2 1 S , ) -2- {[(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-O-O-3- {4- (1 / f-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2'-methylbiphenyl-3-carboxylic acid
O O
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -4-mefhyl- N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (500 mg, 0.78 mmol) und 3-Carboxy-phenyl- boronsäure (159 mg, 1.6 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (6 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (135 mg, 118 μηιοΐ), Natriumcarbonat (248 mg, 2.3 mmol) und Wasser (1.2 ml, 65 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 300 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) in mehreren Portionen gereinigt. Man erhielt 344 mg (65% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 682.6 [M+H]+. Beispiel 14A 3-Bromo-Na / i / ia - [(i-i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-methyl-N- [4- (l / i-tetrazole) 5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (500 mg, 0.78 mmol) and 3-carboxyphenylboronic acid (159 mg, 1.6 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (6 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). (135 mg, 118 μηιοΐ), sodium carbonate (248 mg, 2.3 mmol) and water (1.2 ml, 65 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 300 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography in several portions via HPLC (Method 9). 344 mg (65% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m / z = 682.6 [M + H] + . Example 14A
5'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino} -3-0X0-3- { [4-(l/f-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyi] -2'-methylbiphenyl-4-carbonsäure 5 '- [(2 1 S , ) -2- {[(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-O-O-3- {4- (1 / f-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2'-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -4-mefhyl- N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (350 mg, 0.55 mmol) und 4-(4,4,5,5-Tetra- methyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (270 mg, 1.1 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (4 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (126 mg, 110 μηιοΐ), Natriumcarbonat (174 mg, 1.64 mmol) und Wasser (0.82 ml, 46 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 450 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) in zwei Portionen gereinigt. Man erhielt 199 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 682.5 [M+H]+. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-methyl-N- [4- (l / i-tetrazole) 5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (350 mg, 0.55 mmol) and 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoic acid (270 mg, 1.1 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (4 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (126 mg, 110 μηιοΐ), sodium carbonate (174 mg, 1.64 mmol) and water (0.82 ml, 46 mmol). The reaction mixture was stirred for 450 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11) in two portions. 199 mg (54% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.62 min; MS (ESIpos): m / z = 682.5 [M + H] + .
Beispiel 15A Example 15A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(3- chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid 3-Bromo-Na / j / ia - [(α-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl-cyclohexyl-carbonyl] -N- [4- (3-chloro-4 / il, 2, 4-triazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
Br 3-Brom-N-[(ira«i-4-{[(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (2.5 g, 5.2 mmol), 4-(3-Chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)anilin (50%ig, 2.2 g, 5.7 mmol) und Triethylamin (1.8 ml, 13 mmol) wurden in 50 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6- Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 6 ml, 10.4 mmol) versetzt. Anschließend wurde 2 h refluxiert und weitere 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.16 g (63% d. Th.) der Titelverbindung. br 3-Bromo-N - [(1α-i-4 - {[(4-butoxy-carbonyl) -amino] -methyl-cyclohexyl-carbonyl] -L-phenylalanine (2.5 g, 5.2 mmol), 4- (3-chloro-4 / , 2,4-triazol-5-yl) aniline (50%, 2.2 g, 5.7 mmol) and triethylamine (1.8 ml, 13 mmol) were suspended in 50 ml of ethyl acetate and treated with 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 6 ml, 10.4 mmol). It was then refluxed for 2 h and stirred for a further 48 h at RT. The reaction mixture was mixed with water and the precipitated solid was filtered off, washed with a little ethyl acetate and water and dried under high vacuum. This gave 2.16 g (63% of theory) of the title compound.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.68 - 0.88 (m, 2 H), 0.99 - 1.27 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H), 1.47 - 1.69 (m, 4 H), 1.99 - 2.13 (m, 1 H), 2.66 - 2.74 (m, 2 H), 2.81 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 4.56 - 4.68 (m, 1 H), 6.70 - 6.79 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 10.36 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.68 - 0.88 (m, 2H), 0.99 - 1.27 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.47 - 1.69 (m, 4 H), 1.99 - 2.13 (m, 1H), 2.66 - 2.74 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 4.56 - 4.68 (m, 1H), 6.70-6.79 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.70 (d, 2H ), 7.86 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 10.36 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.28 min; MS (ESIpos): m / z = 661 [M + H] + .
Beispiel 16A ~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenylalaninamid Example 16A ~ N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [(3-chloro-4 / i- l, 2,4-triazol 4- -5-yl) phenyl] -3- (4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolan-2-yl) -L-phenylalaninamide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(3- chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (360 mg, 0.54 mmol) und Bis(pinacolacto)diboran (208 mg, 0.82 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (4 ml) gelöst, mit Argon gespült und mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (22.3 mg, 27.3 μηιοΐ) und Kaliumacetat (160.6 mg, 1.6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 h in der Mikrowelle (Biotage Initiator) bei 110°C gerührt. Anschließend wurde nochmals Bis(pinacolacto)diboran (69 mg, 0.27 mmol) und l, l'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen- dichlorpalladium(II) (9 mg, 10.9 μmol) zugegeben und weitere 6 h bei 110°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 707.5 [M+H]+. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (3-chloro-4 /, 2,4 -triazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (360mg, 0.54mmol) and bis (pinacolacto) diborane (208mg, 0.82mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (4mL), purged with argon and washed with 1, r Bis (diphenylphosphine) ferrocenedichloropalladium (II) (22.3 mg, 27.3 μηιοΐ) and potassium acetate (160.6 mg, 1.6 mmol). The reaction mixture was in the 6 h Microwave (Biotage initiator) at 110 ° C stirred. Subsequently, bis (pinacolacto) diborane (69 mg, 0.27 mmol) and 1-bis-bis (diphenylphosphine) ferrocene-dichloropalladium (II) (9 mg, 10.9 μmol) were added again and the mixture was stirred at 110 ° C. for a further 6 h. The reaction mixture was reacted further as a crude product. LC-MS (Method 4): R t = 1.38 min; MS (ESIpos): m / z = 707.5 [M + H] + .
Beispiel 17A Example 17A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-{4-[3- (trifluormethyl)-4/i-l ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } -L-phenylalaninamid 3-bromo-Na / j / ia - [(α-α-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- {4- [3- (trifluoromethyl) -4 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (2.6 g, 5.4 mmol), 2-(4-Aminophenyl)-5-trifluormethyl-l,3,4-triazol (1.45 g, 5.4 mmol) und Diisopropylethlyamin (3.8 ml, 22 mmol) wurden in 50 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 8 ml, 13.6 mmol) versetzt. Anschließend wurde 6 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättiger Ammoniumchloridlösung und mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 3.8 g (100% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (2.6g, 5.4mmol), 2- (4-aminophenyl) -5 trifluoromethyl-l, 3,4-triazole (1.45 g, 5.4 mmol) and diisopropylethylamine (3.8 ml, 22 mmol) were suspended in 50 ml of ethyl acetate and treated with 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 8 ml, 13.6 mmol). It was then refluxed for 6 h. The reaction mixture was added with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with aqueous saturated ammonium chloride solution and with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 3.8 g (100% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 (m, 2 H), 1.19 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.50 -1.67 (m, 4 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 2.71 (m, 2 H), 2.83 (d, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 4.57 - 4.68 (m, 1 H), 6.70 - 6.78 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.74 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 8.13 (d, 1 H), 10.40 (s, 1 H). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.79 (m, 2H), 1.19 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.50 -1.67 (m, 4H), 1.99 - 2.12 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.83 (d, 1H), 2.99 (dd, 1H), 4.57 - 4.68 (m, 1H), 6.70 - 6.78 (m, 1 H), 7.17 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.95 (i.e. , 2H), 8.13 (d, 1H), 10.40 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 693.3 [M+H] Beispiel 18A LC-MS (Method 4): R t = 1.35 min; MS (ESIpos): m / z = 693.3 [M + H] Example 18A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na / j / ia - [(iraws-4- {
2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalaninamide
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (5 g, 10.4 mmol), 5-Amino-l,3-dihydro-2/i-benzimidazol-2-on (1.6 g, 10.4 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (5.4 ml, 31 mmol) wurden in 175 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 15 ml, 25.6 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 2 h refluxiert und weitere 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.1 g (33% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-N - [(1α'-4- {[(4-butoxy carbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (5 g, 10.4 mmol), 5-amino-1,3-dihydro -2 / i-benzimidazol-2-one (1.6 g, 10.4 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (5.4 mL, 31 mmol) were suspended in 175 mL of ethyl acetate and treated with 2,4,6-tripropyl-l, 3, 5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 15 mL, 25.6 mmol). Subsequently, the reaction mixture was refluxed for 2 h and stirred for a further 48 h at RT. The reaction mixture was mixed with water and the precipitated solid was filtered off, washed with a little ethyl acetate and water and dried under high vacuum. 2.1 g (33% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.71 - 0.85 (m, 2 H), 1.17 - 1.25 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 1.57 - 1.67 (m, 3 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 2.68 - 2.73 (m, 2 H), 2.80 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 1 H), 6.68 - 6.75 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 9.90 (s, 1 H), 10.40 - 10.46 (m, 1 H), 10.50 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.71-0.85 (m, 2H), 1.17-1.25 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.47- 1.56 (m, 1 H), 1.57 - 1.67 (m, 3 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 2.68 - 2.73 (m, 2 H), 2.80 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 4.53 - 4.62 (m, 1H), 6.68 - 6.75 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (d, 1H ), 7.34 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.40 - 10.46 (m, 1H ), 10.50 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 612 [M+H]+. Beispiel 19A 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(3- chlor- 1 /i-indazol-6-yl) -L-phenylalaninamid LC-MS (Method 4): R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m / z = 612 [M + H] + . Example 19A 3-Bromo-Na / j / ia - [(ira «A-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- (3-chloro-1 / i-indazole-6 -yl) -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-[(ira«i-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (1 g, 2.1 mmol), 3-Chlor-l/i-indazol-6-amin (368 mg, 2.1 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1.1 ml, 6.4 mmol) wurden in 15 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 3.2 ml, 6.4 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 2 h refluxiert und weitere 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässerige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.4 g (93% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung. 3-Bromo-N - [(α-i-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (1 g, 2.1 mmol), 3-chloro-1 / i-indazole 6-amine (368 mg, 2.1 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (1.1 mL, 6.4 mmol) were suspended in 15 mL of ethyl acetate and treated with 2,4,6-tripropyl-1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 3.2 ml, 6.4 mmol). Subsequently, the reaction mixture was refluxed for 2 h and stirred for a further 48 h at RT. The reaction mixture was treated with water, the phases were separated and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with aqueous saturated ammonium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 1.4 g (93% of theory, 90% purity) of the title compound.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.70 - 0.93 (m, 2 H), 1.17 - 1.25 (m, 4 H), 1.30 - 1.37 (m, 9 H), 1.63 (m, 3 H), 1.99 - 2.11 (m, 1 H), 2.69 (m, 2 H), 2.77 - 2.86 (m, 1 H), 2.97 - 3.06 (m, 1 H), 4.55 - 4.70 (m, 1 H), 6.71 - 6.79 (m, 1 H), 7.18 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 8.09 - 8.17 (m, 2 H), 10.37 (s, 1 H), 13.09 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 634 [M+H]+. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.70-0.93 (m, 2H), 1.17-1.25 (m, 4H), 1.30-1.37 (m, 9H), 1.63 (m, 3 H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.77 - 2.86 (m, 1H), 2.97 - 3.06 (m, 1H), 4.55 - 4.70 (m, 1H) , 6.71 - 6.79 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.50 (s, 1H) , 7.54 (d, 1H), 8.09-8.17 (m, 2H), 10.37 (s, 1H), 13.09 (s, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 1.33 min; MS (ESIpos): m / z = 634 [M + H] + .
Beispiel 20A Example 20A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[2- (pentafluorethyl)-l/i-benzimidazol-6-yl] -L-phenylalaninamid 3-Bromo-Na / j / ia - [(α-α-4- {[(feri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [2- (pentafluoroethyl) -l / i-benzimidazole-6 -yl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (5.25 g, 2.1 mmol), 2 Pentafluorethyl)-l/i-benzirnidazol-6-amin (3.0 g, 12 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (4.5 ml, 32.6 mmol) wurden in 145 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 19.2 ml, 32.6 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 4 h refluxiert und abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässerige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 8.5 g (quant.) der Titelverbindung. 3-Bromo-N - [(1α'-4- {[(4-butoxy carbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (5.25 g, 2.1 mmol), 2-pentafluoroethyl) -l / i-benzimidazole -6-amine (3.0 g, 12 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (4.5 ml, 32.6 mmol) were suspended in 145 ml of ethyl acetate and treated with 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4, 6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 19.2 ml, 32.6 mmol). Subsequently, the reaction mixture was refluxed for 4 hours and cooled. The reaction mixture was treated with water, the phases were separated and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with aqueous saturated ammonium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 8.5 g (quant.) Of the title compound.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 718.2 [M+H]+. Beispiel 21 A LC-MS (Method 4): R t = 1.33 min; MS (ESIpos): m / z = 718.2 [M + H] + . Example 21A
3'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino} -3-oxo-3- { [2-(pentafluorethyl)- l/i-benzimidazol-6-yl]amino jpropyl] -2-methylbiphenyl-4-carbonsäure 3 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[2- (pentafluoroethyl) -l / i-benzimidazol-6-yl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbo^ -N-[2- (pentafluorethyl)-l/i-benzimidazol-6-yl]-L-phenylalaninamid (500 mg, 0.7 mmol) und 4-(4, 4,5,5- Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (274 mg, 1.0 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (5 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (81 mg, 70 μηιοΐ), Natriumcarbonat (222 mg, 2.1 mmol) und Wasser (1.05 ml, 58 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h min bei 1 10°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) in zwei Portionen gereinigt. Man erhielt 230 mg (43% d. Th.) der Titel Verbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(iraws-4- {[(ferric-butoxycarbo) -N- [2- (pentafluoroethyl) -l / i-benzimidazol-6-yl] -L-phenylalanine-amide (500 mg , 0.7 mmol) and 4- (4, 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoic acid (274 mg, 1.0 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (5 ml) and treated with tetrakis ( triphenylphosphine) palladium (0) (81 mg, 70 μηιοΐ), sodium carbonate (222 mg, 2.1 mmol) and water (1.05 mL, 58 mmol) The reaction mixture was 2 h min at 1 10 ° C in the microwave (Biotage initiator stirred, cooled, filtered and purified by chromatography in two portions via HPLC (Method 9) to give 230 mg (43% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 772.4 [M+H]+. Beispiel 22A LC-MS (Method 4): R t = 1.25 min; MS (ESIpos): m / z = 772.4 [M + H] + . Example 22A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro- IH-l ,2,4-triazol-3-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro- IH-l, 2,4-triazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (2 g, 4.2 mmol), 5-(4-Aminophenyl)-2,4-dihydro-3/ ,2,4-triazol-3-on (766 mg, 4.2 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (2.2 ml, 12.6 mmol) wurden in 100 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 6.2 ml, 10.5 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 3 h refluxiert und weitere 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.7 g (100% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (2g, 4.2mmol), 5- (4-aminophenyl) -2 , 4-dihydro-3 /, 2,4-triazol-3-one (766 mg, 4.2 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (2.2 mL, 12.6 mmol) were suspended in 100 mL of ethyl acetate and washed with 2,4,6 -Tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 6.2 ml, 10.5 mmol). Subsequently, the reaction mixture was refluxed for 3 h and stirred for a further 48 h at RT. The reaction mixture was mixed with water and the precipitated solid was filtered off, washed with a little ethyl acetate and water and dried under high vacuum. 2.7 g (100% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.85 (m, 2 H), 1.01 - 1.1 1 (m, 1 H), 1.16 - 1.26 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.49 - 1.57 (m, 1 H), 1.63 (m, 3 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 2.68 - 2.74 (m, 2 H), 2.81 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 4.57 - 4.66 (m, 1 H), 6.69 - 6.74 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 7.48 (br. s, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.69 (d, 2 H), 8.08 (d, 1 H), 10.27 (s, 1 11.53 (s, 1 H), 11.86 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.72-0.85 (m, 2H), 1.01-1.1 1 (m, 1H), 1.16-1.26 (m, 2H), 1.33 (s , 9H), 1.49 - 1.57 (m, 1H), 1.63 (m, 3H), 2.01 - 2.10 (m, 1H), 2.68 - 2.74 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H) , 3.00 (dd, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 6.69-6.74 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.25 (d, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1H), 7.48 (brs s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 10.27 (s , 1 11.53 (s, 1 H), 11.86 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 642 [M+H]+. Beispiel 23A LC-MS (Method 4): R t = 1.22 min; MS (ESIpos): m / z = 642 [M + H] + . Example 23A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(5 oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro-1 , 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (10 g, 20.7 mmol), 3-(4-Aminophenyl)-l,2,4-oxadiazol-5(4//)-on (3.8 g, 20.7 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (11 ml, 62 mmol) wurden in 375 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 30.5 ml, 51.7 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 1 h refluxiert dann mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 6.3 g (47% d. Th.) der Titel Verbindung. 3-Bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (10g, 20.7mmol), 3- (4-aminophenyl) -l , 2,4-Oxadiazol-5 (4 //) - on (3.8 g, 20.7 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (11 mL, 62 mmol) were suspended in 375 mL ethyl acetate and treated with 2,4,6-tripropyl -l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 30.5 ml, 51.7 mmol). The reaction mixture was then refluxed for 1 h, then treated with water and the precipitated solid was filtered off with suction, washed with a little ethyl acetate and water and dried under high vacuum. 6.3 g (47% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.78 (m, 2 H), 0.99 - 1.25 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.62 (m, 4 H), 2.05 (m, 1 H), 2.70 (m, 2 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.99 (dd, 1 H), 4.55 - 4.67 (m, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 7.22 (m, 2 H), 7.36 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.73 (s, 4 H), 8.14 (d, 1 H), 10.45 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.78 (m, 2H), 0.99-1.25 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.62 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.82 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 4.55-4.67 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.73 (s, 4H), 8.14 (d, 1H), 10.45 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 644 [M+H]+. Beispiel 24A LC-MS (Method 4): R t = 1.29 min; MS (ESIpos): m / z = 644 [M + H] + . Example 24A
Methyl-(2Z)-3-(3-brom-4-methoxyphenyl)-2-[(ieri-butoxycarbonyl)amino]acrylat Methyl (2 Z) -3- (3-bromo-4-methoxyphenyl) -2 - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] acrylate
Methyl-[(tert-butoxycarbonyl)amino](dimethoxyphosphoryl)acetat (7129 mg, 23 mmol) wurde unter Argonatmosphäre in Dichlormethan (150 ml) vorgelegt, mit l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7- en (7129 mg, 25 mmol) versetzt und für 10 min bei RT gerührt. Eine Lösung von 3-Brom-4- methoxybenzaldehyd (5000 mg, 23 mmol) in Dichlormethan (40 ml) wurde zugegeben und 90 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester versetzt und die Lösung mit IN Salzsäurelösung auf pH 4 gestellt. Es wurde mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel aufgezogen und chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 7.5: 1, dann 5: 1, dann 3: 1) und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 7300 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung. Methyl - [(tert-butoxycarbonyl) amino] (dimethoxyphosphoryl) acetate (7129 mg, 23 mmol) was initially charged under argon atmosphere in dichloromethane (150 ml) with l, 8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene (7129 mg, 25 mmol) and stirred for 10 min at RT. A solution of 3-bromo-4-methoxybenzaldehyde (5000 mg, 23 mmol) in dichloromethane (40 ml) was added and stirred at RT for 90 min. The reaction mixture was treated with ethyl acetate and the solution was adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid solution. It was washed with aqueous saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed. The crude product was applied to silica gel and purified by chromatography (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 7.5: 1, then 5: 1, then 3: 1) and the solvent was removed. 7300 mg (83% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 1.43 (br. s., 9 H), 3.72 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 7.17 (d, 2 H), 7.66 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 8.67 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 1.43 (br, s, 9H), 3.72 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 7.17 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.67 (br. S, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 384 [M-H]\ Beispiel 25A LC-MS (Method 1): R t = 1.11 min; MS (ES Ineg): m / z = 384 [MH] \ Example 25A
Methyl-3-brom-N-(ieri-butoxycarbonyl)-0-methyl-L-tyrosinat Methyl-3-bromo-N- (ieri-butoxycarbonyl) -0-methyl-L-tyrosinate
Methyl-(2Z)-3-(3-brom-4-methoxyphenyl)-2-[(ieri-butoxycarbonyl)amino]acrylat (7292 mg, 19 mmol) wurde in Ethanol (400 ml) vorgelegt, entgast, mit (+)-l,2-Bis((2S,5S)-2,5- diethylphospholano)benzen(l,5-cyclooctadien)rhodium(I)tetrafluoroborat (295 mg, 0.4 mmol) versetzt und für 3 Tage bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (3 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Ethanol gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 8045 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung. α-D = +0.035° (23°C, c = 0.44 g/100 ml) :H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 1.32 (s, 9 H), 2.72 - 2.83 (m, 1 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.08 - 4.18 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H). Methyl (2Z) -3- (3-bromo-4-methoxyphenyl) -2 - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] acrylate (7292 mg, 19 mmol) was initially charged in ethanol (400 mL), degassed, with (+ ) -l, 2-bis ((2S, 5S) -2,5-diethylphospholano) benzene (l, 5-cyclooctadiene) rhodium (I) tetrafluoroborate (295 mg, 0.4 mmol) and stirred for 3 days at RT under a hydrogen atmosphere (3 bar). The reaction mixture was filtered through kieselguhr, washed with ethanol and dried under high vacuum. 8045 mg (100% of theory) of the title compound were obtained. α-D = + 0.035 ° (23 ° C, c = 0.44 g / 100 ml) : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 1.32 (s, 9H), 2.72-2.83 (m, 1 H), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.08-4.18 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.22 ( dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]+. Beispiel 26A 3-Brom-N-(ieri-butoxycarbonyl)-0-methyl-L-tyrosin LC-MS (Method 1): R t = 1.13 min; MS (ESIpos): m / z = 389 [M + H] + . Example 26A 3-Bromo-N- (ieri-butoxycarbonyl) -0-methyl-L-tyrosine
Eine Lösung von Methyl-3-brom-N-(ieri-butoxycarbonyl)-0-methyl-L-tyrosinat (4000 mg, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (180 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid-Monohydrat (4322 mg, 103 mmol) in Wasser (60 ml) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäurelösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde dreimal mit Wasser und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 3653 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung. α-D = +0.088° (19°C, c = 0.49 g/100 ml) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 1.32 (s, 9 H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 12.53 (br. s, 1 H). A solution of methyl 3-bromo-N- (ieri-butoxycarbonyl) -0-methyl-L-tyrosinate (4000 mg, 10 mmol) in tetrahydrofuran (180 mL) was treated with a solution of lithium hydroxide monohydrate (4322 mg, 103 mmol) in water (60 ml). The suspension was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid solution and treated with ethyl acetate. The organic phase was washed three times with water and once with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed. 3653 mg (95% of theory) of the title compound were obtained. α-D = + 0.088 ° (19 ° C, c = 0.49 g / 100 ml) Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 1.32 (s, 9H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 2.89 - 2.99 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.96 - 4.07 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.22 (dd , 1H), 7.45 (d, 1H), 12.53 (br. S, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]\ Beispiel 27A LC-MS (Method 1): R t = 0.98 min; MS (ESIneg): m / z = 372 [MH] \ Example 27A
3-Brom-N-a/ j/ia-(ier^butoxycarbonyl)-0-methyl-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-tyrosinarm 3-Bromo-N-α / yα- (butoxy-carbonyl) -0-methyl-N- [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L-tyrosine arm
Eine Lösung von 3-Brom-N-(feri-butoxycarbonyl)-0-methyl-L-tyrosin (2000 mg, 5 mmol) und 4- (2/i-Tetrazol-5-yl)anilin (1034 mg, 6.4 mmol) in Essigsäureethylester (40 ml) wurde mit N,N- Diisopropylethylamin (2.3 ml, 13 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 4081 mg, 6.4 mmol) und bis zur Lösung mit DMF versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, dreimal mit Wasser und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 1820 mg (62% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung. A solution of 3-bromo-N- (feri-butoxycarbonyl) -0-methyl-L-tyrosine (2000 mg, 5 mmol) and 4- (2 / i-tetrazol-5-yl) aniline (1034 mg, 6.4 mmol ) in ethyl acetate (40 ml) was added N, N-diisopropylethylamine (2.3 ml, 13 mmol). The suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-1,3,5,4,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 4081 mg, 6.4 mmol) and until added to the solution with DMF and then stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed three times with water and once with aqueous saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed. The crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 1820 mg (62% of theory, 93% purity) of the title compound were obtained.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 1.33 (s, 9 H), 2.64 - 3.02 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.23 - 4.36 (m, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.16 - 7.24 (d, 1 H), 7.28 - 7.39 (dd, 1 H), 7.58 (dd, 1 H), 7.82 (d, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 10.39 (s, 1 H), 16.68 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 1.33 (s, 9H), 2.64 - 3.02 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.23-4.36 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.16 - 7.24 (d, 1H), 7.28 - 7.39 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.00 (d, 2H ), 10.39 (s, 1 H), 16.68 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.01 min; MS (ESIpos): m / z = 517 [M + H] + .
Beispiel 28A Example 28A
3-Brom-0-methyl-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-tyrosinamid-Hydrochlorid 3-bromo-0-methyl-N- [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-tyrosinamide hydrochloride
Eine Lösung von 1805 mg (3.4 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-(ieri-butoxycarbonyl)-0-methyl-N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-tyrosinamid in 54 ml 1,4-Dioxan wurde mit 13 ml (52 mmol) einer Hydrochloridlösung (4M in 1,4-Dioxan) versetzt und 20 h bei RT gerührt. Der Rückstand wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 1634 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. α-D = +0.555° (26°C, c = 0.49 g/100 ml) A solution of 1805 mg (3.4 mmol) of 3-bromo-Na / j / ia- (ieri-butoxycarbonyl) -0-methyl-N- [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L- tyrosinamide in 54 ml of 1,4-dioxane was combined with 13 ml (52 mmol) of a hydrochloride solution (4M in 1,4-dioxane) and stirred at RT for 20 h. The residue was filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 1634 mg (99% of theory) of the title compound were obtained. α-D = + 0.555 ° (26 ° C, c = 0.49 g / 100 ml)
Ή NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 3.04 (dd, 1 H), 3.23 (dd, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.24 - 4.36 (m, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 7.31 (dd, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 8.08 (d, 2 H), 8.38 (br. s, 3 H), 11.30 (s, l H). Ή NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 3.04 (dd, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.24-4.36 (m, 1H), 7.08 (d, 1H ), 7.31 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.08 (d, 2H), 8.38 (br, s, 3H), 11.30 (s, 1H ).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 415 [M-H-HC1]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.62 min; MS (ESIneg): m / z = 415 [MH-HC1] \
Beispiel 29A Example 29A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -O-methyl- N- [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-tyrosinamid 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -O-methyl-N- [4- (2-i-tetrazole) 5-yl) phenyl] -L-tyrosinamide
Eine Lösung von 3-Brom-0-methyl-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-tyrosinamid-Hydrochlorid (1400 mg, 3 mmol) und ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (949 mg, 3.7 mmol) in Essigsäureethylester (24 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.9 ml, 11 mmol) versetzt. Die Suspension wurde tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l, 3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 2356 mg, 3.7 mmol) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, dreimal mit Wasser und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 1370 mg (67% d. Th.) der Titel Verbindung. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.91 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.53 - 1.72 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (m, 3 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.50 - 4.67 (m, 1 H), 6.73 - 6.84 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.27 (dd, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.81 (d, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 16.73 (br. s, 1 H). A solution of 3-bromo-0-methyl-N- [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L-tyrosinamide hydrochloride (1400 mg, 3 mmol) and ira A-4 { [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid (949 mg, 3.7 mmol) in ethyl acetate (24 mL) was added N, N -diisopropylethylamine (1.9 mL, 11 mmol). The suspension was added dropwise with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 2356 mg, 3.7 mmol) and then stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed three times with water and once with aqueous saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed. The crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 1370 mg (67% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.75-0.91 (m, 2H), 1.04-1.29 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.53-1.72 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.93 - 3.03 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.50 - 4.67 (m, 1H), 6.73 - 6.84 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 10.45 (s, 1H), 16.73 (brs s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 654 [M-H]\ Beispiel 30A LC-MS (Method 1): R t = 1.05 min; MS (ES Ineg): m / z = 654 [MH] \ Example 30A
Methyl-5'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }- 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-carboxylat Methyl-5 '- [(2 l r S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3- {[ 4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-carboxylate
400 mg (0.61 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-0-methyl-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-tyrosinamid, 70 mg (0.06 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) und 336 mg (1.22 mmol) Mefhyl-3-methyl-4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoat wurden in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 2 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde das Reaktionsgemisch für 3 h bei Rückfluß gerührt, anschließend die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden mit N,N- Diisopropylethylamin neutral gestellt und das Gemisch zur Trockene eingeengt. Man erhielt 1.06 g (quant., 50% Reinheit) der Titelverbindung. 400 mg (0.61 mmol) of 3-bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -0-methyl-N- [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L-tyrosinamide, 70 mg (0.06 mmol) Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 336 mg (1.22 mmol) of methyl-3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate taken up in 6 ml of 1,2-dimethoxyethane and 2 ml of ethanol. After the addition of 2 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, the reaction mixture was stirred at reflux for 3 hours, then the salts were filtered off and the filtrate was separated by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were neutralized with N, N-diisopropylethylamine and the mixture was concentrated to dryness. 1.06 g (quant., 50% purity) of the title compound was obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 726 [M+H]+. Beispiel 31A LC-MS (Method 1): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m / z = 726 [M + H] + . Example 31A
5'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino} -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure 5 '- [(2S) -2- {[(α-α-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
910 mg des verunreinigten Methyl-5'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2'- methoxy-2-methylbiphenyl-4-carboxylat wurden in 15 ml THF und 5 ml Wasser aufgenommen, mit 526 mg (12.54 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser und mit IN Salzsäure bis pH 4 versetzt. Es wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Man erhielt 289 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung über zwei Stufen. :H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.71 - 0.93 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 5 H), 1.37 (s, 9 H), 1.46 - 1.57 (m, 1 H), 1.58 - 1.72 (m, 3 H), 1.94 - 2.16 (m, 4 H), 2.69 - 2.78 (m, 2 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 4.59 - 4.73 (m, 1 H), 6.72 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 - 7.23 (m, 3 H), 7.26 - 7.37 (m, 1 H), 7.67 - 7.86 (m, 4 H), 7.98 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 12.9 (br. s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H). 910 mg of the contaminated methyl 5 '- [(2 L S , ) -2- [[ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3 -oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-carboxylate were taken up in 15 ml of THF and 5 ml of water , mixed with 526 mg (12.54 mmol) of lithium hydroxide monohydrate and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was treated with 50 ml of water and with 1N hydrochloric acid to pH 4. It was extracted twice with dichloromethane. The combined organic phases were washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. This gave 289 mg (76% of theory) of the title compound over two stages. : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.71-0.93 (m, 2H), 1.05-1.31 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.46-1.57 (m, 1 H), 1.58 - 1.72 (m, 3H), 1.94 - 2.16 (m, 4H), 2.69 - 2.78 (m, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 1H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 3.67 (s, 3H), 4.59 - 4.73 (m, 1H), 6.72 - 6.83 (m, 1H), 6.96 - 7.23 (m, 3H), 7.26 - 7.37 (m, 1H) , 7.67 - 7.86 (m, 4H), 7.98 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 10.42 (s, 1H), 12.9 (brs s, 1H), 16.7 (br , 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 712 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m / z = 712 [M + H] + .
Beispiel 32A Example 32A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -Ν-1/ί- indazol-6-yl-L-phenylalaninamid 3-Bromo-N-a / j / ia - [(ω-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl-cyclohexyl) -carbonyl] -Ν-1 / ί-indazol-6-yl-L-phenylalanine-amide
Eine Lösung von 3.00 g (6.21 mmol) 3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin und 0.99 g (7.45 mmol) 6-Aminoindazol in 75 ml Essigsäureethylester wurde mit 2.70 ml (15.52 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin sowie 7.1 ml (7.45 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 680 ml Essigsäureethylester versetzt und dreimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Acetonitril und 20 ml Diethylether verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.51 g (66% d. Th.) der Titel Verbindung. Die Mutterlauge wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt (Methode 16). Man erhielt weitere 0.25 g (6% d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung. A solution of 3.00 g (6.21 mmol) 3-bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine and 0.99 g (7.45 mmol ) 6-Aminoindazole in 75 ml of ethyl acetate was mixed with 2.70 ml (15.52 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and 7.1 ml (7.45 mmol) of 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxide solution (50% in DMF). The suspension was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was mixed with 680 ml of ethyl acetate and washed three times with water. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed. The residue was stirred with 10 ml of acetonitrile and 20 ml of diethyl ether. The solid was filtered off, washed with diethyl ether and then dried under high vacuum. 2.51 g (66% of theory) of the title compound were obtained. The mother liquor was freed from the solvent on a rotary evaporator and the residue was separated by preparative HPLC (Method 16). Another 0.25 g (6% of theory, 88% purity) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.91 (m, 2 H), 1.04 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.61 - 1.73 (m, 3 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.75 (t, 2 H), 2.81 - 2.91 (m, 1 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 3.29 - 3.41 (m, 2 H), 4.63 - 4.73 (m, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 7.21 - 7.35 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.08 - 8.19 (m, 2 H), 10.27 (s, 1 H), 12.91 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.74-0.91 (m, 2H), 1.04-1.31 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.61 - 1.73 (m, 3H), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 2.81 - 2.91 (m, 1H), 3.00 - 3.10 (m, 1H ), 3.29 - 3.41 (m, 2H), 4.63 - 4.73 (m, 1H), 6.74 - 6.83 (m, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.21 - 7.35 (m, 2H), 7.36 - 7.42 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.08 - 8.19 (m, 2H), 10.27 (s, 1H), 12.91 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+. Beispiel 33A 3'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-(l/i- indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]biphenyl-4-carbonsäure LC-MS (Method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m / z = 598 [M + H] + . Example 33A 3 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (1-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] biphenyl-4-carboxylic acid
In zwei analogen Ansätzen wurden jeweils 500 mg (0.84 mmol) 3-Brom-N-alpha-[(ira«5-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-l/i-indazol-6-yl-L-phenylalaninamid, 61 mg (0.08 mmol) l, -Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid und 376 mg (2.09 mmol) 4-Methoxycarbonylphenylboronsäure in 7.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 2.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von je 4 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurden die Reaktionsgemische für 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt, anschließend über Kieselgur filtriert und die Fil träte mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden mit IN Natronlauge auf pH 7 eingestellt und die Lösungsmittel entfernt. Man erhielt insgesamt 705 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des Methylesters sowie 132 mg (23% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung. 500 mg (0.84 mmol) of 3-bromo-N-alpha- [(1α-5-4-bis- [[(fer-butoxycarbonyl) -amino] -methylcyclohexyl) -carbonyl] -N1 / i-indazole were used in two analogous reactions. 6-yl-L-phenylalaninamide, 61 mg (0.08 mmol) l, -Bis (diphenylphosphine) ferrocenpalladium (II) chloride and 376 mg (2.09 mmol) of 4-Methoxycarbonylphenylboronsäure in 7.5 ml of 1,2-dimethoxyethane and 2.50 ml of ethanol recorded. After the addition of 4 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, the reaction mixtures were irradiated for 1 h at 120 ° C in the microwave, then filtered through kieselguhr and the filtrates were separated by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient, 0.1%). trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were adjusted to pH 7 with 1N sodium hydroxide solution and the solvents were removed. A total of 705 mg of a mixture of the title compound and the methyl ester and 132 mg (23% of theory, 94% purity) of the title compound were obtained.
700 mg (1.07 mmol) des Gemisches aus der Titelverbindung und des Methylesters wurden in 30 ml THF und 10 ml Wasser aufgenommen, mit 449 mg (10.71 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat versetzt und 16 h bei RT sowie 6 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan und IN Salzsäure bis pH 4 versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Der sich bildende Niederschlag wurde mit etwas Methanol wieder in Lösung gebracht und die wässrige Phase nochmal viermal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 510 mg (48% d. Th., 2 Stufen) der Titelverbindung. Die wässrige Phase wurde nochmal fünfmal mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt weitere 77 mg (5% d. Th., 77% Reinheit, 2 Stufen) der Titelverbindung. 700 mg (1.07 mmol) of the mixture of the title compound and the methyl ester were taken up in 30 ml of THF and 10 ml of water, admixed with 449 mg (10.71 mmol) of lithium hydroxide monohydrate and stirred at RT for 16 h and at 40 ° C. for 6 h. The reaction mixture was treated with dichloromethane and 1N hydrochloric acid until pH 4, the phases were separated and the aqueous phase extracted three times with dichloromethane. The precipitate which formed was brought back into solution with a little methanol, and the aqueous phase was extracted again four times with dichloromethane. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. 510 mg (48% of theory, 2 steps) of the title compound were obtained. The aqueous phase was extracted again five times with dichloromethane and the combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. Another 77 mg (5% of theory, 77% purity, 2 steps) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 638 [M-H]\ Beispiel 34A N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)- propoxy] pyridin-3 -yl } -L-phenylalanin LC-MS (Method 1): R t = 1.01 min; MS (ES Ineg): m / z = 638 [MH] \ Example 34A N - [(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} -L-phenylalanine
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (500 mg, 1.0 mmol) und N,N-Dimethyl-3-{ [5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-2-yl]oxy }propan-l-amin (475 mg, 1.5 mmol) wurden in Dimethylformamid (8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (120 mg, 103 μηιοΐ), Natriumcarbonat (329 mg, 3.1 mmol) und Wasser (1.6 ml, 86 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 8) in drei Portionen gereinigt. Man erhielt 381 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (500 mg, 1.0 mmol) and N, N-dimethyl-3- { [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl] oxy} propan-1-amine (475 mg, 1.5 mmol) was dissolved in dimethylformamide ( 8 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (120 mg, 103 μηιοΐ), sodium carbonate (329 mg, 3.1 mmol) and water (1.6 ml, 86 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 min at 110 ° C in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 8) in three portions. 381 mg (63% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.63 - 0.83 (m, 2 H), 0.96 - 1.11 (m, 1 H), 1.17 (m, 2 H), 1.32 (s, 9H), 1.39 - 1.55 (m, 2 H), 1.60 (m, 2 H), 1.80 - 1.92 (m, 2 H), 1.93 - 2.07 (m, 1 H), 2.21 (s, 6 H), 2.68 (t, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 4.27 (t, 2 H), 4.33 - 4.43 (m, 1 H), 6.64 - 6.73 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.38 - 7.45 (m, 2 H), 7.78 (d, 1 H), 7.91 (dd, 1 H), 8.37 (d, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.63-0.83 (m, 2H), 0.96-1.11 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 1.32 (s, 9H) , 1.39 - 1.55 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.80 - 1.92 (m, 2H), 1.93 - 2.07 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.68 (t , 2H), 2.88 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.33 - 4.43 (m, 1H), 6.64 - 6.73 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.37 (d, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 584.4 [M+H]+. Beispiel 35A LC-MS (Method 4): R t = 0.82 min; MS (ESIpos): m / z = 584.4 [M + H] + . Example 35A
-Butyl-4- { [(4-brom-3-methylphenyl)sulfonyl]amino jpiperidin- 1 -carboxylat Butyl 4- {[(4-bromo-3-methylphenyl) sulfonyl] amino] piperidine-1-carboxylate
4-Brom-3-methylbenzensulfonylchlorid (l g, 3.7 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l -carboxylat (1.11 g, 5.6 mmol) sowie N,N-Diisopropylethylamin (1.62 ml, 9.3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 1.2 g (74% d. Th.) der Titelverbindung. 4-Bromo-3-methylbenzenesulfonyl chloride (lg, 3.7 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 ml), cooled to 0 ° C. and treated with iperi-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate (1.11 g, 5.6 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (1.62 ml, 9.3 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight, concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 9). 1.2 g (74% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 1.09 - 1.23 (m, 2 H), 1.32 (s, 9 H), 1.50 (dd, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.64 - 2.82 (m, 2 H), 3.06 - 3.21 (m, 1 H), 3.67 (d, 2 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.72 - 7.84 (m, 3 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 435.2 [M+H] Beispiel 36A ier^Butyl-4-{ [(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]amino}piperidin-l-carboxylat Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 1.09-1.23 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.50 (dd, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.64 - 2.82 (m, 2H), 3.06 - 3.21 (m, 1H), 3.67 (d, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.72 - 7.84 (m, 3H). LC-MS (Method 4): R t = 1.37 min; MS (ESIpos): m / z = 435.2 [M + H] Example 36A: Butyl 4- {[(5-bromopyridin-3-yl) sulfonyl] amino} piperidine-1-carboxylate
5-Brompyridin-3-sulfonylchlorid (1 g, 3.9 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat (1.18 g, 5.8 mmol) sowie N,N- Diisopropylethylamin (1.7 ml, 9.7 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 1.0 g (62% d. Th.) der Titelverbindung. 5-Bromopyridine-3-sulfonyl chloride (1 g, 3.9 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), cooled to 0 ° C and washed with iperi-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate (1.18 g, 5.8 mmol) and N , N-diisopropylethylamine (1.7 ml, 9.7 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight, concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 9). 1.0 g (62% of theory) of the title compound was obtained.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 1.09 - 1.24 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.47 - 1.59 (m, 2 H), 2.66 - 2.83 (m, 2 H), 3.19 - 3.25 (m, 1 H), 3.63 - 3.75 (m, 2 H), 8.09 (br. s, 1 H), 8.36 (t, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 8.95 (d, 1 H). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 1.09 - 1.24 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.47 - 1.59 (m, 2H), 2.66 - 2.83 (m, 2 H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.63-3.75 (m, 2H), 8.09 (br s, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.95 (d, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 420.3 [M-H]\ LC-MS (Method 4): R t = 1.19 min; MS (ESIneg): m / z = 420.3 [MH] \
Beispiel 37A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(m- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat Example 37A ieri-butyl - [(ira " 1- y-4- {[(2 L S ') - 3- [5' - (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-1-one {[4- (m-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [5-(Benzylsulfamoyl)-2- methylphenyl]boronsäure (110 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit l,l'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen dichlorpalladium(II) (20 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 49 mg (25% d. Th.) der Titel Verbindung. tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and [5- (benzylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid (110 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and washed with 1 , l'-bis (diphenylphosphine) ferrocen dichloropalladium (II) (20 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 49 mg (25% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 807.5 [M+H]+. Beispiel 38A tert-B tyl-[(trans-4- { [(2>S,)-3-[2'-methyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]- 1 -oxo- 1- { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat LC-MS (Method 4): R t = 1.31 min; MS (ESIpos): m / z = 807.5 [M + H] + . Example 38A tert-tyl B - [(trans-4- {[(2> S) -3- [2'-methyl-5 '- (pyrrolidin-1 -ylsulfonyl) biphenyl-3-yl] - 1 -oxo - 1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
O  O
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 2-Methyl-5-(pyrrolidin-l- ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (99 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 92 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung. tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150mg, 0.24mmol) and 2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -phenyl] boronic acid (99mg, 0.36mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2mL). and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 92 mg (53% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 771.5 [M+H]+. Beispiel 39A [(2^-3-[2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat LC-MS (Method 4): R t = 1.33 min; MS (ESIpos): m / z = 771.5 [M + H] + . Example 39A [(2 ^ -3- [2'-methyl-5 '- (morpholin-4-ylsulfonyl) -biphenyl-3-yl] -1-oxo-1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl ) pheny 1] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [2-Mefhyl-5-(morpholin-4- ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (75 mg, 0.26 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 78 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-Na / i / ia - [(i-i-4- {[(fero-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl-4- [4- (1-y-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and [2-methyl-5- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] boronic acid (75 mg, 0.26 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine ) Palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 9). 78 mg (42% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 787.2 [M+H]+. Beispiel 40A [(2^-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(m- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat LC-MS (Method 4): R t = 1.26 min; MS (ESIpos): m / z = 787.2 [M + H] + . Example 40A [(2 ^ -3- [5 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -1-oxo-1- {[4- (m-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propane 2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [5-(Dimethylsulfamoyl)-2- methylphenyl]boronsäure (87 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (19.5 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 53 mg (30% d. Th.) der Titel Verbindung. 3-Bromo-Na / i / ia - [(i-i-4- {[(fero-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl-4- [4- (1-y-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and [5- (dimethylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid (87 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 mL) and l, r-bis (diphenylphosphine) ferrocenedichloropalladium (II) (19.5 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 53 mg (30% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 745.5 [M+H]+. Beispiel 41A tert-Butyl-[(trans- - { [(25)- 1 -oxo-3-(3'-sulfamoylbiphenyl-3-yl)- 1 - { [4-( 1 /Metrazol-5-yl)phenyl] - amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat LC-MS (Method 4): R t = 1.25 min; MS (ESIpos): m / z = 745.5 [M + H] + . Example 41A tert -Butyl - [(trans - - {[(25) - 1 -oxo-3- (3'-sulfamoyl-biphenyl-3-yl) -1 - {[4- (1-metrazol-5-yl) -phenyl ] - amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 3-(4,4,5,5-Tetramefhyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzolsulfonamid (104 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 33 mg (19% d. Th.) der Titel Verbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbon ^ -N- [4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzenesulfonamide (104 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 33 mg (19% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 703.3 [M+H]+. Beispiel 42A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[3'-(cyclopropylsulfamoyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat LC-MS (Method 4): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m / z = 703.3 [M + H] + . Example 42A ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S,) -3- [3 '- (cyclopropylsulfamoyl) biphenyl-3-yl] -l-oxo-l- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony^^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [3-(Cyclopropylsulfamoyl)- phenyl]boronsäure (88 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 25 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl ^^ - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl ) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and [3- (cyclopropylsulfamoyl) -phenyl] boronic acid (88 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 25 mg (18% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 743.4 [M+H]+. Beispiel 43A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[4'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat LC-MS (Method 4): R t = 1.23 min; MS (ESIpos): m / z = 743.4 [M + H] + . Example 43A ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S , ) -3- [4 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxotetrazole 5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [4-(Dimethylsulfamoyl)-2- methylphenyl]boronsäure (87 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 67 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung. tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150mg, 0.24mmol) and [4- (dimethylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid (87mg, 0.36mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2mL) and washed with tetrakis (Triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 67 mg (37% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 745.0 [M+H]+. Beispiel 44A [(2lS,)-3-[4'-methoxy-3'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat LC-MS (Method 4): R t = 1.24 min; MS (ESIpos): m / z = 745.0 [M + H] + . Example 44A [(2 L of S , ) -3- [4'-methoxy-3 '- (morpholin-4-ylsulfonyl) biphenyl-3-yl] -l-oxo-l- [[4- (1-i-tetrazole)] 5 -yl) phenyl 1] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl 1) methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [4-Mefhoxy-3-(morpholin-4- ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (110 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 80 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-Na / i / ia - [(i-i-4- {[(fero-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl-4- [4- (1-y-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and [4-mehoxy-3- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] boronic acid (110 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine ) Palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 80 mg (42% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 803.5 [M+H]+. Beispiel 45ALC-MS (Method 4): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 803.5 [M + H] + . Example 45A
oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]- carbamat oxo-4,5-dihydro-l / il, 2,4-triazol-3-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L^henylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und [2- Methyl-5-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (102 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 100 mg 53% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 802.5 [M+H]+. oxo-4,5-dihydro-l / il, 2,4-triazol-3-yl) -phenyl] -lenylalaninamide (150 mg, 0.23 mmol) and [2-methyl-5- (morpholin-4-ylsulfonyl) phenyl] boronic acid (102 mg, 0.35 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (74 mg, 0.70 mmol) and water (0.35 ml, 19.5 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 100 mg of 53% of theory were obtained. Th.) Of the title compound. LC-MS (Method 4): R t = 1.22 min; MS (ESIpos): m / z = 802.5 [M + H] + .
Beispiel 46A ie^Butyl-{ [ira«i {(2^-3 2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(2- oxo-2, 3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl] - methy 1 } carbamat Example 46A The butyl-1-methyl-5 '- (morpholin-4-ylsulfonyl) -biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - [(2-oxo -2, 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [2-Methyl-5- morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (104 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (77 mg, 0.73 mmol) und Wasser (0.37 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 108 mg (57% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 775.4 [M+H]+. Beispiel 47 A ieri-Butyl- { [trans- -( { (2^-3-[2'-methyl-5Xpyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 -[(2- oxo-2, 3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl } - carbamat 3-Bromo-Na / i / ia - [(i-i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl-N- (2-oxo-2,3-dihydro-1-i) benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and [2-methyl-5-morpholin-4-ylsulfonyl) -phenyl] boronic acid (104 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (77 mg, 0.73 mmol) and water (0.37 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 108 mg (57% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 775.4 [M + H] + . Example 47 A ieri-butyl {[trans - - ({(2 ^ -3- [2'-methyl-5X-pyrrolidin-1-ylsulphonyl) -biphenyl-3-yl]-1-oxo-1 - [(2-oxo -2, 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [2-Mefhyl-5- (pyrrolidin-l-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (98 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (77 mg, 0.73 mmol) und Wasser (0.37 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 33 mg (18% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 759.3 [M+H]+. 3-Bromo-Na / i / ia - [(i-i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl-N- (2-oxo-2,3-dihydro-1-i) benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and [2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -phenyl] boronic acid (98 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (77 mg, 0.73 mmol) and water (0.37 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 33 mg (18% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.23 min; MS (ESIpos): m / z = 759.3 [M + H] + .
Beispiel 48A ieri-Butyl-{ [ira«1y-4-({ (2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat Example 48A ieri-butyl {[ira «1 y-4 - ({(2 l S ') - 3- [5' - (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-l- [(2-oxo-2,3-dihydro-1-i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [5-(Benzyl- sulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure (112 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (77 mg, 0.73 mmol) und Wasser (0.37 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 127 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(i ~ i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbon ^ -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1 / i benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and [5- (benzylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid (112 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and washed with Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (77 mg, 0.73 mmol) and water (0.37 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 127 mg (65% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 795.4 [M+H]+. Beispiel 49A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(5-oxo-LC-MS (Method 4): R t = 1.27 min; MS (ESIpos): m / z = 795.4 [M + H] + . Example 49A ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S , ) -3- [5 '- (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-l- {[4- (5-oxo)
4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)-methyl]- carbamat 4,5-dihydro-l / il, 2,4-triazol-3-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L^henylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 5- (N-Benzylsulfamoyl)-2-methylphenylboronsäure (109 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 68 mg 35% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 822.5 [M+H]+. oxo-4,5-dihydro-l / il, 2,4-triazol-3-yl) phenyl] -lenylalaninamide (150 mg, 0.23 mmol) and 5- (N-benzylsulfamoyl) -2-methylphenylboronic acid (109 mg , 0.35 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (74 mg, 0.70 mmol) and water (0.35 ml, 19.5 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 68 mg 35% d. Th.) Of the title compound. LC-MS (Method 4): R t = 1.35 min; MS (ESIpos): m / z = 822.5 [M + H] + .
Beispiel 50A ieri-Butyl-4- [( { 3'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3-oxo-3- { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino Jpropyl] -6-methylbiphenyl-3-yl } carbonyl) amino] piperidin- 1 -carboxy lat Example 50A ieri-butyl-4- [({3'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo -3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino] propyl] -6-methyl-biphenyl-3-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy-lat
3' (2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m 3 '(2S) -2- {[(iraay-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat (35 mg, 0.17 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.17 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (23 mg, 0.17 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 23 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 864.7 [M+H]+. {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -6-methyl-biphenyl-3-carboxylic acid (100 mg, 0.15 mmol) and iperi-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate (35 mg, 0.17 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (4 ml), with N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] - N-methylmethanaminium hexafluorophosphate (67 mg, 0.17 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (23 mg, 0.17 mmol) were added and the mixture was stirred at RT overnight. It was then concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 10). 23 mg (18% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.36 min; MS (ESIpos): m / z = 864.7 [M + H] + .
Beispiel 51 A ieri-Butyl-4- [( { 3'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } propyl] -2-methy lbiphenyl-4-yl } carbonyl) - amino] piperidin- 1 -carboxy lat Example 51 A ieri-butyl-4- [({3'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(irei-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo -3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-1-biphenyl-4-yl} -carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy-late
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(4,4,5,5 tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid (179 mg, 0.26 mmol, Rohprodukt) und ieri-Butyl-4-[(4-brom-3-methylbenzoyl)amino]piperidin-l-carboxylat (159 mg, 0.4 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (31 mg, 26 μηιοΐ), Natriumcarbonat (141 mg, 1.3 mmol) und Wasser (0.4 ml, 22 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 28 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 864.7 [M+H]+. Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane 2-yl) - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (179 mg, 0.26 mmol, crude product) and ieri-butyl-4 - [(4-bromo-3 -methylbenzoyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate (159 mg, 0.4 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (31 mg, 26 μηιοΐ), sodium carbonate (141 mg, 1.3 mmol ) and water (0.4 ml, 22 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 28 mg (12% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (method 5): R t = 0.94 min; MS (ESIpos): m / z = 864.7 [M + H] + .
Beispiel 52A ieri-Butyl-6- [( { 3'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3-oxo-3- { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino Jpropyl] -6-methylbiphenyl-3-yl } carbonyl)- amino] -3 -azabicyclo [3.1.0] hexan-3 -carboxylat Example 52A ieri-butyl-6- [({3'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo -3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino] propyl] -6-methyl-biphenyl-3-yl} carbonyl) -amino] -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3 - carboxylate
3'-[(2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m 3 '- [(2S) -2- {[(iraay-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und ieri-Butyl-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carboxylat (35 mg, 0.17 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.17 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (23 mg, 0.17 mmol) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 18 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 862.7 [M+H]+. {[4- (l-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -6-methyl-biphenyl-3-carboxylic acid (100 mg, 0.15 mmol) and iperi-butyl-6-amino-3-azabicyclo [3.1 .0] hexane-3-carboxylate (35 mg, 0.17 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (4 ml), with N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b ] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate (67 mg, 0.17 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (23 mg, 0.17 mmol) and stirred at RT for 16 h. It was then concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 10). 18 mg (15% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.33 min; MS (ESIpos): m / z = 862.7 [M + H] + .
Beispiel 53A ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[6-methyl-3'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-3-yl]- 1-oxo-l- { [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat Example 53A ieri-butyl - [(ira "5-4- {[(2 L S r ) -3- [6-methyl-3 '- (morpholin-4-ylcarbonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo -l- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl}} cyclohexyl-1-methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -4-mefhyl- N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und [3-(Morpholin-4- ylcarbonyl)phenyl]boronsäure (82.5 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.7 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 119 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-Na / i / ia - [(i-i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-methyl-N- [4- (l / i-tetrazole) 5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.23 mmol) and [3- (morpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] boronic acid (82.5 mg, 0.35 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and extracted with tetrakis ( triphenylphosphine), palladium (0) (27 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (74 mg, 0.7 mmol) and water (0.35 ml, 19.5 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 119 mg (68% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 751.5 [M+H]+. Beispiel 54A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[3'-({2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)-6-methyl- biphenyl-3-yl] -1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl } -cyclohexyl)- methy 1] carbamat LC-MS (Method 5): R t = 0.83 min; MS (ESIpos): m / z = 751.5 [M + H] + . Example 54A ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 L S , ) -3- [3 '- ({2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl} carbamoyl) -6 -methyl-biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl] carbamate
5'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ier^Butoxycarbo^ 5 '- [(2S) -2- {[(iraws-4- {[(^ ^ Butoxycarbo ^
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methylbiphenyl-3-carbonsäure (90 mg, 0.13 mmol) und 2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethanamin (26 mg, 0.16 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methylmethanaminium-hexafluorophosphat (60 mg, 0.16 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (20 mg, 0.16 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 42 mg (38% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 827.6 [M+H]+. {[4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2'-methylbiphenyl-3-carboxylic acid (90 mg, 0.13 mmol) and 2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethanamine (26 mg, 0.16 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (4 mL), with N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate (60 mg, 0.16 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (20 mg, 0.16 mmol) and stirred at RT overnight. It was then concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 10). 42 mg (38% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m / z = 827.6 [M + H] + .
Beispiel 55A ier^Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-(6-methyl-3'-{ [l-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]carbamoyl}biphenyl-3- yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl] carbamat Example 55A ier ^ -butyl - [(ira "5-4- {[(2 S l r) -3- (6-methyl-3 '- {[l- (propane-2-yl) piperidin-4-yl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1-oxo-1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -4-methyl- N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und (3-{ [l-(Propan-2- yl)piperidin-4-yl]carbamoyl}phenyl)boronsäure (82.5 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.7 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 44 mg (23% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 5): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 806.7 [M+H]+. Beispiel 56A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[5'-({2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-methyl-N- [4- (1-i-tetrazole) 5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.23 mmol) and (3- {[1- (propan-2-yl) piperidin-4-yl] carbamoyl} phenyl) boronic acid (82.5 mg, 0.35 mmol). were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (27 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (74 mg, 0.7 mmol) and water (0.35 ml, 19.5 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 44 mg (23% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.91 min; MS (ESIpos): m / z = 806.7 [M + H] + . Example 56A ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S) -3- [5 '- ({2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl} carbamoyl) -2 '- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
3' (2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m 3 '(2S) -2- {[(iraay-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und 2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethanamin (29 mg, 0.17 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.17 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (23 mg, 0.17 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 45 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 827.6 [M+H]+. {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -6-methyl-biphenyl-3-carboxylic acid (100 mg, 0.15 mmol) and 2- [2- (2-methoxy-ethoxy) -ethoxy] -ethanamine (29mg, 0.17mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (4ml) with N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene ] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate (67 mg, 0.17 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (23 mg, 0.17 mmol) and stirred at RT overnight. It was then concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 10). 45 mg (37% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m / z = 827.6 [M + H] + .
Beispiel 57A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[5'-({2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat Example 57A ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S,) -3- [5 '- ({2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl} carbamoyl) -2 '- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
3'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-6-methylbiphenyl-3-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und 2-[2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]ethanol (26 mg, 0.17 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.17 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (23 mg, 0.17 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 56 mg (47% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 813.6 [M+H]+. 3'- [(2S) -2- {[(trans- - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (l / i-tetrazole -5-yl) phenyl] amino} propyl] -6-methylbiphenyl-3-carboxylic acid (100mg, 0.15mmol) and 2- [2- (2-aminoethoxy) ethoxy] ethanol (26mg, 0.17mmol) in tetrahydrofuran (4 mL), with N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate (67 mg , 0.17 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (23 mg, 0.17 mmol) and stirred at RT overnight. It was then concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 10). 56 mg (47% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m / z = 813.6 [M + H] + .
Beispiel 58A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[4'-({2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat Example 58A ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S,) -3- [4 '- ({2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl} carbamoyl) -2 '- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
3' (2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m 3 '(2S) -2- {[(iraay-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 2-[2-(2- Methoxyethoxy)ethoxy]ethanamin (29 mg, 0.17 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethan- aminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.17 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (23 mg, 0.17 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 53 mg (44% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 4): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 827.6 [M+H] {[4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethanamine (29 mg, 0.17 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (4 ml), with N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate (67 mg, 0.17 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (23 mg, 0.17 mmol) and stirred at RT overnight. It was then concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 10). 53 mg (44% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.17 min; MS (ESIpos): m / z = 827.6 [M + H]
Beispiel 59AExample 59A
[(2lS,)-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(5-oxo- [(2 l of S , ) -3- [5 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-l- [4- (5-oxo)
4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]- carbamat 4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninarnid (150 mg, 0.24 mmol) und [5- (Dimethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure (85 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 83 mg (47% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 4): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 759.5 [M+H]+. Beispiel 60A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-3-{3'-[(4- methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl }cyclohexyl)methyl] - carbamat 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α-i-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl-N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro-1 , 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalaninearnide (150 mg, 0.24 mmol) and [5- (dimethylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid (85 mg, 0.35 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml ) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (27 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (74 mg, 0.70 mmol) and water (0.35 ml, 19.5 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 83 mg (47% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.31 min; MS (ESIpos): m / z = 759.5 [M + H] + . Example 60A ieri-butyl - [(ira «1 y-4- {[(2 S l ') - l- {[4- (3-chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl ] amino} -3- {3 '- [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] biphenyl-3-yl} -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
O O
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbo^ -N-[4-(3- chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und { 3-[(4- Methylpiperazin-l-yl)carbonyl]phenyl}boronsäure (97 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 13 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 783.5 [M+H]+. 3-Bromo-Na / j / ia - [(iraws-4- {[(ferric-butoxycarbo) -N- [4- (3-chloro-4 /, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] - L-phenylalanine amide (150 mg, 0.23 mmol) and {3 - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyl} boronic acid (97 mg, 0.34 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine). palladium (0) (26 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (72 mg, 0.68 mmol) and water (0.34 ml, 19 mmol) The reaction mixture was stirred for 120 min at 110 ° C in the microwave (Biotage initiator), cooled , filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11), giving 13 mg (7% of theory) of the title compound: LC-MS (Method 5): R t = 0.83 min, MS (ESIpos): m / z = 783.5 [M + H] + .
Beispiel 61 A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[4'-({2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat Example 61 A ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S,) -3- [4 '- ({2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl} carbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl-1-methyl] 1 carbamate
3'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und 2-[2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]ethanol (26 mg, 0.17 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.17 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (23 mg, 0.17 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 55 mg (46% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 813.6 [M+H] 3'- [(2S) -2- {[(trans- - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (l / i-tetrazole -5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100mg, 0.15mmol) and 2- [2- (2-aminoethoxy) ethoxy] ethanol (26mg, 0.17mmol) in tetrahydrofuran (4 mL), with N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate (67 mg , 0.17 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (23 mg, 0.17 mmol) and stirred at RT overnight. It was then concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 10). 55 mg (46% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.10 min; MS (ESIpos): m / z = 813.6 [M + H]
Beispiel 62A Example 62A
ieri-Butyl- { [trans-4-( { (25)- 1 - { [4-(3-chlor-4#- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] amino } -3- [4'-(morpholin-4- ylcarbonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxopropan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl }carbamat ieri-butyl {[trans-4- ({(25) - 1 - {[4- (3-chloro-4 # -1,4,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3- [ 4 '- (morpholin-4-ylcarbonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
O O
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(3- chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und Morpholin-4- yl[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanon (108 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 52 mg (30% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 770.5 [M+H]+. 3-Bromo-Na / i / ia - [(i-i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl-N- [4- (3-chloro-4 / i, 2,4 -triazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.23 mmol) and morpholin-4-yl [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2-dioxaborolan-2-yl] yl) phenyl] methanone (108 mg, 0.34 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (26 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (72 mg, 0.68 mmol) and water (0.34 ml, 19 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 52 mg (30% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 770.5 [M + H] + .
Beispiel 63AExample 63A
[(2lS')-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-3-{4'-[(4- methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl }cyclohexyl)methyl] - carbamat [(2 l of S ') -] 1- {[4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3- {4' - [(4-methylpiperazine- 1 -yl) carbonyl] biphenyl-3-yl} - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony^^ -N-[4-(3- chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und (4- Methylpiperazin-1 -yl) [4-(4,4,5,5-tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanon (125 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 69 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 783.5 [M+H]+. 3-bromo-Na / j / ia - [(i-i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl ^^ - N- [4- (3-chloro-4 / i, 2 , 4-triazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.23 mmol) and (4-methylpiperazin-1-yl) [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1, 3, 2-dioxaborolan-2-yl) -phenyl] -methanone (125 mg, 0.34 mmol) was dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (O) (26 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (72 mg, 0.68 mmol) and water (0.34 ml, 19 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 69 mg (39% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m / z = 783.5 [M + H] + .
Beispiel 64A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[3'-({2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}carbamoyl)-6- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat Example 64A ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S,) -3- [3 '- ({2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl} carbamoyl) -6 - methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
5'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propyl]-2'-methylbiphenyl-3-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und 2-[2-(2-Aminoethoxy)ethoxy]ethanol (26 mg, 0.18 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.18 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (23 mg, 0.18 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 48 mg (41 % d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 813.6 [M+H]+. 5'- [(2S) -2- {[(trans- - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (l / i-tetrazole -5-yl) phenyl] amino} propyl] -2'-methylbiphenyl-3-carboxylic acid (100 mg, 0.15 mmol) and 2- [2- (2-aminoethoxy) ethoxy] ethanol (26 mg, 0.18 mmol) were added in Tetrahydrofuran (4 ml), with N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate (67 mg, 0.18 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (23 mg, 0.18 mmol) and stirred at RT overnight. It was then concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 10). 48 mg (41% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m / z = 813.6 [M + H] + .
Beispiel 65A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)-3-(3'- { [2-(morpholin-4-yl)ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)-l -oxo- 1 - { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat Example 65A tert -butyl - [(trans-A- {[(25) -3- (3'-{[2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1-oxo - 1 - {[4- (l-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl}} cyclohexyl] methyl] carbamate
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (3-{ [2-(Morpholin-4- yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure (100 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 40 mg (21% d. Th.) der Titel Verbindung. tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and (3- {[2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) boronic acid (100 mg, 0.36 mmol) were added in Dissolved dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 40 mg (21% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.8 min; MS (ESIpos): m/z = 780.6 [M+H]+. Beispiel 66A [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-l-oxo-3-(3'-{ [l-LC-MS (method 5): R t = 0.8 min; MS (ESIpos): m / z = 780.6 [M + H] + . Example 66A [4- (3-chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -l-oxo-3- (3 '- {[l-
(propan-2-yl)piperidin-4-yl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]- carbamat (propan-2-yl) piperidin-4-yl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4- 3-bromo-Na // j / ia - [(4- iraws
chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und { 3-[(l- Isopropylpiperidin-4-yl)carbamoyl]phenyl}boronsäure (111 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 49 mg (26% d. Th.) der Titel Verbindung. chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.23 mmol) and {3 - [(1-isopropylpiperidin-4-yl) carbamoyl] -phenyl} boronic acid (111 mg, 0.34 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (26 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (72 mg, 0.68 mmol) and water (0.34 ml, 19 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 49 mg (26% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 825.6 [M+H]+. LC-MS (Method 5): R t = 0.93 min; MS (ESIpos): m / z = 825.6 [M + H] + .
Beispiel 67A tert-Butyl-[(trans-4- { [(25)-3-{ 3'-[(4-methylpiperazin- l-yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1-oxo- 1- { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat Example 67A tert -Butyl - [(trans-4- {[(25) -3- {3 '- [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] biphenyl-3-yl} -1-oxo 1- { [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
o O
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und { 3-[(4-Methylpiperazin-l- yl)carbonyl]phenyl}boronsäure (102 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 135 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 47 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(iraws-4- {[(ferric-butoxycarbon-N- [4- (l-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L-phenylalanine-amide (150mg, 0.24 mmol) and {3 - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] phenyl} boronic acid (102 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg , 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol) .The reaction mixture was stirred for 135 min at 110 ° C in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and chromatographed via HPLC ( Method 11) to give 47 mg (26% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.8 min; MS (ESIpos): m/z = 750.6 [M+H]+. Beispiel 68A tert-B tyl-[(trans-4- { [(25)- 1 -oxo-3-(3'- { [ 1 -(propan-2-yl)piperidin-4-yl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat LC-MS (method 5): R t = 0.8 min; MS (ESIpos): m / z = 750.6 [M + H] + . Example 68A tert -Byl - [(trans-4- {[(25) -1 -oxo-3- (3'-{[1- (propan-2-yl) piperidin-4-yl] carbamoyl} biphenyl 3-yl) - 1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
3- Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (3-{ [l-(Propan-2-yl)piperidin-3-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(fer-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbon ^ -N- [4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and (3- {[1- (propan-2-yl) piperidine]
4- yl]carbamoyl }phenyl)boronsäure (104 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 47 mg (25% d. Th.) der Titel Verbindung. 4-yl] carbamoyl} phenyl) boronic acid (104 mg, 0.36 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol). and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 47 mg (25% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 792.6 [M+H]+. Beispiel 69A ieri-Butyl-6- [( { 3'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } propyl] -2-methy lbiphenyl-4-yl } carbonyl) - amino] -3 -azabicyclo [3.1.0] hexan-3 -carboxylat LC-MS (Method 5): R t = 0.88 min; MS (ESIpos): m / z = 792.6 [M + H] + . Example 69A ieri-butyl-6- [({3'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo 3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-1-biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3 carboxylate
3' (2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m 3 '(2S) -2- {[(iraay-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und ieri-Butyl-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carboxylat (35 mg, 0.17 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.17 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (23 mg, 0.17 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 51 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 862.7 [M+H]+. {[4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100 mg, 0.15 mmol) and ieri-butyl-6-amino-3-azabicyclo [3.1 .0] hexane-3-carboxylate (35 mg, 0.17 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (4 ml), with N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b ] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate (67 mg, 0.17 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (23 mg, 0.17 mmol) and stirred at RT overnight. It was then concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 10). 51 mg (41% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.32 min; MS (ESIpos): m / z = 862.7 [M + H] + .
Beispiel 70A tert-B tyl-[(trans-4- { [(25)-3-(3'- { [2-(diethylamino)ethyl] carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat Example 70A tert-butyl - [(trans-4- {[(25) -3- (3'-{[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1-oxo-1 - { [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (3-{ [2-(Diethylamino)- ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure (108 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 210 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 50 mg (27% d. Th.) der Titel Verbindung. 3-Bromo-Na / i / ia - [(i-i-4- {[(fero-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl-4- [4- (1-y-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and (3- {[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} phenyl) boronic acid (108 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and extracted with tetrakis ( triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 210 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 50 mg (27% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 766.6 [M+H]+. Beispiel 71A ieri-Butyl-6- [( { 5'- [(2S)-2-{ [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3-oxo-3- { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino Jpropyl] -2'-methylbiphenyl-3-yl } carbonyl)- amino] -3 -azabicyclo [3.1.0] hexan-3 -carboxylat LC-MS (Method 5): R t = 0.89 min; MS (ESIpos): m / z = 766.6 [M + H] + . Example 71A ieri-butyl-6- [({5'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo -3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino] propyl] -2'-methylbiphenyl-3-yl} carbonyl) -amino] -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3 carboxylate
5' (2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m 5 '(2S) -2- {[(iraay-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methylbiphenyl-3-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und ieri-Butyl-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carboxylat (35 mg, 0.18 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.18 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (23 mg, 0.18 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 50 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 862.7 [M+H]+. {[4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2'-methylbiphenyl-3-carboxylic acid (100 mg, 0.15 mmol) and ieri-butyl-6-amino-3-azabicyclo [ 3.1.0] hexane-3-carboxylate (35 mg, 0.18 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (4 mL), with N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5- b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate (67 mg, 0.18 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (23 mg, 0.18 mmol) and stirred at RT overnight. It was then concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 10). 50 mg (40% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.33 min; MS (ESIpos): m / z = 862.7 [M + H] + .
Beispiel 72A tert-Butyl-[(trans-4- { [(2,S,)-3-[2'-methyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]- 1 -oxo- 1- { [4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)- methy 1] carbamat Example 72A tert-Butyl - [(trans-4- {[(2, S , ) -3- [2'-methyl-5 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo 1- {[4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl-cyclohexyl-methyl-1-carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninarnid (150 mg, 0.24 mmol) und [2- Methyl-5-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (94 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 180 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 58 mg (32% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 787.5 [M+H]+. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α-i-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl-N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro-1 , 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalaninearnide (150 mg, 0.24 mmol) and [2-methyl-5- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -phenyl] boronic acid (94 mg, 0.35 mmol) dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (27 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (74 mg, 0.70 mmol) and water (0.35 ml, 19.5 mmol). The reaction mixture was stirred for 180 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 58 mg (32% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.34 min; MS (ESIpos): m / z = 787.5 [M + H] + .
Beispiel 73A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)- 1 -oxo-3-(4'- { [2-(piperidin- 1 -yl)ethyl] carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1 - { [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat Example 73A tert -butyl - [(trans-A- {[(25) - 1 -oxo-3- (4'-{[2- (piperidin-1-yl) ethyl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) - 1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (4-{ [2-(Piperidin-l- yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure (99 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 250 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 73 mg (39% d. Th.) der Titel Verbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl-N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and (4- {[2- (piperidin-1-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) boronic acid (99 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 250 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). This gave 73 mg (39% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 778.6 [M+H]+. Beispiel 74A tert-Butyl-[(trans- - { [(2^-3 5'-carbamoyl-2'-chlorbiphenyl-3-yl)- 1 -oxo- 1- { [4-( l/Metrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat LC-MS (method 5): R t = 0.90 min; MS (ESIpos): m / z = 778.6 [M + H] + . Example 74A tert -Butyl - [(trans - - {[(2 ^ -3,5'-carbamoyl-2'-chlorobiphenyl-3-yl) -1-oxo-1- {[4- (l / metrazole-5-yl) yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (5-Carbamoyl-2- chlorphenyl)boronsäure (72 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 55 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung. tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and (5-carbamoyl-2-chlorophenyl) boronic acid (72 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine ) Palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 55 mg (33% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 701.5 [M+H]+. Beispiel 75A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3-(3'- { [2-(dimethylamino)ethyl] carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat LC-MS (Method 5): R t = 0.81 min; MS (ESIpos): m / z = 701.5 [M + H] + . Example 75A tert -butyl - [(trans-A- {[(2S) -3- (3'-{[2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1-oxo-1 - { [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und N-[2-(Dimethylamino)-ethyl]- 3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamid (114 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 81 mg (46% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 738.6 [M+H]+. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α-i-4- {[(fero-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl-N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and N- [2- (dimethylamino) ethyl] -3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2-dioxaborolan-2-yl) Benzamide (114 mg, 0.36 mmol) was dissolved in dimethylsulfoxide (2 mL) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 mL, 20 mmol ). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 81 mg (46% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m / z = 738.6 [M + H] + .
Beispiel 76A tert-Butyl-[(trans-4- { [(2S)-l-{ [4-(3-chlor-4#- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] amino } -3-(3'- { [2- (diethylamino)ethyl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)-l-oxopropan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)- methy 1] carbamat Example 76A tert -Butyl - [(trans-4- {[(2S) -l- {[4- (3-chloro-4 # -1,4,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3 - (3'- {[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl^ -N-[4-(3- chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und (3-{ [2- (Diethylamino)ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure (102 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11, 0-8 min 25-50% B) gereinigt. Man erhielt 29 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 799.7 [M+H]+. 3-Bromo-Na / j / ia - [(i ~ i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl ^ -N- [4- (3-chloro-4 /, 2,4 -triazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.23 mmol) and (3- {[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} phenyl) boronic acid (102 mg, 0.34 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (26 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (72 mg, 0.68 mmol) and water (0.34 ml, 19 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11, 0-8 min 25-50% B). 29 mg (16% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.86 min; MS (ESIpos): m / z = 799.7 [M + H] + .
Beispiel 77A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)- 1 -oxo-3-(4'- { [2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1 - { [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat Example 77A tert -butyl - [(trans-A- {[(25) - 1 -oxo-3- (4'-{[2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) - 1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (4-{ [2-(Pyrrolidin-l- yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure (107 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 51 mg (28% d. Th.) der Titel Verbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl-N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and (4- {[2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) boronic acid (107 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 51 mg (28% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 764.6 [M+H]+. Beispiel 78A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)-3-(4'- { [2-(diethylamino)ethyl] carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat LC-MS (Method 5): R t = 0.86 min; MS (ESIpos): m / z = 764.6 [M + H] + . Example 78A tert -butyl - [(trans-A- {[(25) -3- (4'-{[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1-oxo-1 - { [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (4-{ [2-(Diethylamino)- ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure (108 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 89 mg (49% d. Th.) der Titel Verbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl-N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and (4- {[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} phenyl) boronic acid (108 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and extracted with tetrakis ( triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 89 mg (49% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 766.6 [M+H]+. Beispiel 79A [(2^-3-[3'-(dimethylcarbamoyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat LC-MS (Method 5): R t = 0.87 min; MS (ESIpos): m / z = 766.6 [M + H] + . Example 79A [(2 ^ -3- [3 '- (dimethylcarbamoyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propane-2-one yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
o  O
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony^^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [3-(Dimefhylcarbamoyl)- phenyl]boronsäure (69 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 55 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl ^^ - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl ) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and [3- (dimethylcarbamoyl) -phenyl] boronic acid (69 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 55 mg (33% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 696.6 [M+H]+. Beispiel 80A ie^Butyl-{ [ira«1y-4-({ (2lS')-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat LC-MS (method 5): R t = 1.13 min; MS (ESIpos): m / z = 696.6 [M + H] + . Example 80A ie ^ butyl {[ira «1 y-4 - ({(2 l S ') - 3- [5' - (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-l- [(2-oxo-2,3-dihydro-1-i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [5-(Dimefhyl- sulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure (89 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (77 mg, 0.73 mmol) und Wasser (0.37 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 34 mg (19% d. Th.) der Titel Verbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(i ~ i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbon ^ -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1 / i benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and [5- (dimethylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid (89 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and washed with Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (77 mg, 0.73 mmol) and water (0.37 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 34 mg (19% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 733.4 [M+H]+. Beispiel 81A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3-{ 2'-fluor-5'- [methoxy (methyl)carbamoyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat LC-MS (Method 4): R t = 1.22 min; MS (ESIpos): m / z = 733.4 [M + H] + . Example 81A tert -butyl - [(trans-A- {[(2S) -3- {2'-fluoro-5'-methoxy (methyl) carbamoyl] biphenyl-3-yl} -1-oxo-1 - {[4- (l-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl}} cyclohexyl] methyl] carbamate
F F
H3C. H 3 C.
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und {2-Fluor-5-[mefhoxy- (methyl)carbamoyl]phenyl}boronsäure (82 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 105 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl-N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and {2-fluoro-5- [m -hydroxy- (methyl) carbamoyl] -phenyl} boronic acid (82 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and extracted with tetrakis ( triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 105 mg (60% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 729.5 [M+H]+. Beispiel 82A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3- { 4'-[(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4- ( l/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat LC-MS (Method 5): R t = 0.87 min; MS (ESIpos): m / z = 729.5 [M + H] + . Example 82A tert -butyl - [(trans-A- {[(2S) -3- {4 '- [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] biphenyl-3-yl} -1-oxo-1 - {[4- (l-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl}} cyclohexyl] methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony^^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (4-Mefhylpiperazin-l-yl)[4- (4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]methanon (119 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 96 mg (54% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 750.6 [M+H]+. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl ^^ - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl ) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and (4-methylpiperazin-1-yl) [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] methanone (119 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 96 mg (54% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.82 min; MS (ESIpos): m / z = 750.6 [M + H] + .
Beispiel 83A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2>S,)-3-[3'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1/Metrazol- 5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat Example 83A tert-Quty - [(trans-A- {[(2> S , ) -3- [3 '- (morpholin-4-ylcarbonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - {[ 4- (1 / Metrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
o  O
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [3-(Morpholin-4-yl- carbonyl)phenyl]boronsäure (84 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 68 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(iraws-4- {[(ferric-butoxycarbon-N- [4- (l-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L-phenylalanine-amide (150mg, 0.24 mmol) and [3- (morpholin-4-ylcarbonyl) phenyl] boronic acid (84 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ Sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol) The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and chromatographed via HPLC (Method 10). This gave 68 mg (39% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 737.9 [M+H]+. Beispiel 84A [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]carbonyl }biphenyl-3-yl)-l- oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat LC-MS (Method 4): R t = 1.11 min; MS (ESIpos): m / z = 737.9 [M + H] + . Example 84A [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] carbonyl} biphenyl-3-yl) -1-oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propane 2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (4-{ [4-(2-Hydroxyefhyl)- piperazin-l-yl]carbonyl}phenyl)boronsäure (113 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 72 mg (39% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 5): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 780.6 [M+H]+. 3-Bromo-Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl-N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and (4- {[4- (2-hydroxy-ethyl) -piperazin-1-yl] carbonyl} phenyl) boronic acid (113 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 mL ) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 72 mg (39% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.80 min; MS (ESIpos): m / z = 780.6 [M + H] + .
Beispiel 85A ieri-Butyl-4- [( { 5'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } propyl] -2'-methy lbiphenyl-4-yl } carbonyl) - amino] piperidin- 1 -carboxy lat Example 85A ieri-butyl-4- [({5'- [(2S) -2- {[(trans- {- [(irei-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo 3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy late
5' (2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m 5 '(2S) -2- {[(iraay-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] m
{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat (35 mg, 0.18 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (4 ml) gelöst, mit N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat (67 mg, 0.18 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (23 mg, 0.18 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 72 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 864.9 [M+H]+ {[4- (l / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2'-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100 mg, 0.15 mmol) and ieri-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate ( 35 mg, 0.18 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (4 ml), with N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene]. N-methylmethanaminium hexafluorophosphate (67 mg, 0.18 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (23 mg, 0.18 mmol) and stirred at RT overnight. It was then concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 9). 72 mg (57% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.35 min; MS (ESIpos): m / z = 864.9 [M + H] +
Beispiel 86A ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[4'-({2-[(ieri-butoxycarbonyl)amino]ethyl}carbamoyl)biphenyl-3-yl]- 1 -( l/i-indazol-6-ylamino)- 1 -oxopropan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat- Trifluoracetat Example 86A ieri-butyl - [(ira "5-4- {[(2 L S r ) -3- [4 '- ({2 - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] ethyl} carbamoyl) biphenyl-3-yl ] - 1 - (1-indazol-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
100 mg (0.16 mmol) 3'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]biphenyl-4-carbonsäure und 30 mg (0.19 mmol) ieri-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat wurden in 5 ml THF gelöst, mit 71 mg (0.19 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethan- aminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.19 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 20 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 66 mg (47% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 780 [M-H-TFA]". 100 mg (0.16 mmol) of 3 '- [(2 l of S , ) -2- {[(n-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ( 1-i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] biphenyl-4-carboxylic acid and 30 mg (0.19 mmol) of iperi-butyl (2-aminoethyl) carbamate were dissolved in 5 ml of THF, containing 71 mg (0.19 mmol ) N- [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethane-amino-hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.19 mmol) Added Ν, Ν-diisopropylethylamine and the solution was stirred at RT for 20 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). 66 mg (47% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 1.07 min; MS (ES Ineg): m / z = 780 [MH-TFA] " .
Beispiel 87A ieri-Butyl-4- [( { 3'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]biphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat-Trifluoracetat Example 87A ieri-butyl-4- [({3'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ( l / i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] biphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate trifluoroacetate
100 mg (0.16 mmol) 3'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]biphenyl-4-carbonsäure und 38 mg (0.19 mmol) ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat wurden in 5 ml THF gelöst, mit 71 mg (0.19 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.19 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 4 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 85 mg (55% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 820 [M-H-TFA]". 100 mg (0.16 mmol) of 3 '- [(2 l of S , ) -2- {[(n-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ( 1-i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] biphenyl-4-carboxylic acid and 38 mg (0.19 mmol) of iperi-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate were dissolved in 5 ml of THF, treated with 71 mg (0.19 mmol) of N - [(dimethylamino) (3-i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.19 mmol ) N, N-diisopropylethylamine and the solution stirred for 4 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). 85 mg (55% of theory, 94% purity) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ES Ineg): m / z = 820 [MH-TFA] " .
Beispiel 88AExample 88A
oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)- methy 1] carbamat oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninarnid (150 mg, 0.23 mmol) und [2- Methyl-5-(morpholin-4-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure (100 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23.3 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.7 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 21 mg (11% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 803.4 [M+H]+. 3-Bromo-Na / i / ia - [(i ~ i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbon ^ -N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro- l, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalaninearnide (150 mg, 0.23 mmol) and [2-methyl-5- (morpholin-4-ylsulfonyl) -phenyl] boronic acid (100 mg, 0.35 mmol). were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (27 mg, 23.3 μηιοΐ), sodium carbonate (74 mg, 0.7 mmol) and water (0.35 ml, 19.5 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 21 mg (11% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.23 min; MS (ESIpos): m / z = 803.4 [M + H] + .
Beispiel 89A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)-3-(4'- { [2-(diethylamino)ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1 -( l#-indazol- 6-ylamino)- 1 -oxopropan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat-Trifluoracetat Example 89A tert -butyl - [(trans-A- {[(25) -3- (4 '- {[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1- (1-indazole - 6-ylamino) - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
100 mg (0.16 mmol) 3'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino}-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]biphenyl-4-carbonsäure und 22 mg (0.19 mmol) Diethylaminoethylamin wurden in 5 ml THF gelöst, mit 71 mg (0.19 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methan- aminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.19 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 64 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 101 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 100 mg (0.16 mmol) of 3 '- [(2 l of S , ) -2- {[(n-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ( 1-i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] biphenyl-4-carboxylic acid and 22 mg (0.19 mmol) of diethylaminoethylamine were dissolved in 5 ml of THF, containing 71 mg (0.19 mmol) of N- [(dimethylamino) (3 [0111] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methaninemium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.19 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine were added and the solution is stirred at RT for 64 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 101 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIneg): m/z = 736 [M-H-TFA]". LC-MS (method 1): R t = 0.82 min; MS (ES Ineg): m / z = 736 [MH-TFA] " .
Beispiel 90A [(2lS,)-3-[2'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat Example 90A [(2 L of S , ) -3- [2 '- (morpholin-4-ylsulfonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] ] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
100 mg (0.16 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 87 mg (0.32 mmol) [3-(Morpholin-4- ylsulfonyl)pyridin-4-yl]boronsäure wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 40 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 100 mg (0.16 mmol) of 3-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (l / i -tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide, 18.4 mg (0.02 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 87 mg (0.32 mmol) of [3- (morpholin-4-ylsulfonyl) pyridin-4-yl Boronic acid was taken up in 1.5 ml of 1,2-dimethoxyethane and 0.50 ml of ethanol. After the addition of 1.2 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution was stirred at reflux for 5 h. The salts were filtered off from the reaction mixture and the filtrate was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 40 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 771 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 1.06 min; MS (ESIneg): m / z = 771 [MH] \
Beispiel 91 A ieri-Butyl-4- [( { 3'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino }-3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4- yl } sulfonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat Example 91 A ieri-butyl-4- [({3'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3- {[4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -sulfonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate
N-a//j/ia-[(iraws-4- { [(ier^Butoxycarb N-a // j / ia - [(iraws-4- {[(^ ^ Butoxycarb
l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-(4,4,5,5 etramemy l, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] -3- (4,4,5,5 etramemy
(200 mg, 0.28 mmol) und ieri-Butyl-4-{ [(4-brom-3-methylphenyl)sulfonyl]amino }piperidin-l- carboxylat (147 mg, 0.34 mmol) wurden in 1.9 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit Argon gespült und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (32.6 mg, 28.3 μΜ), Natriumcarbonat (150 mg, 1.4 mmol) und Wasser (0.43 ml, 23.6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 9.3 mg (3.4% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 933.6 [M+H]+. (200mg, 0.28mmol) and iperi-butyl-4- {[(4-bromo-3-methylphenyl) sulfonyl] amino} piperidine-1-carboxylate (147mg, 0.34mmol) were dissolved in 1.9mL dimethylsulfoxide, with argon and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (32.6 mg, 28.3 μΜ), sodium carbonate (150 mg, 1.4 mmol) and water (0.43 ml, 23.6 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 150 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). This gave 9.3 mg (3.4% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 5): R t = 0.99 min; MS (ESIpos): m / z = 933.6 [M + H] + .
Beispiel 92A ieri-Butyl-4- [( { 5'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methoxy-2- methylbiphenyl-4-yl } carbonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat Example 92A ieri-butyl-4- [({5'- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo -3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate
Eine Lösung von 100 mg (0.14 mmol) 5'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2'- methoxy-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 34 mg (0.17 mmol) feri-Butyl-4-aminopiperidin-l- carboxylat in 5 ml THF wurde mit 64 mg (0.17 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.17 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 82 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.14 mmol) 5 '- [(2 L S , ) -2- {[(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 34 mg (0.17 mmol) feri-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate in 5 ml THF was treated with 64 mg (0.17 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridine 3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.17 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 82 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 893 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ESIneg): m / z = 893 [MH] \
Beispiel 93A ieri-Butyl-(3R)-3-[({5'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methoxy-2- methylbiphenyl-4-yl } carbonyl)amino]pyrrolidin- 1 -carboxylat Example 93A ieri-butyl (3R) -3 - [({5 '- [(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) - carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2'-methoxy-2-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino ] pyrrolidine-1-carboxylate
Eine Lösung von 70 mg (0.10 mmol) 5'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methoxy-2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 22 mg (0.12 mmol) ieri-Butyl-(3R)-3-aminopyrrolidin-l- carboxylat in 3.5 ml THF wurde mit 45 mg (0.12 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,23]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.02 ml (0.12 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 54 mg eines Gemisches aus der Titel Verbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 70 mg (0.10 mmol) 5 '- [(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2'-methoxy-2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 22 mg (0.12 mmol) of tert-butyl - (3R) -3-aminopyrrolidine-1-carboxylate in 3.5 ml of THF was treated with 45 mg (0.12 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 23] triazolo [4,5-b] pyridine). 3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.02 ml (0.12 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 54 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 878 [M-H]\ Beispiel 94A ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[4'-({2-[(ieri-butoxycarbonyl)amino]ethyl}carbamoyl)-6-methoxy-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat LC-MS (Method 1): R t = 1.12 min; MS (ESIneg): m / z = 878 [MH] \ Example 94A ieri-butyl - [(ira «5-4- {[(2 l S r ) -3- [4 '- ({2 - [(ieri -butoxycarbonyl) amino] ethyl} carbamoyl) -6-methoxy-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propane -2-yl] carbamoyl} -cyclohexy-1-methyl-1-carbamate
Eine Lösung von 70 mg (0.1 mmol) 5'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methoxy-2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 19 mg (0.12 mmol) feri-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat in 3.5 ml THF wurde mit 45 mg (0.12 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.02 ml (0.12 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 45 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 70 mg (0.1 mmol) of 5 '- [(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2'-methoxy-2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 19 mg (0.12 mmol) of ferric-butyl - (2-aminoethyl) carbamate in 3.5 ml of THF was treated with 45 mg (0.12 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy Methyliden] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphat and 0.02 ml (0.12 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 45 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 852 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 1.07 min; MS (ESIneg): m / z = 852 [MH] \
Beispiel 95A Example 95A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- { 6- [3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino) -propoxy] -pyridin-3-yl} -N- [4 - (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und N,N-Dimefhyl-3-{ [5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]oxy }propan-l-amin (110 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 92 mg (53% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 726.5 [M+H]+. tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and N, N-dimethyl-3- {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane -2-yl) pyridin-2-yl] oxy} propan-1-amine (110 mg, 0.36 mmol) was dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ). , Sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 92 mg (53% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 0.94 min; MS (ESIpos): m / z = 726.5 [M + H] + .
Beispiel 96AExample 96A
[(2lS,)-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(5-oxo- [(2 l of S , ) -3- [5 '- (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-l- {[4- (5-oxo)
4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]- carbamat 4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Durch eine Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) 3-Biom-N-alpha-[(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 106.9 mg (0.35 mmol) [5-(Benzylsulfamoyl)-2- methylphenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurde Argon geleitet. Man gab unter Argon 27.0 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 74.2 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.35 ml (19.5 mmol) Wasser zu. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 36 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. :H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.64 - 0.87 (m, 2 H), 1.00 - 1.26 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.39 - 1.49 (m, 1 H), 1.52 - 1.69 (m, 3 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.90 - 4.00 (m, 3 H), 4.61 - 4.76 (m, 1 H), 6.62 - 6.76 (m, 1 H), 7.21 (m, 11 H), 7.29 - 7.38 (m, 3 H), 7.38 - 7.49 (m, 3 H), 7.49 - 7.54 (m, 2 H), 7.60 - 7.77 (m, 7 H), 7.99 - 8.15 (m, 3 H), 10.38 (s, 1 H). HPLC (Methode 4): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 823.4 [M+H]+. By a solution of 150 mg (0.23 mmol) of 3-biome N-alpha - [(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (5-oxo) 4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide and 106.9 mg (0.35 mmol) of [5- (benzylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid in 2 ml of DMSO was passed through argon , 27.0 mg (0.02 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 74.2 mg (0.7 mmol) of sodium carbonate and 0.35 ml (19.5 mmol) of water were added under argon. The mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. The batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 10). 36 mg (19% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.64-0.87 (m, 2H), 1.00-1.26 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.52 - 1.69 (m, 3H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.65 - 2.73 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 3.90 - 4.00 (m, 3H), 4.61 - 4.76 (m, 1H), 6.62 - 6.76 (m, 1H), 7.21 (m, 11H), 7.29 - 7.38 ( m, 3H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.60-7.77 (m, 7H), 7.99-8.15 (m, 3H), 10.38 (s, 1 H). HPLC (Method 4): R t = 1.34 min; MS (ESIpos): m / z = 823.4 [M + H] + .
Beispiel 97A tert-Butyl-[(trans-4- { [(25)- 1 -oxo-3-(3'- { [2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1 - { [4- ( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat Example 97A tert -Butyl - [(trans-4- {[(25) -1 -oxo-3- (3'-{[2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) - 1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
Durch eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 107.2 mg (0.35 mmol) (3-{ [2-(Pyrrolidin-l-yl)ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure in 1.8 ml DMSO wurde Argon geleitet. Man gab unter Argon 27.7 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser zu. Das Gemisch wurde für 2 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. 28 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.69 - 0.84 (m, 2 H), 1.04 - 1.13 (m, 1 H), 1.14 - 1.25 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.47 - 1.59 (m, 2 H), 1.60 - 1.69 (m, 2 H), 1.82 (br. s., 4 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 2.67 - 2.73 (m, 2 H), 2.89 - 2.97 (m, 2 H), 2.99 - 3.11 (m, 6 H), 3.49 - 3.55 (m, 2 H), 4.66 - 4.73 (m, 1 H), 6.71 (t, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.59 (m, 3 H), 7.67 - 7.81 (m, 3 H), 7.85 (d, 2 H), 8.05 - 8.11 (m, 2 H), 8.66 (t, 1 H), 10.13 (s, 1 H). HPLC (Methode 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 764.6 [M+H]+. A solution of 150 mg (0.24 mmol) of 3-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide and 107.2 mg (0.35 mmol) of (3- {[2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] carbamoyl} phenyl) boronic acid in 1.8 ml of DMSO Guided Argon. 27.7 mg (0.02 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 76.1 mg (0.72 mmol) of sodium carbonate and 0.36 ml (20.0 mmol) of water were added under argon. The mixture was microwaved for 2 h at 110 ° C. The batch was filtered and purified by preparative HPLC. 28 mg (15% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.69-0.84 (m, 2H), 1.04-1.13 (m, 1H), 1.14-1.25 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.47 - 1.59 (m, 2H), 1.60 - 1.69 (m, 2H), 1.82 (b.S., 4H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 2.67 - 2.73 (m , 2H), 2.89-2.97 (m, 2H), 2.99-3.11 (m, 6H), 3.49-3.55 (m, 2H), 4.66-4.73 (m, 1H), 6.71 (t, 1 H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.67 - 7.81 (m, 3H), 7.85 (d, 2H), 8.05 - 8.11 (m, 2H), 8.66 (t, 1H), 10.13 (s, 1H). HPLC (Method 4): R t = 0.94 min; MS (ESIpos): m / z = 764.6 [M + H] + .
Beispiel 98A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-3-[2'-fluor-5'-(methylcarbamoyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(m- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) methyl] carbamat Example 98A ieri-butyl - [(ira «1 y-4- {[(2 l S ') - 3- [2'-fluoro-5' - (methylcarbamoyl) biphenyl-3-yl] -l-oxo-l - {[4- (m -tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Durch eine Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 70.7 mg (0.36 mmol) [2-Fluor-5-(methylcarbamoyl)phenyl]boronsäure in 1.8 ml DMSO wurden Argon geleitet. Man gab unter Argon 27.7 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser zu. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. 103 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 150 mg (0.24 mmol) of 3-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide and 70.7 mg (0.36 mmol) of [2-fluoro-5- (methylcarbamoyl) phenyl] boronic acid in 1.8 ml of DMSO were passed through argon. 27.7 mg (0.02 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 76.1 mg (0.72 mmol) of sodium carbonate and 0.36 ml (20.0 mmol) of water were added under argon. The mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. The batch was filtered and purified by preparative HPLC. 103 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
HPLC (Methode 5): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 697 [M-H]". Beispiel 99A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-3-(2'-methyl-4'-{ [(3R)-2-oxopiperidin-3-yl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)-l- oxo- 1 - { [2-(pentafluorethyl) - 1 /i-benzimidazol-6-yl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) - methyl] carbamat HPLC (Method 5): R t = 1.10 min; MS (ESIneg): m / z = 697 [MH] 'Example 99A ieri-butyl - [(ira «1 y-4- {[(2 l S') - 3- (2'-methyl-4'. {[(3R) -2-oxopiperidin-3-yl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1-oxo-1 - {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-6-yl] amino} propane -2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung aus 110 mg (0.14 mmol) 3'-[(2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [2-(pentafluorethyl) - 1 /i-benzimidazol-6-yl] - amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 42.9 mg (0.29 mmol) (3R)-3-Aminopiperidin- 2-on-Hydrochlorid in 2.25 ml DMF wurden mit 75 μΐ (0.4 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 81.3 mg (0.21 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]- N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) getrennt. 24 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. HPLC (Methode 5): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 868.5 [M+H]+. A solution of 110 mg (0.14 mmol) of 3 '- [(2S) -2- {[(iraay-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo 3 - {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-6-yl] -amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 42.9 mg (0.29 mmol) of (3R) -3-aminopiperidine-2 hydrochloride in 2.25 ml DMF were treated with 75 μΐ (0.4 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 81.3 mg (0.21 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4, 5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] - N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was filtered and separated by preparative HPLC (Method 11). 24 mg (19% of theory) of the title compound were obtained. HPLC (Method 5): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m / z = 868.5 [M + H] + .
Beispiel 100A tert-B tyl-[(trans-4- { [(25)-3-(4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-3- yl)- 1 -{ [3-fluor-4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }- 1 -oxopropan-2-yl]carbamoyl jcyclohexyl)- methy 1] carbamat Example 100A tert -Byl - [(trans-4- {[(25) -3- (4'-{[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-3-yl) -1-{ [3-Fluoro-4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -1 -oxopropan-2-yl] carbamoylcyclohexyl) -methyl] carbamate
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [3-fluor-4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 354 mg (0.35 mmol) (4-{ [4-(Dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl}-2-methylphenyl)- boronsäure in 2 ml DMSO gab man 26.9 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O), 74.0 mg (0.70 mmol) Natriumcarbonat und 0.35 ml (19.4 mmol) Wasser. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es wurde noch mal 0.1 eq. (4- { [4-(Dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl}-2-methylphenyl)boronsäure nachgegeben und für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle bestrahlt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 9 mg (5% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 150 mg (0.23 mmol) of 3-bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [3 fluoro-4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide and 354 mg (0.35 mmol) of (4- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2-methylphenyl) boronic acid 2 ml of DMSO were added to 26.9 mg (0.02 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (O), 74.0 mg (0.70 mmol) of sodium carbonate and 0.35 ml (19.4 mmol) of water. The mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. It was again 0.1 eq. (4- {[4- (Dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2-methylphenyl) boronic acid and irradiated for 90 min at 110 ° C in the microwave. The batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 11). 9 mg (5% of theory) of the title compound were obtained.
HPLC (Methode 5): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 824.5 [M+H]+. HPLC (Method 5): R t = 0.85 min; MS (ESIpos): m / z = 824.5 [M + H] + .
Beispiel 101A Example 101A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(4- methy lpiperazin- 1 -yl)pyridin-4-yl] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid NaI / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (4-methylpiperazine-1-yl) pyridin-4-yl ] -N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 2-(4-Mefhylpiperazin-l- yl)pyridin-4-boronsäure (109 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 52 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbon ^ -N- [4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and 2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridine-4-boronic acid (109 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine ) Palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 52 mg (30% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 723.2 [M+H]+. Beispiel 102A LC-MS (Method 4): R t = 0.90 min; MS (ESIpos): m / z = 723.2 [M + H] + . Example 102A
3-(6-Aniino-2-methylpyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(iraM5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexy l)carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid 3- (6-Anino-2-methylpyridin-3-yl) -Na / j / ia - [(iraM5-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexy 1) carbonyl 1] -N- [ 4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 6-Methyl-5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amin (62 mg, 0.26 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 60 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 58 mg (37% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 654.2 [M+H]+. tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and 6-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 2-Amine (62 mg, 0.26 mmol) was dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml , 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 60 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 58 mg (37% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 0.90 min; MS (ESIpos): m / z = 654.2 [M + H] + .
Beispiel 103A ieri-Butyl-4-[5-(3-{ (2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-[(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propyl}phenyl)- pyrimidin-2-yl]piperazin- 1 -carboxylat Example 103A ieri-butyl-4- [5- (3- {(2 L s r ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino } -3-oxo-3 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1-i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propyl} -phenyl) -pyrimidin-2-yl] -piperazine-1-carboxylate
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und ieri-Butyl-4-[5- (4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]piperazin-l-carboxylat (143 mg, 0.37 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 70 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 798.5 [M+H]+. 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and ieri-butyl-4- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl] piperazine-1-carboxylate (143 mg, 0.37 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (O) (28 mg , 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 70 mg (36% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.29 min; MS (ESIpos): m / z = 798.5 [M + H] + .
Beispiel 104A ieri-Butyl-4-(5-{ 3-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]- amino }-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]phenyl}pyrimidin-2-yl)piperazin-l- carboxylat Example 104A ieri-butyl-4- (5- {3 - [(2 L- S r ) -2- {[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino } -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] phenyl} pyrimidin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und ieri-Butyl-4-[5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]piperazin-l-carboxylat (140 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 70 mg (36% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 810.5 [M+H]+. tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150mg, 0.24mmol) and iperi-butyl-4- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2-dioxaborolan-2-yl) yl) pyrimidin-2-yl] piperazine-1-carboxylate (140 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg , 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 70 mg (36% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.39 min; MS (ESIpos): m / z = 810.5 [M + H] + .
Beispiel 105A Example 105A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(4- methylpiperazin- 1 -yl)pyrimidin-5-yl] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid NaI / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl] N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (184 mg, 0.29 mmol) und 2-(4-Mefhylpiperazin-l- yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin (98 mg, 0.32 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (34 mg, 29 μηιοΐ), Natriumcarbonat (93 mg, 0.88 mmol) und Wasser (0.44 ml, 25 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 86 mg (40% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 724.3 [M+H]+. tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (184 mg, 0.29 mmol) and 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2 -dioxaborolan-2-yl) pyrimidine (98 mg, 0.32 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (34 mg, 29 μηιοΐ), sodium carbonate (93 mg, 0.88 mmol) and Water (0.44 ml, 25 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 86 mg (40% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m / z = 724.3 [M + H] + .
Beispiel 106A Example 106A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- [2- (dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl] -N- [4- (l / i -tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide
H3C CH3 H 3 C CH 3
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (200 mg, 0.32 mmol) und N,N-Dimethyl-5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (87 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylformamid (3 ml) gelöst und mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (26 mg, 32 μηιοΐ), Natriumcarbonat (101 mg, 0.96 mmol) und Wasser (0.48 ml, 27 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 60 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und als Rohprodukt weiter umgesetzt. 3-Bromo-Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl-N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (200 mg, 0.32 mmol) and N, N-dimethyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-amine ( 87 mg, 0.35 mmol) were dissolved in dimethylformamide (3 ml) and l, r-bis (diphenylphosphine) ferrocenedichloropalladium (II) (26 mg, 32 μηιοΐ), sodium carbonate (101 mg, 0.96 mmol) and water (0.48 ml, 27 mmol). The reaction mixture was stirred for 60 min at 110 ° C in the microwave (Biotage Initiator). The reaction mixture was concentrated and reacted further as a crude product.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 669.4 [M+H]+. Beispiel 107A LC-MS (Method 4): R t = 1.18 min; MS (ESIpos): m / z = 669.4 [M + H] + . Example 107A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- [6- (dimethylamino)pyridin-3-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [6- (dimethylamino) pyridin-3-yl] -N- [4- (1 / i -tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [6-(Dimethylamino)pyridin-3- yl]boronsäure (44 mg, 0.26 mmol) wurden in Dimethylformamid (2 ml) gelöst und mit 1, 1'- Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) ( 19.5 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 60 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, über Celite filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Man erhielt 168 mg Rohprodukt. Dieses wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 668.4 [M+H]+. Beispiel 108A 3-Bromo-Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl-N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and [6- (dimethylamino) pyridin-3-yl] boronic acid (44 mg, 0.26 mmol) were dissolved in dimethylformamide (2 ml) and treated with 1, 1'-bis ( diphenylphosphine) ferrocenedichloropalladium (II) (19.5 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 60 min at 110 ° C in the microwave (Biotage Initiator), filtered through Celite and washed with methanol. 168 mg of crude product were obtained. This was further reacted without further purification. LC-MS (Method 4): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m / z = 668.4 [M + H] + . Example 108A
3-(5-Aniinopyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(iraM5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid 3- (5-Aniinopyridin-3-yl) -Na / j / ia - [(iraM5-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) -carbonyl 1] -N- [4- (1 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 5-(4,4,5,5-Tetramefhyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-3-amin (63 mg, 0.29 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 29 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbon ^ -N- [4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-3-amine (63 mg, 0.29 mmol ) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 29 mg (19% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 640.2 [M+H]+. Beispiel 109A LC-MS (Method 4): R t = 0.88 min; MS (ESIpos): m / z = 640.2 [M + H] + . Example 109A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- [2- (dimethylaniino)pyrimidin-5-yl]-N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid ~ N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (dimethylanino) pyrimidin-5-yl] -N- (2-oxo-2 , 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalaninamide
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und N,N-Dimefhyl- 5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (91 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 47 mg (29% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 657.4 [M+H]+. 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and N, N-dimethyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3-d , 2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-amine (91 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 47 mg (29% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.11 min; MS (ESIpos): m / z = 657.4 [M + H] + .
Beispiel 110A Example 110A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- [2-(morpholin-4- yl)pyrimidin-5 -y 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (morpholin-4-yl) pyrimidin-5-yl] -N- [4 - (1 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 4-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]morpholin (111 mg, 0.38 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und als Rohprodukt weiter umgesetzt. tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and 4- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine 2-yl] morpholine (111 mg, 0.38 mmol) was dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 150 min at 110 ° C in the microwave (Biotage initiator) and further reacted as a crude product.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 711.4 [M+H]+. Beispiel 111A LC-MS (Method 4): R t = 1.15 min; MS (ESIpos): m / z = 711.4 [M + H] + . Example 111A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(3-methyl- pyridin-4-yl)-N-(2 -oxo-2, 3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid NaI / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (3-methylpyridin-4-yl) -N- (2-oxo -2, 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
23-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 3-Mefhyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin (80 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 51 mg (33% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 627.3 [M+H]+. 23-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and 3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane 2-yl) pyridine (80 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water ( 0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 51 mg (33% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m / z = 627.3 [M + H] + .
Beispiel 112A Example 112A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(4- methylpiperazin-l-yl)pyridin-4-yl] -N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid NaI / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-4-yl] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 1 -Methyl- 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and 1-methyl
4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin (111 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 98 mg (57% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 711.4 [M+H]+. 4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl] piperazine (111 mg, 0.36 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 98 mg (57% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 0.82 min; MS (ESIpos): m / z = 711.4 [M + H] + .
Beispiel 113A Example 113A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[6-(4- methylpiperazin-l-yl)pyridin-3-yl] -N-[4-(l/f-tetrazol-5-yl)phenyi] -L-phenylalaninamid NaI / ia - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl] -N- [4- (l / f-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und l-Mefhyl-4-[5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin (109 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 70 mg (40% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 723.2 [M+H]+. 3-Bromo-Na / i / ia - [(i-i-4- {[(fero-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl-4- [4- (1-y-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and 1-methyl-4- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl ] piperazine (109 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 70 mg (40% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 0.89 min; MS (ESIpos): m / z = 723.2 [M + H] + .
Beispiel 114A Example 114A
3-[4-(Benzyloxy)-2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl] -N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid 3- [4- (Benzyloxy) -2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl] -Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl ] -N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
H3C CH3 H 3 C CH 3
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [4-(Benzyloxy)-2- (dimethylamino)pyrimidin-5-yl]boronsäure (98 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (19.5 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 73 mg (39% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 775.5 [M+H] 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbon ^ -N- [4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and [4- (benzyloxy) -2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl] boronic acid (98 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and washed with 1, r-bis (diphenylphosphine) ferrocenedichloropalladium (II) (19.5 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). This gave 73 mg (39% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 4): R t = 1.24 min; MS (ESIpos): m / z = 775.5 [M + H]
Beispiel 115A Example 115A
3-(2-Aniinopyrimidin-5-yl)-N-a/ j/ia-[(iraM5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid 3- (2-Aniinopyrimidin-5-yl) -Na / j / ia - [(iraM5-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) -carbonyl 1] -N- [4- (1 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (200 mg, 0.32 mmol) und 5-(4,4,5,5-Tetramefhyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (78 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylformamid (3 ml) gelöst und mit l, l'-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(ri) (26 mg, 32 μηιοΐ), Natriumcarbonat (101 mg, 0.96 mmol) und Wasser (0.48 ml, 27 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 240 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 0.5 ml IM Salzsäure versetzt, über eine Kartusche filtriert, eingeengt und als Rohprodukt weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 641.3 [M+H]+. tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (200 mg, 0.32 mmol) and 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-amine (78 mg, 0.35 mmol) were dissolved in dimethylformamide (3 ml) and l, l-bis (diphenylphosphine) ferrocenedichloropalladium (ri) (26 mg, 32 μηιοΐ), sodium carbonate (101 mg, 0.96 mmol) and water (0.48 ml, 27 mmol). The reaction mixture was stirred for 240 min at 110 ° C in the microwave (Biotage Initiator). The reaction mixture was mixed with 0.5 ml of 1M hydrochloric acid, filtered through a cartridge, concentrated and reacted further as the crude product. LC-MS (Method 4): R t = 0.98 min; MS (ESIpos): m / z = 641.3 [M + H] + .
Beispiel 116A Example 116A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(3-methyl- pyridin-4-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (3-methylpyridin-4-yl) -N- [4- ( l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl^ -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 3-Methyl-4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin (84 mg, 0.54 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und als Rohprodukt weiter umgesetzt. 3-Bromo-Na / i / ia - [(i-i-4- {[(fero-butoxycarbonyl) -amino] -methyl-cyclohexyl) -carbonyl-4- [4- (1-y-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and 3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (84 mg, 0.54 mmol ) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 150 min at 110 ° C in the microwave (Biotage initiator) and further reacted as a crude product.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 639.3 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.89 min; MS (ESIpos): m / z = 639.3 [M + H] + .
Beispiel 117A ~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( 1/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] -3 - [2-(trifluormethyl)pyridin-3 -y 1] -L-phenylalaninamid Example 117A ~ N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -3 - [2- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -Ν-[4-(1/ί- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 3-(4,4,5,5-Tetramefhyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)-2-(trifluormethyl)pyridin (98 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 24 mg (15% d. Th.) der Titel Verbindung . 3-Bromo-Na / i / ia - [(i-i-4- {[(fero-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl-4- [4- (1-y-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and 3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) pyridine (98 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 24 mg (15% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 693.3 [M+H]+. Beispiel 118A LC-MS (Method 4): R t = 1.25 min; MS (ESIpos): m / z = 693.3 [M + H] + . Example 118A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- [2- (cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl] -N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (cyclopropylamino) pyrimidin-5-yl] -N- [4- (1 / i tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l#- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und N-Cyclopropyl-5-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (94 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 44 mg (27% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 681.4 [M+H]+. Beispiel 119A 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (1-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and N-cyclopropyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-amine (94 mg , 0.36 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 44 mg (27% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.11 min; MS (ESIpos): m / z = 681.4 [M + H] + . Example 119A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(5-methyl-l/i- indazol-4-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (5-methyl-1-indazol-4-yl) -N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (5-Methyl-l/i-indazol-4- yl)boronsäure (63 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 39 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl-cyclohexyl-carbonyl] -N- [4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and (5-methyl-1-indazol-4-yl) boronic acid (63 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine ) Palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 9). 39 mg (24% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 678.4 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.18 min; MS (ESIpos): m / z = 678.4 [M + H] + .
Beispiel 120A ie^Butyl-{ [ira«Ä-4-({ (2^-l-oxo-l-{ [4-(m-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }-3-[2'-(trifluormethyl)- bipheny 1-3 -yl] propan-2-yl } carbamoy l)cyclohexy 1] methyl } carbamat Example 120A The butyl-{[ira-Ä4- ({(2-hydroxy) -1- [[4- (m-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} -3- [2'- (trifluoromethyl) biphenyl 1-3 -yl] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl 1] methyl} carbamate
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (200 mg, 0.32 mmol) und 4,4,5,5-Tetramethyl-2-[2- (trifluormethyl)phenyl]-l,3,2-dioxaborolan (138 mg, 0.51 mmol) wurden in Dimethylformamid (3 ml) gelöst und mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (26 mg, 32 μηιοΐ), Natriumcarbonat (101 mg, 0.96 mmol) und Wasser (0.48 ml, 27 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0.5 ml IN Salzsäure versetzt, eingeengt und als Rohprodukt weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 693.3 [M+H]+. Beispiel 121A tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (200 mg, 0.32 mmol) and 4,4,5,5-tetramethyl-2- [2- (trifluoromethyl) phenyl] -1,3,2-dioxaborolane (138 mg, 0.51 mmol) were dissolved in dimethylformamide (3 ml) and washed with 1, r-bis (diphenylphosphine) ferrocenedichloropalladium (II) (26 mg, 32 μηιοΐ), sodium carbonate (101 mg, 0.96 mmol) and water (0.48 ml, 27 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 min at 110 ° C in the microwave (Biotage initiator). The reaction mixture was treated with 0.5 ml of 1N hydrochloric acid, concentrated and reacted further as the crude product. LC-MS (Method 4): R t = 1.22 min; MS (ESIpos): m / z = 693.3 [M + H] + . Example 121A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-{4-[3- (methoxymethyl)-4/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl }-L-phenylalaninamid 3-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(feri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- {4- [3- (methoxymethyl) -4 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (10 g, 20.7 mmol), 4-[3-(Methoxymethyl)-4/i-l,2,4-triazol-5-yl]anilin-Hydrochlorid (5.0 g, 20.7 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (14.4 ml, 7.6 mmol) wurden in 100 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 31 ml, 33 g, 52 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h refluxiert, mit Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wässerige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung und wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Dabei fiel ein Feststoff aus. Dieser wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.86 g (21% d. Th.) der Titel Verbindung. 3-Bromo-N - [(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (10 g, 20.7 mmol), 4- [3- (methoxymethyl) - 4 / il, 2,4-triazol-5-yl] aniline hydrochloride (5.0 g, 20.7 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (14.4 mL, 7.6 mmol) were suspended in 100 mL of ethyl acetate and 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6 trioxide (50% in ethyl acetate, 31 ml, 33 g, 52 mmol). The reaction mixture was refluxed for 3 hours, water was added and the phases were separated. The aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with aqueous saturated ammonium chloride solution and aqueous saturated sodium chloride solution. This precipitated a solid. This was filtered off and dried under high vacuum. This gave 2.86 g (21% of theory) of the title compound.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.83 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.68 (m, 3 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (t, 2 H), 2.81 - 2.91 (m, 1 H), 3.04 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 4.51 (s, 2 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H), 6.69 - 6.81 (m, 1 H), 7.20 - 7.27 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.94 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 10.28 (s, 1 H), 14.10 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.83 (m, 2H), 1.05-1.31 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.53-1.62 (m, 1H ), 1.68 (m, 3H), 2.04 - 2.17 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 2.81 - 2.91 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.62 - 4.72 (m, 1H), 6.69 - 6.81 (m, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H ), 7.39 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 10.28 (s, 1H), 14.10 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 671.4 [M+H]+. Beispiel 122A [(2^-3-[5'-(acetylamino)-2'-chlorbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(m-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat LC-MS (Method 4): R t = 1.23 min; MS (ESIpos): m / z = 671.4 [M + H] + . Example 122A [(2 ^ -3- [5 '- (acetylamino) -2'-chlorobiphenyl-3-yl] -1-oxo-1- {[4- (m-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propane 2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l#- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und N-[4-Chlor-3-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamid (106 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 73 mg (42% d. Th.) der Titel Verbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (1-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and N- [4-chloro-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] acetamide (106 mg, 0.36 mmol) were in Dissolved dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). This gave 73 mg (42% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 715.3 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 715.3 [M + H] + .
Beispiel 123A Example 123A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(5-methyl-l/i- indazol-4-yl)-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (5-methyl-1-indazol-4-yl) -N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 5- Methyl-l/i-indazol-4-yl)boronsäure (62 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 47 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro- l, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and 5-methyl-l / i-indazol-4-yl) boronic acid (62 mg, 0.35 mmol) were dissolved in Dissolved dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (27 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (74 mg, 0.70 mmol) and water (0.35 ml, 19.5 mmol). The reaction mixture was stirred for 150 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 47 mg (29% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 694.4 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.19 min; MS (ESIpos): m / z = 694.4 [M + H] + .
Beispiel 124A N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholin-4- yl)pyrimidin-5-yl] -N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid Example 124A Na / i / a - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (morpholin-4-yl) pyrimidin-5-yl] -N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro-l / il, 2,4-triazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L^henylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 4-[5- (4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]morpholin (107 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 15 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 726.4 [M+H]+. oxo-4,5-dihydro-l / il, 2,4-triazol-3-yl) phenyl] -lenylalaninamide (150mg, 0.23mmol) and 4- [5- (4,4,5,5- Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl] morpholine (107mg, 0.35mmol) was dissolved in dimethylsulfoxide (2ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (27mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (74 mg, 0.70 mmol) and water (0.35 ml, 19.5 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 9). 15 mg (9% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.19 min; MS (ESIpos): m / z = 726.4 [M + H] + .
Beispiel 125A Example 125A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(3- methylpyridin-4-yl)-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4 riazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (3-methylpyridin-4-yl) -N- [4- (5- oxo-4,5-dihydro-l / il, 2,4-riazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L^henylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 3- Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin (76 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 59 mg (39% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 654.4 [M+H]+. oxo-4,5-dihydro-l / il, 2,4-triazol-3-yl) phenyl] -lenylalaninamide (150 mg, 0.23 mmol) and 3-methyl-4- (4,4,5,5 -Tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine (76 mg, 0.35 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (27 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (74 mg, 0.70 mmol) and water (0.35 ml, 19.5 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 9). 59 mg (39% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 0.99 min; MS (ESIpos): m / z = 654.4 [M + H] + .
Beispiel 126A Example 126A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl }-L-phenylalaninamid N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazole-5- yl) phenyl] -3- {6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} -L-phenylalanine amide
N-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3-(dimeth^ propoxy]pyridin-3-yl}-L-pheny lalanin (150 mg, 0.26 mmol), 4-(3-Chlor-4/i-l,2,4-triazol-5- yl)anilin (110 mg, 50%ig, 0.28 mmol) und Triethylamin (0.09 ml, 0.64 mmol) wurden in 2.5 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid (50% in Essigsäureethylester, 0.3 ml, 0.5 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 2 h refluxiert und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 81 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 759.5 [M+H]+. N - [(ω-i-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethoxypropyl) pyridin-3-yl} -L-phenylalanine (150 mg, 0.26 mmol), 4- (3-chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) aniline (110 mg, 50%, 0.28 mmol) and triethylamine (0.09 mL, 0.64 mmol) were suspended in 2.5 ml of ethyl acetate and treated with 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 0.3 ml, 0.5 mmol) The reaction mixture was then refluxed for 2 hours and stirred overnight at RT, water was added to the reaction mixture and the precipitated solid was filtered off with suction and purified by HPLC (Method 8) to give 81 mg (41% of theory) of the title compound LC-MS (Method 4): R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m / z = 759.5 [M + H] + .
Beispiel 127A Example 127A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(4-methylpiperazin- l-yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid ~ N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazole-5 -yl) phenyl] -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ 3-bromo-Na // j / ia - [(4- {iraws
chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 2-(4- Methylpiperazin-l-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin (104 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 52 mg (30% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 757.6 [M+H]+. chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150mg, 0.23mmol) and 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -5- (4,4,5 , 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine (104 mg, 0.34 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (26 mg, 23 μηιοΐ). , Sodium carbonate (72 mg, 0.68 mmol) and water (0.34 ml, 19 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 52 mg (30% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.85 min; MS (ESIpos): m / z = 757.6 [M + H] + .
Beispiel 128A Example 128A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid ~ N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazole-5 -yl) phenyl] -3- [2- (morpholin-4-yl) pyrimidin-5-yl] -L-phenylalaninamide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(3- chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 4-[5-(4,4,5,5- Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]morpholin (99 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 43 mg (25% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 744.5 [M+H]+. 3-Bromo-Na / j / ia - [(i ~ i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl-N- [4- (3-chloro-4 /, 2,4- triazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150mg, 0.23mmol) and 4- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidine 2-yl] morpholine (99 mg, 0.34 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (26 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (72 mg, 0.68 mmol) and water (0.34 ml, 19 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 43 mg (25% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.26 min; MS (ESIpos): m / z = 744.5 [M + H] + .
Beispiel 129A Example 129A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid ~ N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazole-5 -yl) phenyl] -3- [2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl] -L-phenylalaninamide
H3C CH3 H 3 C CH 3
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(3- chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und N,N-Dimefhyl- 5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin (85 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 74 mg (47% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 702.5 [M+H]+. 3-Bromo-Na / j / ia - [(i ~ i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl-N- [4- (3-chloro-4 /, 2,4- triazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.23 mmol) and N, N-dimethyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl ) pyrimidin-2-amine (85 mg, 0.34 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (26 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (72 mg, 0.68 mmol) and water ( 0.34 ml, 19 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 74 mg (47% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.27 min; MS (ESIpos): m / z = 702.5 [M + H] + .
Beispiel 130A Example 130A
3-[2-(Acetylamino)-4-methylpyrimidin-5-yl] -N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] - methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid 3- [2- (Acetylamino) -4-methylpyrimidin-5-yl] -N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(4, 4,5,5- tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid (179 mg, 0.26 mmol, Rohprodukt) und N-(5-Brom-4-methylpyrimidin-2-yl)acetamid (92 mg, 0.4 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (31 mg, 26 μηιοΐ), Natriumcarbonat (141 mg, 1.3 mmol) und Wasser (0.4 ml, 22 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 25 mg (14% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 697.5 [M+H]+. ~ N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (4, 4,5,5-tetramethyl-1,2,2-dioxaborolan-2 yl) - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (179 mg, 0.26 mmol, crude product) and N- (5-bromo-4-methylpyrimidin-2-yl) acetamide (92 mg, 0.4 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (31 mg, 26 μηιοΐ), sodium carbonate (141 mg, 1.3 mmol) and water (0.4 ml, 22 mmol ). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 25 mg (14% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.74 min; MS (ESIpos): m / z = 697.5 [M + H] + .
Beispiel 131A Example 131A
3-(2-Aniino-4-methylpyrimidin-5-yl)-N-a/ j/ia-[(iraM5-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }- cyclohexy l)carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid 3- (2-amino-4-methylpyrimidin-5-yl) -Na / j / ia - [(iraM5-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexy 1) carbonyl 1] -N- [ 4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
NH2 NH 2
N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(4,4,5,^ tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid (179 mg, 0.26 mmol, Rohprodukt) und 5-Brom-4-methylpyrimidin-2-amin (75 mg, 0.4 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (31 mg, 26 μηιοΐ), Natriumcarbonat (141 mg, 1.3 mmol) und Wasser (0.4 ml, 22 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 17 mg (10% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 655.5 [M+H]+. Na / j / ia - [(ir ~ i-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (4,4,5, tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane 2-yl) - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (179 mg, 0.26 mmol, crude product) and 5-bromo-4-methylpyrimidin-2-amine (75 mg, 0.4 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (31 mg, 26 μηιοΐ), sodium carbonate (141 mg, 1.3 mmol) and water (0.4 ml, 22 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 17 mg (10% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.74 min; MS (ESIpos): m / z = 655.5 [M + H] + .
Beispiel 132A Example 132A
3- { 3- [4-( { ~N-[(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- [2- (morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl] -L-phenylalanyl }amino)phenyl]-l/i-l,2,4-triazol-5-yl}-2, 2,3,3- tetrafluorpropansäure 3- {3- [4- ({ - N - [(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (morpholin-4-yl) pyrimidine-5- yl] -L-phenylalanyl} amino) phenyl] -l / il, 2,4-triazol-5-yl} -2, 2,3,3-tetrafluoropropanoic acid
N-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholin pyrimidin-5-yl]-L-pheny lalanin (58 mg, 0.1 mmol), 3-[3-(4-Aminophenyl)-l/ ,2,4-triazol-5-yl]- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (35 mg, 0.11 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (54 μΐ, 0.31 mmol) wurden in 1.5 ml Essigsäureethylester gelöst und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 165 mg, 0.26 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h refluxiert. Nach Zugabe von 3-[3-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4- triazol-5-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (35 mg, O. l lmmol), N,N-Diisopropylethylamin (54 μΐ, 0.31 mmol) und 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 165 mg, 0.26 mmol) wurde nochmals 17 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung und wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Man erhielt 78 mg (88% d. Th.) der Titel Verbindung. N - [(α-i-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (morpholine-pyrimidin-5-yl] -L-phenylalanine (58 mg, 0.1 mmol ), 3- [3- (4-aminophenyl) -1 /, 2,4-triazol-5-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid (35 mg, 0.11 mmol) and N, N-diisopropylethylamine ( 54 μΐ, 0.31 mmol) were dissolved in 1.5 ml of ethyl acetate and washed with 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 165 The reaction mixture was refluxed for 3 hours, after addition of 3- [3- (4-aminophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] -2,2,3,3 tetrafluoropropanoic acid (35 mg, 0.10 mmol), N, N-diisopropylethylamine (54 μΐ, 0.31 mmol) and 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4 6-Trioxide (50% in ethyl acetate, 165 mg, 0.26 mmol) was refluxed for a further 17 h, water was added to the reaction mixture, and the phases were separated, the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate, and the combined organic phases were washed with washed aqueous saturated ammonium chloride solution and aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered off and concentrated. 78 mg (88% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 854.4 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.10 min; MS (ESIpos): m / z = 854.4 [M + H] + .
Beispiel 133A tert-Butyl-[(trans- - { [(2^-3-(4'-amino-2'-methylbiphenyl-3-yl)- 1-oxo- 1- { [4-( l/Metrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat Example 133A tert -Butyl - [(trans - - {[(2 ^ -3- (4'-amino-2'-methylbiphenyl-3-yl) -1-oxo-1- {[4- (1 / metrazole)] 5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
NH2 NH 2
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und 4-Amino-2-methylphenyl- boronsäure (61 mg, 0.26 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und als Rohprodukt weiter umgesetzt. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α-i-4- {[(fero-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl-N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and 4-amino-2-methylphenylboronic acid (61 mg, 0.26 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg , 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 150 min at 110 ° C in the microwave (Biotage initiator) and further reacted as a crude product.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 653.4 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.07 min; MS (ESIpos): m / z = 653.4 [M + H] + .
Beispiel 134A N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(6-hydroxy-2- methy lpyridin-3 -yl) -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-pheny lalaninamid Example 134A NaI / ia - [(ira «A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (6-hydroxy-2-methylpyridin-3-yl) -N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1.0 g, 1.6 mmol) und 6-Methyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-ol (563 mg, 2.4 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (12 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (184 mg, 0.16 mmol), Natriumcarbonat (507 mg, 4.8 mmol) und Wasser (2.4 ml, 133 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 687 mg (66% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 5): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 655.6 [M+H]+. Beispiel 135A 3-Bromo-Na / j / ia - [(i-i-4- {[(fer-butoxycarbonyl) -amino] -methyl-cyclohexyl-carbonyl-N- [4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (1.0 g, 1.6 mmol) and 6-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-ol (563 mg, 2.4 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (12 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (184 mg, 0.16 mmol), sodium carbonate (507 mg, 4.8 mmol) and water (2.4 ml, 133 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 8). 687 mg (66% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 1.03 min; MS (ESIpos): m / z = 655.6 [M + H] + . Example 135A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(2- hydroxypyrimidin-5-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (2-hydroxypyrimidin-5-yl) -N- [4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1.0 g, 1.6 mmol) und (2-Hydroxypyrimidin-5- yl)boronsäure (335 mg, 2.4 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (12 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (184 mg, 0.16 mmol), Natriumcarbonat (507 mg, 4.8 mmol) und Wasser (2.4 ml, 133 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 17) gereinigt. Man erhielt 315 mg (31 % d. Th.) der Titel Verbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(iraws-4- {[(ferric-butoxycarbon-N- [4- (l-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L-phenylalanine-amide (1.0 g, 1.6 mmol) and (2-hydroxypyrimidin-5-yl) boronic acid (335 mg, 2.4 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (12 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (184 mg, 0.16 mmol), sodium carbonate (507 mg, 4.8 mmol) and water (2.4 ml, 133 mmol) The reaction mixture was stirred for 120 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 17) mg (31% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 642.4 [M+H]+. Beispiel 136A LC-MS (Method 4): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m / z = 642.4 [M + H] + . Example 136A
~N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- { 6- [3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl } -N-(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)-L- phenylalaninamid ~ N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} -N- ( 2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und N,N-Dimefhyl- 3-{ [5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]oxy}propan-l-amin (112 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (77 mg, 0.73 mmol) und Wasser (0.37 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 9) gereinigt. Man erhielt 92 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.9 min; MS (ESIpos): m/z = 714.5 [M+H]+. 3-Bromo-Na / j / ia - [(i ~ i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbon ^ -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1 / i benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and N, N-dimethyl-3- {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolane] 2-yl) pyridin-2-yl] oxy} propan-1-amine (112 mg, 0.36 mmol) was dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (O) (28 mg, 24 μηιοΐ). , Sodium carbonate (77 mg, 0.73 mmol) and water (0.37 ml, 20 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 9). 92 mg (53% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.9 min; MS (ESIpos): m / z = 714.5 [M + H] + .
Beispiel 137A Example 137A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- { 6- [3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl } -N- { 4-[3-(trifluormethyl)-4/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl } -L- phenylalaninamid N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} -N- {4 - [3- (trifluoromethyl) -4 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} -L-phenylalaninamide
H3C CH3 H 3 C CH 3
N- [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- { 6-[3-(dimethylamino)- propoxy]pyridin-3-yl}-L-phenylalanin (150 mg, 0.26 mmol), 2-(4-Aminophenyl)-5-trifluormethyl- 1,3,4-triazol (69 mg, 0.26 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.18 ml, 1.0 mmol) wurden in 2.5 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 0.38 ml, 0.64 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung 3 h refluxiert und dann mit Wasser und viel Dichlormethan versetzt. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Ammoniumchloridlösung und wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 204 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung. N- [(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino) -propoxy] pyridin-3-yl} -L-phenylalanine (150 mg , 0.26 mmol), 2- (4-aminophenyl) -5-trifluoromethyl-1,3,4-triazole (69 mg, 0.26 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.18 ml, 1.0 mmol) were suspended in 2.5 ml of ethyl acetate and with 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 0.38 ml, 0.64 mmol). Then, the reaction mixture was refluxed for 3 hours and then added with water and much dichloromethane. The organic phase was washed with aqueous saturated ammonium chloride solution and aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. 204 mg (100% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 793.2 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.18 min; MS (ESIpos): m / z = 793.2 [M + H] + .
Beispiel 138A Example 138A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-[4-methyl-6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl] -L-phenylalaninamid N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazole-5- yl) phenyl] -3- [4-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyridin-3-yl] -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(3- chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 4-[4-Mefhyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholin (104 mg, 0.34 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (26 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml, 19 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 17 mg (10% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 757.4 [M+H]+. 3-Bromo-Na / j / ia - [(i ~ i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl-N- [4- (3-chloro-4 /, 2,4- triazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.23 mmol) and 4- [4-methyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-one] yl) pyridin-2-yl] morpholine (104 mg, 0.34 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (26 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (72 mg, 0.68 mmol). and water (0.34 ml, 19 mmol). The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 17 mg (10% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.87 min; MS (ESIpos): m / z = 757.4 [M + H] + .
Beispiel 139A tert-B tyl-[(trans-4- { [(2^-3-(5'-amino-2'-methylbiphenyl-3-yl)- 1-oxo- 1- { [4-( l/Metrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat Example 139A tert -Byl - [(trans-4- {[(2 ^ -3- (5'-amino-2'-methylbiphenyl-3-yl) -1-oxo-1- {[4- (l / Metrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbon^ -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (200 mg, 0.32 mmol) und 4-Methyl-3-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilin (164 mg, 0.70 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit l,r-Bis(diphenylphosphin)ferrocendichlorpalladium(II) (26 mg, 32 μηιοΐ), Natriumcarbonat (101 mg, 0.96 mmol) und Wasser (0.48 ml, 27 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 240 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, mit 0.5 ml IM Salzsäure versetzt, über eine Kartusche filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde als Rohprodukt weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 653.4 [M+H]+. 3-Bromo-Na / j / ia - [(iraws-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -N- [4- (l-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L-phenylalanine-amide (200 mg, 0.32 mmol) and 4-methyl-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline (164 mg, 0.70 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (2 ml) and With l, r-bis (diphenylphosphine) ferrocenedichloropalladium (II) (26 mg, 32 μηιοΐ), sodium carbonate (101 mg, 0.96 mmol) and water (0.48 ml, 27 mmol) was added The reaction mixture was 240 min at 110 ° C in stirred in the microwave (Biotage Initiator), treated with 0.5 ml of 1M hydrochloric acid, filtered through a cartridge and concentrated, the residue was further reacted as a crude product LC-MS (Method 4): R t = 1.04 min, MS (ESIpos): m / z = 653.4 [M + H] + .
Beispiel 140A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-3-(2'-isopropylbiphenyl-3-yl)-l-({4-[3-(methoxymethyl)-4/i-l,2,4- triazol-5 -yl]phenyl } amino) - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat Example 140A ieri-butyl - [(ira «1 y-4- {[(2 l S ') - 3- (2'-isopropylbiphenyl-3-yl) -l - ({4- [3- (methoxymethyl) - 4 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 125 mg (0.19 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-{4-[3-(methoxymethyl)-4/i-l,2,4-triazol-5- yl]phenyl}-L-phenylalaninamid und 77 mg (0.47 mmol) (2-Isopropylphenyl)boronsäure in 2 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden mit 0.19 ml (0.37 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 13.7 mg (0.02 mmol) von 1, 1'- Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 30 min bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die organische Phase mit Wasser und wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 57 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.67 - 0.93 (m, 2 H), 0.96 - 1.42 (m, 17 H), 1.47 - 1.74 (m, 4 H), 2.00 - 2.13 (m, 1 H), 2.74 (t, 2 H), 2.84 - 3.01 (m, 2 H), 3.03 - 3.13 (m, 1 H), 3.26 - 3.41 (m, 4 H), 4.51 (m, 2 H), 4.66 - 4.78 (m, 1 H), 6.74 - 6.86 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.14 - 7.24 (m, 2 H), 7.26 - 7.45 (m, 4 H), 7.70 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 10.30 (s, 1 H). A solution of 125 mg (0.19 mmol) of 3-bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(fer-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- {4- [3 - (methoxymethyl) -4 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} -L-phenylalaninamide and 77 mg (0.47 mmol) (2-isopropylphenyl) boronic acid in 2 ml of Ν, Ν-dimethylformamide were mixed with 0.19 ml (0.37 mmol) 2M sodium carbonate solution in water and degassed with argon for 5 min. 13.7 mg (0.02 mmol) of 1, 1'-bis (diphenylphosphine) ferrocenepalladium (II) chloride was added and the mixture was stirred for 30 minutes at 120 ° C in a preheated oil bath. The reaction solution was partitioned between water and ethyl acetate, the organic phase was washed with water and aqueous saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent was removed, the residue was dissolved in acetonitrile and separated by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 57 mg (43% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.67-0.93 (m, 2H), 0.96-1.42 (m, 17H), 1.47-1.74 (m, 4H), 2.00-2.13 (m, 1 H), 2.74 (t, 2H), 2.84-3.01 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 1H), 3.26-3.41 (m, 4H), 4.51 (m, 2H), 4.66 - 4.78 (m, 1H), 6.74 - 6.86 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.14 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.45 ( m, 4H), 7.70 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 10.30 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 709 [M+H]+. Beispiel 141A tert-B tyl-[(trans -{ [(2S)-3-[3-(c nol -5-yl)ph LC-MS (Method 1): R t = 1.24 min; MS (ESIpos): m / z = 709 [M + H] + . Example 141A tert -Byl - [(trans - {[(2S) -3- [3- (c nol -5-yl) ph
5 -yl] phenyl } amino) - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat  5 -yl] phenyl} amino) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 125 mg (0.19 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-{4-[3-(methoxymethyl)-4/i-l,2,4-triazol-5- yl]phenyl}-L-phenylalaninamid und 81 mg (0.47 mmol) Chinolin-5-ylboronsäure in 2 ml N,N- Dimethylformamid wurden mit 0.19 ml (0.37 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 13.7 mg (0.02 mmol) von 1, 1'- Bis(diphenylphosphin)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 30 min bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Die Reaktionslösung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, die organische Phase mit Wasser und wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in Acetonitril gelöst und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 97 mg (71% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 125 mg (0.19 mmol) of 3-bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(fer-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- {4- [3 (methoxymethyl) -4 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} -L-phenylalanine amide and 81 mg (0.47 mmol) of quinolin-5-ylboronic acid in 2 ml of N, N-dimethylformamide were mixed with 0.19 ml ( 0.37 mmol) 2M sodium carbonate solution in water and degassed with argon for 5 min. 13.7 mg (0.02 mmol) of 1, 1'-bis (diphenylphosphine) ferrocenepalladium (II) chloride was added and the mixture was stirred for 30 minutes at 120 ° C in a preheated oil bath. The reaction solution was partitioned between water and ethyl acetate, the organic phase was washed with water and aqueous saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent was removed, the residue was dissolved in acetonitrile and separated by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 97 mg (71% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.63 - 0.89 (m, 2 H), 1.04 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.42 - 1.59 (m, 2 H), 1.60 - 1.71 (m, 2 H), 2.01 - 2.18 (m, 1 H), 2.72 (m, 2 H), 2.92 - 3.05 (m, 1 H), 3.09 - 3.24 (m, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.73 - 4.84 (m, 1 H), 6.71 - 6.85 (m, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.41 - 7.56 (m, 3 H), 7.60 - 7.79 (m, 4 H), 7.85 - 8.01 (m, 3 H), 8.17 (dd, 2 H), 8.42 (d, 1 H), 9.08 (d, 1 H), 10.31 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.63-0.89 (m, 2H), 1.04 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.42-1.59 (m, 2H ), 1.60 - 1.71 (m, 2H), 2.01 - 2.18 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.92 - 3.05 (m, 1H), 3.09 - 3.24 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.73-4.84 (m, 1H), 6.71-6.85 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41-7.56 (m, 3H), 7.60-7.79 (m, 4H), 7.85-8.01 (m, 3H), 8.17 (dd, 2H), 8.42 (d, 1H), 9.08 (d, 1H) , 10.31 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]+. Beispiel 142A ieri-Butyl-4-{ [(5-{3-[(2S)-2-{ [(trans-A-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino }-3-oxopropyl]phenyl}pyridin- 3-yl)sulfonyl]amino jpiperidin- 1 -carboxylat LC-MS (Method 1): R t = 0.94 min; MS (ESIpos): m / z = 716 [M + H] + . Example 142A ieri-butyl-4- {[(5- {3 - [(2S) -2- {[(trans-A- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3 - {[4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3-oxopropyl] -phenyl} -pyridin-3-yl) -sulfonyl] -amino-piperidine-1-carboxylate
~N-alpha-[(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L-phenylalaninamid ~ N-alpha - [(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazole-5 yl) phenyl] -3- (4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolan-2-yl) -L-phenylalaninamide
(195 mg, 0.28 mmol) und feri-Butyl-4-{ [(5-brompyridin-3-yl)sulfonyl]amino }piperidin-l- carboxylat (139 mg, 0.33 mmol) wurden in 2 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit Argon gespült und unter Argon mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (32 mg, 27.6 μηιοΐ), Natriumcarbonat (146 mg, 1.4 mmol) und Wasser (0.42 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 150 min in der Mikrowelle (Biotage Initiator) bei 110°C gerührt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 29.7 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung. (195 mg, 0.28 mmol) and ferric butyl 4- {[(5-bromopyridin-3-yl) sulfonyl] amino} piperidine-1-carboxylate (139 mg, 0.33 mmol) were dissolved in 2 mL dimethylsulfoxide, with argon Purged and under argon with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (32 mg, 27.6 μηιοΐ), sodium carbonate (146 mg, 1.4 mmol) and water (0.42 ml). The reaction mixture was stirred for 150 min in the microwave (Biotage Initiator) at 110 ° C, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 29.7 mg (12% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 920.6 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.34 min; MS (ESIpos): m / z = 920.6 [M + H] + .
Beispiel 143A Example 143A
/V-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholin-4- yl)pyridin-4-yl]-/V-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid / Va / j / ia - [(ira "5-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (morpholin-4-yl) pyridin-4-yl] - / V- [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide
100 mg (0.16 mmol) 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 93 mg (0.32 mmol) 4-[4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]morpholin wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 h unter Rückfluß gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 66 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 100 mg (0.16 mmol) of 3-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (l / i -tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide, 18.4 mg (0.02 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 93 mg (0.32 mmol) 4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl -l, 3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl] morpholine were taken up in 1.5 ml of 1,2-dimethoxyethane and 0.50 ml of ethanol. After the addition of 1.2 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution was stirred at reflux for 5 h. The salts were filtered off from the reaction mixture and the filtrate was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 66 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESfneg): m/z = 708 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.88 min; MS (ESfneg): m / z = 708 [MH] \
Beispiel 144A Example 144A
N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholin-4- yl)pyrimidin-5 -y 1] -L-phenylalanin N - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (morpholin-4-yl) pyrimidin-5-yl] -L-phenylalanine
3-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (368 mg, 0.76 mmol) und 4-[5-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2- yl]morpholin wurden in Dimethylsulfoxid (6 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (89 mg, 0.076 mmol), Natriumcarbonat (242 mg, 2.3 mmol) und Wasser (1.15 ml, 63.6 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und anschließend chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 61 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung. 3-Bromo-N - [(1α'-4- {[(4-butoxy carbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (368mg, 0.76mmol) and 4- [5- (4.4 , 5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl] morpholine were dissolved in dimethylsulfoxide (6 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (O) (89 mg, 0.076 mmol), sodium carbonate (242 mg, 2.3 mmol) and water (1.15 ml, 63.6 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator) and then purified by chromatography via HPLC (Method 8). This gave 61 mg (14% of theory) of the title compound.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.66 - 0.86 (m, 2 H), 1.03 - 1.27 (m, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 1.44 - 1.69 (m, 5 H), 1.87 - 2.02 (m, 1 H), 2.65 - 2.76 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 3.60 - 3.76 (m, 8 H), 3.87 - 3.98 (m, 1 H), 6.65 - 6.81 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.23 (t, 1 H), 7.27 - 7.41 (m, 2 H), 8.62 (s, 2 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.66-0.86 (m, 2H), 1.03-1.27 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.44-1.69 (m, 5 H), 1.87 - 2.02 (m, 1H), 2.65 - 2.76 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.60 - 3.76 (m, 8H), 3.87 - 3.98 (m, 1H), 6.65 - 6.81 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.27 - 7.41 (m, 2H), 8.62 (s, 2H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 568.3 [M+H]+. Beispiel 145A 2,2,3,3-Tetrafluor-3-[3-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]propansäure LC-MS (Method 4): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m / z = 568.3 [M + H] + . Example 145A 2,2,3,3-Tetrafluoro-3- [3- (4-nitrophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] propanoic acid
Eine Lösung aus 1.22 g (6.8 mmol) 4-Nitrobenzolcarboximidohydrazid (Beschrieben in: J. Liebigs Ann. Chem. 1897, 298, 51-52) in 50 ml Dichlormethan wurde mit 3.5 g (20 mmol) 3,3,4,4- Tetrafluordihydrofuran-2,5-dion 2 min bei RT gerührt. Anschließend wurden 50 ml Acetonitril zugegeben, über Nacht bei RT gerührt und dann eingeengt. Man erhielt 2.3 g (quant.) der Titelverbindung welche ohne Aufreinigung weiter umgesetzt wurde. A solution of 1.22 g (6.8 mmol) of 4-nitrobenzenecarboximidohydrazide (Described in: J. Liebigs Ann. Chem. 1897, 298, 51-52) in 50 ml of dichloromethane was treated with 3.5 g (20 mmol) of 3,3,4,4 - Tetrafluordihydrofuran-2,5-dione stirred for 2 min at RT. Subsequently, 50 ml of acetonitrile were added, stirred at RT overnight and then concentrated. This gave 2.3 g (quant.) Of the title compound which was reacted further without purification.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.72 min; MS (ESIneg): m/z = 333.1 [M-H]\ LC-MS (Method 4): R t = 0.72 min; MS (ESIneg): m / z = 333.1 [MH] \
Beispiel 146A Example 146A
3-[3-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure 3- [3- (4-Aminophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-5-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid
Eine Lösung aus 2.3 g (6.9 mmol) 2,2,3,3-Tetrafluor-3-[3-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-5- yl]propansäure in Methanol (115 ml) wurde mit Ammoniumformiat (1.7 g, 27 mmol) und Palladium/Kohle (10%ig, 732 mg, 0.69 mmol) versetzt und 30 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und eingeengt. Man erhielt 4.1 g (quant., 50% Reinheit) der Titelverbindung welche ohne Aufreinigung weiter umgesetzt wurde. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 305.0 [M+H]+. A solution of 2.3 g (6.9 mmol) of 2,2,3,3-tetrafluoro-3- [3- (4-nitrophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] propanoic acid in methanol (115 ml ) was mixed with ammonium formate (1.7 g, 27 mmol) and palladium / carbon (10%, 732 mg, 0.69 mmol) and stirred for 30 min at RT. The reaction mixture was filtered and concentrated. This gave 4.1 g (quant., 50% purity) of the title compound which was reacted further without purification. LC-MS (Method 4): R t = 0.45 min; MS (ESIpos): m / z = 305.0 [M + H] + .
Beispiel 147A Example 147A
~N-alpha-[(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3-(4-chlorpyridin- 3-yl)-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid ~ N-alpha - [(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (4-chloropyridin-3-yl) -N- [4- (5-oxo-4, 5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide
3- Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninarnid (150 mg, 0.24 mmol) und 4- Chlor-3-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin (84 mg, 0.35 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (27 mg, 23 μηιοΐ), Natriumcarbonat (74 mg, 0.70 mmol) und Wasser (0.35 ml, 19.5 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 210 min bei 1 10°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 17 mg (1 1% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 675.4 [M+H]+. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α-i-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl-N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro-1 , 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalaninarnide (150 mg, 0.24 mmol) and 4-chloro-3- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2-dioxaborolane 2-yl) pyridine (84 mg, 0.35 mmol) was dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (27 mg, 23 μηιοΐ), sodium carbonate (74 mg, 0.70 mmol) and water (0.35 ml, 19.5 mmol). The reaction mixture was stirred for 210 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 17 mg (11% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.22 min; MS (ESIpos): m / z = 675.4 [M + H] + .
Beispiel 148A Example 148A
4- (5-{4-[(Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl } -L-phenylalanyl)amino]phenyl } -IH-l ,2,4-triazol-3-yl)- 2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure 4- (5- {4 - [(A r - [(1α-ε-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} -L-phenylalanyl) amino] phenyl} -IH-l, 2,4-triazol-3-yl) -2,2,3,3,4,4-hexafluorobutyric acid
Eine Lösung aus Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-L-phenylalanin (80 mg, 0.14 mmol) und 4-[5-(4- Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure-trifluoressigsäure (1: 1) (96 mg, 0.21 mmol) in DMF (2.5 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.1 ml, 0.55 mmol) versetzt und HATU (63 mg, 0.17 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Danach wurden zusätzlich 4-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3- yl]-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure-trifluoressigsäure (1: 1) (64 mg, 0.14 mmol) und HATU (52 mg, 0.14 mmol) zugegeben und die Mischung wurde weiter über Nacht bei RT gerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser/ Acetonitril verdünnt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoroessigsäure). Man erhielt 32 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of A r - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} - L-phenylalanine (80 mg, 0.14 mmol) and 4- [5- (4-aminophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3,4,4-hexafluorobutyric acid -trifluoroacetic acid (1: 1) (96 mg, 0.21 mmol) in DMF (2.5 mL) was added N, N -diisopropylamine (0.1 mL, 0.55 mmol) and HATU (63 mg, 0.17 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). Thereafter, 4- [5- (4-aminophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3,4,4-hexafluorobutyric acid trifluoroacetic acid (1: 1) ( 64 mg, 0.14 mmol) and HATU (52 mg, 0.14 mmol) were added and the mixture was further stirred at RT overnight. The residue was diluted with water / acetonitrile and filtered through a Millipore filter, then purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 32 mg (25% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 919 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 0.85 min; MS (ESIpos): m / z = 919 [M + H] + .
Beispiel 149A 3-(5-{4-[(Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl } -L-phenylalanyl)amino]phenyl } -IH-l ,2,4-triazol-3-yl)- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure Example 149A 3- (5- {4 - [(A r - [(ira]--4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} -L-phenylalanyl) amino] phenyl} -IH-l, 2,4-triazol-3-yl) -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid
Eine Lösung aus Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-L-phenylalanin (80 mg, 0.14 mmol) und 3-[5-(4- Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-trirluoressigsäure (1 : 1) (78 mg, 0.21 mmol) in DMF (2.5 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.1 ml, 0.55 mmol) versetzt und HATU (63 mg, 0.17 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser/ Acetonitril verdünnt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoroessigsäure). Man erhielt 52 mg (39% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of A r - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} - L-phenylalanine (80 mg, 0.14 mmol) and 3- [5- (4-aminophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid trirluoroacetic acid (1 : 1) (78 mg, 0.21 mmol) in DMF (2.5 mL) was added N, N-diisopropylamine (0.1 mL, 0.55 mmol) and HATU (63 mg, 0.17 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). The residue was diluted with water / acetonitrile and filtered through a Millipore filter, then purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 52 mg (39% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 869 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 0.85 min; MS (ESIpos): m / z = 869 [M + H] + .
Beispiel 150A Example 150A
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(3-oxo- 2,3 -dihydro- 1 /i-indazol-6-yl) -L-pheny lalaninamid 3-Bromo-Na / j / ia - [(α-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- (3-oxo-2,3-dihydro-1 / i -indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide
Br br
3-Brom-N-[(iraws-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)am 3-bromo-N - [(iraws-4- {[(tert-butoxycarbonyl) am
6-Amino-l/i-indazol-3(2//)-on und N,N-Diisopropylethylamin werden in Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester) versetzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung 2 h refluxiert und weitere 48 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung .  6-Amino-l / i-indazole-3 (2 //) -one and N, N-diisopropylethylamine are suspended in ethyl acetate and treated with 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6- trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate). Subsequently, the reaction mixture is refluxed for 2 h and stirred for a further 48 h at RT. The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound.
Beispiel 151A ieri-Butyl-{ [ira«1y-4-({ (2lS')-3-[2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat Example 151A ieri-butyl {[ira «1 y-4 - ({(2 l S ') - 3- [2'-methyl-5' - (morpholin-4-ylsulfonyl) biphenyl-3-yl] -l -oxo-l - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} -carbamoyl) cyclohexyl] -methyl} carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(3-oxo- 2,3 -dihydro- 1 /i-indazol-6-yl) -L-pheny lalaninamid und [2-Methyl-5 -morpholin-4-ylsulf onyl) - phenyl]boronsäure werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(α-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- (3-oxo-2,3-dihydro-1 / i -indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide and [2-methyl-5-morpholin-4-ylsulfonyl) -phenyl] boronic acid are dissolved in dimethyl sulfoxide and treated with tetrakis (triphenyl-) phosphine) palladium (O), sodium carbonate and water. The reaction mixture is stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC. The title compound is obtained.
Beispiel 152A ie^Butyl-{ [ira«Ä-4-({ (2^-3-[2'-methyl-5'-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat Example 152A The butyl {[ira-A-4 - ({(2 ^ -3- [2'-methyl-5 '- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) biphenyl-3-yl] -l-oxo-1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(3-oxo- 2,3 -dihydro- 1 /i-indazol-6-yl) -L-pheny lalaninamid und [2-Methyl-5 -(Pyrrolidin- 1 -ylsulf onyl) - phenyl]boronsäure werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(α-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- (3-oxo-2,3-dihydro-1 / i -indazol-6-yl) -L-phenylalaninamide and [2-methyl-5 - (pyrrolidin-1-sulfonyl) -phenyl] boronic acid are dissolved in dimethylsulfoxide and treated with tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (O), sodium carbonate and Water is added. The reaction mixture is stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC. The title compound is obtained.
Beispiel 153A ieri-Butyl- { [trans-A-( { (2,S,)-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3- dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat Example 153A ieri-butyl {[trans-A- ({(2, S , ) -3- [5 '- (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - [(3 -oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [5-(Benzyl-sulfamoyl)-2-mefhylphenyl]- boronsäure werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl-N- (3-oxo-2,3-dihydro-1-i) indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide and [5- (benzylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid are dissolved in dimethylsulfoxide and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), sodium carbonate and water. The reaction mixture is stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC. The title compound is obtained.
Beispiel 154A ieri-Butyl-{ [ira«1y-4-({ (2lS')-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(3-oxo-2,3- dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat Example 154A ieri-butyl {[ira «1 y-4 - ({(2 l S ') - 3- [5' - (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-l- [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
H 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [5-(Dimethyl-sulfamoyl)-2-mefhylphenyl]- boronsäure werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. H 3-Bromo-Na / i / ia - [(i ~ i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl-N- (3-oxo-2,3-dihydro-1-i) indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide and [5- (dimethylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid are dissolved in dimethyl sulfoxide and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), sodium carbonate and water. The reaction mixture is stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC. The title compound is obtained.
Beispiel 155A ieri-Butyl-4-[5-(3-{ (2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propyl}phenyl)pyrimidin-2- yljpiperazin- 1 -carboxylat Example 155A ieri-butyl-4- [5- (3- {(2 L s r ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino } -3-oxo-3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -phenyl) -pyrimidin-2-yl-1-piperazine-1-carboxylate
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und ieri-Butyl-4-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-yl]piperazin-l -carboxylat werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 156A 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- (3-oxo-2,3-dihydro-1: 1) -indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide and ieri-butyl-4- [5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyrimidin-2-yl] piperazine-l-carboxylate are dissolved in dimethyl sulfoxide and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), sodium carbonate and water. The reaction mixture is stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC. The title compound is obtained. Example 156A
N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2- (dimethylarrüno)pyrimidin-5-yl]-N-(3-oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phen NaI / ia - [(i-i-4- {[(i ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (dimethylarrino) pyrimidin-5-yl] -N- (3) oxo-2-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phen
H3C CH3 3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(3H 3 C CH 3 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(fer-butoxycarbonyl) amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- (3
2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und N,N-Dimethyl-5-(4,4,5,5-tetramefhyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amin werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide and N, N-dimethyl-5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-one yl) pyrimidin-2-amine are dissolved in dimethyl sulfoxide and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), sodium carbonate and water. The reaction mixture is stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC. The title compound is obtained.
Beispiel 157A Example 157A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(3-methyl- pyridin-4-yl)-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid NaI / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (3-methylpyridin-4-yl) -N- (3-oxo -2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalaninamide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und 3-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl-N- (3-oxo-2,3-dihydro-1-i) indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide and 3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine are dissolved in dimethyl sulfoxide and extracted with tetrakis (triphenyl - Phosphine) palladium (O), sodium carbonate and water. The reaction mixture is stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC. The title compound is obtained.
Beispiel 158A Example 158A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(4- methylpiperazin-l-yl)pyridin-4-yl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid NaI / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-4-yl] N- (3-oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalaninamide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und l-Methyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramefhyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]piperazin werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. 3-Bromo-Na / i / ia - [(i ~ i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl-N- (3-oxo-2,3-dihydro-1-i) indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide and 1-methyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridin-2-yl] piperazine are dissolved in dimethyl sulfoxide and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), sodium carbonate and water. The reaction mixture is stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC. The title compound is obtained.
Beispiel 159A Example 159A
N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- { 6- [3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl } -N-(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)-L- phenylalaninamid N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino) -propoxy] -pyridin-3-yl} -N- (3 -oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide
3-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und N,N-Dimethyl-3-{ [5-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl]oxy }propan-l-amin werden in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0), Natriumcarbonat und Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. 3-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- (3-oxo-2,3-dihydro-1: 1) -indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide and N, N-dimethyl-3- {[5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine-2 -yl] oxy} propan-1-amine are dissolved in dimethyl sulfoxide and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), sodium carbonate and water. The reaction mixture is stirred for 90 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC. The title compound is obtained.
Beispiel 160A Example 160A
2,2,3, 3,4,4-Hexafluor-4-[5-(4-nitrophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]butansäure 2,2,3,4,4,4-hexafluoro-4- [5- (4-nitrophenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] butanoic acid
Eine Lösung von 4-Nitrobenzolcarboximidohydrazid (900 mg, 5.0 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit 3,3,4,4,5,5-Hexafluordihydro-2/i-pyran-2,6(3//)-dion (2.0 ml, 15.0 mmol) versetzt, anschließend mit Acetonitril (20 ml) versetzt und 3 h bei 50°C gerührt, dann über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch 4 h bei 90°C gerührt und nach Zugabe von 4Ä- Molsieb wurde für weitere 4 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Lauf mittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoroessigsäure). Man erhielt 1.49 g (77% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 4-nitrobenzenecarboximidohydrazide (900 mg, 5.0 mmol) in dichloromethane (20 ml) was treated with 3,3,4,4,5,5-hexafluorodihydro-2 / i-pyran-2,6 (3 //) - added (2.0 ml, 15.0 mmol), then treated with acetonitrile (20 ml) and stirred at 50 ° C for 3 h, then stirred at RT overnight. The reaction mixture was stirred for 4 h at 90 ° C and after addition of 4Ä- Molsieb was stirred for a further 4 days at RT. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was diluted with water and acetonitrile, filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 1.49 g (77% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 383 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.69 min; MS (ESIneg): m / z = 383 [MH] \
Beispiel 161A Example 161A
4-[5-(4-Aminophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure-Hydrochlorid 4- [5- (4-Aminophenyl) -4 / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3,4,4-hexafluorobutyric acid hydrochloride
X HCl 2,2,3,3,4,4-Hexafluor-4-[5-(4-nitrophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]butansäure (4.21 g, 10.96 mmol) und Zinn(II)chloridhydrat (9.89 g, 43.8 mmol) wurden in Ethanol (70 ml) 1 h bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser zugegeben und mit festem Natriumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Das Gemisch wurde von den Salzen filtriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit IN Salzsäure sauer gestellt und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit Aceton und wenig Methanol gerührt und abgesaugt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 3.59 g (76% d. Th.) der Titel Verbindung.  X HCl 2,2,3,3,4,4-hexafluoro-4- [5- (4-nitrophenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] butanoic acid (4.21 g, 10.96 mmol) and Tin (II) chloride hydrate (9.89 g, 43.8 mmol) was stirred in ethanol (70 ml) at 70 ° C for 1 h. The reaction mixture was added to ice water and adjusted to pH 8 with solid sodium carbonate. The mixture was filtered from the salts and washed with ethyl acetate. The aqueous phase was acidified with 1N hydrochloric acid and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was stirred with acetone and a little methanol and filtered off with suction. The residue was further dried in a high vacuum. 3.59 g (76% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.44 min; MS (ESIneg): m/z = 353 [M-H-HC1]". Ausführungsbeispiele LC-MS (Method 1): R t = 0.44 min; MS (ES Ineg): m / z = 353 [MH-HC1] " . embodiments
Beispiel 1 iraay-4-(Aminomethyl)-N-[(2S)-3-[5Xbenzylsulfa^ Example 1 iraay-4- (aminomethyl) -N - [(2S) -3- [5X-benzylsulfato]
tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 47 mg (0.07 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.40 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.015 ml (0.058 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 21 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 47 mg (0.07 mmol) of ieri-butyl - [(ira «A-4- {[(2 L S ') - 3- [5' - (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1-Oxo-1 - {[4- (l-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl] -carbamate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.1 ml (0.40 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at 40 ° C for 5 h. After the addition of another 0.015 ml (0.058 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane, the reaction mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and then dried under high vacuum. 21 mg (49% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2H), 1.03 - 1.28 (m, 2H), 1.34 - 1.53 (m, 2H), 1.60 - 1.76 (m, 3H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 2.85 - 2.97 (m, 1H), 3.06 - 3.15 (m, 1H), 3.96 (d, 2H), 4.66 - 4.76 (m, 1H), 7.12 - 7.39 (m, 9H), 7.44 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.71 (br. s, 3H), 7.78 (d, 2H), 7.96 (d, 2H) 8.10 (t, 1H), 8.22 (d, 1H) 10.48 (s, 1H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.75-0.95 (m, 2H), 1.03-1.28 (m, 2H), 1.34-1.53 (m, 2H), 1.60-1.76 (m, 3H ), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 2.85 - 2.97 (m, 1H), 3.06 - 3.15 (m, 1H), 3.96 (d, 2H ), 4.66-4.76 (m, 1H), 7.12-7.39 (m, 9H), 7.44 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.71 (br, s, 3H), 7.78 (d, 2H), 7.96 (d, 2H) 8.10 (t, 1H), 8.22 (d, 1H) 10.48 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 707 [M+H-HC1]+. Beispiel 2 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - [2'-methyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxarnid-Hydrochlorid LC-MS (Method 4): R t = 0.97 min; MS (ESIpos): m / z = 707 [M + H-HC1] + . Example 2 iraws-4- (aminomethyl) -N- [(2S) -3 - [2'-methyl-5 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - {[ 4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 58 mg (0.076 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[2'-methyl-5'-(pyrrolidin-l- ylsulfony l)biphenyl-3 -yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.38 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT und 2 h bei 40°C gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.047 ml (0.19 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung weitere 2 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 37 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 58 mg (0.076 mmol) of tert-butyl - [(1α-γ-4- {[(2 L S ') - 3- [2'-methyl-5' - (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl 3 -yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 1.5 ml of 1, 4-dioxane was mixed with 0.1 ml (0.38 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 4 h and at 40 ° C. for 2 h. After the addition of another 0.047 ml (0.19 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane, the reaction mixture was stirred at 40 ° C. for a further 2 h. The reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and then dried under high vacuum. 37 mg (53% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.95 (m, 2H), 1.02 - 1.26 (m, 2H), 1.34 - 1.52 (m, 2H), 1.58 - 1.77 (m, 8H), 2.02 - 2.14 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.56 - 2.64 (m, 2H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 3.05 - 3.17 (m, 6H), 4.66 - 4.78 (m, 1H), 7.19 (br. d, 1H), 7.27 (br. s, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 3H), 7.76 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.21 (d, 1 H), 10.45 (s, 1H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.76-0.95 (m, 2H), 1.02-1.26 (m, 2H), 1.34-1.52 (m, 2H), 1.58-1.77 (m, 8H ), 2.02 - 2.14 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.56 - 2.64 (m, 2H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 3.05 - 3.17 (m, 6H), 4.66 - 4.78 (m , 1H), 7.19 (br, d, 1H), 7.27 (br, s, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.63 - 7.72 (m , 3H), 7.76 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 10.45 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 671 [M+H-HC1]+. Beispiel 3 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxarrüd-Hydrochlorid LC-MS (Method 4): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m / z = 671 [M + H-HC1] + . Example 3 iraws-4- (aminomethyl) -N- [(2S) -3 - [2'-methyl-5 '- (morpholin-4-ylsulphonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - {[ 4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexancarboxarrüd hydrochloride
Eine Suspension von 78 mg (0.099 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[2'-methyl-5'-(morpholin- 4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.17 ml (0.7 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT und 2 h bei 40°C gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.025 ml (0.1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung weitere 2 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 46 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 78 mg (0.099 mmol) of ieri-butyl [(ira "5-4- {[(2 L S r ) -3- [2'-methyl-5 '- (morpholin-4-ylsulfonyl) biphenyl] 3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl] carbamate in 5 ml of 1,4 -Dioxane was mixed with 0.17 ml (0.7 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT and 2 h at 40 ° C. After the addition of another 0.025 ml (0.1 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane, the reaction mixture was stirred at 40 ° C. for a further 2 h. The reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and then dried under high vacuum. 46 mg (64% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2H), 1.01 - 1.29 (m, 2H), 1.34 - 1.51 (m, 2H), 1.58 - 1.78 (m, 3H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.53 - 2.62 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.87 - 2.97 (m, 1H), 3.07 - 3.17 (m, 1H), 3.56 - 3.65 (m, 4H), 4.67 - 4.78 (m, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 7.27 - 7.42 (m, 4H), 7.53 - 7.62 (m, 2H), 7.67 - 7.75 (m, 3H), 7.78 (d, 2H) 7.96 (d, 2H) 8.23 (d, 1H) 10.50 (s, 1H) : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.75-0.95 (m, 2H), 1.01-1.29 (m, 2H), 1.34-1.51 (m, 2H), 1.58-1.78 (m, 3H ), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.53 - 2.62 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.87 - 2.97 (m, 1H), 3.07 - 3.17 (m, 1H ), 3.56 - 3.65 (m, 4H), 4.67 - 4.78 (m, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 1H), 7.27 - 7.42 (m, 4H), 7.53 - 7.62 (m, 2H), 7.67 - 7.75 (m, 3H), 7.78 (d, 2H) 7.96 (d, 2H) 8.23 (d, 1H) 10.50 (s, 1H)
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 686 [M+H-HC1]+. Beispiel 4 iraws-4-(Aminomemyl)-N-[(2S>^ LC-MS (Method 4): R t = 0.87 min; MS (ESIpos): m / z = 686 [M + H-HC1] + . Example 4 iraws-4- (aminomethyl) -N - [(2S> ^
(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid  (L / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 53 mg (0.071 mmol) feri-Butyl-[(ira -4-{ [(2lS')-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.125 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 47 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 53 mg (0.071 mmol) of feri-butyl - [(ira -4- {[(2 L S ') - 3- [5' - (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 - oxo-1 - {[4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 3.5 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.125 ml ( 0.5 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at 40 ° C for 5 h. The reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and then dried under high vacuum. 47 mg (97% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.96 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.32 - 1.51 (m, 2 H), 1.57 - 1.79 (m, 3 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 (s, 6 H), 2.86 - 2.98 (m, 1 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 4.65 - 4.80 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.64 - 7.72 (br. s, 3 H), 7.77 (d, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 10.46 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.76-0.96 (m, 2H), 1.01-1.30 (m, 2H), 1.32-1.51 (m, 2H), 1.57-1.79 ( m, 3H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.58 (s, 6H), 2.86-2.98 (m, 1H), 3.07-3.16 (m, 1H ), 4.65 - 4.80 (m, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 7.25 - 7.30 (m, 1H), 7.30 - 7.39 (m, 2H), 7.40 - 7.44 (m, 1H , 7.53 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.64 - 7.72 (br, s, 3H), 7.77 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 10.46 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.89 min; MS (ESIpos): m / z = 645 [M + H-HC1] + .
Beispiel 5 ira«.y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-l-oxo-3-(3'-sulfamoylbiphenyl-3-yl)-l-{ [4-(m-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid Example 5 ira ".y-4- (Aminomethyl) -N - [(2 l S) -l-oxo-3- (3'-sulfamoylbiphenyl-3-yl) -l- {[4- (m-tetrazole -5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 37 mg (0.053 mmol) ίβΓί-ΒυΙγ1- [(ίΓαΜ5-4-{ [(25)-1-οχο-3-(3'- sulfamoylbiphenyl-3-yl)-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}- cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.18 ml (0.8 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei 40°C und 72 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend via HPLC (Methode 8) chromatographiert. Man erhielt 14 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 37 mg (0.053 mmol) of ίβΓί-ΙυΙγ1- [(ίΓαΜ5-4- {[(25) -1-oxy] -3- (3'-sulfamoyl-biphenyl-3-yl) -l- {[4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) methyl] carbamate in 1.5 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.18 ml (0.8 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1.4. Dioxane and stirred for 4 h at 40 ° C and 72 h at RT. The reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off, washed with acetonitrile, dried under high vacuum and then chromatographed via HPLC (Method 8). 14 mg (39% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.93 - 1.07 (m, 2 H), 1.24 - 1.48 (m, 3 H), 1.48 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.78 (m, 2 H), 1.78 - 1.91 (m, 2 H), 2.16 - 2.26 (m, 1 H), 2.73 (d, 2 H), 3.06 (dd, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.48 - 7.52 (m, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 2 H), 7.57 - 7.62 (m, 2 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 7.81 - 7.85 (m, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 2 H), 8.09 - 8.12 (m, 1 H). : H NMR (400 MHz, MeOH-d 4): δ = ppm 0.93 - 1.07 (m, 2 H), 1:24 to 1:48 (m, 3 H), 1:48 to 1:59 (m, 1 H), 1.61 - 1.78 ( m, 2H), 1.78-1.91 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 1H), 2.73 (d, 2H), 3.06 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.48 - 7.52 (m, 1H), 7.53 - 7.56 (m, 2H), 7.57 - 7.62 (m, 2H), 7.71 - 7.75 (m, 1H), 7.81 - 7.85 (m, 1H), 7.91 - 7.96 (m, 2H), 8.09 - 8.12 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 603 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.74 min; MS (ESIpos): m / z = 603 [M + H-HC1] + .
Beispiel 6 /raws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - [3'-(cyclopropylsulfamoyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1-{ [4-(l/f- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 6 / raws-4- (aminomethyl) - N - [(2S) -3 - [3 '- (cyclopropylsulfamoyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1- {[4- (l / f-tetrazole -5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 24 mg (0.032 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[ - (cyclopropylsulf amoy l)bipheny 1-3 -yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.04 ml (0.16 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT und anschließend 2 h bei 40°C gerührt. Nach Zugabe weiterer mit 0.04 ml (0.16 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 2 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend via HPLC (Methode 8) chromatographiert. Man erhielt 6 mg (27% d. Th.) der Titel Verbindung. A suspension of 24 mg (0.032 mmol) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- [- (cyclopropylsulfoyl) biphenyl] -1,3-yl] -1-oxo-1 - {[ 4- (1 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 1.5 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.04 ml (0.16 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1 , 4-dioxane and stirred overnight at RT and then at 40 ° C for 2 h. After addition of another with 0.04 ml (0.16 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 2 h at 40 ° C, the reaction mixture was treated with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile, dried under high vacuum and then via HPLC (Method 8) chromatographed. 6 mg (27% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.43 - 0.53 (m, 4 H), 0.93 - 1.07 (m, 3 H), 1.25 - 1.47 (m, 3 H), 1.48 - 1.60 (m, 1 H), 1.62 - 1.78 (m, 2 H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 2.12 - 2.27 (m, 2 H), 2.73 (d, 2 H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 4 H), 7.76 - 7.82 (m, 2 H), 7.90 - 7.96 (m, 2 H), 8.04 - 8.07 (m, 1 H). : H NMR (400 MHz, MeOH-d 4): δ = ppm 0:43 to 0:53 (m, 4 H), 0.93 - 1.07 (m, 3 H), 1:25 to 1:47 (m, 3 H), 1:48 - 1.60 ( m, 1H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 2H), 2.12-2.27 (m, 2H), 2.73 (d, 2H), 3.03-3.12 (m, 1 H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.53-7.61 (m, 4H), 7.76-7.82 (m, 2H), 7.90 - 7.96 (m, 2H), 8.04 - 8.07 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 643 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.86 min; MS (ESIpos): m / z = 643 [M + H-HC1] + .
Beispiel 7 Example 7
/raws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - [4'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4- (l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid / raws-4- (aminomethyl) - N - [(2S) -3 - [4 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - {[4- (1 / i tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 67 mg (0.09 mmol) feri-Butyl-[(ira -4-{ [(2lS')-3-[4'-(dimethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.157 ml (0.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.07 ml (0.27 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 28 mg (45% d. Th.) der Titel Verbindung . :H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.97 (m, 2 H), 1.04 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 - 1.54 (m, 2 H), 1.61 - 1.78 (m, 3 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.60 (s, m, 7 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.34 (m, 3 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.65 - 7.73 (m, 3 H), 7.78 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.44 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H-HC1]+. Beispiel 8 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS')-3-[4'-methoxy-3'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]- 1-oxo-l- { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid A suspension of 67 mg (0.09 mmol) of feri-butyl - [(ira -4- {[(2 L S ') - 3- [4' - (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 - oxo-1 - {[4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 3 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.157 ml ( 0.6 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at 40 ° C for 5 h. After addition of another 0.07 ml (0.27 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring overnight, the reaction mixture was treated with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. This gave 28 mg (45% of theory) of the title compound. : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.77-0.97 (m, 2H), 1.04-1.30 (m, 2H), 1.34-1.54 (m, 2H), 1.61-1.78 ( m, 3H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.60 (s, m, 7H), 2.92 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 4.65 - 4.77 (m, 1H), 7.16 - 7.21 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.52 - 7.58 (m, 1H), 7.60 - 7.64 ( m, 1H), 7.65-7.73 (m, 3H), 7.78 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 10.44 (s, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 0.89 min; MS (ESIpos): m / z = 645 [M + H-HC1] + . Example 8 ira.about.-aminomethyl-N - [(2 L, S ') - 3- [4'-methoxy-3' - (morpholin-4-ylsulphonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo -l- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 78 mg (0.1 mmol) feri-Butyl-[(ira -4-{ [(2lS')-3-[4'-methoxy-3'-(morpholin-4- ylsulfony l)biphenyl-3 -yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.48 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT und 2 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 57 mg (78% d. Th.) der Titel Verbindung. A suspension of 78 mg (0.1 mmol) of feri-butyl - [(ira -4- {[(2 L S ') - 3- [4'-methoxy-3' - (morpholine-4-ylsulfony I) biphenyl-3 -yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of 1,4- Dioxane was treated with 0.12 ml (0.48 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT and 2 h at 40 ° C. The reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 57 mg (78% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.96 - 1.11 (m, 2 H), 1.28 - 1.49 (m, 2 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 1.65 - 1.91 (m, 4 H), 2.20 - 2.28 (m, 1 H), 2.74 (d, 2 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.14 - 3.18 (m, 4 H), 3.23 (dd, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.64 - 3.67 (m, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 4.77 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 2 H), 7.69 - 7.73 (m, 2 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.89 - 7.93 (m, 2 H), 7.97 (d, 1 H). : H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ): δ = ppm 0.96-1.11 (m, 2H), 1.28-1.49 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.65-1.91 ( m, 4H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.74 (d, 2H), 3.07 (dd, 1H), 3.14-3.18 (m, 4H), 3.23 (dd, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.64-3.67 (m, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.77 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.41 - 7.45 (m, 2H), 7.69 - 7.73 (m, 2H), 7.75 (dd, 1H), 7.89 - 7.93 (m, 2H), 7.97 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H-HC1]+. Beispiel 9 /raws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(5-oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid- Hydrochlorid LC-MS (Method 4): R t = 0.83 min; MS (ESIpos): m / z = 703 [M + H-HC1] + . Example 9 / raws-4- (aminomethyl) -N- [(2S) -3 - [2'-methyl-5 '- (morpholin-4-ylsulphonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - { [4- (5-oxo-4,5-dihydro-1-il, 2,4-triazol-3-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 100 mg (0.12 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[2'-methyl-5'-(morpholin- 4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(5-oxo-4,5-dihydro- IH- 1 ,2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.22 ml (0.87 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 74 mg (80% d. Th.) der Titel Verbindung. A suspension of 100 mg (0.12 mmol) of tert-butyl - [(ira "5-4- {[(2 L S r ) -3- [2'-methyl-5 '- (morpholin-4-ylsulfonyl) biphenyl] 3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (5-oxo-4,5-dihydro-IH-1, 2,4-triazol-3-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl ] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 4 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.22 ml (0.87 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile, and the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 74 mg (80% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74 - 0.96 (m, 2 H), 1.01 - 1.29 (m, 2 H), 1.35 - 1.50 (m, 2 H), 1.57 - 1.77 (m, 3 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.80 - 2.88 (m, 4 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.60 (d, 4 H), 4.65 - 4.78 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.39 (m, 3 H), 7.41 (d, 1 H), 7.53 - 7.75 (m, 10 H), 8.17 (d, 1 H), 10.31 - 10.36 (m, 1 H), 11.50 - 1 1.55 (m, 1 H), 1 1.83 - 11.89 (m, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74-0.96 (m, 2H), 1.01-1.29 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.57-1.7 (m , 3H), 2.01 - 2.13 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.55 - 2.64 (m, 2H), 2.80 - 2.88 (m, 4H), 2.92 (dd, 1H) , 3.10 (dd, 1H), 3.60 (d, 4H), 4.65-4.78 (m, 1H), 7.17-2.23 (m, 1H), 7.25-7.39 (m, 3H), 7.41 (i.e. , 1H), 7.53 - 7.75 (m, 10H), 8.17 (d, 1H), 10.31 - 10.36 (m, 1H), 11.50 - 1 1.55 (m, 1H), 1 1.83 - 11.89 (m , 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 702 [M+H-HC1]+. Beispiel 10 /raws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid- Hydrochlorid LC-MS (Method 4): R t = 0.83 min; MS (ESIpos): m / z = 702 [M + H-HC1] + . Example 10 / raws-4- (aminomethyl) -N- {(2S) -3- [2'-methyl-5 '- (morpholin-4-ylsulfonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - [ (2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 108 mg (0.14 mmol) ieri-Butyl-{ [ira«5-4-({ (2lSr)-3-[2'-methyl-5'-(morpholin- 4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] -1 -oxo- 1 -[(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 7 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.24 ml (0.97 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.24 ml (0.97 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 4 h bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 77 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 108 mg (0:14 mmol) ieri-butyl {[ira "5-4 - ({(2 l r S) -3- [2'-methyl-5 '- (morpholine 4-ylsulfonyl) biphenyl 3-yl] -1-oxo-1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 7 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.24 ml (0.97 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After addition of another 0.24 ml (0.97 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 4 h at 50 ° C, the reaction mixture was treated with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 77 mg (78% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.71 - 0.94 (m, 2 H), 0.97 - 1.29 (m, 2 H), 1.31 - 1.49 (m, 2 H), 1.57 - 1.77 (m, 3 H), 1.98 - 2.12 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.76 - 2.85 (m, 4 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.56 - 3.66 (m, 4 H), 4.61 - 4.73 (m, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.37 (m, 3 H), 7.40 (m, 2 H), 7.58 (m, 2 H), 7.72 (br. s, 3 H), 8.16 (d, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.71-0.94 (m, 2H), 0.97-1.29 (m, 2H), 1.31-1.49 (m, 2H), 1.57-1.77 ( m, 3H), 1.98 - 2.12 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.76 - 2.85 (m, 4H), 2.90 (dd, 1H ), 3.07 (dd, 1H), 3.56 - 3.66 (m, 4H), 4.61 - 4.73 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.17 - 7.23 ( m, 1H), 7.25-7.37 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.72 (br, s, 3H), 8.16 (d, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 675 [M+H-HC1]+. Beispiel 11 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 -LC-MS (Method 4): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m / z = 675 [M + H-HC1] + . Example 11 iraws-4- (aminomethyl) -N- {(2S) -3- [2'-methyl-5 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 -
[(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-[(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} cyclohexancarboxamid-
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Suspension von 33 mg (0.043 mmol) ίβΓί-ΒυΙγ1- { [ίΓαΜ5-4-({(25)-3-[2'^ε11ιγ1-5'-(ργΓΓθ1ϊ(ϋη-1- ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]- 1-oxo- l-[(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.076 ml (0.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach weiterer zweifacher Zugabe von 0.03 ml (0.12 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über Nacht bei RT oder 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 26 mg (83% d. Th.) der Titel Verbindung. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.96 (m, 2 H), 0.99 - 1.29 (m, 2 H), 1.32 - 1.48 (m, 2 H), 1.64 (m, 7 H), 1.98 - 2.12 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), (2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.81 - 2.94 (m, 1 H),A suspension of 33 mg (0.043 mmol) ίβΓί-ΒυΙγ1- {[ίΓαΜ5-4 - ({(25) -3- [2 '^ ε11ιγ1-5' - (ργΓΓθ1ϊ (ϋη-1-ylsulfonyl) biphenyl-3-yl ] - 1-oxo - [(2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 1.5 ml of 1, 4-dioxane was treated with 0.076 ml (0.3 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight After further addition of 0.03 ml (0.12 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring overnight 5 ml of acetonitrile were added to the reaction mixture at RT or 40 ° C., and the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum to give 26 mg (83% of theory) of the title compound. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.72 - 0.96 (m, 2H), 0.99 - 1.29 (m, 2H), 1.32 - 1.48 (m, 2H), 1.64 (m, 7H), 1.98 - 2.12 (m, 1 H), 2.23 (s, 3H), (2.55 - 2.63 (m, 2H), 2.81 - 2.94 (m, 1H),
3.02 - 3.15 (m, 5 H), 3.53 (s, 1 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 7.36 - 7.40 (m, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.62 - 7.74 (m, 3 H), 8.13 (d, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 659 [M+H-HC1]+. 3.02 - 3.15 (m, 5H), 3.53 (s, 1H), 4.60 - 4.73 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.40 (m, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 1H), 7.52 (d, 1H ), 7.62 - 7.74 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 9.97 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.52 (s, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 0.80 min; MS (ESIpos): m / z = 659 [M + H-HC1] + .
Beispiel 12 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-{(2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(2-oxo-Example 12 ira "Ä-4- (Aminomethyl) -N - {(l S 2 ') - 3- [5' - (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-l - [( 2-oxo-
2.3 -dihydro- 1 /i-benzimidazol-5 -yl)amino] propan-2-yl } cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid 2.3 -dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 127 mg (0.16 mmol) ieri-Butyl-{ [ira«Ä-4-({(2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl]- 1-oxo-l -[(2-0X0-2, 3-dihydro-l/i-benzimidazol -5-yl)amino]propan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 5.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.28 ml (1.1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.2 ml (0.8 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über 4 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 86 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 127 mg (0.16 mmol) of ieri-butyl- {[ira-A-4 - ({(2 L S ') - 3- [5' - (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1-oxo-l - [(2-0X0-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 5.6 ml of 1,4- Dioxane was mixed with 0.28 ml (1.1 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After further addition of 0.2 ml (0.8 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring for 4 h at 40 ° C, the reaction mixture was treated with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction, slurried in water and lyophilized. 86 mg (72% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (300 MHz, MeO#-d4): δ = ppm 0.90 - 1.12 (m, 2 H), 1.21 - 1.45 (m, 2 H), 1.45 - 1.59 (m, 1 H), 1.60 - 1.69 (m, 1 H), 1.73 - 1.90 (m, 3 H), 2.13 - 2.23 (m, 4 H), 2.72 (d, 2 H), 3.03 (dd, 1 H), 3.22 (dd, 1 H), 4.05 (s, 2 H), 4.77 (dd, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.18 (d, 7 H), 7.30 - 7.43 (m, 4 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.66 (dd, 1 H). Ή NMR (300 MHz, MeO # -d 4 ): δ = ppm 0.90-1.12 (m, 2H), 1.21-1.45 (m, 2H), 1.45-1.59 (m, 1H), 1.60-1.69 m, 1H), 1.73-1.90 (m, 3H), 2.13-2.23 (m, 4H), 2.72 (d, 2H), 3.03 (dd, 1H), 3.22 (dd, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.77 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.18 (d, 7H), 7.30-7.43 (m, 4H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 695 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.89 min; MS (ESIpos): m / z = 695 [M + H-HC1] + .
Beispiel 13 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(5- oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Example 13 ira "> y-4- (Aminomethyl) -N - [(2 l S) -3- [5 '- (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-l- { [4- (5-oxo-4,5-dihydro-1-il, 2,4-triazol-3-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Suspension von 66 mg (0.08 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl]- 1-oxo-l -{ [4-(5-oxo-4, 5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]amino }propan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)-methyl]carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.1 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über 3 h bei 45-50°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 52 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 66 mg (0.08 mmol) of ieri-butyl - [(ira «A-4- {[(2 l S ') - 3- [5' - (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1-oxo-l - {[4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, il, 2,4-triazol-3-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) Methyl] carbamate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.1 ml (0.4 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After further addition of 0.1 ml (0.4 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring for 3 h at 45-50 ° C, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 52 mg (84% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.92 - 1.12 (m, 2 H), 1.24 - 1.47 (m, 2 H), 1.48 - 1.61 (m, 1 H), 1.62 - 1.72 (m, 1 H), 1.74 - 1.91 (m, 3 H), 2.20 (m, 4 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 4.04 - 4.08 (m, 2 H), 7.10 - 7.25 (m, 7 H), 7.31 - 7.42 (m, 3 H), 7.52 - 7.55 (m, 1 H), 7.60 - 7.74 (m, 1 H). : H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ): δ = ppm 0.92-1.12 (m, 2H), 1.24-1.47 (m, 2H), 1.48-1.61 (m, 1H), 1.62-1.72 m, 1H), 1.74-1.91 (m, 3H), 2.20 (m, 4H), 2.70-2.77 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 4.04 - 4.08 (m, 2H), 7.10 - 7.25 (m, 7H), 7.31 - 7.42 (m, 3H), 7.52 - 7.55 (m, 1H ), 7.60 - 7.74 (m, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 722 [M+H-HC1]+. Beispiel 14 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-6-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid LC-MS (Method 4): R t = 0.91 min; MS (ESIpos): m / z = 722 [M + H-HC1] + . Example 14 3 '- [(2S) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazole-5-yl) yl) phenyl] amino} propyl] -6-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 23 mg (0.026 mmol) tert-Butyl-4-[({y-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 - yl)phenyl]amino }propyl]-6-methylbiphenyl-3-yl}carbonyl) amino]piperidin-l-carboxylat in 1.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.05 ml (0.18 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.03 ml (0.13 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan und rühren über 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgenommen und lyophilisiert. Man erhielt 19 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.97 (m, 2 H), 1.03 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 - 1.53 (m, 2 H), 1.70 (m, 5 H), 1.85 - 1.97 (m, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 2.82 - 3.04 (m, 3 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.93 - 4.10 (m, 1 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.33 (m, 4 H), 7.78 (d, 7 H), 7.95 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.57 - 8.82 (m, 2 H), 10.54 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 664 [M+H-HC1]+. Beispiel 15 A suspension of 23 mg (0.026 mmol) of tert-butyl 4 - [({y - [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1 ] amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -6-methyl-biphenyl-3-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate 1.6 ml of 1,4-dioxane were mixed with 0.05 ml (0.18 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After further addition of 0.03 ml (0.13 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring for 48 h at RT, the reaction mixture was treated with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction, taken up in water and lyophilized. 19 mg (95% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.75-0.97 (m, 2H), 1.03-1.30 (m, 2H), 1.34-1.53 (m, 2H), 1.70 (m, 5 H), 1.85 - 1.97 (m, 2H), 2.03 - 2.13 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.56 - 2.63 (m, 2H), 2.82 - 3.04 (m, 3H) , 3.10 (dd, 1H), 3.93-4.10 (m, 1H), 4.65-4.77 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.33 (m, 4H), 7.78 (i.e. , 7H), 7.95 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.57 - 8.82 (m, 2H), 10.54 (s, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 0.65 min; MS (ESIpos): m / z = 664 [M + H-HC1] + . Example 15
3'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 3 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazole-5 - yl) phenyl] amino} propyl] -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 28 mg (0.033 mmol) tert-Butyl-4-[({y-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 - yl)phenyl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 1.2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.08 ml (0.33 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 22 mg (88% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of 28 mg (0.033 mmol) of tert-butyl-4 - [({y - [(2S) -2- {[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -cyclohexyl) carbonyl 1 ] amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate 1.2 ml of 1,4-dioxane were mixed with 0.08 ml (0.33 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile, and the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 22 mg (88% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.78 - 0.95 (m, 2 H), 1.05 - 1.17 (m, 1 H), 1.17 - 1.29 (m, 1 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.47 - 1.55 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 5 H), 1.89 - 1.98 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.87 - 3.04 (m, 3 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.98 - 4.09 (m, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.78 (m, 6 H), 7.96 (d, 2 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 8.62 - 8.81 (m, 2 H), 10.49 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 630 [M+H-HC1]+. : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.78-0.95 (m, 2H), 1.05-1.17 (m, 1H), 1.17-1.29 (m, 1H), 1.37-1.47 ( m, 1H), 1.47 - 1.55 (m, 1H), 1.64 - 1.82 (m, 5H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 2.06 - 2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.87 - 3.04 (m, 3 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.98 - 4.09 (m, 1 H), 4.66 - 4.76 (m, 1 H ), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.28 - 7.37 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.78 (m, 6H), 7.96 (d, 2H), 8.18 - 8.24 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.62 - 8.81 (m, 2H), 10.49 (s, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 0.65 min; MS (ESIpos): m / z = 630 [M + H-HC1] + .
Beispiel 16 3'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amin)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amin}propyl] -N-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-6-methylbiphenyl-3-carboxamid- Hydrochlorid Example 16 3 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amine) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amine} propyl] - N - (3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl) -6-methylbiphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 19 mg (0.021 mmol) tert-Butyl-6-[({y-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 - yl)phenyl] amino } propyl] -6-methylbipheny 1-3 -yl } carbonyl)amino] -3 -azabicyclo [3.1.0] hexan-3 - carboxylat in 0.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.05 ml (0.21 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.03 ml (0.11 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgenommen und lyophilisiert. Man erhielt 13 mg (79% d. Th.) der Titel Verbindung. A suspension of 19 mg (0.021 mmol) of tert-butyl-6 - [({y - [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -cyclohexyl) carbonyl 1 ] amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -6-methylbiphenyl-1-yl-1-yl} -carbonyl) -amino] -3-azabicyclo [ 3.1.0] hexane-3-carboxylate in 0.6 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.05 ml (0.21 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After further addition of 0.03 ml (0.11 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring for 48 h at RT, the reaction mixture was treated with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off, taken up in water and lyophilized. 13 mg (79% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.97 (m, 3 H), 1.01 - 1.29 (m, 3 H), 1.34 - 1.53 (m, 3 H), 1.70 (s, 4 H), 1.96 (br. s., 2 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 2.98 - 3.03 (m, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.64 - 4.78 (m, 1 H), 7.11 - 7.21 (m, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 5 H), 7.64 (s, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.80 (m, 5 H), 7.98 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 8.87 - 9.05 (m, 1 H), 9.39 - 9.56 (m, 1 H), 10.50 - 10.62 (m, 1 H). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.74-0.97 (m, 3H), 1.01-1.29 (m, 3H), 1.34-1.53 (m, 3H), 1.70 (s, 4 H), 1.96 (br., 2H), 2.03 - 2.14 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.55 - 2.64 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.98 - 3.03 (m, 1H), 3.10 (dd, 1H), 4.64 - 4.78 (m, 1H), 7.11 - 7.21 (m, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 5H), 7.64 ( s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.80 (m, 5H), 7.98 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.87-9.05 ( m, 1H), 9.39-9.56 (m, 1H), 10.50-10.62 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 662 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.65 min; MS (ESIpos): m / z = 662 [M + H-HC1] + .
Beispiel 17 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3- [6-methyl-3'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amin}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 17 iraws-4- (aminomethyl) -N- [(2S) -3- [6-methyl-3 '- (morpholin-4-ylcarbonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - {[4 - (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amine} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 119 mg (0.16 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[6-methyl-3'-(morpholin-4- ylcarbonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 5.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.27 ml (1.1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 71 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 119 mg (0.16 mmol) of ieri-butyl - [(ira «A-4- {[(2 L S ') - 3- [6-methyl-3' - (morpholin-4-ylcarbonyl) biphenyl-3 -yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl] -carbamate in 5.6 ml of 1,4- Dioxane was treated with 0.27 ml (1.1 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 71 mg (65% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.95 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 2 H), 1.35 - 1.47 (m, 1 H), 1.49 - 1.58 (m, 1 H), 1.63 - 1.78 (m, 3 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.56 - 2.65 (m, 2 H), 2.86 (dd, 1 H), 3.03 (dd, 1 H), 3.51 - 3.66 (m, 4 H), 4.59 - 4.72 (m, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 3 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.38 (m, 2 H), 7.42 - 7.50 (m, 1 H), 7.77 (m, 6 H), 7.95 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.44 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = ppm 0.76 - 0.95 (m, 2 H), 1:05 to 1:31 (m, 2 H), 1:35 to 1:47 (m, 1 H), 1:49 to 1:58 ( m, 1H), 1.63 - 1.78 (m, 3H), 2.02 - 2.12 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.56 - 2.65 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H ), 3.03 (dd, 1H), 3.51 - 3.66 (m, 4H), 4.59 - 4.72 (m, 1H), 7.10 - 7.21 (m, 3H), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 1H), 7.77 (m, 6H), 7.95 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 10.44 (s, 1H ).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H-HC1]+. Beispiel 18 5'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}-2'-methylbiphenyl-3- carboxamid-Hydrochlorid LC-MS (Method 4): R t = 0.86 min; MS (ESIpos): m / z = 651 [M + H-HC1] + . Example 18 5 '- [(2S) -2 - ({[ira.A-4- (Aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (l / i-tetrazole-5- yl) phenyl] amino} propyl] - N - {2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl} -2'-methylbiphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 42 mg (0.05 mmol) tert-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-[3'-({2-[2-(2- methoxyethoxy)ethoxy] ethyl } carbamoyl)-6-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.09 ml (0.35 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.04 ml (0.15 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 30 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 42 mg (0.05 mmol) of tert-butyl - [(irani-4- {[(2S) -3- [3 '- ({2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl} carbamoyl) - 6-methylbiphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl-cyclohexyl) -methyl] -carbamate in 1.5 ml 1,4-Dioxane was treated with 0.09 ml (0.35 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After addition of another 0.04 ml (0.15 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 48 h at RT, the reaction mixture was treated with 5 ml of acetonitrile, and the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 30 mg (76% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.96 (m, 1 H), 1.03 - 1.30 (m, 2 H), 1.33 - 1.47 (m, 1 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.61 - 1.78 (m, 4 H), 2.01 - 2.11 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.38 - 3.42 (m, 2 H), 3.43 - 3.53 (m, 9 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 7.10 - 7.21 (m, 3 H), 7.35 - 7.42 (m, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 1 H), 7.67 (br. s, 3 H), 7.77 (m, 5 H), 7.94 (d, 2 H), 8.16 (d, 1 H), 8.51 - 8.59 (m, 1 H), 10.46 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.76-0.96 (m, 1H), 1.03-1.30 (m, 2H), 1.33-1.47 (m, 1H), 1.47-1.58 ( m, 1H), 1.61 - 1.78 (m, 4H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.55 - 2.64 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H ), 3.02 (dd, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.38 - 3.42 (m, 2H), 3.43 - 3.53 (m, 9H), 4.59 - 4.70 (m, 1H), 7.10 - 7.21 (m, 3H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.43 - 7.52 (m, 1H), 7.67 (br, s, 3H), 7.77 (m, 5H), 7.94 (d, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.51 - 8.59 (m, 1H), 10.46 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 727 [M+H-HC1]+. Beispiel 19 LC-MS (Method 4): R t = 0.82 min; MS (ESIpos): m / z = 727 [M + H-HC1] + . Example 19
5'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2'-methyl-N-[l-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]biphenyl-3-carboxamid- Hydrochlorid 5 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira -4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl ) phenyl] amino} propyl] -2'-methyl-N- [1- (propan-2-yl) piperidin-4-yl] biphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 44 mg (0.05 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-(6-methyl-3'-{ [l-(propan-2- yl)piperidin-4-yl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)- 1-oxo-l -{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.8 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 42 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 44 mg (0.05 mmol) of ieri-butyl - [(ira "5-4- {[(2 L S r ) -3- (6-methyl-3 '- {[1- (propan-2-yl ) piperidin-4-yl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1-oxo-1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl ) Methyl] carbamate in 1.8 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.1 ml (0.4 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 42 mg (96% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.21 (m, 2 H), 1.24 (d, 6 H), 1.36 - 1.48 (m, 1 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.63 - 1.80 (m, 3 H), 1.89 - 2.04 (m, 4 H), 2.09 - 2.16 (m, 4 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.86 (dd, 1 H), 2.96 - 3.12 (m, 3 H), 3.39 - 3.45 (m, 1 H), 3.93 - 4.12 (m, 1 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 7.12 - 7.24 (m, 3 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.70 - 7.87 (m, 7 H), 7.96 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.52 - 8.62 (m, 1 H), 10.48 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75-0.96 (m, 2H), 1.02-1.21 (m, 2H), 1.24 (d, 6H), 1.36-1.48 (m, 1H) H), 1.49 - 1.60 (m, 1H), 1.63 - 1.80 (m, 3H), 1.89 - 2.04 (m, 4H), 2.09 - 2.16 (m, 4H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.86 (dd, 1H), 2.96 - 3.12 (m, 3H), 3.39 - 3.45 (m, 1H), 3.93 - 4.12 (m, 1H), 4.59 - 4.70 (m, 1H) , 7.12 - 7.24 (m, 3H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.70-7.87 (m, 7H), 7.96 (d, 2H), 8.19 (i.e. , 1H), 8.52 - 8.62 (m, 1H), 10.48 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 706 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.70 min; MS (ESIpos): m / z = 706 [M + H-HC1] + .
Beispiel 20 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}-6-methylbiphenyl-3- carboxamid-Hydrochlorid Example 20 3 '- [(2S) -2 - ({[ira.A-4- (Aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (l / i-tetrazole-5-yl] yl) phenyl] amino} propyl] - N - {2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl} -6-methylbiphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 45 mg (0.05 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[5'-({2-[2-(2- methoxyethoxy)ethoxy] ethyl } carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.38 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 19 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 45 mg (0.05 mmol) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- [5 '- ({2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl} carbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 1.5 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.1 ml (0.38 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile, and the resulting precipitate was filtered off with suction and purified by chromatography via HPLC (Method 8). 19 mg (47% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.95 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.32 - 1.52 (m, 2 H), 1.57 - 1.78 (m, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.59 (d, 2 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 3.34 - 3.41 (m, 7 H), 3.43 - 3.53 (m, 9 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.12 - 7.19 (m, 1 H), 7.26 - 7.35 (m, 4 H), 7.55 (d, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 7.69 - 7.74 (m, 1 H), 7.85 (d, 2 H), 8.09 (d, 1 H), 8.42 - 8.49 (m, 1 H), 10.08 (s, 1 H). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.74-0.95 (m, 2H), 1.01-1.30 (m, 2H), 1.32-1.52 (m, 2H), 1.57-1.78 (m , 3H), 2.02 - 2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.59 (d, 2H), 2.89 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.17 (s , 3H), 3.34 - 3.41 (m, 7H), 3.43 - 3.53 (m, 9H), 4.65 - 4.76 (m, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.26 - 7.35 (m , 4H), 7.55 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.69-7.74 (m, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.09 (d, 1H), 8.42-8.49 (m, 1H), 10.08 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 727 [M+H-HC1]+. Beispiel 21 LC-MS (Method 4): R t = 0.80 min; MS (ESIpos): m / z = 727 [M + H-HC1] + . Example 21
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}-6-methylbiphenyl-3- carboxamid-Hydrochlorid 3 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira -4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl ) phenyl] amino} propyl] - N - {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl} -6-methylbiphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 56 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[5'-({2-[2-(2- hydroxyethoxy)ethoxy] ethyl } carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.1 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.48 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 40 mg (73% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of 56 mg (0.07 mmol) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- [5 '- ({2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl} carbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.1 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.12 ml (0.48 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 40 mg (73% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.94 (m, 2 H), 1.05 - 1.16 (m, 1 H), 1.16 - 1.28 (m, 1 H), 1.36 - 1.44 (m, 1 H), 1.45 - 1.52 (m, 1 H), 1.61 - 1.77 (m, 3 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.37 (m, 4 H), 3.42 (m, 3 H), 3.46 - 3.52 (m, 7 H), 4.67 - 4.76 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 4 H), 7.64 - 7.75 (m, 5 H), 7.78 (d, 2 H), 7.95 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.43 - 8.51 (m, 1 H), 10.48 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.77-0.94 (m, 2H), 1.05-1.16 (m, 1H), 1.16-1.28 (m, 1H), 1.36-1.44 (m , 1H), 1.45 - 1.52 (m, 1H), 1.61 - 1.77 (m, 3H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.37 (m, 4H), 3.42 (m, 3H), 3.46 - 3.52 (m, 7H), 4.67 - 4.76 (m , 1H), 7.13 - 7.18 (m, 1H), 7.27 - 7.37 (m, 4H), 7.64 - 7.75 (m, 5H), 7.78 (d, 2H), 7.95 (d, 2H) , 8.19 (d, 1H), 8.43 - 8.51 (m, 1H), 10.48 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 713.6 [M+H-HC1]+. Beispiel 22 LC-MS (Method 4): R t = 0.77 min; MS (ESIpos): m / z = 713.6 [M + H-HC1] + . Example 22
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl}-2-methylbiphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid 3 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira -4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl ) phenyl] amino} propyl] - N - {2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl} -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 53 mg (0.065 mmol) tert-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-[4'-({2-[2-(2- methoxyethoxy)ethoxy] ethyl } carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.11 ml (0.45 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 39 mg (76% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of 53 mg (0.065 mmol) of tert-butyl - [(irani-4- {[(2S) -3- [4 '- ({2- [2- (2-methoxyethoxy) ethoxy] ethyl} carbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.0 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.11 ml (0.45 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 39 mg (76% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.97 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 - 1.54 (m, 2 H), 1.60 - 1.77 (m, 3 H), 1.99 - 2.15 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.34 - 3.43 (m, 4 H), 3.45 - 3.55 (m, 8 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.09 - 7.37 (m, 5 H), 7.64 - 7.85 (m, 8 H), 7.97 (d, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 8.44 - 8.53 (m, 1 H), 10.49 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.76-0.97 (m, 2H), 1.01-1.30 (m, 2H), 1.34-1.54 (m, 2H), 1.60-1.77 ( m, 3H), 1.99-2.15 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.56-2.64 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.34 - 3.43 (m, 4H), 3.45 - 3.55 (m, 8H), 4.65 - 4.76 (m, 1H), 7.09 - 7.37 (m, 5H), 7.64 - 7.85 (m, 8H), 7.97 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.44-8.53 (m, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 727.6 [M+H-HC1]+. Beispiel 23 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-LC-MS (Method 4): R t = 0.80 min; MS (ESIpos): m / z = 727.6 [M + H-HC1] + . Example 23 ira "> y-4- (Aminomethyl) -N - [(2 l S) -3- [5 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-l- { [4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Suspension von 83 mg (0.11 mmol) feri-Butyl-[(ira -4-{ [(2lS')-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl]- 1-oxo-l -{ [4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}propan- 2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 4.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.19 ml (0.76 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 45 mg (59% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of 83 mg (0.11 mmol) of feri-butyl - [(ira-4-{[(2 L S ') - 3- [5' - (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1- oxo-l - {[4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 4.0 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.19 ml (0.76 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 45 mg (59% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.33 - 1.52 (m, 2 H), 1.58 - 1.78 (m, 3 H), 2.00 - 2.15 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 (s, 6 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.42 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.61 (dd, 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 6 H), 8.19 (d, 1 H), 10.47 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.75-0.95 (m, 2H), 1.01-1.30 (m, 2H), 1.33-1.52 (m, 2H), 1.58-1.78 ( m, 3H), 2.00 - 2.15 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.59 (s, 6H), 2.91 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.65-7.77 (m, 6H), 8.19 (d, 1H), 10.47 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 661.5 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.93 min; MS (ESIpos): m / z = 661.5 [M + H-HC1] + .
Beispiel 24 ira«1y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS')-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-3-{3'-[(4- methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxopropan-2-yl] cyclohexancarboxamid- Hydrochlorid Example 24 ira «1 y-4- (Aminomethyl) -N - [(2 l S ') - l- {[4- (3-chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] amino} -3- {3 '- [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] biphenyl-3-yl} -1-oxopropan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 14 mg (0.02 mmol) tert-Butyl-[(trans- -{ [(2S)-l-{ [4-(3-chlor- H-l,2,4- triazol-5 -yl)phenyl] amino } -3 - { 3 '- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3 -y 1 } - 1 -oxopropan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat in 0.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.03 ml (0.13 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 11 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 14 mg (0.02 mmol) of tert-butyl - [(trans - - {[(2S) -l- {[4- (3-chloro-Hl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino } -3 - {3 '- [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] biphenyl-3-yl} - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 0.5 ml of 1,4- Dioxane was treated with 0.03 ml (0.13 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 11 mg (75% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.02 - 1.16 (m, 1 H), 1.16 - 1.28 (m, 1 H), 1.36 - 1.52 (m, 2 H), 1.60 - 1.76 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.72 - 2.79 (m, 3 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.04 - 3.17 (m, 3 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 7.27 - 7.43 (m, 3 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.64 - 7.82 (m, 8 H), 7.89 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 10.87 - 11.02 (m, 1 H), 14.72 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75-0.95 (m, 2H), 1.02-1.16 (m, 1H), 1.16-1.28 (m, 1H), 1.36-1.52 (m , 2H), 1.60 - 1.76 (m, 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 2.72 - 2.79 (m, 3H), 2.93 (dd, 1 H), 3.04 - 3.17 (m, 3H), 4.68 - 4.78 (m, 1H), 7.27 - 7.43 (m, 3H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.64 - 7.82 (m, 8 H), 7.89 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.87 - 11.02 (m, 1H), 14.72 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 683.5 [M+H-HC1]+. Beispiel 25 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}-2-methylbiphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid LC-MS (Method 4): R t = 0.66 min; MS (ESIpos): m / z = 683.5 [M + H-HC1] + . Example 25 3 '- [(2S) -2- ({[ira-Ä- 4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazole-5-yl) yl) phenyl] amino} propyl] - N - {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl} -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 55 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-[4'-({2-[2-(2- hydroxyethoxy)ethoxy] ethyl } carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.05 ml (0.2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 27 mg (51 % d. Th.) der Titel Verbindung . Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.30 (m, 2 H), 1.46 (br. s., 2 H), 1.61 - 1.77 (m, 3 H), 2.01 - 2.15 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.33 - 3.55 (m, 16 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 7.09 - 7.38 (m, 5 H), 7.68 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.79 (m, 4 H), 7.98 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 8.51 (t, 1 H), 10.54 (s, 1 H). A suspension of 55 mg (0.07 mmol) of tert-butyl - [(irani-4- {[(2S) -3- [4 '- ({2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl} carbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.0 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.12 ml (0.5 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After addition of another 0.05 ml (0.2 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 48 h at RT, the reaction mixture was treated with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off, suspended in water and lyophilized. 27 mg (51% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.74-0.96 (m, 2H), 1.02-1.30 (m, 2H), 1.46 (br, s, 2H), 1.61-1.77 ( m, 3H), 2.01 - 2.15 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.54 - 2.63 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.33 - 3.55 (m, 16H), 4.64 - 4.76 (m, 1H), 7.09 - 7.38 (m, 5H), 7.68 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (m, 4H), 7.98 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 10.54 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 713.6 [M+H-HC1]+. Beispiel 26 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)- 1- { [4-(3-chlor-4/M ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino } -3-[4'- (mo holin-4-ylcarbonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxopropan-2-yl }cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid LC-MS (Method 4): R t = 0.75 min; MS (ESIpos): m / z = 713.6 [M + H-HC1] + . Example 26 iraws-4- (aminomethyl) -N- {(2S) -1- {[4- (3-chloro-4 / M, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3- [ 4'- (Moholin-4-ylcarbonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxopropan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 52 mg (0.07 mmol) ίβΓί-ΒυΙγ1- { [ίΓαΜ5-4-({(25)-1-{ [4-(3-ο1ι1θΓ-4/ί-1,2,4- triazol-5-yl)phenyl]amino}-3-[4'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxopropan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 42 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 52 mg (0.07 mmol) ίβΓί-ΙυΙγ1- {[ίΓαΜ5-4 - ({(25) -1- {[4- (3-α1-thio-4 / 1,2,4-triazole-5- yl) phenyl] amino} -3- [4 '- (morpholin-4-ylcarbonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 2.0 ml of 1,4-dioxane was added 0.12 ml (0.5 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 42 mg (87% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.73 - 0.95 (m, 2 H), 0.97 - 1.28 (m, 2 H), 1.31 - 1.52 (m, 2 H), 1.57 - 1.76 (m, 3 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 3.49 - 3.69 (m, 8 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 7.34 - 7.38 (m, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.60 (s, 1 H), 7.62 - 7.78 (m, 7 H), 7.88 (d, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 14.67 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.73-0.95 (m, 2H), 0.97-1.28 (m, 2H), 1.31-1.52 (m, 2H), 1.57-1.76 (m , 3H), 2.04 - 2.17 (m, 1H), 2.55 - 2.64 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.49 - 3.69 (m, 8H) , 4.65 - 4.76 (m, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 7.34 - 7.38 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.62 - 7.78 (m, 7H), 7.88 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 10.46 (s, 1H), 14.67 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 670.5 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.83 min; MS (ESIpos): m / z = 670.5 [M + H-HC1] + .
Beispiel 27 ira«1y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS')-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-3-{4'-[(4- methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxopropan-2-yl] cyclohexancarboxamid- Hydrochlorid Example 27 ira «1 y-4- (Aminomethyl) -N - [(2 l S ') - l- {[4- (3-chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] amino} -3- {4 '- [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] biphenyl-3-yl} -1-oxopropan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 69 mg (0.07 mmol) feri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4- triazol-5-yl)phenyl]amino } -3-{ 4'-[(4-methylpiperazin-l -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl }- 1 -oxopropan- 2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.15 ml (0.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 61 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 69 mg (0.07 mmol) feri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S,) -l- {[4- (3-chloro-4 / il, 2,4- triazol-5-yl) phenyl] amino} -3- {4 '- [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] biphenyl-3-yl} -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.6 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.15 ml (0.6 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 61 mg (95% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.00 - 1.30 (m, 2 H), 1.33 - 1.54 (m, 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 3 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.75 (m, 3 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.00 - 3.17 (m, 4 H), 3.31 - 3.43 (m, 4 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 7.64 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.76 (d, 2 H), 7.79 - 7.86 (m, 3 H), 7.89 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 10.97 - 11.15 (m, 1 H), 14.61 - 14.90 (m, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.75-0.95 (m, 2H), 1.00-1.30 (m, 2H), 1.33-1.54 (m, 2H), 1.59-1.77 ( m, 3H), 2.04-2.16 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.75 (m, 3H), 2.93 (dd, 1H), 3.00-3.17 (m, 4H ), 3.31 - 3.43 (m, 4H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.64 (s, 1 H), 7.70 (d, 2 H), 7.76 (d, 2 H), 7.79 - 7.86 (m, 3 H), 7.89 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 10.55 (s, 1H), 10.97 - 11.15 (m, 1H), 14.61 - 14.90 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 683.5 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.65 min; MS (ESIpos): m / z = 683.5 [M + H-HC1] + .
Beispiel 28 5'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-N-{2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy]ethyl}-2'-methylbiphenyl-3- carboxamid-Hydrochlorid Example 28 5 '- [(2S) -2 - ({[ira.A-4- (Aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (l / i-tetrazole-5-yl) yl) phenyl] amino} propyl] - N - {2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl} -2'-methylbiphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 55 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-[3'-({2-[2-(2- hydroxyethoxy)ethoxy] ethyl } carbamoyl)-6-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.07 ml (0.27 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 31 mg (60% d. Th.) der Titel Verbindung . Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.78 - 0.94 (m, 2 H), 1.06 - 1.28 (m, 2 H), 1.35 - 1.48 (m,A suspension of 55 mg (0.07 mmol) of tert-butyl - [(irani-4- {[(2S) -3- [3 '- ({2- [2- (2-hydroxyethoxy) ethoxy] ethyl} carbamoyl) - 6-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl-cyclohexyl) -methyl] -carbamate in 2.0 ml 1,4-Dioxane was mixed with 0.12 ml (0.5 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. After adding another 0.07 ml (0.27 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 48 h at RT, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off, suspended in water and lyophilized. 31 mg (60% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.78-0.94 (m, 2H), 1.06-1.28 (m, 2H), 1.35-1.48 (m,
1 H), 1.49 - 1.56 (m, 1 H), 1.64 - 1.77 (m, 3 H), 2.05 - 2.12 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.55 - 2.61 (m,1 H), 1.49 - 1.56 (m, 1H), 1.64 - 1.77 (m, 3H), 2.05 - 2.12 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.55 - 2.61 (m,
2 H), 2.86 (dd, 1 H), 3.04 (dd, 1 H), 3.40 (m, 7 H), 3.46 - 3.53 (m, 8 H), 4.61 - 4.69 (m, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 3 H), 7.38 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 2 H), 7.78 (d, 3 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H), 7.97 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 8.54 (t, 1 H), 10.46 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 713.6 [M+H-HC1] 2H), 2.86 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 3.40 (m, 7H), 3.46 - 3.53 (m, 8H), 4.61 - 4.69 (m, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 3H), 7.38 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.78 (d, 3H), 7.79-7.83 (m, 1H ), 7.97 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 10.46 (s, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 0.77 min; MS (ESIpos): m / z = 713.6 [M + H-HC1]
Beispiel 29 Example 29
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-[2-(morpholin-4-yl)ethyl]biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid 3 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira -4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl ) phenyl] amino} propyl] - N - [2- (morpholin-4-yl) ethyl] biphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 40 mg (0.05 mmol) feri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(3'-{ [2-(morpholin-4- yl)ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1-oxo- 1- { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.09 ml (0.36 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.09 ml (0.36 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 24 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 37 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 40 mg (0.05 mmol) of feri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S , ) -3- (3 '- {[2- (morpholin-4-yl) ethyl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1-oxo-1- {[4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 1.5 ml 1,4-Dioxane was mixed with 0.09 ml (0.36 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. After addition of another 0.09 ml (0.36 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 24 h at RT, the reaction mixture was treated with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction, suspended in water and lyophilized. 37 mg (92% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.97 (m, 2 H), 0.99 - 1.28 (m, 2 H), 1.30 - 1.56 (m, 2 H), 1.59 - 1.76 (m, 3 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.05 - 3.18 (m, 3 H), 3.30 - 3.35 (m, 4H), 3.65 - 3.74 (m, 3 H), 3.76 - 3.86 (m, 2 H), 3.89 - 4.00 (m, 2 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.69 - 7.90 (m, 8 H), 7.96 (d, 2 H), 8.18 - 8.28 (m, 2 H), 8.98 - 9.06 (m, 1 H), 10.57 (s, 1 H). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.72-0.97 (m, 2H), 0.99-1.28 (m, 2H), 1.30- 1.56 (m, 2H), 1.59- 1.76 (m , 3H), 2.07 - 2.19 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 3.05 - 3.18 (m, 3H), 3.30 - 3.35 (m, 4H ), 3.65 - 3.74 (m, 3H), 3.76 - 3.86 (m, 2H), 3.89 - 4.00 (m, 2H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.69-7.90 (m, 8H), 7.96 (d, 2H), 8.18 - 8.28 (m, 2H ), 8.98 - 9.06 (m, 1H), 10.57 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 680.5 [M+H-HC1]+. Beispiel 30 LC-MS (Method 4): R t = 0.62 min; MS (ESIpos): m / z = 680.5 [M + H-HC1] + . Example 30
3'-[(2lS,)-2-({ [ira«>y-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-3 '- [(2 l S) -2 - ({[ira "> y-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {[4- (3-chloro-4 / il, 2, 4-triazol-
5-yl)phenyl]amino}-3-oxopropyl]-N-[l-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]biphenyl-3-carboxamid-5-yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -N- [l- (propane-2-yl) piperidin-4-yl] biphenyl-3-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Suspension von 49 mg (0.06 mmol) feri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4- triazol-5-yl)phenyl]amino } -1 -oxo-3-(3'- { [1 -(propan-2-yl)piperidin-4-yl]carbamoyl }biphenyl-3- yl)propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.8 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.42 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 45 mg (94% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of 49 mg (0.06 mmol) of feri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S , ) -l- {[4- (3-chloro-4 / il, 2,4- triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -1-oxo-3- (3'-{[1- (propan-2-yl) -piperidin-4-yl] -carbamoyl} -biphenyl-3-yl) -propane-2-one yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 1.8 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.1 ml (0.42 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 45 mg (94% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.01 - 1.20 (m, 2 H), 1.25 (d, 6 H), 1.35 - 1.53 (m, 3 H), 1.59 - 1.77 (m, 4 H), 1.94 - 2.05 (m, 4 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.01 - 3.17 (m, 3 H), 3.31 - 3.41 (m, 3 H), 3.99 - 4.11 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 7.72 - 7.85 (m, 9 H), 7.87 (d, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 10.02 - 10.13 (m, 1 H), 10.54 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75-0.95 (m, 2H), 1.01-1.20 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.35- 1.53 (m, 3 H), 1.59 - 1.77 (m, 4H), 1.94 - 2.05 (m, 4H), 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H) , 3.01 - 3.17 (m, 3H), 3.31 - 3.41 (m, 3H), 3.99 - 4.11 (m, 1H), 4.67 - 4.78 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.72 - 7.85 (m, 9H), 7.87 (d, 2H), 8.12 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.02 - 10.13 (m, 1H), 10.54 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 725.6 [M+H-HC1]+. Beispiel 31 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - { 3'- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid LC-MS (Method 4): R t = 0.70 min; MS (ESIpos): m / z = 725.6 [M + H-HC1] + . Example 31 iraws-4- (aminomethyl) -N- [(2S) -3 - {3'- [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] biphenyl-3-yl} -1-oxo-1 - {[ 4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 47 mg (0.06 mmol) feri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-{3'-[(4-methylpiperazin-l- yl)carbony l]biphenyl-3 -yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.11 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.03 ml (0.13 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 24 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 43 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 47 mg (0.06 mmol) of ferric butyl [(1α-γ-4- {[(2 L S ') -3- {3' - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] biphenyl 3 -yl} - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.0 ml 1, 4-dioxane was mixed with 0.11 ml (0.4 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After addition of another 0.03 ml (0.13 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 24 h at RT, the reaction mixture was treated with 5 ml of acetonitrile, and the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 43 mg (88% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.68 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.26 (m, 2 H), 1.34 - 1.53 (m, 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.03 - 3.19 (m, 4 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 3 H), 7.47 - 7.56 (m, 2 H), 7.63 - 7.84 (m, 9 H), 7.96 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 10.60 (s, 1 H), 10.89 (br. s, 1H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.68-0.96 (m, 2H), 1.02-1.26 (m, 2H), 1.34-1.53 (m, 2H), 1.59-1.7 (m , 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.55 - 2.63 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.93 (dd, 1H), 3.03 - 3.19 (m, 4H) , 4.68 - 4.79 (m, 1H), 7.27 - 7.42 (m, 3H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.63 - 7.84 (m, 9H), 7.96 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 10.60 (s, 1H), 10.89 (br, s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 650.5 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.61 min; MS (ESIpos): m / z = 650.5 [M + H-HC1] + .
Beispiel 32 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-[l-(propan-2-yl)piperidin-4-yl]biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid Example 32 3 '- [(2S) -2 - ({[ira.A-4- (Aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (l / i-tetrazole-5-yl) yl) phenyl] amino} propyl] - N - [1- (propan-2-yl) piperidin-4-yl] biphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 47 mg (0.06 mmol) ier^Butyl-[(iraws-4-{ [(2S)-l-oxo-3-(3'-{ [l-(propan-2- yl)piperidin-4-yl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1- { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über 48 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 36 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 47 mg (0.06 mmol) of tert-butyl [(iraws-4- {[(2S) -l-oxo-3- (3 '- {[1- (propan-2-yl) -piperidine-4] yl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) - 1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.0 ml of 1, 4-dioxane was mixed with 0.1 ml (0.4 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 48 h at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 36 mg (77% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.01 - 1.20 (m, 2 H), 1.25 (m, 8 H), 1.34 - 1.54 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m, 3 H), 1.90 - 2.18 (m, 6 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 2.99 - 3.18 (m, 3 H), 3.97 - 4.13 (m, 1 H), 4.66 - 4.79 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 3 H), 7.67 (s, 1 H), 7.71 - 7.86 (m, 7 H), 7.96 (d, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 9.84 - 9.97 (m, 1 H), 10.56 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75-0.95 (m, 2H), 1.01-1.20 (m, 2H), 1.25 (m, 8H), 1.34-1.54 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m, 3H), 1.90 - 2.18 (m, 6H), 2.54 - 2.63 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 2.99 - 3.18 (m, 3H) , 3.97 - 4.13 (m, 1H), 4.66 - 4.79 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 3H), 7.67 (s , 1H), 7.71-7.86 (m, 7H), 7.96 (d, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 9.84 - 9.97 (m, 1H), 10.56 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 692.6 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.65 min; MS (ESIpos): m / z = 692.6 [M + H-HC1] + .
Beispiel 33 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-2-methylbiphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid Example 33 3 '- [(2S) -2 - ({[ira-Ä- 4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazole-5-yl) yl) phenyl] amino} propyl] - N - (3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl) -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 51 mg (0.06 mmol) tert-Butyl-6-[({ -[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 - yl)phenyl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3- carboxylat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.15 ml (0.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.07 ml (0.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 48 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 37 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.97 (m, 2 H), 1.02 - 1.28 (m, 2 H), 1.34 - 1.53 (m, 2 H), 1.62 - 1.77 (m, 3 H), 1.95 - 2.02 (m, 2 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.56 - 2.65 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 2.98 - 3.04 (m, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.33 - 3.36 (m, 5 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.28 - 7.37 (m, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.79 (d, 2 H), 7.83 (br. s., 3 H), 7.98 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 8.90 - 9.06 (m, 1 H), 9.44 - 9.59 (m, 1 H), 10.54 (s, 1 H). A suspension of 51 mg (0.06 mmol) of tert-butyl 6 - [({- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] -3-azabicyclo [3.1. 0] hexane-3-carboxylate in 2.0 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.15 ml (0.6 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After addition of another 0.07 ml (0.3 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 48 h at RT, the reaction mixture was treated with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off, suspended in water and lyophilized. 37 mg (83% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.74-0.97 (m, 2H), 1.02-1.28 (m, 2H), 1.34-1.53 (m, 2H), 1.62-1.7 (m , 3H), 1.95 - 2.02 (m, 2H), 2.03 - 2.14 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.56 - 2.65 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H) , 2.98 - 3.04 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.33 - 3.36 (m, 5H), 4.64 - 4.76 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.24 (s , 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.83 (br, s, 3H), 7.98 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.90 - 9.06 (m, 1H), 9.44 - 9.59 (m, 1H), 10.54 (s, 1H ).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 662.6 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.63 min; MS (ESIpos): m / z = 662.6 [M + H-HC1] + .
Beispiel 34 Example 34
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid 3 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira -4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl ) phenyl] amino} propyl] - N - [2- (diethylamino) ethyl] biphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 50 mg (0.06 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-(3'-{ [2-(diethylamino)- ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1-oxo- 1- { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.11 ml (0.45 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 38 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 50 mg (0.06 mmol) of tert-butyl - [(1α-γ-4- {[(2 L S ') - 3- (3' - {[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} biphenyl) 3-yl) - 1-oxo-1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.0 ml of 1.4 -Dioxane was mixed with 0.11 ml (0.45 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 38 mg (77% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.77 - 0.94 (m, 2 H), 1.02 - 1.17 (m, 2 H), 1.21 (t, 6 H), 1.35 - 1.44 (m, 1 H), 1.46 - 1.53 (m, 1 H), 1.60 - 1.76 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 3.19 (q, 4 H), 3.23 - 3.27 (m, 3 H), 3.62 - 3.69 (m, 2 H), 4.69 - 4.77 (m, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.57 (dd, 1 H), 7.72 (br. s, 3 H), 7.76 - 7.88 (m, 6 H), 7.96 (d, 2 H), 8.22 - 8.29 (m, 2 H), 9.04 (t, 1 H), 10.62 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.77-0.94 (m, 2H), 1.02-1.17 (m, 2H), 1.21 (t, 6H), 1.35-1.44 (m, 1 H), 1.46 - 1.53 (m, 1H), 1.60 - 1.76 (m, 3H), 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H) , 3.12 (dd, 1H), 3.19 (q, 4H), 3.23-3.27 (m, 3H), 3.62-3.69 (m, 2H), 4.69-4.77 (m, 1H), 7.31 (i.e. , 1H), 7.36 (t, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.72 (br, s, 3H), 7.76 - 7.88 (m, 6H), 7.96 (d, 2H), 8.22 - 8.29 (m, 2H), 9.04 (t, 1H), 10.62 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 666.8 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.64 min; MS (ESIpos): m / z = 666.8 [M + H-HC1] + .
Beispiel 35 5'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-(3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-2'-methylbiphenyl-3-carboxamid- Hydrochlorid Example 35 5 '- [(2S) -2 - ({[ira «A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (l / i-tetrazol-5-) yl) phenyl] amino} propyl] - N - (3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl) -2'-methylbiphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 50 mg (0.06 mmol) tert-Butyl-6-[({5'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 - yl)phenyl] amino } propyl] -2'-methylbipheny 1-3 -yl } carbonyl) amino] -3 -azabicyclo [3.1.0] hexan-3 - carboxylat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.15 ml (0.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.07 ml (0.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 48 h rühren bei RT und 24 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt, in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 28 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.78 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.30 (m, 2 H), 1.35 - 1.59 (m, 2 H), 1.61 - 1.79 (m, 3 H), 1.98 (br. s., 2 H), 2.09 - 2.16 (m, 4 H), 2.57 - 2.65 (m, 2 H), 2.86 (dd, 1 H), 2.97 - 3.08 (m, 2 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 7.13 - 7.23 (m, 3 H), 7.39 (d, 1 H), 7.47 (t, 1 H), 7.78 (m, 8 H), 7.96 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.83 - 9.01 (m, 1 H), 9.35 - 9.50 (m, 1 H), 10.50 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 666.8 [M+H-HC1]+. A suspension of 50 mg (0.06 mmol) of tert-butyl 6 - [({5 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2'-methylbiphenyl (1-3-yl) carbonyl) amino] -3 - azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate in 2.0 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.15 ml (0.6 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. After addition of another 0.07 ml (0.3 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 48 h stirring at RT and 24 h at 40 ° C, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction, suspended in water and lyophilized. 28 mg (63% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.78-0.96 (m, 2H), 1.02-1.30 (m, 2H), 1.35-1.59 (m, 2H), 1.61-1.79 (m , 3 H), 1.98 (br., 2H), 2.09 - 2.16 (m, 4H), 2.57 - 2.65 (m, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.97 - 3.08 (m, 2H), 4.58 - 4.70 (m, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 3H), 7.39 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.78 (m, 8H), 7.96 ( d, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.83-9.01 (m, 1H), 9.35-9.50 (m, 1H), 10.50 (s, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 0.64 min; MS (ESIpos): m / z = 666.8 [M + H-HC1] + .
Beispiel 36 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3- [2'-methyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid- Hydrochlorid Example 36 iraws-4- (aminomethyl) -N- [(2S) -3- [2'-methyl-5 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - {[ 4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 58 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[2'-methyl-5'-(pynolidm-l- ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl] amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.13 ml (0.52 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.06 ml (0.22 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 48 h rühren bei RT und 48 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 41 mg (76% d. Th.) der Titel Verbindung . Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.94 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.33 - 1.51 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m, 7 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.05 - 3.15 (m, 5 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 1 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2 H), 7.46 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.61 - 7.79 (m, 8 H), 8.21 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H). A suspension of 58 mg (0.07 mmol) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- [2'-methyl-5 '- (pyridin-1-ylsulfonyl) biphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.6 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.13 ml (0.52 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After addition of another 0.06 ml (0.22 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 48 h stirring at RT and 48 h at 40 ° C, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 41 mg (76% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.76-0.94 (m, 2H), 1.01-1.30 (m, 2H), 1.33-1.51 (m, 2H), 1.58-1.77 (m , 7H), 2.01 - 2.13 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.56 - 2.63 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.05 - 3.15 (m, 5H) , 4.65 - 4.77 (m, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 7.24 - 7.28 (m, 1H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.61-7.79 (m, 8H), 8.21 (d, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 687.4 [M+H-HC1]+ Beispiel 37 LC-MS (Method 4): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m / z = 687.4 [M + H-HC1] + Example 37
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-[2-(piperidin-l-yl)ethyl]biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 3 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira -4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl ) phenyl] amino} propyl] - N - [2- (piperidin-1-yl) ethyl] biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 74 mg (0.09 mmol) ίβΓί-ΒυΙγ1-[(ίΓαΜ5-4-{ [(25)-1-οχο-3-(4'-{ [2-(ρϊρεΓΪ(1ϊη-1- yl)ethyl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}- cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.17 ml (0.67 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 68 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 74 mg (0.09 mmol) ίβΓί-ΙυΙγ1 - [(ίΓαΜ5-4- {[(25) -1-oxy] -3- (4 '- {[2- (ρϊρεΓΪ (1ϊη-1-yl) ethyl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1- [[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 3.5 ml of 1.4 Dioxane was treated with 0.17 ml (0.67 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight, then the reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile, and the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 91% of theory) of the title compound.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.95 (m, 2 H), 1.00 - 1.27 (m, 2 H), 1.30 - 1.54 (m, 2 H), 1.73 (m, 7 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.84 - 2.98 (m, 3 H), 3.14 (dd, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 3 H), 3.49 - 3.59 (m, 2 H), 3.63 - 3.73 (m, 2 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 2 H), 7.48 - 7.59 (m, 2 H), 7.83 (m, 9 H), 7.96 (d, 2 H), 8.20 - 8.31 (m, 2 H), 9.00 - 9.08 (m, 1 H), 9.80 - 9.99 (m, 1 H), 10.62 (s, 1 H). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.74-0.95 (m, 2H), 1.00-1.27 (m, 2H), 1.30-1.54 (m, 2H), 1.73 (m, 7 H), 2.07 - 2.19 (m, 1H), 2.55 - 2.63 (m, 2H), 2.84 - 2.98 (m, 3H), 3.14 (dd, 1H), 3.20 - 3.26 (m, 3H) , 3.49 - 3.59 (m, 2H), 3.63 - 3.73 (m, 2H), 4.68 - 4.79 (m, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 2H), 7.48 - 7.59 (m, 2H) , 7.83 (m, 9H), 7.96 (d, 2H), 8.20 - 8.31 (m, 2H), 9.00 - 9.08 (m, 1H), 9.80 - 9.99 (m, 1H), 10.62 (s , 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 678.6 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.79 min; MS (ESIpos): m / z = 678.6 [M + H-HC1] +
Beispiel 38 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propyl] -6-chlorbiphenyl-3 -carboxamid-Hydrochlorid Example 38 3 '- [(2S) -2 - ({[ira «A-4- (Aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (l / i-tetrazole-5- yl) phenyl] amino} propyl] -6-chlorobiphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 55 mg (0.08 mmol) fer^Butyl-[(iraws-4-{ [(2S)-3-(5'-carbamoyl-2'- chlorbiphenyl-3-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.5 ml Dichlormethan wurde mit 0.14 ml (0.55 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.14 ml (0.55 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 24 h rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 19 mg (35% d. Th.) der Titel Verbindung. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.93 (m, 2 H), 1.02 - 1.30 (m, 2 H), 1.30 - 1.42 (m, 1 H), 1.43 - 1.53 (m, 1 H), 1.57 - 1.77 (m, 3 H), 2.01 - 2.15 (m, 1 H), 2.56 - 2.60 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 2 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 3 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 7.61 (d, 1 H), 7.79 - 7.90 (m, 4 H), 8.02 - 8.12 (m, 2 H), 10.09 (s, 1 H). A suspension of 55 mg (0.08 mmol) of ferric butyl [(iraws-4- {[(2S) -3- (5'-carbamoyl-2'-chlorobiphenyl-3-yl) -1-oxo-1 - { [4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.5 ml of dichloromethane was mixed with 0.14 ml (0.55 mmol) 4M hydrogen chloride in 1.4 Dioxane and stirred at RT overnight. After addition of another 0.14 ml (0.55 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring at RT for 24 h, the reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction. The residue was purified by chromatography via HPLC (Method 7). 19 mg (35% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.74-0.93 (m, 2H), 1.02-1.30 (m, 2H), 1.30-1.42 (m, 1H), 1.43-1.53 (m , 1H), 1.57 - 1.77 (m, 3H), 2.01 - 2.15 (m, 1H), 2.56 - 2.60 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 3.12 (dd, 2H) , 4.65 - 4.77 (m, 1H), 7.25 - 7.31 (m, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 3H), 7.43 - 7.48 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.79-7.90 (m, 4H), 8.02-8.12 (m, 2H), 10.09 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 601.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 39 LC-MS (Method 4): R t = 0.77 min; MS (ESIpos): m / z = 601.4 [M + H-HC1] + . Example 39
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-N-[2-(dimethylamino)ethyl]biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid 3 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira -4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl ) phenyl] amino} propyl] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] biphenyl-3-carboxamide hydrochloride
l l
Eine Suspension von 81 mg (0.11 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-(3'-{ [2-(dimethylamino)- ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1-oxo- 1- { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.9 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.19 ml (0.77 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 57 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 81 mg (0.11 mmol) of ieri-butyl - [(ira «A-4- {[(2 l S ') - 3- (3' - {[2- (dimethylamino) ethyl] carbamoyl} biphenyl) 3-yl) -1-oxo-1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 3.9 ml of 1.4 -Dioxane was treated with 0.19 ml (0.77 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 57 mg (78% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.94 (m, 2 H), 1.03 - 1.15 (m, 1 H), 1.15 - 1.28 (m, 1 H), 1.34 - 1.46 (m, 1 H), 1.47 - 1.54 (m, 1 H), 1.60 - 1.77 (m, 3 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.82 (s, 6 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 3.29 (dd, 2 H), 3.65 (dd, 2 H), 4.70 - 4.78 (m, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.53 (t, 1 H), 7.55 - 7.59 (m, 1 H), 7.76 - 7.89 (m, 9 H), 7.99 (d, 2 H), 8.27 (s, 2 H), 8.96 - 9.04 (m, 1 H), 10.08 - 10.20 (m, 1 H), 10.64 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.77-0.94 (m, 2H), 1.03-1.15 (m, 1H), 1.15-1.28 (m, 1H), 1.34-1.46 (m , 1H), 1.47 - 1.54 (m, 1H), 1.60 - 1.77 (m, 3H), 2.08 - 2.18 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 2.82 (s, 6 H), 2.94 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.29 (dd, 2H), 3.65 (dd, 2H), 4.70 - 4.78 (m, 1H), 7.32 (d, 1 H), 7.36 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.55 - 7.59 (m, 1H), 7.76 - 7.89 (m, 9H), 7.99 (d, 2H), 8.27 (s , 2H), 8.96 - 9.04 (m, 1H), 10.08 - 10.20 (m, 1H), 10.64 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 638.7 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.61 min; MS (ESIpos): m / z = 638.7 [M + H-HC1] +
Beispiel 40 3'-[(2lS,)-2-({ [ira«>y-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol- 5-yl)phenyl]amino}-3-oxopropyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid Example 40 3 '- [(2 l S) -2 - ({[ira "> y-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {[4- (3-chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -N- [2- (diethylamino) ethyl] biphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 27 mg (0.03 mmol) tert-Butyl-[(trans- -{ [(2S)-l-{ [4-(3-chlor- H-l,2,4- triazol-5-yl)phenyl]amino }-3-(3'-{ [2-(diethylamino)ethyl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)-l-oxopropan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)-methyl]carbamat in 1.0 ml Dichlormethan wurde mit 0.06 ml (0.24 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.06 ml (0.24 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 24 h rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 26 mg (94% d. Th.) der Titel Verbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.73 - 0.95 (m, 2 H), 0.98 - 1.17 (m, 2 H), 1.22 (t, 6 H), 1.34 - 1.55 (m, 3 H), 1.59 - 1.78 (m, 3 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.53 - 2.63 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.08 - 3.31 (m, 8 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 2 H), 7.48 - 7.60 (m, 3 H), 7.69 - 7.92 (m, 10 H), 8.22 (d, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 9.01 - 9.09 (m, 1 H), 9.99 - 10.12 (m, 1 H), 10.57 (s, 1 H). A suspension of 27 mg (0.03 mmol) of tert-butyl - [(trans - - {[(2S) -l- {[4- (3-chloro-Hl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino } -3- (3 '- {[2- (Diethylamino) ethyl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 1.0 ml of dichloromethane was mixed with 0.06 ml (0.24 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After addition of another 0.06 ml (0.24 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring at RT for 24 h, the reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction. The residue was purified by chromatography via HPLC (Method 7). This gave 26 mg (94% of theory) of the title compound. : H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.73-0.95 (m, 2H), 0.98-1.17 (m, 2H), 1.22 (t, 6H), 1.34-1.55 (m, 3 H), 1.59 - 1.78 (m, 3H), 2.06 - 2.18 (m, 1H), 2.53 - 2.63 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 3.08 - 3.31 (m, 8H) , 4.67 - 4.78 (m, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 2H), 7.48 - 7.60 (m, 3H), 7.69 - 7.92 (m, 10H), 8.22 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 9.01 - 9.09 (m, 1H), 9.99 - 10.12 (m, 1H), 10.57 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 699.5 [M+H-HC1]+ Beispiel 41 LC-MS (Method 4): R t = 0.69 min; MS (ESIpos): m / z = 699.5 [M + H-HC1] + Example 41
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 3 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira -4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl ) phenyl] amino} propyl] - N - [2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 51 mg (0.07 mmol) ίβΓί-ΒυΙγ1- [(ίΓαΜ5-4-{ [(25)-1-οχο-3-(4'-{ [2-(ργΓΓθ1ϊ(1ϊη-1- yl)ethyl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}- cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.47 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über 48 bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 49 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 51 mg (0.07 mmol) ίβΓί-ΒυΙγ1- [(ίΓαΜ5-4- {[(25) -1-oxy] -3- (4 '- {[2- (ργΓΓθ1ϊ (1ϊη-1-yl) ethyl] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1- [[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.0 ml of 1.4 Dioxane was treated with 0.12 ml (0.47 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT over 48. Subsequently, 5 ml of acetonitrile were added to the reaction mixture, and the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 97% of theory) of the title compound.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.96 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.35 - 1.45 (m, 1 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.61 - 1.76 (m, 3 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 2.99 - 3.07 (m, 2 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.30 - 3.35 (m, 3 H), 3.61 (m, 4 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.72 (d, 2 H), 7.81 (m, 5 H), 7.99 (d, 4 H), 8.26 (d, 1 H), 8.84 - 8.94 (m, 1 H), 10.21 - 10.35 (m, 1 H), 10.59 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.77-0.96 (m, 2H), 1.01-1.30 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.46-1.55 ( m, 1H), 1.61 - 1.76 (m, 3H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.06 - 2.18 (m, 1H), 2.55 - 2.63 ( m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 2.99 - 3.07 (m, 2H), 3.13 (dd, 1H), 3.30-3.35 (m, 3H), 3.61 (m, 4H), 4.67-4.78 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.72 (d, 2H ), 7.81 (m, 5H), 7.99 (d, 4H), 8.26 (d, 1H), 8.84 - 8.94 (m, 1H), 10.21 - 10.35 (m, 1H), 10.59 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 664.6 [M+H-HCl]-* Beispiel 42 LC-MS (Method 4): R t = 0.63 min; MS (ESIpos): m / z = 664.6 [M + H-HCl] - * Example 42
3'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-N-[2-(diethylamino)ethyl]biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 3 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazole-5 - yl) phenyl] amino} propyl] - N - [2- (diethylamino) ethyl] biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
x HCI  x HCI
Eine Suspension von 89 mg (0.12 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(4'-{ [2-(diethylamino)- ethyl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)- 1-oxo- 1- { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.2 ml (0.82 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 92 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 89 mg (0.12 mmol) of tert-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S , ) -3- (4 '- {[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} biphenyl 3-yl) - 1-oxo-1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 3.5 ml of 1, 4-dioxane was mixed with 0.2 ml (0.82 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 48 h. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 92 mg (99% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.76 - 0.95 (m, 2 H), 1.00 - 1.17 (m, 2 H), 1.20 (t, 6 H), 1.35 - 1.45 (m, 1 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.60 - 1.77 (m, 3 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.08 - 3.26 (m, 7 H), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 1 H), 7.37 (t, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.70 - 7.83 (m, 7 H), 7.98 (m, 4 H), 8.26 (d, 1 H), 8.91 - 8.98 (m, 1 H), 9.96 - 10.06 (m, 1 H), 10.56 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.76-0.95 (m, 2H), 1.00-1.17 (m, 2H), 1.20 (t, 6H), 1.35-1.45 (m, 1 H), 1.46 - 1.55 (m, 1H), 1.60 - 1.77 (m, 3H), 2.06 - 2.18 (m, 1H), 2.55 - 2.63 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H) , 3.08 - 3.26 (m, 7H), 3.58 - 3.67 (m, 2H), 4.67 - 4.78 (m, 1H), 7.29 - 7.33 (m, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.70 - 7.83 (m, 7H), 7.98 (m, 4H), 8.26 (d, 1H), 8.91 - 8.98 (m, 1 H), 9.96-10.06 (m, 1H), 10.56 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 666.6 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.64 min; MS (ESIpos): m / z = 666.6 [M + H-HC1] +
Beispiel 43 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propyl] -N,N-dimethylbipheny 1-3 -carboxamid-Hydrochlorid Example 43 3 '- [(2S) -2 - ({[ira «A-4- (Aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (l / i-tetrazole-5- yl) phenyl] amino} propyl] -N, N-dimethylbiphenyl 1-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 55 mg (0.08 mmol) feri-Butyl-[(ira -4-{ [(2lS')-3-[3'-(dimethylcarbamoyl)- bipheny 1-3 -yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) - methyl]carbamat in 3.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.14 ml (0.55 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.14 ml (0.55 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 4 h bei 40°C sowie 24 h rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 46 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 55 mg (0.08 mmol) of feri-butyl - [(ira -4- {[(2 L S ') - 3- [3' - (dimethylcarbamoyl) bipheny1,3-yl] -1-oxo 1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 3.0 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.14 ml (0.55 mmol ) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After addition of another 0.14 ml (0.55 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 4 h at 40 ° C and stirring for 24 h at RT, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 46 mg (88% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.19 (m, 1 H), 1.20 - 1.33 (m, 1 H), 1.39 - 1.48 (m, 1 H), 1.50 - 1.56 (m, 1 H), 1.62 - 1.80 (m, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 4 H), 3.02 (br. s., 3 H), 3.17 (dd, 1 H), 4.73 - 4.82 (m, 1 H), 7.38 (m, 3 H), 7.49 - 7.57 (m, 2 H), 7.65 (d, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.76 - 7.88 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 10.57 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.79-0.98 (m, 2H), 1.05-1.19 (m, 1H), 1.20-1.33 (m, 1H), 1.39-1.48 ( m, 1H), 1.50 - 1.56 (m, 1H), 1.62 - 1.80 (m, 3H), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.58 - 2.66 (m, 2H), 2.91 - 2.99 ( m, 4H), 3.02 (br, s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 4.73 - 4.82 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.49 - 7.57 (m, 2 H), 7.65 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.76-7.88 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 10.57 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 595.6 [M+H-HC1]+ Beispiel 44 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-{(2lS,)-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(2- oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid LC-MS (Method 4): R t = 0.76 min; MS (ESIpos): m / z = 595.6 [M + H-HC1] + Example 44 ira "> y-4- (aminomethyl) -N - {(2 l S , ) -3- [5 '- (dimethylsulfamoyl) 2'-methylbiphenyl-3-yl]-1-oxo-1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1-i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 34 mg (0.05 mmol) feri-Butyl-{ [ira«Ä-4-({ (2lS')-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl]- 1-oxo-l -[(2-0X0-2, 3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl}- carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 1.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.08 ml (0.32 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.06 ml (0.23 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 4 h rühren bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 30 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 34 mg (0.05 mmol) of ferric butyl {[ira-Ä4- ({(2 L S ') - 3- [5' - (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1-oxo-l - [(2-0X0-2, 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propan-2-yl} -carbamoyl) -cyclohexyl] -methyl} -carbamate in 1.6 ml of 1,4 -Dioxane was treated with 0.08 ml (0.32 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After addition of another 0.06 ml (0.23 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring for 4 h at 40 ° C, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 30 mg (93% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.90 - 1.11 (m, 2 H), 1.24 - 1.50 (m, 2 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.61 - 1.71 (m, 1 H), 1.74 - 1.90 (m, 3 H), 2.19 - 2.25 (m, 1H), 2.23 (s, 3 H), 2.64 (s, 6 H), 2.75 (d, 2 H), 3.04 (dd, 1 H), 3.21 (dd, 1 H), 4.77 (dd, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.15 - 7.20 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.32 - 7.43 (m, 3 H), 7.45 - 7.50 (m, 2 H), 7.62 (dd, 1 H). : H NMR (300 MHz, MeOH-d 4): δ = ppm 0.90 - 1.11 (m, 2 H), 1:24 to 1:50 (m, 2 H), 1:50 - 1.60 (m, 1 H), 1.61 - 1.71 ( m, 1H), 1.74-1.90 (m, 3H), 2.19-2.25 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 2.75 (d, 2H), 3.04 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H) , 7.21 (s, 1H), 7.32-7.43 (m, 3H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 633.3 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.81 min; MS (ESIpos): m / z = 633.3 [M + H-HC1] +
Beispiel 45 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-6-fluor-N-methoxy-N-methylbiphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid Example 45 3 '- [(2S) -2 - ({[ira «A-4- (Aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (l / i-tetrazole-5- yl) phenyl] amino} propyl] -6-fluoro-N-methoxy-N-methylbiphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 105 mg (0.14 mmol tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-{2'-üaoi-5'- [methoxy (methyl)carbamoy l]bipheny 1-3 -yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat in 5.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.25 ml (1.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.04 ml (0.14 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 4 h rühren bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Dieser wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 20 mg (20% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 629.5 [M+H-HC1] A suspension of 105 mg (0.14 mmol tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- {2'-ωao-5'- [methoxy (methyl) carbamoyl] biphenyl-3-yl} 1-Oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 5.0 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.25 4 ml of hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT After addition of further 0.04 ml (0.14 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring at 40 ° C for 4 h, the reaction mixture with 5 ml of acetonitrile were added and the resulting precipitate was filtered off with suction, which was purified by chromatography via HPLC (Method 11) to give 20 mg (20% of theory) of the title compound LC-MS (Method 5): R t = 0.69 min MS (ESIpos): m / z = 629.5 [M + H-HC1]
Beispiel 46 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - { 4'- [(4-methylpiperazin- 1 -yl)carbonyl]biphenyl-3-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 46 iraws-4- (aminomethyl) -N- [(2S) -3 - {4'- [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] biphenyl-3-yl} -1-oxo-1 - {[ 4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 96 mg (0.13 mmol) feri-Butyl-[(ira -4-{ [(2lS')-3-{4'-[(4-methylpiperazin-l- yl)carbony l]biphenyl-3 -yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 4.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.23 ml (0.90 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt, 4 h bei 40°C und 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 85 mg (90% d. Th.) der Titel Verbindung. A suspension of 96 mg (0.13 mmol) of feri-butyl - [(ira -4- {[(2 L S ') - 3- {4' - [(4-methylpiperazin-1-yl) carbonyl] biphenyl-3 -yl} - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) methyl] carbamate in 4.5 ml of 1,4- Dioxane was treated with 0.23 ml (0.90 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane, stirred for 4 h at 40 ° C. and for 24 h at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 85 mg (90% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.96 (m, 2 H), 1.00 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 - 1.54 (m, 2 H), 1.59 - 1.78 (m, 3 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.74 (br. s., 3 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.12 (m, 4 H), 3.28 - 3.45 (m, 4 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.26 - 7.40 (m, 2 H), 7.51 (m, 3 H), 7.65 (s, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 7.82 (d, 2 H), 7.88 (br. s., 3 H), 8.00 (d, 2 H), 8.29 (d, 1 H), 10.64 (s, 1 H), 11.23 (br. s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.76-0.96 (m, 2H), 1.00-1.30 (m, 2H), 1.34-1.54 (m, 2H), 1.59-1.78 ( m, 3 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.74 (br, s, 3 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.12 (m, 4 H), 3.28-3.45 (m, 4H), 4.68-4.79 (m, 1H), 7.26-7.40 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.88 (br, s, 3H), 8.00 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 10.64 (s, 1H), 11.23 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 650.5 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.70 min; MS (ESIpos): m / z = 650.5 [M + H-HC1] +
Beispiel 47 ira«.y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-3-[3'-(morpholin-4-ylcarbonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 47 ira.'-4- (aminomethyl) -N - [(2 L S , ) -3- [3 '- (morpholin-4-ylcarbonyl) biphenyl-3-yl] -l-oxo-l-{ [4- (1-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 68 mg (0.09 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[3'-(morpholin-4- ylcarbonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.16 ml (0.65 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt, 4 h bei 40°C und 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 48 mg (75% d. Th.) der Titel Verbindung. A suspension of 68 mg (0.09 mmol) of ieri-butyl - [(ira "5-4- {[(2 L S r ) -3- [3 '- (morpholin-4-ylcarbonyl) biphenyl-3-yl] - 1-Oxo-1 - {[4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 3.2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.16 ml (0.65 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane, stirred for 4 h at 40 ° C and 24 h at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 48 mg (75% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74 - 0.95 (m, 2 H), 0.99 - 1.28 (m, 2 H), 1.33 - 1.52 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 3.55 - 3.75 (m, 8 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.25 - 7.39 (m, 3 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.62 (s, 2 H), 7.66 - 7.77 (m, 4 H), 7.79 (d, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 10.54 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74 - 0.95 (m, 2H), 0.99 - 1.28 (m, 2H), 1.33 - 1.52 (m, 2H), 1.58 - 1.77 (m , 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.55 - 3.75 (m, 8H) , 4.67 - 4.78 (m, 1H), 7.25 - 7.39 (m, 3H), 7.45 - 7.53 (m, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.66 - 7.77 (m, 4H), 7.79 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 10.54 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 637.5 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m / z = 637.5 [M + H-HC1] +
Beispiel 48 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS')-3-(4'-{ [4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-yl]carbonyl }biphenyl-3-yl)- 1 -oxo-1 -{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 48 ira "Ä-4- (Aminomethyl) -N - [(2 l S ') - 3- (4' - {[4- (2-hydroxyethyl) piperazin-l-yl] carbonyl} biphenyl-3-yl ) - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 72 mg (0.09 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(4'-{ [4-(2-hydroxyethyl)- piperazin- 1 -yl] carbony 1 } bipheny 1-3 -yl) - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.16 ml (0.65 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 66 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 72 mg (0.09 mmol) of ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 L S , ) -3- (4 '- {[4- (2-hydroxyethyl) -piperazine-1] -yl] carbonyl 1} biphenyl (1-3-yl) -1-oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl ] carbamate in 3.3 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.16 ml (0.65 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 66 mg (100% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78 - 0.94 (m, 2 H), 1.03 - 1.16 (m, 1 H), 1.16 - 1.28 (m, 1 H), 1.35 - 1.46 (m, 1 H), 1.48 - 1.54 (m, 1 H), 1.62 - 1.77 (m, 3 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.10 - 3.19 (m, 4 H), 3.72 - 3.79 (m, 2 H), 4.68 - 4.77 (m, 1 H), 5.25 - 5.39 (m, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 7.51 (m, 3 H), 7.63 (s, 1 H), 7.69 (d, 2 H), 7.80 (m, 5 H), 7.98 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 10.48 - 10.58 (m, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78-0.94 (m, 2H), 1.03-1.16 (m, 1H), 1.16-1.28 (m, 1H), 1.35-1.46 (m , 1H), 1.48 - 1.54 (m, 1H), 1.62 - 1.77 (m, 3H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 2.95 (dd, 1 H), 3.10-3.19 (m, 4H), 3.72-3.79 (m, 2H), 4.68-4.77 (m, 1H), 5.25-5.39 (m, 1H), 7.31 (d, 1H) , 7.36 (t, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.63 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.80 (m, 5H), 7.98 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 10.48 - 10.58 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 680.4 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.58 min; MS (ESIpos): m / z = 680.4 [M + H-HC1] +
Beispiel 49 5'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2'-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid Example 49 5 '- [(2S) -2 - ({[ira «A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (l / i-tetrazole-5- yl) phenyl] amino} propyl] -2'-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 72 mg (0.084 mmol) tert-Butyl-4-[({5'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl) - phenyl]amino}propyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 3.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.15 ml (0.65 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 66 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 72 mg (0.084 mmol) of tert-butyl 4 - [({5 '- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] -cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2'-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1 Carboxylate in 3.0 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.15 ml (0.65 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 66 mg (90% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.96 (m, 2 H), 1.03 - 1.32 (m, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 1 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.63 - 1.84 (m, 6 H), 1.88 - 1.99 (m, 2 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 2.13 (s, 3 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 2.86 (dd, 1 H), 2.93 - 3.08 (m, 3 H), 3.97 - 4.12 (m, 1 H), 4.59 - 4.70 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.19 (s, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.78 (m, 5 H), 7.89 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 8.21 (d, 1 H), 8.54 (d, 1 H), 8.62 - 8.86 (m, 2 H), 10.50 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.77-0.96 (m, 2H), 1.03-1.32 (m, 2H), 1.35-1.49 (m, 1H), 1.49-1.59 ( m, 1H), 1.63-1.84 (m, 6H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.56-2.64 (m, 2 H), 2.86 (dd, 1H), 2.93 - 3.08 (m, 3H), 3.97 - 4.12 (m, 1H), 4.59 - 4.70 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.78 (m, 5H), 7.89 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.54 ( d, 1H), 8.62 - 8.86 (m, 2H), 10.50 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 664.5 [M+H-HC1]+ Beispiel 50 LC-MS (Method 4): R t = 0.73 min; MS (ESIpos): m / z = 664.5 [M + H-HC1] + Example 50
Ar-(2-Aniinoethyl)-3'-[(25)-2-({ [iraMÄ-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol- 6-ylamino)-3-oxopropyl]biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid A r - (2-Aniynoethyl) -3 '- [(25) -2 - ({[iraMa-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (l / i-indazol-6-ylamino) - 3-oxopropyl] biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 63 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[4'-({2-[(tert- butoxycarbonyl)amino] ethyl } carbamoyl)biphenyl-3 -yl] - 1 -( 1 /i-indazol-6-ylamino) - 1 -oxopropan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 3.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.18 ml (0.70 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 51 mg (quant.) der Titel Verbindung. A suspension of 63 mg (0.07 mmol) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- [4 '- ({2 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] ethyl} carbamoyl) biphenyl-3 -yl] - 1- (1-i-indazol-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate in 3.0 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.18 ml (0.70 mmol ) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 4 h at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. This gave 51 mg (quant.) Of the title compound.
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.83-0.98 (m, 2 H), 1.06-1.35 (m, 2 H), 1.40-1.58 (m, 2 H), 1.65-1.80 (m, 3 H), 2.11-2.22 (m, 1 H), 2.57-2.69 (m, 2 H), 2.93-3.06 (m, 4 H), 3.17 (dd, 1 H), 3.50-3.58 (m, 2 H), 4.75-4.73 (m, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.32-7.42 (m, 2 H), 7.56 (d, 1 H), 7.62-7.89 (m, 8 H), 7.95-8.10 (m, 5 H), 8.13 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.81 (t, 1 H), 10.39 (s, 1 H), 12.9 (bs, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.83-0.98 (m, 2H), 1.06-1.35 (m, 2H), 1.40-1.58 (m, 2H), 1.65-1.80 (m , 3H), 2.11-2.22 (m, 1H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.93-3.06 (m, 4H), 3.17 (dd, 1H), 3.50-3.58 (m, 2 H), 4.75-4.73 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.62-7.89 (m, 8H), 7.95 -8.10 (m, 5H), 8.13 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.81 (t, 1H), 10.39 (s, 1H), 12.9 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.50 min; MS (ESIneg): m/z = 580 [M-H-HC1]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.50 min; MS (ESIneg): m / z = 580 [MH-HC1] \
Beispiel 51 3'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3- oxopropyl]-/V-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid Example 51 3 '- [(2 L S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (1-indazol-6-ylamino) -3- oxopropyl] - / V- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 81 mg (0.087 mmol) tert-Butyl-4-[({y-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)-carbonyl] amino } -3 -( 1 /i-indazol-6-ylamino) -3 - oxopropyl]biphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat-Trifluoracetat in 3.0 ml 1,4- Dioxan wurde mit 0.22 ml (0.86 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 72 mg (quant.) der Titelverbindung. A suspension of 81 mg (0.087 mmol) of tert-butyl 4 - [({y - [(2S) -2- {[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl}} cyclohexyl) carbonyl ] amino} -3- (1-i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] biphenyl-4-yl} carbonyl) amino] -piperidine-1-carboxylate trifluoroacetate in 3.0 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.22 ml (0.86 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 4 h at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 72 mg (quant.) Of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.82-0.99 (m, 2 H), 1.06-1.34 (m, 2 H), 1.40-1.58 (m, 2 H), 1.65-1.89 (m, 5 H), 1.93-2.03 (m, 2 H), 2.10-2.20 (m, 1 H), 2.56-2.68 (m, 2 H), 2.94-3.07 (m, 3 H), 3.16 (dd, 1 H), 3.26-3.36 (m, 2 H), 4.02-4.14 (m, 1 H), 4.75-4.82 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.31- 7.41 (m, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.62-7.75 (m, 4 H), 7.78-7.92 (m, 3 H), 7.94 (d, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.80-8.97 (m, 2 H), 10.43 (s, 1 H), 12.9 (bs, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.82-0.99 (m, 2H), 1.06-1.34 (m, 2H), 1.40-1.58 (m, 2H), 1.65-1.89 (m , 5H), 1.93-2.03 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.56-2.68 (m, 2H), 2.94-3.07 (m, 3H), 3.16 (dd, 1 H), 3.26-3.36 (m, 2H), 4.02-4.14 (m, 1H), 4.75-4.82 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H) , 7.54 (d, 1H), 7.62-7.75 (m, 4H), 7.78-7.92 (m, 3H), 7.94 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.29 (d, 1 H), 8.58 (d, 1H), 8.80-8.97 (m, 2H), 10.43 (s, 1H), 12.9 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 620 [M-H-HC1]". Beispiel 52 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid- Hydrochlorid LC-MS (Method 1): R t = 0.58 min; MS (ES Ineg): m / z = 620 [MH-HC1] " . Example 52 iraws-4- (aminomethyl) -N- [(2S) -3 - [2'-methyl-5 '- (morpholine-4-) ylsulfonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - {[4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -amino} -propane-2-yl yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 22 mg (0.027 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[2'-methyl-5'-(morpholin- 4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.05 ml (0.19 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und und 72 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 5 mg (32% d. Th.) der Titel Verbindung. A suspension of 22 mg (0.027 mmol) ieri-butyl - [(ira "5-4- {[(2 l r S) -3- [2'-methyl-5 '- (morpholine 4-ylsulfonyl) biphenyl 3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) methyl] carbamate in 1 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.05 ml (0.19 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 72 h. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. The residue was purified by chromatography via HPLC (Method 8). 5 mg (32% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.97 - 1.13 (m, 4 H), 1.26 - 1.50 (m, 5 H), 1.51 - 1.66 (m, 2 H), 1.69 - 1.79 (m, 2 H), 1.80 - 1.91 (m, 5 H), 2.17 - 2.29 (m, 2 H), 2.74 - 2.80 (m, 3 H), 2.96 (dd, 2 H), 3.16 (dd, 2 H), 4.69 - 4.73 (m, 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 2 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 7 H), 8.19 (d, 1 H). : H NMR (300 MHz, MeOH-d 4): δ = ppm 0.97 - 1.13 (m, 4 H), 1:26 to 1:50 (m, 5 H), 1:51 - 1.66 (m, 2 H), 1.69 - 1.79 ( m, 2H), 1.80-1.91 (m, 5H), 2.17-2.29 (m, 2H), 2.74-2.80 (m, 3H), 2.96 (dd, 2H), 3.16 (dd, 2H ), 4.69 - 4.73 (m, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 2H), 7.22 - 7.27 (m, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 7.43 - 7.48 (m, 2H ), 7.67 - 7.77 (m, 7 H), 8.19 (d, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 703.3 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.86 min; MS (ESIpos): m / z = 703.3 [M + H-HC1] +
Beispiel 53 3'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3- oxopropyl]-/V-[2-(diethylamino)ethyl]biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid Example 53 3 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (1-indazol-6-ylamino) -3- oxopropyl] - / V- [2- (diethylamino) ethyl] biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 98 mg (0.115 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(4'-{ [2-(diethylamino)- ethyl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)-l-(l/i-indazol-6-ylamino)-l-oxopropan-2-yl]carbamoyl }- cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 3.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.43 ml (1.72 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 70 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 98 mg (0.115 mmol) of iperi-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S , ) -3- (4 '- {[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} biphenyl 3-yl) -1- (1-indazol-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate in 3.0 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.43 ml (1.72 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 70 mg (86% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.81-0.97 (m, 2 H), 1.04-1.18 (m, 1 H), 1.20-1.33 (m, 7 H), 1.38-1.58 (m, 2 H), 1.64-1.80 (m, 3 H), 2.11-2.21 (m, 1 H), 2.55-2.66 (m, 2 H), 2.97 (dd, 1 H), 3.11-3.30 (m, 7 H), 3.61-3.71 (m, 2 H), 4.74-4.82 (m, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 7.32-7.42 (m, 2 H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.81-7.96 (m, 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.01 (d, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 9.04 (t, 1 H), 10.3 (bs, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 12.9 (bs, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.81-0.97 (m, 2H), 1.04-1.18 (m, 1H), 1.20-1.33 (m, 7H), 1.38-1.58 ( m, 2H), 1.64-1.80 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.55-2.66 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 3.11-3.30 (m, 7H), 3.61-3.71 (m, 2H), 4.74-4.82 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.81-7.96 (m, 3H), 7.98 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.04 (t, 1H), 10.3 (bs, 1H), 10.42 (s, 1H), 12.9 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIneg): m/z = 636 [M-H-HC1]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.63 min; MS (ESIneg): m / z = 636 [MH-HC1] \
Beispiel 54 ira«1y-4-(Aminomethyl)-/V-[(2lS')-3-[2'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 54 ira «1 y-4- (aminomethyl) - / V - [(2 l S ') - 3- [2' - (morpholin-4-ylsulfonyl) biphenyl-3-yl] -l-oxo-l- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 38 mg (0.043 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[2'-(morpholin-4- ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.16 ml (0.64 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 25 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 38 mg (0.043 mmol) ieri-butyl - [(ira "5-4- {[(2 l r S) -3- [2 '- (morpholin-4-ylsulfonyl) biphenyl-3-yl] - 1-Oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl] carbamate in 2.0 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.16 ml (0.64 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 48 h at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 25 mg (75% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84-1.00 (m, 2 H), 1.10-1.33 (m, 2 H), 1.40-1.65 (m, : H), 1.66-1.80 (m, 3 H), 2.05-2.19 (m, 1 H), 2.57-2.73 (m, 4 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.1 1 (dd, 1 H), 3.26 3.40 (m, 4 H), 3.4-3.8 (m, 2 H), 4.66-4.75 (m, 1 H), 7.19-7.37 (m, 5 H), 7.58-7.90 (m, 7 H), 7.93 8.05 (m, 3 H), 8.17 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.84-1.00 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.40-1.65 (m,: H), 1.66-1.80 ( m, 3H), 2.05-2.19 (m, 1H), 2.57-2.73 (m, 4H), 2.93 (dd, 1H), 3.1 1 (dd, 1H), 3.26 3.40 (m, 4H ), 3.4-3.8 (m, 2H), 4.66-4.75 (m, 1H), 7.19-7.37 (m, 5H), 7.58-7.90 (m, 7H), 7.93 8.05 (m, 3H) , 8.17 (d, 1H), 10.48 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 671 [M-H-HC1]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.76 min; MS (ESIneg): m / z = 671 [MH-HC1] \
Beispiel 55 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)- 1- { [4-(3-chlor-4/M ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino } -3-[2'-methyl- 4'-(piperidin-4-ylsulfamoyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 55 iraws-4- (aminomethyl) -N- {(2S) -1- {[4- (3-chloro-4 / M, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3- [ 2'-methyl-4 '- (piperidin-4-ylsulfamoyl) biphenyl-3-yl] -1-oxopropan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 9.3 mg (0.01 mmol) ieri-Butyl-4-[({3'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5- yl)phenyl]amino}-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}sulfonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 0.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.025 ml (0.1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei 40°C und anschließend bei RT über Nacht gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4.6 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 9.3 mg (0.01 mmol) ieri-butyl-4 - [({3 '- [(2, S,) -2- {[(IRAM> y-4- {[(Feri butoxycarbonyl) amino] methyl } cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {[4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl } sulfonyl) amino] piperidine-1-carboxylate in 0.5 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.025 ml (0.1 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at 40 ° C for 4 h and then at RT overnight. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 4.6 mg (54% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.96 (m, 2 H), 1.04 - 1.30 (m, 2 H), 1.35 - 1.61 (m, 4 H), 1.64 - 1.81 (m, 5 H), 2.03 - 2.16 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.54 - 2.65 (m, 2 H), 2.81 - 2.97 (m, 3 H), 3.06 - 3.20 (m, 3 H), 4.61 - 4.75 (m, 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.24 - 7.38 (m, 4 H), 7.60 - 7.79 (m, 7 H), 7.87 (d, 2 H), 7.96 (d, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 8.39 - 8.54 (m, 1 H), 8.58 - 8.72 (m, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 14.70 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.76-0.96 (m, 2H), 1.04-1.30 (m, 2H), 1.35-1.61 (m, 4H), 1.64-1.81 ( m, 5H), 2.03-2.16 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.54-2.65 (m, 2H), 2.81-2.97 (m, 3H), 3.06-3.20 (m, 3H), 4.61 - 4.75 (m, 1H), 7.14 - 7.19 (m, 1H), 7.24 - 7.38 (m, 4H), 7.60 - 7.79 (m, 7H), 7.87 (d, 2H ), 7.96 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.39-8.54 (m, 1H), 8.58-8.72 (m, 1H), 10.41 (s, 1H), 14.70 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 733.4 [M+H-HC1]+ Beispiel 56 LC-MS (Method 4): R t = 0.70 min; MS (ESIpos): m / z = 733.4 [M + H-HCl] + Example 56
5'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methoxy-2-methyl-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-5 '- [(2 L S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazole-5 - yl) phenyl] amino} propyl] -2'-methoxy-2-methyl-A r - (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 80 mg (0.08 mmol) ieri-Butyl-4-[({5'-[(2lS,)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl) -carbonyl] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propyl] - 2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.30 ml (1.19 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 65 mg (quantitative Ausbeute) der Titel Verbindung. A solution of 80 mg (0.08 mmol) ieri-butyl-4 - [({5 '- [(2 l S) -2- {[(ira "> y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) - amino ] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2'-methoxy-2-methyl-biphenyl-4- yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate in 3 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.30 ml (1.19 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 65 mg (quantitative yield) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.64 (m, 2 H), 1.66-1.86 (m, 5 H), 1.91 - 2.20 (m, 5 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 2.94 - 3.09 (m, 3 H), 3.25 - 3.48 (m, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.99 - 4.14 (m, 1 H), 4.62 - 4.73 (m, 1 H), 6.95 - 7.17 (m, 3 H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.58 - 7.74 (m, 2 H), 7.75 - 7.90 (m, 4 H), 8.01 (d, 2 H), 8.21 (d, 1 H), 8.46 (d, 1 H), 8.62 - 8.84 (m, 2 H), 10.50 (s, 1 H), 16.8 (bs, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82-1.01 (m, 2H), 1.09-1.34 (m, 2H), 1.40-1.64 (m, 2H), 1.66-1.86 (m , 5H), 1.91 - 2.20 (m, 5H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.81 - 2.92 (m, 1H), 2.94 - 3.09 (m, 3H), 3.25 - 3.48 (m , 3H), 3.66 (s, 3H), 3.99 - 4.14 (m, 1H), 4.62 - 4.73 (m, 1H), 6.95 - 7.17 (m, 3H), 7.28 - 7.37 (m, 1 H), 7.58-7.74 (m, 2H), 7.75-7.90 (m, 4H), 8.01 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.62-8.84 (m, 2H), 10.50 (s, 1H), 16.8 (bs, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 692 [M-H-HC1]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.62 min; MS (ESIneg): m / z = 692 [MH-HC1] \
Beispiel 57 5'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2'-methoxy-2-methyl-/V-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]biphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid Example 57 5 '- [(2S) -2 - ({[ira-Ä- 4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazole-5-yl] yl) phenyl] amino} propyl] -2'-methoxy-2-methyl- / V - [(3R) -pyrrolidin-3-yl] biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 51 mg (0.05 mmol) ieri-Butyl-(3R)-3-[({5'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)-carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]pyrrolidin-l- carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.19 ml (0.77 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 41 mg (quant., 94% Reinheit) der Titel Verbindung . A solution of 51 mg (0.05 mmol) of ieri-butyl- (3R) -3 - [({5 '- [(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(ferricoxycarbonyl ) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2'-methoxy-2-methylbiphenyl- 4-yl} carbonyl) amino] pyrrolidine-1-carboxylate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.19 ml (0.77 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. This gave 41 mg (quant., 94% purity) of the title compound.
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.81 - 1.01 (m, 2 H), 1.08 - 1.36 (m, 2 H), 1.40 - 1.65 (m, 2 H), 1.66 - 1.83 (m, 3 H), 1.92 - 2.27 (m, 4 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.80 - 2.92 (m, 1 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.14 - 3.32 (m, 2 H), 3.32 - 3.61 (m, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.50 - 4.61 (m, 1 H), 4.63 - 4.73 (m, 1 H), 6.95 - 7.18 (m, 3 H), 7.32 (d, 1 H), 7.61 - 7.90 (m, 7 H), 8.01 (d, 2 H), 8.20 (d, 1 H), 8.71 (d, 1 H), 9.02 - 9.17 (m, 1 H), 9.21 - 9.35 (m, 1 H), 10.51 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.81-1.01 (m, 2H), 1.08-1.36 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.66-1.83 (m , 3H), 1.92-2.27 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.80-2.92 (m, 1H), 2.98-3.09 (m, 1H), 3.14-3.32 (m , 2H), 3.32 - 3.61 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.50 - 4.61 (m, 1H), 4.63 - 4.73 (m, 1H), 6.95 - 7.18 (m, 3 H), 7.32 (d, 1H), 7.61-7.90 (m, 7H), 8.01 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.71 (d, 1H), 9.02-9.17 (m , 1H), 9.21 - 9.35 (m, 1H), 10.51 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIneg): m/z = 678 [M-H-HC1]\ Beispiel 58 LC-MS (Method 1): R t = 0.61 min; MS (ES Ineg): m / z = 678 [MH-HC1] \ Example 58
Ar-(2-Aminoethyl)-5'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4- (2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid A r - (2-aminoethyl) -5 '- [(2 L s , ) -2 - ({[ira-Ä- 4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3 {[4 - (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2'-methoxy-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 42 mg (0.04 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[4'-({2-[(ieri-butoxycarbonyl)- amino] ethyl } carbamoyl)-6-methoxy-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)- phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.16 ml (0.65 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 31 mg (91 % d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung. A solution of 42 mg (0.04 mmol) ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 L S , ) -3- [4 '- ({2 - [(ieri-butoxycarbonyl) -amino] ethyl} carbamoyl) -6-methoxy-2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl ] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.16 ml (0.65 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 31 mg (91% of theory, 93% purity) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.80 - 1.01 (m, 2 H), 1.08 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H), 1.66 - 1.83 (m, 3 H), 1.92 - 2.20 (m, 4 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.80 - 2.92 (m, 1 H), 2.94 - 3.09 (m, 3 H), 3.27 - 3.61 (m, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 4.62 - 4.73 (m, 1 H), 6.96 - 7.19 (m, 3 H), 7.29 - 7.36 (m, 1 H), 7.64 - 7.92 (m, 7 H), 7.93 - 8.07 (m, 4 H), 8.22 (d, 1 H), 8.66 - 8.75 (m, 1 H), 10.52 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.80 - 1.01 (m, 2H), 1.08 - 1.34 (m, 2H), 1.41 - 1.64 (m, 2H), 1.66 - 1.83 (m , 3H), 1.92 - 2.20 (m, 4H), 2.60 - 2.69 (m, 2H), 2.80 - 2.92 (m, 1H), 2.94 - 3.09 (m, 3H), 3.27 - 3.61 (m , 3H), 3.67 (s, 3H), 4.62 - 4.73 (m, 1H), 6.96 - 7.19 (m, 3H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.64 - 7.92 (m, 7 H), 7.93 - 8.07 (m, 4H), 8.22 (d, 1H), 8.66 - 8.75 (m, 1H), 10.52 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 652 [M-H-HC1]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.60 min; MS (ES Ineg): m / z = 652 [MH-HC1] \
Beispiel 59 N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-{6-[3-(dimethylaniino)propoxy]pyridin- 3-yl } -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Example 59 NaI / ia- {[ira-i-4- (aniinomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- {6- [3- (dimethylani- nino) propoxy] pyridin-3-yl} -N- [4- ( 1 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Suspension von 92 mg (0.127 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 5.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.22 ml (0.88 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei 40°C gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.095 ml (0.38 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung eine weitere Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 90.5 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.96 (m, 2H), 1.01 - 1.30 (m, 2H), 1.35 - 1.54 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 2.12 (m, 3H), 2.53 - 2.62 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.88 - 2.99 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 3H), 4.32 (t, 2H), 4.68 - 4.78 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.27 (br. d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (br. d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.86 (br. s., 3H), 7.94 (dd, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.40 (br. s, 1H), 10.59 (s, 1H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H-HC1]+. A suspension of 92 mg (0.127 mmol) of Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino ) propoxy] pyridin-3-yl} - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 5.6 ml of 1,4-dioxane was hydrogen chloride with 0.22 ml (0.88 mmol) 4M in 1,4-dioxane and stirred overnight at 40 ° C. After the addition of another 0.095 ml (0.38 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane, the reaction mixture was stirred at RT for a further night. The reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and then dried under high vacuum. 90.5 mg (99% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.76-0.96 (m, 2H), 1.01-1.30 (m, 2H), 1.35-1.54 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 2.12 (m, 3H), 2.53-2.62 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.88-2.99 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 3H), 4.32 (t, 2H), 4.68-4.78 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.27 (br d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.44 (br d, 1H), 7.58 (s , 1H), 7.80 (d, 2H), 7.86 (br, s, 3H), 7.94 (dd, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 10.40 (brs s, 1H), 10.59 (s, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 0.62 min; MS (ESIpos): m / z = 626 [M + H-HC1] + .
Beispiel 60 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Example 60 ira "> y-4- (Aminomethyl) -N - [(2 l S) -3- [5 '- (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-l- { [4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 36.4 mg (0.04 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-3-yl]- 1-oxo-l -{ [4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.6 ml Dioxan wurden 0.07 ml (0.31 mmol) 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 72 h bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 11 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 36.4 mg (0.04 mmol) of ieri-butyl - [(ira «A-4- {[(2 l S ') - 3- [5' - (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] 1-oxo-l - {[4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} cyclohexyl) -methyl] carbamate in 1.6 ml of dioxane was added 0.07 ml (0.31 mmol) of 4 M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 72 h at RT. The contents of the flask were treated with acetonitrile. The precipitated product was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 11 mg (91% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 0.89 (m, 2 H), 1.07 (s, 3 H), 1.11 - 1.26 (m, 2 H), 1.35 - 1.42 (m, 1 H), 1.44 - 1.53 (m, 1 H), 1.60 - 1.76 (m, 3 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.58 (d, 2 H), 2.85 - 2.93 (m, 1 H), 3.06 - 3.15 (m, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 4.65 - 4.74 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 6 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.50 - 7.58 (m, 3 H), 7.63 - 7.69 (m, 3 H), 8.12 (d, 1 H), 10.16 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.80-0.89 (m, 2H), 1.07 (s, 3H), 1.11-1.26 (m, 2H), 1.35-1.42 (m, 1 H), 1.44 - 1.53 (m, 1H), 1.60 - 1.76 (m, 3H), 2.02 - 2.13 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.58 (d, 2H), 2.85 - 2.93 (m, 1H), 3.06 - 3.15 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 4.65 - 4.74 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.17 - 7.27 (m , 6H), 7.30 - 7.38 (m, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 3H), 7.63 - 7.69 (m, 3H), 8.12 (d, 1H) , 10:16 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 723.4 [M+H-HC1]+ Beispiel 61 LC-MS (Method 4): R t = 0.95 min; MS (ESIpos): m / z = 723.4 [M + H-HC1] + Example 61
3'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]biphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid 3 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazole-5 - yl) phenyl] amino} propyl] - N - [2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] biphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 28.0 mg (0.04 mmol) ίβΓί-ΒυΙγ1- [(ίΓαΜ5-4-{ [(25)-1-οχο-3-(3'-{ [2-(ργΓΓθ1ϊ(1ϊη- l-yl)ethyl]carbamoyl}biphenyl-3-yl)-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]- carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.1 ml Dioxan wurden 0.06 ml (0.26 mmol) 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 24 h bei RT nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 24 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 28.0 mg (0.04 mmol) ίβΓί-ΙυΙγ1- [(ίΓαΜ5-4- {[(25) -1-οχο-3- (3 '- {[2- (ργΓΓθ1ϊ (1ϊη-l-yl) ethyl ] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1- [[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 1.1 ml of dioxane 0.06 ml (0.26 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane was added and the mixture was stirred at RT for 24 h, acetonitrile was added to the contents of the flask and the precipitated product was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. ) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.76 - 0.97 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.32 - 1.55 (m, 2 H), 1.57 - 1.79 (m, 4 H), 1.82 - 1.92 (m, 2 H), 1.95 - 2.03 (m, 2 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.20 - 2.25 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 2 H), 2.67 - 2.71 (m, 1 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 2.98 - 3.07 (m, 2 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.59 - 3.68 (m, 3 H), 4.67 - 4.80 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 2 H), 7.48 - 7.59 (m, 2 H), 7.83 (m, 9 H), 7.97 (d, 2 H), 8.21 - 8.30 (m, 2 H), 8.93 - 9.02 (m, 1 H), 10.13 - 10.26 (m, 1 H), 10.59 - 10.65 (m, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 664.6 [M+H-HC1] : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.76-0.97 (m, 2H), 1.01-1.30 (m, 2H), 1.32- 1.55 (m, 2H), 1.57-1.79 (m , 4H), 1.82 - 1.92 (m, 2H), 1.95 - 2.03 (m, 2H), 2.07 - 2.18 (m, 1H), 2.20 - 2.25 (m, 1H), 2.55 - 2.61 (m , 2H), 2.67 - 2.71 (m, 1H), 2.87 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 3.07 (m, 2H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 3.59 - 3.68 (m , 3H), 4.67 - 4.80 (m, 1H), 7.27 - 7.39 (m, 2H), 7.48 - 7.59 (m, 2H), 7.83 (m, 9H), 7.97 (d, 2H) , 8.21 - 8.30 (m, 2H), 8.93 - 9.02 (m, 1H), 10.13 - 10.26 (m, 1H), 10.59 - 10.65 (m, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 0.63 min; MS (ESIpos): m / z = 664.6 [M + H-HC1]
Beispiel 62 Example 62
3'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-6-fluor-N-methylbiphenyl-3-carboxamid-Hydrochlorid 3 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazole-5 - yl) phenyl] amino} propyl] -6-fluoro-N-methylbiphenyl-3-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 103.0 mg (0.15 mmol) tert-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-[2,-fluor-5'- (methylcarbamoyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 5.2 ml Dioxan wurden 0.26 ml (1.03 mmol) 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 4 h bei 40°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 73 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 103.0 mg (0.15 mmol) of tert-butyl - [(Irani-4- {[(2S) -3- [2-fluoro-5 '(methylcarbamoyl) biphenyl-3-yl] - 1 -oxo - 1 - {[4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 5.2 ml of dioxane was added 0.26 ml (1.03 mmol) of 4M hydrogen chloride added in dioxane. The mixture was stirred for 4 h at 40 ° C. The contents of the flask were treated with acetonitrile. The precipitated product was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 73 mg (77% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.95 (m, 2 H), 1.04 - 1.15 (m, 1 H), 1.16 - 1.27 (m, 1 H), 1.36 - 1.52 (m, 2 H), 1.60 - 1.79 (m, 4 H), 2.12 (t, 1 H), 2.57 (br. t, 2 H), 2.77 (d, 3 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 7.31 - 7.44 (m, 4 H), 7.58 (s, 1 H), 7.79 - 7.89 (m, 6 H), 7.96 - 8.03 (m, 3 H), 8.23 (d, 1 H), 8.56 - 8.63 (m, 1 H), 10.59 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.77-0.95 (m, 2H), 1.04-1.15 (m, 1H), 1.16-1.27 (m, 1H), 1.36-1.52 ( m, 2H), 1.60-1.79 (m, 4H), 2.12 (t, 1H), 2.57 (br t, 2H), 2.77 (d, 3H), 2.89-3.01 (m, 1H ), 3.14 (dd, 1H), 4.64 - 4.76 (m, 1H), 7.31 - 7.44 (m, 4H), 7.58 (s, 1H), 7.79 - 7.89 (m, 6H), 7.96 - 8.03 (m, 3H), 8.23 (d, 1H), 8.56 - 8.63 (m, 1H), 10.59 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 599.5 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.83 min; MS (ESIpos): m / z = 599.5 [M + H-HC1] +
Beispiel 63 Example 63
3'-[(2lS,)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [2-(pentafluorethyl)- l/i-benzimidazol-6-yl]amino}propyl]-2-methyl-N-[(3R)-2-oxopiperidin-3-yl]biphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid 3 '- [(2 L S , ) -2 - ({[Ira-4 (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[2- (pentafluoroethyl) -l / i-benzimidazole] 6-yl] amino} propyl] -2-methyl-N - [(3R) -2-oxopiperidin-3-yl] biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 25.2 mg (0.03 mmol) teri-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-(2'-methyl-4,-{ [(3R)-2- oxopiperidin-3-yl]carbamoyl }biphenyl-3-yl)-l -oxo-1 - { [2-(pentafluorethyl)- l/i-benzimidazol-6- yl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 0.4 ml Dichlormethan wurden 0.04 ml (0.14 mmol) 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 48 h bei 30°C nachgerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Acetonitril versetzt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. 15 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 25.2 mg (0.03 mmol) of tert-butyl [(irani-4- {[(2S) -3- (2'-methyl-4 , - {[(3R) -2-oxopiperidin-3-yl ] carbamoyl} biphenyl-3-yl) -1-oxo-1 - {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-6-yl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate 0.4 ml of dichloromethane was added to 0.04 ml (0.14 mmol) of 4 M hydrogen chloride in dioxane. The mixture was stirred for 48 h at 30 ° C. The contents of the flask were treated with acetonitrile. The precipitated product was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 15 mg (67% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.95 (m, 2 H), 1.03 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.57 (m, 2 H), 1.64 - 1.86 (m, 6 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.62 (t, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 2 H), 4.32 - 4.44 (m, 1 H), 4.72 - 4.82 (m, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.26 - 7.37 (m, 3 H), 7.37 - 7.47 (m, 1 H), 7.59 - 7.80 (m, 7 H), 8.19 (s, 2 H), 8.55 (d, 1 H), 10.34 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.77-0.95 (m, 2H), 1.03-1.34 (m, 2H), 1.39-1.57 (m, 2H), 1.64-1.86 m, 6H), 2.07 - 2.18 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.89 - 3.01 (m, 1H), 3.15 - 3.22 (m, 2H ), 4.32 - 4.44 (m, 1H), 4.72 - 4.82 (m, 1H), 7.14 - 7.25 (m, 2H), 7.26 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.47 (m, 1H ), 7.59 - 7.80 (m, 7H), 8.19 (s, 2H), 8.55 (d, 1H), 10.34 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 768.4 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m / z = 768.4 [M + H-HC1] +
Beispiel 64 3'-[(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{ [3-fluor-4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] -N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl] -2-methylbiphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid Example 64 3 '- [(2S) -2 - ({[ira-Ä- 4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {[3-fluoro-4- (1-i-tetrazole-5- yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -N- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 7.8 mg (0.009 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(4'-{ [4-(dimethylamino)- cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-3-yl)- 1 -{ [3-fluor-4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } -1 - oxopropan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 0.5 ml Dichlormethan wurden 0.012 ml (0.05 mmol) 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 2 h bei RT nachgerührt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. 5.8 mg (75% d. Th) der Titel Verbindung wurden erhalten. To a solution of 7.8 mg (0.009 mmol) of ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S , ) -3- (4 '- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-3-yl) - 1 - {[3-fluoro-4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -1-oxo-propan-2-yl] -carbamoyl-cyclohexyl) -methyl ] carbamate in 0.5 ml of dichloromethane were added 0.012 ml (0.05 mmol) of 4 M hydrogen chloride in dioxane. The mixture was stirred for 2 h at RT, concentrated and dried under high vacuum. 5.8 mg (75% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.83 - 0.96 (m, 2 H), 1.11 - 1.19 (m, 1 H), 1.22 - 1.28 (m, 2 H), 1.37 - 1.49 (m, 3 H), 1.51 - 1.65 (m, 3 H), 1.67 - 1.73 (m, 2 H), 1.81 - 1.89 (m, 2 H), 1.93 - 2.01 (m, 3 H), 2.03 - 2.09 (m, 2 H), 2.09 - 2.15 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.59 - 2.64 (m, 2 H), 2.69 - 2.74 (m, 6 H), 2.92 - 2.98 (m, 1 H), 3.10 - 3.18 (m, 2 H), 3.74 - 3.83 (m, 1 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 7.13 - 7.16 (m, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.79 (br. s, 3 H), 7.83 - 7.88 (m, 1 H), 7.98 - 8.03 (m, 1 H), 8.24 - 8.31 (m, 2 H), 10.11 - 10.23 (m, 1 H), 10.73 - 10.82 (m, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 724.4 [M+H-HC1]+ : H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.83-0.96 (m, 2H), 1.11-1.19 (m, 1H), 1.22-1.28 (m, 2H), 1.37-1.49 ( m, 3H), 1.51 - 1.65 (m, 3H), 1.67 - 1.73 (m, 2H), 1.81 - 1.89 (m, 2H), 1.93 - 2.01 (m, 3H), 2.03 - 2.09 ( m, 2H), 2.09 - 2.15 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.59 - 2.64 (m, 2H), 2.69 - 2.74 (m, 6H), 2.92 - 2.98 (m, 1 H), 3.10-3.18 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 1H), 4.68-4.76 (m, 1H), 7.13- 7.16 (m, 1H), 7.19 (d, 1H ), 7.26 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.79 ( br. s, 3 H), 7.83 - 7.88 (m, 1H), 7.98 - 8.03 (m, 1H), 8.24 - 8.31 (m, 2H), 10.11 - 10.23 (m, 1H), 10.73 - 10.82 (m, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m / z = 724.4 [M + H-HC1] +
Beispiel 65 Example 65
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4- yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid ~ N-alpha- {[iraws-4- (Aminomefhyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-4- yl] -N- [4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 52 mg (0.072 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-4-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 3.2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.125 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei 40°C gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.05 ml (0.2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung weitere 2 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 48 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 52 mg (0.072 mmol) Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (4-methylpiperazine) l-yl) pyridin-4-yl] - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 3.2 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.125 ml (0.5 mmol) 4M Hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at 40 ° C overnight. After the addition of another 0.05 ml (0.2 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane, the reaction mixture was stirred at 40 ° C. for a further 2 h. The reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and then dried under high vacuum. 48 mg (96% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.94 (m, 2H), 1.00 - 1.13 (m, 1H), 1.16 - 1.29 (m, 1H), 1.36 - 1.50 (m, 2H), 1.60 - 1.77 (m, 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.79 (br. s., 3H), 2.94 (dd, 1H), 3.03 - 3.13 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 3.30 - 3.43 (m, 3H), 3.45 - 3.53 (m, 2H), 4.50 - 4.62 (m, 2H), 4.72 - 4.80 (m, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.61 - 7.67 (m, 1H), 7.78 (br. s, 3H), 7.84 (d, 2H), 7.88 (br. s, 1H), 7.99 (br. d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.27 (br. d, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.80 - 10.98 (m, 1H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.75-0.94 (m, 2H), 1.00-1.13 (m, 1H), 1.16-1.29 (m, 1H), 1.36-1.50 (m, 2H ), 1.60 - 1.77 (m, 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.79 (br, s, 3H), 2.94 (dd, 1H), 3.03 - 3.13 ( m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 3.30-3.43 (m, 3H), 3.45-3.53 (m, 2H), 4.50-4.62 (m, 2H), 4.72-4.80 (m, 1H), 7.08. 7.15 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.78 (br, s, 3H), 7.84 (d, 2H), 7.88 (br s, 1H), 7.99 (br d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.27 (br d, 1H), 10.70 (s, 1H), 10.80 - 10.98 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.62 min; MS (ESIpos): m/z = 622 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.62 min; MS (ESIpos): m / z = 622 [M + H-HC1] + .
Beispiel 66 Example 66
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)-N-[4- (1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Na / ia- {[ira «A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- (6-amino-2-methylpyridin-3-yl) -N- [4- (1-i-tetrazole) 5 -yl) phenyl] -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Suspension von 52 mg (0.079 mmol) 3-(6-Amino-2-methylpyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid in 3.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.14 ml (0.55 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über 72 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 43 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 52 mg (0.079 mmol) of 3- (6-amino-2-methylpyridin-3-yl) -Na / j / ia - [(ira "5-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 3.5 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.14 ml (0.55 mmol) 4M hydrogen chloride in 1.4 Dioxane and stirred for 72 h at RT. The reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and then dried under high vacuum. 43 mg (86% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78 - 0.97 (m, 2 H), 1.03 - 1.30 (m, 2 H), 1.35 - 1.54 (m, 2 H), 1.64 - 1.78 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 2 H), 7.77 (m, 8 H), 7.97 (d, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78-0.97 (m, 2H), 1.03-1.30 (m, 2H), 1.35-1.54 (m, 2H), 1.64-1.78 (m , 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.56 - 2.63 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 4.64 - 4.77 (m, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 7.77 (m, 8 H), 7.97 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.58 min; MS (ESIpos): m / z = 554 [M + H-HC1] + .
Beispiel 67 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol- 5-yl)-3-[2-(piperazin-l-yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Example 67 NaI / ia- {[Ira «A-4- (Aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl) -3- [2- (piperazin-l-yl) pyrimidin-5-yl] -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 70 mg (0.088 mmol) tert-Butyl-4-[5-(3-{ (2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-oxo-3-[(2-oxo-2,3-dihydro- 1/ί- benzimidazol-5-yl)amino]propyl}phenyl)pyrimidin-2-yl]piperazin-l-carboxylat in 4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.26 ml (1.05 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über 5 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 55 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 70 mg (0.088 mmol) of tert-butyl 4- [5- (3- {(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino } -3-oxo-3 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1 / ί-benzimidazol-5-yl) -amino] -propyl} -phenyl) -pyrimidin-2-yl] -piperazine-1-carboxylate in 4 ml 1,4-Dioxane was mixed with 0.26 ml (1.05 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 5 h at 40 ° C. The reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and then dried under high vacuum. 55 mg (92% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.00 - 1.29 (m, 2 H), 1.36 - 1.50 (m, 2 H), 1.60 - 1.77 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.02 - 3.19 (m, 5 H), 3.93 - 4.03 (m, 4 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.78 - 7.92 (m, 3 H), 8.18 (d, 1 H), 8.68 (s, 2 H), 9.25 - 9.38 (m, 2 H), 10.05 (s, 1 H), 10.46 - 10.49 (m, 1 H), 10.50 - 10.55 (m, 1 H). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.75-0.95 (m, 2H), 1.00-1.29 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.60-1.77 (m , 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.54 - 2.62 (m, 2H), 2.89 (dd, 1H), 3.02 - 3.19 (m, 5H), 3.93 - 4.03 (m, 4 H), 4.61-4.72 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.40 (d, 1 H), 7.45 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.78 - 7.92 (m, 3H), 8.18 (d, 1H), 8.68 (s, 2H), 9.25 - 9.38 (m , 2H), 10.05 (s, 1H), 10.46 - 10.49 (m, 1H), 10.50 - 10.55 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H-HC1]+. Beispiel 68 LC-MS (Method 4): R t = 0.55 min; MS (ESIpos): m / z = 598 [M + H-HC1] + . Example 68
N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-[2-(piperazin-l-yl)pyrimidin-5-yl]-N-[4- (l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid NaI / ia- {[ira-i-4- (aniinomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [2- (piperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl] -N- [4- (1 / i -tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 70 mg (0.086 mmol) tert-Butyl-4-(5-{3-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl) - phenyl]amino}propyl]phenyl }pyrimidin-2-yl)piperazin-l-carboxylat in 3.8 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.32 ml (1.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 61 mg (100% d. Th.) der Titel Verbindung. A suspension of 70 mg (0.086 mmol) of tert-butyl 4- (5- {3 - [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -phenyl} pyrimidin-2-yl) -piperazine-1-carboxylate in 3.8 ml of 1 , 4-dioxane was mixed with 0.32 ml (1.3 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at 40 ° C overnight. The reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and then dried under high vacuum. This gave 61 mg (100% of theory) of the title compound.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78 - 0.96 (m, 2 H), 1.04 - 1.31 (m, 2 H), 1.37 - 1.54 (m, 2 H), 1.60 - 1.76 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 2 H), 2.88 - 2.99 (m, 1 H), 3.14 (m, 5 H), 3.94 - 3.99 (m, 4 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.80 (m, 5 H), 7.98 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 8.68 (s, 2 H), 9.24 (br. s, 2 H), 10.56 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78-0.96 (m, 2H), 1.04-1.31 (m, 2H), 1.37-1.54 (m, 2H), 1.60-1.76 (m , 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 2.88 - 2.99 (m, 1H), 3.14 (m, 5H), 3.94 - 3.99 (m, 4 H), 4.68 - 4.79 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.80 (m, 5 H), 7.98 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.68 (s, 2H), 9.24 (brs s, 2H), 10.56 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 610 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.63 min; MS (ESIpos): m / z = 610 [M + H-HC1] + .
Beispiel 69 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Arninomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyrimidin-5- yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Example 69 ~ N-alpha- {[iraws-4- (Arninomefhyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyrimidin-5-yl] -N- [4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide hydrochloride
CH3 x HCl CH 3 x HCl
Eine Suspension von 229 mg (0.32 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3 - [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyrimidin-5 -yl] -N- [4-( 1 H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 9 ml Dichlormethan wurde mit 0.55 ml (2.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend via HPLC (Methode 7) chromatographiert. Man erhielt 12 mg (5% d. Th.) der Titel Verbindung. A suspension of 229 mg (0.32 mmol) Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3 - [2- (4-methylpiperazine) 1 -yl) pyrimidin-5-yl] - N - [4- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 9 ml dichloromethane was treated with 0.55 ml (2.3 mmol) 4M hydrogen chloride in 1.4 Dioxane and stirred at 50 ° C for 3 h. The reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile, dried under high vacuum and then chromatographed via HPLC (Method 7). 12 mg (5% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.71 - 0.97 (m, 2 H), 0.99 - 1.30 (m, 3 H), 1.31 - 1.52 (m, 2 H), 1.56 - 1.77 (m, 3 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.34 (t, 4 H), 2.59 (d, 2 H), 2.83 - 2.94 (m, 1 H), 3.05 - 3.13 (m, 1 H), 3.71 - 3.78 (m, 4 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.37 - 7.47 (m, 1 H), 7.56 (d, 4 H), 7.86 (d, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 8.64 (s, 2 H), 10.11 (s, 1 H). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.71-0.97 (m, 2H), 0.99-1.30 (m, 3H), 1.31-1.52 (m, 2H), 1.56-1.7 (m , 3H), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.34 (t, 4H), 2.59 (d, 2H), 2.83 - 2.94 (m, 1H), 3.05 - 3.13 (m, 1H), 3.71 - 3.78 (m, 4H), 4.65 - 4.77 (m, 1H), 7.19 - 7.25 (m, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 1H), 7.56 (d, 4H), 7.86 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 10.11 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H-HC1]+. Beispiel 70 LC-MS (Method 4): R t = 0.59 min; MS (ESIpos): m / z = 623 [M + H-HC1] + . Example 70
N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-[2-(dimethylaniino)pyrimidin-5-yl]-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid NaI / ia- {[ira-i-4- (aniinomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [2- (dimethylanino) pyrimidin-5-yl] - N - [4- (1-i-tetrazole-5 -yl) phenyl] -L-phenylalanine amide hydrochloride
H3C CH3 x HCl H 3 C CH 3 x HCl
Eine Suspension von 247 mg (0.32 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3 - [2-(dimethylamino)pyrimidin-5 -yl] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 - yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 8 ml Dichlormethan wurde mit 0.4 ml (1.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 72 h bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.24 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 3 h bei 35°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend via HPLC (Methode 7) chromatographiert. Man erhielt 75 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.87 (m, 2 H), 1.00 - 1.30 (m, 2 H), 1.44 (m, 2 H), 1.70 (d, 3 H), 2.03 - 2.18 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 4.66 - 4.77 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.87 (d, 2 H), 8.12 - 8.21 (m, 2 H), 8.63 (s, 2 H), 10.17 (s, 1 H). A suspension of 247 mg (0.32 mmol) Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3 - [2- (dimethylamino) pyrimidine. 5 -yl] -N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 8 ml of dichloromethane was added 0.4 ml (1.6 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 72 Stirred at RT. After addition of another 0.24 ml of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 3 h at 35 ° C, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile, dried under high vacuum and then chromatographed via HPLC (Method 7) , 75 mg (35% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.87 (m, 2H), 1.00-1.30 (m, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.70 (d, 3H), 2.03 2.18 (m, 1H), 2.60 (d, 2H), 2.89 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 4.66-4.77 (m, 1H), 7.21 (d, 1H) , 7.30 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 8.12 - 8.21 (m, 2H) , 8.63 (s, 2H), 10.17 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 569 [M+H-HC1]+. Beispiel 71 LC-MS (Method 4): R t = 0.74 min; MS (ESIpos): m / z = 569 [M + H-HC1] + . Example 71
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [6-(dimethylamino)pyridin-3-yl] -N- [4- (l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid ~ N-alpha- {[iraws-4- (Aminomefhyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [6- (dimethylamino) pyridin-3-yl] -N- [4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 168 mg (0.25 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[6-(dimethylamino)pyridin-3-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid in 6 ml Dichlormethan wurde mit 0.31 ml (1.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend via HPLC (Methode 7) chromatographiert. Man erhielt 41 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 168 mg (0.25 mmol) of Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [6- (dimethylamino) pyridine] 3-yl] -N- [4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] - L-phenylalaninamide in 6 ml of dichloromethane was treated with 0.31 ml (1.3 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and over Stirred overnight at RT. The reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile, dried under high vacuum and then chromatographed via HPLC (Method 7). 41 mg (25% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.97 (m, 2 H), 1.03 - 1.30 (m, 2 H), 1.31 - 1.55 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m, 3 H), 2.04 - 2.18 (m, 1 H), 2.59 (d, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.02 (s, 6 H), 3.09 (dd, 1 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 7.27 (t, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.73 (dd, 1 H), 7.86 (d, 2 H), 8.08 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 10.09 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75-0.97 (m, 2H), 1.03-1.30 (m, 2H), 1.31-15.5 (m, 2H), 1.58-1.77 (m , 3H), 2.04 - 2.18 (m, 1H), 2.59 (d, 2H), 2.88 (dd, 1H), 3.02 (s, 6H), 3.09 (dd, 1H), 4.65 - 4.77 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.57 (i.e. , 2H), 7.73 (dd, 1H), 7.86 (d, 2H), 8.08 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 10.09 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.57 min; MS (ESIpos): m / z = 568 [M + H-HC1] + .
Beispiel 72 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(5-aminopyridin-3-yl)-N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Example 72 NaI / ia- {[Ira'A-4- (Aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- (5-aminopyridin-3-yl) -N- [4- (1-i-tetrazol-5- yl) phenyl] -L-phenylalanine amide hydrochloride
NH2 x HCl NH 2 x HCl
Eine Suspension von 28.6 mg (0.045 mmol) 3-(5-Aminopyridin-3-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenyl- alaninamid in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.08 ml (0.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei 40°C gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.034 ml (0.13 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 3 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 24 mg (84% d. Th.) der Titel Verbindung. A suspension of 28.6 mg (0.045 mmol) of 3- (5-aminopyridin-3-yl) -Na / j / ia - [(ira "5-4- {[(ferricoxycarbonyl) amino] methyl] cyclohexyl) carbonyl 1] -N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L-phenyl-alaninamide in 2 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.08 ml (0.3 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1.4 Dioxane and stirred at 40 ° C overnight. After addition of another 0.034 ml (0.13 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 3 h at 40 ° C, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 24 mg (84% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.98 (m, 2 H), 1.01 - 1.31 (m, 2 H), 1.33 - 1.53 (m, 2 H), 1.58 - 1.78 (m, 4 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 4.66 - 4.78 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.48 - 7.56 (m, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H), 7.78 (m, 6 H), 7.97 (m, 3 H), 8.25 - 8.28 (m, 1 H), 10.53 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.75-0.98 (m, 2H), 1.01-1.31 (m, 2H), 1.33-1.53 (m, 2H), 1.58-1.78 ( m, 4H), 2.05-2.17 (m, 1H), 2.54-2.63 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 4.66-4.78 (m, 1H , 7.39 - 7.45 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 1H), 7.67 - 7.72 (m, 1H), 7.78 (m, 6H), 7.97 (m, 3H), 8.25 - 8.28 (m, 1H), 10.53 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.59 min; MS (ESIpos): m / z = 540 [M + H-HC1] + .
Beispiel 73 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Example 73 ~ N-alpha- {[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 47 mg (0.072 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-N-(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 2,4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.125 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 37 mg (80% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of 47 mg (0.072 mmol) of Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -3- [2- (dimethylamino) pyrimidine. 5-yl] - N - (2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide in 2.4 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.125 ml (0.5 mmol). 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at 40 ° C for 5 h. The reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 37 mg (80% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.94 (m, 2 H), 1.01 - 1.15 (m, 1 H), 1.15 - 1.29 (m, 1 H), 1.35 - 1.51 (m, 2 H), 1.60 - 1.76 (m, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.06 (dd, 1 H), 3.14 (s, 6 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.98 (dd, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.37 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.72 (br. s, 3 H), 8.11 (d, 1 H), 8.61 (s, 2 H), 9.96 (s, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.77-0.94 (m, 2H), 1.01-1.15 (m, 1H), 1.15-1.29 (m, 1H), 1.35-1.51 ( m, 2H), 1.60-1.76 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H ), 3.14 (s, 6H), 4.62-4.72 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.29 (t, 1H ), 7.37 - 7.39 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.72 (brs s, 3 H), 8.11 (d, 1 H), 8.61 (s, 2H), 9.96 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H-HC1]+. Beispiel 74 LC-MS (Method 4): R t = 0.74 min; MS (ESIpos): m / z = 557 [M + H-HC1] + . Example 74
N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid N-alpha- [[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [2- (morpholin-4-yl) pyrimidin-5-yl] - N - [4- (1-i-tetrazole-5 -yl) phenyl] -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Lösung von 170 mg (0.24 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid in 1.8 ml DMSO wurde mit 0.42 ml (1.7 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.9 ml (3.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde über Nacht bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, über einen Miliporefilter gegeben und via HPLC (Methode 10) chromatographiert. Man erhielt 32 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 170 mg (0.24 mmol) Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (morpholine-4- yl) pyrimidin-5-yl] - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 1.8 ml of DMSO was treated with 0.42 ml (1.7 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1.4 g. Dioxane and stirred for 5 h at 40 ° C and stirred overnight at RT. After addition of another 0.9 ml (3.5 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane was stirred overnight at 40 ° C. The reaction mixture was concentrated, passed through a Milipore filter and chromatographed via HPLC (Method 10). 32 mg (19% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.95 (m, 2 H), 1.02 - 1.15 (m, 1 H), 1.16 - 1.29 (m, 1 H), 1.33 - 1.43 (m, 1 H), 1.44 - 1.51 (m, 1 H), 1.59 - 1.66 (m, 1 H), 1.67 - 1.76 (m, 2 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.65 (d, 4 H), 3.71 (m, 4 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 4 H), 7.86 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 8.67 (s, 2 H), 10.10 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.77-0.95 (m, 2H), 1.02-1.15 (m, 1H), 1.16-1.29 (m, 1H), 1.33-1.43 (m , 1H), 1.44 - 1.51 (m, 1H), 1.59 - 1.66 (m, 1H), 1.67 - 1.76 (m, 2H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 2.60 (d, 2 H), 2.89 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.65 (d, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.68 - 4.76 (m, 1H), 7.23 (d, 1 H), 7.32 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 4H), 7.86 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.67 (s, 2 H), 10.10 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H-HC1]+. Beispiel 75 LC-MS (Method 4): R t = 0.80 min; MS (ESIpos): m / z = 611 [M + H-HC1] + . Example 75
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(3-methylpyridin-4-yl)-N-(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid NaI / ia- {[ira «A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- (3-methylpyridin-4-yl) -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1: 1) benzimidazol-5-yl) -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 34 mg (0.055 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(3-methylpyridin-4-yl)-N-(2-oxo-2 -dihydro-l/i-benzimidazol-5- yl)-L-phenylalaninamid in 2.7 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.38 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 30 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 34 mg (0.055 mmol) Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (3-methylpyridin-4-yl ) -N- (2-oxo-2-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide in 2.7 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.1 ml (0.38 mmol) 4M hydrogen chloride in 1.4 g. Dioxane and stirred at 40 ° C for 5 h. The reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 30 mg (85% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.78 - 0.94 (m, 2 H), 1.02 - 1.27 (m, 2 H), 1.36 - 1.51 (m, 2 H), 1.62 - 1.76 (m, 3 H), 2.04 - 2.12 (m, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.55 - 2.61 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 4.63 - 4.72 (m, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.97 (dd, 1 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 7.33 - 7.45 (m, 5 H), 7.52 - 7.59 (m, 1 H), 7.77 (br. s, 3 H), 8.14 (d, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.78-0.94 (m, 2H), 1.02-1.27 (m, 2H), 1.36-1.51 (m, 2H), 1.62-1.76 ( m, 3H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 4.63-4.72 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 5H), 7.52-7.59 ( m, 1H), 7.77 (brs s, 3H), 8.14 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 10.45 ( s, 1H), 10.51 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.52 min; MS (ESIpos): m / z = 527 [M + H-HC1] + .
Beispiel 76 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4- yl]-N-(2 -oxo-2, 3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Example 76 ~ N-alpha- {[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-4-yl] -N- (2-oxo-2 , 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Suspension von 98 mg (0.14 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-4-yl]-N-(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 7 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.24 ml (0.97 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 85 mg (94% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of 98 mg (0.14 mmol) Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (4-methylpiperazine) 1-yl) pyridin-4-yl] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1-i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide in 7 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.24 ml (0.97 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at 40 ° C for 5 h. The reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 85 mg (94% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.94 (m, 2 H), 0.98 - 1.11 (m, 1 H), 1.15 - 1.28 (m, 1 H), 1.37 - 1.48 (m, 2 H), 1.60 - 1.76 (m, 3 H), 2.05 - 2.14 (m, 1 H), 2.54 - 2.61 (m, 2 H), 2.79 (d, 3 H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 2 H), 3.43 - 3.51 (m, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 4.60 (d, 2 H), 4.67 - 4.75 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.06 (dd, 1 H), 7.20 (br. d, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 4 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.81 - 7.94 (m, 4 H), 8.16 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 10.18 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 611 [M+H-HC1]+. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.75-0.94 (m, 2H), 0.98-1.11 (m, 1H), 1.15-1.28 (m, 1H), 1.37-1.48 (m , 2H), 1.60 - 1.76 (m, 3H), 2.05 - 2.14 (m, 1H), 2.54 - 2.61 (m, 2H), 2.79 (d, 3H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 2H), 3.43 - 3.51 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 4.60 (d, 2H), 4.67 - 4.75 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.20 (br d, 1H), 7.37-7.46 (m, 4H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.81-7.94 (m , 4H), 8.16 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.52 (s, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 0.55 min; MS (ESIpos): m / z = 611 [M + H-HC1] + .
Beispiel 77 Example 77
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [6-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-3- yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid ~ N-alpha- [[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [6- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl] -N- [4- (1-i) tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 70 mg (0.1 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -3 - [6-(4-methylpiperazin- 1 -y l)pyridin-3 -yl] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 - yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.17 ml (0.67 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 64 mg (100% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of 70 mg (0.1 mmol) of Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] -3 - [6- (4- methylpiperazin-1-yl) pyridin-3-yl] - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 5 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.17 ml (0.67 mmol ) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at 40 ° C. The reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 64 mg (100% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.96 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.36 - 1.53 (m, 2 H), 1.70 (m, 3 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.63 (m, 2 H), 2.77 (m, 3 H), 2.86 - 2.97 (m, 1 H), 2.99 - 3.16 (m, 4 H), 3.23 - 3.38 (m, 3 H), 3.41 - 3.50 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 4.43 (d, 2 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.81 (m, 5 H), 7.91 - 8.03 (m, 3 H), 8.26 (d, 1 H), 8.40 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H), 10.88 - 11.03 (m, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.74-0.96 (m, 2H), 1.01-1.30 (m, 2H), 1.36-1.53 (m, 2H), 1.70 (m, 3H), 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.54 - 2.63 (m, 2H), 2.77 (m, 3H), 2.86 - 2.97 (m, 1H), 2.99 - 3.16 (m, 4H ), 3.23 - 3.38 (m, 3H), 3.41 - 3.50 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.43 (d, 2H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 7.10 ( d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.81 (m, 5H), 7.91-8.03 ( m, 3H), 8.26 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 10.61 (s, 1H), 10.88 - 11.03 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H-HC1]+. Beispiel 78 LC-MS (Method 4): R t = 0.61 min; MS (ESIpos): m / z = 623 [M + H-HC1] + . Example 78
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-[4-(benzyloxy)-2-(dimethylamino)- pyrimidin-5-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Na / ia- {[ira «A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [4- (benzyloxy) -2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl] -N- [4- (aminomethyl) l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 73 mg (0.093 mmol) 3-[4-(Benzyloxy)-2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-N- a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.16 ml (0.66 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 64 mg (89% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of 73 mg (0.093 mmol) of 3- [4- (benzyloxy) -2- (dimethylamino) -pyrimidin-5-yl] -N-a / j / ia - [(ira «A-4- {[(i -butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 3 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.16 ml (0.66 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at 40 ° C for 5 h. The reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 64 mg (89% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74 - 0.97 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.33 - 1.54 (m, 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 3 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.88 (dd, 1 H), 3.06 (dd, 1 H), 3.14 (s, 6 H), 4.63 - 4.75 (m, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 7.19 - 7.37 (m, 7 H), 7.38 - 7.44 (m, 3 H), 7.77 (m, 5 H), 7.94 (d, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.20 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74-0.97 (m, 2H), 1.01-1.30 (m, 2H), 1.33-1.54 (m, 2H), 1.59-1.77 (m , 3H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 2.88 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.14 (s, 6H), 4.63 - 4.75 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.19 - 7.37 (m, 7H), 7.38 - 7.44 (m, 3H), 7.77 (m, 5H), 7.94 (d, 2 H), 8.12 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 675 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.90 min; MS (ESIpos): m / z = 675 [M + H-HC1] + .
Beispiel 79 N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(2-aminopyrimidin-5-yl)-N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Example 79 NaI / ia- {[Ira'A-4- (Aniinomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- (2-aminopyrimidin-5-yl) -N- [4- (1-i-tetrazol-5- yl) phenyl] -L-phenylalanine amide hydrochloride
NH2 x HCI NH 2 x HCI
Eine Suspension von 457 mg (0.28 mmol) 3-(2-Aminopyrimidin-5-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«5-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenyl- alaninamid in 8 ml Dichlormethan wurde mit 0.5 ml (2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.2 ml (0.085 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 5 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 65 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.96 (m, 2 H), 1.00 - 1.30 (m, 2 H), 1.33 - 1.52 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.59 (d, 2 H), 2.87 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 6.74 (s, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 7.57 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 8.51 (s, 2 H), 10.11 (s, 1 H). A suspension of 457 mg (0.28 mmol) of 3- (2-aminopyrimidin-5-yl) -Na / j / ia - [(ira "5-4- {[(ferro- butoxycarbonyl) amino] methyl] cyclohexyl) carbonyl 1] -N- [4- (1 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L-phenyl-alaninamide in 8 ml of dichloromethane was treated with 0.5 ml (2 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After addition of another 0.2 ml (0.085 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 5 h at 40 ° C, the reaction mixture was treated with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. The crude product was purified by chromatography via HPLC (Method 7). 65 mg (36% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75-0.96 (m, 2H), 1.00-1.30 (m, 2H), 1.33-1.52 (m, 2H), 1.58-1.77 (m , 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.59 (d, 2H), 2.87 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 4.64 - 4.77 (m, 1H), 6.74 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.86 (i.e. , 2H), 8.14 (d, 1H), 8.51 (s, 2H), 10.11 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 541 [M+H-HC1]+. Beispiel 80 LC-MS (Method 4): R t = 0.63 min; MS (ESIpos): m / z = 541 [M + H-HC1] + . Example 80
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3-(3-methylpyridin-4-yl)-N- [4-( 1 H- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid ~ N-alpha- {[iraws-4- (Aminomefhyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- (3-methylpyridin-4-yl) -N- [4- (1 H- tetrazol-5-yl) phenyl] -L -phenylalaninamide hydrochloride
Eine Lösung von 152 mg (0.24 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(3-methylpyridin-4-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenyl- alaninamid in 1.8 ml DMSO wurde mit 0.4 ml (1.66 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.9 ml (3.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über Nacht bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 50 mg (33% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 152 mg (0.24 mmol) Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (3-methylpyridin-4-yl ) -N- [4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 1.8 ml of DMSO was treated with 0.4 ml (1.66 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and overnight stirred at RT. After addition of another 0.9 ml (3.5 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring overnight at 40 ° C, the reaction mixture was concentrated and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 50 mg (33% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.95 (m, 2 H), 1.03 - 1.29 (m, 2 H), 1.34 - 1.52 (m, 2 H), 1.61 - 1.76 (m, 3 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 2.60 (d, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.67 - 4.75 (m, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.54 - 7.68 (m, 4 H), 7.89 (d, 2 H), 8.13 (d, 1 H), 8.38 (d, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 10.21 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.77-0.95 (m, 2H), 1.03-1.29 (m, 2H), 1.34-1.52 (m, 2H), 1.61-1.76 (m , 3H), 2.04 - 2.13 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.60 (d, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 4.67 - 4.75 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.18 - 7.23 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.31 - 7.40 (m, 2H), 7.54 - 7.68 (m, 4 H), 7.89 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.60 min; MS (ESIpos): m / z = 539 [M + H-HC1] + .
Beispiel 81 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -3- [2- (trifluormefhyl)pyridin-3 -y 1] -L-phenylalaninamid-Hy drochlorid Example 81 ~ N-alpha- {[iraws-4- (Aminomefhyl) cyclohexyl] carbonyl} -N- [4- (1 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -3- [2- (trifluormefhyl) pyridine 3 -y1] -L-phenylalaninamide-hy dro chloride
Eine Suspension von 24 mg (0.035 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i etrazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]- phenylalaninamid in 1.8 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.06 ml (0.245 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.02 ml (0.07 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 4 h bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 50 mg (33% d. Th.) der Titel Verbindung. A suspension of 24 mg (0.035 mmol) Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (l / i etrazol -5-yl) phenyl] -3- [2- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl] -phenylalaninamide in 1.8 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.06 ml (0.245 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After addition of another 0.02 ml (0.07 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 4 h at 50 ° C, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 50 mg (33% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.94 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 2 H), 1.36 - 1.54 (m, 2 H), 1.62 - 1.76 (m, 3 H), 2.01 - 2.13 (m, 1 H), 2.56 - 2.62 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.65 - 4.74 (m, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.33 - 7.41 (m, 2 H), 7.61 - 7.80 (m, 7 H), 7.95 (d, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H), 10.43 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.77-0.94 (m, 2H), 1.04-1.29 (m, 2H), 1.36-1.54 (m, 2H), 1.62-1.76 ( m, 3H), 2.01 - 2.13 (m, 1H), 2.56 - 2.62 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 4.65 - 4.74 (m, 1H ), 7.13 - 7.19 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 2H), 7.61 - 7.80 (m, 7H), 7.95 (d, 2H), 8.14 ( d, 1H), 8.71-8.76 (m, 1H), 10.43 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.86 min; MS (ESIpos): m / z = 593 [M + H-HC1] + .
Beispiel 82 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl] - N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Example 82 ~ N-alpha- [[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [2- (cyclopropylamino) pyrimidin-5-yl] - N- [4- (1-i-tetrazole-5-yl] yl) phenyl] -L-phenylalanine amide hydrochloride
HN HN
V x HCl  V x HCl
Eine Suspension von 44 mg (0.065 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(cyclopropylamino)pyrimidin-5-yl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)- phenyl]-L-phenylalaninamid in 3.2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.11 ml (0.45 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei 50°C und dann 72 h bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.33 ml (1.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 96 h bei RT sowie 3 h bei 60°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Dieser wurde in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 33 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung. Ή NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.64 - 0.72 (m, 2 H), 0.89 - 0.98 (m, 2 H), 0.99 - 1.14 (m, 2 H), 1.27 - 1.66 (m, 4 H), 1.68 - 1.95 (m, 5 H), 2.20 - 2.32 (m, 1 H), 2.68 - 2.74 (m, 1 H), 2.77 (d, 2 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 4.73 - 4.78 (m, 1 H), 7.32 - 7.51 (m, 5 H), 7.69 (d, 2 H), 7.90 (d, 2 H), 8.61 (s, 2 H). A suspension of 44 mg (0.065 mmol) of Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (cyclopropylamino) pyrimidine. 5-yl] - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 3.2 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.11 ml (0.45 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1.4 -Dioxane and stirred for 4 h at 50 ° C and then for 72 h at RT. After addition of another 0.33 ml (1.3 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 96 h at RT and 3 h at 60 ° C, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction. This was slurried in water and lyophilized. 33 mg (80% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ): δ = ppm 0.64-0.72 (m, 2H), 0.89-0.98 (m, 2H), 0.99-1.14 (m, 2H), 1.27-1.66 (m , 4H), 1.68 - 1.95 (m, 5H), 2.20 - 2.32 (m, 1H), 2.68 - 2.74 (m, 1H), 2.77 (d, 2H), 3.10 (dd, 1H) , 3.20 - 3.26 (m, 1H), 4.73 - 4.78 (m, 1H), 7.32 - 7.51 (m, 5H), 7.69 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.61 (s , 2 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 581 [M+H-HC1]+. Beispiel 83 LC-MS (Method 4): R t = 0.77 min; MS (ESIpos): m / z = 581 [M + H-HC1] + . Example 83
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(5-methyl-l/i-indazol-4-yl)-N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Na / i-ia- {[ω-α-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- (5-methyl-1-i-indazol-4-yl) -N- [4- (1-i) tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Suspension von 39 mg (0.006 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(5-methyl-l/i-indazol-4-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und über 4 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 32 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 39 mg (0.006 mmol) Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (5-methyl-l / i -indazol-4-yl) -N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.1 ml (0.4 mmol) 4M hydrogen chloride in 1 , 4-dioxane and stirred for 4 h at RT. The reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off, washed with acetonitrile and then dried under high vacuum. 32 mg (90% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.93 - 1.12 (m, 2 H), 1.26 - 1.48 (m, 2 H), 1.49 - 1.62 (m, 1 H), 1.64 - 1.93 (m, 4 H), 2.17 - 2.30 (m, 4 H), 2.75 (d, 2 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 4.84 - 4.88 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 4 H), 7.69 - 7.75 (m, 3 H), 7.87 - 7.93 (m, 2 H). : H NMR (300 MHz, MeOH-d 4): δ = ppm 0.93 - 1.12 (m, 2 H), 1:26 to 1:48 (m, 2 H), 1:49 - 1.62 (m, 1 H), 1.64 - 1.93 ( m, 4H), 2.17-2.30 (m, 4H), 2.75 (d, 2H), 3.04-3.15 (m, 1H), 4.84-4.88 (m, 1H), 7.22-2.28 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 4H), 7.69-7.75 (m, 3H), 7.87-7.93 (m, 2H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H-HC1]+. Beispiel 84 ira«.y-4-(Aminomethyl)-N-{ (2lS,)-l-oxo-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }-3-[2'- (trifluormethyl)biphenyl-3-yl]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid LC-MS (Method 4): R t = 0.86 min; MS (ESIpos): m / z = 578 [M + H-HC1] + . Example 84 ira.'-4- (aminomethyl) -N- {(2 L, S , ) -1-oxo-1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3 - [2'- (trifluoromethyl) biphenyl-3-yl] propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 229 mg (0.332 mmol) ieri-Butyl-{ [ira«.y-4-({ (2lS,)-l-oxo-l-{ [4-(m-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }-3-[2'-(trifluormethyl)biphenyl-3-yl]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}- carbamat in 10 ml Dichlormethan wurde mit 0.6 ml (2.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und 3 h bei 50°C und anschließend über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend via HPLC (Methode 8) chromatographiert. Man erhielt 16 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 229 mg (0.332 mmol) ieri-butyl {[ira ".y-4 - ({(2 S l,) -l-oxo-l- {[4- (m-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} -3- [2 '- (trifluoromethyl) biphenyl-3-yl] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 10 ml of dichloromethane was treated with 0.6 ml (2.3 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1 , 4-dioxane and 3 h at 50 ° C and then stirred at RT overnight. The reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile, dried under high vacuum and then chromatographed by HPLC (Method 8). 16 mg (7% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.97 (m, 2 H), 1.02 - 1.30 (m, 2 H), 1.31 - 1.55 (m, 2 H), 1.58 - 1.79 (m, 3 H), 1.98 - 2.14 (m, 1 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 2.83 - 2.95 (m, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 1 H), 4.61 - 4.76 (m, 1 H), 7.11 - 7.18 (m, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.49 - 7.57 (m, 3 H), 7.68 - 7.77 (m, 2 H), 7.81 - 7.88 (m, 2 H), 8.04 - 8.16 (m, 1 H), 8.69 - 8.76 (m, 1 H), 10.06 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.72-0.97 (m, 2H), 1.02-1.30 (m, 2H), 1.31-1.55 (m, 2H), 1.58-1.79 ( m, 3H), 1.98-2.14 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 1H), 4.61-4.76 ( m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.21-2.28 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.68-7.77 ( m, 2H), 7.81-7.88 (m, 2H), 8.04-8.16 (m, 1H), 8.69-8.76 (m, 1H), 10.06 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H-HC1]+. Beispiel 85 LC-MS (Method 4): R t = 0.82 min; MS (ESIpos): m / z = 593 [M + H-HC1] + . Example 85
Ai-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-[2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl]-/V-[4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid A i -a / j / ia- {[ira «-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [2- (morpholin-4-yl) pyridin-4-yl] - / V- [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl 1] -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Lösung von 63 mg (0.08 mmol) Ai-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholin-4-yl)pyridin-4-yl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]- L-phenylalaninamid in 3ml Dioxan wurde mit 0.29 ml (1.15 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 43 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 63 mg (0.08 mmol) -a A i / j / ia - [(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] - methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (morpholine 4-yl) pyridin-4-yl] - N - [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 3 ml dioxane was treated with 0.29 ml (1.15 mmol) 4M hydrogen chloride in 1, 4-dioxane and stirred overnight at RT. The resulting solid was filtered off, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 43 mg (80% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.78-0.98 (m, 2H), 1.02-1.32 (m, 2H), 1.38-1.53 (m, 2H), 1.61-1.80 (m, 3H), 2.07-2.20 (m, IH), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.97 (dd, IH), 3.21 (dd, IH), 3.3-4.0 (m, 8H), 4.75-4.85 (m, IH), 7.22 (bs, IH), 7.35-7.57 (m, 3H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.13 (d, IH), 8.32 (d, IH), 10.70 (s, IH). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.78-0.98 (m, 2H), 1.02-1.32 (m, 2H), 1.38-1.53 (m, 2H), 1.61-1.80 (m, 3H) , 2.07-2.20 (m, IH), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.97 (dd, IH), 3.21 (dd, IH), 3.3-4.0 (m, 8H), 4.75-4.85 (m, IH) , 7.22 (bs, IH), 7.35-7.57 (m, 3H), 7.70-7.95 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.13 (d, IH), 8.32 (d, IH), 10.70 (s , IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 608 [M-H-HC1]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.59 min; MS (ES Ineg): m / z = 608 [MH-HC1] \
Beispiel 86 ira«1y-N-[(2lS')-3-[5'-(Acetylamino)-2'-chlorbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-{ [4-(m-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]-4-(aminomethyl)cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 86 ira 1 YN - [(2 L S ') - 3- [5' - (acetylamino) -2'-chlorobiphenyl-3-yl] -l-oxo-l- {[4- (m-tetrazole) 5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] -4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 73 mg (0.1 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[5'-(acetylamino)-2'- chlorbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.18 ml (0.71 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen, in Wasser aufgeschlemmt und lyophilisiert. Man erhielt 48 mg (71% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of 73 mg (0.1 mmol) of ieri-butyl - [(ira «A-4- {[(2 l S ') - 3- [5' - (acetylamino) -2'-chlorobiphenyl-3-yl] - 1-Oxo-1 - {[4- (l-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl] -carbamate in 5 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.18 ml (0.71 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with acetonitrile, suspended in water and lyophilized. 48 mg (71% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74 - 0.95 (m, 2 H), 1.01 - 1.29 (m, 2 H), 1.34 - 1.56 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H), 2.01 (s, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.61 - 4.73 (m, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.32 (d, 3 H), 7.42 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.62 - 7.64 (m, 1 H), 7.65 - 7.74 (m, 2 H), 7.77 (d, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 10.14 (s, 1 H), 10.49 (s, 1 H). Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74-0.95 (m, 2H), 1.01-1.29 (m, 2H), 1.34-1.56 (m, 2H), 1.70 (s, 3H ), 2.01 (s, 3H), 2.03 - 2.14 (m, 1H), 2.55 - 2.63 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 4.61 - 4.73 ( m, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.32 (d, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.62 - 7.64 (m, 1H), 7.65-7.74 (m, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 10.14 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 615 [M+H-HC1]+. Beispiel 87 LC-MS (Method 4): R t = 0.83 min; MS (ESIpos): m / z = 615 [M + H-HC1] + . Example 87
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(5-methyl-l/i-indazol-4-yl)-N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Na / ia- {[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- (5-methyl-1-i-indazol-4-yl) -N- [4- (5-oxo) 4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 47 mg (0.07 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(5-methyl-l/i-indazol-4-yl)-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4- oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 7 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.47 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 33 mg (70% d. Th.) der Titel Verbindung. A suspension of 47 mg (0.07 mmol) of Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -3- (5-methyl-l / i -indazol-4-yl) -N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -L-phenylalanine amide in 7 ml of 1,4-dioxane was added 0.12 ml (0.47 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile, and the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 33 mg (70% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.76 - 0.95 (m, 2 H), 1.03 - 1.30 (m, 2 H), 1.35 - 1.53 (m, 2 H), 1.59 - 1.77 (m, 3 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 7.73 (m, 7 H), 8.21 (d, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 12.85 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.76-0.95 (m, 2H), 1.03-1.30 (m, 2H), 1.35-1.53 (m, 2H), 1.59-1.77 (m , 3H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.55 - 2.63 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 4.68 - 4.80 (m, 1H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.55 (s, 1 H), 7.73 (m, 7H), 8.21 (d, 1H), 10.52 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.79 min; MS (ESIpos): m / z = 594 [M + H-HC1] + .
Beispiel 88 Example 88
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl] -N- [4-(5-oxo-4,5-dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid ~ N-alpha- {[iraws-4- (Aminomefhyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [2- (morpholin-4-yl) pyrimidin-5-yl] -N- [4- (5-oxo-4, 5-dihydro-l / il, 2,4-triazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 15 mg (0.02 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- memyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholm A suspension of 15 mg (0.02 mmol) of N-a / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (morpholm
l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 0.8 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 10 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung. 1, 2,4-triazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide in 0.8 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.1 ml (0.4 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 1 h at 50 ° C. touched. The reaction mixture was admixed with 5 ml of acetonitrile, and the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 10 mg (66% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.94 - 1.16 (m, 2 H), 1.28 - 1.49 (m, 2 H), 1.49 - 1.66 (m, : H NMR (300 MHz, MeOH-d 4 ): δ = ppm 0.94-1.16 (m, 2H), 1.28-1.49 (m, 2H), 1.49-1.66 (m,
1 H), 1.68 - 1.95 (m, 4 H), 2.19 - 2.33 (m, 1 H), 2.72 - 2.79 (m, 2 H), 3.06 (dd, 1 H), 3.21 (dd, 1 H), 3.71 - 3.85 (m, 8 H), 4.70 - 4.78 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 3 H), 7.54 - 7.61 (m,1 H), 1.68-1.95 (m, 4H), 2.19-2.33 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 3.21 (dd, 1H), 3.71-3.85 (m, 8H), 4.70-4.78 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 7.54-7.61 (m,
2 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 8.52 (s, 2 H). 2H), 7.63 - 7.70 (m, 2H), 8.52 (s, 2H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 626 [M+H-HC1]+. Beispiel 89 LC-MS (Method 4): R t = 0.87 min; MS (ESIpos): m / z = 626 [M + H-HC1] + . Example 89
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(3-methylpyridin-4-yl)-N-[4-(5-oxo-4,5- dihydro-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Na / ia- {[ira-Ä- 4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- (3-methylpyridin-4-yl) -N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro- l / il, 2,4-triazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 58 mg (0.09 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3-(3-methylpyridin-4-yl)-N- [4-(5-oxo-4,5-dihydro- 1 H- 1 ,2,4-triazol- 3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.11 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 2 h bei 40°C gerührt. Nach weiterer Zugabe von 0.11 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 3 h bei 45-50°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und chromatographisch via HPLC (Methode 6) gereinigt. Man erhielt 23 mg (40% d. Th.) der Titel Verbindung . :H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.70 - 0.92 (m, 2 H), 0.99 - 1.37 (m, 3 H), 1.39 - 1.51 (m, 1 H), 1.58 - 1.76 (m, 3 H), 1.99 - 2.12 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.07 (dd, 1 H), 4.60 - 4.73 (m, 1 H), 4.95 - 5.10 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.16 - 7.22 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.34 (s, 2 H), 7.66 (m, 4 H), 8.23 - 8.31 (m, 1 H), 8.34 - 8.41 (m, 2 H), 8.42 - 8.48 (m, 1 H), 10.34 - 10.46 (m, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H-HC1]+. Beispiel 90 A suspension of 58 mg (0.09 mmol) Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (3-methylpyridin-4-yl ) -N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.11 ml (0.4 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at 40 ° C for 2 h. After further addition of 0.11 ml (0.4 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 3 h at 45-50 ° C, the reaction mixture was treated with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and purified by chromatography via HPLC (Method 6). 23 mg (40% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.70-0.92 (m, 2H), 0.99-1.37 (m, 3H), 1.39-1.51 (m, 1H), 1.58- 1.76 (m , 3H), 1.99 - 2.12 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.89 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 4.60 - 4.73 (m, 1H), 4.95 - 5.10 (m, 1H), 7.06 - 7.15 (m, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.24 - 7.29 (m, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.66 (m , 4H), 8.23 - 8.31 (m, 1H), 8.34 - 8.41 (m, 2H), 8.42 - 8.48 (m, 1H), 10.34 - 10.46 (m, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 0.55 min; MS (ESIpos): m / z = 554 [M + H-HC1] + . Example 90
N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid N-alpha- [[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} - N - [4- (3-chloro-4-i-1,2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -3- { 6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 81 mg (0.1 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -3- { 6-[3-(dimefhyl- amino)propoxy]pyridin-3-yl}-L-phenylalaninamid in 3.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.19 ml (0.75 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 73 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 81 mg (0.1 mmol) of Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro) 4 / i-1, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] -3- {6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} -L-phenylalanine amide in 3.5 ml of 1.4 -Dioxane was treated with 0.19 ml (0.75 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 48 h at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 73 mg (96% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.81 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.18 (m, 1 H), 1.18 - 1.31 (m, 1 H), 1.40 - 1.56 (m, 2 H), 1.64 - 1.80 (m, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 3 H), 2.57 - 2.64 (m, 2 H), 2.77 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.10 - 3.24 (m, 4 H), 4.33 - 4.38 (m, 2 H), 4.70 - 4.79 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.78 (d, 2 H), 7.84 (br. s, 3 H), 7.91 (d, 2 H), 7.95 - 8.00 (m, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 8.40 - 8.46 (m, 1 H), 10.23 - 10.37 (m, 1 H), 10.56 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.81-0.98 (m, 2H), 1.05-1.18 (m, 1H), 1.18-1.31 (m, 1H), 1.40- 1.56 (m , 2H), 1.64-1.80 (m, 3H), 2.09-2.19 (m, 3H), 2.57-2.64 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.78 (s, 3H) , 2.95 (dd, 1H), 3.10-3.24 (m, 4H), 4.33-4.38 (m, 2H), 4.70-4.79 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.29 (i.e. , 1H), 7.35 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.84 (br, s, 3H), 7.91 (i.e. , 2H), 7.95 - 8.00 (m, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.40 - 8.46 (m, 1H), 10.23 - 10.37 (m, 1H), 10.56 (s, 1H) ,
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 659.5 [M+H-HC1]+. Beispiel 91 LC-MS (Method 4): R t = 0.77 min; MS (ESIpos): m / z = 659.5 [M + H-HC1] + . Example 91
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid ~ N-alpha- {[iraws-4- (Aminomefhyl) cyclohexyl] carbonyl} -N- [4- (3-chloro-4 / i- 1, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] -3- [2- (4-methylpiperazin-l-yl) pyrimidin-5-yl] -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 53 mg (0.07 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(3-chlor-4/i-l,2,4-ta A suspension of 53 mg (0.07 mmol) Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro) 4 / il, 2,4-ta
l-yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 52 mg (100% d. Th.) der Titel Verbindung. 1-yl) pyrimidin-5-yl] -L-phenylalanine amide in 2.0 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.12 ml (0.5 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 52 mg (100% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.74 - 0.96 (m, 2 H), 1.00 - 1.29 (m, 2 H), 1.34 - 1.54 (m, 2 H), 1.60 - 1.78 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.54 - 2.62 (m, 2 H), 2.76 (d, 3 H), 2.85 - 3.16 (m, 4 H), 3.30 - 3.49 (m, 4 H), 4.65 - 4.76 (m, 3 H), 7.26 (d, 1 H), 7.33 (t, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.75 (d, 2 H), 7.80 - 7.93 (m, 5 H), 8.26 (d, 1 H), 8.71 (s, 2 H), 10.59 (s, 1 H), 10.92 - 11.08 (m, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.74-0.96 (m, 2H), 1.00-1.29 (m, 2H), 1.34-1.54 (m, 2H), 1.60-1.78 ( m, 3H), 2.05-2.16 (m, 1H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.76 (d, 3H), 2.85-3.16 (m, 4H), 3.30-3.49 (m, 4 H), 4.65-4.76 (m, 3H), 7.26 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.80 - 7.93 (m, 5H), 8.26 (d, 1H), 8.71 (s, 2H), 10.59 (s, 1H), 10.92 - 11.08 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 657.6 [M+H-HC1]+. Beispiel 92 ~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]-3-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid LC-MS (Method 4): R t = 0.64 min; MS (ESIpos): m / z = 657.6 [M + H-HC1] + . Example 92 ~ N-alpha- {[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} - N - [4- (3-chloro-4-i-1,2,4-triazol-5-yl) -phenyl] - 3- [2- (morpholin-4-yl) pyrimidin-5-yl] -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Suspension von 40 mg (0.05 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(morpholin-4- yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid in 1.6 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.37 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 35 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 40 mg (0.05 mmol) of Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro) 4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] -3- [2- (morpholin-4-yl) pyrimidin-5-yl] -L-phenylalanine amide in 1.6 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.1 ml (0.37 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 35 mg (94% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74 - 0.96 (m, 2 H), 1.01 - 1.29 (m, 2 H), 1.34 - 1.54 (m, 2 H), 1.58 - 1.77 (m, 3 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.55 - 2.63 (m, 2 H), 2.83 - 2.96 (m, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 3.67 (m, 9 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.67 - 7.81 (m, 5 H), 7.86 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 8.64 (s, 2 H), 10.48 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.74-0.96 (m, 2H), 1.01-1.29 (m, 2H), 1.34-1.54 (m, 2H), 1.58-1.77 (m , 3H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.55 - 2.63 (m, 2H), 2.83 - 2.96 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.67 (m, 9H) , 4.65 - 4.76 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 - 7.81 (m, 5 H), 7.86 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.64 (s, 2H), 10.48 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 644.5 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.85 min; MS (ESIpos): m / z = 644.5 [M + H-HC1] + .
Beispiel 93 Example 93
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]-3-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid ~ N-alpha- {[iraws-4- (Aminomefhyl) cyclohexyl] carbonyl} -N- [4- (3-chloro-4 / i- 1, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] -3- [2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl] -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 76 mg (0.11 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-[2-(dimethylamino)- pyrimidin-5-yl]-L-phenylalaninamid in 3.3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.19 ml (0.76 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 70 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 76 mg (0.11 mmol) Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro) 4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] -3- [2- (dimethylamino) -pyrimidin-5-yl] -L-phenylalanine amide in 3.3 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.19 ml (0.76 ml) mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 70 mg (98% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.77 - 0.95 (m, 2 H), 1.03 - 1.29 (m, 2 H), 1.35 - 1.53 (m, 2 H), 1.61 - 1.75 (m, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.55 - 2.61 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 3.13 (s, 6 H), 4.67 - 4.76 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 1 H), 7.70 - 7.80 (m, 5 H), 7.86 (d, 2 H), 8.20 (d, 1 H), 8.62 (s, 2 H), 10.47 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.77-0.95 (m, 2H), 1.03-1.29 (m, 2H), 1.35-1.53 (m, 2H), 1.61-1.75 (m , 3H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.13 (s, 6H), 4.67 - 4.76 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 1H), 7.70 - 7.80 (m, 5 H), 7.86 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.62 (s, 2H), 10.47 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 602.5 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.85 min; MS (ESIpos): m / z = 602.5 [M + H-HC1] + .
Beispiel 94 Example 94
3-[2-(Acetylamino)-4-methylpyrimidin-5-yl] -N-a//j/ia-{ [iraws-4-(aminomethyl)cyclohexyl]- carbonyl } -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid 3- [2- (acetylamino) -4-methylpyrimidin-5-yl] -Na //] - [[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] -carbonyl} -N- [4- (1 / tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Suspension von 25 mg (0.04 mmol) 3-[2-(Acetylamino)-4-methylpyrimidin-5-yl]-N-a/ j/ia- [(ira«i-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)- phenyl]-L-phenylalaninamid in 1.2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.06 ml (0.25 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 20 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 25 mg (0.04 mmol) of 3- [2- (acetylamino) -4-methylpyrimidin-5-yl] -Na / j / ia- [(i-i-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 1.2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.06 ml (0.25 mmol) 4M hydrogen chloride in 1 , 4-dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 20 mg (78% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.97 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.34 - 1.51 (m, 2 H), 1.60 - 1.77 (m, 3 H), 2.07 - 2.11 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.56 - 2.63 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 3 H), 7.78 (m, 5 H), 7.95 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 10.55 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.75-0.97 (m, 2H), 1.01-1.30 (m, 2H), 1.34-1.51 (m, 2H), 1.60-1.77 ( m, 3H), 2.07-2.11 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.56-2.63 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 7.21 - 7.26 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 3H), 7.78 (m, 5H), 7.95 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 597.5 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.69 min; MS (ESIpos): m / z = 597.5 [M + H-HC1] + .
Beispiel 95 Example 95
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(2-amino-4-methylpyrimidin-5-yl)-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Na / ia- {[ira «A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- (2-amino-4-methylpyrimidin-5-yl) -N- [4- (1-i-tetrazole) 5 -yl) phenyl] -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Suspension von 16 mg (0.02 mmol) 3-(2-Amino-4-methylpyrimidin-5-yl)-N-a/ j/ia-[(ira«i-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L- phenylalaninamid in 0.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.04 ml (0.17 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 16 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 16 mg (0.02 mmol) of 3- (2-amino-4-methylpyrimidin-5-yl) -Na / j / ia - [(i-i-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 0.5 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.04 ml (0.17 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane. Dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 16 mg (97% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.97 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.36 - 1.52 (m, 2 H), 1.61 - 1.79 (m, 3 H), 2.04 - 2.15 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.56 - 2.64 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 2 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.27 - 7.38 (m, 3 H), 7.78 (d, 6 H), 7.96 (dd, 2 H), 8.17 - 8.29 (m, 2 H), 10.53 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.72-0.97 (m, 2H), 1.01-1.30 (m, 2H), 1.36-1.52 (m, 2H), 1.61-1.79 ( m, 3H), 2.04 - 2.15 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.56 - 2.64 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 3.10 (dd, 2H), 4.65 - 4.77 (m, 1H), 7.16 - 7.23 (m, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 3H), 7.78 (d, 6H), 7.96 (dd, 2H), 8.17 - 8.29 ( m, 2H), 10.53 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.66 min; MS (ESIpos): m/z = 555.4 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.66 min; MS (ESIpos): m / z = 555.4 [M + H-HC1] + .
Beispiel 96 Example 96
3-(3-{4-[(N-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]- L-phenylalanyl)amino]phenyl}-l/i-l,2,4-triazol-5-yl)-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid 3- (3- {4 - [(N - {[ira-Ä- 4- (Aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [2- (morpholin-4-yl) pyrimidin-5-yl] -L-phenylalanyl ) amino] phenyl} -l / il, 2,4-triazol-5-yl) -2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid hydrochloride
Eine Lösung von 44 mg (0.052 mmol) 3-{3-[4-({N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-[2-(morpholin-4-yl)pyrimidin-5-yl]-L-phenylalanyl}amino)- phenyl]-l/ ,2,4-triazol-5-yl }-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 1 ml Dichlormethan wurde mit 0.04 ml (0.16 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.026 ml (0.10 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 2 h rühren bei 40°C wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 15 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 0.97 (m, 2 H), 1.03 - 1.28 (m, 2 H), 1.31 - 1.44 (m, 1 H), 1.45 - 1.58 (m, 1 H), 1.61 - 1.78 (m, 3 H), 2.08 - 2.18 (m, 1 H), 2.57 - 2.60 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 3.64 - 3.69 (m, 4 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 4.67 - 4.81 (m, 1 H), 7.23 - 7.28 (m, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.73 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.14 - 8.20 (m, 1 H), 8.67 (s, 2 H), 10.33 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 754.4 [M+H-HC1]+. A solution of 44 mg (0.052 mmol) of 3- {3- [4 - ({N - [(ira-Ä- 4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2 - (morpholin-4-yl) pyrimidin-5-yl] -L-phenylalanyl} amino) -phenyl] -l /, 2,4-triazol-5-yl} -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid in 1 0.04 ml (0.16 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane was added to ml of dichloromethane and the mixture was stirred at RT for 48 h. After addition of another 0.026 ml (0.10 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring for 2 h at 40 ° C was added acetonitrile, the precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried. The residue was purified by chromatography via HPLC (Method 8). 15 mg (35% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.77-0.97 (m, 2H), 1.03-1.28 (m, 2H), 1.31-1.44 (m, 1H), 1.45-1.58 ( m, 1H), 1.61 - 1.78 (m, 3H), 2.08 - 2.18 (m, 1H), 2.57 - 2.60 (m, 2H), 2.93 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H ), 3.64 - 3.69 (m, 4H), 3.71 - 3.76 (m, 4H), 4.67 - 4.81 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.14 - 8.20 (m, 1H), 8.67 (s, 2H ), 10.33 (s, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 0.80 min; MS (ESIpos): m / z = 754.4 [M + H-HC1] + .
Beispiel 97 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-3-(4'-amino-2'-methylbiphenyl-3-yl)-l-oxo-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid Example 97 ira "> y-4- (Aminomethyl) -N - [(2 l S) -3- (4'-amino-2'-methylbiphenyl-3-yl) -l-oxo-l- {[4 - (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 156 mg (0.3 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-(4'-amino-2'- methylbiphenyl-3-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.8 ml Dimethylsulfoxid wurde mit 0.42 ml (1.7 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 h bei 40°C sowie über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.9 ml (3.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 48 h rühren bei RT und 24 h bei 40°C wurde das Reaktionsgemisch unter Vakuum konzentriert und via Millipore Filter filtriert. Die verbliebene Lösung wurde chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 33 mg (21 % d. Th.) der Titelverbindung. Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.77 - 0.96 (m, 2 H), 1.07 - 1.27 (m, 2 H), 1.37 - 1.54 (m, 2 H), 1.62 - 1.77 (m, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.58 - 2.64 (m, 2 H), 2.84 (dd, 1 H), 3.05 (dd, 1 H), 4.63 - 4.73 (m, 1 H), 6.35 - 6.43 (m, 2 H), 6.78 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 2 H), 7.21 (d, 1 H), 7.53 - 7.69 (m, 5 H), 7.89 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 10.21 (s, 1 H). A suspension of 156 mg (0.3 mmol) ieri-butyl - [(ira "5-4- {[(2 l r S) -3- (4'-amino-2'-methylbiphenyl-3-yl) - 1 - oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl] -carbamate in 1.8 ml dimethyl sulfoxide was treated with 0.42 ml (1.7 mmol) 4M Hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 5 h at 40 ° C and stirred overnight at RT. After adding another 0.9 ml (3.6 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring at RT for 48 h and at 40 ° C. for 24 h, the reaction mixture was concentrated under vacuum and filtered via Millipore filter. The remaining solution was purified by chromatography via HPLC (Method 10). 33 mg (21% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.77-0.96 (m, 2H), 1.07-1.27 (m, 2H), 1.37-1.54 (m, 2H), 1.62-1.77 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 2.58 - 2.64 (m, 2H), 2.84 (dd, 1H), 3.05 (dd, 1H), 4.63 - 4.73 (m, 1H), 6.35 - 6.43 (m, 2H), 6.78 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 7.13 - 7.18 (m, 2H), 7.21 (d, 1H ), 7.53-7.69 (m, 5H), 7.89 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 10.21 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 553.1 [M+H-HC1]+ Beispiel 98 LC-MS (Method 4): R t = 0.70 min; MS (ESIpos): m / z = 553.1 [M + H-HC1] + Example 98
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(6-hydroxy-2-methylpyridin-3-yl)-N-[4- (l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Na / ia- {[ira «A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- (6-hydroxy-2-methylpyridin-3-yl) -N- [4- (l / i-tetrazole) 5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 50 mg (0.08 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3-(6-hydroxy-2-methylpyridin-3-yl)-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 3.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.13 ml (0.53 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 43 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 50 mg (0.08 mmol) Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (6-hydroxy-2-methylpyridine 3-yl) - N - [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 3.0 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.13 ml (0.53 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1.4 Dioxane and stirred at RT overnight. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 43 mg (91% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.17 (m, 1 H), 1.18 - 1.31 (m, 1 H), 1.40 - 1.54 (m, 2 H), 1.66 - 1.79 (m, 3 H), 2.08 - 2.16 (m, 4 H), 2.59 - 2.64 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 6.22 - 6.28 (m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.32 (m, 3 H), 7.80 (m, 5 H), 8.00 (d, 2 H), 8.21 (d, 1 H), 10.51 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.80-0.98 (m, 2H), 1.05-1.17 (m, 1H), 1.18-1.31 (m, 1H), 1.40-1.54 ( m, 2H), 1.66-1.79 (m, 3H), 2.08-2.16 (m, 4H), 2.59-2.64 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H ), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 6.22 - 6.28 (m, 1H), 7.09 - 7.16 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.80 ( m, 5H), 8.00 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 10.51 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 555.4 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.69 min; MS (ESIpos): m / z = 555.4 [M + H-HC1] +
Beispiel 99 Example 99
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3-(2-hydroxypyrimidin-5-yl)-N- [4-( 1 H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid ~ N-alpha- {[iraws-4- (Aminomefhyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- (2-hydroxypyrimidin-5-yl) -N- [4- (1 H- tetrazol-5-yl) phenyl] -L -phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 50 mg (0.08 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-(2-hydroxypyrimidin-5-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L- phenylalaninamid in 2.7 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.14 ml (0.47 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei 40°C und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 42 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 50 mg (0.08 mmol) Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (2-hydroxypyrimidin-5-yl ) -N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 2.7 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.14 ml (0.47 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 4 h at 40 ° C and stirred overnight at RT. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 42 mg (91% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78 - 0.96 (m, 2 H), 1.03 - 1.16 (m, 1 H), 1.16 - 1.28 (m, 1 H), 1.36 - 1.52 (m, 2 H), 1.61 - 1.77 (m, 3 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.68 - 4.76 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.73 (br. s, 3 H), 7.79 (d, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.20 (d, 1 H), 8.67 (s, 2 H), 10.52 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.78-0.96 (m, 2H), 1.03-1.16 (m, 1H), 1.16-1.28 (m, 1H), 1.36-1.52 (m , 2H), 1.61 - 1.77 (m, 3H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 2.90 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H) , 4.68 - 4.76 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.73 (br, s, 3 H), 7.79 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.67 (s, 2H), 10.52 (s, 1H), 10.51 (s, 1H) ,
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 664.6 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.57 min; MS (ESIpos): m / z = 664.6 [M + H-HC1] +
Beispiel 100 N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-{6-[3-(dimethylaniino)propoxy]pyridin- 3-yl } -N-(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Example 100 NaI / ia- {[ira-i-4- (aniinomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- {6- [3- (dimethylanino) propoxy] pyridin-3-yl} -N- (2-oxo -2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Suspension von 92 mg (0.13 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl }-N-(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid in 6.4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.23 ml (0.9 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.1 ml (0.39 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 4 h rühren bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Dieser wurde chromatographisch via HPLC (Methode 18) gereinigt. Man erhielt 37 mg (41 % d. Th.) der Titel Verbindung. Ή NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ = ppm 0.93 - 1.10 (m, 2 H), 1.29 - 1.49 (m, 2 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 1.68 - 1.75 (m, 1 H), 1.77 - 1.91 (m, 3 H), 2.08 (m, 2 H), 2.19 - 2.29 (m, 1 H), 2.55 (s, 6 H), 2.74 (d, 2 H), 2.85 (dd, 2 H), 3.04 (dd, 1 H), 3.19 (dd, 1 H), 4.34 (dd, 2 H), 4.72 (dd, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.86 - 6.94 (m, 2 H), 7.27 (d, 1 H), 7.32 - 7.42 (m, 4 H), 7.77 (dd, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.52 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 614.3 [M+H-HC1]+ A suspension of 92 mg (0.13 mmol) Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino ) propoxy] pyridin-3-yl} - N - (2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide in 6.4 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.23 ml ( 0.9 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After addition of a further 0.1 ml (0.39 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring at 50 ° C. for 4 h, 5 ml of acetonitrile were added to the reaction mixture and the resulting precipitate was filtered off with suction. This was purified by chromatography via HPLC (Method 18). 37 mg (41% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ): δ = ppm 0.93-1.10 (m, 2H), 1.29-1.49 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.68-1.75 (m , 1H), 1.77-1.91 (m, 3H), 2.08 (m, 2H), 2.19-2.29 (m, 1H), 2.55 (s, 6H), 2.74 (d, 2H), 2.85 (dd, 2H), 3.04 (dd, 1H), 3.19 (dd, 1H), 4.34 (dd, 2H), 4.72 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.86 - 6.94 (m, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.32-7.42 (m, 4H), 7.77 (dd, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.52 (s, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 0.61 min; MS (ESIpos): m / z = 614.3 [M + H-HC1] +
Beispiel 101 Example 101
N-a/ j/ia-{ [ira«i-4-(Aniinomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-{6-[3-(dimethylaniino)propoxy]pyridin- 3-yl } -N- { 4-[3-(trifluormethyl)-4/ ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid NaI / ia- {[ira-i-4- (aniinomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- {6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} -N- {4- [3- (trifluoromethyl) -4 /, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Suspension von 214 mg (0.27 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -3- { 6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl } -N- { 4- [3-(trifluor- methyl)-4/ ,2,4-triazol-5-yl]phenyl }-L-phenylalaninamid in 8.8 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.47 ml (0.65 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 40 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 214 mg (0.27 mmol) Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino ) propoxy] pyridin-3-yl} - N - {4- [3- (trifluoromethyl) -4 /, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} -L-phenylalanine amide in 8.8 ml of 1,4- Dioxane was mixed with 0.47 ml (0.65 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 24 h. Subsequently, the reaction mixture was concentrated. The residue was purified by chromatography via HPLC (Method 7). 40 mg (19% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.01 - 1.28 (m, 2 H), 1.32 - 1.42 (m, 1 H), 1.44 - 1.54 (m, 1 H), 1.58 - 1.76 (m, 3 H), 1.83 (quin, 2 H), 2.08 - 2.12 (m, 1H), 2.14 (s, 6 H), 2.35 (t, 2 H), 2.55 - 2.60 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.27 (t, 2 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.32 (t, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.64 (d, 2 H), 7.91 (m, 3 H), 8.16 (d, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.36 - 8.40 (m, 1 H), 10.24 (s, 1 H). Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.75-0.95 (m, 2H), 1.01-1.28 (m, 2H), 1.32-1.42 (m, 1H), 1.44-1.54 (m , 1H), 1.58 - 1.76 (m, 3H), 1.83 (quin, 2H), 2.08 - 2.12 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.35 (t, 2H), 2.55 - 2.60 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.65-4.76 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.91 (m, 3H), 8.16 ( d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.36-8.40 (m, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 693.4 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.71 min; MS (ESIpos): m / z = 693.4 [M + H-HC1] +
Beispiel 102 ~N-alpha-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]-3-[4-methyl-6-(morpholin-4-yl)pyridin-3-yl]-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Example 102 ~ N -alpha {[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -N- [4- (3-chloro-4,1-i, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl ] -3- [4-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyridin-3-yl] -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von 17 mg (0.02 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-3-[4-methyl-6- (morpholin-4-yl)pyridin-3-yl]-L-phenylalaninamid in 0.7 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.04 ml (0.16 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 10 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 17 mg (0.02 mmol) Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro) 4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] -3- [4-methyl-6- (morpholin-4-yl) pyridin-3-yl] -L-phenylalanine amide in 0.7 ml of 1,4- Dioxane was treated with 0.04 ml (0.16 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 24 h. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 10 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.77 - 0.96 (m, 2 H), 1.01 - 1.30 (m, 2 H), 1.36 - 1.53 (m, 2 H), 1.62 - 1.78 (m, 3 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.56 - 3.60 (m, 4 H), 3.71 (m, 4 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.05 - 7.19 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 2 H), 7.75 (m, 7 H), 7.85 (d, 3 H), 8.20 (d, 1 H), 10.46 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.77-0.96 (m, 2H), 1.01-1.30 (m, 2H), 1.36-1.53 (m, 2H), 1.62-1.78 (m , 3H), 2.02 - 2.13 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.54 - 2.64 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.56 - 3.60 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.65 - 4.77 (m, 1H), 7.05 - 7.19 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.28 - 7.38 (m , 2H), 7.75 (m, 7H), 7.85 (d, 3H), 8.20 (d, 1H), 10.46 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 657.5 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.71 min; MS (ESIpos): m / z = 657.5 [M + H-HC1] +
Beispiel 103 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-3-(5'-amino-2'-methylbiphenyl-3-yl)-l-oxo-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid Example 103 ira "> y-4- (Aminomethyl) -N - [(2 l S) -3- (5'-amino-2'-methylbiphenyl-3-yl) -l-oxo-l- {[4 - (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 433 mg (0.3 mmol, 49% Reinheit) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-(5'-a.mino-2'- methylbiphenyl-3-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 8.0 ml Dichlormethan wurde mit 0.6 ml (2.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.16 ml (0.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 4 h rühren bei 50°C wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 82 mg (39% d. Th.) der Titel Verbindung. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.76 - 0.95 (m, 2 H), 1.04 - 1.31 (m, 2 H), 1.32 - 1.54 (m, 2 H), 1.61 - 1.77 (m, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 3.06 (dd, 1 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 6.44 (dd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H), 7.56 (d, 2 H), 7.85 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H), 10.10 (s, 1 H). A suspension of 433 mg (0.3 mmol, 49% purity) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- (5'-a.mino-2'-methylbiphenyl-3-yl) -1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) methyl] carbamate in 8.0 ml of dichloromethane was treated with 0.6 ml (2.3 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After addition of another 0.16 ml (0.6 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring for 4 h at 50 ° C, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction. The residue was purified by chromatography via HPLC (Method 7). 82 mg (39% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.76-0.95 (m, 2H), 1.04-1.31 (m, 2H), 1.32-1.54 (m, 2H), 1.61-1.77 (m , 3H), 1.95 (s, 3H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.60 (d, 2H), 2.85 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 4.61-4.72 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.44 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 3H) , 7.56 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 10.10 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 553.3 [M+H-HC1]+ Beispiel 104 ira«.y-4-(Aminomethyl)-N-[(2lS,)-3-(2'-isopropylbiphenyl-3-yl)-l-({4-[3-(methoxymethyl)-4/i-l,2,4- triazol-5 -yl]phenyl } amino) - 1 -oxopropan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid LC-MS (Method 4): R t = 0.67 min; MS (ESIpos): m / z = 553.3 [M + H-HC1] + Example 104 ira.'-4- (aminomethyl) -N - [(2 L s , ) -3- (2'-isopropylbiphenyl-3 -yl) -1- ({4- [3- (methoxymethyl) -4 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -1-oxopropan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 49 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-(2'-isopiopylbiphenyl-3-yl)-l- ( { 4- [3-(mefhoxymefhyl)-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)- 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.00 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 38 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 49 mg (0.07 mmol) of tert-butyl - [(trans-4-{[(2S) -3- (2'-isopiopyl-biphenyl-3-yl) -l- ({4- [3- (mefhoxymethyl) 4-i-1, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.5 ml of tetrahydrofuran was mixed with 1.00 ml (4.00 mmol). 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 16 h at RT. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 38 mg (85% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.72 - 0.97 (m, 2 H), 1.02 - 1.37 (m, 8 H), 1.39 - 1.59 (m, 2 H), 1.73 (m, 3 H), 2.02 - 2.19 (m, 1 H), 2.62 (t, 2 H), 2.86 - 3.02 (m, 2 H), 3.07 - 3.21 (m, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 4.47 - 4.59 (m, 2 H), 4.66 - 4.79 (m, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.28 - 7.43 (m, 4 H), 7.74 (d, 2 H), 7.84 - 8.01 (m, 5 H), 8.25 (d, 1 H), 10.47 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.72-0.97 (m, 2H), 1.02-1.37 (m, 8H), 1.39-1.59 (m, 2H), 1.73 (m, 3H), 2.02 - 2.19 (m, 1H), 2.62 (t, 2H), 2.86 - 3.02 (m, 2H), 3.07 - 3.21 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 4.47 - 4.59 (m, 2H), 4.66 - 4.79 (m, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.06 - 7.14 (m, 1H), 7.15 - 7.25 (m, 2H), 7.28 - 7.43 (m, 4H), 7.74 (d, 2H), 7.84 - 8.01 (m, 5H), 8.25 (d, 1H), 10.47 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 607 [M-H-HC1]\ Beispiel 105 LC-MS (Method 1): R t = 0.89 min; MS (ES Ineg): m / z = 607 [MH-HC1] \ Example 105
~N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3-chinolin-5-yl-N- { 4- [5-(methoxy- methyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]phenyl }-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid ~ N-alpha- [[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3-quinolin-5-yl-N- {4- [5- (methoxymethyl) -4 / il, 2,4-triazole 3-yl] phenyl} -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Lösung von 75 mg (0.10 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[3-(chinolm-5-yl)phenyl]-l-({4- [3-(mefhoxymethyl)-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)- 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.00 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 51 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 75 mg (0.10 mmol) of tert-butyl - [(trans-4-{[(2S) -3- [3- (quinolm-5-yl) phenyl] -1- ({4- [3- (3-one) mefhoxymethyl) -4,1-i, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.5 ml of tetrahydrofuran was mixed with 1.00 ml (4.00 ml mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 4 h at RT. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 51 mg (72% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.73 - 0.99 (m, 2 H), 1.02 - 1.20 (m, 1 H), 1.20 - 1.35 (m, 1 H), 1.40 - 1.56 (m, 2 H), 1.59 - 1.82 (m, 4 H), 2.04 - 2.21 (m, 1 H), 2.57 - 2.64 (m, 2 H), 2.93 - 3.08 (m, 1 H), 3.13 - 3.27 (m, 1 H), 4.53 (s, 3 H), 4.77 - 4.87 (m, 1 H), 7.33 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (m, 3 H), 7.73 (m, 3 H), 7.84 - 8.03 (m, 6 H), 8.06 - 8.18 (m, 1 H), 8.27 - 8.40 (m, 2 H), 8.71 (d, 1 H), 9.24 (d, 1 H), 10.51 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.73-0.99 (m, 2H), 1.02-1.20 (m, 1H), 1.20-1.35 (m, 1H), 1.40-1.56 ( m, 2H), 1.59 - 1.82 (m, 4H), 2.04 - 2.21 (m, 1H), 2.57 - 2.64 (m, 2H), 2.93 - 3.08 (m, 1H), 3.13 - 3.27 ( m, 1H), 4.53 (s, 3H), 4.77-4.87 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 1H), 7.49 (m, 3H), 7.73 (m, 3H), 7.84 - 8.03 (m, 6H), 8.06 - 8.18 (m, 1H), 8.27 - 8.40 (m, 2H), 8.71 (d, 1H), 9.24 (d, 1H), 10.51 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; MS (ESIneg): m/z = 616 [M-H-HC1]\ Beispiel 106 LC-MS (Method 1): R t = 0.68 min; MS (ES Ineg): m / z = 616 [MH-HC1] \ Example 106
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-N-[4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5- yl)phenyl]-3-[5-(piperidin-4-ylsulfamoyl)pyridin-3-yl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Na / ia- {[ira «A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} - N - [4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -3 - [5- (piperidin-4-ylsulfamoyl) pyridin-3-yl] -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Suspension von 30 mg (0.03 mmol) tert-Butyl- -{ [(5-{3-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [4-(3-chlor-4/i-l ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl]phenyl }pyridin-3-yl)sulfonyl]amino }piperidin-l -carboxylat in 1.5 ml Dioxan wurde mit 0.081 ml (0.32 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt, 4 h bei 40°C und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 5 ml Acetonitril versetzt und der entstandene Niederschlag abgesaugt. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 4.6 mg (17% d. Th.) der Titel Verbindung. A suspension of 30 mg (0.03 mmol) of tert-butyl- {[(5- {3 - [(2S) -2- [[trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl ] amino} -3- {[4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -phenyl} pyridin-3-yl) sulfonyl] -amino} piperidine 1-carboxylate in 1.5 ml of dioxane was mixed with 0.081 ml (0.32 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane, 4 h at 40 ° C and stirred overnight at RT. The reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile and the resulting precipitate was filtered off with suction. The residue was purified by chromatography via HPLC (Method 7). This gave 4.6 mg (17% of theory) of the title compound.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.73 - 0.95 (m, 2 H), 0.98 - 1.28 (m, 3 H), 1.31 - 1.51 (m, 2 H), 1.54 - 1.81 (m, 8 H), 2.03 - 2.18 (m, 1 H), 2.55 - 2.62 (m, 2 H), 2.77 - 3.01 (m, 4 H), 3.07 - 3.21 (m, 3 H), 4.67 - 4.81 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.70 - 7.83 (m, 6 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 8.32 (br. d, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.51 - 8.66 (m, 1 H), 8.68 - 8.83 (m, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.73-0.95 (m, 2H), 0.98-1.28 (m, 3H), 1.31-1.51 (m, 2H), 1.54-1.81 ( m, 8H), 2.03-2.18 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.77-3.01 (m, 4H), 3.07-3.21 (m, 3H), 4.67-4.81 ( m, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.58 - 7.66 (m, 1H), 7.70 - 7.83 (m, 6H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.32 (br d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.51-8.66 (m, 1H), 8.68-8.83 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.56 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.65 min; MS (ESIpos): m/z = 720.5 [M+H-HC1]+ Beispiel 107 LC-MS (Method 4): R t = 0.65 min; MS (ESIpos): m / z = 720.5 [M + H-HC1] + Example 107
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(4-chlorpyridin-3-yl)-N-[4-(5-oxo-4,5- dihydro- 1 ,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Na / ia- {[ira-Ä- 4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- (4-chloropyridin-3-yl) -N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro- 1, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Suspension von 17 mg (0.025 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- memy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -3 -(4-chlo^ A suspension of 17 mg (0.025 mmol) of N-a / j / ia - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] -3- (4-chloro)
yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 0.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.04 ml (0.17 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und chromatographisch via HPLC (Methode 10) gereinigt. Man erhielt 4 mg (25% d. Th.) der Titel Verbindung . yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 0.5 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.04 ml (0.17 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. Subsequently, the reaction mixture was mixed with 5 ml of acetonitrile, the resulting precipitate was filtered off with suction and purified by chromatography via HPLC (Method 10). 4 mg (25% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75 - 0.95 (m, 2 H), 1.00 - 1.29 (m, 2 H), 1.33 - 1.52 (m, 2 H), 1.58 - 1.76 (m, 3 H), 2.02 - 2.14 (m, 1 H), 2.60 (d, 2 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 3 H), 7.56 (d, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.67 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 8.48 - 8.51 (m, 2 H), 10.17 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.75-0.95 (m, 2H), 1.00-1.29 (m, 2H), 1.33-1.52 (m, 2H), 1.58- 1.76 (m , 3H), 2.02 - 2.14 (m, 1H), 2.60 (d, 2H), 2.90 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 4.64 - 4.76 (m, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.35 - 7.40 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.48 - 8.51 (m, 2H), 10.17 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 575.2 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.79 min; MS (ESIpos): m / z = 575.2 [M + H-HC1] + .
Beispiel 108 4-(5 - { 4-[(N- { \trans- -( Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl } -3- { 6- [3-(dimethylamino)propoxy] - pyridin-3-yl}-L-phenylalanyl)amino]phenyl }-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)-2,2, 3,3,4, 4-hexafluor- butansäure-Hydrochlorid Example 108 4- (5 - {4 - [(N - {\ trans - - (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- {6- [3- (dimethylamino) propoxy] -pyridin-3-yl} -L- phenylalanyl) amino] phenyl} -1 / il, 2,4-triazol-3-yl) -2,2,3,3,4,4-hexafluorobutanoic acid hydrochloride
H3C CH3 H 3 C CH 3
Eine Lösung aus 28 mg (0.03 mmol) 4-(5-{4-[(Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl }-L-phenylalanyl)amino]- phenyl}-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure in 1.5 ml Dioxan wurde mit 0.1 1 ml (0.46 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Dioxan und Acetonitril gewaschen, dann am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 22 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 28 mg (0.03 mmol) of 4- (5- {4 - [(A r - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- { 6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} -L-phenylalanyl) amino] -phenyl} -1 / il, 2,4-triazol-3-yl) -2,2,3,3, 4,4-Hexafluorbutansäure in 1.5 ml of dioxane was mixed with 0.1 1 ml (0.46 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 3 days at RT. The solid was filtered off, washed with dioxane and acetonitrile, then dried under high vacuum. 22 mg (81% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 - 0.99 (m, 2 H), 1.06 - 1.33 (m, 2 H), 1.39 - 1.49 (m, 1 H), 1.50 - 1.59 (m, 1 H), 1.63 - 1.85 (m, 3 H), 2.09 - 2.24 (m, 3 H), 2.59 - 2.66 (m, 2 H), 2.79 (m, 6 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.10 - 3.26 (m, 3 H), 4.33 - 4.41 (m, 2 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.56 - 7.63 (m, 1 H), 7.80 (m, 5 H), 7.93 - 8.04 (m, 3 H), 8.27 (d, 1 H), 8.38 - 8.50 (m, 1 H), 10.01 - 10.31 (m, 1 H), 10.47 - 10.62 (m, 1 H), 15.14 - 15.38 (m, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.79-0.99 (m, 2H), 1.06-1.33 (m, 2H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.50-1.59 ( m, 1H), 1.63-1.85 (m, 3H), 2.09-2.24 (m, 3H), 2.59-2.66 (m, 2H), 2.79 (m, 6H), 2.91-3.01 (m, 1H), 3.10-3.26 (m, 3H), 4.33-4.41 (m, 2H), 4.69-4.81 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H ), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.56 - 7.63 (m, 1H), 7.80 (m, 5H), 7.93 - 8.04 (m, 3H), 8.27 ( d, 1H), 8.38-8.50 (m, 1H), 10.01-10.31 (m, 1H), 10.47-10.62 (m, 1H), 15.14-15.38 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 817 [M-HC1]\ Beispiel 109 LC-MS (Method 1): R t = 0.60 min; MS (ES Ineg): m / z = 817 [M-HC1] \ Example 109
3-(5-{4-[(Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3- (dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl } -L-phenylalanyl)amino]phenyl } -IH-l ,2,4-triazol-3-yl)- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid 3- (5- {4 - [(A r - [(1α-ε-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} -L-phenylalanyl) amino] phenyl} -IH-l, 2,4-triazol-3-yl) -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride
H3C CH3 H 3 C CH 3
Eine Lösung aus 50 mg (0.06 mmol) 3-(5-{4-[(Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl }-L-phenylalanyl)amino]- phenyl}-l/i-l,2,4-triazol-3-yl)-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 2 ml Dioxan wurde mit 0.22 ml (0.86 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 Tage bei RT gerührt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Dioxan und Acetonitril gewaschen, dann am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 37 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 50 mg (0.06 mmol) of 3- (5- {4 - [(A r - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -3- { 6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} -L-phenylalanyl) amino] -phenyl} -l / il, 2,4-triazol-3-yl) -2,2,3,3- Tetrafluoropropanoic acid in 2 ml of dioxane was mixed with 0.22 ml (0.86 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 4 days. The solid was filtered off, washed with dioxane and acetonitrile, then dried under high vacuum. 37 mg (73% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.80 - 0.99 (m, 2 H), 1.06 - 1.33 (m, 2 H), 1.39 - 1.58 (m, 2 H), 1.63 - 1.83 (m, 3 H), 2.11 - 2.22 (m, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.79 (d, 6 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.12 - 3.25 (m, 3 H), 4.36 (m, 1 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 6.91 (d, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.58 - 7.64 (m, 1 H), 7.80 (m, 5 H), 7.99 (m, 3 H), 8.28 (d, 1 H), 8.40 - 8.48 (m, 1 H), 10.05 - 10.34 (m, 1 H), 10.46 - 10.63 (m, 1 H), 14.99 - 15.40 (m, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.80-0.99 (m, 2H), 1.06-1.33 (m, 2H), 1.39-1.58 (m, 2H), 1.63-1.83 (m , 3H), 2.11-2.22 (m, 3H), 2.58-2.67 (m, 2H), 2.79 (d, 6H), 2.90-3.02 (m, 1H), 3.12-3.25 (m, 3 H), 4.36 (m, 1H), 4.71-4.81 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.80 (m, 5H), 7.99 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 8.40-8.48 (m, 1H) , 10.05 - 10.34 (m, 1H), 10.46 - 10.63 (m, 1H), 14.99 - 15.40 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIneg): m/z = 767 [M-HC1]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.55 min; MS (ES Ineg): m / z = 767 [M-HC1] \
Beispiel 110 /raws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 110 / raws-4- (aminomethyl) -N- {(2S) -3- [2'-methyl-5 '- (morpholin-4-ylsulfonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - [ (3-oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von ieri-Butyl-{ [ira«i-4-({ (2lSr)-3-[2'-methyl-5'-(morpholin-4-ylsulfonyl)biphenyl- 3-yl] -1 -oxo- 1 -[(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]- mefhyljcarbamat in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung . A suspension of ieri-butyl {[ira-i-4 - ({(2 L S r ) -3- [2'-methyl-5 '- (morpholin-4-ylsulphonyl) biphenyl-3-yl] -1 -oxo-1 - [(3-0X0-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} -carbamoyl) -cyclohexyl] -methyl-carbamate in 1,4-dioxane is treated with 4M Hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 3 to 4 days at RT. The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound.
Beispiel 111 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-5'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-3-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example III iraws-4- (aminomethyl) -N- {(2S) -3- [2'-methyl-5 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-3-yl] -1-oxo-1 - [( 3-oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von ieri-Butyl-{ [ίΓαΜ5-4-({(25)-3-[2'-ηιε0ιγ1-5'-(ργΓΓθ1ϊ(1ϊη-1-γΐ8υ1ίοηγ1)Ηρ1ιεηγ1- 3-yl]-l -oxo-1 -[(3-0X0-2, 3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]- mefhyljcarbamat in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung . A suspension of ieri-butyl {[ίΓαΜ5-4 - ({(25) -3- [2'-ηιε0ιγ1-5 '- (ργΓΓθ1ϊ (1ϊη-1-γΐ8υ1ίοηγ1) 1ρ1ιεηγ1- 3-yl] -l-oxo) 1 - [(3-0X0-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] -methyl-carbamate in 1,4-dioxane is treated with 4M hydrogen chloride in 1 , 4-dioxane and stirred for 3 to 4 days at RT The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC to give the title compound.
Beispiel 112 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-{(2lS')-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 112 ira "Ä-4- (Aminomethyl) -N - {(l S 2 ') - 3- [5' - (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-l - [( 3-oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von ieri-Butyl-{ [ira«i-4-({(2lSr)-3-[5'-(benzylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]- 1-oxo-l -[(3-0X0-2, 3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]- methyljcarbamat in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung . A suspension of ieri-butyl {[ira] i-4 - ({(2 l S r ) -3- [5 '- (benzylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -1-oxo-l - [(3-0X0-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl carbamate in 1,4-dioxane is treated with 4M hydrogen chloride in 1.4 Dioxane and stirred for 3 to 4 days at RT. The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound.
Beispiel 113 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-{(2lS,)-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3-yl]-l-oxo-l-[(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 113 ira "> y-4- (Aminomethyl) -N - {(l S 2,) -3- [5 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] -l-oxo-l- [ (3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von ier^Butyl-{ [ira«i-4-({ (2lSr)-3-[5'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-3- yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } -carbamoyl)cyclohexyl] - mefhyljcarbamat in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung . A suspension of ier ^ butyl {[ira "i-4 - ({(2 l r S) -3- [5 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-3-yl] - 1 -oxo-1 - [(3-0X0-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} -carbamoyl) cyclohexyl] -methyl-carbamate in 1,4-dioxane is treated with 4M hydrogen chloride in 1, 4-dioxane and stirred for 3 to 4 days at RT. The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound.
Beispiel 114 Example 114
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-3- [2-(piperazin- 1 -yl)pyrimidin-5-yl] -L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Na / ia- {[ira «A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -N- (3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -3- [2 - (piperazine-1-yl) pyrimidin-5-yl] -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Suspension von tert-Butyl-4-[5-(3-{ (2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-[(3-oxo-23-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propyl}phenyl)- pyrimidin-2-yl]piperazin-l-carboxylat in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung. A suspension of tert -butyl 4- [5- (3- {(2S) -2- {[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo 3 - [(3-oxo-23-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -phenyl) -pyrimidin-2-yl] -piperazine-1-carboxylate in 1,4-dioxane is treated with 4M Hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 3 to 4 days at RT. The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound.
Beispiel 115 Example 115
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-[2-(dimethylaniino)pyrimidin-5-yl]-N- (3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Na / ia- {[ira «A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [2- (dimethylanino) pyrimidin-5-yl] -N- (3-oxo-2,3-dihydro-) l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)-amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-3-[2-(dimethylamino)pyrimidin-5-yl]-N-(3-oxo-23-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L- phenylalaninamid in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung . A suspension of Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (dimethylamino) pyrimidin-5-yl] - N- (3-oxo-23-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalaninamide in 1,4-dioxane is mixed with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 3 to 4 days at RT , The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound.
Beispiel 116 Example 116
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-(3-methylpyridin-4-yl)-N-(3-oxo-2,3- dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid NaI / ia- {[ira «A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- (3-methylpyridin-4-yl) -N- (3-oxo-2,3-dihydro-1: 1) -indazole-6-yl) -L-phenylalaninamide hydrochloride
I Eine Suspension von N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]-methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-3-(3-methylpyridin-4-yl)-N-(3-oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung. I A suspension of Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- (3-methylpyridin-4-yl) -N- ( 3-oxo-2-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalaninamide in 1,4-dioxane is mixed with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 3 to 4 days. The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound.
Beispiel 117 Example 117
N-alpha-{ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } -3- [2-(4-methylpiperazin- 1 -yl)pyridin-4- yl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid N-alpha- [[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridin-4-yl] -N- (3-oxo-2,3- dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalaninamide hydrochloride
Eine Suspension von N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]-methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-3-[2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyridin-4-yl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L- phenylalaninamid in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung. A suspension of Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) pyridine 4-yl] - N - (3-oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide in 1,4-dioxane is added with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 3 to 4 days. The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound.
Beispiel 118 Example 118
N-a/ j/ia-{ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-3-{6-[3-(dimethylaniino)propoxy]pyridin- 3-yl } -N-(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid-Hydrochlorid Na / ia- {[ira-Ä- 4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -3- {6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridin-3-yl} -N- (3-oxo-2 , 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide hydrochloride
Eine Suspension von N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]-methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-3-{6-[3-(dimethylamino)propoxy]pyridin-3-yl}-N-(3-oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)- L-phenylalaninamid in 1,4-Dioxan wird mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 bis 4 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung . A suspension of Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3- {6- [3- (dimethylamino) propoxy] pyridine 3-yl} - N - (3-oxo-2-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide in 1,4-dioxane is treated with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 3 to Stirred for 4 days at RT. The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound.
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit B) Assessment of physiological efficacy
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen oder hyperfibrinolytischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: a) Testbeschreibungen (in vitro) a.l) Messung der FXIa-Hemmung The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of thromboembolic or hyperfibrinolytic disorders can be demonstrated in the following assay systems: a) Test descriptions (in vitro) a.l) Measurement of FXIa inhibition
Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor XIa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor XIa von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt. To determine the factor XIa inhibition of the substances according to the invention, a biochemical test system is used in which the reaction of a peptide factor Xla substrate is used to determine the enzymatic activity of human factor XIa. Factor XIa from the peptic factor XIa substrate cleaves the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC) whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor XIa der Firma Kordia (0.45 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor XIa Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg- AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt: Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 μΜ to 0.0078 μΜ, resulting final concentrations in the test: 50 μΜ to 0.00013 μΜ). 1 μΐ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells). Subsequently, 20 μΐ assay buffer (50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin) and 20 μΐ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer) are added successively. After incubation for 15 min, the enzyme reaction is started by addition of 20 .mu.l of the factor XIa substrate Boc-Glu (OBzl) -Ala-Arg-AMC (10 .mu.l in assay buffer) from Bachem dissolved in assay buffer, for 30 min at room temperature (22.degree C) and then a fluorescence measurement carried out (excitation: 360 nM, emission: 460 nM). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with those of control preparations without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethylsulfoxide) and calculated from the concentration-effect relationships IC 50 values. Action data from this test are listed in Table A below:
Tabelle A Table A
Beispiel-Nr, IC50 [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM] Example No., IC 50 [nM] Example No., ICso [nM]
1 0.4 2 1.1  1 0.4 2 1.1
3 0.9 4 1.5  3 0.9 4 1.5
5 3.4 6 1.9 Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]5 3.4 6 1.9 Example No., ICso [nM] Example No., ICso [nM]
7 1.7 8 3.87 1.7 8 3.8
9 9.6 10 139 9.6 10 13
11 7.9 12 3.211 7.9 12 3.2
13 9.2 14 4.813 9.2 14 4.8
15 7.7 16 5.515 7.7 16 5.5
17 4.1 18 5.717 4.1 18 5.7
19 6.0 20 1.819 6.0 20 1.8
21 2.3 22 2.421 2.3 22 2.4
23 3.6 24 4.323 3.6 24 4.3
25 4.4 26 4.525 4.4 26 4.5
27 4.7 28 5.227 4.7 28 5.2
29 5.5 30 5.829 5.5 30 5.8
31 7.0 32 6.831 7.0 32 6.8
33 7.6 34 8.633 7.6 34 8.6
35 10 36 2.235 10 36 2.2
37 5.6 38 4.837 5.6 38 4.8
39 8.9 40 8.339 8.9 40 8.3
41 8.4 42 1141 8.4 42 11
43 5.2 44 1343 5.2 44 13
45 5.8 46 7.945 5.8 46 7.9
47 5.2 48 6.947 5.2 48 6.9
49 21 50 5549 21 50 55
51 36 52 1.851 36 52 1.8
53 17 54 1.953 17 54 1.9
55 4.3 56 1555 4.3 56 15
57 17 58 17 Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM]57 17 58 17 Example No., ICso [nM] Example No., ICso [nM]
59 7.2 60 1.459 7.2 60 1.4
61 12 62 6.261 12 62 6.2
63 52 64 5.263 52 64 5.2
65 12 66 3.365 12 66 3.3
67 37 68 7.367 37 68 7.3
69 4.9 70 2.969 4.9 70 2.9
71 3.1 72 5.371 3.1 72 5.3
73 25 74 2.173 25 74 2.1
75 35 76 5975 35 76 59
77 7.3 78 2.377 7.3 78 2.3
79 2.3 80 2.479 2.3 80 2.4
81 2.5 82 3.481 2.5 82 3.4
83 1.3 84 3.183 1.3 84 3.1
85 2.4 86 2.585 2.4 86 2.5
87 3.5 88 2987 3.5 88 29
89 21 90 5.889 21 90 5.8
91 3.5 92 3.691 3.5 92 3.6
93 5.3 94 5.493 5.3 94 5.4
95 5.4 96 3.395 5.4 96 3.3
97 2.1 98 5.497 2.1 98 5.4
99 8.9 100 5999 8.9 100 59
101 14 102 2.2101 14 102 2.2
103 3.3 104 8.6103 3.3 104 8.6
105 13 106 5.7105 13 106 5.7
107 6.2 108 5.5107 6.2 108 5.5
109 6.0 a.2) Bestimmung der Selektivität 109 6.0 a.2) Determination of selectivity
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 Natriumchlorid, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μηιοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 50 μηιοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüf Substanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram) To demonstrate the selectivity of the substances with respect to FXIa inhibition, the test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as factor Xa, trypsin and plasmin. To determine the enzymatic activity of factor Xa (1.3 nmol / l of Kordia), trypsin (83 mU / ml of Sigma) and plasmin (0.1 ug / ml of Kordia), these enzymes are dissolved (50 mmol / l Tris buffer [C , C, C-tris (hydroxymethyl) -aminomethane], 100 mmol / l sodium chloride, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and for 15 min with test substance in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with dimethyl sulfoxide incubated without test substance. The enzymatic reaction is then started by addition of the appropriate substrates (5 μηιοΐ / ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachem for factor Xa and trypsin, 50 μηιοΐ / ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC from Bachem for plasmin). After an incubation period of 30 min at 22 ° C, the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the control preparations without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethyl sulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-effect relationships. a.3) thrombin generation assay (thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt. The effect of the test substances on the Thrombogram (thrombin generation assay according to Hemker) is determined in vitro in human plasma (Octaplas® from Octapharma).
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist. In Hemker thrombin generation assay, the activity of thrombin in clotting plasma is determined by measuring the fluorescent cleavage products of substrate 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem). The reactions are carried out in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent. Reagents from the company Thrombinoscope are used to start the reaction (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES). In addition, a Thrombin Calibrator from the company Thrombinoscope is used, whose amidolytic activity is required for calculating the thrombin activity in a sample with an unknown amount of thrombin. The test is carried out according to the manufacturer (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ of the test substance or the solvent, 76 μΐ plasma and 20 μΐ PPP reagent or thrombin calibrator are incubated for 5 min at 37 ° C. After addition of 20 μM 2.5 mM thrombin substrate in 20 mM Hepes, 60 mg / ml BSA, 102 mM calcium chloride, the thrombin generation is measured every 20 seconds for 120 min. The measurement will with a fluorometer (Fluoroskan Ascent) from Thermo Electron, equipped with a 390/460 nM filter pair and a dispenser.
Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail. a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung By using the "thrombinoscope software", the thrombogram is calculated and graphically displayed and the following parameters are calculated: lag time, time to peak, peak, ETP (endogenous thrombin potential) and start tail a.4) Determination of the anticoagulant effect
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Tierplasma (z. B. Maus-, Ratten-, Kaninchen- , Schwein- und Hundeplasma) bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. The anticoagulant activity of the test substances is determined in vitro in human and animal plasma (eg mouse, rat, rabbit, porcine and canine plasma). For this purpose, blood is removed using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio of sodium citrate / blood 1/9. The blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 15 minutes at approximately 4000 g. The supernatant is pipetted off.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37 °C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (C.K. Prest von der Firma Diagnostica Stago) bestimmt. Die Test Verbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von einer 25 mM wässrigen Calciumchlorid- Lösung die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 1.5 fache Verlängerung der aPTT bewirken. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle B aufgeführt: The prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim or Hemoliance® RecombiPlastin from Instrumentation Laboratory). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time. The activated partial thromboplastin time (aPTT) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (C.K. Perst from the company Diagnostica Stago). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma and the PTT reagent (cephalin, kaolin). Subsequently, coagulation is triggered by addition of a 25 mM aqueous calcium chloride solution and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a 1.5-fold prolongation of the aPTT. Effect data from this test are listed in Table B below:
Tabelle B Table B
Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr» aPTT Example No., aPTT Example No. »aPTT
[μπιοΐ/ΐ] [pmol l]  [μπιοΐ / ΐ] [pmol l]
1 0.1 2 0.08 Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr, aPTT [μιηοΙΛ] [ moWl1 0.1 2 0.08 Example No., aPTT Example No., aPTT [μιηοΙΛ] [moWl
3 0.09 4 0.213 0.09 4 0.21
5 0.23 6 0.275 0.23 6 0.27
7 0.33 8 0.417 0.33 8 0.41
9 0.14 10 0.239 0.14 10 0.23
11 0.3 12 0.311 0.3 12 0.3
13 0.47 14 0.1513 0.47 14 0.15
15 0.19 16 0.2515 0.19 16 0.25
17 0.19 18 0.417 0.19 18 0.4
19 0.14 20 0.2419 0.14 20 0.24
21 0.19 22 0.3421 0.19 22 0.34
24 0.15 27 0.324 0.15 27 0.3
29 0.37 30 0.3429 0.37 30 0.34
31 0.36 32 0.1831 0.36 32 0.18
33 0.08 34 0.2633 0.08 34 0.26
35 0.37 36 0.1235 0.37 36 0.12
37 0.19 38 0.237 0.19 38 0.2
39 0.22 40 0.1939 0.22 40 0.19
41 0.32 42 0.3541 0.32 42 0.35
43 0.26 44 0.2843 0.26 44 0.28
45 0.3 46 0.3245 0.3 46 0.32
47 0.34 48 0.4447 0.34 48 0.44
49 0.47 51 0.3349 0.47 51 0.33
52 0.06 54 0.2852 0.06 54 0.28
55 0.14 56 0.2855 0.14 56 0.28
57 0.3 58 0.3 Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr, aPTT 57 0.3 58 0.3 Example No., aPTT Example No., aPTT
[μιηοΙΛ] [ moWl  [μιηοΙΛ] [moWl
59 0.19 60 0.21  59 0.19 60 0.21
61 0.37 62 0.48  61 0.37 62 0.48
63 64 0.12  63 64 0.12
65 0.13 66 0.12  65 0.13 66 0.12
67 0.15 68 0.18  67 0.15 68 0.18
70 0.36 78 0.19  70 0.36 78 0.19
79 0.14 80 0.25  79 0.14 80 0.25
81 0.3 82 0.14  81 0.3 82 0.14
83 0.17 84 0.28  83 0.17 84 0.28
86 0.24 87 0.49  86 0.24 87 0.49
89 0.46 90 0.08  89 0.46 90 0.08
91 0.06 92 0.37  91 0.06 92 0.37
93 0.48 94 0.23  93 0.48 94 0.23
95 0.24 96 0.19  95 0.24 96 0.19
97 0.12 98 0.2  97 0.12 98 0.2
99 0.25 100 0.34  99 0.25 100 0.34
101 0.43 102 0.43  101 0.43 102 0.43
103 0.1 105 0.14  103 0.1 105 0.14
106 0.13 107 0.7  106 0.13 107 0.7
108 0.25 109 0.16  108 0.25 109 0.16
a.5) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung a.5) Determination of the fibrinolytic effect
Die anti-fibrinolytische Wirkung in vitro wird in humanem, Plättchen-freien Plasma bewertet. Tissue Faktor (TF) (1 pM) und Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (40 nM) werden zusammen mit 12.5 mM wässriger Calciumchlorid-Lösung und Substanz in Plasma pipettiert. Nach erfolgter Clot- Bildung wird die sich anschließende Clot-Lyse über einen Zeitraum von 30 Minuten photometrisch bestimmt. b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b.l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit Ohrblutungszeit im Kaninchen The anti-fibrinolytic activity in vitro is evaluated in human, platelet-free plasma. Tissue factor (TF) (1 pM) and tissue plasminogen activator (tPA) (40 nM) are pipetted together with 12.5 mM aqueous calcium chloride solution and substance in plasma. After clot Formation, the subsequent clot lysis is determined photometrically over a period of 30 minutes. b) Determination of the antithrombotic effect (in vivo) bl) Arterial thrombosis model (iron (II) chloride-induced thrombosis) in combination with ear bleeding time in the rabbit
Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt. The antithrombotic activity of FXIa inhibitors is tested in an arterial thrombosis model. The thrombus formation is triggered by chemical damage to a portion of the carotid artery in the rabbit. Simultaneously, the ear bleeding time is determined.
Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg Körpergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt. Male rabbits (Crl: KBL (NZW) BR, Charles River) under a diet of 2.2-2.5 kg body weight are administered by intramuscular administration of xylazine and ketamine (Rompun, Bayer, 5 mg kg and Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg body weight) anesthetized. Anesthesia is further assisted by intravenous administration of the same preparations (bolus: continuous infusion) via the right ear vein.
Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefäßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Blutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 μΐ^ einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen. After free preparation of the right carotid artery, the vascular damage is produced by wrapping a piece of filter paper (10 mm x 10 mm) on a Parafilm® (25 mm x 12 mm) strip around the carotid artery without affecting the blood flow. The filter paper containing 100 μΐ ^ of a 13% solution of iron (II) chloride (Sigma) in water. After 5 minutes, the filter paper is removed and the vessel rinsed twice with aqueous 0.9% sodium chloride solution. 30 minutes after the injury, the carotid artery is dissected out in the area of the damage and any thrombotic material is removed and weighed.
Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 h vor Schädigung verabreicht. The test substances are either administered intravenously via the femoral vein anesthetized or orally by gavage to the awake animals each 5 min or 2 h before damage.
Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 Sekunden-Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet. c) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung (in vivo) c. l) hyper-fibrinolytische Ratten The ear bleeding time is determined 2 minutes after the injury to the carotid artery. For this purpose, the left ear is shaved and a defined section of 3 mm in length (blade Art.No. 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) is set parallel to the longitudinal axis of the ear. Care is taken not to injure any visible vessel. Any escaping blood is collected at 15-second intervals with accurately weighed pieces of filter paper without touching the wound directly. The bleeding time is calculated as the time from placement of the incision to the time when no more blood is detectable on the filter paper. The leaked blood volume is calculated after weighing the pieces of filter paper. c) Determination of fibrinolytic activity (in vivo) c. l) hyper-fibrinolytic rats
Die Bestimmung der antifibrinolytischen Wirkung in vivo wird in hyper-fibrinolytischen Ratten durchgeführt. Nach Narkotisierung und Kathetrisierung der Tiere wird die Hyper-Fibinolyse durch Infusion von Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (8 mg/kg/h) ausgelöst. 10 Minuten nach Beginn der tPA-Infusion wird die Substanzen als i.v. Bolus appliziert. Nach weiteren 15 Minuten wird die tPA-Infusion beendet und eine Transsektion des Schwanzes durchgeführt. Die subaquale Blutung (in 37°C temperierter physiologischer Natriumchlorid-Lösung) wird über 30 Minuten beobachtet und die Blutungszeit bestimmt. The determination of the antifibrinolytic action in vivo is carried out in hyper-fibrinolytic rats. Following anesthesia and catheterization of the animals, hyper-fibinolysis is initiated by infusion of tissue plasminogen activator (tPA) (8 mg / kg / h). 10 minutes after the beginning of the tPA infusion, the substances are administered as i.v. Bolus applied. After another 15 minutes, the tPA infusion is terminated and a tail transsection performed. The subaquale bleeding (37 ° C tempered physiological sodium chloride solution) is observed over 30 minutes and determines the bleeding time.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen C) Exemplary embodiments of pharmaceutical preparations
Die erfindungsgemäßen Substanzen können beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: The substances according to the invention can, for example, be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette: Zusammensetzung: Tablet: composition:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP) und 2 mg Magnesiumstearat. 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung: Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Preparation: The mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules, after drying with the magnesium stearate for 5 min. mixed. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
Orale Suspension: Oral suspension:
Zusammensetzung: Composition:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. 1000 mg of the compound of Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of rhodigel and 99 g of water. A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung: production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. The rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the swelling of the Rhodigels swirling is about 6 h stirred.
Oral applizierbare Lösung: Orally administrable solution:
Zusammensetzung: Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. 500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.
Herstellung: production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung 5% und/oder Polyethylenglykol 400 / Wasser 30% m/m) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the present invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5%, and / or polyethylene glycol 400 / water 30% m / m). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprüche Patent claims
Verbindung der Formel Compound of the formula
in welcher für eine Gruppe der Formel in which for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, stands, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-Cs-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R represents 5-membered heteroaryl, where heteroaryl can be substituted with a substituent selected from the group consisting of oxo, chlorine, cyano, hydroxy and Ci-Cs-alkyl, where alkyl can be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from one another the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or in which alkyl can be substituted with 1 to 7 substituents, fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 fluorine substituents,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R 7 stands for hydrogen, fluorine or chlorine,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are bonded form a 5-membered heterocycle, where the heterocycle can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chlorine, cyano, hydroxy, Ci- C3 alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents, fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and in which alkyl is additionally substituted with 1 to 6 fluorine substituents,
R10 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für eine Gruppe der Formel R 10 represents hydrogen, fluorine or chlorine, a group of the formula
oder steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, or stands, where * is the point of attachment to the phenyl ring,
R4 für Amino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei R 4 is amino, Ci-C 4 -alkylcarbonylamino, -S(0) 2 NR n R 12 or -C(0)NR 13 R 14 , where
R11 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 11 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl or 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R12 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 12 represents hydrogen or Ci-C 3 alkyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4- to 7-membered heterocycle,
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8- gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3,R 13 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl or 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 ,
-(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxy carbonyl, C1-C4- Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxy carbonyl, Aminocarbonyl und C 1 -C 3 - Alky laminocarbony 1 , worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei -(OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, where n is a number from 1 to 6, where m is a number from 1 to 6, and where cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, amino, Ci-C t-alkyl and Ci-C3-alkylamino, in which alkyl and alkylamino can in turn be substituted with 1 to 5 fluorine substituents, and in which heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, Amino, hydroxy carbonyl, C 1 -C4-alkyl, Ci-C3-alkylamino, Ci-C t-alkoxy carbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbony 1, where alkyl and alkylamino can in turn be substituted with 1 to 5 Substituents fluorine, and in which heterocyclyl can be additionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl, represents hydrogen or Ci-C3-alkyl, and R 14 together with the nitrogen atom to which they are bonded Form a 4- to 7-membered heterocycle, in which the heterocycle can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C t-alkyl, Ci-C3-alkylamino , Ci-C t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C3-alkylaminocarbonyl, in which alkyl and alkylamino can in turn be substituted with 1 to 5 fluorine substituents, and in which heterocyclyl can be additionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, Ci-C t-alkyl, methoxy or trifluoromethyl, represents amino, -S (0 ) 2 NR 17 R 18 or -C(0)NR 19 R 20 , where
R17 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 17 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl or 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R18 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 18 represents hydrogen or Ci-C 3 alkyl, or
R17 und R18 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 17 and R 18 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4- to 7-membered heterocycle,
R19 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8- gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3,R 19 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl or 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, -(OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 ,
-(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4- Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C 1 -C 3 - Alky laminocarbony 1 , worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, -(OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, where n is a number from 1 to 6, where m is a number from 1 to 6, and where cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, amino, Ci-C t-alkyl and Ci-C 3 -alkylamino, wherein alkyl and alkylamino can in turn be substituted with 1 to 5 fluorine substituents, and wherein heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C4 alkyl , Ci-C3-alkylamino, Ci-C t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbony 1, in which alkyl and alkylamino can in turn be substituted with 1 to 5 fluorine substituents, and in which heterocyclyl can additionally be substituted with 1 up to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl,
R20 für Wasserstoff oder C1-C3- Alkyl steht, R 20 represents hydrogen or C1-C3 alkyl,
R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Amino, Ci-C4-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C4-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C4-Alkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormefhyl, Trifluormethyl, 2,2,R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4- to 7-membered heterocycle, in which the heterocycle can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, amino , hydroxycarbonyl, Ci-C t-alkyl, Ci-C3-alkylamino, Ci-C t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C3-alkylaminocarbonyl, in which alkyl and alkylamino can in turn be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy and fluorine, and in which heterocyclyl can be additionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, Ci-C t-alkyl, methoxy or trifluoromethyl, represents hydrogen, hydroxy, amino, Ci-C t-alkoxy, Ci-C 3 -alkylamino or 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, where alkoxy can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 - alkylamino, and where heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Gt-alkyl, C1-C3 - Alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-l-yl, C 1 -C 4 - alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C 3 -alkylaminocarbonyl, for hydrogen, fluorine, chlorine, amino, Ci-C 4 - Alkyl, methoxy or trifluoromethyl represents hydrogen, hydroxy, amino, Ci-C 4 -alkoxy, Ci-C 3 -alkylamino or 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, where alkoxy can be substituted with 1 to 2 Substituents independently selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and where heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci- C4-alkyl, C1-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-l-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C 3 -alkylaminocarbonyl, for hydrogen, fluorine, chlorine, Ci-C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl, represents hydrogen, hydroxy, amino, Ci-C t-alkoxy, Ci-C3-alkylamino, Ci-C4-alkylcarbonylamino, C3-C6-cycloalkylamino or 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, whereby alkoxy can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C1-C3-alkylamino, and where heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, C1-C3-Alkylamino, Difluoromefhyl, Trifluoromethyl, 2,2,
2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Benzyloxy steht, für Ci-C4-Alkyl, Trifluormethyl, -S(0)2NR28R29 oder -C(O)NR30R31 steht, wobei 2-Trifluoroeth-l-yl, C1-C4-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C3-alkylaminocarbonyl, represents hydrogen, Ci-C4-alkyl, methoxy, trifluoromethyl or benzyloxy, represents Ci-C 4 -alkyl, trifluoromethyl, -S (0) 2 NR 28 R 29 or -C(O)NR 30 R 31 , where
R28 für Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, Cs-Ce-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 28 represents hydrogen, Ci-Cs-alkyl, Cs-Ce-cycloalkyl, benzyl or 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R29 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 29 represents hydrogen or Ci-C 3 alkyl, or
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4- to 7-membered heterocycle,
R30 für Wasserstoff, Ci-Cs-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, Cs-Ce-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8- gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3,R 30 represents hydrogen, Ci-Cs-alkyl, Ci-C 3 -alkoxy, Cs-Ce-cycloalkyl, benzyl or 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from each other from the group consisting of fluorine, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C3-alkylamino, Difluoromethyl, trifluoromethyl, -(OCH 2 CH 2 )n-OCH 3 ,
-(OCE CEhV-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxy carbonyl, C1-C4- Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxy carbonyl, Aminocarbonyl und C 1 -C 3 - Alky laminocarbony 1 , worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, und R31 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für -S(0)2NR34R35 oder -C(0)NR36R37 steht, wobei -(OCE CEhV-OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, where n is a number from 1 to 6, where m is a number from 1 to 6, and where cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, amino, Ci-C t-alkyl and Ci-C3-alkylamino, in which alkyl and alkylamino can in turn be substituted with 1 to 5 fluorine substituents, and in which heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from each other from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, amino, hydroxy carbonyl, C 1 -C4-alkyl, Ci-C 3 -alkylamino, Ci-C t-alkoxy carbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbony 1, in which alkyl and alkylamino can in turn be substituted with 1 to 5 substituents of fluorine, and in which heterocyclyl can be additionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl, for hydrogen or Ci-C 3 -alkyl stands, and R 31 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4- to 7-membered heterocycle, in which the heterocycle can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, amino , hydroxycarbonyl, Ci-C t-alkyl, Ci-C 3 -alkylamino, Ci-C t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C 3 -alkylaminocarbonyl, wherein alkyl and alkylamino can in turn be substituted with 1 to 5 substituents of fluorine, and wherein heterocyclyl can be additionally substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl, for -S(0) 2 NR 34 R 35 or -C(0)NR 36 R 37 , where
R34 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 34 represents hydrogen, Ci-C3-alkyl, C3-C6-cycloalkyl, benzyl or 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R35 für Wasserstoff oder C1-C3- Alkyl steht, oder R 35 represents hydrogen or C 1 -C3 alkyl, or
R34 und R35 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 34 and R 35 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4- to 7-membered heterocycle,
R36 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Ci-C3-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8- gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3,R 36 represents hydrogen, Ci-C 3 alkyl, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl, benzyl or 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, -(OCH 2 CH 2 )n-OCH 3 ,
-(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4- Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C 1 -C 3 - Alky laminocarbony 1 , worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, -(OCH 2 CH 2 )m-OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, where n is a number from 1 to 6, where m is a number from 1 to 6, and where cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, amino, Ci-C t-alkyl and Ci-C 3 -alkylamino, wherein alkyl and alkylamino can in turn be substituted with 1 to 5 fluorine substituents, and wherein heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C4 alkyl , Ci-C3-alkylamino, Ci-C t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbony 1, in which alkyl and alkylamino can in turn be substituted with 1 to 5 fluorine substituents, and in which heterocyclyl can additionally be substituted with 1 up to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl,
R37 für Wasserstoff oder C1-C3- Alkyl steht, R 37 represents hydrogen or C1-C3 alkyl,
R36 und R37 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino ihrerseits substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und worin Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für eine Gruppe der Formel R 36 and R 37 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4- to 7-membered heterocycle, in which the heterocycle can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxy, amino , hydroxycarbonyl, Ci-C t-alkyl, Ci-C3-alkylamino, Ci-C t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C3-alkylaminocarbonyl, in which alkyl and alkylamino can in turn be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, and in which heterocyclyl additionally can be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl, represents hydrogen, Ci-C t-alkyl, methoxy or trifluoromethyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, or one of them Salts, their solvates or the solvates of their salts. A compound according to claim 1, characterized in that for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, stands, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, für Wasserstoff oder Fluor steht, R represents 5-membered heteroaryl, where heteroaryl can be substituted with a substituent selected from the group consisting of Ci-C3-alkyl, in which alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and in which alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluorine, for hydrogen or fluorine is present,
R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl substituiert sein kann mit 4 oder 5 Substituenten Fluor, R 9 together with the carbon atoms to which they are bonded form a 5-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with a substituent independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, in which ethyl may be substituted with 4 or 5 substituents fluorine,
R1U für Wasserstoff steht, für eine Gruppe der Formel R 1U represents hydrogen, a group of the formula
steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, stands, where * is the point of attachment to the phenyl ring,
R4 für -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei R 4 is -S(0) 2 NR n R 12 or -C(0)NR 13 R 14 , where
R11 für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht, R 11 represents hydrogen, methyl, cyclopropyl or benzyl,
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R 12 represents hydrogen or methyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4- to 7-membered heterocycle,
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Methoxy oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Cs-Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C4-Alkyl, R 13 represents hydrogen, Ci-C3-alkyl, methoxy or 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-Cs-alkylamino, -(OCH 2 CH 2 )n-OCH 3 , -(OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl, where n is a number from 1 to 6, where m is a number from 1 to 6 is, and in which heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C 4 alkyl,
R14 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 14 represents hydrogen or methyl,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4- to 7-membered heterocycle, in which the heterocycle can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C t-alkyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, represents amino, -S(0) 2 NR 17 R 18 or -C(0)NR 19 R 20 , where
R17 für Methyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8- gliedriges Heterocyclyl steht, R 17 represents methyl or 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R18 für Methyl steht, R 18 stands for methyl,
R19 für Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C3-Alkylamino, -(OCH2CH2)m-OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, R 19 represents Ci-C3-alkyl, C 3 -C6-cycloalkyl or 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, Ci -C 3 -alkylamino, -(OCH 2 CH 2 ) m -OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, where m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with a substituent Ci-C3-alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with a substituent oxo,
R20 für Wasserstoff steht, R 20 stands for hydrogen,
R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Amino, Methyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oder 6- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4- to 7-membered heterocycle, in which the heterocycle can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C t-alkyl, in which alkyl can in turn be substituted with a substituent hydroxy, represents hydrogen or methyl, represents hydrogen, hydroxy, amino, Ci-C t-alkoxy, Ci-C3-alkylamino or 5- or 6-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, where alkoxy can be substituted with a substituent C 1 -C3-alkylamino, and where heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 substituents methyl, represents hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl, represents hydrogen or 5- or 6- bonded via a nitrogen atom membered heterocyclyl stands, where heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 methyl substituents,
R24 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 24 represents hydrogen or methyl,
R25 für Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- oderR 25 for hydroxy, amino, Ci-C3-alkylamino, Ci-C t-alkylcarbonylamino, C 3 -C6-cycloalkylamino or 5- or bonded via a nitrogen atom
6-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, 6-membered heterocyclyl, where heterocyclyl can be substituted with 1 to 2 methyl substituents,
R26 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyloxy steht, R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormethyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei R 26 is hydrogen, methyl or benzyloxy, R 27 is Ci-C 4 alkyl, trifluoromethyl or -S(0) 2 NR 28 R 29 , where
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a 4- to 7-membered heterocycle,
R32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei R 32 represents -S(0) 2 NR 34 R 35 , where
R34 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, R 34 represents 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom,
R35 für Wasserstoff steht, R 35 stands for hydrogen,
R33 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. R 33 is hydrogen, R 3 is hydrogen, methyl or methoxy, or one of their salts, their solvates or the solvates of their salts.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass 3. Compound according to one of claims 1 or 2, characterized in that
R1 für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R 1 for a group of the formula stands, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl steht, wobei Oxadiazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl substituiert sein können mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C3- Alkyl, worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R 6 represents oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl, where oxadiazolyl, triazolyl and tetrazolyl can be substituted with a substituent selected from the group consisting of C1-C3-alkyl, in which alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and in which alkyl is additionally substituted with 1 up to 6 substituents fluorine,
R7 für Wasserstoff steht, R 7 stands for hydrogen,
für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl oder l/i-Indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/i-Indazol-6-yl substituiert sein können mit einem Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl substituiert sein kann mit 4 oder 5 Substituenten Fluor, für eine Gruppe der Formel represents 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-benzimidazol-6-yl or l/i-indazol-6-yl, where 2,3-dihydro-l/i-indazole -6-yl, l/i-benzimidazol-6-yl and l/i-indazol-6-yl may be substituted with a substituent independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl can be substituted with 4 or 5 substituents fluorine, for a group of the formula
oder steht, wobei * die Anknüpfstelle an den Phenylring ist, R4 für -S(0)2NRnR12 oder -C(0)NR13R14 steht, wobei or stands, where * is the point of attachment to the phenyl ring, R 4 stands for -S(0) 2 NR n R 12 or -C(0)NR 13 R 14 , where
R11 für Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl oder Benzyl steht, R 11 represents hydrogen, methyl, cyclopropyl or benzyl,
R12 für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R 12 represents hydrogen or methyl, or
R11 und R12 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, R 11 and R 12 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
R13 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Methoxy oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkylamino, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Gt-Alkyl, R 13 represents hydrogen, Ci-C3-alkyl, methoxy or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, in which alkyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C 3 -Alkylamino, -(OCH 2 CH 2 )n-OCH 3 , -(OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl and pyrrolidinyl, where n is a number from 1 to 6, where m is a number from 1 to 6 , and in which pyrrolidinyl and piperidinyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-Gt-alkyl,
R14 für Wasserstoff oder Methyl steht, R 14 represents hydrogen or methyl,
R13 und R14 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-Gt-Alkyl, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Amino, -S(0)2NR17R18 oder -C(0)NR19R20 steht, wobei R 13 and R 14 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-Gt-alkyl, represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, represents amino, -S(0) 2 NR 17 R 18 or -C(0)NR 19 R 20 , where
R17 für Methyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, R 17 represents methyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl,
R18 für Methyl steht, R 18 stands for methyl,
R19 für Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C3-Alkylamino, -(OCH2CH2)m-OH, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Ci-C3-Alkylamino, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit einem Substituenten Oxo, R 19 represents Ci-C3-alkyl, C3-C6-cycloalkyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, in which alkyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino , Ci-C 3 -alkylamino, -(OCH 2 CH 2 ) m -OH, piperidinyl and pyrrolidinyl, where m is a number from 1 to 6, and where cycloalkyl may be substituted with a substituent Ci-C 3 -alkylamino, and in which pyrrolidinyl and piperidinyl can be substituted with a substituent oxo,
R20 für Wasserstoff steht, R 20 stands for hydrogen,
R19 und R20 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, worin Pyrrolidinyl, Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, worin Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten C1-C3- Alkylamino, und wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff, Amino, Methyl oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C t-Alkylcarbonylamino, C3-C6-Cycloalkylamino oder oder über ein Stickstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morpholinyl und Piperazinyl steht, wobei Morpholinyl und Piperazinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R 19 and R 20 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl, in which pyrrolidinyl, morpholinyl and piperazinyl can be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C t-alkyl , in which alkyl can in turn be substituted with a substituent hydroxy, hydrogen or methyl, hydrogen, hydroxy, amino, Ci-C t-alkoxy, Ci-C3-alkylamino or heterocyclyl bound via a nitrogen atom selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where alkoxy can be substituted with a substituent C 1 -C3-alkylamino, and where morpholinyl and piperazinyl can be substituted with 1 to 2 substituents methyl, hydrogen, amino, methyl or trifluoromethyl, hydrogen or a nitrogen atom bonded heterocyclyl is selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl can be substituted with 1 to 2 substituents methyl, hydrogen or methyl, hydroxy, amino, Ci-C3-alkylamino, Ci-C t-alkylcarbonylamino , C3-C6-cycloalkylamino or or bonded via a nitrogen atom Heterocyclyl is selected from the group consisting of morpholinyl and piperazinyl, where morpholinyl and piperazinyl can be substituted with 1 to 2 methyl substituents,
R26 für Wasserstoff, Methyl oder Benzyloxy steht, R 26 represents hydrogen, methyl or benzyloxy,
R27 für Ci-C4-Alkyl, Trifluormethyl oder -S(0)2NR28R29 steht, wobei R 27 is Ci-C 4 -alkyl, trifluoromethyl or -S(0) 2 NR 28 R 29 , where
R28 und R29 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, R 28 and R 29 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a pyrrolidinyl, morpholinyl or piperazinyl,
R32 für -S(0)2NR34R35 steht, wobei R 32 represents -S(0) 2 NR 34 R 35 , where
R34 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, R 34 represents heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl,
R35 für Wasserstoff steht, R 35 stands for hydrogen,
R33 für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht, eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. R 33 represents hydrogen, represents hydrogen, methyl or methoxy, one of their salts, their solvates or the solvates of their salts.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel in welcher 4. A process for preparing a compound of the formula (I) or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts according to claim 1, characterized in that a compound of the formula in which
R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt wird. R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given in claim 1, is reacted with an acid.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. 5. Compound according to one of claims 1 to 3 for the treatment and/or prophylaxis of diseases.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. 6. Use of a compound according to one of claims 1 to 3 for the production of a medicament for the treatment and/or prophylaxis of diseases.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembohschen Erkrankungen. 7. Use of a compound according to one of claims 1 to 3 for the production of a medicament for the treatment and/or prophylaxis of thrombotic or thromboembotic diseases.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. 8. Medicament containing a compound according to one of claims 1 to 3 in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembohschen Erkrankungen. 9. Medicament according to claim 8 for the treatment and/or prophylaxis of thrombotic or thromboembotic diseases.
10. Verfahren zur Bekämpfung von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines Arzneimittels nach Anspruch 8 oder eines nach Anspruch 6 oder 7 erhaltenen Arzneimittels. 10. A method for combating thrombotic or thromboembolic diseases in humans and animals by administering a therapeutically effective amount of at least one compound according to one of claims 1 to 3, a medicament according to claim 8 or a medicament obtained according to claim 6 or 7.
EP14771913.2A 2013-09-26 2014-09-24 Substituted phenylalanine derivatives as modulators of factor xia Withdrawn EP3049394A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14771913.2A EP3049394A1 (en) 2013-09-26 2014-09-24 Substituted phenylalanine derivatives as modulators of factor xia

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13186063 2013-09-26
PCT/EP2014/070308 WO2015044167A1 (en) 2013-09-26 2014-09-24 Substituted phenylalanine derivatives as modulators of factor xia
EP14771913.2A EP3049394A1 (en) 2013-09-26 2014-09-24 Substituted phenylalanine derivatives as modulators of factor xia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP3049394A1 true EP3049394A1 (en) 2016-08-03

Family

ID=49231358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP14771913.2A Withdrawn EP3049394A1 (en) 2013-09-26 2014-09-24 Substituted phenylalanine derivatives as modulators of factor xia

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20160244437A1 (en)
EP (1) EP3049394A1 (en)
WO (1) WO2015044167A1 (en)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014160668A1 (en) 2013-03-25 2014-10-02 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinolines containing substituted azoles as factor xia inhibitors
EP3988549A1 (en) 2014-01-31 2022-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Macrocycles with heterocyclic p2' groups as factor xia inhibitors
NO2760821T3 (en) 2014-01-31 2018-03-10
WO2016036893A1 (en) 2014-09-04 2016-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Diamide macrocycles that are fxia inhibitors
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
US10344039B2 (en) 2015-10-29 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor XIa inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
TW201808908A (en) 2016-08-22 2018-03-16 美商默沙東藥廠 Factor XIa inhibitors
BR112021010453A2 (en) * 2018-12-19 2021-08-24 Leo Pharma A/S Compound, and, pharmaceutical composition
EP3935051A1 (en) * 2019-03-08 2022-01-12 Leo Pharma A/S Small molecule modulators of il-17

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989011852A1 (en) 1988-06-06 1989-12-14 Showa Denko Kabushiki Kaisha Agent for treating pancreatitis or the like
US8466295B2 (en) 2005-12-14 2013-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Thiophene derivatives as factor XIa inhibitors
EP1966141A1 (en) * 2005-12-14 2008-09-10 Brystol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015044167A1 (en) 2015-04-02
US20160244437A1 (en) 2016-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3049394A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives as modulators of factor xia
JP6280132B2 (en) Pyridine-2-amide useful as a CB2 agonist
EP3049408A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives
EP3049390A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives
EP3049403A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives
EP3049406A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives and use thereof to treat thrombotic/thromboembolic diseases
EP3197889B1 (en) Substituted oxopyridine derivatives
EP2978756A1 (en) Substituted oxopyridine derivatives and use thereof in the treatment of cardiovascular disorders
EP3049410A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives as modulators of factor xia
WO2015044165A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives
WO2013174937A1 (en) Substituted pyrrolidines as factor xia inhibitors for the treatment thromboembolic diseases
EP3049407A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives as modulators of factor xia
WO2017037051A1 (en) Substituted oxopyridine derivatives
WO2016046164A1 (en) Substituted oxopyridine derivatives
JP5178712B2 (en) Aryl substituted heterocycles and their use
DE102007028407A1 (en) Substituted oxazolidinones and their use
EP3004084A1 (en) Substituted benzoxazoles
NZ752865B2 (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
NZ752865A (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2016146605A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives
WO2016146604A1 (en) 7-{4-[(2s)-2-({[trans-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(phenylamino)-3-oxopropyl]phenyl}-6-methyl-4-oxo-1,4-dihydroquiinoline-3-carboxylic acid derivatives as factor xia inhibitors for treating fibrinolytic diseases

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20160426

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

DAX Request for extension of the european patent (deleted)
STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20161122