EP3049406A1 - Substituted phenylalanine derivatives and use thereof to treat thrombotic/thromboembolic diseases - Google Patents

Substituted phenylalanine derivatives and use thereof to treat thrombotic/thromboembolic diseases

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EP3049406A1
EP3049406A1 EP14771915.7A EP14771915A EP3049406A1 EP 3049406 A1 EP3049406 A1 EP 3049406A1 EP 14771915 A EP14771915 A EP 14771915A EP 3049406 A1 EP3049406 A1 EP 3049406A1
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EP
European Patent Office
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amino
substituted
alkyl
oxo
methyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP14771915.7A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Ulrike RÖHN
Manuel ELLERMANN
Julia Strassburger
Astrid WENDT
Susanne Röhrig
Robert Alan WEBSTER
Martina Victoria Schmidt
Adrian Tersteegen
Kristin BEYER
Martina SCHÄFER
Anja BUCHMÜLLER
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Steffen SANDMANN
Stefan Heitmeier
Alexander Hillisch
Jens Ackerstaff
Carsten TERJUNG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Publication date
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Definitions

  • the invention relates to substituted phenylalanine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can rapidly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and hemostasis following vascular injury is essentially through the coagulation system, where an enzymatic cascade becomes more complex It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common pathway, where factors Xa and IIa (thrombin) play key roles: Factor Xa bundles the signals of the two ger because it is produced both by Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) and the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin, which
  • coagulation is initiated by binding of activated factor VIIa to tissue factor (TF).
  • TF tissue factor
  • the resulting complex activates factor X, which in turn leads to thrombin generation with subsequent production of fibrin and platelet activation (via PAR-1) as hemorrhagic end-products of hemostasis.
  • PAR-1 tissue factor
  • the rate of thrombin production is small and limited by the appearance of TFPI as an inhibitor of the TF-FVIIa-FX complex.
  • a key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is factor XIa.
  • Thrombin activated in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, which converts Factor IX to Factor IXa and on the thus generated Factor IXa / Factor VIIIa complex quickly larger amounts of Factor Xa produced. This triggers the production of large amounts of thrombin, which leads to strong thrombus growth and stabilizes the thrombus.
  • fibrinolysis Upon activation of plasminogen by tissue plasminogen activator (tPA), the active serine protease, plasmin, cleaves polymerized fibrin and thus degrades the thrombus. This process is called fibrinolysis - with plasmin as the key enzyme.
  • tissue plasminogen activator tPA
  • Uncontrolled activation of the coagulation system or defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or emboli in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thrombotic or thromboembolic disorders.
  • systemic hypercoagulability can lead to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic disorders are the most common cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
  • heparin In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, the known disadvantages described below can not thereby also be avoided be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset of action 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • the therapeutic range is of central importance: The distance between the therapeutically effective dose for anticoagulation and the dose at which bleeding can occur should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with a minimal risk profile.
  • W089 / 11852 describes inter alia substituted phenylalanine derivatives for the treatment of pancreatitis and WO 2007/070816 describes substituted thiophene derivatives as factor XIa inhibitors.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine,
  • R is hydrogen, fluorine or chlorine, and R together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, which heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chlorine , Cyano, hydroxy, C 1 -C 3 -alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R 9 represents hydrogen, fluorine or chlorine, represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, represents hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl, represents amino, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, alkoxy, Ci-C3-alkylamino, Ci-C3-alkoxycarbonyl, C1-C3 alkylcarbonylamino, Ci-C3 alkylsulfonyl, -S (O) 2 NR 10 R n or bonded via a nitrogen atom, 5- to 7-membered heterocyclyl where alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C 3 alkoxy, Ci-Cs-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 ,
  • R is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-Gt-alkyl and Ci-C3-alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl,
  • Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • mineral acids for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and am
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the enantiomers can be separated either directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H2N-R 1 or at a later intermediate of the synthesis or else the compounds according to the invention can be separated.
  • the separation of the enantiomers is directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 .
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-methyl-prop-1-yl, n-butyl and fer-butyl.
  • Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l-oxy, n-butoxy and ieri-butoxy.
  • Alkylamino is an amino group having one or two independently selected identical or different linear or branched alkyl radicals, each having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, A ⁇ N- Dimethylamino, A ⁇ N-Diemylamino, N-ethyl-N-memylamino, N-Met yl-nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and .NN-Diisopropylamino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical.
  • Alkoxycarbonyl is a linear or branched alkoxy radical which is bonded via a carbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butylcarbonyl. butoxycarbonyl.
  • Alkylcarbonylamino represents a linear or branched alkyl radical which is bonded via a carbonylamino group having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino and iso-propylcarbonylamino.
  • Alkylaminocarbonyl is an amino group having one or two independently selected identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 3 carbon atoms, and which is bonded via a carbonyl group, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl , iso-propylaminocarbonyl, A ⁇ N-dimemylaminocarbonyl, JV, JV-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-iso-propyl-Nn-propylaminocarbonyl and A ⁇ N-diisopropylaminocarbonyl.
  • Ci-C3-alkylamino carbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkylsulfonyl is a linear or branched alkyl radical bonded via a sulfonyl group having from 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl and iso-propylsulfonyl.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • a 5- to 7-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom in the definition of the radical R 4 is a saturated or partially unsaturated monocyclic radical which is bonded via a nitrogen atom having 5 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for pyrrolidinyl, Morpholinyl, thiomorphohnyl, piperidinyl and piperazinyl, most preferably morpholinyl and piperazinyl.
  • 5-membered heteroaryl in the definition of the radical R 5 is an aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom is also an N- Oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and tetrazolyl, particularly preferably triazolyl and tetrazolyl.
  • 5-membered heterocycle in the definition of the radicals R 7 and R 8 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 where a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • This 5-membered heterocycle together with the phenyl ring to which it is attached is by way of example and preferably 2,3-dihydro-1-benzothiophene-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophene-5-yl, 2 , 3-dihydro-1-benzofuran-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i-indazole -5-yl, 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, l, 3-dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazole-5 - yl, l, 3-dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzothi
  • R 10 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical which is bonded via a carbon atom having 4 to 8 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl , Piperidinyl, tetrahydropyranyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] octane
  • 3-yl and azepanyl most preferably pyrrolidinyl and piperidinyl.
  • R 10 and R 11 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical having 4 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl and azepanyl, most preferably pyrrolidinyl.
  • Den ⁇ the formulas of the group, which may stand for R 1 is the end point of the line next to each of a #, not a
  • # is the point of attachment to the nitrogen atom, is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and Ci-C3-alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with a hydroxy carbonyl substituent and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 fluorine substituents, hydrogen or fluorine, and R 8 together with the Carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, Ci-C3-alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein Alkyl may be substituted with 1 to 2
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 hydroxy substituents, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t-alkyl,
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently; selected from the group consisting of Ci-C t-alkyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 1 is a group of the formula
  • # is the point of attachment to the nitrogen atom, is 5-membered heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of oxo and chlorine,
  • R is hydrogen
  • R is hydrogen
  • R is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 4 is cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, methoxycarbonyl, methylcarbonylamino, methylsulfonyl, -S (O) 2 NR 10 R n or a 5- to 7-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, where alkoxy may be substituted by a methoxy substituent . and wherein methylcarbonylamino may be substituted with a substituent -NH (CO) CH 2 NH (CO) CH 2 NH 2 , and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and wherein
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 hydroxy substituents, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 methyl substituents
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 5 is triazolyl or tetrazolyl, where triazolyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of oxo and chlorine, R 6 is hydrogen, or
  • R 1 is 2,3-dihydro-l # -indazol-6-yl, where 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl may be substituted with a substituent oxo
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 4 is -S (O) 2 NR 10 R n , where
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 hydroxy substituents, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred.
  • R 5 is triazolyl or tetrazolyl, wherein triazolyl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo and chlorine, and R 6 is hydrogen.
  • R 1 is 2,3-dihydro-l # -indazol-6-yl, where 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl may be substituted with a substituent oxo.
  • R 4 represents amino, cyano, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -alkylamino, C 3 alkoxycarbonyl, C 1 -C3- alkylcarbonylamino, Ci-C3 alkylsulfonyl, -S (O) 2 NR 10 R n or via a nitrogen atom bonded 5- to 7-membered heterocyclyl, where alkoxy may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, ci C 3 alkoxy, C 1 -C 8 alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number of 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a carbon atom-bonded 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting from hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chlorine, cyano, hydroxy and C 1 -C 4 -alkyl,
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Gt-alkyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2 Trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl.
  • substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Gt-alkyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2 Trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1
  • R 4 is -S (O) 2 NR 10 R n , where
  • R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 hydroxy substituents, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl,
  • R 11 is hydrogen or C 1 -C 8 -alkyl
  • R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, where the compounds of the formula ( ⁇ ), in which
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, are reacted with an acid.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dioxane is preferred.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is hydrogen chloride in dioxane.
  • R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • Q 1 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 , are reacted under Suzuki coupling conditions, or
  • R 1 and R 2 have the meaning given above, and
  • Q 2 is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or, with compounds of the formula
  • R 3 and R 4 have the abovementioned meaning
  • X 2 is bromine or iodine
  • R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula
  • R 1 has the meaning given above
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Catalysts are for example customary for Suzuki reaction conditions palladium catalysts, preferred are catalysts such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphanferrocenyl) palladium - (II) chloride, l, 3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro -2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / dicyclohexyl- (2 '
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, which may be present in aqueous solution, preference is given to additional reagents such as potassium acetate or a mixture of potassium acetate and sodium carbonate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide, or N-
  • the compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to method [B] is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (VI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Carbodiimides such as ⁇ , ⁇ '-diethyl, A ⁇ A ⁇ '- dipropyl, A ⁇ A ⁇ ' - diisopropyl-, A ⁇ W-Dicyclohexylcarbodiimid, N - ⁇ - Dimefhylamino- isopropy ⁇ - are suitable as dehydrating reagents such as N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2 Ethyl 5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlor
  • bases are alkali metal carbonates, such as, for example, sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preference is given to diisopropylethylamine.
  • alkali metal carbonates such as, for example, sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preference is given to diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine.
  • the compounds of the formula (VIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • R 2 has the abovementioned meaning, and X 1 is bromine or iodine, are reacted with compounds of formula (VIII) in the presence of a dehydrating reagent.
  • the compounds of the formula (IX) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of formula (V) are known or may be prepared by reacting compounds of formula (4) with 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi -l, 3,2-dioxaborolane.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Hydroylation in acidic medium gives the corresponding Boronic acids.
  • Working up with potassium hydrogen difluoride solution (KHF 2 solution) gives the corresponding trifluoroborates.
  • Catalysts are, for example, conventional palladium catalysts for the borylation of aryl halides, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphineferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-bis) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium or sodium tert-butoxide, cesium fluoride, potassium phosphate or potassium phenoxide, preferably potassium acetate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile; preference is given to dioxane, dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile
  • the compounds of the formula (VII) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (IX) with compounds of the formula (IV) under Suzuki coupling conditions.
  • reaction is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine proteases FXIa and kallikrein and optionally plasmin.
  • the compounds of the present invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates which play an essential role in the activation of the blood coagulation cascade and the aggregation of platelets. If the compounds according to the invention inhibit plasmin activity, inhibition of fibrinolysis occurs. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable Angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions like Angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • ACS acute coronary syndrome
  • STEMI heart attack with ST segment elevation
  • non-STEMI non-STEMI
  • stable angina pectoris unstable Angina pectoris
  • reocclusions and restenoses after coronary interventions like Angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass
  • peripheral arterial occlusive diseases pulmonary embolism
  • venous thrombosis especially in deep leg veins
  • the compounds of the invention are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which occur, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or other injuries and can lead to severe organ damage through microthromboses.
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention also have an influence on wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, as well as for the prophy
  • the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, particularly those that undergo major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • pulmonary hypertension covers certain forms of pulmonary hypertension as defined, for example, by the World Health Organization (WHO), such as pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
  • WHO World Health Organization
  • CTEPH chronic thromboembolism
  • Pulmonary Arterial Hypertension includes Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Familial Pulmonary Arterial Hypertension (FPAH), and Associated Pulmonary Arterial Hypertension (AP AH), which is associated with collagenosis , congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infections, the use of certain drugs and medications, with other diseases (thyroid disorders, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with a significant venous / capillary involvement, such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Fa
  • Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
  • Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
  • Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
  • the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of disseminated intravascular coagulation in the context of an infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic Organ Failure and Multiple Organ Failure, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septic shock, and / or septic organ failure.
  • SIRS infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome
  • ARDS septic Organ Failure
  • ALI Acute Lung Injury
  • Septic shock and / or septic organ failure.
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • Consumption Coagulopathy hereinafter referred to as "DIC”
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • organ failure e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure
  • multiple organ failure may occur.
  • DIC DIC
  • the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or extravasated extravascular tissue causes massive activation of the coagulation system.
  • coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent organ dysfunction. This can be prevented by the compounds of the invention.
  • coagulation factors e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen
  • platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyperfibrinolysis.
  • Prophylaxis and / or treatment can reduce or eliminate severe perioperative blood loss. Strong bleeding occurs in severe surgery, such as. Coronary artery bypass graft surgery, transplantation or hysterectomy, as well as trauma, haemorrhagic shock, or postpartum hemorrhage.
  • it may be used perioperatively for the use of extracorporeal circulatory systems or filtration systems, e.g. Cardiopulmonary machine, hemofiltration, hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation or ventricular assistive system, e.g. Artificial heart, come. This also requires anticoagulation, to which the compounds of the invention can also be used.
  • the compounds according to the invention are also suitable for anticoagulation during the renal replacement procedure, for example in continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis.
  • the compounds according to the invention can also be used ex vivo to prevent coagulation, for example for the preservation of blood and plasma products, for the purification / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for coating artificial surfaces of in vivo or ex vivo applied medical devices and devices or biological samples that might contain Factor XIa.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples that might contain factor XIa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Lipid-lowering drugs in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (pravachol), fluvastatin (Lescol) and atorvastatin (Lipitor) ;
  • Coronary / vasodilators in particular ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril,
  • Benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor Antagonists such as embusartan, losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and Temisarta, or ⁇ -adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol or alpha 1-adrenoceptor antagonists such as prazosin, bunazosin, doxazosin and terazosin, or diuretics such as hydrochlorothiazide, furosemide, bumetanide, piretanide, torase
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase; anticoagulant substances (anticoagulants) such as heparin (UFH), low molecular weight heparin (LMWH) such as tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026), adomiparin (Ml 18) and EP-42675 / ORG42675; direct thrombin inhibitors (DTI) such as Pradaxa (Dabiga
  • Vasopressors such as norepinephrine, dopamine and vasopressin;
  • Inotropic therapy such as dobutamine
  • Corticosteroids such as hydrocortisone and fludrocortisone
  • Recombinant human activated protein C such as Xigris
  • ⁇ Blood products such as red blood cell concentrates, platelet concentrates,
  • Combinations in the sense of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and / or It is also possible to combine two or more active substances with each other, that is to say two or more combinations in each case.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the prior art is capable of rapidly and / or modifying the compounds according to the invention which release the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, for example tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention) in the oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragées, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders. Preference is given to parenteral administration.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • compositions containing at least one compound of the invention preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • the percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight.
  • Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume.
  • the term "w / v” means "weight / volume”.
  • 10% w / v” means: 100 ml of solution or suspension contains 10 g of substance.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 5 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 6 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 7 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 8 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 9 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 10 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 11 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 12 Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 13 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 14 Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 ⁇ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 10 0% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 15 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% ammonia in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Microwave The microwave reactor used was a Biotage TM initiator.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Weaker salts can be converted to the corresponding chlorides by addition of some hydrochloride.
  • the starting compounds and examples contain an L-phenylalanine derivative as the central building block, the corresponding stereocenter is described as (S) -configuration. Unless otherwise stated, it was not examined whether in individual cases in the coupling of the L-phenylalanine intermediate with the amine H 2 NR 1 partial epimerization of the stereocenter took place. Thus, a mixture of the compounds of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer according to the invention may be present. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer. starting compounds
  • the suspension was added dropwise with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 766 ml, 1312 mmol) and then stirred for 3 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution, aqueous saturated ammonium chloride solution, and aqueous saturated sodium chloride solution. It was dried over sodium sulfate and the solvent removed. 420 g (97% of theory) of the title compound were obtained.
  • Methyl 4-iodo-L-phenylalaninate hydrochloride (5.7g, 16.7mmol), 5 ⁇ - ⁇ [(4-i-butoxycarbonyl) -amino] -methyl ⁇ -cyclohexanecarboxylic acid (4.4g, 16.7mmol) and N, N- Diisopropylethylamine (11.7 mL, 67 mmol) was suspended in 90 mL of ethyl acetate. The solution was cooled to 0 ° C.
  • Methyl 4-iodo-N- [(trans - ⁇ (ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate (3.8 g, 7.0 mmol) was dissolved in 55 mL of tetrahydrofuran, to 0 ° C cooled and treated with 5.3 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution. It was allowed to come to RT and stirred overnight at RT. Subsequently, the tetrahydrofuran was removed and the aqueous phase washed twice with ieri-butylmethyl ether.
  • the aqueous phase was then adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off with suction.
  • the aqueous phase was extracted three times with dichloromethane and the organic phase was concentrated. The residue from the organic phase was combined with the solid and dried under high vacuum. 3.8 g (100% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 8A Na / Ia - [(I-A'-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro-4 / i-l, 2, 4-triazol-5-yl) phenyl] -4-iodo-L-phenylalanine amide
  • reaction mixture was admixed with l, r-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (267 mg, 0.16 mmol) and potassium acetate (1.9 g, 19.6 mmol) in the microwave at 110 ° C. for 24 h and at 150 ° C. for 30 min (Biotage initiator) stirred and then reacted further as the crude product.
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 2.2 ml, 3.7 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed twice with water and once with aqueous sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction.
  • the residue was separated twice by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid).
  • the crude product was stirred with methanol and filtered with suction. 202 mg (11% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 14A ieri-butyl-4- [( ⁇ 4 '- [(2S) -2- ⁇ [(trans - ⁇ - ⁇ (- (- butoxy-carbonyl) amino] -methyl ⁇ -cyclohexyl) -carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo -3- ⁇ [4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl ⁇ -sulfonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy-lat
  • Example 15A ieri-butyl - [(ira-.y-4- ⁇ [(2S) -3- (4'-acetamido-3'-fluorobiphenyl-4-yl) -l-oxo-l- [4- ( 2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl 1 ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 16A ieri-butyl - [(ira-.y-4- ⁇ [(2 l S , ) -1-oxo-3- [4 '- (3-oxomorpholin-4-yl) biphenyl-4-yl] - 1- ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl 1 ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 19A ieri-butyl-4- ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo-3 - ⁇ [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propyl] biphenyl-4-yl ⁇ piperazine-1-carboxylate
  • Example 21 A ieri-butyl-4- ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans - ⁇ - [(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo-3 - ⁇ [4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propyl] -biphenyl-4-yl ⁇ -piperazine-1-carboxylate
  • reaction mixture was mixed with a little methanol, filtered through a Millipore syringe filter and separated by means of preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 20 mg (50% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 26A ieri-butyl 4- [( ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo -3- ⁇ [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propyl] -2- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl ⁇ sulfonyl) amino] piperidine-1-carboxylate
  • Example 28A ieri-butyl (3R) -3- [( ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-A- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ 3-oxo-3- ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl-sulfonyl) -amino] -pyrrolidine-1-carboxylate
  • Example 30A butyl ⁇ [ira-i-4 - ( ⁇ (2 ⁇ -3- [4 '- (cyclopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-l - [(2- oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexy-1-methyl-1-carbamate
  • Example 32A ieri-butyl ⁇ [trans-4- ( ⁇ (2S) -3 - [4 '- (isopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [(2-oxo) 2,3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
  • Example 33A ieri-butyl ⁇ [trans-4- ( ⁇ (2> S , ) -3- [2'-methyl-4 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-4-yl]-1-oxo 1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 34A The butyl ⁇ [ira-i-4 - ( ⁇ (2 ⁇ -3- [4 '- (diethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-l - [(2- oxo-2-dmydro-1-i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 35A ieri-butyl ⁇ [ira «1 y-4 - ( ⁇ (2 l S ') - 3- [2'-methyl-4' - (methylsulfamoyl) biphenyl-4-yl] -l-oxo-l - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 37A ieri-butyl - [(ira «1 y-4- ⁇ [(2 S l ') - l- ⁇ [4- (3-chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl ] amino ⁇ -3- (2'-methyl-4'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • Example 38A The Butyl (iraw - ⁇ [(2 ⁇ -l- ⁇ [4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -1-oxo-3 (4'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -propan-2-yl] -carbamoyl-cyclohexyl-methyl-carbamate
  • Example 39A [(2 ⁇ -3- [4 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l- [[3-fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 1580 mg, 5 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (1200 ml), washed with water (150 ml) and once with aqueous saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 540 mg (38% of theory, 94% purity) of the title compound were obtained.
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 7898 mg, 12 mmol) and until to the solution with dimethylformamide (20 ml) and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (600 ml), washed three times with water (300 ml) and once with aqueous saturated sodium chloride solution (250 ml).
  • the precipitate in the organic phase was filtered off and washed with ethyl acetate.
  • the solvent of the filtrate was removed and the residue was dried under high vacuum. 4021 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was admixed with 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-dichloropalladium (II) (332 mg, 0.41 mmol) and potassium acetate (2.4 g, 24.4 mmol), stirred at 110 ° C. for 4 h and then reacted further as the crude product.
  • Example 45A ieri-butyl ⁇ [trans-4- ( ⁇ (25) -3- [4'- ⁇ [4- (dimethylamino) cyclohexyl] sulfamoyl ⁇ -2 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] - 1 -oxo-1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • reaction mixture was stirred for 90 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), admixed with 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloro palladium (II) (9 mg, 0.01 mmol) and at 110 ° C. for a further 2 h stirred in the microwave.
  • the reaction mixture was purified by chromatography via HPLC (Method 8). 34 mg (17% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture is admixed with a 2,4,6-tripropyl-1,3,5,4,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide) and then stirred at RT overnight , The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. The title compound is obtained
  • Example 47A ieri-butyl ⁇ [ira-.y-4 - ( ⁇ (2 l S , ) -3- [4 '- (cyclopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-1-one [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 48A ieri-butyl ⁇ [ira «1 y-4 - ( ⁇ (2 l S ') - 3- [4' - (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-l- [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 49A ieri-butyl ⁇ trans- - ( ⁇ (2S) -3- [4 '- (isopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [(3-oxo-2 , 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 50A ieri-butyl ⁇ [trans-4- ( ⁇ (2> S , ) -3- [2'-methyl-4 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo) 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 52A The butyl ⁇ [ira-i-4 - ( ⁇ (2 ⁇ -3- [2'-methyl-4 '- (methylsulfamoyl) biphenyl-4-yl] -l-oxo-1 - [(3 - dmydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl ⁇ carbamoyl) cyclohexyl] methyl ⁇ carbamate
  • Example 1 iraws-4- (aminomethyl) -N- [(2S) -3 - [2'-methyl-4 '- (piperidin-4-ylsulfamoyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - ⁇ [ 4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
  • the solid obtained was dissolved in 0.5 ml of tetrahydrofuran, admixed with 0.5 ml (2.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h.
  • the resulting solid was washed with acetonitrile / ethanol (4: 1 to 3: 1) and dried under high vacuum. 16 mg (29% of theory, 88% purity) of the title compound were obtained.
  • Example 22 iraws - (aminomethyl) -N- [(2S) -l - ⁇ [4- (3-chloro-4 # -1,4,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -1-oxo 3- (4'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -propan-2-yl] -cyclohexanecarboxamide hydrochloride
  • Example 29 ira.about.-aminomethyl-N- ⁇ (2 l S ') -3- [4' - (cyclopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-l - [( 3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl ⁇ cyclohexanecarboxamide hydrochloride
  • Example 32 iraws-4- (aminomethyl) -N- ⁇ (2S) -3- [2'-methyl-4 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [( 3-oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl ⁇ cyclohexanecarboxamide hydrochloride To a solution
  • a biochemical test system is used in which the reaction of a peptide factor Xla substrate is used to determine the enzymatic activity of human factor XIa.
  • Factor XIa from the peptic factor XIa substrate cleaves the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC) whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates.
  • Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 ⁇ to 0.0078 ⁇ , resulting final concentrations in the test: 50 ⁇ to 0.00013 ⁇ ). 1 ⁇ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells). Subsequently, 20 ⁇ assay buffer (50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin) and 20 ⁇ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer) are added successively.
  • assay buffer 50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin
  • 20 ⁇ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer
  • test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as factor Xa, trypsin and plasmin.
  • factor Xa 1.3 nmol / l of Kordia
  • trypsin 83 mU / ml of Sigma
  • plasmin 0.1 ug / ml of Kordia
  • these enzymes are dissolved (50 mmol / l Tris buffer [C , C, C-tris (hydroxymethyl) -aminomethane], 100 mmol / l sodium chloride, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and for 15 min with test substance in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with dimethyl sulfoxide incubated without test substance.
  • the enzymatic reaction is then started by addition of the appropriate substrates (5 ⁇ / ⁇ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachem for factor Xa and trypsin, 50 ⁇ / ⁇ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC from Bachem for plasmin). After an incubation period of 30 min at 22 ° C, the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the control preparations without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethyl sulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-effect relationships. a.3) thrombin generation assay (thrombogram)
  • Thrombogram thrombin generation assay according to Hemker
  • Octaplas® from Octapharma
  • the activity of thrombin in clotting plasma is determined by measuring the fluorescent cleavage products of substrate 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem). The reactions are carried out in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent. Reagents from the company Thrombinoscope are used to start the reaction (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 ⁇ M phospholipids in HEPES). In addition, a Thrombin Calibrator from the company Thrombinoscope is used, whose amidolytic activity is required for calculating the thrombin activity in a sample with an unknown amount of thrombin.
  • the test is carried out according to the manufacturer (Thrombionsocpe BV): 4 ⁇ of the test substance or the solvent, 76 ⁇ plasma and 20 ⁇ PPP reagent or thrombin calibrator are incubated for 5 min at 37 ° C. After addition of 20 ⁇ M 2.5 mM thrombin substrate in 20 mM Hepes, 60 mg / ml BSA, 102 mM calcium chloride, the thrombin generation is measured every 20 seconds for 120 min. The measurement is carried out with a fluorometer (Fluoroskan Ascent) from Thermo Electron, which is equipped with a 390/460 nM filter pair and a dispenser.
  • a fluorometer Fluoroskan Ascent
  • the thrombogram is calculated and graphically displayed and the following parameters are calculated: lag time, time to peak, peak, ETP (endogenous thrombin potential) and start tail a.4) Determination of the anticoagulant effect
  • the anticoagulant activity of the test substances is determined in vitro in human and animal plasma (eg mouse, rat, rabbit, porcine and canine plasma).
  • human and animal plasma eg mouse, rat, rabbit, porcine and canine plasma.
  • blood is removed using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio of sodium citrate / blood 1/9.
  • the blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 15 minutes at approximately 4000 g. The supernatant is pipetted off.
  • the prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim or Hemoliance® RecombiPlastin from Instrumentation Laboratory). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. It the concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
  • PT thromboplastin time, quick test
  • the activated partial thromboplastin time is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (C.K. Perst from the company Diagnostica Stago).
  • the test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma and the PTT reagent (cephalin, kaolin). Subsequently, coagulation is triggered by addition of a 25 mM aqueous calcium chloride solution and the time of coagulation is determined.
  • the concentration of test substance is determined which causes a 1.5-fold prolongation of the aPTT. Effect data from this test are listed in Table B below:
  • Example No., aPTT Example No., aPTT
  • Tissue factor (TF) (1 pM) and tissue plasminogen activator (tPA) (40 nM) are pipetted together with 12.5 mM aqueous calcium chloride solution and substance in plasma. After clot formation, the subsequent clot lysis is determined photometrically over a period of 30 minutes. a.6) Measurement of plasmin inhibition
  • a biochemical test system is used in which the reaction of a peptidic plasmin substrate is used to determine the enzymatic activity of human plasmin. Plasmin separates from the peptic plasmin substrate the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC), whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates.
  • AMC C-terminal aminomethylcoumarin
  • Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 ⁇ to 0.0078 ⁇ , resulting final concentrations in the test: 50 ⁇ to 0.00013 ⁇ ). 1 ⁇ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells).
  • assay buffer 50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin
  • 20 ⁇ l plasmin from Kordia 20 ⁇ l plasmin from Kordia
  • the enzyme reaction is started by adding 20 ⁇ l of the plasmin substrate MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC (150 ⁇ l in assay buffer) dissolved in assay buffer, incubated for 30 min at room temperature (22 ° C.) and then a fluorescence measurement was carried out (excitation: 360 nM, emission: 460 nM).
  • the antithrombotic activity of FXIa inhibitors is tested in an arterial thrombosis model.
  • the thrombus formation is triggered by chemical damage to a portion of the carotid artery in the rabbit. Simultaneously, the ear bleeding time is determined.
  • the vascular damage is produced by wrapping a piece of filter paper (10 mm x 10 mm) on a Parafilm® (25 mm x 12 mm) strip around the carotid artery without affecting the blood flow.
  • the filter paper containing 100 ⁇ ⁇ of a 13% solution of iron (II) chloride (Sigma) in water. After 5 minutes, the filter paper is removed and the vessel rinsed twice with aqueous 0.9% sodium chloride solution. 30 minutes after the injury, the carotid artery is dissected out in the area of the damage and any thrombotic material is removed and weighed.
  • test substances are either administered intravenously via the femoral vein anesthetized or orally by gavage to the awake animals each 5 min or 2 h before damage.
  • the ear bleeding time is determined 2 minutes after the injury to the carotid artery.
  • the left ear is shaved and a defined section of 3 mm in length (blade Art.No. 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) is set parallel to the longitudinal axis of the ear. Care is taken not to injure any visible vessel. Any escaping blood is collected at 15-second intervals with accurately weighed pieces of filter paper without touching the wound directly.
  • the bleeding time is calculated as the time from placement of the incision to the time when no more blood is detectable on the filter paper.
  • the leaked blood volume is calculated after weighing the pieces of filter paper.
  • the determination of the antifibrinolytic action in vivo is carried out in hyper-fibrinolytic rats. Following anesthesia and catheterization of the animals, hyper-fibinolysis is initiated by infusion of tissue plasminogen activator (tPA) (8 mg / kg / h). 10 minutes after the beginning of the tPA infusion, the substances are administered as i.v. Bolus applied. After another 15 minutes, the tPA infusion is terminated and a tail transsection performed. The subaquale bleeding (37 ° C tempered physiological sodium chloride solution) is observed over 30 minutes and determines the bleeding time.
  • tissue plasminogen activator tPA
  • the substances according to the invention can, for example, be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP) and 2 mg of magnesium stearate.
  • lactose monohydrate
  • corn starch 50 mg of corn starch
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the swelling of the Rhodigels swirling is about 6 h stirred.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv solution:
  • the compound of the present invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5%, and / or polyethylene glycol 400 / water 30% m / m).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5%, and / or polyethylene glycol 400 / water 30% m / m.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The invention relates to substituted phenylalanine derivatives of formula (I), in which R1 stands for a group of formula (II) or formula (III), R2 stands for hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, or methoxy, R3 stands for hydrogen, fluorine, chlorine, C1-C4 alkyl, methoxy, or trifluoromethyl, and R4 stands for amino, cyano, C1-C3 alkoxy, C1-C3 alkylamino, C1-C3 alkoxycarbonyl, C1-C3 alkylcarbonylamino, C1-C3 alkysulfonyl, -S(O)2NR10R11, or 5- to 7-membered heterocyclyl bonded by means of a nitrogen atom. The invention further relates to the use thereof to produce drugs for treating and/or preventing illnesses, in particular cardiovascular diseases and/or perioperative heavy blood loss.

Description

SUBSTITUIERTE PHENYLALANIN-DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG VON THROMBOTISCHEN / THROMBOEMBOLISCHEN  SUBSTITUTED PHENYLALANINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF THROMBOTIC / THROMBOEMBOLIC
ERKRANKUNGEN  DISEASES
Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust. The invention relates to substituted phenylalanine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig„abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und IIa (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungswege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt. Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can rapidly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and hemostasis following vascular injury is essentially through the coagulation system, where an enzymatic cascade becomes more complex It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common pathway, where factors Xa and IIa (thrombin) play key roles: Factor Xa bundles the signals of the two ger because it is produced both by Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) and the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin, which transmits the cascade impulses to the coagulation status of the blood via a series of reactions.
In der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationkaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X, was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR-1) als verletzungsverschließende Endprodukte der Hämostase führt. Im Vergleich zur anschließenden Amplifikations-/Propagationsphase ist die Geschwindigkeit der Thrombin-Herstellung klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX -Komplexes zeitlich begrenzt. Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa. Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, was Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor VIIIa-Komplex schnell größere Mengen Faktor Xa produziert. Dies löst die Produktion großer Mengen Thrombin aus, die zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert. In recent years, the traditional theory of the two separate areas of the coagulation cascade (extrinsic or intrinsic pathway) has been modified based on new findings: in these models, coagulation is initiated by binding of activated factor VIIa to tissue factor (TF). The resulting complex activates factor X, which in turn leads to thrombin generation with subsequent production of fibrin and platelet activation (via PAR-1) as hemorrhagic end-products of hemostasis. Compared to the subsequent amplification / propagation phase, the rate of thrombin production is small and limited by the appearance of TFPI as an inhibitor of the TF-FVIIa-FX complex. A key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is factor XIa. Thrombin activated in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, which converts Factor IX to Factor IXa and on the thus generated Factor IXa / Factor VIIIa complex quickly larger amounts of Factor Xa produced. This triggers the production of large amounts of thrombin, which leads to strong thrombus growth and stabilizes the thrombus.
Die Bildung eines Thrombus beziehungsweise eines Blutgerinnsels wird durch die Fibrinolyse gegenreguliert. Nach Aktivierung von Plasminogen durch Tissue-Plasminogenaktivator (tPA) entsteht die aktive Serinprotease, Plasmin, die polymerisiertes Fibrin spaltet und somit den Thrombus abbaut. Dieser Prozess wird als Fibrinolyse bezeichnet - mit Plasmin als Schlüsselenzym. The formation of a thrombus or a blood clot is counter-regulated by the fibrinolysis. Upon activation of plasminogen by tissue plasminogen activator (tPA), the active serine protease, plasmin, cleaves polymerized fibrin and thus degrades the thrombus. This process is called fibrinolysis - with plasmin as the key enzyme.
Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thrombotischen oder thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Uncontrolled activation of the coagulation system or defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or emboli in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thrombotic or thromboembolic disorders. In addition, systemic hypercoagulability can lead to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen. In the course of many cardiovascular and metabolic diseases, systemic factors, e.g. Hyperlipidemia, diabetes or smoking, due to blood flow changes with stasis, e.g. in atrial fibrillation, or as a result of pathological vascular wall changes, e.g. endothelial dysfunction or atherosclerosis, to an increased tendency of coagulation and platelet activation. This undesirable and excessive hemostasis can lead to thromboembolic diseases and thrombotic complications with life-threatening conditions by the formation of fibrin and platelet-rich thrombi.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]. Thromboembolic disorders are the most common cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Ver- hinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend. The anticoagulants known in the art, i. Substances for the inhibition or prevention of blood clotting have various, often serious disadvantages. An efficient method of treatment or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic diseases therefore proves to be very difficult and unsatisfactory in practice.
In der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort„Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"]. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit. In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, the known disadvantages described below can not thereby also be avoided be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. In addition, there is a high risk of bleeding, in particular cerebral hemorrhages and bleeding in the gastrointestinal tract can occur, and it can lead to thrombocytopenia, Alopecia medicomentosa or osteoporosis [Pschyrembel, Clinical Dictionary, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, keyword "heparin "Römpp Lexicon Chemistry, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, keyword" heparin "]. Although low molecular weight heparins have a lower probability of developing heparin-induced thrombocytopenia, they can only be administered subcutaneously. This also applies to fondaparinux, a synthetically produced, selective factor Xa inhibitor with a long half-life.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirk- mechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al,„Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben. Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen. A second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset of action 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic rank" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, "Managing oral anticoagulant therapy." Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crow et al., Interactions of warfarin with drugs and food, Ann.Med.Med.Med., 1994, 121, 676-683.] Other side effects such as gastrointestinal disturbances, hair loss, and cutaneous necrosis have also been described and more recent approaches to oral anticoagulants have been reported However, in various phases of clinical trials or in clinical use, have also shown disadvantages, such as highly variable bioavailability, liver damage and bleeding complications.
Bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird. In the case of antithrombotic drugs, the therapeutic range is of central importance: The distance between the therapeutically effective dose for anticoagulation and the dose at which bleeding can occur should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with a minimal risk profile.
In verschiedenen in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor XIa Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer/keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz (Hämophilie C) im Gegensatz zu Faktor Villa- oder Faktor EXa- (Hämophilie A beziehungsweise B) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf. Stattdessen zeigte sich eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen. In various in vivo models with, for example, antibodies as factor XIa inhibitors, but also in factor XIa knock-out models, the anti-thrombotic effect was demonstrated with little / no prolongation of bleeding time or increase in blood volume. In clinical trials Increased factor XIa levels were associated with an increased event rate. In contrast, Factor XI deficiency (hemophilia C), unlike Factor Villa or Factor EXa (Hemophilia A and B, respectively), did not result in spontaneous bleeding and only occurred during surgery and trauma. Instead, it showed protection against certain thromboembolic events.
Bei hyperfibrinolytischen Zuständen kommt es zu keinem ausreichenden Wundverschluß was starke, zum Teil lebensbedrohliche Blutungen zur Folge hat. Diese Blutungen können gestoppt werden durch die Hemmung der Fibrinolyse mit Antifibrinolytika, durch die die Piasminaktivität reduziert wird. Entsprechende Wirkungen konnten mit dem Plasminogeninhibitor Tranexamsäure in verschiedenen klinischen Studien gezeigt werden. In hyperfibrinolytic conditions, there is no sufficient wound closure resulting in severe, sometimes life-threatening bleeding. These bleedings can be stopped by inhibiting fibrinolysis with antifibrinolytic agents, which reduces piasm activity. Corresponding effects could be demonstrated with the plasminogen inhibitor tranexamic acid in various clinical studies.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen. It is therefore an object of the present invention to provide novel compounds for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss in humans and animals having a wide therapeutic range.
W089/11852 beschreibt unter anderem substituierte Phenylalanin-Derivate zur Behandlung von Pankreatitis und WO 2007/070816 beschreibt substituierte Thiophen-Derivate als Faktor XIa Inhibitoren. W089 / 11852 describes inter alia substituted phenylalanine derivatives for the treatment of pancreatitis and WO 2007/070816 describes substituted thiophene derivatives as factor XIa inhibitors.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel The invention relates to compounds of the formula
in welcher für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, in which for a group of the formula where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine,
R für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, und R zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R is hydrogen, fluorine or chlorine, and R together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, which heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chlorine , Cyano, hydroxy, C 1 -C 3 -alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Amino, Cyano, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, C1-C3- Alkylcarbonylamino, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(O)2NR10Rn oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci- C3-Alkoxy, Ci-Cs-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m H, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei Alkylcarbonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C4-Alkyl, und wobei R 9 represents hydrogen, fluorine or chlorine, represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, represents hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl, represents amino, cyano, C 1 -C 3 -alkyl, alkoxy, Ci-C3-alkylamino, Ci-C3-alkoxycarbonyl, C1-C3 alkylcarbonylamino, Ci-C3 alkylsulfonyl, -S (O) 2 NR 10 R n or bonded via a nitrogen atom, 5- to 7-membered heterocyclyl where alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C 3 alkoxy, Ci-Cs-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m H, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent -NH (CO) CH 2 NH (CO) CH 2 NH 2 , and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 4 -alkyl, and in which
R für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoff atom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-Gt-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und C1-C4- Alkyl, R is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-Gt-alkyl and Ci-C3-alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 4 -alkyl,
R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase. Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts. Depending on their structure, the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers). The present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I. Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose. In addition, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds. Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Mefhyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Mefhylpiperidin und Cholin. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. In the context of the invention, solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but during their residence time in the body are converted to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
Folgende zwei Darstellungsweisen (A) und (B) eines 1,4-disubstituierten Cyclohexylderivats sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in beiden Fällen deskriptiv für ein trans-1,4- disubsituiertes Cyclohexylderivat. The following two representations (A) and (B) of a 1,4-disubstituted cyclohexyl derivative are equivalent to each other and are synonymous and, in both cases, descriptive of a trans-1,4-disubstituted cyclohexyl derivative.
(A) (B) Dies gilt insbesondere für das Strukturelement des Tranexamsäureamids, beispielsweise N-[(trans- 4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl und iraws-4-(Aminomethyl)- cyclohexyl]carbonyl}. In der vorliegenden Erfindung wird die Darstellung (A) verwendet. (A) (B) This applies in particular to the structural element of the tranexamic acid amide, for example N - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl and iraws-4- (aminomethyl) -cyclohexyl] carbonyl}. In the present invention, the illustration (A) is used.
Folgende drei Tautomer-Darstellungsweisen (C), (D) und (E) eines Triazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein 1,4- disubsituiertes Triazolderivat. The following three tautomeric representations (C), (D) and (E) of a triazole derivative are equivalent to each other and synonymous and, in all cases, descriptive of a 1,4-disubstituted triazole derivative.
(C) (D) (E)  (C) (D) (E)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-l,2,4-triazol-3-yl, l/i-l,2,4-triazol-5-yl, 4/i-l,2,4-triazol-3-yl und 4H-l,2,4-triazol-5-yl. Y1 und Y2 sind dabei unterschiedliche Substituenten. This applies in particular to the following structural elements: l / il, 2,4-triazol-3-yl, l / il, 2,4-triazol-5-yl, 4 / il, 2,4-triazol-3-yl and 4H -l, 2,4-triazol-5-yl. Y 1 and Y 2 are different substituents.
Folgende zwei Tautomer-Darstellungsweisen (F) und (G) eines Tetrazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein Tetrazolderivat. The following two tautomeric representations (F) and (G) of a tetrazole derivative are equivalent to each other and synonymous and, in all cases, descriptive of a tetrazole derivative.
(F) (G)  (F) (G)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-tetrazol-5-yl und 2/i-tetrazol-5-yl. Y3 ist dabei der restliche Teil der Verbindung. This applies in particular to the following structural elements: l / i-tetrazol-5-yl and 2 / i-tetrazol-5-yl. Y 3 is the remaining part of the compound.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel The compounds of the formula of the invention
sowie alle L-Phenylalanin-Intermediate sind an dem in der obigen Formel mit einem * markierten Stereozentrum als (S) -Konfiguration beschrieben, da L-Phenylalanin-Derivate als zentrale Bausteine in die Synthese eingebracht werden. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann es bei der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 zur teilweisen Epimerisierung an dem mit einem * markierten Stereozentrum kommen. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer entstehen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Die Gemische aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer können nach dem Fachmann bekannten Methoden, zum Beispiel durch Chromatograpie an chiraler Phase, in ihre Enantiomere getrennt werden. and all L-phenylalanine intermediates are described on the in the above formula with a * marked stereocenter as (S) configuration, since L-phenylalanine derivatives are introduced as central building blocks in the synthesis. In the preparation of the compounds of the invention may occur in the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H2N-R 1 for partial epimerization at the marked with a * stereocenter. Thus, a mixture of the compounds according to the invention of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer can be formed. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer. The mixtures of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer can be separated into their enantiomers by methods known to those skilled in the art, for example by chromatography on a chiral phase.
Die Enantiomere können entweder direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 oder auf einer späteren Zwischenstufe der Synthese oder aber die erfindungsgemäßen Verbindungen an sich können getrennt werden. Bevorzugt ist die Trennung der Enantiomere direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1. The enantiomers can be separated either directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H2N-R 1 or at a later intermediate of the synthesis or else the compounds according to the invention can be separated. Preferably, the separation of the enantiomers is directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 .
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. For the purposes of the present invention, the term "treatment" or "treating" includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions. The term "therapy" is understood to be synonymous with the term "treatment".
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. The terms "prevention", "prophylaxis" or "prevention" are used interchangeably in the context of the present invention and denote the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions. The treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2- Methyl-prop-l-yl, n-Butyl und ferf-Butyl. In the context of the present invention, the substituents, unless specified otherwise, have the following meanings: alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-methyl-prop-1-yl, n-butyl and fer-butyl.
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy und ieri-Butoxy. Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l-oxy, n-butoxy and ieri-butoxy.
Alkylamino steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylresten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, A^N-Dimethylamino, A^N-Diemylamino, N-Ethyl-N-memylamino, N-Met yl-N-n- propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino und .NN-Diisopropylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest. Alkylamino is an amino group having one or two independently selected identical or different linear or branched alkyl radicals, each having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, A ^ N- Dimethylamino, A ^ N-Diemylamino, N-ethyl-N-memylamino, N-Met yl-nn-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and .NN-Diisopropylamino. C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical.
Alkoxycarbonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl. Alkoxycarbonyl is a linear or branched alkoxy radical which is bonded via a carbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butylcarbonyl. butoxycarbonyl.
Alkylcarbonylamino steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der über eine Carbonylaminogruppe gebunden ist, mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonylamino, Ethylcarbonylamino, n-Propylcarbonylamino und iso- Propylcarbonylamino. Alkylcarbonylamino represents a linear or branched alkyl radical which is bonded via a carbonylamino group having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylcarbonylamino, ethylcarbonylamino, n-propylcarbonylamino and iso-propylcarbonylamino.
Alkylaminocarbonyl steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweisen, und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, A^N-Dimemylaminocarbonyl, JV,JV- Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N- iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und A^N-Diisopropylaminocarbonyl. Ci-C3-Alkylamino- carbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Alkylaminocarbonyl is an amino group having one or two independently selected identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 3 carbon atoms, and which is bonded via a carbonyl group, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl , iso-propylaminocarbonyl, A ^ N-dimemylaminocarbonyl, JV, JV-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-iso-propyl-Nn-propylaminocarbonyl and A ^ N-diisopropylaminocarbonyl. Ci-C3-alkylamino carbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
Alkylsulfonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest, der über eine Sulfonylgruppe gebunden ist, mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, n-Propylsulfonyl und iso-Propylsulfonyl. Alkylsulfonyl is a linear or branched alkyl radical bonded via a sulfonyl group having from 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl and iso-propylsulfonyl.
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl in der Definition des Restes R4 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Rest, der über ein Stickstoffatom gebunden ist, mit 5 bis 7 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Hetero- gruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorphohnyl, Piperidinyl und Piperazinyl, besonders bevorzugt Morpholinyl und Piperazinyl. A 5- to 7-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom in the definition of the radical R 4 is a saturated or partially unsaturated monocyclic radical which is bonded via a nitrogen atom having 5 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for pyrrolidinyl, Morpholinyl, thiomorphohnyl, piperidinyl and piperazinyl, most preferably morpholinyl and piperazinyl.
5-gliedriges Heteroaryl in der Definition des Restes R5 steht für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, besonders bevorzugt Triazolyl und Tetrazolyl. 5-membered heteroaryl in the definition of the radical R 5 is an aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom is also an N- Oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and tetrazolyl, particularly preferably triazolyl and tetrazolyl.
5-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R7 und R8 steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Dieser 5-gliedrige Heterocyclus steht zusammen mit dem Phenylring, an den er gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für 2,3-Dihydro-l- benzothiophen-5-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl, 1,3- Dihydro-2-benzofuran-5-yl, Indolin-5-yl, Isoindolin-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-5-yl, 2,3- Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5- yl, l,3-Dihydro-2,l-benzothiazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, l/i-Indazol-5-yl, l,2-Benzoxazol-5-yl, Indol-5-yl, Isoindol-5-yl, Benzofuran-5-yl, Benzothiophen- 5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzothiophen-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-6-yl, 2,3-Dihydro-l- benzofuran-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzofuran-6-yl, Indolin-6-yl, Isoindolin-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i- indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzoxazol-6-yl, 2,3-Dihydro- l,3-benzoxazol-6-yl, l,3-Dihydro-2,l-benzothiazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-6-yl, IH- Benzimidazol-6-yl, l/i-Indazol-6-yl, l,2-Benzoxazol-6-yl, Indol-6-yl, Isoindol-6-yl, Benzofuran-6- yl und Benzothiophen-6-yl, besonders bevorzugt l/i-Benzimidazol-6-yl und 2,3-Dihydro-l/i- indazol-6-yl, ganz besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl. Über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl in der Definition des Restes R10 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocychschen oder bicyclischen Rest, der über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, mit 4 bis 8 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-5-membered heterocycle in the definition of the radicals R 7 and R 8 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 where a nitrogen atom can also form an N-oxide. This 5-membered heterocycle together with the phenyl ring to which it is attached is by way of example and preferably 2,3-dihydro-1-benzothiophene-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophene-5-yl, 2 , 3-dihydro-1-benzofuran-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i-indazole -5-yl, 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, l, 3-dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazole-5 - yl, l, 3-dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzothiazol-5-yl, l / i-benzimidazol-5-yl, l / i-indazole -5-yl, l, 2-benzoxazol-5-yl, indol-5-yl, isoindol-5-yl, benzofuran-5-yl, benzothiophen-5-yl, 2,3-dihydro-l-benzothiophene-6 -yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophen-6-yl, 2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran-6-yl, indolin-6-yl , Isoindolin-6-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-6-yl, l, 3-dihydro-2, l-benzoxazole -6-yl, 2,3-dihydro- 1, 3-benzoxazol-6-yl, 1,3-dihydro-2,1-benzothiazol-6-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzothiazol-6-yl, IH-benzimidazol-6-yl, l / i-indazol-6-yl, l, 2-benzoxazol-6-yl, indol-6-yl, isoindol-6-yl, benzofuran-6-yl and benzothiophene-6-yl, more preferably l / i Benzimidazol-6-yl and 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, most preferably 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl. Via a carbon atom bonded 4- to 8-membered heterocyclyl in the definition of the radical R 10 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical which is bonded via a carbon atom having 4 to 8 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl , Piperidinyl, tetrahydropyranyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] octane
3- yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Pyrrolidinyl und Piperidinyl. 3-yl and azepanyl, most preferably pyrrolidinyl and piperidinyl.
4- bis 7-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R10 und R11 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocychschen oder bicyclischen Rest mit 4 bis 7 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6- yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Pyrrolidinyl. Γη den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist. 4- to 7-membered heterocycle in the definition of the radicals R 10 and R 11 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical having 4 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl and azepanyl, most preferably pyrrolidinyl. Denη the formulas of the group, which may stand for R 1 , is the end point of the line next to each of a #, not a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the atom, bound to the R 1 is.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel Preference is given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, für Wasserstoff oder Fluor steht, und R8 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormefhyl steht, für Amino, Cyano, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, C1-C3- Alkylcarbonylamino, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(O)2NR10Rn oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkoxy, und wobei Alkylcarbonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Ci-C t-Alkyl, und wobei where # is the point of attachment to the nitrogen atom, is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro and Ci-C3-alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with a hydroxy carbonyl substituent and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 fluorine substituents, hydrogen or fluorine, and R 8 together with the Carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, Ci-C3-alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein Alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or in which alkyl may be substituted by 1 to 7 fluorine substituents, or in which alkyl is substituted by one substituent hydroxycarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 fluorine substituents, represents hydrogen or fluorine, represents hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, represents hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl, represents amino, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, C 1 -C 3 -alkylamino, C 1 -C 3 -alkyl alkoxycarbonyl, C1-C3 alkylcarbonylamino, Ci-C3 alkylsulfonyl, -S (O) 2 NR 10 R n or bonded via a nitrogen atom, 5- to 7-membered heterocyclyl, wherein alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C 3 alkoxy, and wherein alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent -NH (CO) CH 2 NH (CO) CH 2 NH 2 , and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and Ci-C t-alkyl, and wherein
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Hydroxy, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C/t-Alkyl, R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 hydroxy substituents, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Ci-C / t-alkyl,
R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhän; voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C t-Alkyl, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently; selected from the group consisting of Ci-C t-alkyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Gruppe der Formel R 1 is a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor, where # is the point of attachment to the nitrogen atom, is 5-membered heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of oxo and chlorine,
R für Wasserstoff steht, R is hydrogen,
R zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, R together with the carbon atoms to which they are attached form a hetero-cyclic compound, it being possible for the heterocycle to be substituted by a substituent oxo,
R für Wasserstoff steht, R is hydrogen,
R für Wasserstoff steht, R is hydrogen,
R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormefhyl steht, R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl,
R4 für Cyano, Ci-C3-Alkoxy, Methoxycarbonyl, Methylcarbonylamino, Methylsulfonyl, -S(O)2NR10Rn oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Methoxy, und wobei Methylcarbonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und wobei R 4 is cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, methoxycarbonyl, methylcarbonylamino, methylsulfonyl, -S (O) 2 NR 10 R n or a 5- to 7-membered heterocyclyl bonded via a nitrogen atom, where alkoxy may be substituted by a methoxy substituent . and wherein methylcarbonylamino may be substituted with a substituent -NH (CO) CH 2 NH (CO) CH 2 NH 2 , and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and wherein
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Hydroxy, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 hydroxy substituents, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 methyl substituents R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, stands, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R5 für Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor, R6 für Wasserstoff steht, oder R 5 is triazolyl or tetrazolyl, where triazolyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of oxo and chlorine, R 6 is hydrogen, or
R1 für 2,3-Dihydro-l#-indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormefhyl steht, R4 für -S(O)2NR10Rn steht, wobei R 1 is 2,3-dihydro-l # -indazol-6-yl, where 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl may be substituted with a substituent oxo, R 2 is hydrogen, R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl, R 4 is -S (O) 2 NR 10 R n , where
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Hydroxy, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 hydroxy substituents, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl, R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl bilden, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R5 für Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor, und R6 für Wasserstoff steht. R 5 is triazolyl or tetrazolyl, wherein triazolyl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo and chlorine, and R 6 is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für 2,3-Dihydro-l#-indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo. R 1 is 2,3-dihydro-l # -indazol-6-yl, where 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl may be substituted with a substituent oxo.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is hydrogen. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R4 für Amino, Cyano, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, C1-C3- Alkylcarbonylamino, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(O)2NR10Rn oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci- C3-Alkoxy, Ci-Cs-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei Alkylcarbonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C4-Alkyl, und wobei R 4 represents amino, cyano, Ci-C 3 alkoxy, C 3 -alkylamino, C 3 alkoxycarbonyl, C 1 -C3- alkylcarbonylamino, Ci-C3 alkylsulfonyl, -S (O) 2 NR 10 R n or via a nitrogen atom bonded 5- to 7-membered heterocyclyl, where alkoxy may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, ci C 3 alkoxy, C 1 -C 8 alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number of 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent -NH (CO) CH 2 NH (CO) CH 2 NH 2 , and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and Ci-C 4 alkyl, and wherein
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoff atom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und C1-C4- Alkyl, R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or a carbon atom-bonded 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting from hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chlorine, cyano, hydroxy and C 1 -C 4 -alkyl,
R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl. R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Gt-alkyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2 Trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R4 für -S(O)2NR10Rn steht, wobei R 4 is -S (O) 2 NR 10 R n , where
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Hydroxy, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 hydroxy substituents, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents methyl,
R11 für Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl steht, oder R 11 is hydrogen or C 1 -C 8 -alkyl, or
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl bilden. R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei die Verbindungen der Formel (Π), in welcher The invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, where the compounds of the formula (Π), in which
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck. R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, are reacted with an acid. The reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan. Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Chlorwasserstoff in Dioxan. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dioxane is preferred. Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is hydrogen chloride in dioxane.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem The compounds of formula (II) are known or can be prepared by
[A] Verbindungen der Formel [A] Compounds of the formula
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und X1 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel in which R 1 and R 2 have the abovementioned meaning, and X 1 is bromine or iodine, with compounds of the formula
in welcher in which
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, and
Q1 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder Q 1 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 , are reacted under Suzuki coupling conditions, or
[B] Verbindungen der Formel [B] Compounds of the formula
in welcher in which
R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und R 1 and R 2 have the meaning given above, and
Q2 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder steht, mit Verbindungen der Formel Q 2 is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or, with compounds of the formula
in welcher in which
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, and
X2 für Brom oder Iod steht, X 2 is bromine or iodine,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder be implemented under Suzuki coupling conditions, or
[C] Verbindungen der Formel  [C] Compounds of the formula
in welcher in which
R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning, with compounds of the formula
H2N— R (vni), in welcher H 2 N-R ( vni), in which
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, R 1 has the meaning given above,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden. Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar. Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt ist Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O), [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)]. be reacted in the presence of a dehydrating reagent. The reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar. Catalysts are for example customary for Suzuki reaction conditions palladium catalysts, preferred are catalysts such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphanferrocenyl) palladium - (II) chloride, l, 3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro -2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine, [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] - palladium (II) chloride monodichloromethane adduct or XPhos precatalyst [(2'-aminobiphenyl-2-yl) (chloro) palladium dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine (1: 1)], preference is given to tetrakistriphenylphosphine palladium (O), [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -palladium (II) chloride monodichloromethane adduct or XPhos precatalyst [(2'-aminobiphenyl) 2-yl) (chloro) palladium-dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine (1: 1)].
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumacetat oder eine Mischung aus Kaliumacetat und Natriumcarbonat. Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, which may be present in aqueous solution, preference is given to additional reagents such as potassium acetate or a mixture of potassium acetate and sodium carbonate.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. The reaction according to method [B] is carried out as described for method [A]. The compounds of the formula (VI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section. The reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, A^A^'-Dipropyl-, A^A^'-Diisopropyl-, A^W-Dicyclohexylcarbodiimid, N-^-Dimefhylamino- isopropy^-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymefhyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotria- zol-l-y^-^A^iV'^'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- l-yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Ar,Ai,Ai',Ai'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- 1-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Ethyl-cyan(hydroxy- imino)acetat (Oxyma), oder (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino- morpholino-carbenium hexafluorophosphat (COMU), oder N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat, oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]- N-methylmethan-aminium-hexafluorophosphat oder 2,4,6-Tripropyl- 1 , 3,5,2, 4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (T3P). Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Mefhylmorpholin, N-Mefhylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopro- pylethylamin. Carbodiimides such as Ν, Ν'-diethyl, A ^ A ^ '- dipropyl, A ^ A ^' - diisopropyl-, A ^ W-Dicyclohexylcarbodiimid, N - ^ - Dimefhylamino- isopropy ^ - are suitable as dehydrating reagents such as N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2 Ethyl 5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or Propanphos- phonsäureanhydrid, or Isobutylchloroformat, or bis (2-oxo-3-oxazolidinyl) phosphoryl chloride or Benzotriazolyloxy tri (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphat, or 0- (Benzotriazol-ly ^ - ^ ^ ^ ^ 'tetra methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-l- (2H) -pyridyl) -1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU), (benzotriazol-1-yloxy) bis dimethylamino methyliumfluoroborat (TBTU) or 0- (7-azabenzotriazol-l-yl) -A r, A i, A i ', A i' -tetramethyl-uronium hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or ethylcyano (hydroxyimino) acetate (Oxyma), or (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU), or N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate, or 2, 4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (T3P), or mixtures of these, preference is given to N - [(dimethylamino) (3 / i- l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] - N -methylmethane-aminium hexafluorophosphate or 2,4,6-tripropyl-1, 3,5,2, 4,6 trioxatri- phosphinane-2,4,6-trioxide (T3P). Examples of bases are alkali metal carbonates, such as, for example, sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, for example triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preference is given to diisopropylethylamine.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin. Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine. The compounds of the formula (VIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel The compounds of the formula (III) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
in welcher in which
R2 die oben angegebene Bedeutung hat, und X1 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VIII) in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden. R 2 has the abovementioned meaning, and X 1 is bromine or iodine, are reacted with compounds of formula (VIII) in the presence of a dehydrating reagent.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben. The reaction is carried out as described for method [C].
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formula (IX) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (ΠΙ) mit 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan umgesetzt werden. The compounds of formula (V) are known or may be prepared by reacting compounds of formula (4) with 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi -l, 3,2-dioxaborolane.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar. Durch Hydroylse im sauren Milieu erhält man die entsprechenden Boronsäuren. Durch Aufarbeitung mit Kaliumhydrogendifluorid-Lösung (KHF2-Lösung) erhält man die entsprechenden Trifluorborate. The reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar. Hydroylation in acidic medium gives the corresponding Boronic acids. Working up with potassium hydrogen difluoride solution (KHF 2 solution) gives the corresponding trifluoroborates.
Katalysatoren sind beispielsweise für die Borylierung von Arylhalogeniden übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt sind Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid. Catalysts are, for example, conventional palladium catalysts for the borylation of aryl halides, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphineferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-bis) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / Dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine, [l, l-bis- (diphenylphosphino) -ferrocene] -palladium (II) chloride monodichloromethane adduct or XPhos precatalyst [ (2'-Aminobiphenyl-2-yl) (chloro) palladium-dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) -phosphine (1: 1)], preferred are tetrakistriphenylphosphine-palladium (O) and [ l, l-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- oder Natrium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid, Kaliumphosphat oder Kaliumphenolat, bevorzugt ist Kaliumacetat. Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium or sodium tert-butoxide, cesium fluoride, potassium phosphate or potassium phenoxide, preferably potassium acetate.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile; preference is given to dioxane, dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
Literatur: K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 oder T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34. Literature: K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 or T.Graening, News from Chemistry, Jan 2009, 57, 34.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel (IV) unter Suzuki- Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. The compounds of the formula (VII) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (IX) with compounds of the formula (IV) under Suzuki coupling conditions.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. The reaction is carried out as described for method [A].
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. Schema 1: The preparation of the starting compounds and the compounds of the formula (I) can be illustrated by the following synthesis scheme. Scheme 1:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinproteasen FXIa und Kallikrein und gegebenenfalls Plasmin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnungskaskade und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen. Hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Plasmin Aktivität kommt es zur Hemmung der Fibrinolyse. Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. The compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine proteases FXIa and kallikrein and optionally plasmin. The compounds of the present invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates which play an essential role in the activation of the blood coagulation cascade and the aggregation of platelets. If the compounds according to the invention inhibit plasmin activity, inhibition of fibrinolysis occurs. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications.
Zu den„thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembo- lischer Hirnschlag. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. For the purposes of the present invention, "thromboembolic disorders" include in particular diseases such as acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable Angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions like Angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke. The compounds of the invention are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann. In addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which occur, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or other injuries and can lead to severe organ damage through microthromboses.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen. Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder akutes Nierenversagen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der von Demenzerkrankungen, wie z. B. der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden. In addition, the compounds according to the invention also have an influence on wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the musculoskeletal system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis and inflammatory bowel disease, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, as well as for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such. B. Alzheimer's disease. In addition, the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, particularly those that undergo major surgery or chemo- or radiotherapy.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht. Der Begriff„pulmonale Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind. Als Beispiele seien genannt, die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH). In addition, the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of pulmonary hypertension. The term "pulmonary hypertension" covers certain forms of pulmonary hypertension as defined, for example, by the World Health Organization (WHO), such as pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (AP AH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV -Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillaren Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen. "Pulmonary Arterial Hypertension" includes Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Familial Pulmonary Arterial Hypertension (FPAH), and Associated Pulmonary Arterial Hypertension (AP AH), which is associated with collagenosis , congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infections, the use of certain drugs and medications, with other diseases (thyroid disorders, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with a significant venous / capillary involvement, such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler. Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen. Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper). Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis. Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH) includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies). Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht. In addition, the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses. In addition, the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of disseminated intravascular coagulation in the context of an infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic Organ Failure and Multiple Organ Failure, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septic shock, and / or septic organ failure.
Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen. In the course of an infection, there may be generalized activation of the coagulation system ("Disseminated Intravascular Coagulation", or "Consumption Coagulopathy", hereinafter referred to as "DIC") with microthrombosis in various organs and secondary bleeding complications. In addition, endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space. Subsequently, organ failure (e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure) or multiple organ failure may occur.
Bei der DIC kommt es an der Oberfäche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder veretztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Dieses kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert werden. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können. In DIC, the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or extravasated extravascular tissue causes massive activation of the coagulation system. As a result, coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent organ dysfunction. This can be prevented by the compounds of the invention. Secondarily, coagulation factors (e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen) and platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Hyperfibrinolyse in Betracht. Durch die Prophylaxe und/oder Behandlung kann ein starker perioperativer Blutverlust reduziert oder aufgehoben werden. Starke Blutungen treten bei schweren Operationen, wie z. B. Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Transplantationen oder Hysterektomie, sowie bei Trauma, bei haemorrhagischem Schock oder bei postpartaler Hämorrhagie auf. In den zuvor genannten Indikationen kann es perioperativ zum Einsatz von extrakorporalen Kreislaufsytemen oder Filtersystemen, wie z.B. Herzlungenmaschine, Hemofiltration, Hämodialyse, extrakorporale Membranoxygenierung oder ventrikuläres Unterstützungssystem, wie z.B. Kunstherz, kommen. Dies erfordert zudem eine Antikoagulation, wozu die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden können. In addition, the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyperfibrinolysis. Prophylaxis and / or treatment can reduce or eliminate severe perioperative blood loss. Strong bleeding occurs in severe surgery, such as. Coronary artery bypass graft surgery, transplantation or hysterectomy, as well as trauma, haemorrhagic shock, or postpartum hemorrhage. In the aforementioned indications, it may be used perioperatively for the use of extracorporeal circulatory systems or filtration systems, e.g. Cardiopulmonary machine, hemofiltration, hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation or ventricular assistive system, e.g. Artificial heart, come. This also requires anticoagulation, to which the compounds of the invention can also be used.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich auch zur Antikoagulation während des Nierenersatzverfahren beispielsweise bei kontinuierlich veno-venöser-Hämofiltration oder intermittierender Hämodialyse. The compounds according to the invention are also suitable for anticoagulation during the renal replacement procedure, for example in continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten. In addition, the compounds according to the invention can also be used ex vivo to prevent coagulation, for example for the preservation of blood and plasma products, for the purification / pretreatment of catheters and other medical aids and devices, for coating artificial surfaces of in vivo or ex vivo applied medical devices and devices or biological samples that might contain Factor XIa.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird. Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples that might contain factor XIa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
• Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravastatin (Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvastatin (Lipitor); Lipid-lowering drugs, in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (pravachol), fluvastatin (Lescol) and atorvastatin (Lipitor) ;
• Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril,Coronary / vasodilators, in particular ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril,
Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor- Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisarta, oder ß-Adrenozeptor-Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-Blocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat; Benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor Antagonists such as embusartan, losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and Temisarta, or β-adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol or alpha 1-adrenoceptor antagonists such as prazosin, bunazosin, doxazosin and terazosin, or diuretics such as hydrochlorothiazide, furosemide, bumetanide, piretanide, torasemide, amiloride and dihydralazine, or calcium channel blockers such as verapamil and diltiazem, or dihydropyridine Derivatives such as nifedipine (adalate) and nitrendipine (Bayotensin), or nitro preparations such as isosorbide-5-mononitrate, isosorbide dinitrate and glycerol trinitrate, or substances that cause an increase of cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as stimulators of the soluble Guanylate cyclase, such as Rioci guat;
Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen-Aktivator (t-PA), Streptokinase, Reteplase und Urokinase; antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675; direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088 und SSR-182289 A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT- 986 und prodrug BIBT-1011), Hirudin; direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), Idraparinux und Fondaparinux; plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel, Vorapaxar; • Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-Iib/IIIa-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban; Plasminogen activators (thrombolytics / fibrinolytics) and thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as tissue plasminogen activator ( t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase; anticoagulant substances (anticoagulants) such as heparin (UFH), low molecular weight heparin (LMWH) such as tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026), adomiparin (Ml 18) and EP-42675 / ORG42675; direct thrombin inhibitors (DTI) such as Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088 and SSR-182289 A, argatroban, bivalirudin and Tanogitran (BIBT-986 and prodrug BIBT-1011), hirudin; direct factor Xa inhibitors such as rivaroxaban, apixaban, edoxaban (DU-176b), betrixaban (PRT-54021), R-1663, darexaban (YM-150), otamixaban (FXV-673 / RPR-130673), letaxaban (TAK -442), razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), Idraparinux, and fondaparinux; antiplatelet agents (platelet aggregation inhibitors, platelet aggregation inhibitors) such as, for example, aspirin, ticlopidine (Ticlid), clopidogrel (Plavix), prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel, vorapaxar; Fibrinogen receptor antagonists (glycoprotein Iib / IIIa antagonists) such as abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban;
• sowie Antiarrhythmika; • as well as antiarrhythmics;
• verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des mikrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie; • various antibiotics or antifungal drugs, either as a calculated therapy (before the microbial condition is present) or as a specific therapy;
• Vasopressoren wie beispielsweise Norepinephrine, Dopamine und Vasopressin; Vasopressors such as norepinephrine, dopamine and vasopressin;
• Inotrope Therapie wie beispielsweise Dobutamin; Inotropic therapy such as dobutamine;
• Kortikosteroide wie beispielsweise Hydrokortison und Fludrokortison; Corticosteroids such as hydrocortisone and fludrocortisone;
• rekombinantes humanes aktivierte Protein C wie beispielsweise Xigris; · Blutprodukte wie beispielsweise Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate, Recombinant human activated protein C such as Xigris; · Blood products such as red blood cell concentrates, platelet concentrates,
Erythropietin und Fresh Frozen Plasma.  Erythropietin and Fresh Frozen Plasma.
Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen. "Combinations" in the sense of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and / or It is also possible to combine two or more active substances with each other, that is to say two or more combinations in each case.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent. The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For the oral administration, the prior art is capable of rapidly and / or modifying the compounds according to the invention which release the compounds according to the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, for example tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings that control the release of the compound of the invention) in the oral cavity rapidly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragées, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Bevorzugt ist die parenterale Applikation. Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders. Preference is given to parenteral administration.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. For the other routes of administration are suitable, for example Inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These adjuvants include, among others. Excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin), Stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/ Volumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above. In general, it has been found to be beneficial to administer amounts of about 5 to 250 mg per 24 hours when administered parenterally to achieve effective results. When administered orally, the amount is about 5 to 500 mg per 24 hours. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume. The term "w / v" means "weight / volume". Thus, for example, "10% w / v" means: 100 ml of solution or suspension contains 10 g of substance.
A) Beispiele A) Examples
Abkürzungen: bs / br. s. breites Singulett (bei NMR) Abbreviations: bs / br. s. broad singlet (by NMR)
bd breites Duplett (bei NMR) bd wide doublet (by NMR)
cat. katalytisch cat. catalytic
CI chemische Ionisation (bei MS)  CI chemical ionization (in MS)
dd Dublett vom Dublett (bei NMR) dd doublet of doublet (by NMR)
DMF Dimethylformamid  DMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
dt Dublett vom Triplett (bei NMR) dt doublet from triplet (by NMR)
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) d. Th. Of theory (at yield)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)  EI electron impact ionization (in MS)
eq. Äquivalent(e) eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ESI electrospray ionization (in MS)
h Stunde(n) h hour (s)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Ar,Ar,Ai',Ai'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat HATU 0- (7-azabenzotriazol-l-yl) -A r, A r, A i ', A i' -tetramethyl-uronium hexafluorophosphate
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie m Multiplen (bei NMR) LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry m multiple (in NMR)
M molar  M molar
min Minute(n) min minute (s)
MS Massenspektrometrie  MS mass spectrometry
N normal  N normal
NMR Kernresonanzspektrometrie  NMR nuclear magnetic resonance spectrometry
q Quartett (bei NMR) q quartet (by NMR)
quant. quantitativ quant. quantitatively
quint Quintett (bei NMR) quint quintet (by NMR)
RT Raumtemperatur  RT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC)  Retention time (on HPLC)
s Singulett (bei NMR) s singlet (by NMR)
TFA Trifluoressigsäure  TFA trifluoroacetic acid
THF Tetrahydrofuran THF tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie HPLC- und LC/MS-Methoden: UV ultraviolet spectrometry HPLC and LC / MS methods:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Method 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV- Detektion: 210 nm. Method 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Methode 4 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD. Method 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm. Method 4 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD. Method 5 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 6 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Method 6 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 7 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Method 7 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 8 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Method 8 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 9 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Method 9 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 10 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%ig), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm. Method 10 (HPLC): Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 11 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%ig), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm. Method 11 (HPLC): Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 13 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — > 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Method 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ^ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm. Method 13 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
Methode 14 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10 0% A— > 2.75 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Method 14 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 10 0% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 15 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% Ammoniak in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Methode 16 (HPLC): Isolera: Säule: Cartridge SNAP 100 g; Eluent: n-Hexan/Essigsäureethylester 90%/10% bis 100% Essigsäureethylester in 30 min, dann 100% Essigsäureethylester bis 85 min; Fluss: 40 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Method 15 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% ammonia in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm. Method 16 (HPLC): Isolera: Column: Cartridge SNAP 100 g; Eluent: n-hexane / ethyl acetate 90% / 10% to 100% ethyl acetate in 30 min, then 100% ethyl acetate to 85 min; Flow: 40 ml / min; UV detection: 254 nm.
Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein Gerät vom Typ Biotage™ Initiator verwendet. Microwave: The microwave reactor used was a Biotage ™ initiator.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden. Schwächere Salze können durch Zugabe von etwas Hydrochlorid in die entsprechenden Chloride überführt werden. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungseise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. When purifying compounds of the invention by preparative HPLC by the methods described above, in which the eluants contain additives such as trifluoroacetic acid, formic acid or ammonia, the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality. Such a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art. Weaker salts can be converted to the corresponding chlorides by addition of some hydrochloride. In the synthesis intermediates and embodiments of the invention described below, when a compound is listed in the form of a salt of the corresponding base-related acid, the exact stoichiometric composition of such a salt is as obtained by the particular method of preparation and / or purification was not known, as a rule. Therefore, unless otherwise specified, name and structural formula additives such as "hydrochloride", "trifluoroacetate", "sodium salt" or "x HCl", "x CF 3 COOH", "x Na + " are not stoichiometric for such salts but solely descriptive of the contained salt-forming components.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist. The same applies mutatis mutandis to the case that synthesis intermediates or embodiments or salts thereof according to the described preparation and / or purification processes in the form of solvates, such as hydrates, were obtained, the stoichiometric composition (if defined type) is not known.
Wenn die Ausgangsverbindungen und Beispiele als zentralen Baustein ein L-Phenylalanin-Derivat enthalten, ist das entsprechende Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben. Wenn nicht weiter angegeben, wurde nicht überprüft, ob in Einzelfällen bei der Kupplung der L-Phenylalanin- Intermediate mit dem Amin H2N-R1 eine teilweise Epimerisierung des Stereozentrums stattfand. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)- Enantiomer vorliegen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Ausgangsverbindungen If the starting compounds and examples contain an L-phenylalanine derivative as the central building block, the corresponding stereocenter is described as (S) -configuration. Unless otherwise stated, it was not examined whether in individual cases in the coupling of the L-phenylalanine intermediate with the amine H 2 NR 1 partial epimerization of the stereocenter took place. Thus, a mixture of the compounds of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer according to the invention may be present. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer. starting compounds
Beispiel 1A Example 1A
Methyl-4-brom-N-[(ira«Ä-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat Methyl 4-bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate
Eine Lösung von Methyl-4-brom-L-phenylalaninat (250 g, 874 mmol) und trans-4-{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino] methyl Jcyclohexancarbonsäure (225 g, 874 mmol) in Essigsäureethylester (5012 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (381 ml, 2186 mmol) versetzt. Die Suspension wurde tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 766 ml, 1312 mmol) versetzt und dann 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingerührt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, und wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 420 g (97% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of methyl 4-bromo-L-phenylalaninate (250 g, 874 mmol) and trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl-2-cyclohexanecarboxylic acid (225 g, 874 mmol) in ethyl acetate (5012 mL) was added N, N-diisopropylethylamine (381 mL, 2186 mmol). The suspension was added dropwise with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 766 ml, 1312 mmol) and then stirred for 3 h at RT. The reaction mixture was stirred into water and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution, aqueous saturated ammonium chloride solution, and aqueous saturated sodium chloride solution. It was dried over sodium sulfate and the solvent removed. 420 g (97% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.68 - 0.92 (m, 2 H), 1.04 - 1.32 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.73 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.78 - 2.90 (m, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 1 H), 6.72 - 6.85 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.68-0.92 (m, 2H), 1.04-1.32 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.48-1.73 (m, 4 H), 2.03 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.78 - 2.90 (m, 1H), 2.94 - 3.05 (m, 1H), 4.36 - 4.50 (m, 1H), 6.72 - 6.85 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 8.15 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+. Beispiel 2A LC-MS (Method 1): R t = 1.14 min; MS (ESIpos): m / z = 497 [M + H] + . Example 2A
4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin 4-Bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine
Eine Lösung von Methyl-4-brom-Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalaninat in Tetrahydrofuran (3000 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (72 g, 3015 mmol) in Wasser (600 ml) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 284 g (97% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of methyl 4-bromo-A r - [(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} - cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate in tetrahydrofuran (3000 ml) was added a solution of lithium hydroxide (72 g, 3015 mmol) in water (600 ml). The suspension was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid solution and treated with ethyl acetate. The organic phase was washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and the solvent removed. This gave 284 g (97% of theory) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.71 - 0.90 (m, 2 H), 1.22 (d, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.73 (m, 5 H), 2.03 (m, 1 H), 2.67 - 2.88 (m, 3 H), 2.95 - 3.09 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 12.65 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.71-0.90 (m, 2H), 1.22 (d, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.45-1.73 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 2.67-2.8 (m, 3H), 2.95-3.09 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.17 (d, 2H ), 7.46 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 12.65 (br. S, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 481 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 1.03 min; MS (ESIneg): m / z = 481 [MH] \
Beispiel 3A Example 3A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l#- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid 4-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - N - [4- (1-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (11 g, 22 mmol) und 4-(l/i-Tetrazol-5-yl)anilin (4 g, 24 mmol) in Dimethylformamid (161 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (9.6 ml, 55 mmol) versetzt. Die Suspension wurde bei 0°C tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 16.9 g, 27 mmol) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (13000 ml) eingerührt und dreimal mit Wasser (jeweils 1570 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 11.4 g (78% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 4-bromo-N - [(α-α-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (11 g, 22 mmol) and 4- (1 i-Tetrazol-5-yl) aniline (4g, 24mmol) in dimethylformamide (161ml) was added N, N -diisopropylethylamine (9.6ml, 55mmol). The Suspension was added dropwise at 0 ° C with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 16.9 g, 27 mmol) and then stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was stirred into ethyl acetate (13,000 ml) and extracted three times with water (1570 ml each). The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed. The crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 11.4 g (78% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.67 - 0.90 (m, 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 1 H), 4.55 - 4.74 (m, 1 H), 6.01 - 6.02 (m, 1 H), 6.69 - 6.84 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.64 - 7.76 (m, 2 H), 7.88 - 7.99 (m, 2 H), 8.03 - 8.14 (m, 1 H), 10.25 (s, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.67-0.90 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.51-1.74 (m, 4H), 2.02 - 2.17 (m, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 2H), 2.79 - 2.89 (m, 1H), 2.99 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 3.16 (m, 1H), 3.51 - 3.67 (m, 1H), 4.55 - 4.74 (m, 1H), 6.01 - 6.02 (m, 1H), 6.69 - 6.84 (m, 1H), 7.21 - 7.32 (m, 2H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.64-7.76 (m, 2H), 7.88-7.99 (m, 2H), 8.03- 8.14 (m, 1H), 10.25 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 624 [M-H]\ Beispiel 4A LC-MS (Method 1): R t = 1.07 min; MS (ES Ineg): m / z = 624 [MH] \ Example 4A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[3-fluor- 4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid 4-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- [3-fluoro-4- (2-i-tetrazole) 5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (10 g, 20.7 mmol) und 3-Fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)anilin (4.1 g, 22.8 mmol) in Essigsäureethylester (210 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (10.8 ml, 62.1 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 32.9 g, 52 mmol) versetzt, die Reaktionsmischung 2 h refluxiert und dann 48 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff über eine Fritte abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3.97g (30% d. Th.) der Titelverbindung. :H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 0.81 (m, 2 H), 1.06 - 1.29 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.46 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.87 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 4.53 - 4.72 (m, 1 H), 6.65 - 6.79 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.83 (dd, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 645.3 [M+H]+. Beispiel 5A A solution of 4-bromo-N - [(1α-ε-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (10 g, 20.7 mmol) and 3-fluoro 4- (2 / i-tetrazol-5-yl) aniline (4.1g, 22.8mmol) in ethyl acetate (210ml) was added N, N -diisopropylethylamine (10.8ml, 62.1mmol). Subsequently, 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6-trioxide solution (50% in ethyl acetate, 32.9 g, 52 mmol) was added to the reaction mixture Refluxed for 2 h and then stirred at RT for 48 h. The reaction mixture was mixed with water and the resulting solid was filtered off with suction through a frit, washed with ethyl acetate and dried in vacuo. 3.97 g (30% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 0.81 (m, 2H), 1.06-1.29 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.46-1.74 (m, 4H), 2.02 - 2.16 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 4.53 - 4.72 (m, 1H), 6.65 - 6.79 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.83 (dd, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H). LC-MS (Method 4): R t = 1.23 min; MS (ESIpos): m / z = 645.3 [M + H] + . Example 5A
Methyl-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-iod-L- phenylalaninat Methyl-N - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-iodo-L-phenylalaninate
Methyl-4-iod-L-phenylalaninat-Hydrochlorid (5.7 g, 16.7 mmol), ira«5-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (4.4 g, 16.7 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (11.7 ml, 67 mmol) wurden in 90 ml Essigsäureethylester suspendiert. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 26.6 g, 42 mmol) zugetropft, 30 min bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 5.6 g (73% d. Th.) der Titel Verbindung. Methyl 4-iodo-L-phenylalaninate hydrochloride (5.7g, 16.7mmol), 5α- {[(4-i-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (4.4g, 16.7mmol) and N, N- Diisopropylethylamine (11.7 mL, 67 mmol) was suspended in 90 mL of ethyl acetate. The solution was cooled to 0 ° C. Subsequently, 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 26.6 g, 42 mmol) was added dropwise, 30 min at 0 ° C and stirred overnight at RT. The reaction was quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed once with aqueous saturated ammonium chloride solution and once with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated to dryness. The residue was recrystallized from acetonitrile. This gave 5.6 g (73% of theory) of the title compound.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.68 - 0.86 (m, 2 H), 1.02 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.62 (m, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 4.27 - 4.44 (m, 1 H), 6.69 - 6.79 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 0.68-0.86 (m, 2H), 1.02-1.27 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.45- 1.55 (m, 1 H), 1.62 (m, 3H), 1.92 - 2.04 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.56 (s, 3 H), 4.27-4.44 (m, 1H), 6.69-6.79 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.10 (d, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 545.2 [M+H]+. Beispiel 6A LC-MS (Method 4): R t = 1.32 min; MS (ESIpos): m / z = 545.2 [M + H] + . Example 6A
~N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin ~ N - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-iodo-L-phenylalanine
Methyl-4-iod-N- [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat (3.8 g, 7.0 mmol) wurde in 55 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 5.3 ml 2N wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Man ließ auf RT kommen und rührte über Nacht bei RT. Anschließend wurde das Tetrahydrofuran abgezogen und die wässrige Phase zweimal mit ieri-Butylmethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit IN Salzsäure auf pH 3 eingestellt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand aus der organischen Phase wurde mit dem Feststoff zusammengefasst und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.8 g (100% d. Th.) der Titelverbindung. Methyl 4-iodo-N- [(trans - {{(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate (3.8 g, 7.0 mmol) was dissolved in 55 mL of tetrahydrofuran, to 0 ° C cooled and treated with 5.3 ml of 2N aqueous sodium hydroxide solution. It was allowed to come to RT and stirred overnight at RT. Subsequently, the tetrahydrofuran was removed and the aqueous phase washed twice with ieri-butylmethyl ether. The aqueous phase was then adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off with suction. The aqueous phase was extracted three times with dichloromethane and the organic phase was concentrated. The residue from the organic phase was combined with the solid and dried under high vacuum. 3.8 g (100% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.72 - 0.85 (m, 2 H), 1.08 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.63 (m, 4 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.83 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 6.69 - 6.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 7.47 (d, 2 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 0.72-0.85 (m, 2H), 1.08-1.27 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.63 (m, 4H), 1.87 - 1.96 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.83 (m, 1H), 6.69 - 6.75 (m, 1H ), 6.84 (d, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 7.47 (d, 2 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 531.1 [M+H] LC-MS (Method 4): R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m / z = 531.1 [M + H]
Beispiel 7A Example 7A
~N-alpha-[(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-N- [4-(lH- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid ~ N-alpha - [(trans- - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-iodo-N- [4- (1H-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
~N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin (1.9 g, 3.6 mmol), 4-(l/i-Tetrazol-5-yl)anilin (0.60 g, 3.6 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1.88 ml, 10.8 mmol) wurden in 23 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 5.73 g, 9.0 mmol) versetzt. Anschließend wurde 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.6 g (66% d. Th.) der Titelverbindung. ~ N - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-iodo-L-phenylalanine (1.9 g, 3.6 mmol), 4- (l / i-tetrazole-5 -yl) aniline (0.60 g, 3.6 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (1.88 mL, 10.8 mmol) were suspended in 23 mL of ethyl acetate and treated with 2,4,6-tripropyl-1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 5.73 g, 9.0 mmol). It was then refluxed for 3 h. The reaction mixture was mixed with water and ethyl acetate, and the precipitated solid was filtered off with suction and dried under high vacuum. 1.6 g (66% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.66 - 0.95 (m, 2 H), 1.22 (m, 2 H), 1.33 (s, 9 H), 1.38 - 1.56 (m, 3 H), 1.57 - 1.70 (m, 2 H), 1.95 - 2.13 (m, 1 H), 2.65 - 2.86 (m, 2 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 3.04 - 3.15 (m, 1 H), 3.54 - 3.62 (m, 1 H), 4.50 - 4.69 (m, 1 H), 6.63 - 6.78 (m, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.68 - 7.77 (m, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.00 - 8.09 (m, 1 H), 10.27 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.66-0.95 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.38- 1.56 (m, 3H), 1.57 - 1.70 (m, 2H), 1.95 - 2.13 (m, 1H), 2.65 - 2.86 (m, 2H), 2.90 - 3.00 (m, 1H), 3.04 - 3.15 (m, 1H), 3.54 - 3.62 (m, 1H), 4.50 - 4.69 (m, 1H), 6.63 - 6.78 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.68 - 7.77 (m , 2H), 7.93 (d, 2H), 8.00 - 8.09 (m, 1H), 10.27 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 673.6 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.23 min; MS (ESIpos): m / z = 673.6 [M + H] + .
Beispiel 8A N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(3-chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]-4-iod-L-phenylalaninamid Example 8A Na / Ia - [(I-A'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro-4 / i-l, 2, 4-triazol-5-yl) phenyl] -4-iodo-L-phenylalanine amide
~N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin (2.4 g, 4.5 mmol), 4-(3-Chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)anilin (70%ig, 1.4 g, 5.0 mmol) und Triethylamin (1.6 ml, 11 mmol) wurden in 44 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 5.3 ml, 9.0 mmol) versetzt. Anschließend wurde 2 h refluxiert und weitere 24 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt, mit wenig Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.5 g (78% d. Th.) der Titelverbindung. ~ N - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-iodo-L-phenylalanine (2.4 g, 4.5 mmol), 4- (3-chloro-4 / il , 2,4-triazol-5-yl) aniline (70%, 1.4 g, 5.0 mmol) and triethylamine (1.6 ml, 11 mmol) were suspended in 44 ml of ethyl acetate and washed with 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 5.3 ml, 9.0 mmol). It was then refluxed for 2 h and stirred for a further 24 h at RT. The reaction mixture was mixed with water and the precipitated solid was filtered off, washed with a little ethyl acetate and water and dried under high vacuum. 2.5 g (78% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ ppm 0.78 (m, 2 H), 1.05 - 1.27 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.64 (m, 3 H), 2.00 - 2.10 (m, 1 H), 2.71 (t, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 6.68 - 6.77 (m, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.70 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 8.06 (d, 1 H), 10.33 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ ppm 0.78 (m, 2H), 1.05-1.27 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.48-15.5 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 2.00 - 2.10 (m, 1H), 2.71 (t, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H ), 6.68 - 6.77 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.06 (d, 1H ), 10.33 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 707.3 [M-H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.31 min; MS (ESIpos): m / z = 707.3 [MH] + .
Beispiel 9A Example 9A
Methyl-4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } - 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-4-carboxylat Methyl 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] biphenyl-4-carboxylate
2000 mg (3.19 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 689 mg (3.81 mmol) 4-Methoxycarbonylphenylboronsäure wurden in 32 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen. Nach der Zugabe von 130 mg (0.16 mmol) l, l' -Bis(diphenylphosphino)ferrocen- palladium(II)chlorid und 3.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde das Reaktionsgemisch für 2 h unter Rückfluß gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen, aufgekocht und heiß durch einen Milliporespritzenfilter filtriert. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der Niederschlag abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 753 mg (34% d. Th.) der Titel Verbindung . 2000 mg (3.19 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (2 / i -tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide and 689 mg (3.81 mmol) of 4-methoxycarbonylphenylboronic acid were taken up in 32 ml of 1,2-dimethoxyethane. After the addition of 130 mg (0.16 mmol) of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) chloride and 3.2 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, the reaction mixture was stirred at reflux for 2 h and then concentrated. The residue was taken up in acetonitrile, boiled and filtered hot through a millipore syringe filter. After cooling to RT, the precipitate was filtered off, with some acetonitrile washed and dried in a high vacuum. 753 mg (34% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.74 - 0.91 (m, 2 H), 1.08 - 1.30 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.50 - 1.76 (m, 4 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.66 - 4.77 (m, 1 H), 6.73 - 6.84 (m, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.69 (d, 2 H), 7.77 - 7.87 (m, 4 H), 7.95 - 8.06 (m, 4 H), 8.20 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.74-0.91 (m, 2H), 1.08-1.30 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.50-1.76 (m, 4H ), 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.70 - 2.78 (m, 2H), 2.88 - 3.00 (m, 1H), 3.06 - 3.16 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.66-4.77 (m, 1H), 6.73-6.84 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.77-7.87 (m, 4H), 7.95-8.06 ( m, 4H), 8.20 (d, 1H), 10.48 (s, 1H), 16.7 (brs s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 680 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 1.11 min; MS (ESIneg): m / z = 680 [MH] \
Beispiel 10A Example 10A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5- tetramethyl- 1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid NaI / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2-dioxaborolane -2-yl) -N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l#- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (4.1 g, 6.5 mmol) und Bis(pinakolato)diboran (2.5 g, 9.8 mmol) wurden in 41 ml DMSO gelöst, mit Argon entlüftet und überschichtet. Die Reaktionsmischung wurde mit l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloropalladium(II) (267 mg, 0.16 mmol) und Kaliumacetat (1.9 g, 19.6 mmol) versetzt und 24 h bei 110°C und 30 min bei 150°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt. 4-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - N - [4- (1-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide (4.1 g, 6.5 mmol) and bis (pinacolato) diborane (2.5 g, 9.8 mmol) were dissolved in 41 mL DMSO, vented with argon and overlaid. The reaction mixture was admixed with l, r-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (267 mg, 0.16 mmol) and potassium acetate (1.9 g, 19.6 mmol) in the microwave at 110 ° C. for 24 h and at 150 ° C. for 30 min (Biotage initiator) stirred and then reacted further as the crude product.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 674.6 [M-H]+. Beispiel IIA LC-MS (Method 4): R t = 1.33 min; MS (ESIpos): m / z = 674.6 [MH] + . Example IIA
Methyl-4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } - 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2-chlorbiphenyl-4-carboxylat Methyl 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylate
o O
Eine Lösung von 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (2350 mg, 3.75 mmol), 2-Chlor-4- (methoxycarbonyl)phenylboronsäure (1608 mg, 7.5 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (433 mg, 0.38 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) und Ethanol (12 ml) wurde mit 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung (8 ml) versetzt und 4 h bei 100°C erhitzt. Daraufhin wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur filtriert, das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 1152 mg (36% d. Th., 84% Reinheit) der Titelverbindung. A solution of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (2 / i-tetrazole -5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (2350 mg, 3.75 mmol), 2-chloro-4- (methoxycarbonyl) phenylboronic acid (1608 mg, 7.5 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (O) (433 mg, 0.38 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (20 ml) and ethanol (12 ml) was added 2N aqueous sodium carbonate solution (8 ml) and heated at 100 ° C for 4 h. The mixture was then stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, the filtrate was separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 1152 mg (36% of theory, 84% purity) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.66 - 0.92 (m, 2 H), 1.06 - 1.26 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.47 - 1.77 (m, 4 H), 2.01 - 2.19 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H),2.86 - 3.02 (m, 1 H), 3.06 - 3.22 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 4.64 - 4.85 (m, 1 H), 6.71 - 6.91 (m, 1 H), 7.42 (m, 5 H), 7.78 - 7.88 (m, 2 H), 7.93 - 8.10 (m, 4 H), 8.14 - 8.34 (d, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 16.73 (br. s, 1 H). : H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.66-0.92 (m, 2H), 1.06-1.26 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.47-1.77 (m, 4 H), 2.01 - 2.19 (m, 1H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.86 - 3.02 (m, 1H), 3.06 - 3.22 (m, 1H), 3.89 (s, 3H) , 4.64-4.85 (m, 1H), 6.71-6.91 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.78-7.88 (m, 2H), 7.93-8.10 (m, 4H), 8.14 - 8.34 (d, 1H), 10.44 (s, 1H), 16.73 (brs s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H] LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ESIpos): m / z = 716 [M + H]
Beispiel 12A Example 12A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^butoxycarb^ -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid 4-Bromo-Na / j / ia - [(iraws-4- {[(ferric-butoxycarb) -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl) -L-] phenylalanine amide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (1500 mg, 3 mmol) und 5-Amino-l,3-dihydro-2/i-benzimidazol-2-on (555 mg, 24 mmol) in Essigsäureethylester (21 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.4 ml, 7.8 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 2.2 ml, 3.7 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, zweimal mit Wasser und einmal mit wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Der Rückstand wurde zweimal mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Das Rohprodukt wurde mit Methanol ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 202 mg (11 % d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 4-bromo-N - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (1500 mg, 3 mmol) and 5-amino -l, 3-dihydro-2 / i-benzimidazol-2-one (555 mg, 24 mmol) in ethyl acetate (21 ml) was added N, N -diisopropylethylamine (1.4 ml, 7.8 mmol). The suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 2.2 ml, 3.7 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed twice with water and once with aqueous sodium chloride solution. The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed. The crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. The residue was separated twice by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The crude product was stirred with methanol and filtered with suction. 202 mg (11% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.69 - 0.89 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.67 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (m, 3 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 4.54 - 4.75 (m, 1 H), 6.68 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.84 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 11.08 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.69-0.89 (m, 2H), 1.04-1.29 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.67 (m, 4H ), 2.04 - 2.17 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.94 - 3.07 (m, 1H), 4.54 - 4.75 (m, 1H), 6.68 - 6.83 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.39-7.56 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.08 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+. Beispiel 13A LC-MS (Method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m / z = 614 [M + H] + . Example 13A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(3- chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phenyi] -L-phenylalaninamid 4-Bromo-Na / j / ia - [(i ~ i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl-N- [4- (3-chloro-4 /, 2,4- triazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (6.3 g, 13 mmol), 4-(3-Chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)anilin (2.8 g, 14.3 mmol) und N,N- Diisopropylamin (6.8 ml, 39 mmol) wurden in 130 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 21 g, 32.6 mmol) versetzt. Anschließend wurde 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via Isolera (Methode 16) und HPLC (Methode 11 ; 40-70% B) gereinigt. Man erhielt 1.8 g (23% d. Th) der Titelverbindung. 4-Bromo-N - [(1α'-4- {[(4-butoxy carbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (6.3 g, 13 mmol), 4- (3-chloro-4 / , 2,4-triazol-5-yl) aniline (2.8 g, 14.3 mmol) and N, N-diisopropylamine (6.8 ml, 39 mmol) were suspended in 130 ml of ethyl acetate and treated with 2,4,6-tripropyl-1, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 21 g, 32.6 mmol). It was then refluxed for 3 h. The reaction mixture was mixed with water and the phases were separated. The aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with aqueous saturated ammonium chloride solution and aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography via Isolera (method 16) and HPLC (method 11, 40-70% B). 1.8 g (23% of theory) of the title compound were obtained.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.71 - 0.86 (m, 2 H), 1.03 - 1.26 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.48 - 1.55 (m, 1 H), 1.58 - 1.69 (m, 3 H), 2.02 - 2.10 (m, 1 H), 2.68 - 2.74 (m, 2 H), 2.81 (dd, 1 H), 2.98 (dd, 1 H), 4.50 - 4.68 (m, 1 H), 6.67 - 6.76 (m, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 7.71 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 8.07 (d, 1 H), 10.33 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 659.4 [M-H]\ Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.71-0.86 (m, 2H), 1.03-1.26 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.48-15.5 (m, 1H ), 1.58 - 1.69 (m, 3H), 2.02 - 2.10 (m, 1H), 2.68 - 2.74 (m, 2H), 2.81 (dd, 1H), 2.98 (dd, 1H), 4.50 - 4.68 (m, 1H), 6.67-6.76 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.07 (d, 1H), 10.33 (s, 1H). LC-MS (Method 4): R t = 1.28 min; MS (ESIneg): m / z = 659.4 [MH] \
Beispiel 14A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)-carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}sulfonyl)- amino] piperidin- 1 -carboxy lat Example 14A ieri-butyl-4- [({4 '- [(2S) -2- {[(trans - {- {(- (- butoxy-carbonyl) amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -amino} -3-oxo -3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -sulfonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy-lat
N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5- tetramethyl-1 ,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (200 mg, 0.3 mmol, Rohprodukt) und ieri-Butyl-4-{ [(4-brom-3-methylphenyl)sulfonyl]amino }piperidin-l- carbonsäure (154 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (34 mg, 30 μηιοΐ), Natriumcarbonat (157 mg, 1.5 mmol) und Wasser (0.45 ml, 25 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 300 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 49 mg (18% der Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 900.6 [M+H]+. NaI / ia - [(i-i-4- {[(i ^ Butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2-dioxaborolan-2 -yl) -N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (200 mg, 0.3 mmol, crude product) and ieri-butyl-4- {[(4-bromo-3 -methylphenyl) sulfonyl] amino} piperidine-1-carboxylic acid (154 mg, 0.36 mmol) was dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (34 mg, 30 μηιοΐ), sodium carbonate (157 mg, 1.5 mmol) and water (0.45 ml, 25 mmol). The reaction mixture was stirred for 300 min at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 49 mg (18% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.93 min; MS (ESIpos): m / z = 900.6 [M + H] + .
Beispiel 15A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2S)-3-(4'-acetamido-3'-fluorbiphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat Example 15A ieri-butyl - [(ira-.y-4- {[(2S) -3- (4'-acetamido-3'-fluorobiphenyl-4-yl) -l-oxo-l- [4- ( 2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 100.2 mg (0.36 mmol) N-[2-Fluor-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetamid in 1.8 ml DMSO wurden 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 76.1 mg (0.72 mmol) Natriumcarbonat und 0.36 ml (20.0 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 2 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. 73 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 150 mg (0.24 mmol) 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide and 100.2 mg (0.36 mmol) of N- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] acetamide in 1.8 ml of DMSO were added to 27.7 mg (23.9 μηιοΐ) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 76.1 mg (0.72 mmol) of sodium carbonate and 0.36 ml (20.0 mmol) of water. The mixture was microwaved for 2 h at 110 ° C. The batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 8). 73 mg (44% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 699 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.13 min; MS (ESIpos): m / z = 699 [M + H] + .
Beispiel 16A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-l-oxo-3-[4'-(3-oxomorpholin-4-yl)biphenyl-4-yl]-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat Example 16A ieri-butyl - [(ira-.y-4- {[(2 l S , ) -1-oxo-3- [4 '- (3-oxomorpholin-4-yl) biphenyl-4-yl] - 1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
Zu einer Lösung aus 91.2 mg (0.35 mmol) 4-(4-Bromphenyl)morpholin-3-on und 200 mg (0.30 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-N-[4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 2 ml DMSO wurden 34.3 mg (29.7 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 157.3 mg (1.5 mmol) Natriumcarbonat und 0.45 ml (24.8 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 2.5 h bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Anschließend wurde nochmals etwas Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben und für 60 min bei 110°C in der Mikrowelle gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 21 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 723.5 [M+H]+. Beispiel 17A ie^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2^-3-[4'-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat To a solution of 91.2 mg (0.35 mmol) of 4- (4-bromophenyl) morpholin-3-one and 200 mg (0.30 mmol) of Na / j / ia - [(ira "A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -N- [4- (1-i-tetrazol-5-yl ) phenyl] -L-phenylalanine amide in 2 ml DMSO were added 34.3 mg (29.7 μηιοΐ) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 157.3 mg (1.5 mmol) of sodium carbonate and 0.45 ml (24.8 mmol) of water. The mixture was microwaved for 2.5 h at 110 ° C. Subsequently, a little more tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) was added and stirred for 60 min at 110 ° C in the microwave. The batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 11). 21 mg (10% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.79 min; MS (ESIpos): m / z = 723.5 [M + H] + . Example 17A. Butyl - [(1α-i-4- {[(2 ^ -3- [4 '- (2-methoxyethoxy) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 78 mg (0.40 mmol) [4-(2-Methoxyethoxy)phenyl]- boronsäure wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 83 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung. 100 mg (0.16 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (2 / i -tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide, 18.4 mg (0.02 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 78 mg (0.40 mmol) of [4- (2-methoxyethoxy) phenyl] boronic acid were added in 1.5 1 ml of 1,2-dimethoxyethane and 0.50 ml of ethanol. After the addition of 1.2 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, the mixture was stirred at reflux for 3 h and at RT for 16 h. The salts were filtered off from the reaction mixture and the filtrate was separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 83 mg (75% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 696 [M-H]". LC-MS (Method 1): R t = 1.10 min; MS (ES Ineg): m / z = 696 [MH] " .
Beispiel 18A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2>S,)-3-[4'-(4-methylpiperazin- 1 -yl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol- 5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat Example 18A tert-Quty \ - [(trans-A- {[(2> S) -3- [4 '- (4-methylpiperazin-1-yl) biphenyl-4-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 18.4 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 113 mg (0.40 mmol) Kalium-4-(l-methyl-4- piperazinyl)phenyltrifluorborat wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 0.50 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 3 h unter Rückfluß sowie 16 h bei RT gerührt. Vom Reaktionsgemisch wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 111 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und der korrespondierenden entschützten Titelverbindung, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 100 mg (0.16 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (2 / i tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide, 18.4 mg (0.02 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and 113 mg (0.40 mmol) potassium 4- (1-methyl-4-piperazinyl) phenyl trifluoroborate taken up in 1.5 ml of 1,2-dimethoxyethane and 0.50 ml of ethanol. After the addition of 1.2 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, the mixture was stirred at reflux for 3 h and at RT for 16 h. The salts were filtered off from the reaction mixture and the filtrate was separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 111 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected title compound, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 720 [M-H-TFA]" LC-MS (Method 1): R t = 0.79 min; MS (ES Ineg): m / z = 720 [MH-TFA] "
Beispiel 19A ieri-Butyl-4- { 4'- [(2S)-2-{ [(trans-4- { [(feri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-4-yl}piperazin-l-carboxylat Example 19A ieri-butyl-4- {4'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo-3 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] biphenyl-4-yl} piperazine-1-carboxylate
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 207 mg (0.48 mmol) ieri-Butyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazin-l- carboxylat in 0.5 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Methanol versetzt, über einen Milhporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 93 mg (61 % d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min; MS (ESIneg): m/z = 806 [M-H]". Beispiel 20A ie^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2^-3-[4'-(morpholin-4-yl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat 100 mg (0.16 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (2 / i -tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide and 18 mg (0.02 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were taken up under argon in 1.4 ml of 1,2-dimethoxyethane and stirred at RT for 10 min. To the reaction mixture was added a solution of 207 mg (0.48 mmol) of ieri-butyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -phenyl] -piperazine-1-one. Dropped carboxylate in 0.5 ml of ethanol and stirred for a further 10 min at RT. After the addition of 1.2 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, it was stirred at RT for 5 min and under reflux for 3 h. The reaction mixture was mixed with a little methanol, filtered through a Milhspornes syringe filter and separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 93 mg (61% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (method 1): R t = 1.27 min; MS (ES Ineg): m / z = 806 [MH] " . Example 20A. Butyl - [(ira-i-4- {[(2 ^ -3- [4 '- (morpholin-4-yl) biphenyl-4-yl] -l-oxo-1-one [4 (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 18 mg (0.02 mmol) Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 1.4 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 99 mg (0.48 mmol) 4-(4-Morpholinyl)phenylboronsäure in 0.5 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 1.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Methanol versetzt, über einen Milhporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 60 mg (44% d. Th.) der Titel Verbindung . 100 mg (0.16 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (2 / i -tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide and 18 mg (0.02 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were taken up under argon in 1.4 ml of 1,2-dimethoxyethane and stirred at RT for 10 min. A solution of 99 mg (0.48 mmol) of 4- (4-morpholinyl) phenylboronic acid in 0.5 ml of ethanol was added dropwise to the reaction mixture and the mixture was stirred at RT for a further 10 min. After the addition of 1.2 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, it was stirred at RT for 5 min and under reflux for 3 h. The reaction mixture was mixed with a little methanol, filtered through a Milhspornes syringe filter and separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 60 mg (44% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 707 LC-MS (Method 1): R t = 1.11 min; MS (ES Ineg): m / z = 707
Beispiel 21 A ieri-Butyl-4- { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(feri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propyl]biphenyl-4- yl } piperazin- 1 -carboxylat Example 21 A ieri-butyl-4- {4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo-3 - {[4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -biphenyl-4-yl} -piperazine-1-carboxylate
26 mg (0.04 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 5 mg (0.004 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 0.7 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 47 mg (0.12 mmol) feri-Butyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)phenyl]piperazin-l -carboxylat in 0.3 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 0.6 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Methanol versetzt, über einen Milliporespritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC (Lauf mittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Man erhielt 20 mg (50% d. Th.) der Titel Verbindung . 26 mg (0.04 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (5-oxo -4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide and 5 mg (0.004 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were dissolved under argon in 0.7 ml of 1,2- Dimethoxyethane and stirred for 10 min at RT. To the reaction mixture was added a solution of 47 mg (0.12 mmol) of ferric butyl 4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -phenyl] -piperazine-1 L. Carboxylate added dropwise in 0.3 ml of ethanol and stirred for a further 10 min at RT. After the addition of 0.6 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, the mixture was stirred at RT for 5 min and under reflux for 3 h. The reaction mixture was mixed with a little methanol, filtered through a Millipore syringe filter and separated by means of preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 20 mg (50% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.30 min; MS (ESIneg): m/z = 822 [M-H]". Beispiel 22ALC-MS (Method 1): R t = 1.30 min; MS (ES Ineg): m / z = 822 [MH] " . Example 22A
[(2S)-3-(4'-cyan-2'-methylbiphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat [(2S) -3- (4'-cyano-2'-methylbiphenyl-4-yl) -l-oxo-l- [[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propane 2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 140 mg (0.22 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 53.9 mg (0.33 mmol) (4-Cyan-2-methylphenyl)boronsäure in 2.5 ml DMF wurden mit 0.33 ml (0.67 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 16.3 mg (0.022 mmol) l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung 2 h bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt, mit 10%iger Zitronensäurelösung angesäuert und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde getrocknet über Magnesiumsulfat und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester verrührt und der Feststoff filtriert und am Hochvakuum getrocknet. 45 mg (20% d. Th.,67% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 140 mg (0.22 mmol) 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- ( 2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide and 53.9 mg (0.33 mmol) of (4-cyano-2-methylphenyl) boronic acid in 2.5 ml of DMF were treated with 0.33 ml (0.67 mmol) 2M sodium carbonate solution in Added water and degassed with argon for 5 min. 16.3 mg (0.022 mmol) of l, r-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride was added and the mixture was stirred for 2 h at 120 ° C. in a preheated oil bath. The mixture was filtered through kieselguhr and washed with ethyl acetate. The filtrate was diluted with ethyl acetate and water, acidified with 10% citric acid solution and the phases separated. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was stirred with ethyl acetate and the solid was filtered and dried under high vacuum. 45 mg (20% of theory, 67% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 663 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.11 min; MS (ESIpos): m / z = 663 [M + H] + .
Beispiel 23AExample 23A
yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 1500 mg (2.4 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 837 mg (3.6 mmol) 3-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)anilin in 25 ml DMF wurden mit 3.6 ml (7.2 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt und 5 min mit Argon entgast. 175 mg (0.24 mmol) von l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid wurde zugesetzt und die Mischung über Nacht bei 120°C im vorgeheizten Ölbad gerührt. Der Ansatz wurde über Kieselgur filtriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit Essigsäureethylester und Wasser verdünnt und extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 10%iger Zitronensäurelösung angesäuert und erneut mit Essigsäureethylester gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan verrührt, der Feststoff filtriert und am Hochvakuum getrocknet. 450 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 1500 mg (2.4 mmol) 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- ( 2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide and 837 mg (3.6 mmol) of 3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,2,2-dioxaborolan-2-yl) yl) aniline in 25 ml of DMF were admixed with 3.6 ml (7.2 mmol) of 2M sodium carbonate solution in water and degassed with argon for 5 min. 175 mg (0.24 mmol) of 1, r-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride was added and the mixture was stirred overnight at 120 ° C in a preheated oil bath. The mixture was filtered through kieselguhr and washed with ethyl acetate. The filtrate was diluted with ethyl acetate and water and extracted. The aqueous phase was acidified with 10% citric acid solution and washed again with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was stirred with dichloromethane, the solid was filtered and dried under high vacuum. 450 mg (27% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 653 [M+H]+. Beispiel 24A LC-MS (Method 1): R t = 0.93 min; MS (ESIpos): m / z = 653 [M + H] + . Example 24A
N-(ieri-Butoxycarbonyl)glycylglycyl-N-{ 4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] - methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methy lbiphenyl-4-yl } gly cinamid N- (ieri-butoxycarbonyl) glycylglycyl-N- {4 '- [(2S) -2- {[(trans- - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3 -oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2-methyl-1-biphenyl-4-yl} glycine-amide
Eine Lösung aus 100 mg (0.15 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-(4'-amino-2'-methylbiphenyl-4- yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)mefhyl]- carbamat und 50.7 mg (0.18 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)glycylglycylglycin in 2 ml Essigsäureethylester wurden mit 63.6 μΐ (0.37 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 66.6 mg (0.18 mmol) 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Ai,Ar,Ai',Ai'-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphat versetzt. Es wurde 0.5 ml DMF zugegeben für eine bessere Löslichkeit und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Essigsäureethylester ersetzt. Die wässrige Phase wurde nochmal mit Essigsäureethylester gewaschen. Γη der organischen Phase fiel ein Niederschlag aus, dieser wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Der Feststoff wurde im Hochvakuum getrocknet. 60 mg (41 d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of ieri-butyl - [(1α-α-4- {[(2S) -3- (4'-amino-2'-methylbiphenyl-4-yl)-1-oxo-1 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate and 50.7 mg (0.18 mmol) of N- (tert-butoxycarbonyl) glycylglycylglycine 2 ml of ethyl acetate were mixed with 63.6 μΐ (0:37 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 66.6 mg (0:18 mmol) of 0- (7-azabenzotriazol-l-yl) -A i, A r, A i ', A i' -tetramethyl -uronium hexafluorophosphate. 0.5 ml of DMF was added for better solubility and stirred at RT for 16 h. The contents of the flask were replaced with water and ethyl acetate. The aqueous phase was washed again with ethyl acetate. A precipitate was precipitated from the organic phase, and this was filtered off and washed with ethyl acetate. The solid was dried under high vacuum. 60 mg (41 d.s., 92% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 924 [M+H]+. Beispiel 25A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}sulfonyl^ amino] piperidin- 1 -carboxy lat LC-MS (Method 1): R t = 0.96 min; MS (ESIpos): m / z = 924 [M + H] + . Example 25A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- [[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo 3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl-sulfonyl-amino] -piperidine-1-carboxy-late
91.2 mg (0.36 mmol) Bis(pinacolato)diboran, 145.3 mg (0.33 mmol) ieri-Butyl-4-{ [(4-brom-3- me thylphenyl)sulfonyl] amino } piperidin- 1 -carboxy lat und 70.5 mg (0.72 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 2 ml Toluol vorgelegt, mit 9.8 mg (0.01 mmol) [1, 1-Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex versetzt und für 3 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.8 ml Ethanol aufgenommen und mit 150 mg (0.23 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 9.8 mg (0.01 mmol) 91.2 mg (0.36 mmol) of bis (pinacolato) diborane, 145.3 mg (0.33 mmol) of iperi-butyl-4- {[(4-bromo-3-methylphenyl) sulfonyl] -amino} -piperidine-1-carboxylate and 70.5 mg ( 0.72 mmol) of potassium acetate were initially charged under argon in 2 ml of toluene, admixed with 9.8 mg (0.01 mmol) of [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium dichloromethane complex and stirred at 110 ° C. for 3 h. The mixture was concentrated and dried under high vacuum. The residue was taken up in 2 ml of 1,2-dimethoxyethane and 0.8 ml of ethanol and treated with 150 mg (0.23 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) -amino ] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - N - [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide, 9.8 mg (0.01 mmol)
ferrocenl-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex und 0.24 ml (0.48 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt. Es wurde 16 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 108 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 900 [M+H]+. Beispiel 26A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-(trifluormethyl)biphenyl-4- yl } sulfonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat ferrocenyl dichloropalladium dichloromethane complex and 0.24 ml (0.48 mmol) 2M sodium carbonate solution in water. The mixture was stirred at 110 ° C. for 16 h. The batch was separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 108 mg (50% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ESIpos): m / z = 900 [M + H] + . Example 26A ieri-butyl 4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo -3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl} sulfonyl) amino] piperidine-1-carboxylate
91.2 mg (0.36 mmol) Bis(pinacolato)diboran, 163.4 mg (0.33 mmol) tert-Butyl-4-({ [4-brom-3- (trifluormethyl)phenyl]sulfonyl }amino)piperidin-l -carboxylat und 70.5 mg (0.72 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 2 ml Toluol vorgelegt, mit 9.8 mg (0.01 mmol) [1, 1-Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex versetzt und für 3 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.8 ml Ethanol aufgenommen und mit 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 9.8 mg (0.01 mmol) l, l-Bis-(Diphenylphosphino)- ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex und 0.24 ml (0.48 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt. Es wurde 16 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 32 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. 91.2 mg (0.36 mmol) of bis (pinacolato) diborane, 163.4 mg (0.33 mmol) of tert-butyl 4 - ({[4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyl] sulfonyl} amino) piperidine 1-carboxylate and 70.5 mg (0.72 mmol) of potassium acetate were initially charged under argon in 2 ml of toluene, treated with 9.8 mg (0.01 mmol) of [1, 1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium-dichloromethane complex and stirred for 3 h at 110 ° C. , The mixture was concentrated and dried under high vacuum. The residue was taken up in 2 ml of 1,2-dimethoxyethane and 0.8 ml of ethanol and washed with 150 mg (0.24 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(ira'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) -amino ] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - N - [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide, 9.8 mg (0.01 mmol) of 1,1-bis- (diphenylphosphino) -ferrocene] -dichloropalladium Dichloromethane complex and 0.24 ml (0.48 mmol) 2M sodium carbonate solution in water. The mixture was stirred at 110 ° C. for 16 h. The batch was separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 32 mg (14% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 954 [M+H]+. Beispiel 27A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}sulfonyl^ amino] -2-methylpiperidin- 1 -carboxylat LC-MS (method 1): R t = 1.19 min; MS (ESIpos): m / z = 954 [M + H] + . Example 27A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans- {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo 3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -sulfonyl-amino] -2-methyl-piperidine-1-carboxylate
91.2 mg (0.36 mmol) Bis(pinacolato)diboran, 150 mg (0.33 mmol) ieri-Butyl-4-{ [(4-brom-3- methylphenyl)sulfonyl]amino }-2-methylpiperidin-l-carboxylat und 70.5 mg (0.72 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 2 ml Toluol vorgelegt, mit 9.8 mg (0.01 mmol) [1, 1-Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex versetzt und für 3 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.8 ml Ethanol aufgenommen und mit 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 9.8 mg (0.01 mmol) l, l-Bis-(Diphenylphosphino)- ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex und 0.24 ml (0.48 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt. Es wurde 16 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 104 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 914 [M+H]+. Beispiel 28A ieri-Butyl-(3R)-3- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans-A- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4- yl } sulfonyl)amino]pyrrolidin- 1 -carboxylat 91.2 mg (0.36 mmol) of bis (pinacolato) diborane, 150 mg (0.33 mmol) of ieri-butyl-4- {[(4-bromo-3-methylphenyl) sulfonyl] amino} -2-methylpiperidine-1-carboxylate and 70.5 mg (0.72 mmol) of potassium acetate were initially charged under argon in 2 ml of toluene, treated with 9.8 mg (0.01 mmol) of [1, 1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium-dichloromethane complex and stirred for 3 h at 110 ° C. , The mixture was concentrated and dried under high vacuum. The residue was taken up in 2 ml of 1,2-dimethoxyethane and 0.8 ml of ethanol and washed with 150 mg (0.24 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(ira'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) -amino ] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - N - [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide, 9.8 mg (0.01 mmol) of 1,1-bis- (diphenylphosphino) -ferrocene] - Dichloropalladium dichloromethane complex and 0.24 ml (0.48 mmol) 2M sodium carbonate solution in water. The mixture was stirred at 110 ° C. for 16 h. The batch was separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 104 mg (47% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (method 1): R t = 1.19 min; MS (ESIpos): m / z = 914 [M + H] + . Example 28A ieri-butyl (3R) -3- [({4'- [(2S) -2- {[(trans-A- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} 3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl-sulfonyl) -amino] -pyrrolidine-1-carboxylate
91.2 mg (0.36 mmol) Bis(pinacolato)diboran, 140.5 mg (0.33 mmol) feri-Butyl-(3R)-3-{ [(4-brom-91.2 mg (0.36 mmol) of bis (pinacolato) diborane, 140.5 mg (0.33 mmol) of ferric butyl (3R) -3- {[(4-bromo-
3- methylphenyl)sulfonyl]amino}pyrrolidin-l-carboxylat und 70.5 mg (0.72 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 2 ml Toluol vorgelegt, mit 9.8 mg (0.01 mmol) [1, 1-Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex versetzt und für 3 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.8 ml Ethanol aufgenommen und mit 150 mg (0.23 mmol)3-methylphenyl) sulfonyl] amino} pyrrolidine-1-carboxylate and 70.5 mg (0.72 mmol) of potassium acetate were initially charged under argon in 2 ml of toluene, with 9.8 mg (0.01 mmol) of [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene]. Dichloropalladium-dichloromethane complex and stirred for 3 h at 110 ° C. The mixture was concentrated and dried under high vacuum. The residue was taken up in 2 ml of 1,2-dimethoxyethane and 0.8 ml of ethanol and treated with 150 mg (0.23 mmol).
4- Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(2/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 9.8 mg (0.01 mmol) l, l-Bis-(Diphenylphosphino)- ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex und 0.24 ml (0.48 mmol) 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt. Es wurde 16 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 120 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 886 [M+H] Beispiel 29A ie^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2S)-3-[4'-(methylsulfonyl)-2'-(trifluormethyl)biphenyl-4 4-bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide, 9.8 mg (0.01 mmol) of 1,1-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] -dichloropalladium dichloromethane complex and 0.24 ml (0.48 mmol) of 2M sodium carbonate solution in water. The mixture was stirred at 110 ° C. for 16 h. The batch was separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 120 mg (56% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 1.13 min; MS (ESIpos): m / z = 886 [M + H] Example 29A The Butyl - [(ira-i-4- {[(2S) -3- [4 '- (methylsulfonyl) -2' - (trifluoromethyl) biphenyl-4
(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl 1] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl-1-methyl] carbamate
100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 64.2 mg (0.24 mmol) [4-(Methylsulfonyl)-2-(trifluormethyl)phenyl]boronsäure und 18.44 mg (0.016 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 1.5 ml 1,2-Dimethoxyethan und 0.5 ml Ethanol vorgelegt. Nach Zugabe von 0.5 ml 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser wurde 24 h bei 100°C gerührt. Es wurden 20 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) nachgegeben und für 20 h bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 22 mg (14% d. Th., 80% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. 100 mg (0.16 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (2 / i tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide, 64.2 mg (0.24 mmol) of [4- (methylsulfonyl) -2- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid and 18.44 mg (0.016 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0). were presented in 1.5 ml of 1,2-dimethoxyethane and 0.5 ml of ethanol. After addition of 0.5 ml of 2M sodium carbonate solution in water was stirred at 100 ° C for 24 h. 20 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were added and the mixture was stirred at 110 ° C. for 20 h. The batch was separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 22 mg (14% of theory, 80% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 770 [M+H] LC-MS (Method 1): R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m / z = 770 [M + H]
Beispiel 30A ier^Butyl-{ [ira«i-4-({ (2^-3-[4'-(cyclopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-l -[(2-oxo- 2,3 -dihydro- 1 /i-benzimidazol-5 -yl)amino] propan-2-yl } carbamoy l)cyclohexy 1] methy 1 } carbamat Example 30A butyl {[ira-i-4 - ({(2 ^ -3- [4 '- (cyclopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-l - [(2- oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexy-1-methyl-1-carbamate
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenyl- alaninamid und 98.3 mg (0.37 mmol) [4-(Cyclopropylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 60 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 150 mg (0.24 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- (2- oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenyl-alaninamide and 98.3 mg (0.37 mmol) of [4- (cyclopropylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid in 2 ml of DMSO were 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 77.6 mg (0.7 mmol) of sodium carbonate and 0.37 ml (20.4 mmol) of water was added. The mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. The batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 11). 60 mg (33% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 745.4 [M+H]+. LC-MS (method 5): R t = 1.14 min; MS (ESIpos): m / z = 745.4 [M + H] + .
Beispiel 31 A Example 31A
dmydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat dmydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
H3 Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenyl- alaninamid und 93.7 mg (0.37 mmol) [4-(Dimethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 68 mg (38% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. H 3 To a solution of 150 mg (0.24 mmol) 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- ( 2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenyl-alaninamide and 93.7 mg (0.37 mmol) of [4- (dimethylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid in 2 ml of DMSO 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 77.6 mg (0.7 mmol) of sodium carbonate and 0.37 ml (20.4 mmol) of water. The mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. The batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 11). 68 mg (38% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 733.4 [M+H]+. LC-MS (Method 5): R t = 1.17 min; MS (ESIpos): m / z = 733.4 [M + H] + .
Beispiel 32A ieri-Butyl- { [trans-4-( { (2S)-3 - [4'-(isopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(2-oxo- 2, 3 -dihydro- 1 /i-benzimidazol-5 -yl)amino] propan-2-yl } carbamoy l)cyclohexy 1] methy 1 } carbamat Example 32A ieri-butyl {[trans-4- ({(2S) -3 - [4 '- (isopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [(2-oxo) 2,3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenyl- alaninamid und 99.1 mg (0.37 mmol) [4-(Isopropylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 54 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 150 mg (0.24 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- (2- oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenyl-alaninamide and 99.1 mg (0.37 mmol) of [4- (isopropylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid in 2 ml of DMSO were 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 77.6 mg (0.7 mmol) of sodium carbonate and 0.37 ml (20.4 mmol) of water was added. The mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. The batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 11). 54 mg (29% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 747.4 [M+H] LC-MS (Method 5): R t = 1.17 min; MS (ESIpos): m / z = 747.4 [M + H]
Beispiel 33A ieri-Butyl- { [trans-4-( { (2>S,)-3-[2'-methyl-4'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(2- oxo-2, 3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl } - carbamat Example 33A ieri-butyl {[trans-4- ({(2> S , ) -3- [2'-methyl-4 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-4-yl]-1-oxo 1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2, 3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenyl- alaninamid und 103.7 mg (0.37 mmol) [2-Methyl-4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 63 mg (34% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 150 mg (0.24 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- (2- oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenyl-alaninamide and 103.7 mg (0.37 mmol) of [2-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) -phenyl] boronic acid in 2 ml of DMSO were added 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 77.6 mg (0.7 mmol) of sodium carbonate and 0.37 ml (20.4 mmol) of water. The mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. The batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 11). 63 mg (34% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 759.4 [M+H]+. LC-MS (method 5): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 759.4 [M + H] + .
Beispiel 34A ie^Butyl-{ [ira«i-4-({ (2^-3-[4'-(diethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(2-oxo-2 dmydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat Example 34A The butyl {[ira-i-4 - ({(2 ^ -3- [4 '- (diethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-l - [(2- oxo-2-dmydro-1-i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenyl- alaninamid und 104.5 mg (0.37 mmol) [4-(Diethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 58 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 150 mg (0.24 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- (2- oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenyl-alaninamide and 104.5 mg (0.37 mmol) of [4- (diethylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid in 2 ml of DMSO were added 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 77.6 mg (0.7 mmol) of sodium carbonate and 0.37 ml (20.4 mmol) of water was added. The mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. The batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 11). 58 mg (31% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 761.4 [M+H]+. LC-MS (Method 5): R t = 1.25 min; MS (ESIpos): m / z = 761.4 [M + H] + .
Beispiel 35A ieri-Butyl-{ [ira«1y-4-({ (2lS')-3-[2'-methyl-4'-(methylsulfamoyl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat Example 35A ieri-butyl {[ira «1 y-4 - ({(2 l S ') - 3- [2'-methyl-4' - (methylsulfamoyl) biphenyl-4-yl] -l-oxo-l - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.24 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenyl- alaninamid und 104.5 mg (0.37 mmol) [2-Methyl-4-(methylsulfamoyl)phenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurden 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 77.6 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.37 ml (20.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 9) gereinigt. 24 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 150 mg (0.24 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- (2- oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenyl-alaninamide and 104.5 mg (0.37 mmol) of [2-methyl-4- (methylsulfamoyl) -phenyl] boronic acid in 2 ml of DMSO became 28.2 mg (24.4 μηιοΐ) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 77.6 mg (0.7 mmol) of sodium carbonate and 0.37 ml (20.4 mmol) of water. The mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. The batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 9). 24 mg (14% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 719.4 [M+H]+. Beispiel 36A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-3-{4'-[(2- hydroxyethyl)sulfamoyl]biphenyl-4-yl }-l-oxopropan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat LC-MS (Method 4): R t = 1.06 min; MS (ESIpos): m / z = 719.4 [M + H] + . Example 36A ieri-butyl - [(ira- 1- y-4- {[( 2L S ') - 1- {[4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl ] amino} -3- {4 '- [(2-hydroxyethyl) sulfamoyl] biphenyl-4-yl} -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -L-phenyl- alaninamid und 85.2 mg (0.34 mmol) {4-[(2-Hydroxyethyl)sulfamoyl]phenyl }boronsäure in 2 ml DMSO wurden 26.3 mg (22.7 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 72.3 mg (0.68 mmol) Natriumcarbonat und 0.34 ml (19.0 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es fand keine vollständige Umsetzung statt. Es wurde 0.1 eq. Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) zugegeben und für 2 h in der Mikrowelle bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 21 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 780.3 [M+H]+. To a solution of 150 mg (0.23 mmol) 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (3-chloro-4 / i-1, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -L-phenyl-alaninamide and 85.2 mg (0.34 mmol) of {4 - [(2-hydroxyethyl) sulfamoyl] -phenyl} boronic acid in 2 ml of DMSO were added 26.3 mg (22.7 μηιοΐ) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 72.3 mg (0.68 mmol) of sodium carbonate and 0.34 ml (19.0 mmol) of water. The mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. There was no complete implementation. It was 0.1 eq. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) was added and stirred for 2 h in the microwave at 110 ° C. The batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 10). 21 mg (11% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 1.15 min; MS (ESIpos): m / z = 780.3 [M + H] + .
Beispiel 37A ieri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-3-(2'-methyl-4'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl]carbamat Example 37A ieri-butyl - [(ira «1 y-4- {[(2 S l ') - l- {[4- (3-chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl ] amino} -3- (2'-methyl-4'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.21 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -4-iod-L-phenyl- alaninamid und 70.6 mg (0.32 mmol) { (2-Methyl-4-sulfamoylphenyl)boronsäure in 2 ml DMSO wurden 24.5 mg (21 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 67.5 mg (0.64 mmol) Natriumcarbonat und 0.32 ml (17.7 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es fand keine vollständige Umsetzung statt. Es wurde 0.1 eq. Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) zugegeben und 1 h in der Mikrowelle bei 110°C gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 11) gereinigt. 17 mg (11 % d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 750.4 [M+H]+. Beispiel 38A ie^Butyl (iraw -{ [(2^-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino}-l-oxo-3-(4'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat To a solution of 150 mg (0.21 mmol) Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro -4 / i-1, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] -4-iodo-L-phenyl-alaninamide and 70.6 mg (0.32 mmol) of {(2-methyl-4-sulfamoylphenyl) boronic acid in 2 ml DMSO was added 24.5 mg (21 μηιοΐ) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 67.5 mg (0.64 mmol) of sodium carbonate and 0.32 ml (17.7 mmol) of water. The mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. There was no complete implementation. It was 0.1 eq. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) was added and stirred in the microwave at 110 ° C for 1 h. The batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 11). 17 mg (11% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.79 min; MS (ESIpos): m / z = 750.4 [M + H] + . Example 38A The Butyl (iraw - {[(2 ^ -l- {[4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -1-oxo-3 (4'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -propan-2-yl] -carbamoyl-cyclohexyl-methyl-carbamate
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.21 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] -4-iod-L-phenyl- alaninamid und 90.1 mg (0.32 mmol) 4-(4,4,5,5-Tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)benzolsulfonamid in 2 ml DMSO wurden 24.5 mg (21 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O), 67.5 mg (0.64 mmol) Natriumcarbonat und 0.32 ml (17.7 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Es fand keine vollständige Umsetzung statt. Es wurde 0.1 eq. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) zugegeben und 1 h in der Mikrowelle bei 1 10°C gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 1 1) gereinigt. 19 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 736.4 [M+H]+. To a solution of 150 mg (0.21 mmol) Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (3-chloro 4-i-1, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -4-iodo-L-phenyl-alaninamide and 90.1 mg (0.32 mmol) of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1 , 3,2-dioxaborolan-2-yl) benzenesulfonamide in 2 ml of DMSO were added 24.5 mg (21 μηιοΐ) tetrakis (triphenylphosphine) - palladium (O), 67.5 mg (0.64 mmol) of sodium carbonate and 0.32 ml (17.7 mmol) of water. The mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. There was no complete implementation. It was 0.1 eq. Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) was added and stirred in the microwave at 1 10 ° C for 1 h. The batch was filtered and purified by preparative HPLC (method 11). 19 mg (12% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.73 min; MS (ESIpos): m / z = 736.4 [M + H] + .
Beispiel 39A [(2^-3-[4'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-{ [3-fluor-4-(2/i- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat Example 39A [(2 ^ -3- [4 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l- [[3-fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Zu einer Lösung aus 150 mg (0.23 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid und 89.3 mg (0.35 mmol) [4-(Dimethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in 2 ml DMSO wurden 26.9 mg (23.3 μηιοΐ) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 74.0 mg (0.7 mmol) Natriumcarbonat und 0.35 ml (19.4 mmol) Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde für 90 min bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wurde filtriert und mittels präparativer HPLC (Methode 10) gereinigt. 72 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 150 mg (0.23 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- [3 fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide and 89.3 mg (0.35 mmol) of [4- (dimethylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid in 2 ml of DMSO were added 26.9 mg (23.3 μηιοΐ ) Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 74.0 mg (0.7 mmol) sodium carbonate and 0.35 ml (19.4 mmol) water. The mixture was microwave-treated at 110 ° C for 90 minutes. The batch was filtered and purified by preparative HPLC (Method 10). 72 mg (41% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 763.5 [M+H]+. Beispiel 40A tert-Butyl-[(trans-4- { [(2S)-3-[4'-methoxy-2'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl] - 1-oxo-l -{ [4-(2H- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) methyl] carbamat LC-MS (Method 4): R t = 1.27 min; MS (ESIpos): m / z = 763.5 [M + H] + . Example 40A tert -Butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- [4'-methoxy-2 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-l - {[4- (4-yl) 2H-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 100 mg (0.16 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid in 1.4 ml 1,2- Dimethoxyethan wurden unter Argon mit 18.4 mg (0.016 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) versetzt und 10 min nachgerührt. 105.3 mg (0.48 mmol) [4-Methoxy-2- (trifluormethyl)phenyl]boronsäure in 0.5 ml Ethanol wurden zugetropft und 10 min bei RT nachgerührt. Anschließend wurde die Mischnung mit 1.2 ml 2M Natriumcarbonat-Lösung in Wasser versetzt. Es wurde 3 h bei Rückfluss gerührt. Der Ansatz wurde mit etwas Methanol verdünnt, filtriert und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. 83 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 100 mg (0.16 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- ( 2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide in 1.4 ml of 1,2-dimethoxyethane were treated under argon with 18.4 mg (0.016 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) and stirred for 10 min. 105.3 mg (0.48 mmol) of [4-methoxy-2- (trifluoromethyl) phenyl] boronic acid in 0.5 ml of ethanol were added dropwise and the mixture was stirred at RT for 10 min. Subsequently, the mixture was mixed with 1.2 ml of 2M sodium carbonate solution in water. It was stirred at reflux for 3 h. The reaction was diluted with a little methanol, filtered and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. 83 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 722 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 722 [M + H] + .
Beispiel 41 A Example 41A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid 4-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro- l, 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalaninamide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanin (1000 mg, 2 mmol) und 3-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-5-on (403 mg, 2 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.9 ml, 5 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 1580 mg, 5 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (1200 ml) eingerührt, mit Wasser (150 ml) und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 540 mg (38% d. Th., 94% Reinheit) der Titel Verbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.68 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.46 - 1.76 (m, 4 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 2.65 - 3.07 (m, 4 H), 4.56 - 4.71 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.72 - 7.84 (m, 4 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 12.86 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 640 [M-H]\ Beispiel 42A A solution of 4-bromo-N - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (1000 mg, 2 mmol) and 3- (4-aminophenyl ) -4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-5-one (403 mg, 2 mmol) in dimethylformamide (15 mL) was added N, N -diisopropylethylamine (0.9 mL, 5 mmol). The suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 1580 mg, 5 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was stirred into ethyl acetate (1200 ml), washed with water (150 ml) and once with aqueous saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed. The crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 540 mg (38% of theory, 94% purity) of the title compound were obtained. : H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.68-0.98 (m, 2H), 1.05-1.31 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.46-1.76 (m, 4H), 1.98 - 2.15 (m, 1H), 2.65 - 3.07 (m, 4H), 4.56 - 4.71 (m, 1H), 6.71 - 6.83 (m, 1H), 7.25 (d, 2H ), 7.47 (d, 2H), 7.72-7.84 (m, 4H), 8.10-8.20 (m, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.86 (br, s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.12 min; MS (ESIneg): m / z = 640 [MH] \ Example 42A
4-Brom-N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl]-3-(trifluormethyl)benzolsulfonamid 4-bromo-N- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -3- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide
4-Brom-3-(trifluormethyl)benzolsulfonylchlorid (500 mg, 1.55 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit /V,/V-Dimethylcyclohexan-l,4-diamin (286 mg, 2.0 mmol) sowie N,N-Diisopropylethylamin (0.67 ml, 3.9 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, in Dichlormethan aufgenommen und zweimal mit wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen wurden einmal mit Dichlormethan reextrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Waters Autopurificationsystem: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100; XBrigde C18 5μηι 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%ig), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8 min 45-70% B; Fluss: 70 ml/min). Man erhielt 164 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 1.12 (m, 4 H), 1.58 - 1.72 (m, 4 H), 1.92 - 2.01 (m, 1 H), 2.07 (s, 6 H), 2.86 - 3.00 (m, 1 H), 7.97 (m, 2 H), 8.09 - 8.17 (m, 2 H). Dissolve 4-bromo-3- (trifluoromethyl) benzenesulfonyl chloride (500mg, 1.55mmol) in dichloromethane (10mL), cool to 0 ° C and add / V, / V-dimethylcyclohexane-1,4-diamine (286mg). 2.0 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.67 ml, 3.9 mmol). The reaction mixture was stirred at RT overnight, taken up in dichloromethane and washed twice with aqueous saturated ammonium chloride solution. The combined aqueous phases were reextracted once with dichloromethane. The combined organic phases were washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was chromatographed via HPLC (Waters autopurification system: Pump 254, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100, XBrigde C18 5μηι 100 mm x 30 mm, eluent A: water + 0.2% ammonia (32%)). Eluent B: acetonitrile; gradient: 0-8 min 45-70% B, flow: 70 ml / min). 164 mg (25% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 1.12 (m, 4H), 1.58-1.72 (m, 4H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.07 (s, 6H) , 2.86 - 3.00 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 8.09 - 8.17 (m, 2H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 431.1 [M+H]+. Beispiel 43A LC-MS (Method 4): R t = 0.89 min; MS (ESIpos): m / z = 431.1 [M + H] + . Example 43A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid 4-Bromo-Na / i / ia - [(i ~ i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl-N- (2-oxo-2,3-dihydro-1-i) benzimidazol-5-yl) -L-phenylalaninamide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (5000 mg, 10 mmol) und 5-Amino-l,3-dihydro-2/i-benzimidazol-2-on (1851 mg, 12 mmol) in Essigsäureethylester (70 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (4.5 ml, 26 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 7898 mg, 12 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid (20 ml) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (600 ml) eingerührt, dreimal mit Wasser (300 ml) und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung (250 ml) gewaschen. Der Niederschlag in der organischen Phase wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde entfernt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4021 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 4-bromo-N - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (5000 mg, 10 mmol) and 5-amino -l, 3-dihydro-2 / i-benzimidazol-2-one (1851mg, 12mmol) in ethyl acetate (70mL) was added with N, N -diisopropylethylamine (4.5mL, 26mmol). The suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 7898 mg, 12 mmol) and until to the solution with dimethylformamide (20 ml) and then stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was stirred into ethyl acetate (600 ml), washed three times with water (300 ml) and once with aqueous saturated sodium chloride solution (250 ml). The precipitate in the organic phase was filtered off and washed with ethyl acetate. The solvent of the filtrate was removed and the residue was dried under high vacuum. 4021 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = ppm 0.68 - 0.89 (m, 2 H), 1.17 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.66 (m, 4 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.74 (m, 3 H), 2.93 - 3.07 (m, 1 H), 3.98 - 4.09 (dd, 1 H), 4.52 - 4.66 (dd, 1 H), 6.72 - 6.88 (m, 2 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 8.10 (d, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 612 [M-H]". Beispiel 44A Ή NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = ppm 0.68-0.89 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.66 (m, 4H), 2.02 - 2.15 (m, 1H), 2.74 (m, 3H), 2.93 - 3.07 (m, 1H), 3.98 - 4.09 (dd, 1H), 4.52 - 4.66 (dd, 1H), 6.72 - 6.88 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38-7.53 (m, 3H), 8.10 (d, 1H), 10.04 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.59 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.00 min; MS (ES Ineg): m / z = 612 [MH] " . Example 44A
N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo-23- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L- phenylalaninamid Na / j / ia - [(ira "i-4- {[(ier ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- (2-oxo-23-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl ) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -L-phenylalanine amide
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (5.0 g, 8.1 mmol) und Bis(pinakolato)- diboran (3.1 g, 12.2 mmol) wurden in 60 ml Dimethylsulfoxid gelöst, mit Argon entlüftet und überschichtet. Die Reaktionsmischung wurde mit l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen- dichloropalladium(II) (332 mg, 0.41 mmol) und Kaliumacetat (2.4 g 24.4 mmol) versetzt, 4 h bei 110°C gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt. 4-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1: 1) benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide (5.0 g, 8.1 mmol) and bis (pinacolato) diborane (3.1 g, 12.2 mmol) were dissolved in 60 ml dimethylsulfoxide, vented with argon and overlaid. The reaction mixture was admixed with 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-dichloropalladium (II) (332 mg, 0.41 mmol) and potassium acetate (2.4 g, 24.4 mmol), stirred at 110 ° C. for 4 h and then reacted further as the crude product.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 662.5 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.27 min; MS (ESIpos): m / z = 662.5 [M + H] + .
Beispiel 45A ieri-Butyl- { [trans-4-( { (25)-3-[4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl] sulfamoyl } -2'-(trifluormethyl)- biphenyl-4-yl] -1 -oxo- 1 -[(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2- yl } carbamoyl)cyclohexyl] methyl } carbamat Example 45A ieri-butyl {[trans-4- ({(25) -3- [4'- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] sulfamoyl} -2 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] - 1 -oxo-1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-L- phenylalaninamid (150 mg, 0.23 mmol) und 4-Brom-N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl]-3- (trifluormethyl)benzolsulfonamid (107 mg, 0.25 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (2 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (26 mg, 0.022 mmol), Natriumcarbonat (72 mg, 0.68 mmol) und Wasser (0.34 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, mit l,l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro- palladium(II) (9 mg, 0.01 mmol) versetzt und weitere 2 h bei 110°C in der Mikrowelle gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 34 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung. Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazole-5 -yl) -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.23 mmol) and 4-bromo-N- [4- (Dimethylamino) cyclohexyl] -3- (trifluoromethyl) benzenesulfonamide (107mg, 0.25mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (2mL) and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (26mg, 0.022mmol), sodium carbonate (72mg, 0.68mmol). and water (0.34 ml). The reaction mixture was stirred for 90 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), admixed with 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloro palladium (II) (9 mg, 0.01 mmol) and at 110 ° C. for a further 2 h stirred in the microwave. The reaction mixture was purified by chromatography via HPLC (Method 8). 34 mg (17% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 884.6 [M+H]+. Beispiel 46A LC-MS (Method 4): R t = 0.99 min; MS (ESIpos): m / z = 884.6 [M + H] + . Example 46A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(3-oxo- 2,3 -dihydro- 1 /i-indazol-6-yl) -L-pheny lalaninamid 4-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- (3-oxo-2,3-dihydro-1 / i -indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin und 6-Amino-l,2-dihydro-3/i-indazol-3-on in Essigsäureethylester wird mit Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wird mit einer 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid) versetzt und dann über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titelverbindung A solution of 4-bromo-N - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -L-phenylalanine and 6-amino-1,2-dihydro- 3 / i-indazol-3-one in ethyl acetate is treated with Ν, Ν-diisopropylethylamine. The reaction mixture is admixed with a 2,4,6-tripropyl-1,3,5,4,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide) and then stirred at RT overnight , The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. The title compound is obtained
Beispiel 47A ieri-Butyl-{ [ira«.y-4-({ (2lS,)-3-[4'-(cyclopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat Example 47A ieri-butyl {[ira-.y-4 - ({(2 l S , ) -3- [4 '- (cyclopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-1-one [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [4- (Cyclopropylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. To a solution of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- (3-oxo-2,3 -dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide and [4- (cyclopropylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid in DMSO are added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), sodium carbonate and water. The mixture is for 1 to 3 Hours at 110 ° C in the microwave. The batch is filtered and purified by preparative HPLC. The title compound is obtained.
Beispiel 48A ieri-Butyl-{ [ira«1y-4-({ (2lS')-3-[4'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(3-oxo-2,3- dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat Example 48A ieri-butyl {[ira «1 y-4 - ({(2 l S ') - 3- [4' - (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-l- [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
H3 H 3
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [4- (Dimethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. To a solution of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- (3-oxo-2,3 -dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide and [4- (dimethylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid in DMSO are added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), sodium carbonate and water. The mixture is microwaved for 1 to 3 hours at 110 ° C. The batch is filtered and purified by preparative HPLC. The title compound is obtained.
Beispiel 49A ieri-Butyl- { \trans- -( { (2S)-3- [4'-(isopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat Example 49A ieri-butyl {\ trans- - ({(2S) -3- [4 '- (isopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [(3-oxo-2 , 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [4- (Isopropylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. To a solution of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- (3-oxo-2,3 -dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide and [4- (isopropylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid in DMSO are added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), sodium carbonate and water. The mixture is microwaved for 1 to 3 hours at 110 ° C. The batch is filtered and purified by preparative HPLC. The title compound is obtained.
Beispiel 50A ieri-Butyl- { [trans-4-( { (2>S,)-3-[2'-methyl-4'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat Example 50A ieri-butyl {[trans-4- ({(2> S , ) -3- [2'-methyl-4 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo) 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [2-Mefhyl- 4-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)phenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. To a solution of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- (3-oxo-2,3 -dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide and [2-methyl-4- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) phenyl] boronic acid in DMSO become tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), sodium carbonate and water added. The mixture is microwaved for 1 to 3 hours at 110 ° C. The batch is filtered and purified by preparative HPLC. The title compound is obtained.
Beispiel 51 A ie^Butyl-{ [ira«Ä-4-({ (2,S,)-3-[4'-(diethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(3-oxo-2,3- dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat Example 51 ethyl / butyl {[ira] Ä4 - ({(2, S , ) -3- [4 '- (diethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-1-one [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [4- (Diethylsulfamoyl)-2-methylphenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 110°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titelverbindung. Beispiel 52A ie^Butyl-{ [ira«i-4-({ (2^-3-[2'-methyl-4'-(methylsulfamoyl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(3- dmydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat To a solution of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- (3-oxo-2,3 -dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide and [4- (diethylsulfamoyl) -2-methylphenyl] boronic acid in DMSO are added tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O), sodium carbonate and water. The mixture is microwaved for 1 to 3 hours at 110 ° C. The batch is filtered and purified by preparative HPLC. The title compound is obtained. Example 52A The butyl {[ira-i-4 - ({(2 ^ -3- [2'-methyl-4 '- (methylsulfamoyl) biphenyl-4-yl] -l-oxo-1 - [(3 - dmydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Zu einer Lösung aus 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid und [2-Mefhyl- 4-(methylsulfamoyl)phenyl]boronsäure in DMSO werden Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O), Natriumcarbonat und Wasser zugegeben. Das Gemisch wird für 1 bis 3 Stunden bei 1 10°C in der Mikrowelle behandelt. Der Ansatz wird filtriert und mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält die Titel Verbindung. To a solution of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- (3-oxo-2,3 -dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide and [2-methyl-4- (methylsulfamoyl) phenyl] boronic acid in DMSO are added tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (O), sodium carbonate and water. The mixture is treated for 1 to 3 hours at 1 10 ° C in the microwave. The batch is filtered and purified by preparative HPLC. You get the title compound.
Ausführungsbeispiele embodiments
Allgemeine Arbeitsvorschrift 1  General working procedure 1
Eine Lösung des ieri-Butylesters in 3 bis 4.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 10 bis 20 eq. 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bis 9 Tage bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 1,4-Dioxan oder Acetonitril nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet oder alternativ das Rohprodukt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit einigen Tropfen 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. A solution of the ieri-butyl ester in 3 to 4.5 ml of 1,4-dioxane was mixed with 10 to 20 eq. 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 4 h to 9 days at RT. The precipitate was filtered off, washed with 1,4-dioxane or acetonitrile and then dried under high vacuum or, alternatively, the crude product separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined, mixed with a few drops of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum.
Beispiel 1 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - [2'-methyl-4'-(piperidin-4-ylsulfamoyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 1 iraws-4- (aminomethyl) -N- [(2S) -3 - [2'-methyl-4 '- (piperidin-4-ylsulfamoyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - {[ 4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 21 mg (0.023 mmol) feri-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(iraM.y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)-carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}sulfonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 1.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.06 ml (0.23 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch konzentriert und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 3 mg (16% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of 21 mg (0.023 mmol) of feri-butyl-4 - [({4 '- [(2S) -2- {[(iraM.y-4- {[(fer-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -sulfonyl) -amino] -piperidine-1-one carboxylate in 1.0 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.06 ml (0.23 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The reaction mixture was then concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 7). 3 mg (16% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 0.75 - 0.96 (m, 2 H), 1.07 - 1.41 (m, 5 H), 1.49 - 1.61 (m, 3 H), 1.62 - 1.79 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.56 (d, 2 H), 2.81 - 2.96 (m, 3 H), 3.00 - 3.12 (m, 3 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.30 - 7.40 (m, 3 H), 7.56 (d, 2 H), 7.60 - 7.66 (m, 1 H), 7.67 - 7.71 (m, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 10.04 (s, 1 H), einige Signale durch Lösemittel und Wassersignale verdeckt. : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 0.75-0.96 (m, 2H), 1.07-1.41 (m, 5H), 1.49-1.61 (m, 3H), 1.62-1.79 (m , 3H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.56 (d, 2H), 2.81 - 2.96 (m, 3H), 3.00-3.12 (m, 3H), 4.65-4.77 (m, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.56 (d, 2H), 7.60-7.66 ( m, 1H), 7.67 - 7.71 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.11 (d, 1H), 10.04 (s, 1H), some signals masked by solvents and water signals.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 700.5 [M+H-HC1]+ Beispiel 2 ira«.y-4-(Aminomethyl)-/V- [(25)- 1 -oxo-3- [4'-(piperazin- 1 -yl)biphenyl-4-yl] - 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid LC-MS (method 5): R t = 0.67 min; MS (ESIpos): m / z = 700.5 [M + H-HC1] + Example 2 ira ".y-4- (aminomethyl) - / V- [(25) - 1 -oxo-3- [4 '- ( piperazine-1-yl) biphenyl-4-yl] - 1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 86 mg (0.09 mmol) ieri-Butyl-4-{4'-[(2S)-2-{ [(iraM.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - biphenyl-4-yl}piperazin-l-carboxylat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.23 ml (0.93 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 4 h bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.23 ml (0.93 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 1,4-Dioxan nachgewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde in Methanol aufgenommen, durch einen Millipore-Spritzenfilter filtriert und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit einigen Tropfen 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 35 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 86 mg (0.09 mmol) of iperi-butyl-4- {4 '- [(2S) -2- {[(iraM.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl ] amino} -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -biphenyl-4-yl} -piperazine-1-carboxylate in 3 ml of 1,4-dioxane was added 0.23 ml (0.93 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 4 h at RT. After the addition of another 0.23 ml (0.93 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane, the reaction mixture was stirred at RT overnight. The precipitate was filtered off, washed with 1,4-dioxane and then dried under high vacuum. The crude product was taken up in methanol, filtered through a Millipore syringe filter and separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined, mixed with a few drops of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 35 mg (55% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.13-1.32 (m, 2H), 1.41-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.16-3.27 (m, 4H), 3.33-3.44 (m, 4H), 4.66-4.72 (m, IH), 7.04 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.47-7.58 (m, 4H), 7.76- 7.90 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.28 (d, IH), 9.16 (bs, 2H), 10.60 (s, IH). : H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.13-1.32 (m, 2H), 1.41-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H ), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.57-2.67 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.16-3.27 (m, 4H), 3.33-3.44 (m, 4H), 4.66-4.72 (m, IH), 7.04 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.47-7.58 (m, 4H), 7.76-7.90 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.28 (d, IH), 9.16 (bs, 2H), 10.60 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 1): R t = 0.57 min; MS (ESIpos): m / z = 606 [M + H-HC1] +
Beispiel 3 ira«.y-4-(Aminomethyl)-/V-[(2lS,)-3-[4'-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol- 5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cy clohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 3 ira ".y-4- (aminomethyl) - / V - [(2 l S) -3- [4 '- (2-methoxyethoxy) biphenyl-4-yl] -l-oxo-l- {[ 4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cy clohexanecarboxamide hydrochloride
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 wurde ieri-Butyl-[(iraws-4-{ [(2S)-3-[4'-(2-mefhoxy- ethoxy)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat (80 mg, 0.12 mmol) zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhielt 68 mg (87% d. Th.). According to general procedure 1, ieri-butyl - [(iraws-4- {[(2S) -3- [4 '- (2-mehoxyethoxy) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - {[ 4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate (80 mg, 0.12 mmol) was added to the title compound. 68 mg (87% of theory) were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84-0.98 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.39-1.64 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 3H), 2.08-2.19 (m, IH), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.91 (dd, IH), 3.09 (dd, IH), 3.31 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 2H), 4.66-4.74 (m, IH), 6.99 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.45-7.60 (m, 4H), 7.65-7.85 (m, 5H), 8.01 (d, 2H), 8.23 (d, IH), 10.54 (s, IH). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.84-0.98 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.39-1.64 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 3H) , 2.08-2.19 (m, 2H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.91 (dd, IH), 3.09 (dd, IH), 3.31 (s, 3H), 3.63-3.68 (m, 2H), 4.07 -4.14 (m, 2H), 4.66-4.74 (m, IH), 6.99 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.45-7.60 (m, 4H), 7.65-7.85 (m, 5H), 8.01 (d, 2H), 8.23 (d, IH), 10.54 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 596 [M+H-HC1]+ Beispiel 4 LC-MS (Method 1): R t = 0.79 min; MS (ESIpos): m / z = 596 [M + H-HC1] + Example 4
/raws-4-(Aminomethyl)-.V- [(2,S,)-3-[4'-(4-methylpiperazin- 1 -yl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid /raws-4- (aminomethyl) -V- [(2, S , ) -3- [4 '- (4-methylpiperazin-1-yl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - {[ 4- (2H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift 1 wurden ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-[4'-(4- methylpiperazin- 1 -yl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat (108 mg, 0.13 mmol) zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhielt 82 mg (88% d. Th.). According to general procedure 1, ieri-butyl - [(ira «A-4- {[(2S) -3- [4 '- (4-methylpiperazin-1-yl) biphenyl-4-yl] -1-oxo) 1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate (108 mg, 0.13 mmol) was the title compound. 82 mg (88% of theory) were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.14-1.33 (m, 2H), 1.40-1.66 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.03-3.21 (m, 5H), 3.48 (d, 2H), 3.87 (d, 2H), 4.66-4.73 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.72-7.96 (m, 4H), 8.02 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 10.56-10.70 (m, 2H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.14-1.33 (m, 2H), 1.40-1.66 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.82 (d, 3H), 2.91 (dd, 1H), 3.03-3.21 (m, 5H), 3.48 (d, 2H), 3.87 ( d, 2H), 4.66-4.73 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.50-7.60 (m, 4H), 7.72-7.96 (m, 4H), 8.02 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 10.56-10.70 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 620 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 1): R t = 0.56 min; MS (ESIpos): m / z = 620 [M + H-HC1] +
Beispiel 5 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-Ar-[(2^-3-[4'-(morpholin-4-yl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid Example 5 ira "Ä-4- (aminomethyl) -A r - [(2 ^ -3- [4 '- (morpholin-4-yl) biphenyl-4-yl] -l-oxo-l- {[4- yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift Iwurden 54 mg (0.07 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2S)-3- [4'-(morpholin-4-yl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Hydrochlorid zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhielt 34 mg (81% d. Th.). In general procedure I, 54 mg (0.07 mmol) of tert-butyl - [(ira "5-4- {[(2S) -3- [4 '- (morpholin-4-yl) biphenyl-4-yl] -1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate hydrochloride to give the title compound. 34 mg (81% of theory) were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.32 (m, 2H), 1.40-1.64 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.13-3.22 (m, 4H), 3.74-3.81 (m, 4H), 4.65-4.74 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.49-7.58 (m, 4H), 7.75- 7.90 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 10.60 (s, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.32 (m, 2H), 1.40-1.64 (m, 2H), 1.69-1.81 (m, 3H) , 2.10-2.20 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.13-3.22 (m, 4H), 3.74-3.81 (m, 4H) , 4.65-4.74 (m, 1H), 7.07 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.49-7.58 (m, 4H), 7.75-7.90 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 10.60 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 607 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 1): R t = 0.76 min; MS (ESIpos): m / z = 607 [M + H-HC1] +
Beispiel 6 Example 6
/raws-4-(Aminomethyl)-.V- { (2S)-l -oxo- 1 - { [4-(5-oxo-4,5-dihydro- 1 ,2,4-oxadiazol-3- yl)phenyl]amino }-3-[4'-(piperazin-l-yl)biphenyl-4-yl]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-/raws-4-(aminomethyl) -V- {(2S) -1-oxo-1 - {[4- (5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] amino} -3- [4 '- (piperazin-1-yl) biphenyl-4-yl] propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift lwurden 16 mg (0.02 mmol) ieri-Butyl-4-{4'-[(2S)-2- { [(trans-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(5-oxo- 4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino }propyl]biphenyl-4-yl}piperazin-l-carboxylat zur Titelverbindung umgesetzt. Man erhielt 7 mg (56% d. Th.). According to the general procedure, 16 mg (0.02 mmol) of iperi-butyl-4- {4 '- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (5-oxo-4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-3-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -biphenyl-4-yl} -piperazine- l-carboxylate to give the title compound. 7 mg (56% of theory) were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.84-0.98 (m, 2H), 1.13-1.33 (m, 2H), 1.41-1.65 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 3.18-3.27 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 4H), 4.65-4.72 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.74- 7.89 (m, 6H), 8.27 (d, 1H), 9.11 (bs, 1H), 10.62 (s, 1H), 12.93 (s, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.84-0.98 (m, 2H), 1.13-1.33 (m, 2H), 1.41-1.65 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 3H) , 2.10-2.20 (m, 1H), 2.57-2.68 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.07 (dd, 1H), 3.18-3.27 (m, 4H), 3.36-3.45 (m, 4H) , 4.65-4.72 (m, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.50-7.58 (m, 4H), 7.74- 7.89 (m, 6H), 8.27 (d, 1H), 9.11 (bs, 1H), 10.62 (s, 1H), 12.93 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 622 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 1): R t = 0.61 min; MS (ESIpos): m / z = 622 [M + H-HC1] +
Beispiel 7 Example 7
Methyl-4'-[(2^-2-({ [iraws-4-(aminomethyl)cycloh^ Methyl 4 '- [(2 ^ -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cycloh ^
5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-4-carbonsäure-Hydrochlorid 5-yl) phenyl] amino} propyl] biphenyl-4-carboxylic acid hydrochloride
Eine Lösung von 50 mg (0.06 mmol) Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] - biphenyl-4-carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.24 ml (0.94 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.20 ml (0.79 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde nochmals über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 40 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 50 mg (0.06 mmol) of methyl 4 '- [(2S) -2- {[(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -biphenyl-4-carboxylate in 2 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.24 ml (0.94 mmol ) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After the addition of another 0.20 ml (0.79 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane was stirred again at RT overnight. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 40 mg (94% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.65 (m, 2 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.09 - 2.22 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.88 - 3.01 (m, 1 H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.63 - 7.89 (m, 9 H), 7.97 - 8.08 (m, 4 H), 8.27 (d, 1 H), 10.58 (s, 1 H) : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 0.83-1.00 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 2H), 1.39-1.65 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 3H), 2.09-2.22 (m, 1H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.88-3.01 (m, 1H), 3.07-3.18 (m, 1H), 3.87 (s, 3H ), 4.68-4.79 (m, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.63-7.89 (m, 9H), 7.97-8.08 (m, 4H), 8.27 (d, 1H), 10.58 ( s, 1H)
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H-HC1]+ Beispiel 8 LC-MS (Method 1): R t = 0.75 min; MS (ESIpos): m / z = 580 [M + H-HC1] + Example 8
ira«i-4-(Aminomethyl)-N-[(2S)-l-oxo-3-[4'-(piperidin-4-ylsulfamoyl)-2'-(trifluorm ira "i-4- (aminomethyl) -N - [(2S) -l-oxo-3- [4 '- (piperidin-4-ylsulfamoyl) -2' - (trifluorm
4-yl] - 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxarnid-Hydrochlorid  4-yl] - 1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 28.4 mg (0.03 mmol) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl) - phenyl] amino jpropyl] -2-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl } sulfonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat in 1.5 ml Dioxan wurden 0.1 ml (0.44 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 9 Tage bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, in 1 ml DMF aufgenommen und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotations Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 19 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 28.4 mg (0.03 mmol) of tert-butyl 4 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl}} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino] propyl] -2- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl} sulfonyl) amino] piperidine 1-Carboxylate in 1.5 ml of dioxane was added 0.1 ml (0.44 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 9 days at RT. The precipitated product was filtered off with suction, taken up in 1 ml of DMF and separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 19 mg (76% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 754 [M+H-HC1]+ Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 3 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.55 - 1.63 (m, 3 H), 1.76 (m, 5 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.83 - 3.02 (m, 3 H), 3.17 (m, 3 H), 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 4 H), 8.02 (d, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.55 (br. s, 1 H), 8.73 (br. s, 1 H), 10.57 (s, 1 H). Beispiel 9 LC-MS (Method 1): R t = 0.63 min; MS (ESIpos): m / z = 754 [M + H-HCl] + Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.11-1.35 (m, 3H) 1.42 - 1.53 (m, 1H), 1.55 - 1.63 (m, 3H), 1.76 (m, 5H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 2.60 - 2.68 (m, 2H), 2.83 - 3.02 (m, 3H), 3.17 (m, 3H), 3.36- 3.49 (m, 2H), 4.72-4.81 (m, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.43 (d, 2H ), 7.60 (d, 1H), 7.76-7.86 (m, 4H), 8.02 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.30 (d, 1H ), 8.34 (d, 1H), 8.55 (brs s, 1H), 8.73 (brs s, 1H), 10.57 (s, 1H). Example 9
Glycylglycyl-N- { 4'- [(2S)-2-( { [iraws-4-(am Glycylglycyl-N- {4'- [(2S) -2- ({[iraws-4- (am
(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propyl] -2-methylbipheny 1-4-yl } glycinamid-Hydrochlorid  (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl 1] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-1-4-yl} glycinamide hydrochloride
Eine Lösung von 60 mg (0.06 mmol) N-(ieri-Butoxycarbonyl)glycylglycyl-N-{4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä- 4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}glycinamid in 0.8 ml Tetrahydrofuran wurde mit 0.5 ml (2.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Der erhaltene Feststoff wurde in 0.5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0.5 ml (2.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril/Ethanol (4: 1 bis 3: 1) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 16 mg (29% d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 60 mg (0.06 mmol) of N- (ieri-butoxycarbonyl) -glycylglycyl-N- {4 '- [(2S) -2- [[ira-Ä- 4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl } cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} glycinamide in 0.8 ml of tetrahydrofuran with 0.5 ml (2.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 16 h at RT and the solvent was removed. The solid obtained was dissolved in 0.5 ml of tetrahydrofuran, admixed with 0.5 ml (2.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The resulting solid was washed with acetonitrile / ethanol (4: 1 to 3: 1) and dried under high vacuum. 16 mg (29% of theory, 88% purity) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.75 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.36 (m, 2 H), 1.40 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 1.84 (m, 4 H), 2.02 - 2.26 (m, 4 H), 2.58 - 2.72 (m, 2 H), 2.96 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 3.52 - 3.69 (m, 2 H), 3.91 (m, 4 H), 4.60 - 4.87 (m, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.44 - 7.57 (m, 2 H), 7.71 - 8.20 (m, 11 H), 8.24 - 8.33 (m, 1 H), 8.43 (m, 1 H), 8.74 (m, 1 H), 10.01 (br. s., 1 H), 10.55 (br. s., 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ = 0.75-1.00 (m, 2H), 1.08-1.36 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.66-1.84 (m, 4 H), 2.02 - 2.26 (m, 4H), 2.58 - 2.72 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 3.52 - 3.69 (m, 2H), 3.91 (m, 4H), 4.60-4.87 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.44-7.57 (m, 2H) , 7.71-8.20 (m, 11H), 8.24-8.33 (m, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.74 (m, 1H), 10.01 (br, s, 1H), 10.55 ( br., p. 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 722 [M+H-HC1]+ Beispiel 10 ira«i-4-(Aminomethyl)-N-[(2S)-3-(2'-methyl-4'-{ [(2-methylpiperidin-4-y LC-MS (Method 1): R t = 0.57 min; MS (ESIpos): m / z = 722 [M + H-HC1] + Example 10 Iramethyl 4- (aminomethyl) -N - [(2S) -3- (2'-methyl-4 '- {[(2-methylpiperidin-4-y
yl)-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid yl) -1-oxo-1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 99 mg (0.1 mmol) feri-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(ira«.y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl) - phenyl] amino jpropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl } sulfonyl)amino] -2-methylpiperidin- 1 -carboxylat in 4.5 ml Dioxan wurden 0.4 ml (1.6 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 10 Tage bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, in 1 ml DMF aufgenommen und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotations Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 58 mg (85% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 99 mg (0.1 mmol) of feri-butyl-4 - [({4 '- [(2S) -2- [[ira-.y-4- {[(fer-butoxycarbonyl) -amino] -methyl 1 } cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -sulfonyl) -amino] - 2-Methylpiperidine-1-carboxylate in 4.5 ml of dioxane was added 0.4 ml (1.6 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 10 days at RT. The precipitated product was filtered off with suction, taken up in 1 ml of DMF and separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 58 mg (85% of theory, 90% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIpos): m/z = 714 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 1): R t = 0.60 min; MS (ESIpos): m / z = 714 [M + H-HC1] +
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.18 (d, 3 H), 1.21 - 1.63 (m, 5 H), 1.74 (m, 4 H), 1.82 - 1.90 (m, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.80 - 2.92 (m,Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.82-1.01 (m, 2H), 1.18 (d, 3H), 1.21-1.63 (m, 5H), 1.74 (m, 4H), 1.82 - 1.90 (m, 1H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.80 - 2.92 (m,
1 H), 2.92 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 3 H), 3.29 - 3.41 (m, 1 H), 4.59 - 4.84 (m, 1 H), 7.29 (d,1 H), 2.92 - 3.01 (m, 1H), 3.08 - 3.22 (m, 3H), 3.29 - 3.41 (m, 1H), 4.59 - 4.84 (m, 1H), 7.29 (d,
2 H), 7.34 - 7.45 (m, 3 H), 7.63 - 7.76 (m, 2 H), 7.84 (m, 5 H), 7.96 - 8.08 (m, 3 H), 8.32 (d, 1 H), 8.50 - 8.72 (m, 1 H), 9.00 (br. d, 1 H), 10.58 (s, 1 H). Beispiel 11 2H), 7.34-7.45 (m, 3H), 7.63-7.76 (m, 2H), 7.84 (m, 5H), 7.96-8.08 (m, 3H), 8.32 (d, 1H), 8.50 - 8.72 (m, 1H), 9.00 (brd, 1H), 10.58 (s, 1H). Example 11
Methyl-4'-[(2S)-2-({ Methyl 4 '- [(2S) -2 - ({
5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-chlorbiphenyl-4-carboxylat-Hydrochlorid  5 -yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylate hydrochloride
Zu einer Lösung aus 26 mg (36 μηιοΐ) Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-chlorbiphenyl-4-carboxylat in 2 ml Dioxan wurden 136 μΐ (0.55 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 4 Tage bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 22 mg (81% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 26 mg (36 μηιοΐ) of methyl 4 '- [(2S) -2- {[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino] propyl] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylate in 2 ml dioxane was added 136 μM (0.55 mmol) 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 4 days at RT. The precipitated product was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 22 mg (81% of theory, 93% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 616 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 1): R t = 0.79 min; MS (ESIpos): m / z = 616 [M + H-HC1] +
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 0.98 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 3 H), 2.10 - 2.22 (m, 1 H), 2.63 (t, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 7.41 (d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.53 (d, 1 H), 7.75 (br. s, 3 H), 7.84 (d, 2 H), 7.96 (dd, 1 H), 8.00 - 8.05 (m, 3 H), 8.28 (d, 1 H), 10.55 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.87-0.98 (m, 2H), 1.11-1.34 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.54-1.63 (m, 1 H), 1.65-1.82 (m, 3H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.89-3.01 (m, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.71-4.81 (m, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.75 (br. S, 3H ), 7.84 (d, 2H), 7.96 (dd, 1H), 8.00-8.05 (m, 3H), 8.28 (d, 1H), 10.55 (s, 1H).
Beispiel 12 Example 12
ira«i-4-(Aminomethyl)-N-{ (25)-3-[4'-(cyclopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-y ira-i-4- (aminomethyl) -N- {(25) -3- [4 '- (cyclopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-y
oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid oxo-2-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 58.5 mg (78.5 μηιοΐ) tert-Butyl-{ [trans-4-({(2S)-3-[4'- (cyclopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6- yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl }carbamat in 2 ml Dichlormethan wurden 98 μΐ (0.39 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 50 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 58.5 mg (78.5 μηιοΐ) of tert-butyl {[trans-4 - ({(2S) -3- [4'- (cyclopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl]-1-oxo) 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 2 ml of dichloromethane was added 98 μΐ (0.39 mmol). Added 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred overnight at RT. The suspension was mixed with acetonitrile, and the precipitated solid was filtered off with suction and washed with acetonitrile. It was then dried in a high vacuum. 50 mg (92% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.77 min; MS (ESIpos): m / z = 645 [M + H-HC1] +
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.38 - 0.45 (m, 2 H), 0.46 - 0.54 (m, 2 H), 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 1.05 - 1.33 (m, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 3 H), 2.07 - 2.15 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.30 - 2.33 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 3 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.36 - 4.82 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 - 7.40 (m, 3 H), 7.42 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.71 (m, 2 H), 7.90 (d, 1 H), 8.07 - 8.17 (m, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 10.53 (s, 1 H). Beispiel 13 ira«i -(Aminomethyl)-N-{ (25)-3 4'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methy : H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.38-0.45 (m, 2H), 0.46-0.54 (m, 2H), 0.80-0.97 (m, 2H), 1.05-1.33 (m, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 1H), 1.53 - 1.62 (m, 1H), 1.65 - 1.82 (m, 3H), 2.07 - 2.15 (m, 2H), 2.26 (s, 3H) , 2.30-2.33 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 3H), 2.92 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 4.36-4.82 (m, 1H), 6.82 (i.e. , 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.35 - 7.40 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.71 (m , 2H), 7.90 (d, 1H), 8.07 - 8.17 (m, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 10.53 (s, 1H). Example 13 - (Aminomethyl) - N - {(25) -3,4 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methyl
oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid oxo-2-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
H3 Zu einer Lösung aus 66.3 mg (90.5 μηιοΐ) ieri-Butyl-{ [ira«s-4-({ (2lS')-3-[4'-(dimethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-4-yl]- 1-oxo-l -[(3-0X0-2, 3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}- carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2 ml Dichlormethan wurden 113 μΐ (0.45 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 54 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. H 3 To a solution of 66.3 mg (90.5 μηιοΐ) of ieri-butyl {[ira s-4 - ({(2 l S ') - 3- [4' - (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-] yl] - 1-oxo-l - [(3-0X0-2, 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 2 ml Dichloromethane was added 113 μΐ (0.45 mmol) 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred overnight at RT. The suspension was mixed with acetonitrile, and the precipitated solid was filtered off with suction and washed with acetonitrile. It was then dried in a high vacuum. 54 mg (89% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 633 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.79 min; MS (ESIpos): m / z = 633 [M + H-HC1] +
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 1.00 (m, 2 H), 1.07 - 1.37 (m, 2 H), 1.39 - 1.51 (m, 1 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 3 H), 2.07 - 2.20 (m, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.65 (s, 8 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 4.54 - 4.80 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 . 7.44 (m, 4 H), 7.60 (d, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.73 (br. s, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H). Beispiel 14 : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.80-1.00 (m, 2H), 1.07-1.37 (m, 2H), 1.39-1.51 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.64-1.82 (m, 3H), 2.07-2.20 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.65 (s, 8H), 2.90 (dd, 1H), 3.08 ( dd, 1H), 4.54 - 4.80 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.35. 7.44 ( m , 4H), 7.60 (d, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.73 (br, s, 2H), 8.14 (d, 1H), 9.97 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.54 (s, 1H). Example 14
ira«i-4-(Aminomethyl)-N-{ (25)-3-[4'-(isopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-^ ira-i-4- (aminomethyl) -N- {(25) -3- [4 '- (isopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl] ^
oxo-2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid oxo-2-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 52.1 mg (69.8 μηιοΐ) ieri-Butyl-{ [ira«Ä-4-({(2S)-3-[4'-(isopropylsulfamoyl)- 2'-methylbiphenyl-4-yl]- 1-oxo- l-[(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}- carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2 ml Dichlormethan wurden 87 μΐ (0.35 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 43 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 52.1 mg (69.8 μηιοΐ) of ieri-butyl {[ira «A-4 - ({(2S) -3- [4 '- (isopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1- oxo - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} -carbamoyl) -cyclohexyl] -methyl} -carbamate in 2 ml of dichloromethane became 87 μΐ ( 0.35 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred overnight at RT. The suspension was mixed with acetonitrile, and the precipitated solid was filtered off with suction and washed with acetonitrile. It was then dried in a high vacuum. 43 mg (90% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 645 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.78 min; MS (ESIpos): m / z = 645 [M + H-HC1] +
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ ppm 0.85 - 0.94 (m, 2 H), 0.98 (d, 6 H), 1.10 - 1.33 (m, 2 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.52 - 1.61 (m, 1 H), 1.67 - 1.79 (m, 2 H), 2.13 (t, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.62 (t, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 4.49 - 4.88 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 3 H), 7.42 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.64 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.76 (br. s, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 9.99 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 10.54 (s, 1 H). Beispiel 15 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-4'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-23-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid : H NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ ppm 0.85-0.94 (m, 2H), 0.98 (d, 6H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.39-1.50 (m, 1H) , 1.52 - 1.61 (m, 1H), 1.67 - 1.79 (m, 2H), 2.13 (t, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.62 (t, 2H), 2.91 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1H), 3.23-3.30 (m, 1H), 4.49-4.88 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.27 (i.e. , 2H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.42 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.76 (br s, 2H), 8.14 (d, 1H), 9.99 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 10.54 (s, 1H). Example 15 iraws-4- (aminomethyl) -N- {(2S) -3- [2'-methyl-4 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [( 3-oxo-23-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 61.0 mg (80.4 μηιοΐ) ieri-Butyl-{ [ira«>y-4-({(2lS,)-3-[2'-methyl-4'-(pyrrolidin-l- ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } - carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2 ml Dichlormethan wurden 100 μΐ (0.40 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 50 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 61.0 mg (80.4 μηιοΐ) of ieri-butyl {[ira « > γ-4 - ({(2 l S , ) -3- [2'-methyl-4 '- (pyrrolidin-1-ylsulfonyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} -carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 2 ml of dichloromethane was added 100 μΐ (0.40 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred overnight at RT. The suspension was mixed with acetonitrile, and the precipitated solid was filtered off with suction and washed with acetonitrile. It was then dried in a high vacuum. 50 mg (88% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 660 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m / z = 660 [M + H-HC1] +
:H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.81 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.32 (m, 2 H), 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.50 - 1.61 (m, 1 H), 1.64 - 1.79 (m, 7 H), 2.07 (t, 1 H), 2.28 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 3.12 - 3.22 (m, 4 H), 4.58 - 4.79 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.01 (dd, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.35 - 7.44 (m, 4 H), 7.65 (d, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.75 (br. s, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.01 (s, 1 H), 10.49 - 10.52 (m, 1 H), 10.56 (s, 1 H). Beispiel 16 iraay -(Aminomethyl)-N (2S)-3-{2'-methy^ : H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.81-0.98 (m, 2H), 1.05-1.32 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.50-1.61 (m, 1H) H), 1.64-1.79 (m, 7H), 2.07 (t, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.91 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1 H), 3.12-3.22 (m, 4H), 4.58-4.79 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.35-7.44 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.75 (br, s, 2H), 8.18 (d, 1H), 10.01 (s, 1H), 10.49 - 10.52 (m, 1H), 10.56 (s, 1H). Example 16 iraay- (aminomethyl) -N (2S) -3- {2'-methyl}
oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid oxo-1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 115.1 mg (130 μηιοΐ) tert-Butyl-(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl) - phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}sulfonyl)amino]pyrrolidin-l-carboxylat in 5 ml Dioxan wurden 487 μΐ (1.95 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 10 Tage bei RT gerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit etwas Dioxan nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 1 ml DMF und 3 ml Acetonitril aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) getrennt. Die produkthaltigen Gläschen wurden eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurde in Methanol gelöst, und vor dem einengen mit 0.1 ml 4N Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Der Feststoff wurde am Hochvakuum getrocknet. 64 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 115.1 mg (130 μηιοΐ) of tert-butyl (3R) -3 - [({4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -sulfonyl) -amino ] pyrrolidine-1-carboxylate in 5 ml of dioxane was added 487 μΐ (1.95 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 10 days at RT. The precipitated product was filtered off with suction, washed with a little dioxane and dried under high vacuum. The residue was taken up in 1 ml of DMF and 3 ml of acetonitrile and separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The vials containing product were concentrated and dried under high vacuum. It was dissolved in methanol, and added before the constricting with 0.1 ml of 4N hydrogen chloride in dioxane. The solid was dried under high vacuum. 64 mg (64% of theory) of the title compound were obtained.
LCMS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m z = 686 [M+H-HC1]+ LCMS (Method 1): R t = 0.58 min; MS (ESIpos): mz = 686 [M + H-HC1] +
:H NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ ppm 0.93 (d, 2 H), 1.05 - 1.37 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.57 (d, 1 H), 1.67 - 1.85 (m, 4 H), 1.97 (s, 1 H), 2.16 (br. s., 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.88 - 3.07 (m, 2 H), 3.09 - 3.26 (m, 5 H), 4.67 - 4.84 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.38 - 7.45 (m, 3 H), 7.71 (d, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.84 (d, 2 H), 7.86 - 7.90 (m, 2 H), 8.03 (d, 2 H), 8.20 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.94 - 9.39 (m, 2 H), 10.59 (br. s., 1 H). Beispiel 17 ira«i -(Aminomethyl)-N-{ (25)-3 4'-(diethylsulfamoyl)-2'-methylb^ : H NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ ppm 0.93 (d, 2H), 1.05-1.37 (m, 2H), 1.41- 1.52 (m, 1H), 1.57 (d, 1H), 1.67 1.85 (m, 4H), 1.97 (s, 1H), 2.16 (br, s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.88 - 3.07 (m, 2H), 3.09-3.26 (m, 5H), 4.67-4.84 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.38-7.45 (m, 3H), 7.71 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.94 - 9.39 (m, 2 H), 10.59 (brs., 1 H). Example 17 - (Aminomethyl) - N - {(25) -3,4 '- (diethylsulfamoyl) -2'-methylb ^
23-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid 23-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 64.7 mg (85.0 μηιοΐ) feri-Butyl-{ [ira«>y-4-({ (2lS,)-3-[4'-(diethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-4-yl]- 1-oxo-l -[(3-0X0-2, 3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}- carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2.3 ml Dichlormethan wurden 106 μΐ (0.43 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 44 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 64.7 mg (85.0 μηιοΐ) of ferric butyl {[ira « > γ-4 - ({(2 L S , ) -3- [4 '- (diethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl ] - 1-oxo-l - [(3-0X0-2, 3-dihydro-1H-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} -carbamoyl) -cyclohexyl] -methyl} carbamate in 2.3 ml of dichloromethane were added 106 μΐ (0.43 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred overnight at RT. The suspension was mixed with acetonitrile, and the precipitated solid was filtered off with suction and washed with acetonitrile. It was then dried in a high vacuum. 44 mg (72% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 661 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.91 min; MS (ESIpos): m / z = 661 [M + H-HC1] +
:H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.79 - 0.98 (m, 2 H), 1.07 (t, 6 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.51 - 1.62 (m, 1 H), 1.64 - 1.80 (m, 3 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.84 - 2.98 (m, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 3.18 (q, 4 H), 4.58 - 4.85 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.32 - 7.45 (m, 4 H), 7.62 (d, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.77 (br. s, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 10.50 (d, 2 H). Beispiel 18 : H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.79-0.98 (m, 2H), 1.07 (t, 6H), 1.11-1.34 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 1H) , 1.51 - 1.62 (m, 1H), 1.64 - 1.80 (m, 3H), 2.08 - 2.19 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.58 - 2.66 (m, 2H), 2.84 - 2.98 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 3.18 (q, 4H), 4.58 - 4.85 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H) , 7.27 (d, 2H), 7.32-7.45 (m, 4H), 7.62 (d, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.77 (br. S, 2H), 8.17 (d, 1 H), 9.98 (s, 1H), 10.50 (d, 2H). Example 18
/raay-4-(Aminomethyl)-N-{(2S)-3-[2'-meth^ / Raay-4- (Aminomethyl) -N - {(2S) -3- [2'-meth ^
23-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid  23-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 24.2 mg (33.7 μηιοΐ) ie^Butyl-{ [iraws-4-({(2^-3-[2'-methyl-4'- (methylsulfamoyl)biphenyl-4-yl] -1 -oxo- 1 -[(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 1 ml Dichlormethan wurden 42 μΐ (0.17 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 13 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 24.2 mg (33.7 μηιοΐ) ie ^ butyl {[iraws-4 - ({(2 ^ -3- [2'-methyl-4'- (methylsulfamoyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo - 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 1 ml of dichloromethane was added 42 μΐ (0.17 mmol The mixture was stirred overnight at RT, and the suspension was admixed with acetonitrile, the precipitated solid was filtered off with suction and washed with acetonitrile, and then dried under high vacuum to give 13 mg (57% of theory) of the title compound receive.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 619 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.74 min; MS (ESIpos): m / z = 619 [M + H-HC1] +
:H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.80 - 0.99 (m, 2 H), 1.06 - 1.32 (m, 2 H), 1.36 - 1.50 (m, 1 H), 1.51 - 1.60 (m, 1 H), 1.63 - 1.84 (m, 3 H), 2.13 (t, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.44 (d, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.84 - 2.97 (m, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.56 - 4.79 (m, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.39 (m, 5 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.68 (m, 3 H), 8.13 (d, 1 H), 9.95 (s, 1 H), 10.45 (br. s, 1 H), 10.54 (br. s, 1 H). Beispiel 19 irani-4-(Aminomethyl)-N-[(2S)-l - { [4-(5-chlor-4/M ,2,4 riazol-3-yl)phenyl]amino }-3-{4'-[(2- hydroxyethyl)sulfamoyl]biphenyl-4-yl }-l-oxopropan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid : H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.80-0.99 (m, 2H), 1.06-1.32 (m, 2H), 1.36-1.50 (m, 1H), 1.51-1.60 (m, 1H) H), 1.63 - 1.84 (m, 3H), 2.13 (t, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.44 (d, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.84 - 2.97 (m , 1H), 3.11 (dd, 1H), 4.56 - 4.79 (m, 1H), 6.81 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.39 (m , 5H), 7.60 - 7.65 (m, 1H), 7.68 (m, 3H), 8.13 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.45 (br, s, 1H), 10.54 (brs s, 1 H). Example 19 Irani-4- (aminomethyl) -N - [(2S) -l - {[4- (5-chloro-4 / M, 2,4-riazol-3-yl) -phenyl] -amino} -3- {4 '- [(2-hydroxyethyl) sulfamoyl] biphenyl-4-yl} -1-oxopropan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 20.8 mg (26.7 μηιοΐ) tert-Butyl-[(trans- -{ [(2S)-l-{ [4-(3-chlor- H-l,2,4- triazol-5-yl)phenyl]amino } -3-{ 4'-[(2-hydroxyethyl)sulfamoyl]biphenyl-4-yl } -1 -oxopropan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1 ml Dichlormethan wurden 47 μΐ (0.19 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Es wurde für 2 h bei 40°C gerührt und anschließend 5 eq. 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und nochmals über Nacht gerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 11 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 20.8 mg (26.7 μηιοΐ) of tert-butyl - [(trans - - {[(2S) -l- [4- (3-chloro-Hl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] amino} -3- {4 '- [(2-hydroxyethyl) sulfamoyl] biphenyl-4-yl} -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 1 ml of dichloromethane were 47 μΐ (0.19 mmol) Added 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred overnight at RT. It was stirred for 2 h at 40 ° C and then 5 eq. 4M hydrogen chloride in dioxane was added and stirred again overnight. The suspension was mixed with acetonitrile, and the precipitated solid was filtered off with suction and washed with acetonitrile. It was then dried in a high vacuum. 11 mg (55% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 680 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.78 min; MS (ESIpos): m / z = 680 [M + H-HC1] +
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 - 0.96 (m, 2 H), 1.04 - 1.43 (m, 4 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.79 (m, 3 H), 2.04 - 2.16 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 1 H), 2.65 - 2.71 (m, 1 H), 2.74 - 2.80 (m, 2 H), 2.84 - 2.95 (m, 1 H), 4.54 - 4.77 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.57 - 7.68 (m, 4 H), 7.76 - 7.88 (m, 5 H), 8.14 - 8.24 (m, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 10.28 (s, 1 H). Beispiel 20 irani Aimnometoyl)-N (2SH-{ [4 3-^ : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.72 - 0.96 (m, 2 H), 1:04 to 1:43 (m, 4 H), 1:49 to 1:59 (m, 1 H), 1.61 - 1.79 (m, 3H), 2.04 - 2.16 (m, 1H), 2.21 - 2.28 (m, 1H), 2.65 - 2.71 (m, 1H), 2.74 - 2.80 (m, 2H), 2.84 - 2.95 (m, 1H), 4.54 - 4.77 (m, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.57 - 7.68 (m, 4H), 7.76 - 7.88 (m, 5H), 8.14 - 8.24 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 10.28 (s, 1H). Example 20 iranimimnometoyl) -N (2SH- {[4- 3- ^
4'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-l-oxopropan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid  4'-sulfamoylbiphenyl-4-yl) -l-oxopropan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 15.6 mg (21 μηιοΐ) terf-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4- triazol-5-yl)phenyl]amino }-3-(2'-methyl-4'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)-l-oxopropan-2-yl]- carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 0.6 ml Dioxan wurden 36.4 μΐ (0.15 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 3 Tage bei RT nachgerührt. Es wurde für 2 h bei 40°C gerührt und anschließend 3.5 eq. 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und nochmals über Nacht bei 30°C gerührt. Umsatz unvollständig. Es wurde noch 1 eq. 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und über Nacht bei 30°C gerührt und anschließend nochmal 2 h bei 50°C. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. 2.5 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 15.6 mg (21 μηιοΐ) terf-butyl - [(irani-4- {[(2S) -l- {[4- (3-chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl ) phenyl] amino} -3- (2'-methyl-4'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -l-oxo-propan-2-yl] -carbamoyl-cyclohexyl) -methyl] -carbamate in 0.6 ml of dioxane were 36.4 μΐ (0.15 mmol 4M hydrogen chloride in dioxane was added. It was stirred for 3 days at RT. It was stirred for 2 h at 40 ° C and then 3.5 eq. 4M hydrogen chloride in dioxane was added and stirred again at 30 ° C overnight. Sales incomplete. It was still 1 eq. 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred overnight at 30 ° C and then again for 2 h at 50 ° C. The suspension was mixed with acetonitrile, and the precipitated solid was filtered off with suction and washed with acetonitrile. It was then dried under high vacuum and the residue was purified by preparative HPLC (Method 8). 2.5 mg (16% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 650 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.83 min; MS (ESIpos): m / z = 650 [M + H-HC1] +
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.97 (m, 2 H), 1.09 - 1.26 (m, 2 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.63 - 1.79 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.27 - 2.31 (m, 1 H), 2.60 - 2.65 (m, 1 H), 2.84 - 2.95 (m, 1 H), 3.09 (dd, 2 H), 4.38 - 4.82 (m, 1 H), 7.22 (d, 2 H), 7.31 (d, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.60 (d, 2 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.82 (d, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H). Beispiel 21 Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.76-0.97 (m, 2H), 1.09-1.26 (m, 2H), 1.47-1.58 (m, 1H), 1.63-1.79 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.27 - 2.31 (m, 1H), 2.60 - 2.65 (m, 1H), 2.84 - 2.95 (m, 1H) , 3.09 (dd, 2H), 4.38-4.82 (m, 1H), 7.22 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.60 (d, 2H) , 7.65 (dd, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 10.19 (s, 1H). Example 21
/raws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3- [4'-(methylsulfonyl)-2'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxarrüd-Hydrochlorid / raws-4- (aminomethyl) -N- [(2S) -3- [4 '- (methylsulfonyl) -2' - (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - {[4- (4-yl) 2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexancarboxarrüd hydrochloride
Zu einer Lösung aus 19 mg (0.025 mmol) terf-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[4'-(methylsulfonyl)-2'- (trifluormethyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml Dioxan wurden 0.09 ml (0.37 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 16 h bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Dioxan nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 11 mg (55% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 19 mg (0.025 mmol) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- [4 '- (methylsulfonyl) -2'- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] -1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl] -carbamate in 1.5 ml dioxane were added 0.09 ml (0.37 mmol) 4M Hydrogen chloride in dioxane added. It was stirred for 16 h at RT. The precipitated product was filtered off with suction, washed with dioxane and dried under high vacuum. 11 mg (55% of theory, 91% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 670 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 1): R t = 0.75 min; MS (ESIpos): m / z = 670 [M + H-HC1] +
:H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.33 (m, 3 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.66 - 1.81 (m, 4 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.61 - 2.69 (m, 3 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 4.74 - 4.82 (m, 1 H), 7.30 (d, 2 H), 7.42 (d, 2 H), 7.64 (d, 1 H), 7.68 - 7.74 (m, 2 H), 7.84 (d, 2 H), 8.01 (d, 2 H), 8.22 - 8.32 (m, 3 H), 10.54 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm = 0.82-1.00 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 1 H), 1.66-1.81 (m, 4H), 2.07-2.19 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 3H), 2.91-3.01 (m, 1H), 3.39 (s, 3H ), 4.74 - 4.82 (m, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.68 - 7.74 (m, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.22 - 8.32 (m, 3H), 10.54 (s, 1H).
Beispiel 22 iraws -(Aminomefhyl)-N- [(2S)-l - { [4-(3-chlor-4#- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino } - 1 -oxo-3-(4'- sulfamoylbiphenyl-4-yl)propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 22 iraws - (aminomethyl) -N- [(2S) -l - {[4- (3-chloro-4 # -1,4,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -1-oxo 3- (4'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -propan-2-yl] -cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 25.5 mg (21 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-l-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol- 5-yl)phenyl]amino}-l-oxo-3-(4'-sulfamoylbiphenyl-4-yl)propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)- methyl]carbamat in 0.9 ml Dioxan wurden 60.6 μΐ (0.15 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Da die Umsetzung nicht vollständig war, wurde für 2 h bei 40°C und über Nacht bei 30°C gerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 8) gereinigt. 17 mg (23% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 25.5 mg (21 μηιοΐ) ieri-butyl - [(trans-4- {[(2S) -l- {[4- (3-chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl ) phenyl] -amino} -1-oxo-3- (4'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl) -propan-2-yl] -carbamoyl-cyclohexyl) -methyl] carbamate in 0.9 ml of dioxane were added 60.6 μΐ (0.15 mmol) of 4M hydrogen chloride in Dioxane added. It was stirred overnight at RT. Since the reaction was not complete, the mixture was stirred for 2 h at 40 ° C and overnight at 30 ° C. The suspension was mixed with acetonitrile, and the precipitated solid was filtered off with suction and washed with acetonitrile. It was then dried under high vacuum and the residue was purified by preparative HPLC (Method 8). 17 mg (23% of theory, 93% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 636 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.79 min; MS (ESIpos): m / z = 636 [M + H-HC1] +
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.67 - 0.98 (m, 2 H), 1.04 - 1.32 (m, 2 H), 1.33 - 1.49 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.79 (m, 3 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 2.60 (t, 2 H), 2.85 - 2.98 (m, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 4.56 - 4.79 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.62 (s, 2 H), 7.74 (d, 5 H), 7.82 (d, 2 H), 7.87 (s, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.07 - 10.61 (m, 1 H). Beispiel 23 iraay-4-(Aminomethyl)-N-[(2S)-3-(4'-cyan-2'-met^^^ : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.67-0.98 (m, 2H), 1.04-1.32 (m, 2H), 1.33-1.49 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.79 (m, 3H), 2.05 - 2.18 (m, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.85 - 2.98 (m, 1H), 3.09 (dd, 1H), 4.56 - 4.79 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.62 (s, 2H), 7.74 (d, 5H), 7.82 (d, 2H), 7.87 (s, 2H), 8.18 (d, 1H), 10.07 - 10.61 (m, 1H). Example 23 iraay-4- (aminomethyl) -N - [(2S) -3- (4'-cyano-2'-met)
yl)phenyl] amino } propan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 60 mg (91 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-(4'-cyan-2'-methylbiphenyl-4- yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)mefhyl]- carbamat in 6 ml Tetrahydrofuran wurden 67.9 μΐ (2.72 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 16 h bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Tetrahydrofuran nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. 41 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 60 mg (91 μηιοΐ) of ieri-butyl - [(ira «A-4- {[(2S) -3- (4'-cyano-2'-methylbiphenyl-4-yl)-1-oxo] 1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) -methyl] carbamate in 6 ml tetrahydrofuran were added 67.9 μΐ (2.72 mmol) 4M hydrogen chloride in dioxane added. It was stirred for 16 h at RT. The precipitated product was filtered off, washed with tetrahydrofuran and dried under high vacuum. 41 mg (57% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 563 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 1): R t = 0.78 min; MS (ESIpos): m / z = 563 [M + H-HC1] +
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84 - 0.99 (m, 2 H), 1.10 - 1.33 (m, 2 H), 1.41 - 1.50 (m, 1 H), 1.55 (br. s., 1 H), 1.67 - 1.81 (m, 4 H), 2.15 (br. s., 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 4.46 - 4.84 (m, 1 H), 7.29 (d, 2 H), 7.35 (d, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.79 (br. s., 3 H), 7.83 (d, 2 H), 8.02 (d, 2 H), 8.29 (d, 1 H), 10.55 (br. s., 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.84-0.99 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.55 (br. , 1 H), 1.67-1.81 (m, 4H), 2.15 (br, s, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.90 - 3.02 (m, 1H ), 3.08 - 3.19 (m, 1H), 4.46 - 4.84 (m, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.79 (br, s, 3H), 7.83 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 10.55 (br, s, 1H).
Beispiel 24 ira«i Aminomethyl)-N (25)-3 4' dimethylsulfamoyl)-2'-methy Example 24 irinomethyl) -N (25) -3,4'-dimethylsulfamoyl) -2'-methyl
(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } - 1 -oxopropan-2-yl] cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid  (2 / i-tetrazol-5-yl) pheny1] amino} -1-oxopropan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
3 Zu einer Lösung aus 61.0 mg (80.0 μηιοΐ) feri-Butyl-[(ira«>y-4-{ [(2lS,)-3-[4'-(dimethylsulfamoyl)-2'- methylbiphenyl-4-yl] - 1 - { [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } - 1 -oxopropan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml Dichlormethan wurden 100 μΐ (0.40 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Anschließend wurde am Hochvakuum getrocknet. 40 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. 3 To a solution of 61.0 mg (80.0 μηιοΐ) of feri-butyl - [(ira "> y-4- {[(2 l S , ) -3- [4 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-] yl] - 1 - {[3-fluoro-4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of dichloromethane 100 μΐ (0.40 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane was added. It was stirred overnight at RT. The suspension was mixed with acetonitrile, and the precipitated solid was filtered off with suction and washed with acetonitrile. It was then dried in a high vacuum. 40 mg (70% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 663 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.91 min; MS (ESIpos): m / z = 663 [M + H-HC1] +
:H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.32 (m, 2 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.67 - 1.81 (m, 3 H), 2.07 - 2.19 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.64 (s, 7 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.32 (d, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 3 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 2 H), 7.69 - 7.76 (m, 2 H), 7.85 (dd, 1 H), 8.02 (t, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 10.58 - 10.83 (m, 1 H). Beispiel 25 : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.82-1.00 (m, 2H), 1.09-1.32 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 1H), 1.67-1.81 (m, 3H), 2.07 - 2.19 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.64 (s, 7H), 2.90 - 3.03 (m, 1H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 4.67-4.78 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.37-7.44 (m, 3H), 7.52 (dd, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 7.69-7.76 ( m, 2H), 7.85 (dd, 1H), 8.02 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 10.58 - 10.83 (m, 1H). Example 25
ίraMÄ-4-(Aminomethyl)-N-[(25)-l-o o-3-[4'-(3-o omo holin-4-yl)biphenyl-4-yl] ίraMÄ-4- (aminomethyl) -N - [(25) -1-oo-3- [4 '- (3-omega-holin-4-yl) biphenyl-4-yl]
tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 21.4 mg (30.0 μηιοΐ) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-l-oxo-3-[4'-(3-oxomorpholin- 4-yl)biphenyl-4-yl] - 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)- methyl]carbamat in 1.3 ml Dioxan wurden 74 μΐ (0.40 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 4 h bei 40°C und anschließend über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. 2.7 mg (13% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 21.4 mg (30.0 μηιοΐ) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -1-oxo-3- [4 '- (3-oxomorpholin-4-yl) biphenyl-4-yl ] - 1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} cyclohexyl) -methyl] -carbamate in 1.3 ml of dioxane were added 74 μΐ (0.40 mmol) of 4M hydrogen chloride added in dioxane. The mixture was stirred at 40 ° C. for 4 h and then at RT overnight. The suspension was purified by preparative HPLC (Method 7). 2.7 mg (13% of theory, 93% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 623 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.76 min; MS (ESIpos): m / z = 623 [M + H-HC1] +
:H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.77 - 0.99 (m, 2 H), 1.08 - 1.30 (m, 2 H), 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 1.51 - 1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.82 (m, 3 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.55 - 2.64 (m, 2 H), 2.83 - 2.97 (m, 1 H), 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 3.67 - 3.78 (m, 2 H), 3.91 - 4.01 (m, 2 H), 4.18 (s, 2 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.44 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 7.60 - 7.71 (m, 4 H), 7.79 (d, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 10.46 (s, 1 H). Beispiel 26 trans-N- [(25)-3-(4'- Acetamido-3'-fluorbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-(2/Metrazol-5-yl)phenyl] - amino }propan-2-yl]-4-(aminomethyl)cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid : H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.77-0.99 (m, 2H), 1.08-1.30 (m, 2H), 1.36-1.47 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 1 H), 1.63-1.82 (m, 3H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.55-2.64 (m, 2H), 2.83-2.97 (m, 1H), 3.02-3.13 (m, 1H) H), 3.67-3.78 (m, 2H), 3.91-4.01 (m, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.64-4.75 (m, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.60-7.71 (m, 4H), 7.79 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 10.46 (s, 1H). Example 26 Trans-N- [(25) -3- (4'-acetamido-3'-fluorobiphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - {[4- (2-metrazol-5-yl) -phenyl] - amino} propan-2-yl] -4- (aminomethyl) cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 73.0 mg (104.5 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-(4'-acetamido-3'- fluorbiphenyl-4-yl)- 1-oxo- 1-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }- cyclohexyl)methyl]carbamat in 6.3 ml Dichlormethan wurden 261 μΐ (1.04 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Die Suspension wurde mit Acetonitril versetzt, der ausfallende Niederschlag abgesaugt und der Feststoff mittels präparativer HPLC (Methode 7) gereinigt. 22 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. To a solution of 73.0 mg (104.5 μηιοΐ) ieri-butyl - [(ira "5-4- {[(2 S l r) -3- (4'-acetamido-3'-fluoro-biphenyl-4-yl) - 1 -oxo- 1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl] carbamate In 6.3 ml of dichloromethane were added 261 μΐ (1.04 mmol) 4M Hydrogen chloride in dioxane added. It was stirred overnight at RT. The suspension was treated with acetonitrile, the precipitate was filtered off with suction and the solid was purified by preparative HPLC (Method 7). 22 mg (33% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H-HC1]+ LC-MS (Method 4): R t = 0.75 min; MS (ESIpos): m / z = 599 [M + H-HC1] +
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 - 1.02 (m, 2 H), 1.11 - 1.33 (m, 2 H), 1.43 (br. s, 1 H), 1.59 (m, 1 H), 1.66 - 1.81 (m, 3 H), 2.06 - 2.18 (m, 4 H), 2.63 (d, 2 H), 2.89 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.58 - 4.77 (m, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.60 (m, 4 H), 7.89 (d, 2 H), 7.94 (t, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 9.75 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H). Beispiel 27 iraay Aminomemyl)-N (2S)-3 4'-memo : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.79 - 1.02 (m, 2H), 1.11 - 1.33 (m, 2H), 1.43 (br, s, 1H), 1.59 (m, 1H ), 1.66 - 1.81 (m, 3H), 2.06 - 2.18 (m, 4H), 2.63 (d, 2H), 2.89 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 4.58 - 4.77 ( m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.89 (d, 2H), 7.94 (t, 1H), 8.11 (d, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.12 (s, 1H). Example 27 iraay aminomemyl) -N (2S) -3 4'-memo
tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 76 mg (91 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2S)-3-[4'-methoxy-2'-(trifluor- methyl)-biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml Dioxan wurden 0.23 ml (0.91 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde bei RT gerührt und nach 4 h weitere 10 eq. 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Nach 16 h wurde das ausgefallene Produkt abgesaugt, in etwas Methanol aufgenommen und mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.2 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 49 mg (76% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 622 [M+H-HC1]+. To a solution of 76 mg (91 μηιοΐ) ieri-butyl - [(ira "Ä- 4- {[(2S) -3- [4'-methoxy-2 '- (trifluoromethyl) -biphenyl-4-yl ] - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of dioxane was added 0.23 ml (0.91 ml) mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred at RT and after 4 h another 10 eq. Added 4M hydrogen chloride in dioxane. After 16 h, the precipitated product was filtered off with suction, taken up in a little methanol and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined, mixed with 0.2 ml of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 49 mg (76% of theory, 94% purity) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m / z = 622 [M + H-HC1] + .
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.10 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.53 - 1.59 (m, 1 H), 1.70 - 1.82 (m, 3 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.63 (t, 2 H), 2.95 (t, 1 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 7.20 (d, 2 H), 7.24 - 7.30 (m, 3 H), 7.36 (d, 2 H), 7.69 - 7.79 (m, 3 H), 7.83 (d, 2 H), 8.01 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 10.53 (s, 1 H). Beispiel 28 ira«.y-4-(Aminomethyl)-N-{ (2lS,)-3-[4'-{ [4-(dimethylamino)cyclohexyl]sulfamoyl }-2'- (trifluormethyl)biphenyl-4-yl] -1 -oxo- 1 -[(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1:10 to 1:35 (m, 2 H), 1:41 to 1:51 (m, 1 H), 1:53 to 1:59 (m, 1 H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.63 (t, 2H), 2.95 (t, 1H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.69 - 4.80 (m, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.24 - 7.30 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.69 - 7.79 (m, 3H), 7.83 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 10.53 (s, 1H). EXAMPLE 28 IRA'-4- (Aminomethyl) -N- {(2 L S , ) -3- [4 '- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] sulfamoyl} -2'- (trifluoromethyl) biphenyl-4 -yl] -1-oxo-1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl) -amino
2-yl } cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid 2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 34 mg (0.04 mmol) tert-Butyl-{ [trans- -({ (2S)-3-[4'-{ [4- (dimethylamino)cyclohexyl] sulfamoyl } -2'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 -[(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2 ml Dichlormethan wurde mit 0.04 ml (0.15 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.02 ml (0.08 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde die Reaktionsmischung mit Acetonitril versetzt, der entstandene Feststoff abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 21 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. :H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 1.00 (m, 2 H), 1.07 - 1.34 (m, 5 H), 1.36 - 1.59 (m, 4 H), 1.65 - 1.83 (m, 5 H), 1.86 - 1.99 (m, 2 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H), 2.61 (br. s., 6 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 2.99 - 3.17 (m, 4 H), 4.58 - 4.82 (m, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 2 H), 7.35 - 7.47 (m, 3 H), 7.54 - 7.63 (m, 1 H), 7.70 - 7.90 (m, 3 H), 8.03 - 8.14 (m, 2 H), 8.14 - 8.24 (m, 2 H), 9.97 - 10.08 (m, 1 H), 10.09 - 10.25 (m, 1 H), 10.45 - 10.54 (m, 1 H), 10.54 - 10.62 (m, 1 H). A solution of 34 mg (0.04 mmol) of tert-butyl {[trans - - ({(2S) -3- [4 '- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] sulfamoyl} -2' - (trifluoromethyl) biphenyl) 4-yl] - 1 -oxo-1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1-i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 2 0.04 ml (0.15 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane was added to dichloromethane and stirred at RT overnight. After addition of another 0.02 ml (0.08 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane, the reaction mixture was treated with acetonitrile, the resulting solid was filtered off, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 21 mg (62% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.76 - 1.00 (m, 2 H), 1:07 to 1:34 (m, 5 H), 1:36 to 1:59 (m, 4 H), 1.65 - 1.83 (m, 5H), 1.86 - 1.99 (m, 2H), 2.06 - 2.19 (m, 1H), 2.61 (br, s, 6H), 2.87 - 2.98 (m, 1H), 2.99 - 3.17 (m , 4H), 4.58 - 4.82 (m, 1H), 6.77 - 6.88 (m, 1H), 6.97 - 7.08 (m, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 2H), 7.35 - 7.47 (m , 3H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.70 - 7.90 (m, 3H), 8.03 - 8.14 (m, 2H), 8.14 - 8.24 (m, 2H), 9.97 - 10.08 (m , 1H), 10.09 - 10.25 (m, 1H), 10.45 - 10.54 (m, 1H), 10.54 - 10.62 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.68 min; MS (ESIneg): m/z = 782.8 [M-H]\ LC-MS (Method 4): R t = 0.68 min; MS (ESIneg): m / z = 782.8 [MH] \
Beispiel 29 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-{ (2lS')-3-[4'-(cyclopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]- 1-oxo-l -[(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 29 ira.about.-aminomethyl-N- {(2 l S ') -3- [4' - (cyclopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-l - [( 3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus ier^Butyl-{ [ira«5-4-({ (2lSr)-3-[4'-(cyclopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4- yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } carbamoyl)cyclohexyl] - mefhyljcarbamat in Dichlormethan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung . To a solution of ier ^ butyl {[ira "5-4 - ({(2 l r S) -3- [4 '- (cyclopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo-1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] -methyl-carbamate in dichloromethane is added 4M hydrogen chloride in dioxane. It is stirred overnight at RT. The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound.
Beispiel 30 Example 30
/raws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [4'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid / raws-4- (aminomethyl) - N - {(2S) -3- [4 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [(3-oxo-2, 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus ier^Butyl-{ [ira«s-4-({ (2^-3-[4'-(dimethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4- yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } -carbamoyl)cyclohexyl] - methyljcarbamat in Dichlormethan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung . To a solution of butyl {[ira_s-4 - ({(2 ^ -3- [4 '- (dimethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [( 3-0X0-2, 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} -carbamoyl) cyclohexyl] -methyljcarbamate in dichloromethane is added 4M hydrogen chloride in dioxane overnight at RT The reaction mixture is worked up by methods known to the person skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC to give the title compound.
Beispiel 31 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-N-{ (2lS')-3-[4'-(isopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]- 1-oxo- 1-[(3- oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid EXAMPLE 31 IRA'-4- (Aminomethyl) -N- {(2 L S ') - 3- [4' - (isopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [( 3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus ieri-Butyl-{ [ira«Ä-4-({(2S)-3-[4'-(isopropylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4- yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } -carbamoyl)cyclohexyl] - methyljcarbamat in Dichlormethan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung . To a solution of ieri-butyl- {[ira «A-4 - ({(2S) -3- [4 '- (isopropylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [( 3-0X0-2, 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} -carbamoyl) cyclohexyl] -methyl-carbamate in dichloromethane is added 4M hydrogen chloride in dioxane. It is stirred overnight at RT. The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound.
Beispiel 32 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- { (2S)-3- [2'-methyl-4'-(pyrrolidin- 1 -ylsulfonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Zu einer Lösung Example 32 iraws-4- (aminomethyl) -N- {(2S) -3- [2'-methyl-4 '- (pyrrolidin-1-ylsulphonyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [( 3-oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride To a solution
4-yl]-l -oxo- 1 -[(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } -carbamoyl)cyclohexyl] - mefhyljcarbamat in Dichlormethan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung . 4-yl] -l-oxo-1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} -carbamoyl) cyclohexyl] -methyl-carbamate in dichloromethane 4M hydrogen chloride in dioxane is added. It is stirred overnight at RT. The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound.
Beispiel 33 ira«>y-4-(Aminomethyl)-N-{(2lS,)-3-[4'-(diethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid Example 33 IRA- > 4- (Aminomethyl) -N - {(2 L S , ) -3- [4 '- (diethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-2,3 dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus ier^Butyl-{ [ira«Ä-4-({(25)-3-[4'-(diethylsulfamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]- 1 -oxo-1 -[(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } -carbamoyl)cyclohexyl] - mefhyljcarbamat in Dichlormethan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung . To a solution of ethyl butyl {[ira] Ä4 - ({(25) -3- [4 '- (diethylsulfamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [( 3-0X0-2, 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} -carbamoyl) cyclohexyl] - methylcarbamate in dichloromethane is added 4M hydrogen chloride in dioxane. It is stirred overnight at RT. The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound.
Beispiel 34 ira«.y-4-(Aminomethyl)-N-{ (2lS,)-3-[2'-methyl-4'-(methylsulfamoyl)biphenyl-4-yl]-l-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}cyclohexancarboxamid-Hydrochlorid EXAMPLE 34 IRA.'-4- (Aminomethyl) -N- {(2 L S , ) -3- [2'-methyl-4 '- (methylsulfamoyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-2, 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus ieri-Butyl-{ [ira«Ä-4-({(2lS')-3-[2'-methyl-4'-(methylsulfamoyl)biphenyl-4-yl]- 1-oxo-l -[(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]- methyljcarbamat in Dichlormethan wird 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wird über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgearbeitet und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt. Man erhält die Titel Verbindung . B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit To a solution of ieri-butyl- {[ira-A-4 - ({(2 L S ') - 3- [2'-methyl-4' - (methylsulfamoyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo l - [(3-0X0-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl carbamate in dichloromethane is added 4M hydrogen chloride in dioxane. It is stirred overnight at RT. The reaction mixture is worked up by methods known to those skilled in the art and the residue is separated by preparative HPLC. You get the title compound. B) Assessment of physiological efficacy
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen oder hyperfibrinolytischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: a) Testbeschreibungen (in vitro) a.l) Messung der FXIa-Hemmung The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of thromboembolic or hyperfibrinolytic disorders can be demonstrated in the following assay systems: a) Test descriptions (in vitro) a.l) Measurement of FXIa inhibition
Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor XIa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor XIa von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt. To determine the factor XIa inhibition of the substances according to the invention, a biochemical test system is used in which the reaction of a peptide factor Xla substrate is used to determine the enzymatic activity of human factor XIa. Factor XIa from the peptic factor XIa substrate cleaves the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC) whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1% bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor XIa der Firma Kordia (0.45 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor XIa Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg- AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt: Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 μΜ to 0.0078 μΜ, resulting final concentrations in the test: 50 μΜ to 0.00013 μΜ). 1 μΐ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells). Subsequently, 20 μΐ assay buffer (50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin) and 20 μΐ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer) are added successively. After incubation for 15 min, the enzyme reaction is started by addition of 20 .mu.l of the factor XIa substrate Boc-Glu (OBzl) -Ala-Arg-AMC (10 .mu.l in assay buffer) from Bachem dissolved in assay buffer, for 30 min at room temperature (22.degree C) and then a fluorescence measurement carried out (excitation: 360 nM, emission: 460 nM). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with those of control preparations without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethylsulfoxide) and calculated from the concentration-effect relationships IC 50 values. Action data from this test are listed in Table A below:
Tabelle A Table A
Beispiel-Nr, IC50 [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM] Example No., IC 50 [nM] Example No., ICso [nM]
1 1.1 2 4.3  1 1.1 2 4.3
3 8.1 4 18  3 8.1 4 18
5 5.7 6 24 Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM] 5 5.7 6 24 Example No., ICso [nM] Example No., ICso [nM]
7 3.6 8 1.0  7 3.6 8 1.0
9 8.4 10 1.1  9 8.4 10 1.1
11 1.9 12 2.7  11 1.9 12 2.7
13 3.1 14 3.2  13 3.1 14 3.2
15 2.8 16 1.3  15 2.8 16 1.3
17 3.5 18 5.4  17 3.5 18 5.4
19 2.3 20 1.8  19 2.3 20 1.8
21 0.9 22 1.5  21 0.9 22 1.5
23 1.1 24 0.4  23 1.1 24 0.4
25 2.5 26 4.7  25 2.5 26 4.7
27 4.5 28 5.2  27 4.5 28 5.2
a.2) Bestimmung der Selektivität a.2) Determination of selectivity
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 Natriumchlorid, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μηιοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 50 μηιοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüf Substanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram) To demonstrate the selectivity of the substances with respect to FXIa inhibition, the test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as factor Xa, trypsin and plasmin. To determine the enzymatic activity of factor Xa (1.3 nmol / l of Kordia), trypsin (83 mU / ml of Sigma) and plasmin (0.1 ug / ml of Kordia), these enzymes are dissolved (50 mmol / l Tris buffer [C , C, C-tris (hydroxymethyl) -aminomethane], 100 mmol / l sodium chloride, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and for 15 min with test substance in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with dimethyl sulfoxide incubated without test substance. The enzymatic reaction is then started by addition of the appropriate substrates (5 μηιοΐ / ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachem for factor Xa and trypsin, 50 μηιοΐ / ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC from Bachem for plasmin). After an incubation period of 30 min at 22 ° C, the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the control preparations without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethyl sulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-effect relationships. a.3) thrombin generation assay (thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt. The effect of the test substances on the Thrombogram (thrombin generation assay according to Hemker) is determined in vitro in human plasma (Octaplas® from Octapharma).
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist. In Hemker thrombin generation assay, the activity of thrombin in clotting plasma is determined by measuring the fluorescent cleavage products of substrate 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem). The reactions are carried out in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent. Reagents from the company Thrombinoscope are used to start the reaction (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES). In addition, a Thrombin Calibrator from the company Thrombinoscope is used, whose amidolytic activity is required for calculating the thrombin activity in a sample with an unknown amount of thrombin. The test is carried out according to the manufacturer (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ of the test substance or the solvent, 76 μΐ plasma and 20 μΐ PPP reagent or thrombin calibrator are incubated for 5 min at 37 ° C. After addition of 20 μM 2.5 mM thrombin substrate in 20 mM Hepes, 60 mg / ml BSA, 102 mM calcium chloride, the thrombin generation is measured every 20 seconds for 120 min. The measurement is carried out with a fluorometer (Fluoroskan Ascent) from Thermo Electron, which is equipped with a 390/460 nM filter pair and a dispenser.
Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail. a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung By using the "thrombinoscope software", the thrombogram is calculated and graphically displayed and the following parameters are calculated: lag time, time to peak, peak, ETP (endogenous thrombin potential) and start tail a.4) Determination of the anticoagulant effect
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Tierplasma (z. B. Maus-, Ratten-, Kaninchen- , Schwein- und Hundeplasma) bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. The anticoagulant activity of the test substances is determined in vitro in human and animal plasma (eg mouse, rat, rabbit, porcine and canine plasma). For this purpose, blood is removed using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio of sodium citrate / blood 1/9. The blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 15 minutes at approximately 4000 g. The supernatant is pipetted off.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37 °C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt. The prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim or Hemoliance® RecombiPlastin from Instrumentation Laboratory). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. It the concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (C.K. Prest von der Firma Diagnostica Stago) bestimmt. Die Test Verbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von einer 25 mM wässrigen Calciumchlorid- Lösung die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 1.5 fache Verlängerung der aPTT bewirken. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle B aufgeführt: The activated partial thromboplastin time (aPTT) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent with a commercially available test kit (C.K. Perst from the company Diagnostica Stago). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma and the PTT reagent (cephalin, kaolin). Subsequently, coagulation is triggered by addition of a 25 mM aqueous calcium chloride solution and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a 1.5-fold prolongation of the aPTT. Effect data from this test are listed in Table B below:
Tabelle B Table B
Beispiel-Nr, aPTT Beispiel-Nr, aPTT Example No., aPTT Example No., aPTT
[μιηοΙΛ] [pmoWl  [μιηοΙΛ] [pmoWl
1 0.1 2 0.26  1 0.1 2 0.26
3 0.29 4 0.3  3 0.29 4 0.3
5 0.39 6 0.15  5 0.39 6 0.15
7 0.37 8 0.08  7 0.37 8 0.08
9 0.22 10 0.1  9 0.22 10 0.1
11 0.49 12 0.04  11 0.49 12 0.04
13 0.07 14 0.09  13 0.07 14 0.09
15 0.09 16 0.11  15 0.09 16 0.11
17 0.13 18 0.13  17 0.13 18 0.13
19 0.16 20 0.18  19 0.16 20 0.18
21 0.23 22 0.25  21 0.23 22 0.25
23 0.27 24 0.27  23 0.27 24 0.27
25 0.36 26 0.4  25 0.36 26 0.4
27 0.21 28 0.06 a.5) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung 27 0.21 28 0.06 a.5) Determination of the fibrinolytic effect
Die anti-fibrinolytische Wirkung in vitro wird in humanem, Plättchen-freien Plasma bewertet. Tissue Faktor (TF) (1 pM) und Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (40 nM) werden zusammen mit 12.5 mM wässriger Calciumchlorid-Lösung und Substanz in Plasma pipettiert. Nach erfolgter Clot- Bildung wird die sich anschließende Clot-Lyse über einen Zeitraum von 30 Minuten photometrisch bestimmt. a.6) Messung der Plasmin-Hemmung The anti-fibrinolytic activity in vitro is evaluated in human, platelet-free plasma. Tissue factor (TF) (1 pM) and tissue plasminogen activator (tPA) (40 nM) are pipetted together with 12.5 mM aqueous calcium chloride solution and substance in plasma. After clot formation, the subsequent clot lysis is determined photometrically over a period of 30 minutes. a.6) Measurement of plasmin inhibition
Zur Bestimmung der Plasmin-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Plasmin- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Plasmin benutzt wird. Dabei spaltet Plasmin von dem peptischen Plasmin-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt. To determine the plasmin inhibition of the substances according to the invention, a biochemical test system is used in which the reaction of a peptidic plasmin substrate is used to determine the enzymatic activity of human plasmin. Plasmin separates from the peptic plasmin substrate the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC), whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1 % bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Plasmin der Firma Kordia (0.3 μg/ml in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Plasmin Substrates MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC (150 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle C aufgeführt: Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 μΜ to 0.0078 μΜ, resulting final concentrations in the test: 50 μΜ to 0.00013 μΜ). 1 μΐ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells). Subsequently, 20 μl of assay buffer (50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin) and 20 μl plasmin from Kordia (0.3 μg / ml in assay buffer) are added successively , After incubation for 15 min, the enzyme reaction is started by adding 20 μl of the plasmin substrate MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC (150 μl in assay buffer) dissolved in assay buffer, incubated for 30 min at room temperature (22 ° C.) and then a fluorescence measurement was carried out (excitation: 360 nM, emission: 460 nM). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with those of control preparations without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethylsulfoxide) and calculated from the concentration-effect relationships IC 50 values. Action data from this test are listed in Table C below:
Tabelle C Table C
Beispiel-Nr, ICso [nM] Beispiel-Nr, ICso [nM] Example No., ICso [nM] Example No., ICso [nM]
12 30 15 23 b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b.l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit Ohrblutungszeit im Kaninchen 12 30 15 23 b) Determination of the antithrombotic effect (in vivo) bl) Arterial thrombosis model (iron (II) chloride-induced thrombosis) in combination with ear bleeding time in the rabbit
Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt. The antithrombotic activity of FXIa inhibitors is tested in an arterial thrombosis model. The thrombus formation is triggered by chemical damage to a portion of the carotid artery in the rabbit. Simultaneously, the ear bleeding time is determined.
Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg Körpergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt. Male rabbits (Crl: KBL (NZW) BR, Charles River) under a diet of 2.2-2.5 kg body weight are administered by intramuscular administration of xylazine and ketamine (Rompun, Bayer, 5 mg kg and Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg body weight) anesthetized. Anesthesia is further assisted by intravenous administration of the same preparations (bolus: continuous infusion) via the right ear vein.
Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefäßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Blutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 μΐ^ einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen. After free preparation of the right carotid artery, the vascular damage is produced by wrapping a piece of filter paper (10 mm x 10 mm) on a Parafilm® (25 mm x 12 mm) strip around the carotid artery without affecting the blood flow. The filter paper containing 100 μΐ ^ of a 13% solution of iron (II) chloride (Sigma) in water. After 5 minutes, the filter paper is removed and the vessel rinsed twice with aqueous 0.9% sodium chloride solution. 30 minutes after the injury, the carotid artery is dissected out in the area of the damage and any thrombotic material is removed and weighed.
Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 h vor Schädigung verabreicht. The test substances are either administered intravenously via the femoral vein anesthetized or orally by gavage to the awake animals each 5 min or 2 h before damage.
Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 Sekunden-Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet. c) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung (in vivo) c. l) hyper-fibrinolytische Ratten The ear bleeding time is determined 2 minutes after the injury to the carotid artery. For this purpose, the left ear is shaved and a defined section of 3 mm in length (blade Art.No. 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) is set parallel to the longitudinal axis of the ear. Care is taken not to injure any visible vessel. Any escaping blood is collected at 15-second intervals with accurately weighed pieces of filter paper without touching the wound directly. The bleeding time is calculated as the time from placement of the incision to the time when no more blood is detectable on the filter paper. The leaked blood volume is calculated after weighing the pieces of filter paper. c) Determination of fibrinolytic activity (in vivo) c. l) hyper-fibrinolytic rats
Die Bestimmung der antifibrinolytischen Wirkung in vivo wird in hyper-fibrinolytischen Ratten durchgeführt. Nach Narkotisierung und Kathetrisierung der Tiere wird die Hyper-Fibinolyse durch Infusion von Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (8 mg/kg/h) ausgelöst. 10 Minuten nach Beginn der tPA-Infusion wird die Substanzen als i.v. Bolus appliziert. Nach weiteren 15 Minuten wird die tPA-Infusion beendet und eine Transsektion des Schwanzes durchgeführt. Die subaquale Blutung (in 37°C temperierter physiologischer Natriumchlorid-Lösung) wird über 30 Minuten beobachtet und die Blutungszeit bestimmt. The determination of the antifibrinolytic action in vivo is carried out in hyper-fibrinolytic rats. Following anesthesia and catheterization of the animals, hyper-fibinolysis is initiated by infusion of tissue plasminogen activator (tPA) (8 mg / kg / h). 10 minutes after the beginning of the tPA infusion, the substances are administered as i.v. Bolus applied. After another 15 minutes, the tPA infusion is terminated and a tail transsection performed. The subaquale bleeding (37 ° C tempered physiological sodium chloride solution) is observed over 30 minutes and determines the bleeding time.
C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen C) Exemplary embodiments of pharmaceutical preparations
Die erfindungsgemäßen Substanzen können beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: The substances according to the invention can, for example, be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette: Zusammensetzung: Tablet: composition:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP) und 2 mg Magnesiumstearat. 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung: Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Preparation: The mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules, after drying with the magnesium stearate for 5 min. mixed. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
Orale Suspension: Oral suspension:
Zusammensetzung: Composition:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. 1000 mg of the compound of Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of rhodigel and 99 g of water. A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
Herstellung: production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. The rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the swelling of the Rhodigels swirling is about 6 h stirred.
Oral applizierbare Lösung: Orally administrable solution:
Zusammensetzung: Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. 500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution.
Herstellung: production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv solution:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung 5% und/oder Polyethylenglykol 400 / Wasser 30% m/m) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the present invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5%, and / or polyethylene glycol 400 / water 30% m / m). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprüche claims
Verbindung der Formel Compound of the formula
in welcher für eine Gruppe der Formel in which for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or in which alkyl may be substituted by 1 to 7 substituents fluoro, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
R6 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R 6 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R7 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R 7 and R 8 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chlorine, cyano, hydroxyl, C 3 alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein Alkyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine,
R9 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Amino, Cyano, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Ci-C3-Alkoxycarbonyl, Ci- C3-Alkylcarbonylamino, Ci-C3-Alkylsulfonyl, -S(O)2NR10Rn oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkoxy, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Morpholinyl, Piperidinyl und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei Alkylcarbonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und C1-C4- Alkyl, und wobei R 9 represents hydrogen, fluorine or chlorine, represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, represents hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy or trifluoromethyl, amino, cyano, C 1 -C 3 -alkoxy, C 3 alkylamino, Ci-C3 alkoxycarbonyl, Ci- C3 alkylcarbonylamino, Ci-C3 alkylsulfonyl, -S (O) 2 NR 10 R n or bonded via a nitrogen atom, 5- to 7 is a membered heterocyclyl, wherein alkoxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C3-alkoxy, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, morpholinyl, piperidinyl and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein alkylcarbonylamino may be substituted with a substituent -NH (CO) CH 2 NH (CO) CH 2 NH 2 , and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 4 alkyl, and in which
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Benzyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino,R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, benzyl or 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Hydroxy, amino,
Hydroxycarbonyl und Methoxy, und worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C t-Alkyl, R11 für Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl steht, oder Hydroxycarbonyl and methoxy, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-C t-alkyl and Ci-C 3 alkylamino, and wherein heterocyclyl be substituted may be selected from 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, Chlorine, cyano, hydroxy and Ci-C t-alkyl, R 11 is hydrogen or Ci-Cs-alkyl, or
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached
bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, worin der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. to form a 7-membered heterocycle in which the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, Difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-l-yl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, or one of their salts, their solvates or the solvates of their salts.
Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für eine Gruppe der Formel A compound according to claim 1, characterized in that for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor, R is 5-membered heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of oxo and chlorine,
R für Wasserstoff steht, R is hydrogen,
R7 und R8 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, R 7 and R 8 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with a substituent oxo,
R9 für Wasserstoff steht, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormefhyl steht, für Cyano, Ci-C3-Alkoxy, Methoxycarbonyl, Methylcarbonylamino, Methylsulfonyl, -S(O)2NR10Rn oder über ein Stickstoffatom gebundenes 5- bis 7- gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkoxy substituiert sein kann mit einem Substituenten Methoxy, und wobei Methylcarbonylamino substituiert sein kann mit einem Substituenten -NH(CO)CH2NH(CO)CH2NH2, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und wobei R 9 is hydrogen, is hydrogen, is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl, cyano, Ci-C 3 alkoxy, methoxycarbonyl, methylcarbonylamino, methylsulfonyl, -S (O) 2 NR 10 R n or above a nitrogen atom bonded 5- to 7-membered heterocyclyl, wherein alkoxy may be substituted with a methoxy substituent, and wherein methylcarbonylamino may be substituted with a substituent -NH (CO) CH 2 NH (CO) CH 2 NH 2 , and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and wherein
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Hydroxy, und worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. R 10 is hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 hydroxy substituents, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents Methyl, R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, or one of their salts, their solvates or the solvates of their salts.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für eine Gruppe der Formel 3. A compound according to any one of claims 1 or 2, characterized in that R 1 is a group of formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R5 für Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Chlor, R 5 is triazolyl or tetrazolyl, where triazolyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of oxo and chlorine,
R6 für Wasserstoff steht, R 6 represents hydrogen,
für 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Oxo, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl steht, für -S(O)2NR10Rn steht, wobei is 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, where 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl may be substituted by a substituent oxo, is hydrogen, hydrogen, fluoro , Chloro, methyl or trifluoromethyl, is -S (O) 2 NR 10 R n , where
R10 für Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl, Cyclopropyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Hydroxy, und worin Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten Methyl, R 10 represents hydrogen, C 1 -C 3 -alkyl, cyclopropyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents hydroxy, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents methyl,
R11 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 11 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl bilden, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. 4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel R 10 and R 11 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl, or one of their salts, their solvates or the solvates of their salts. 4. A process for the preparation of a compound of the formula (I) or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts according to claim 1, characterized in that a compound of the formula
in welcher in which
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt wird. R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the meaning given in claim 1, is reacted with an acid.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. A compound according to any one of claims 1 to 3 for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. Use of a compound according to any one of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen. 7. Use of a compound according to any one of claims 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic diseases.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. 8. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1 to 3 in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen. 9. Medicament according to claim 8 for the treatment and / or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic diseases.
10. Verfahren zur Bekämpfung von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, eines10. A method for controlling thrombotic or thromboembolic disorders in humans and animals by administering a therapeutically effective amount of at least one compound according to any one of claims 1 to 3, a
Arzneimittels nach Anspruch 8 oder eines nach Anspruch 6 oder 7 erhaltenen Arzneimittels. A medicament according to claim 8 or a medicament obtained according to claim 6 or 7.
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