EP3049390A1 - Substituted phenylalanine derivatives - Google Patents

Substituted phenylalanine derivatives

Info

Publication number
EP3049390A1
EP3049390A1 EP14771910.8A EP14771910A EP3049390A1 EP 3049390 A1 EP3049390 A1 EP 3049390A1 EP 14771910 A EP14771910 A EP 14771910A EP 3049390 A1 EP3049390 A1 EP 3049390A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
amino
substituted
methyl
group
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP14771910.8A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Ulrike RÖHN
Manuel ELLERMANN
Julia Strassburger
Astrid WENDT
Susanne Röhrig
Robert Alan WEBSTER
Martina Victoria SCHMIDT
Adrian Tersteegen
Kristin BEYER
Martina SCHÄFER
Anja BUCHMÜLLER
Christoph Gerdes
Michael Sperzel
Steffen SANDMANN
Stefan Heitmeier
Alexander Hillisch
Jens Ackerstaff
Carsten TERJUNG
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Priority to EP14771910.8A priority Critical patent/EP3049390A1/en
Publication of EP3049390A1 publication Critical patent/EP3049390A1/en
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/44—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to substituted phenylalanine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can rapidly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and hemostasis following vascular injury is essentially through the coagulation system, where an enzymatic cascade becomes more complex It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common pathway, where factors Xa and IIa (thrombin) play key roles: Factor Xa bundles the signals of the two ger because it is produced both by Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) and the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin, which
  • coagulation is initiated by binding of activated factor VIIa to tissue factor (TF).
  • TF tissue factor
  • the resulting complex activates factor X, which in turn leads to thrombin generation with subsequent production of fibrin and platelet activation (via PAR-1) as hemorrhagic end-products of hemostasis.
  • PAR-1 tissue factor
  • the rate of thrombin production is small and limited by the appearance of TFPI as an inhibitor of the TF-FVIIa-FX complex.
  • a key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is factor XIa.
  • Thrombin activated in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, which converts Factor IX to Factor IXa and on the thus generated Factor IXa / Factor VIIIa complex quickly larger amounts of Factor Xa produced. This triggers the production of large amounts of thrombin, which leads to strong thrombus growth and stabilizes the thrombus.
  • fibrinolysis Upon activation of plasminogen by tissue plasminogen activator (tPA), the active serine protease, plasmin, cleaves polymerized fibrin and thus degrades the thrombus. This process is called fibrinolysis - with plasmin as the key enzyme.
  • tissue plasminogen activator tPA
  • Uncontrolled activation of the coagulation system or defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or emboli in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thrombotic or thromboembolic disorders.
  • systemic hypercoagulability can lead to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic disorders are the most common cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
  • heparin In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, the known disadvantages described below can not thereby also be avoided be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset of action 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R.
  • the therapeutic range is of central importance: The distance between the therapeutically effective dose for anticoagulation and the dose at which bleeding can occur should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with a minimal risk profile.
  • W089 / 11852 describes inter alia substituted phenylalanine derivatives for the treatment of pancreatitis and WO 2007/070816 describes substituted thiophene derivatives as factor XIa inhibitors.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, methoxy, C t -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluoro,
  • R 7 is hydrogen, fluorine or chlorine, and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, which heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo , Chloro, cyano, hydroxy, hydroxycarbonyl, Ci-C 3 alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, methoxy, Ci-C / t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C3-alkylaminocarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluorine,
  • R 10 is hydrogen, fluorine, chlorine or hydroxycarbonyl, is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, where alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Cs-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, trimethylaminium , Pyrrolidinyl, C3-C6-cycloalkyl, 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom and 4- to 6-membered heterocyclylcarbonyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, wherein Hetero
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 8-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl,
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, Ci-C t-alkyl, methoxy, ethoxy or trifluoromethyl
  • Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the invention Compounds can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and am
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically) .
  • the following two representations (A) and (B) of a 1,4- disubstituted cyclohexyl derivative are equivalent to each other and are synonymous and in both cases descriptive of a trans-1,4-disubstituted cyclohexyl derivative.
  • the structural element of the tranexamic acid amide for example ⁇ N - [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl and iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl ⁇ .
  • this also applies to the structural element of trans- - hydroxycyclohexylamine, for example in (iraws-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl.
  • the representation (A) is preferably used for the tranexamic acid amide.
  • the enantiomers can be separated either directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H2N-R 1 or at a later intermediate of the synthesis or else the compounds according to the invention can be separated.
  • the separation of the enantiomers is directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 .
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl , Ethyl, n -propyl, iso -propyl, 2-methylprop-1-yl, n-butyl, feri-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l -oxy, n-butoxy, ieri-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino represents an amino group having one or two independently selected identical or different linear or branched alkyl radicals, each having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, A ⁇ N-dimethylamino, A ⁇ N-dimethylamino, N-ethyl-N-memylamino, N-methyl-N-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and .NN-diisopropylamino.
  • C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical.
  • Alkoxycarbonyl is a linear or branched alkoxy radical which is bonded via a carbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butylcarbonyl. butoxycarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an amino group having one or two independently selected identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 3 carbon atoms, and which is bonded via a carbonyl group, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl , iso-propylaminocarbonyl, A ⁇ N-dimemylaminocarbonyl, JV, JV-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-iso-propyl-Nn-propylaminocarbonyl and A ⁇ N-diisopropylaminocarbonyl.
  • C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom in the definition of the radical R 2 . is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical which is bonded via a carbon atom having 4 to 8 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups , from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6 yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct.
  • 3-yl and azepanyl most preferably pyrrolidinyl, piperidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl and octahydrocyclopenta [b] pyrrol-4-yl.
  • 4- to 6-membered heterocyclylcarbonyl in the definition of the radical R 2 is a saturated or partially unsaturated monocyclic radical which is bonded via a carbonyl group having 4 to 6 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and piperazinyl, especially preferably pyrrolidinyl and piperidinyl.
  • 4- to 8-membered heterocycle in the definition of the radicals R 2 and R 3 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical having 4 to 8 ring atoms, preferably 4 or 7 ring atoms, more preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl , Thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, azepanyl and hexahydro-pyrrolo [3,4-b] pyrrole-1 (2H) -yl, most preferably
  • 5-membered heteroaryl in the definition of the radical R 6 is an aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom is also an N- Oxide, for example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and tetrazolyl, particularly preferably imidazolyl, triazolyl and tetrazolyl.
  • 5-membered heterocycle in the definition of the radicals R 8 and R 9 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2, wherein a nitrogen atom may also form an N-oxide.
  • This 5-membered heterocycle together with the phenyl ring to which it is attached is by way of example and preferably 2,3-dihydro-1-benzothiophene-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophene-5-yl, 2 , 3-dihydro-1-benzofuran-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i-indazole -5-yl, 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, l, 3-dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazole-5 - yl, l, 3-dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzothi
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of chloro and Ci-C3-alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, methoxy, Ci-C t -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C 3 alkylaminocarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluorine, is hydrogen or fluorine, and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy,
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 8-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 3 -alkylamino,
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy, ethoxy or trifluoromethyl
  • R 5b is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 1 is a group of the formula
  • # is the point of attachment to the nitrogen atom, is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of Ci-C3-alkyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent
  • Hydroxy carbonyl or in which alkyl is substituted by a substituent hydroxycarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine, is hydrogen
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, hydroxy, methyl, ethyl and n-propyl, wherein methyl, ethyl and n-propyl may be substituted with a substituent hydroxycarbonyl, or wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 substituents fluorine, or wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluoro,
  • R 10 is hydrogen, fluorine or chlorine, is hydrogen, Ci-Cö-alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, Ci-C3-alkylamino and trifluoromethyl, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, methyl and C 1 -C 3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxycarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-Cs-alkylamino, 2,2,2-trifluoroeth-l-yl and Ci -C 4 alkoxycarbonyl, wherein alkyl may be substituted with a hydroxy substituent, and where
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle, R 4 is hydrogen or fluorine,
  • R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R 5b is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or in which alkyl may be substituted by 1 to 7 substituents fluoro, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R 7 is hydrogen, fluorine or chlorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy, and Ci C3-alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein Alkyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine,
  • R 10 is hydrogen, fluorine or chlorine, is hydrogen, Ci-Cö-alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Cs-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, trimethylamine and Pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-C t-alkyl and C l -C3 - alky
  • heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 3 alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2 , 2,2-
  • R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, which heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, R 4 for Is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, Ci-C t-alkyl, methoxy or trifluoromethyl, is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
  • # is the point of attachment to the nitrogen atom, is 5-membered heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of chlorine and C 1 -C 3 -alkyl, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 Substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, Ci-C 3- alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluorine,
  • R 10 is hydrogen or fluorine, is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, where alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH2CH2) n -OCH 3 , trimethylaminium and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-C t-alkyl and C l -C3 - Alky lamino, wherein alkyl and alkylamino may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, and where
  • R 3 is hydrogen or GC 3 alkyl
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, Ci -C t -alkyl and C 1 -C 3 -alkylamino,
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred.
  • R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of Ci-C3-alkyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent hydroxy carbonyl, or wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 Substituents fluorine,
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, where the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, hydroxy, methyl, ethyl and n -Propyl, wherein methyl, ethyl and n-propyl may be substituted with a substituent hydroxycarbonyl, or wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 substituents fluorine, or wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted by 4 to 6 substituents fluorine,
  • R 10 is hydrogen or fluorine, is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, where alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, methyl and Ci-C3-alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, Fluoro, hydroxycarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-Cs-alkylamino, 2,2,2-trifluoroeth-l-yl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl, wherein alkyl substituted with a substituent hydroxy, and wherein heterocyclyl additionally substituted
  • R 3 is hydrogen, or
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle, R 4 is hydrogen or fluorine,
  • R 5 is hydrogen, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred.
  • R 6 is triazolyl or tetrazolyl, wherein triazolyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl and n-propyl, wherein methyl, ethyl and n-propyl may be substituted with a substituent hydroxycarbonyl, or wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine, R 7 is hydrogen, or
  • R 1 is 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, IH-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl, IH-benzimidazol-6-yl, l / i-indazol-6-yl, 7-fluoro-2,3 dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 7-fluoro-2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-5-yl or 4-fluoro-2,3-dihydro-l / i-indazole-6 -yl, wherein 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l,
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl, cyclohexyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl and 8-azabicyclo [3.2.1 ] oct-3-yl wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and Ci-C3-alkylamino, and wherein cyclohexyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of amino and Ci-C3-alkylamino, and wherein pyrrolidinyl, piperidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl and 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, Flu
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl or piperazinyl,
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 is hydrogen, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred.
  • # is the point of attachment to the nitrogen atom, is triazolyl or tetrazolyl, wherein triazolyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl and n-propyl, wherein methyl, ethyl and n-propyl may be substituted with a substituent hydroxycarbonyl, or wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent Hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted by 4 to 6 substituents fluorine,
  • R 7 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, or
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl or piperazinyl,
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 is hydrogen, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R 5b is hydrogen
  • R 5b is hydrogen
  • R 5b is hydrogen
  • R 5b is hydrogen
  • R 5b is hydrogen
  • R 5b is hydrogen
  • R 5b is hydrogen
  • R 5b is hydrogen
  • R 5b is hydrogen
  • R 5b is hydrogen
  • R 5b is hydrogen
  • R 5b is hydrogen
  • R 5b is hydrogen
  • R 5b is hydrogen
  • Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred
  • R 6 is triazolyl, wherein triazolyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine,
  • R 7 is hydrogen
  • R 2 is ethyl, iso-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group of pyrrolidinyl and piperidinyl, where ethyl is substituted by a substituent trifluoromethyl, and wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, C 1 -C 4 alkyl and 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, R 3 is hydrogen, or
  • R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl or piperazinyl,
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl
  • R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
  • Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred
  • R 6 is triazolyl, wherein triazolyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine,
  • R 7 is hydrogen, ethyl, iso-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein ethyl is substituted by a substituent trifluoromethyl, and wherein cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and where pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo and methyl,
  • R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen or fluorine, R 5a is fluorine or methyl, R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred.
  • R 6 is triazolyl, wherein triazolyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein Ethyl and n-propyl are additionally substituted by 4 to 6 substituents fluorine,
  • R 7 is hydrogen, heterocyclyl bonded to cyclohexyl or via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, where cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and where pyrrolidinyl and Piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen or fluorine, R 5a is fluorine or methyl, R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R 6 is triazolyl, wherein triazolyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine,
  • R 7 is hydrogen, is cyclohexyl, where cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, is hydrogen, is hydrogen or fluorine, R is fluorine or methyl,
  • R 3b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • R is triazolyl, wherein triazolyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6
  • substituents fluorine stands for hydrogen
  • R is heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group of pyrrolidinyl and piperidinyl, where pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen or fluorine, is fluorine or methyl, is hydrogen, and their salts, their solvates, and the solvates of their salts.
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or fluorine, is fluorine or methyl
  • R 1 is 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-difrodrod-l, 3-benzoxazol-5-yl, benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1 i-indazol-6-yl, 2,3-difrodrod-l, 3-benzoxazol-6-yl, benzimidazol-6-yl or l / hndazol-6-yl, wherein the 5-membered heterocycle in 2 , 3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, 1 / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i -indazol-6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-
  • R 2 is ethyl, iso-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein ethyl is substituted by a substituent trifluoromethyl, and wherein cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen or fluorine
  • R 5a is fluorine, chlorine or methyl
  • R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl , l / i-benzimidazol-6-yl or l / i-indazol-6-yl, where the 5-membered heterocycle is 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro -l, 3-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and wherein the benzyl ring in 2,
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5a is chlorine or methyl
  • R 5b is hydrogen
  • their salts, their solvates and the solvates of their salts Preference is also given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
  • R 6 is triazolyl or tetrazolyl, wherein triazolyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally are substituted with 4 to 6 substituents fluorine, and
  • R 7 is hydrogen
  • R 6 is triazolyl, wherein triazolyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine , and
  • R 7 is hydrogen
  • R is tetrazolyl
  • R 7 is hydrogen.
  • R 6 is triazolyl, wherein triazolyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C3-alkylaminocarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine, and
  • R 7 is hydrogen.
  • R 1 is 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, IH-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, IH-benzimidazol-6-yl or l / hndazol-6-yl, wherein the 5-membered heterocycle in 2 , 3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, 1 / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i -indazol-6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, l / i-
  • R 1 represents 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-difrodrod-l, 3-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl , l / i-benzimidazol-6-yl or l / i-indazol-6-yl, where the 5-membered heterocycle is 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro -l, 3-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and wherein the benzyl ring in 2,
  • R 1 represents 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl or 7-fluoro-2 , 3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, wherein 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, IH - Benzimidazol-6-yl and 7-fluoro-2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-5-yl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl.
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl, cyclohexyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl and 8-azabicyclo [3.2.1 ] oct-3-yl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein cyclohexyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl, piperidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl and 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting
  • R 2 is heterocyclyl which is bonded to ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl or a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, where ethyl is substituted by a substituent trifluoromethyl, and wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl.
  • R 2 is heterocyclyl bonded to cyclohexyl or via a carbon atom and selected from the group pyrrolidinyl and piperidinyl, where cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxyl, amino and ci C 3 alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl.
  • R 2 is cyclohexyl, wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino.
  • R 2 is heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, where pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo and methyl.
  • R 3 is hydrogen.
  • 2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride or one of the salts, the solvates or the solvates of the salts of these compounds.
  • the invention further 2,2,3,3-tetrafluoro-3- [5- (4-nitrophenyl) -1 /, 2,4-triazol-3-yl] propanoic acid having the following formula
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, where the compounds of the formula
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 5b have the meaning given above, are reacted with an acid.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dioxane is preferred.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is hydrogen chloride in dioxane.
  • R, R, R and R have the abovementioned meaning, with compounds of the formula
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, are reacted in the presence of a dehydrating reagent, or
  • R 1 and R 4 have the abovementioned meaning
  • Q 1 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or, with compounds of the formula
  • R 2 , R 3 , R 5a and R 5b have the abovementioned meaning, and X 1 is bromine or iodine, are reacted under Suzuki coupling conditions, or
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 5b have the abovementioned meaning, with compounds of the formula H 2 NR 1 ( vni), in which
  • R 1 has the meaning given above, be reacted in the presence of a dehydrating reagent.
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • dehydrating reagents examples include carbodiimides such as ⁇ , ⁇ '-diethyl, A ⁇ A ⁇ '- dipropyl, A ⁇ A ⁇ ' - diisopropyl-, A ⁇ W-dicyclohexylcarbodiimide, ⁇ - (S-dimethylamino-isopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate,
  • HBTU tetra-methyluronium hexafluorophosphate
  • TPTU 2, 2,oxo-l- (2H) -pyridyl) - 1, 1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • TBTU bis-dimethylamino-methylium-fluoroborate
  • HATU 1-hydroxybenzotriazole
  • benzotriazol-1-yloxy-tris dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or Efhyl-cyano (hydroxy-imino) acetate (Oxyma), or (1-cyano-2 -ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylamin
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate e.g. Sodium or potassium carbonate
  • organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane
  • hydrocarbons such as benzene
  • other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine.
  • the compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, if appropriate in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Catalysts are for example customary for Suzuki reaction conditions palladium catalysts, preferred are catalysts such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphanferrocenyl) palladium - (II) chloride, l, 3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro -2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / dicyclohexyl (2 ',
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, which may be present in aqueous solution, preference is given to additional reagents such as potassium acetate or a mixture of potassium acetate and sodium carbonate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide, or N-
  • the compounds of the formula (VI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • reaction according to method [C] is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (VIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • R 1 , R 4 , R 3a and R 5b have the abovementioned meaning, and R 11 is methyl or ethyl,
  • R 1 and R 4 have the abovementioned meaning, and X 2 is bromine or iodine,
  • R and R have the abovementioned meaning
  • Q 2 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 ⁇ K + , can be reacted under Suzuki coupling conditions.
  • the reaction according to process [D] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water.
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alcoholates such as potassium or sodium tert-butoxide, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
  • reaction according to method [E] is carried out as described for method [B].
  • the compounds of the formula (XI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of formula (IX) are known or may be prepared by reacting [F] compounds of formula (X) with compounds of formula in which
  • R 5 and R 5b have the abovementioned meaning, R 11 is methyl or ethyl, and
  • Q 3 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or
  • R 4 , R 3a and R 5b have the abovementioned meaning, and R 11 is methyl or ethyl, are reacted with compounds of formula (VIII) in the presence of a dehydrating reagent.
  • the reaction according to method [F] is carried out as described for method [B].
  • the compounds of the formula (XII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the reaction according to method [G] is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (X) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • the reaction is carried out as described for method [A].
  • the compounds of the formula (XIV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of the formula ( ⁇ ) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (XIV) with compounds of the formula (XII) under Suzuki coupling conditions.
  • the reaction is carried out as described for method [B].
  • the compounds of formula (V) are known or can be prepared by reacting compounds of formula (X) with 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi -l, 3,2-dioxaborolane.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
  • Hydroylation in an acidic medium gives the corresponding boronic acids.
  • Working up with potassium hydrogen difluoride solution (KHF 2 solution) gives the corresponding trifluoroborates.
  • Catalysts are, for example, conventional palladium catalysts for the borylation of aryl halides, preferably catalysts such as e.g.
  • Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium or sodium tert-butoxide, cesium fluoride, potassium phosphate or potassium phenoxide, preferably potassium acetate.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile; preference is given to dioxane, dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile
  • R 2 , R 3 , R 5 and R 5b have the abovementioned meaning
  • Q 4 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 ⁇ K + , can be reacted under Suzuki coupling conditions.
  • the reaction is carried out as described for method [B].
  • the compounds of the formula (XV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological spectrum of activity and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine proteases FXIa and kallikrein and optionally plasmin.
  • the compounds of the present invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates which play an essential role in the activation of the blood coagulation cascade and the aggregation of platelets. If the compounds according to the invention inhibit plasmin activity, inhibition of fibrinolysis occurs.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications.
  • thromboembolic disorders include in particular diseases such as acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable Angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
  • ACS acute coronary syndrome
  • STEMI heart attack with ST segment elevation
  • non-STEMI non-STEMI
  • stable angina pectoris unstable Angina pectoris
  • reocclusions reocclusions and restenoses after coronary interventions
  • coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, ve
  • the compounds of the invention are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves.
  • cardiogenic thromboembolism such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia
  • cardiac arrhythmias such as atrial fibrillation
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which occur, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or other injuries and can lead to severe organ damage through microthromboses.
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorpo
  • the compounds according to the invention also have an influence on wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the locomotor system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases such as asthma, inflammatory lung diseases, Glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such.
  • atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the locomotor system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases such as asthma, inflammatory lung diseases, Glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such.
  • the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases, and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism. in tumor patients, especially those undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • pulmonary hypertension covers certain forms of pulmonary hypertension as defined, for example, by the World Health Organization (WHO), such as pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
  • WHO World Health Organization
  • CTEPH chronic thromboembolism
  • Pulmonary arterial hypertension includes idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, formerly referred to as primary pulmonary hypertension), familial pulmonary arterial hypertension (FPAH), and Associated pulmonary arterial hypertension (AP AH) associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infections, use of certain drugs and medications, other diseases (thyroid disease, glycogen storage disorders, Gaucher disease, here medical telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
  • Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
  • Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
  • the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of disseminated intravascular coagulation in the context of infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic organ failure and multi-organ failure, acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung Injury (ALI), septic shock and / or septic organ failure.
  • SIRS systemic inflammatory syndrome
  • septic organ dysfunction septic organ dysfunction
  • septic organ failure and multi-organ failure multi-organ failure
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • ALI acute lung Injury
  • septic shock and / or septic organ failure septic shock and / or septic organ failure.
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • Consumption Coagulopathy hereinafter referred to as "DIC”
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • organ failure e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure
  • multiple organ failure may occur.
  • DIC DIC
  • the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or extravasated extravascular tissue causes massive activation of the coagulation system.
  • coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent organ dysfunction. This can be prevented by the compounds of the invention.
  • coagulation factors e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen
  • platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyperfibrinolysis.
  • Prophylaxis and / or treatment can reduce or eliminate severe perioperative blood loss. Strong bleeding occurs in severe surgery, such as. Coronary artery bypass graft surgery, transplantation or hysterectomy, as well as trauma, haemorrhagic shock, or postpartum hemorrhage.
  • perioperative use of extracorporeal circulation systems or filter systems such as, for example, heart lung machine, hemofiltration, hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation or ventricular support system, such as artificial heart, may occur.
  • This also requires anticoagulation, to which the compounds of the invention can also be used.
  • the compounds according to the invention are also suitable for anticoagulation during the renal replacement procedure, for example in continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis.
  • the compounds according to the invention can also be used for the prevention of coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pretreatment of catheters and other medical devices and equipment, for the coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical devices and devices or for biological samples which might contain Factor XIa.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples that might contain factor XIa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably: Lipid-lowering agents, in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (pravachol), fluvastatin (Lescol) and atorvastatin (Lipitor);
  • Coronary / vasodilators particularly ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan , Losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and temisarta, or beta-adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol, or alpha- 1-adren
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of the plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of the thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as, for example, tissue plasminogen activator (t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase
  • anticoagulant substances anticoagulants
  • UH tissue plasminogen activator
  • LMWH low molecular weight heparin
  • tinzaparin certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026), adomiparin (Ml 18) and EP-42675 / ORG42675
  • DTI direct thrombin inhibitors
  • Antiplatelet agents such as, for example, aspirin, ticlopidine (ticlid), clopidogrel (plavix), prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel,
  • Fibrinogen receptor antagonists such as abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban;
  • Vasopressors such as norepinephrine, dopamine and vasopressin;
  • Inotropic therapy such as dobutamine
  • Corticosteroids such as hydrocortisone and fludrocortisone
  • Recombinant human activated protein C such as Xigris
  • blood products such as red blood cell concentrates, platelet concentrates,
  • Combinations within the meaning of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other, understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and It is also possible to combine two or more active substances, ie two or more combinations.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (For example, albumin), stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example,
  • compositions containing at least one compound of the invention preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 2 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 4 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 5 Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • Method 6 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 7 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 8 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 9 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm ⁇ 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 10 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 11 Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5 ⁇ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • Method 12 Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 13 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
  • Method 14 Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 ⁇ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 10 0% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 15 System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% ammonia in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
  • Method 16 Device Type MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Device type HPLC: Agilent 1200SL; Column: Agilent, POROSHELL 120, 3 mm x 150 mm, SB - C18 2.7 ⁇ ; Eluent A: 1 1 water + 0.1% trifluoroacetic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid; Gradient: 0.0 min 2% B -> 1.5 min 2% B -> 15.5 min 95% B -> 18.0 min 95% B; Oven: 40 ° C; Flow: 0.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 17 Device Type MS: Waters Synapt G2S; Device type UPLC: Waters Acquity I-CLASS; Column: Waters, HSST3, 2.1 mm x 50 mm, C18 1.8 ⁇ ; Eluent A: 1 liter of water + 0.01% of formic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B-> 0.3 min 10% B -> 1.7 min 95% B -> 2.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow: 1.20 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 18 Device Type MS: Waters Synapt G2S; Device type UPLC: Waters Acquity I-CLASS; Column: Waters, HSST3, 2.1 mm x 50 mm, C18 1.8 ⁇ ; Eluent A: 1 liter of water + 0.01% of formic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B-> 0.3 min 10% B -> 1.7 min 95% B -> 2.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow: 1.20 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 19 Device Type MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Device type HPLC: Agilent 1200SL; Column: Agilent, POROSHELL 120, 3 mm x 150 mm, SB - C18 2.7 ⁇ ; Eluent A: 1 1 water + 0.1% trifluoroacetic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid; Gradient: 0.0 min 2% B -> 1.5 min 2% B -> 15.5 min 95% B -> 18.0 min 95% B; Oven: 40 ° C; Flow: 0.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Microwave The microwave reactor used was a Biotage initiator.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • Weaker salts can be converted to the corresponding chlorides by addition of some hydrochloride.
  • the starting compounds and examples contain an L-phenylalanine derivative as the central building block, the corresponding stereocenter is described as (S) -configuration. Unless otherwise stated, it was not examined whether in individual cases in the coupling of the L-phenylalanine intermediate with the amine H2N-R 1 partial epimerization of the stereocenter took place. Thus, a mixture of the compounds of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer according to the invention may be present. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer.
  • the suspension was added dropwise with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 766 ml, 1312 mmol) and then stirred for 3 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into water and extracted three times with ethyl acetate.
  • the organic phase was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution, aqueous saturated ammonium chloride solution, and aqueous saturated sodium chloride solution. It was dried over sodium sulfate and the solvent removed. 420 g (97% of theory) of the title compound were obtained.
  • the reaction mixture was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 1.0 ml, 2.19 mmol) and bis added to the precipitate with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed four times with water and once with aqueous saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent removed. The residue was stirred hot with acetonitrile, filtered off with suction and dried under high vacuum.
  • the suspension was added dropwise at 0 ° C with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 16.9 g, 27 mmol) and then stirred at RT for 16 h.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (13,000 ml) and extracted three times with water (1570 ml each). The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 11.4 g (78% of theory) of the title compound were obtained.
  • the reaction mixture was treated with a 2,4,6-tripropyl-1,3,5,4,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 1.5 ml, 2.51 mmol) and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed three times with water and once with aqueous saturated sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent removed. 1.12 g (72% of theory, 87% purity) of the title compound were obtained.
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 2.2 ml, 3.7 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed twice with water and once with sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. The residue was separated twice by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% TFA).
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 3.2 mg, 5 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (2500 ml), washed three times with water (300 ml) and once with sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 1400 mg (54% of theory) of the title compound were obtained.
  • the suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-1,3,2,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 7898 mg, 12 mmol) and until to the solution with dimethylformamide (20 ml) and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate (600 ml), washed three times with water (300 ml) and once with saturated aqueous sodium chloride solution (250 ml).
  • the precipitate in the organic phase was filtered off and washed with ethyl acetate.
  • the solvent of the filtrate was removed and the residue was dried under high vacuum. 4021 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
  • Methyl 4-iodo-L-phenylalaninate hydrochloride (5.7g, 16.7mmol), 5 ⁇ - ⁇ [(4-i-butoxycarbonyl) -amino] -methyl ⁇ -cyclohexanecarboxylic acid (4.4g, 16.7mmol) and N, N- Diisopropylethylamine (11.7 mL, 67 mmol) was suspended in 90 mL of ethyl acetate. The solution was cooled to 0 ° C.
  • Example 12A 4-Bromo-Na / j / ia - [(1 ⁇ '-4- ⁇ [(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -N- (3-chloro-1 / i-indazole-6 -yl) -L-phenylalanine amide
  • Example 16A 4-Bromo-N-alpha - [(trans-4- ⁇ [(ferric-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -N- ⁇ 4- [3- (heptafluoropropyl) -HH-1, 2, 4-triazol-5-yl] phenyl ⁇ -L-phenylalanine amide
  • Example 17A ieri-butyl-5- [4 - ( ⁇ 4-bromo-N - [(ira-A-4- ⁇ [(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanyl ⁇ amino) phenyl ] -3-oxo-2,3-dihydro-1 / pyrazole-1-carboxylate
  • the suspension was treated with a 0.19 ml (0.33 mmol) 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT.
  • the reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed three times with water and once with sodium chloride solution.
  • the organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent removed.
  • the crude product was dissolved in a little methanol and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). 134 mg (64% of theory) of the title compound were obtained.
  • the reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid. After the addition of ethyl acetate, the phases were separated. The organic phase was washed with water and aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. 437 mg (61% of theory) of the title compound were obtained.
  • 2-Methyl-4-methoxycarbonylphenylboronic acid pinacol ester (1102 mg, 4.0 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (461 mg, 0.40 mmol) were added and heated at 100 ° C for 4 h.
  • the reaction mixture was filtered through kieselguhr, the filtrate was adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid solution and drawn onto silica gel.
  • the mixture was purified by chromatography (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 1: 1, then ethyl acetate / ethanol 1: 1, then ethanol) and the solvent removed. 5560 mg (90% of theory, 90% purity) of the title compound were obtained.
  • a solvent mixture tetrahydrofuran / water 3: 1, 120 ml
  • Methyl 4 '- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ - 3-oxo-3- ⁇ [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propyl] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylate (1150 mg, 1.4 mmol) was charged in a solvent mixture (tetrahydrofuran / water 3: 1, 14 ml) and washed with Lithium hydroxide monohydrate (573 mg, 14 mmol) and stirred for 16 h at RT.
  • reaction mixture was added with water (150 ml) and the solution was adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid solution.
  • the resulting solid was filtered off and washed with water and dried in vacuo. 1051 mg (100% of theory) of the title compound were obtained.
  • N-alpha - [(trans-4- ⁇ [(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] was added.
  • L-phenylalanine amide (3000 mg, 4.8 mmol)
  • aqueous sodium carbonate solution (1 g sodium carbonate in 4.8 mL water, 9.6 mmol
  • [l, l-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] dichloropalladium-dichloromethane complex 121 mg , 0.15 mmol
  • ethanol 15 ml
  • reaction mixture was treated with ethyl acetate and with 1N hydrochloric acid until pH 4.
  • the phases were separated and the organic phase washed with water and with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. 103 mg (24% of theory) of the title compound were obtained over two stages.
  • the reaction mixture was stirred in the microwave at 110 ° C for 6 hours. Subsequently, it was mixed with plenty of acetonitrile and the precipitate was filtered off with suction through a frit and dried. 4.7 g (quant.) Of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was treated with 50 ml of water and with 1N hydrochloric acid to pH 4.
  • the resulting precipitate was filtered off, washed with a little water and then dried under high vacuum. 798 mg (89% of theory, 86% purity) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was stirred at RT for 16 h, the tetrahydrofuran was removed to about 60%, then acidified with 1N hydrochloric acid solution. The resulting solid was washed with water and dried under high vacuum. 2402 mg (100% of theory) of the title compound were obtained.
  • Methyl 4-iodo-N- [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate (3.8 g, 7.0 mmol) was dissolved in 55 ml of tetrahydrofuran, to 0 ° C cooled and treated with 5.3 ml of 2N sodium hydroxide solution. It was allowed to come to RT and stirred overnight at RT. The tetrahydrofuran was then stripped off and the aqueous phase was washed twice with tert-butylmethyl ether.
  • the aqueous phase was then adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off with suction.
  • the aqueous phase was extracted three times with dichloromethane and the organic phase was concentrated. The residue from the organic phase was combined with the solid and dried under high vacuum. 3.8 g (100% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 35A 4 '- ⁇ (2S) -2- ⁇ [( ⁇ - ⁇ -4- ⁇ [( ⁇ -butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ -3 - [(3-chloro-1 / i -indazol-6-yl) amino] -3-oxopropyl ⁇ -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
  • the reaction mixture was stirred at RT for 16 h and at 50 ° C. for a further 6 h.
  • the mixture was then taken up in ethyl acetate, washed with 0.5N hydrochloric acid solution, water and aqueous saturated sodium chloride solution and the organic phase dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to 60%.
  • the precipitated solid was filtered off, washed with ethyl acetate and dried in vacuo. 454 mg (91% of theory) of the title compound were obtained.
  • the reaction mixture was stirred at RT for 16 h and at 50 ° C. for a further 6 h.
  • the mixture was then taken up in ethyl acetate, washed with 0.5N hydrochloric acid solution, water and aqueous saturated sodium chloride solution and the organic phase dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to 60%.
  • the precipitated solid was filtered off, washed with ethyl acetate and dried in vacuo. 505 mg (96% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate, treated with 1N sodium hydroxide solution and extracted repeatedly with ethyl acetate.
  • organic phases were washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and the solvent was removed. 603 mg (41% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was stirred at RT for 16 h, neutralized with 1N acetic acid solution and separated between ethyl acetate and 10% strength citric acid solution. It was extracted with ethyl acetate / dioxane, dried over sodium sulfate and dried in vacuo. The resulting solid was suspended with acetonitrile, washed and dried under high vacuum. 507 mg (69% of theory, 93% purity) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was stirred for 16 h at RT, neutralized with 1N acetic acid solution and separated between ethyl acetate and 10% citric acid solution. It was extracted with ethyl acetate / dioxane, dried over sodium sulfate and dried in vacuo. The resulting solid was suspended with acetonitrile, washed and dried under high vacuum. 829 mg (63% of theory) of the title compound were obtained.
  • reaction mixture was stirred for 4 h at RT and separated between ethyl acetate and 10% citric acid solution. It was extracted with ethyl acetate / dioxane, dried over sodium sulfate and dried in vacuo. The residue was purified by chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 10: 1) and the solvent was removed. 699 mg (61% of theory) of the title compound were obtained.
  • the reaction mixture was filtered through kieselguhr and washed with ethyl acetate.
  • the filtrate was concentrated and separated between ethyl acetate and 10% citric acid solution. It was extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and dried in vacuo.
  • the resulting solid was suspended with acetonitrile, washed and dried under high vacuum. 8.77 g (80% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 52A ieri-butyl-4- [( ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-methoxy 3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1-carbo
  • Methyl - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] (dimethoxyphosphoryl) acetate (1.46 g, 4.93 mmol) was placed under an argon atmosphere in dichloromethane (30 ml) with l, 8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene ( 0.82 g, 5.42 mmol) and stirred for 10 min at RT.
  • a solution of 4-bromo-3-fluorobenzaldehyde (1.00 g, 23 mmol) in dichloromethane (6.5 ml) was added and stirred at RT for 90 min.
  • the reaction mixture was treated with ethyl acetate and the solution was treated with IN Hydrochloric acid solution adjusted to about pH 4.
  • Example 58A ieri-butyl-4 - [( ⁇ 4 '- [(2S) -2- ⁇ [(trans-A- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] amino ⁇ -3-oxo -3- ⁇ [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl ⁇ carbonyl ⁇ amino] -piperidine-1-carboxy-lat
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 82 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 73 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • Example 61 A tert-Butyl 4- [( ⁇ 4 '- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3- (1-i-indazol-6-ylamino) -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl ⁇ carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate-trifluoroacetate
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 87 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • Example 62A ieri-butyl-4- ( ⁇ 4'- [(2S) -2- [[(trans - ⁇ - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3- (l / i-indazol-6-ylamino) -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl ⁇ carbonyl) -piperazine-1-carboxylate trifluoroacetate
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 101 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • Example 63A [2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl ⁇ -2'-methylbiphenyl-4-yl) -1- (1-indazol-6-ylamino) -1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 l r S) -2- ⁇ [(ira " ⁇ -4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ -cyclohexyl) - carbonyl] amino ⁇ -3- (l / i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 21 mg (0.18 mmol) of diethylaminoethylamine were dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran
  • Example 64A ieri-butyl - [(ira ".y-4- ⁇ [(2 l S , ) -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-l- ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propan-2-yl] carbamoyl ⁇ cyclohexyl) methyl] carbamate
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 49 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 61 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 59 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • Example 68A ieri-butyl-4- [( ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans - ⁇ - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl 1] amino ⁇ -3-oxo -3 - ⁇ [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -propy 1] -2-chlorobiphenyl-4-yl ⁇ -carbonyl ⁇ amino] -piperidine-1-carboxy-lat
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 68 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 90 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 88 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • Example 73A ieri-butyl-4- ( ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans- ⁇ (ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl 1] amino ⁇ -3-oxo 3 - ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propyl 1] -2-methylbiphenyl-4-yl ⁇ carbonyl l) piperazine-1-carboxy-lat
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 95 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 110 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 60 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 44 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 51 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 64 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • Example 87A ieri-butyl-4- [( ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans- ⁇ (irei-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl 1] amino ⁇ -3-oxo 3 - ⁇ [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino ⁇ propyl 1] -2-chlorobiphenyl-4-yl ⁇ carbonyl) amino] -2-methylpiperidine-1-carboxylate
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 71 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 52 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated twice by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 57 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 81 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 65 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 53 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 40 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 47 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
  • Example 104A ieri-butyl-4- [( ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans - ⁇ - ⁇ (- irei-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo 3 - ( ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl ⁇ amino) propyl] -2-mbiphenyl-4-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine-1 carboxylate
  • reaction solution was separated by preparative HPLC (eluent: methanol-aqueous gradient, 0.01% trifluoroacetic acid).
  • product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator.
  • the residue was dried under high vacuum. 57 mg (33% of theory, 93% purity) of the title compound were obtained.
  • Example 106A ieri-butyl-4- ⁇ [(4'- ⁇ (2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3- [ (2-methyl-1 / i-benzimidazol-6-yl) -amino] -3-oxo-propyl ⁇ -2-methyl-biphenyl-4-yl) -carbonyl 1] -amino ⁇ -piperidine-1-carboxylate
  • reaction solution was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid).
  • product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. There was obtained 23 mg (26% of theory) of the title compound.
  • Example 107A ieri-butyl-4- [( ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans - ⁇ - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo 3- ⁇ [2- (pyridin-2-yl) -l / i-benzimidazol-5-yl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl ⁇ -carbonyl) amino) -piperidine-1-carboxy-lat
  • reaction solution was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01%). Trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. 49 mg (33% of theory, 63% purity) of the title compound were obtained.
  • Example 108A ieri-butyl-4- [( ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo -3- ⁇ [2- (trifluoromethyl) -1 / benzimidazol-6-yl] amino ⁇ propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl ⁇ carbonyl ⁇ amino] piperidine-1-carboxy late
  • reaction solution was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid).
  • product-containing fractions were combined and am Concentrated rotary evaporator. There were obtained 66 mg (71% of theory, 88% purity) of the title compound.
  • reaction solution was mixed with water, the resulting precipitate was filtered off. It was washed with acetonitrile, dilute sodium hydroxide solution, and diethyl ether and dried under high vacuum. 83 mg (92% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 110A ieri-butyl-4- [( ⁇ 4'- [(2S) -2- [[(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3- ( ⁇ 4- [3- (methoxymethyl) -4 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl ⁇ amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl ⁇ carbonyl) amino] piperidine 1-carboxylate
  • reaction solution was mixed with water, the resulting precipitate was filtered off. It was washed with acetonitrile, dilute sodium hydroxide solution, and diethyl ether and dried under high vacuum. The residue was dissolved in methanol and separated by preparative HPLC (mobile phase: methanol / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. 43 mg (24% of theory, 89% purity) of the title compound were obtained.
  • Example IIIA ieri-butyl-4- ⁇ [(4'- ⁇ (2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo -3 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl) -amino] -propyl ⁇ -2-methylbiphenyl-4-yl) carbonyl 1] amino ⁇ piperidine-1-carboxy lat
  • Example 112A ieri-butyl-4- [( ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3- ⁇ [4- (3-methyl-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino ⁇ -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl ⁇ -carbonyl) amino) -piperidine-1-carboxy lat
  • Example 115A ieri-butyl-4- [( ⁇ 4'- [(2S) -2- ⁇ [(trans-4- ⁇ [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl ⁇ cyclohexyl) carbonyl] -amino ⁇ -3-oxo -3- ⁇ [2- (pyridin-3-yl) -1H-benzimidazol-5-yl] amino ⁇ propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl ⁇ carbonyl ⁇ amino] piperidine-1-carboxy-lat
  • reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 85 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

The invention relates to substituted phenylalanine derivatives and to methods for the production thereof, in addition to the use of said derivatives for producing drugs for the treatment and/or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and/or perioperative heavy blood loss.

Description

Substituierte Phenylalanin-Derivate  Substituted phenylalanine derivatives
Die Erfindung betrifft substituierte Phenylalanin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust. The invention relates to substituted phenylalanine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig„abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungssystem, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und IIa (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungswege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt. Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can rapidly and reliably "seal" defects in the blood vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and hemostasis following vascular injury is essentially through the coagulation system, where an enzymatic cascade becomes more complex It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common pathway, where factors Xa and IIa (thrombin) play key roles: Factor Xa bundles the signals of the two ger because it is produced both by Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) and the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin, which transmits the cascade impulses to the coagulation status of the blood via a series of reactions.
In der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationkaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X, was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR-1) als verletzungsverschließende Endprodukte der Hämostase führt. Im Vergleich zur anschließenden Amplifikations-/Propagationsphase ist die Geschwindigkeit der Thrombin-Herstellung klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX -Komplexes zeitlich begrenzt. Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa. Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, was Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor VIIIa-Komplex schnell größere Mengen Faktor Xa produziert. Dies löst die Produktion großer Mengen Thrombin aus, die zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert. In recent years, the traditional theory of the two separate areas of the coagulation cascade (extrinsic or intrinsic pathway) has been modified based on new findings: in these models, coagulation is initiated by binding of activated factor VIIa to tissue factor (TF). The resulting complex activates factor X, which in turn leads to thrombin generation with subsequent production of fibrin and platelet activation (via PAR-1) as hemorrhagic end-products of hemostasis. Compared to the subsequent amplification / propagation phase, the rate of thrombin production is small and limited by the appearance of TFPI as an inhibitor of the TF-FVIIa-FX complex. A key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is factor XIa. Thrombin activated in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, which converts Factor IX to Factor IXa and on the thus generated Factor IXa / Factor VIIIa complex quickly larger amounts of Factor Xa produced. This triggers the production of large amounts of thrombin, which leads to strong thrombus growth and stabilizes the thrombus.
Die Bildung eines Thrombus beziehungsweise eines Blutgerinnsels wird durch die Fibrinolyse gegenreguliert. Nach Aktivierung von Plasminogen durch Tissue-Plasminogenaktivator (tPA) entsteht die aktive Serinprotease, Plasmin, die polymerisiertes Fibrin spaltet und somit den Thrombus abbaut. Dieser Prozess wird als Fibrinolyse bezeichnet - mit Plasmin als Schlüsselenzym. The formation of a thrombus or a blood clot is counter-regulated by the fibrinolysis. Upon activation of plasminogen by tissue plasminogen activator (tPA), the active serine protease, plasmin, cleaves polymerized fibrin and thus degrades the thrombus. This process is called fibrinolysis - with plasmin as the key enzyme.
Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungssystems oder defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Dies kann zu schwerwiegenden thrombotischen oder thromboembolischen Erkrankungen führen. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Uncontrolled activation of the coagulation system or defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or emboli in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities. This can lead to serious thrombotic or thromboembolic disorders. In addition, systemic hypercoagulability can lead to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infolge systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Hämostase kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thromboembolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen. In the course of many cardiovascular and metabolic diseases, systemic factors, e.g. Hyperlipidemia, diabetes or smoking, due to blood flow changes with stasis, e.g. in atrial fibrillation, or as a result of pathological vascular wall changes, e.g. endothelial dysfunction or atherosclerosis, to an increased tendency of coagulation and platelet activation. This undesirable and excessive hemostasis can lead to thromboembolic diseases and thrombotic complications with life-threatening conditions by the formation of fibrin and platelet-rich thrombi.
Thromboembolische Erkrankungen sind die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5. Auflage, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]. Thromboembolic disorders are the most common cause of morbidity and mortality in most industrialized countries [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th Ed., 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia].
Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Ver- hinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, oftmals gravierende Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend. The anticoagulants known in the art, i. Substances for the inhibition or prevention of blood clotting have various, often serious disadvantages. An efficient method of treatment or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic diseases therefore proves to be very difficult and unsatisfactory in practice.
In der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen [Pschyrembel, Klinisches Wörterbuch, 257. Auflage, 1994, Walter de Gruyter Verlag, Seite 610, Stichwort„Heparin"; Römpp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Stichwort „Heparin"]. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit. In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; However, the known disadvantages described below can not thereby also be avoided be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. In addition, there is a high risk of bleeding, in particular cerebral hemorrhage and bleeding in the gastrointestinal tract can occur, and it can lead to thrombocytopenia, Alopecia medicomentosa or osteoporosis [Pschyrembel, Clinical Dictionary, 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, keyword "heparin "Römpp Lexicon Chemistry, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, keyword" heparin "]. Although low molecular weight heparins have a lower probability of developing heparin-induced thrombocytopenia, they can only be administered subcutaneously. This also applies to fondaparinux, a synthetically produced, selective factor Xa inhibitor with a long half-life.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K-Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin-Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungsfaktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirk- mechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis zum Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., „Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic ränge" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, „Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al,„Inter- actions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben. Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz, haben jedoch auch Nachteile gezeigt, wie z.B. hochvariable Bioverfügbarkeit, Leberschädigung und Blutungskomplikationen. A second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unsuitable for the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency until the onset of action 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, due to the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index, a complex individual adjustment and observation of the patient is necessary [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic rank" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al, "Managing oral anticoagulant therapy." Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crow et al., Interactions of warfarin with drugs and food, Ann.Med.Med.Med., 1994, 121, 676-683.] Other side effects such as gastrointestinal disturbances, hair loss, and cutaneous necrosis have also been described and more recent approaches to oral anticoagulants have been reported However, in various phases of clinical trials or in clinical use, have also shown disadvantages, such as highly variable bioavailability, liver damage and bleeding complications.
Bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird. In the case of antithrombotic drugs, the therapeutic range is of central importance: The distance between the therapeutically effective dose for anticoagulation and the dose at which bleeding can occur should be as large as possible so that maximum therapeutic efficacy is achieved with a minimal risk profile.
In verschiedenen in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor XIa Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer/keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz (Hämophilie C) im Gegensatz zu Faktor Villa- oder Faktor EXa- (Hämophilie A beziehungsweise B) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf. Stattdessen zeigte sich eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen. In various in vivo models with, for example, antibodies as factor XIa inhibitors, but also in factor XIa knock-out models, the anti-thrombotic effect was demonstrated with little / no prolongation of bleeding time or increase in blood volume. In clinical trials Increased factor XIa levels were associated with an increased event rate. In contrast, Factor XI deficiency (hemophilia C), unlike Factor Villa or Factor EXa (Hemophilia A and B, respectively), did not result in spontaneous bleeding and only occurred during surgery and trauma. Instead, it showed protection against certain thromboembolic events.
Bei hyperfibrinolytischen Zuständen kommt es zu keinem ausreichenden Wundverschluß was starke, zum Teil lebensbedrohliche Blutungen zur Folge hat. Diese Blutungen können gestoppt werden durch die Hemmung der Fibrinolyse mit Antifibrinolytika, durch die die Piasminaktivität reduziert wird. Entsprechende Wirkungen konnten mit dem Plasminogeninhibitor Tranexamsäure in verschiedenen klinischen Studien gezeigt werden. In hyperfibrinolytic conditions, there is no sufficient wound closure resulting in severe, sometimes life-threatening bleeding. These bleedings can be stopped by inhibiting fibrinolysis with antifibrinolytic agents, which reduces piasm activity. Corresponding effects could be demonstrated with the plasminogen inhibitor tranexamic acid in various clinical studies.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und/oder perioperativem starkem Blutverlust bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen. It is therefore an object of the present invention to provide novel compounds for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases and / or perioperative severe blood loss in humans and animals having a wide therapeutic range.
W089/11852 beschreibt unter anderem substituierte Phenylalanin-Derivate zur Behandlung von Pankreatitis und WO 2007/070816 beschreibt substituierte Thiophen-Derivate als Faktor XIa Inhibitoren. W089 / 11852 describes inter alia substituted phenylalanine derivatives for the treatment of pancreatitis and WO 2007/070816 describes substituted thiophene derivatives as factor XIa inhibitors.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel The invention relates to compounds of the formula
in welcher für eine Gruppe der Formel steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, in which for a group of the formula where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Methoxy, Ci- C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, methoxy, C t -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluoro,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Methoxy, Ci- C/t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R 7 is hydrogen, fluorine or chlorine, and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, which heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo , Chloro, cyano, hydroxy, hydroxycarbonyl, Ci-C 3 alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, methoxy, Ci-C / t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C3-alkylaminocarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluorine,
R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Hydroxycarbonyl steht, für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci- Cs-Alkylamino, Difluormefhyl, Trifluormefhyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Trimethylaminium, Pyrrolidinyl, C3-C6-Cycloalkyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C/t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormefhyl, Trifluormefhyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C/t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, und worin Heterocyclylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C/t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormefhyl, Trifluormefhyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C/t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, und wobei Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor oder einem Substituenten Phenyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Fluor, und wobei Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, R 10 is hydrogen, fluorine, chlorine or hydroxycarbonyl, is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, where alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Cs-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, trimethylaminium , Pyrrolidinyl, C3-C6-cycloalkyl, 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom and 4- to 6-membered heterocyclylcarbonyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, wherein Heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C / t-alkyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2 Trifluoroeth-1-yl, Ci-C / t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C i-C3-alkylaminocarbonyl, and wherein heterocyclylcarbonyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C / t-alkyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl , Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, Ci-C / t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C3-alkylaminocarbonyl, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-C t-alkyl and Ci-C3-alkylamino, wherein alkyl and alkylamino may be substituted with 1 to 5 Substituents fluorine or a substituent phenyl, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Gt-alkyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, Trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, Ci-C t -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C3-alkylaminocarbonyl, wherein alkyl and alkylamino may be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy and fluoro, and wherein heterocyclyl may additionally be substituted by 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and methyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 8-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt. R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, Ci-C t-alkyl, methoxy, ethoxy or trifluoromethyl, is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, and their salts , their solvates and the solvates of their salts. Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase. The compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers). The present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. The present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention. An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature. Examples of isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 C1, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I. Certain isotopic variants of a compound of the invention, such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose. In addition, the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention. Isotopic variants of the invention Compounds can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds. Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säure- additions salze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C- Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Mefhyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin, N-Mefhylpiperidin und Cholin. Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid. Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, for example and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine and choline.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Folgende zwei Darstellungsweisen (A) und (B) eines 1,4-disubstituierten Cyclohexylderivats sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in beiden Fällen deskriptiv für ein trans-1,4- disubsituiertes Cyclohexylderivat. In addition, the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention. The term "prodrugs" includes compounds which may themselves be biologically active or inactive but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically) .The following two representations (A) and (B) of a 1,4- disubstituted cyclohexyl derivative are equivalent to each other and are synonymous and in both cases descriptive of a trans-1,4-disubstituted cyclohexyl derivative.
(A) (B)  (A) (B)
Dies gilt insbesondere für das Strukturelement des Tranexamsäureamids, beispielsweise ~N-[(trans- 4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl und iraws-4-(Aminomefhyl)- cyclohexyl]carbonyl}. Weiterhin gilt dies auch für das Strukturelement des trans- - Hydroxycyclohexylamins, beispielsweise in (iraws-4-Hydroxycyclohexyl)carbamoyl. In der vorliegenden Erfindung wird für das Tranexamsäureamid die Darstellung (A) bevorzugt verwendet. This applies in particular to the structural element of the tranexamic acid amide, for example ~ N - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl and iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl}. Furthermore, this also applies to the structural element of trans- - hydroxycyclohexylamine, for example in (iraws-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl. In the present invention, the representation (A) is preferably used for the tranexamic acid amide.
Folgende drei Tautomer-Darstellungsweisen (C), (D) und (E) eines Triazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein 1,4- disubsituiertes Triazolderivat. The following three tautomeric representations (C), (D) and (E) of a triazole derivative are equivalent to each other and synonymous and, in all cases, descriptive of a 1,4-disubstituted triazole derivative.
(C) (D) (E)  (C) (D) (E)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-l,2,4-triazol-3-yl, l/i-l,2,4-triazol-5-yl, 4/i-l,2,4-triazol-3-yl und 4H-l,2,4-triazol-5-yl. Y1 und Y2 sind dabei unterschiedliche Substituenten. This applies in particular to the following structural elements: l / il, 2,4-triazol-3-yl, l / il, 2,4-triazol-5-yl, 4 / il, 2,4-triazol-3-yl and 4H -l, 2,4-triazol-5-yl. Y 1 and Y 2 are different substituents.
Folgende zwei Tautomer-Darstellungsweisen (F) und (G) eines Tetrazolderivates sind äquivalent zueinander und gleichbedeutend und in allen Fällen deskriptiv für ein Tetrazolderivat. The following two tautomeric representations (F) and (G) of a tetrazole derivative are equivalent to each other and synonymous and, in all cases, descriptive of a tetrazole derivative.
(F) (G)  (F) (G)
Dies gilt insbesondere für folgende Strukturelemente: l/i-tetrazol-5-yl und 2/i-tetrazol-5-yl. Y3 ist dabei der restliche Teil der Verbindung. This applies in particular to the following structural elements: l / i-tetrazol-5-yl and 2 / i-tetrazol-5-yl. Y 3 is the remaining part of the compound.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel The compounds of the formula of the invention
sowie alle L-Phenylalanin-Intermediate sind an dem in der obigen Formel mit einem * markierten Stereozentrum als (S) -Konfiguration beschrieben, da L-Phenylalanin-Derivate als zentrale Bausteine in die Synthese eingebracht werden. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann es bei der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 zur teilweisen Epimerisierung an dem mit einem * markierten Stereozentrum kommen. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer entstehen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. Die Gemische aus (S)-Enantiomer und (R)-Enantiomer können nach dem Fachmann bekannten Methoden, zum Beispiel durch Chromatograpie an chiraler Phase, in ihre Enantiomere getrennt werden. and all L-phenylalanine intermediates are described on the in the above formula with a * marked stereocenter as (S) configuration, since L-phenylalanine derivatives are introduced as central building blocks in the synthesis. In the preparation of the compounds of the invention may occur in the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H2N-R 1 for partial epimerization at the marked with a * stereocenter. Thus, a mixture of the compounds according to the invention of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer can be formed. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer. The mixtures of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer can be separated into their enantiomers by methods known to those skilled in the art, for example by chromatography on a chiral phase.
Die Enantiomere können entweder direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1 oder auf einer späteren Zwischenstufe der Synthese oder aber die erfindungsgemäßen Verbindungen an sich können getrennt werden. Bevorzugt ist die Trennung der Enantiomere direkt nach der Kupplung der L-Phenylalanin-Intermediate mit dem Amin H2N-R1. The enantiomers can be separated either directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H2N-R 1 or at a later intermediate of the synthesis or else the compounds according to the invention can be separated. Preferably, the separation of the enantiomers is directly after the coupling of the L-phenylalanine intermediates with the amine H 2 NR 1 .
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. For the purposes of the present invention, the term "treatment" or "treating" includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions. The term "therapy" is understood to be synonymous with the term "treatment".
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben. Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen. The terms "prevention", "prophylaxis" or "prevention" are used interchangeably in the context of the present invention and denote the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions. The treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung: Alkyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2-Methyl-prop-l-yl, n-Butyl, feri-Butyl, n- Pentyl und n-Hexyl. In the context of the present invention, the substituents, unless specified otherwise, have the following meanings: Alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl , Ethyl, n -propyl, iso -propyl, 2-methylprop-1-yl, n-butyl, feri-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy, ieri-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l -oxy, n-butoxy, ieri-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
Alkylamino steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylresten, die jeweils 1 bis 3 Kohlen- stoffatome aufweisen, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, iso-Propylamino, A^N-Dimethylamino, A^N-Diemylamino, N-Ethyl-N-memylamino, N-Met yl-N-n- propylamino, N-iso-Propyl-N-n-propylamino und .NN-Diisopropylamino. Ci-C3-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylrest. Alkoxycarbonyl steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist, mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, iso-Propoxycarbonyl, n- Butoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl. Alkylamino represents an amino group having one or two independently selected identical or different linear or branched alkyl radicals, each having 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methylamino, ethylamino, n-propylamino, iso-propylamino, A ^ N-dimethylamino, A ^ N-dimethylamino, N-ethyl-N-memylamino, N-methyl-N-propylamino, N-iso-propyl-Nn-propylamino and .NN-diisopropylamino. C 1 -C 3 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylamino radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl radical. Alkoxycarbonyl is a linear or branched alkoxy radical which is bonded via a carbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl and tert-butylcarbonyl. butoxycarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für eine Amino-Gruppe mit einem oder zwei unabhängig voneinander gewählten gleichen oder verschiedenen geradkettigen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweisen, und die über eine Carbonylgruppe gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n- Propylaminocarbonyl, iso-Propylaminocarbonyl, A^N-Dimemylaminocarbonyl, JV,JV- Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N- iso-Propyl-N-n-propylaminocarbonyl und A^N-Diisopropylaminocarbonyl. Ci-C3-Alkylamino- carbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Alkylaminocarbonyl is an amino group having one or two independently selected identical or different straight-chain or branched alkyl substituents, each having 1 to 3 carbon atoms, and which is bonded via a carbonyl group, by way of example and preferably methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, n-propylaminocarbonyl , iso-propylaminocarbonyl, A ^ N-dimemylaminocarbonyl, JV, JV-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-iso-propyl-Nn-propylaminocarbonyl and A ^ N-diisopropylaminocarbonyl. C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkylaminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent. Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
Über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl in der Definition des Restes R2 . steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Rest, der über ein Kohlenstoffatom gebunden ist, mit 4 bis 8 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom in the definition of the radical R 2 . is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical which is bonded via a carbon atom having 4 to 8 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups , from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6 yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct.
3- yl und Azepanyl, besonders bevorzugt Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8- Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl und Octahydrocyclopenta[b]pyrrol-4-yl. 3-yl and azepanyl, most preferably pyrrolidinyl, piperidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl and octahydrocyclopenta [b] pyrrol-4-yl.
4- bis 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyl in der Definition des Restes R2 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Rest, der über eine Carbonylgruppe gebunden ist, mit 4 bis 6 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Piperazinyl, besonders bevorzugt Pyrrolidinyl und Piperidinyl. 4- bis 8-gliedriger Heterocvclus in der Definition der Reste R2 und R3 steht für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen oder bicyclischen Rest mit 4 bis 8 Ringatomen, bevorzugt 4 oder 7 Ringatomen, besonders bevorzugt 5 oder 6 Ringatomen, und bis zu 3 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, bevorzugt 1 oder 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen, aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl, 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl, Azepanyl und Hexahydro-pyrrolo[3,4- b]pyrrol-l(2H)-yl, besonders bevorzugt Pyrrolidinyl und Piperazinyl. 4- to 6-membered heterocyclylcarbonyl in the definition of the radical R 2 is a saturated or partially unsaturated monocyclic radical which is bonded via a carbonyl group having 4 to 6 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO 2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and piperazinyl, especially preferably pyrrolidinyl and piperidinyl. 4- to 8-membered heterocycle in the definition of the radicals R 2 and R 3 is a saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic radical having 4 to 8 ring atoms, preferably 4 or 7 ring atoms, more preferably 5 or 6 ring atoms, and up to 3 heteroatoms and / or hetero groups, preferably 1 or 2 heteroatoms and / or hetero groups, from the series S, O, N, SO and SO2, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably azetidinyl, pyrrolidinyl, morpholinyl , Thiomorpholinyl, piperidinyl, piperazinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl, 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, azepanyl and hexahydro-pyrrolo [3,4-b] pyrrole-1 (2H) -yl, most preferably pyrrolidinyl and piperazinyl.
5- gliedriges Heteroaryl in der Definition des Restes R6 steht für einen aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl, besonders bevorzugt Imidazolyl, Triazolyl und Tetrazolyl. 5-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R8 und R9 steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 2 Heteroatomen und/oder Heterogruppen aus der Reihe S, O, N, SO und SO2, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Dieser 5-gliedrige Heterocyclus steht zusammen mit dem Phenylring, an den er gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für 2,3-Dihydro-l- benzothiophen-5-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzofuran-5-yl, 1,3- Dihydro-2-benzofuran-5-yl, Indolin-5-yl, Isoindolin-5-yl, 2,3-Dihydro- l/i-indazol-5-yl, 2,3- Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, l,3-Dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro- l,3-benzoxazol-5- yl, l,3-Dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzothiazol-5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, l/i-Indazol-5-yl, l,2-Benzoxazol-5-yl, Indol-5-yl, Isoindol-5-yl, Benzofuran-5-yl, Benzothiophen- 5-yl, l/i-Benzotriazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l-benzothiophen-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzothiophen-6-yl, 2,3-Dihydro-l-benzofuran-6-yl, l,3-Dihydro-2-benzofuran-6-yl, Indolin-6-yl, Isoindolin-6-yl, 2,3- Dihydro- l/i-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro- l/i-benzimidazol-6-yl, 1 ,3-Dihydro-2, l-benzoxazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl, l,3-Dihydro-2, l-benzothiazol-6-yl, 2,3-Dihydro- 1,3- benzothiazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl, l/i-Indazol-6-yl, l,2-Benzoxazol-6-yl, Indol-6-yl, Isoindol-6-yl, Benzofuran-6-yl, Benzothiophen-6-yl und l/i-Benzotriazol-6-yl, besonders bevorzugt 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl, IH- Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro- l/i-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro- l,3-benzoxazol-6-yl, IH- Benzimidazol-6-yl und l/i-Indazol-6-yl. Γη den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist. 5-membered heteroaryl in the definition of the radical R 6 is an aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2 , where a nitrogen atom is also an N- Oxide, for example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl and tetrazolyl, particularly preferably imidazolyl, triazolyl and tetrazolyl. 5-membered heterocycle in the definition of the radicals R 8 and R 9 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 2 heteroatoms and / or hetero groups from the series S, O, N, SO and SO 2, wherein a nitrogen atom may also form an N-oxide. This 5-membered heterocycle together with the phenyl ring to which it is attached is by way of example and preferably 2,3-dihydro-1-benzothiophene-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophene-5-yl, 2 , 3-dihydro-1-benzofuran-5-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i-indazole -5-yl, 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, l, 3-dihydro-2, l-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazole-5 - yl, l, 3-dihydro-2, l-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzothiazol-5-yl, l / i-benzimidazol-5-yl, l / i-indazole -5-yl, l, 2-benzoxazol-5-yl, indol-5-yl, isoindol-5-yl, benzofuran-5-yl, benzothiophen-5-yl, l / i-benzotriazol-5-yl, 2 , 3-Dihydro-1-benzothiophen-6-yl, 1,3-dihydro-2-benzothiophen-6-yl, 2,3-dihydro-1-benzofuran-6-yl, 1,3-dihydro-2-benzofuran -6-yl, indolin-6-yl, isoindolin-6-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-6-yl, 1 , 3-Dihydro-2,1-benzoxazol-6-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl, 1,3-dihydro-2,1-benzothiazol-6-yl, 2,3 Dihydro-1,3-ben zothiazol-6-yl, 1-i-benzimidazol-6-yl, 1-indazol-6-yl, 1, 2-benzoxazol-6-yl, indol-6-yl, isoindol-6-yl, benzofuran 6-yl, benzothiophene-6-yl and l / i-benzotriazol-6-yl, more preferably 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazole 5-yl, IH-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, IH-benzimidazole-6-yl yl and l / i-indazol-6-yl. Denη the formulas of the group, which may stand for R 1 , is the end point of the line next to each of a #, not a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the atom, bound to the R 1 is.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel Preference is given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Methoxy, Ci- C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, für Wasserstoff oder Fluor steht, und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Methoxy, Ci- C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Hydroxycarbonyl steht, für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormefhyl, -(OCEbCEb OCHs, Trimethylaminium und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und C l -C3 - Alky lamino , worin Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-Gt-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormefhyl, 2,2,2- Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Fluor, und wobei Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of chloro and Ci-C3-alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, methoxy, Ci-C t -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C 3 alkylaminocarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluorine, is hydrogen or fluorine, and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, hydroxycarbonyl, Ci-C 3 alkyl, pyrazolyl and pyridyl wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent selected from the group consisting of Hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, methoxy, C 1 -C 6 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents of fluorine, R 10 is hydrogen, fluorine, chlorine or hydroxycarbonyl, is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, where alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCEbCEb OCHs, trimethylaminium and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 3 -alkylamino, in which alkyl and alkylamino may be substituted by 1 to 5 substituents fluoro, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Gt-alkyl, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, T trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, Ci-C t-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C 3 alkylaminocarbonyl, wherein alkyl and alkylamino may be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of Hydroxy and fluoro, and where heterocyclyl can additionally be substituted by 1 to 4 substituents independently of one another selected from the group consisting of fluorine and methyl, represents hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl,
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 8-gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 8-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl and C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethyl steht, R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy, ethoxy or trifluoromethyl,
R5b für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. R 5b is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Gruppe der Formel R 1 is a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten where # is the point of attachment to the nitrogen atom, is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of Ci-C3-alkyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent
Hydroxy carbonyl, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, für Wasserstoff steht, Hydroxy carbonyl or in which alkyl is substituted by a substituent hydroxycarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine, is hydrogen,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxy, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Methyl, Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit 4 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, hydroxy, methyl, ethyl and n-propyl, wherein methyl, ethyl and n-propyl may be substituted with a substituent hydroxycarbonyl, or wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 substituents fluorine, or wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluoro,
R10 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C3-Alkylamino und Trifluormethyl, und wobei Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methyl und C1-C3- Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxycarbonyl, Ci- C4-Alkyl, Ci-Cs-Alkylamino, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, und wobei Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, R3 für Wasserstoff steht, oder R 10 is hydrogen, fluorine or chlorine, is hydrogen, Ci-Cö-alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or bonded via a carbon atom 4- to 8-membered heterocyclyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, Ci-C3-alkylamino and trifluoromethyl, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, methyl and C 1 -C 3 alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxycarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-Cs-alkylamino, 2,2,2-trifluoroeth-l-yl and Ci -C 4 alkoxycarbonyl, wherein alkyl may be substituted with a hydroxy substituent, and wherein heterocyclyl may additionally be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of Fluorine and methyl, R 3 is hydrogen, or
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle, R 4 is hydrogen or fluorine,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl,
R5b für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. R 5b is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher in welcher Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für eine Gruppe der Formel R 1 is a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or in which alkyl may be substituted by 1 to 7 substituents fluoro, or wherein alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R 7 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy, and Ci C3-alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein Alkyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy and wherein alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluorine,
R10 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci- Cs-Alkylamino, Difluormefhyl, Trifluormefhyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Trimethylaminium und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und C l -C3 - Alky lamino , worin Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 5 SubstituentenR 10 is hydrogen, fluorine or chlorine, is hydrogen, Ci-Cö-alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, Ci-Cs-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, trimethylamine and Pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-C t-alkyl and C l -C3 - alkylamino, wherein alkyl and alkylamino may be substituted with 1 to 5 substituents
Fluor, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Fluorine, and wherein heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-C 3 alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2 , 2,2-
Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Fluor, und wobei Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, Trifluoroeth-1-yl, Ci-C t -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C3-alkylaminocarbonyl, wherein alkyl and alkylamino may be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy and fluorine, and wherein heterocyclyl additionally substituted may be with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, which heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, R 4 for Is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, Ci-C t-alkyl, methoxy or trifluoromethyl, is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlor und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, where # is the point of attachment to the nitrogen atom, is 5-membered heteroaryl, where heteroaryl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of chlorine and C 1 -C 3 -alkyl, in which alkyl may be substituted by 1 to 2 Substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 7 is hydrogen or fluorine,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Hydroxy, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chloro, hydroxy, Ci-C 3- alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 fluorine substituents, or wherein alkyl is substituted with one substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluorine,
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormefhyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, Trimethylaminium und Pyrrolidinyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, und wobei Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C t-Alkyl und C l -C3 - Alky lamino , worin Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormefhyl, 2,2,2- Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Fluor, und wobei Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, R 10 is hydrogen or fluorine, is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, where alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another the group consisting of fluoro, hydroxy, amino, Ci-C3-alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH2CH2) n -OCH 3 , trimethylaminium and pyrrolidinyl, wherein n is a number from 1 to 6, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-C t-alkyl and C l -C3 - Alky lamino, wherein alkyl and alkylamino may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine, and where heterocyclyl can be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2, 2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, wherein alkyl and alkylamino may be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy and fluorine, and wherein heterocyclyl may additionally be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl,
R3 für Wasserstoff oder G-C3-Alkyl steht, oder R 3 is hydrogen or GC 3 alkyl, or
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Ci-C t-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 7-membered heterocycle, wherein the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, Ci -C t -alkyl and C 1 -C 3 -alkylamino,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormefhyl steht, R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy or trifluoromethyl,
R5b für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy carbonyl, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, where # is the point of attachment to the nitrogen atom, R 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of Ci-C3-alkyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent hydroxy carbonyl, or wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 Substituents fluorine,
R7 für Wasserstoff steht, R 7 is hydrogen,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoff atomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxy, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Methyl, Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit 4 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, where the heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, hydroxy, methyl, ethyl and n -Propyl, wherein methyl, ethyl and n-propyl may be substituted with a substituent hydroxycarbonyl, or wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 substituents fluorine, or wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted by 4 to 6 substituents fluorine,
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Methyl und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxycarbonyl, Ci- C4-Alkyl, Ci-Cs-Alkylamino, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl und Ci-C4-Alkoxycarbonyl, worin Alkyl substituiert kann mit einem Substituenten Hydroxy, und wobei Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, R 10 is hydrogen or fluorine, is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, where alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, methyl and Ci-C3-alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, Fluoro, hydroxycarbonyl, Ci-C 4 alkyl, Ci-Cs-alkylamino, 2,2,2-trifluoroeth-l-yl and Ci-C 4 alkoxycarbonyl, wherein alkyl substituted with a substituent hydroxy, and wherein heterocyclyl additionally substituted may be with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl,
R3 für Wasserstoff steht, oder R 3 is hydrogen, or
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus bilden, R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle, R 4 is hydrogen or fluorine,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormefhyl steht, R 5 is hydrogen, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl,
R5b für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R6 für Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Methyl, Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, R7 für Wasserstoff steht, oder where # is the point of attachment to the nitrogen atom, R 6 is triazolyl or tetrazolyl, wherein triazolyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl and n-propyl, wherein methyl, ethyl and n-propyl may be substituted with a substituent hydroxycarbonyl, or wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine, R 7 is hydrogen, or
R1 für 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl, IH- Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl, IH- Benzimidazol-6-yl, l/i-Indazol-6-yl, 7-Fluor-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 7-Fluor- 2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl oder 4-Fluor-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl, IH- Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl, IH- Benzimidazol-6-yl, l/i-Indazol-6-yl, 7-Fluor-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 7-Fluor- 2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl und 4-Fluor-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit 4 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, R 1 is 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, IH-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl, IH-benzimidazol-6-yl, l / i-indazol-6-yl, 7-fluoro-2,3 dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 7-fluoro-2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-5-yl or 4-fluoro-2,3-dihydro-l / i-indazole-6 -yl, wherein 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-5-yl, IH-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro -l / i-indazol-6-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl, IH-benzimidazol-6-yl, l / i-indazol-6-yl, 7-fluoro-2 , 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 7-fluoro-2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-5-yl and 4-fluoro-2,3-dihydro-l / i-indazole -6-yl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 substituents fluorine, or wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted by 4 to 6 substituents fluorine,
R2 für Wasserstoff, Ci-C t-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 3- Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl und 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Cyclohexyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl und 8-Azabicyclo[3.2.1]oct- 3-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Ci-Ct-Alky! und 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, R3 für Wasserstoff steht, oder R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl, cyclohexyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl and 8-azabicyclo [3.2.1 ] oct-3-yl wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and Ci-C3-alkylamino, and wherein cyclohexyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of amino and Ci-C3-alkylamino, and wherein pyrrolidinyl, piperidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl and 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, Fluorine, Ci-Ct-Alky! and 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, R 3 is hydrogen, or
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl oder Piperazinyl bilden, R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl or piperazinyl,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormefhyl steht, R 4 is hydrogen or fluorine, R 5 is hydrogen, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl,
R5b für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, für Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Methyl, Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, where # is the point of attachment to the nitrogen atom, is triazolyl or tetrazolyl, wherein triazolyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl and n-propyl, wherein methyl, ethyl and n-propyl may be substituted with a substituent hydroxycarbonyl, or wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent Hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted by 4 to 6 substituents fluorine,
R7 für Wasserstoff steht, R 7 is hydrogen,
für 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl, IH- Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl, IH- Benzimidazol-6-yl oder l/Hndazol-6-yl steht, wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3- benzoxazol-5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3- benzoxazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/Hndazol-6-yl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit 4 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, und wobei der Benzylring in 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol- 5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-6- yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/i-Indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Hydroxycarbonyl, R2 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 3- Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl und 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C3-Alkylamino und Trifluormethyl, und wobei Cyclohexyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl und 8-Azabicyclo[3.2.1]oct- 3-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Ci-C t-Alkyl und 2,2,2-Trifluorefh-l-yl, for 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-5-yl, IH-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i -indazol-6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, IH-benzimidazol-6-yl or l / hndazol-6-yl, wherein the 5-membered heterocycle in 2,3 -Dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazole -6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / hndazol-6-yl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 fluorine substituents, or wherein ethyl and n-propyl are substituted with a hydroxy-carbonyl substituent and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine, and wherein the benzyl ring in 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-5-yl, l / i Benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazole-6 yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of fluorine , Chlorine and hydroxycarbonyl, R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl, cyclohexyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl and 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino, C 1 -C 3 -alkylamino and trifluoromethyl, and wherein cyclohexyl may be substituted with one substituent selected from the group consisting from amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and where pyrrolidinyl, piperidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl and 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl may be substituted by 1 to 2 Substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluorine, C 1 -C 4 -alkyl and 2,2,2-trifluorefh-1-yl,
R3 für Wasserstoff steht, oder R 3 is hydrogen, or
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl oder Piperazinyl bilden, R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl or piperazinyl,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 4 is hydrogen or fluorine,
R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R5b für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel R 5 is hydrogen, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für Triazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, R 6 is triazolyl, wherein triazolyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine,
R7 für Wasserstoff steht, R2 für Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei Ethyl substituiert ist mit einem Substituenten Trifluormefhyl, und wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, C1-C4- Alkyl und 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, R3 für Wasserstoff steht, oder R 7 is hydrogen, R 2 is ethyl, iso-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group of pyrrolidinyl and piperidinyl, where ethyl is substituted by a substituent trifluoromethyl, and wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, C 1 -C 4 alkyl and 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, R 3 is hydrogen, or
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl oder Piperazinyl bilden, R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl or piperazinyl,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormefhyl steht, R 4 is hydrogen or fluorine, R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl,
R5b für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates, and the solvates of their salts. Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für Triazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, R 6 is triazolyl, wherein triazolyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine,
R7 für Wasserstoff steht, für Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei Ethyl substituiert ist mit einem Substituenten Trifluormefhyl, und wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, R 7 is hydrogen, ethyl, iso-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein ethyl is substituted by a substituent trifluoromethyl, and wherein cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and where pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo and methyl,
R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R5a für Fluor oder Methyl steht, R5b für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen or fluorine, R 5a is fluorine or methyl, R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R6 für Triazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, wherein # is the point of attachment to the nitrogen atom, R 6 is triazolyl, wherein triazolyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein Ethyl and n-propyl are additionally substituted by 4 to 6 substituents fluorine,
R7 für Wasserstoff steht, für Cyclohexyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R5a für Fluor oder Methyl steht, R5b für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. R 7 is hydrogen, heterocyclyl bonded to cyclohexyl or via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, where cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and where pyrrolidinyl and Piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen or fluorine, R 5a is fluorine or methyl, R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für eine Gruppe der Formel Compounds of the formula (I) in which R 1 is a group of the formula are preferred
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für Triazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, R 6 is triazolyl, wherein triazolyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine,
R7 für Wasserstoff steht, für Cyclohexyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff oder Fluor steht, R für Fluor oder Methyl steht, R 7 is hydrogen, is cyclohexyl, where cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, is hydrogen, is hydrogen or fluorine, R is fluorine or methyl,
R3b für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. R 3b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel Preference is also given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R für Triazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, für Wasserstoff steht, R is triazolyl, wherein triazolyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 Substituents fluorine, stands for hydrogen,
R für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, für Fluor oder Methyl steht, für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R is heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group of pyrrolidinyl and piperidinyl, where pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen or fluorine, is fluorine or methyl, is hydrogen, and their salts, their solvates, and the solvates of their salts. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Difrydro-l,3-benzoxazol-5-yl, \fj_ Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 2,3-Difrydro-l,3-benzoxazol-6-yl, \fj_ Benzimidazol-6-yl oder l/Hndazol-6-yl steht, wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3- benzoxazol-5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3- benzoxazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/Hndazol-6-yl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit 4 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, und wobei der Benzylring in 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol- 5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-6- yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/Hndazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Chlor, R 1 is 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-difrodrod-l, 3-benzoxazol-5-yl, benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1 i-indazol-6-yl, 2,3-difrodrod-l, 3-benzoxazol-6-yl, benzimidazol-6-yl or l / hndazol-6-yl, wherein the 5-membered heterocycle in 2 , 3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, 1 / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i -indazol-6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / hndazol-6-yl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 fluorine substituents, or wherein ethyl and n-propyl are substituted with a hydroxy-carbonyl substituent and wherein ethyl and n -Propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine, and wherein the benzyl ring in 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-5-yl, l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-in dazol-6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / hndazol-6-yl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of from fluorine and chlorine,
R2 für Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei Ethyl substituiert ist mit einem Substituenten Trifluormefhyl, und wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, R 2 is ethyl, iso-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein ethyl is substituted by a substituent trifluoromethyl, and wherein cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl,
R3 für Wasserstoff steht, R 3 is hydrogen,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R5a für Fluor, Chlor oder Methyl steht, R 4 is hydrogen or fluorine, R 5a is fluorine, chlorine or methyl,
R5b für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i- indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl oder l/i-Indazol-6-yl steht, wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3- benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/i-Indazol-6-yl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und wobei der Benzylring in 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol- 5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/Hndazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Chlor, für Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, wobei Ethyl substituiert ist mit einem Substituenten Trifluormefhyl, R 1 is 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl , l / i-benzimidazol-6-yl or l / i-indazol-6-yl, where the 5-membered heterocycle is 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro -l, 3-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and wherein the benzyl ring in 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol- 5 -yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / hndazol-6-yl may be substituted with a substituent chlorine, for ethyl, iso-propyl , Cyclopropyl or cyclobutyl, where ethyl is substituted by a substituent trifluoromethyl,
R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht, R5a für Chlor oder Methyl steht, R5b für Wasserstoff steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen, R 5a is chlorine or methyl, R 5b is hydrogen, and their salts, their solvates and the solvates of their salts. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für Triazolyl oder Tetrazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, und R 6 is triazolyl or tetrazolyl, wherein triazolyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally are substituted with 4 to 6 substituents fluorine, and
R7 für Wasserstoff steht. R 7 is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel Preference is also given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R6 für Triazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, und where # is the point of attachment to the nitrogen atom, R 6 is triazolyl, wherein triazolyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine , and
R7 für Wasserstoff steht. R 7 is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel Preference is also given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R für Tetrazolyl steht, und R is tetrazolyl, and
R7 für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher für eine Gruppe der Formel R 7 is hydrogen. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which, for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für Triazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxycarbonyl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, und R 6 is triazolyl, wherein triazolyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with one substituent selected from the group consisting of hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C3-alkylaminocarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine, and
R7 für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R 7 is hydrogen. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl, IH- Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl, IH- Benzimidazol-6-yl oder l/Hndazol-6-yl steht, wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3- benzoxazol-5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3- benzoxazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/Hndazol-6-yl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit 4 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, und wobei der Benzylring in 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol- 5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-6- yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/i-Indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor und Hydroxycarbonyl. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R 1 is 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, IH-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, IH-benzimidazol-6-yl or l / hndazol-6-yl, wherein the 5-membered heterocycle in 2 , 3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, 1 / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i -indazol-6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / hndazol-6-yl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 fluorine substituents, or wherein ethyl and n-propyl are substituted with a hydroxy-carbonyl substituent and wherein ethyl and n -Propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine, and wherein the benzyl ring in 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-5-yl, l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1 / i-indazo l-6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl may be substituted with a substituent selected from among Group consisting of fluorine, chlorine and hydroxycarbonyl. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Difrydro-l,3-benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i- indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl oder l/i-Indazol-6-yl steht, wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3- benzoxazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/i-Indazol-6-yl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, und wobei der Benzylring in 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol- 5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/Hndazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Chlor. R 1 represents 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-difrodrod-l, 3-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl , l / i-benzimidazol-6-yl or l / i-indazol-6-yl, where the 5-membered heterocycle is 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro -l, 3-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl, and wherein the benzyl ring in 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol- 5 -yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / hndazol-6-yl may be substituted with a chlorine substituent.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R1 für 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6- yl oder 7-Fluor-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl steht, wobei 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, IH- Benzimidazol-6-yl und 7-Fluor-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl. R 1 represents 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl or 7-fluoro-2 , 3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, wherein 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl, IH - Benzimidazol-6-yl and 7-fluoro-2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-5-yl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R2 für Wasserstoff, Ci-C t-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 3- Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl und 8-Azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Cyclohexyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl, Piperidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl und 8-Azabicyclo[3.2.1]oct- 3-yl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Ci-C t-Alkyl und 2,2,2-Trifluoreth-l-yl. R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, cyclopropyl, cyclohexyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl, piperidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl and 8-azabicyclo [3.2.1 ] oct-3-yl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein cyclohexyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl, piperidinyl, 3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl and 8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, Fluorine, Ci-C t-alkyl and 2,2,2-trifluoroeth-l-yl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei Ethyl substituiert ist mit einem Substituenten Trifluormefhyl, und wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is heterocyclyl which is bonded to ethyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl or a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, where ethyl is substituted by a substituent trifluoromethyl, and wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für Cyclohexyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is heterocyclyl bonded to cyclohexyl or via a carbon atom and selected from the group pyrrolidinyl and piperidinyl, where cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxyl, amino and ci C 3 alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Preference is also given to compounds of the formula (I) in which
R2 für Cyclohexyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino. R 2 is cyclohexyl, wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 für über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 is heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, where pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo and methyl. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 3 is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl oder Piperazinyl bilden. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl or piperazinyl.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Wasserstoff oder Fluor steht. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 4 is hydrogen or fluorine.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 für Wasserstoff steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Wasserstoff, Chlor, Methyl oder Methoxy steht und R5b für Wasserstoff steht. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 4 is hydrogen. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 5 is hydrogen, chlorine, methyl or methoxy and R 5b is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Fluor oder Methyl steht und R5b für Wasserstoff steht. Preference is also given to compounds of the formula (I) in which R 5 is fluorine or methyl and R 5b is hydrogen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für Methyl steht und R5b für Wasserstoff steht. Compounds of the formula (I) in which R 5 is methyl and R 5b is hydrogen are preferred.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. The residue definitions given in detail in the respective combinations or preferred combinations of residues are also replaced by residue definitions of other combinations, regardless of the particular combinations of the residues indicated.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vor- zugsbereiche. Very particular preference is given to combinations of two or more of the abovementioned preferred ranges.
Bevorzugt ist auch It is also preferable
3- [5-(4- { [(2S)-2-( { [iraws-4-(Arninomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- { 2'-methyl-4'-[( 1 - methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl }propanoyl]amino }phenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-3- [5- (4- {[(2S) -2- ({[iraws-4- (arnomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {2'-methyl-4 '- [(1-methylpiperidine) 4-yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) -1 / l, 2,4-triazol-3-yl] -
2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid oder 2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride or
3-[5-(4-{ [(25)-2-({ [ira«Ä-4-(Arninomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-amino)-3-{4'-[(ira«>y-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl jpropanoyl] amino } -phenyl)-4/i- 1 ,2,4- triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid (Enantiomer 1) oder 3- [5- (4- {[(25) -2 - ({[ira] Ä- 4- (Arninomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {4 '- [(ira "> y-4 - hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl-propanoyl] amino} -phenyl) -4 / i-1, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride (Enantiomer 1) or
3-[5-(4-{ [(25)-2-({ [ira«Ä-4-(Arrünomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-amino)-3-{4'-[(ira 3- [5- (4- {[(25) -2 - ({[ira-Ä4- (arnomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {4 '- [(ira
hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl] -amino }phenyl)-4/i- 1,2,4- triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (Enantiomer 1) oder hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) -4 / i-1,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid (enantiomer 1) or
3-[5-(4-{ [(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(2'-methyl-4'-{ [(3R)-2- oxopiperidin-3-yl]carbamoyl}biphenyl-4-yl)propanoyl]amino}phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-3- [5- (4- {[(2S) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (2'-methyl-4 '- {[(3R ) -2-oxopiperidin-3-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) propanoyl] amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] -
2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid, oder eines des Salze, der Solvate oder der Solvate der Salze dieser Verbindungen. Besonders bevorzugt ist auch 3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}- amino)-3-{4'-[(iraws-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl }propanoyl]amino }- phenyl)-4/ ,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid (Enantiomer 1) mit der folgenden Formel 2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride, or one of the salts, the solvates or the solvates of the salts of these compounds. Also particularly preferred is 3- [5- (4- {[(2 L S , ) -2 - ({[ira-Ä4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -amino) -3- {4 '- [ (iraws-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) -4 /, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid Hydrochloride (enantiomer 1) having the following formula
Besonders bevorzugt ist auch 3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}- amino)-3-{4'-[(iraws-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl }propanoyl]- amino }phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (Enantiomer 1) mit der folgenden Formel Also particularly preferred is 3- [5- (4- {[(2 L S , ) -2 - ({[ira-Ä4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} -amino) -3- {4 '- [ (iraws-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoyl] -amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3- tetrafluoropropanoic acid (enantiomer 1) having the following formula
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
Bevorzugt ist auch It is also preferable
4'-{(25)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-[(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propyl } -2-methyl-N- [(2S)- 1, 1,1 -triiluorpropan-2-yl]biphenyl-4- carboxamid oder 4 '- {(25) -2 - ({[ira-Ä- 4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1 / i benzimidazol-5-yl) amino] propyl} -2-methyl-N- [(2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl] biphenyl-4-carboxamide or
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [( 1 -methyl-2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino] -3-oxopropyl } -N-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid oder 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazole -5-yl) amino] -3-oxopropyl} -N-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride or
4'-{(25)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propyl}-Ai-cyclobutyl-2-methylbiphenyl-4-carboxarnid-Hydrochlorid oder 4'- [(2S)-2-( { [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-( l/i-indazol-6-ylamino)-3- oxopropyl]-Ar-cyclopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid oder 4'-{(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- {(25) -2 - ({[ira-Ä- 4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1: 1 -indazole-6-yl) amino] propyl} -A i -cyclobutyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride or 4'- [(2S) -2- ({[ira "Ä-4- (aminomethyl) cyclohexyl ] carbonyl} amino) -3- (l / i-indazol-6-ylamino) -3- oxopropyl] -A r cyclopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride or 4 '- {(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
1 ,3-benzoxazol-5-yl)amino] -3-oxopropyl } -Ar-cyclobutyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid oder eines der Salze, der Solvate oder der Solvate der Salze dieser Verbindungen. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin 2,2,3,3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3- yl]propansäure mit der folgenden Formel 1, 3-benzoxazol-5-yl) amino] -3-oxopropyl} -A r cyclobutyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride or one of the salts, the solvates or the solvates of the salts of these compounds. The invention further 2,2,3,3-tetrafluoro-3- [5- (4-nitrophenyl) -l / il, 2,4-triazol-3-yl] propanoic acid having the following formula
oder or
3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid folgenden Formel 3- [5- (4-aminophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride of the following formula
oder or
Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat mit der folgenden Formel Methyl 2,2,3,3-tetrafluoro-3- [5- (4-nitrophenyl) -1 / 1, 2,4-triazol-3-yl] propanoate having the following formula
oder or
Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat mit der folgenden Formel oder Methyl 3- [5- (4-aminophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate having the following formula or
3-[5-(4-Aminophenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]-2,23 -tetrafluor-N,N-dimethylpropanam mit der folgenden Formel 3- [5- (4-Aminophenyl) -1H-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,23-tetrafluoro-N, N-dimethylpropanam having the following formula
oder or
3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanamid mit der folgenden Formel 3- [5- (4-Aminophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanamide having the following formula
oder or
3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluor-Ar-methylpropanamid 3- [5- (4-Aminophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoro-A r -methylpropanamide
folgenden Formel following formula
oder 3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure mit der folgenden Formel or 3- [5- (4-aminophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid having the following formula
oder eines der Salze, der Solvate oder der Solvate der Salze dieser Verbindungen. Gegenstand der Erfindung ist weiterhin 2,2,3,3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/ ,2,4-triazol-3- yl]propansäure mit der folgenden Formel or one of the salts, the solvates or the solvates of the salts of these compounds. The invention further 2,2,3,3-tetrafluoro-3- [5- (4-nitrophenyl) -1 /, 2,4-triazol-3-yl] propanoic acid having the following formula
oder or
3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid folgenden Formel 3- [5- (4-aminophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride of the following formula
J F F J F F
F OH F OH
H2N H 2 N
x HCl oder  x HCl or
2,2,3,3,4,4-Hexafluor-4-[5-(4-nitrophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]butansäure mit der folgenden Formel 2,2,3,3,4,4-hexafluoro-4- [5- (4-nitrophenyl) -4 / i-l, 2,4-triazol-3-yl] butanoic acid having the following formula
oder or
4-[5-(4-Aminophenyl)-4/ ,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3,4,4-hexafluor^^ mit der folgenden Formel 4- [5- (4-Aminophenyl) -4 /, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3,4,4-hexafluoro ^^ of the following formula
X HCl oder eines der Salze, der Solvate oder der Solvate der Salze dieser Verbindungen.  X HCl or one of the salts, the solvates or the solvates of the salts of these compounds.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei die Verbindungen der Formel The invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, where the compounds of the formula
in welcher in which
R1, R2, R3, R4, R5 und R5b die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt werden. R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 5b have the meaning given above, are reacted with an acid.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, oder Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, bevorzugt ist Dioxan. Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Chlorwasserstoff in Dioxan. The reaction is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to 60 ° C at atmospheric pressure. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, or ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, dioxane is preferred. Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is hydrogen chloride in dioxane.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem [A] Verbindungen der Formel The compounds of the formula (II) are known or can be prepared by [A] compounds of the formula
in welcher in which
R , R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel R, R, R and R have the abovementioned meaning, with compounds of the formula
FT FT
I  I
(IV),  (IV),
'FT in welcher ' FT in which
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden, oder R 2 and R 3 have the abovementioned meaning, are reacted in the presence of a dehydrating reagent, or
[B] Verbindungen der Formel in welcher [B] Compounds of the formula in which
R1 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und R 1 and R 4 have the abovementioned meaning, and
Q1 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder steht, mit Verbindungen der Formel Q 1 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or, with compounds of the formula
in welcher in which
R2, R3, R5a und R5b die oben angegebene Bedeutung haben, und X1 für Brom oder Iod steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder R 2 , R 3 , R 5a and R 5b have the abovementioned meaning, and X 1 is bromine or iodine, are reacted under Suzuki coupling conditions, or
[C] Verbindungen der Formel [C] Compounds of the formula
in welcher in which
R2, R3, R4, R5 und R5b die oben angegebene Bedeutung haben, mit Verbindungen der Formel H2N-R1 (vni), in welcher R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 5b have the abovementioned meaning, with compounds of the formula H 2 NR 1 ( vni), in which
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden. R 1 has the meaning given above, be reacted in the presence of a dehydrating reagent.
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. The reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C to reflux of the solvent at atmospheric pressure.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ν,Ν'- Diethyl-, A^A^'-Dipropyl-, A^A^'-Diisopropyl-, A^W-Dicyclohexylcarbodiimid, ^-(S-Dimethylamino- isopropy^-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymefhyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylamino Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotria- zol-l-y^-^A^iV'^'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- l-yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder (^-(T-Azabenzotriazol-l-y^-^A^A^^ -tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1-Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol- 1-yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Efhyl-cyan(hydroxy- imino)acetat (Oxyma), oder (l-Cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidenaminooxy)dimethylamino- morpholino-carbenium hexafluorophosphat (COMU), oder N-[(Dimethylamino)(3/i- [ 1 ,2,3] triazolo [4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden] -N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat, oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, bevorzugt ist N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]- N-methylmethan-aminium-hexafluorophosphat oder 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (T3P). Examples of suitable dehydrating reagents are carbodiimides such as Ν, Ν'-diethyl, A ^ A ^ '- dipropyl, A ^ A ^' - diisopropyl-, A ^ W-dicyclohexylcarbodiimide, ^ - (S-dimethylamino-isopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol (PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-dihydroquinoline , or propanophosphonic anhydride, or isobutyl chloroformate, or bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryl chloride or benzotriazolyloxy-tri (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, or 0- (benzotriazol-1-yl). tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-l- (2H) -pyridyl) - 1, 1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU), (benzotriazol-1-yloxy) bis-dimethylamino-methylium-fluoroborate (TBTU) or (^ - (T-azabenzotriazol-1-yl-1-yl) -tetramethyl-uronium-hexafluorophosphate (HATU), or 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), or benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or Efhyl-cyano (hydroxy-imino) acetate (Oxyma), or (1-cyano-2 -ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU), or N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methyliden] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate, or 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (T3P), or mixtures thereof N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethane-amino-hexafluorophosphate or 2,4,6-tripropyl -l, 3,5,2,4,6-trioxatri- phosphinane-2,4,6-trioxide (T3P).
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Mefhylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin, bevorzugt ist Diisopro- pylethylamin. Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine, preferred is diisopropylethylamine.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische der Lösungsmittel, bevorzugt ist Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid oder ein Gemisch aus Dimethylformamid und Pyridin. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of the solvents, preferably tetrahydrofuran or dimethylformamide or a mixture of dimethylformamide and pyridine.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar. The reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, if appropriate in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt ist Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O), [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen] - palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)]. Catalysts are for example customary for Suzuki reaction conditions palladium catalysts, preferred are catalysts such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphanferrocenyl) palladium - (II) chloride, l, 3-bis (2,6-diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro -2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine, [l, l-bis (diphenylphosphino) ferrocene] - palladium (II) chloride monodichloromethane adduct or XPhos precatalyst [(2 '-Aminobiphenyl-2-yl) (chloro) palladium-dicyclohexyl (2', 4 ', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) -phosphine (1: 1)], preferably tetrakistriphenylphosphine-palladium (O), [1, 1 bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride monodichloromethane adduct or XPhos precatalyst [(2'-aminobiphenyl-2-yl) (chloro) palladium dicyclohexyl (2 ', 4', 6'- triisopropylbiphenyl-2-yl) phosphine (1: 1)].
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumacetat oder eine Mischung aus Kaliumacetat und Natriumcarbonat. Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butoxide, cesium fluoride or potassium phosphate, which may be present in aqueous solution, preference is given to additional reagents such as potassium acetate or a mixture of potassium acetate and sodium carbonate.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferred is toluene, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formula (VI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The reaction according to method [C] is carried out as described for method [A]. The compounds of the formula (VIII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem The compounds of formula (III) are known or can be prepared by
[D] Verbindungen der Formel in welcher [D] Compounds of the formula in which
R1, R4, R3a und R5b die oben angegebene Bedeutung haben, und R11 für Methyl oder Ethyl steht, R 1 , R 4 , R 3a and R 5b have the abovementioned meaning, and R 11 is methyl or ethyl,
mit einer Base umgesetzt werden, to be reacted with a base,
oder or
[E] Verbindungen der Formel  [E] Compounds of the formula
in welcher in which
R1 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, und X2 für Brom oder Iod steht, R 1 and R 4 have the abovementioned meaning, and X 2 is bromine or iodine,
mit Verbindungen der Formel in welcher with compounds of the formula in which
R und R die oben angegebene Bedeutung haben, und R and R have the abovementioned meaning, and
Q2 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 ~K+ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. Q 2 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 ~ K + , can be reacted under Suzuki coupling conditions.
Die Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethy lether, Methyl-tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser. The reaction according to process [D] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to reflux of the solvent at atmospheric pressure. Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1,2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid. Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alcoholates such as potassium or sodium tert-butoxide, preferably sodium hydroxide or lithium hydroxide.
Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The reaction according to method [E] is carried out as described for method [B]. The compounds of the formula (XI) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem [F] Verbindungen der Formel (X) mit Verbindungen der Formel in welcher The compounds of formula (IX) are known or may be prepared by reacting [F] compounds of formula (X) with compounds of formula in which
R5 und R5b die oben angegebene Bedeutung haben, R11 für Methyl oder Ethyl steht, und R 5 and R 5b have the abovementioned meaning, R 11 is methyl or ethyl, and
Q3 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder Q 3 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or
steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden, oder  is reacted under Suzuki coupling conditions, or
[G] Verbindungen der Formel [G] Compounds of the formula
in welcher in which
R4, R3a und R5b die oben angegebene Bedeutung haben, und R11 für Methyl oder Ethyl steht, mit Verbindungen der Formel (VIII) in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden. Die Umsetzung nach Verfahren [F] erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben. R 4 , R 3a and R 5b have the abovementioned meaning, and R 11 is methyl or ethyl, are reacted with compounds of formula (VIII) in the presence of a dehydrating reagent. The reaction according to method [F] is carried out as described for method [B].
Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Umsetzung nach Verfahren [G] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. The compounds of the formula (XII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section. The reaction according to method [G] is carried out as described for method [A].
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel The compounds of the formula (X) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
in welcher R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und X2 für Brom oder Iod steht, mit Verbindungen der Formel (VIII) in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden. in which R 4 has the abovementioned meaning, and X 2 is bromine or iodine, are reacted with compounds of formula (VIII) in the presence of a Dehydratisierungsreagenzes.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The reaction is carried out as described for method [A]. The compounds of the formula (XIV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Verbindungen der Formel (ΧΙΠ) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XIV) mit Verbindungen der Formel (XII) unter Suzuki- Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. The compounds of the formula (ΧΙΠ) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula (XIV) with compounds of the formula (XII) under Suzuki coupling conditions.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (X) mit 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolan umgesetzt werden. The reaction is carried out as described for method [B]. The compounds of formula (V) are known or can be prepared by reacting compounds of formula (X) with 4,4,4 ', 4', 5,5,5 ', 5'-octamethyl-2,2'-bi -l, 3,2-dioxaborolane.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 150°C bei Normaldruck bis 3 bar. Durch Hydroylse im sauren Milieu erhält man die entsprechenden Boronsäuren. Durch Aufarbeitung mit Kaliumhydrogendifluorid-Lösung (KHF2-Lösung) erhält man die entsprechenden Trifluorborate. Katalysatoren sind beispielsweise für die Borylierung von Arylhalogeniden übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, l,3-Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden(l,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l,3-dimesityl-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1: 1)], bevorzugt sind Tetrakistriphenylphosphin-palladium(O) und [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid. The reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, optionally in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C at atmospheric pressure to 3 bar. Hydroylation in an acidic medium gives the corresponding boronic acids. Working up with potassium hydrogen difluoride solution (KHF 2 solution) gives the corresponding trifluoroborates. Catalysts are, for example, conventional palladium catalysts for the borylation of aryl halides, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphineferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-bis) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / Dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphine, [l, l-bis- (diphenylphosphino) -ferrocene] -palladium (II) chloride monodichloromethane adduct or XPhos precatalyst [ (2'-Aminobiphenyl-2-yl) (chloro) palladium-dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropylbiphenyl-2-yl) -phosphine (1: 1)], preferred are tetrakistriphenylphosphine-palladium (O) and [ l, l-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) chloride.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium- oder Natrium- tert.-butylat, Cäsiumfluorid, Kaliumphosphat oder Kaliumphenolat, bevorzugt ist Kaliumacetat. Additional reagents are for example potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium or sodium tert-butoxide, cesium fluoride, potassium phosphate or potassium phenoxide, preferably potassium acetate.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, bevorzugt ist Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide, or N-methylpyrrolidone or acetonitrile; preference is given to dioxane, dimethylformamide or dimethylsulfoxide.
Literatur: K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 oder T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34. Literature: K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 or T.Graening, News from Chemistry, Jan 2009, 57, 34.
Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (XIV) mit Verbindungen der Formel in welcher The compounds of formula (VII) are known or can be prepared by reacting compounds of formula (XIV) with compounds of formula in which
R2, R3, R5 und R5b die oben angegebene Bedeutung haben, und R 2 , R 3 , R 5 and R 5b have the abovementioned meaning, and
Q4 für -B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF3 ~K+ steht, unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden. Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben. Q 4 is -B (OH) 2 , a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF 3 ~ K + , can be reacted under Suzuki coupling conditions. The reaction is carried out as described for method [B].
Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden. The compounds of the formula (XV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden. The preparation of the starting compounds and the compounds of the formula (I) can be illustrated by the following synthesis scheme.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharma- kologisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinproteasen FXIa und Kallikrein und gegebenenfalls Plasmin beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die enzymatische Spaltung von Substraten, die eine wesentliche Rolle bei der Aktivierung der Blutgerinnungskaskade und der Aggregation von Blutplättchen einnehmen. Hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Plasmin Aktivität kommt es zur Hemmung der Fibrinolyse. The compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological spectrum of activity and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine proteases FXIa and kallikrein and optionally plasmin. The compounds of the present invention inhibit the enzymatic cleavage of substrates which play an essential role in the activation of the blood coagulation cascade and the aggregation of platelets. If the compounds according to the invention inhibit plasmin activity, inhibition of fibrinolysis occurs.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen. Zu den„thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment- Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non-STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, periphere arterielle Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venöse Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer und thromboembo- lischer Hirnschlag. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably thrombotic or thromboembolic diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications. For the purposes of the present invention, "thromboembolic disorders" include in particular diseases such as acute coronary syndrome (ACS), heart attack with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable Angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent implantation or aortocoronary bypass, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks and thrombotic and thromboembolic stroke.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfall und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und solchen, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen-Erkrankungen oder mit künstlichen Herzklappen. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann. Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien, extrakorporalen Blutkreisläufen, wie Hämodialyse, sowie Herzklappenprothesen. The compounds of the invention are therefore also useful in the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolism, such as brain ischemia, stroke and systemic thromboembolism and ischaemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and those undergoing cardioversion , in patients with valvular heart disease or with artificial heart valves. In addition, the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which occur, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or other injuries and can lead to severe organ damage through microthromboses. Thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias, extracorporeal blood circuits such as hemodialysis, and heart valve prostheses.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Beeinflussung der Wundheilung, für die Prophylaxe und/oder Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen und entzündlichen Erkrankungen wie rheumatische Erkrankungen des Bewegungsapparats, koronaren Herzkrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis und entzündlichen Darmerkrankungen, wie zum Beispiel Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder akutes Nierenversagen in Betracht, darüber hinaus ebenso für die Prophylaxe und/oder Behandlung der von Demenzerkrankungen, wie z. B. der Alzheimer'schen Erkrankung. Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, bei Mikroangiopathien, altersbedingter Makula-Degeneration, diabetischer Retinopathie, diabetischer Nephropathie und anderen mikrovaskulären Erkrankungen sowie zur Prävention und Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden. In addition, the compounds according to the invention also have an influence on wound healing, for the prophylaxis and / or treatment of atherosclerotic vascular diseases and inflammatory diseases such as rheumatic diseases of the locomotor system, coronary heart diseases, cardiac insufficiency, hypertension, inflammatory diseases such as asthma, inflammatory lung diseases, Glomerulonephritis and inflammatory bowel diseases, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or acute renal failure into consideration, moreover, also for the prophylaxis and / or treatment of dementia diseases such. B. Alzheimer's disease. In addition, the compounds of the present invention can inhibit tumor growth and metastasis, microangiopathies, age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy and other microvascular diseases, and for the prevention and treatment of thromboembolic complications such as venous thromboembolism. in tumor patients, especially those undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht. Der Begriff„pulmonale Hypertonie" umfasst bestimmte Formen der pulmonalen Hypertonie, wie sie z.B. von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt worden sind. Als Beispiele seien genannt, die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH). Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (AP AH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HIV -Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen (Schilddrüsenerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Splenektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillaren Beteiligung wie der pulmonal-venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen. Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler. In addition, the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of pulmonary hypertension. The term "pulmonary hypertension" covers certain forms of pulmonary hypertension as defined, for example, by the World Health Organization (WHO), such as pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH). "Pulmonary arterial hypertension" includes idiopathic pulmonary arterial hypertension (IPAH, formerly referred to as primary pulmonary hypertension), familial pulmonary arterial hypertension (FPAH), and Associated pulmonary arterial hypertension (AP AH) associated with collagenosis, congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HIV infections, use of certain drugs and medications, other diseases (thyroid disease, glycogen storage disorders, Gaucher disease, here medical telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, splenectomy), with diseases with significant venous / capillary involvement such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns. Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerkrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen. Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper). Pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations. Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH) includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis. Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis. In addition, the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht. In addition, the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of disseminated intravascular coagulation in the context of infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic organ failure and multi-organ failure, acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung Injury (ALI), septic shock and / or septic organ failure.
Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungssystems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen. In the course of an infection, there may be generalized activation of the coagulation system ("Disseminated Intravascular Coagulation", or "Consumption Coagulopathy", hereinafter referred to as "DIC") with microthrombosis in various organs and secondary bleeding complications. In addition, endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space. Subsequently, organ failure (e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure) or multiple organ failure may occur.
Bei der DIC kommt es an der Oberfäche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder veretztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungssystems. Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdysfunktion. Dieses kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindert werden. Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungsfaktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungsfähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können. In DIC, the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or extravasated extravascular tissue causes massive activation of the coagulation system. As a result, coagulation occurs in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent organ dysfunction. This can be prevented by the compounds of the invention. Secondarily, coagulation factors (e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen) and platelets are consumed, which lowers the blood's ability to coagulate and cause severe bleeding.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung der Hyperfibrinolyse in Betracht. Durch die Prophylaxe und/oder Behandlung kann ein starker perioperativer Blutverlust reduziert oder aufgehoben werden. Starke Blutungen treten bei schweren Operationen, wie z. B. Koronararterien-Bypass-Chirurgie, Transplantationen oder Hysterektomie, sowie bei Trauma, bei haemorrhagischem Schock oder bei postparthaler Hämorrhagie auf. In den zuvor genannten Indikationen kann es perioperativ zum Einsatz von extrakorporalen Kreislaufsytemen oder Filtersystemen, wie z.B. Herzlungenmaschine, Hemofiltration, Hämodialyse, extrakorporale Membranoxygenierung oder ventrikuläres Unterstützungssystem, wie z.B. Kunstherz, kommen. Dies erfordert zudem eine Antikoagulation, wozu die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sich auch zur Antikoagulation während des Nierenersatzverfahren beispielsweise bei kontinuierlich veno-venöser-Hämofiltration oder intermittierender Hämodialyse. In addition, the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of hyperfibrinolysis. Prophylaxis and / or treatment can reduce or eliminate severe perioperative blood loss. Strong bleeding occurs in severe surgery, such as. Coronary artery bypass graft surgery, transplantation or hysterectomy, as well as trauma, haemorrhagic shock, or postpartum hemorrhage. In the above-mentioned indications, perioperative use of extracorporeal circulation systems or filter systems, such as, for example, heart lung machine, hemofiltration, hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation or ventricular support system, such as artificial heart, may occur. This also requires anticoagulation, to which the compounds of the invention can also be used. The compounds according to the invention are also suitable for anticoagulation during the renal replacement procedure, for example in continuous veno-venous hemofiltration or intermittent hemodialysis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagu- lation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/Vorbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten. In addition, the compounds according to the invention can also be used for the prevention of coagulation ex vivo, e.g. for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pretreatment of catheters and other medical devices and equipment, for the coating of artificial surfaces of in vivo or ex vivo used medical devices and devices or for biological samples which might contain Factor XIa.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases. Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor XIa enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird. Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples that might contain factor XIa, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravastatin (Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvastatin (Lipitor); Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. As suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably: Lipid-lowering agents, in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), pravastatin (pravachol), fluvastatin (Lescol) and atorvastatin (Lipitor);
Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril, Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder AII-(Angiotensin II)-Rezeptor- Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan, Eprosartan und Temisarta, oder ß-Adrenozeptor-Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1-Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-Blocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat; Coronary / vasodilators, particularly ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril, cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or AII (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan , Losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, eprosartan and temisarta, or beta-adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol, or alpha- 1-adrenoceptor antagonists such as prazosin, bunazosin, doxazosin and terazosin, or diuretics such as hydrochlorothiazide, furosemide, bumetanide, piretanide, torasemide, amiloride and dihydralazine, or calcium channel blockers such as verapamil and diltiazem, or dihydropyridine derivatives such as nifedipine (Adalat) and nitrendipine (Bayotensin), or nitro preparations such as for example, isosorbide-5-mononitrate, isosorbide dinitrate, and glyceryl trinitrate, or substances which cause an increase in cyclic guanosine monophosphate (cGMP), such as soluble guanylate cyclase stimulants, such as riociguat;
Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen-Aktivator (t-PA), Streptokinase, Reteplase und Urokinase; antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine (NMH) wie beispielsweise Tinzaparin, Certoparin, Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675; direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088 und SSR-182289 A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT- 986 und prodrug BIBT-1011), Hirudin; direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), Idraparinux und Fondaparinux; Plasminogen activators (thrombolytics / fibrinolytics) and thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of the plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of the thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as, for example, tissue plasminogen activator ( t-PA), streptokinase, reteplase and urokinase; anticoagulant substances (anticoagulants) such as heparin (UFH), low molecular weight heparin (LMWH) such as tinzaparin, certoparin, parnaparin, nadroparin, ardeparin, enoxaparin, reviparin, dalteparin, danaparoid, semuloparin (AVE 5026), adomiparin (Ml 18) and EP-42675 / ORG42675; direct thrombin inhibitors (DTI) such as Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088 and SSR-182289 A, argatroban, bivalirudin and Tanogitran (BIBT-986 and prodrug BIBT-1011), hirudin; direct factor Xa inhibitors such as rivaroxaban, apixaban, edoxaban (DU-176b), betrixaban (PRT-54021), R-1663, darexaban (YM-150), otamixaban (FXV-673 / RPR) 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-1011), Idraparinux and Fondaparinux;
• plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagrelor, Cangrelor, Elinogrel,Antiplatelet agents (platelet aggregation inhibitors, platelet aggregation inhibitors) such as, for example, aspirin, ticlopidine (ticlid), clopidogrel (plavix), prasugrel, ticagrelor, cangrelor, elinogrel,
Vorapaxar; Vorapaxar;
• Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Glycoprotein-Iib/IIIa-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban; Fibrinogen receptor antagonists (glycoprotein Iib / IIIa antagonists) such as abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban;
• sowie Antiarrhythmika; · verschiedene Antibiotika oder antifungale Medikamenten, entweder als kalkulierte Therapie (vor Vorliegen des mikrobiellen Befundes) oder als spezifische Therapie; • as well as antiarrhythmics; · Various antibiotics or antifungal drugs, either as a calculated therapy (before the presence of the microbial condition) or as a specific therapy;
• Vasopressoren wie beispielsweise Norepinephrine, Dopamine und Vasopressin; Vasopressors such as norepinephrine, dopamine and vasopressin;
• Inotrope Therapie wie beispielsweise Dobutamin; Inotropic therapy such as dobutamine;
• Kortikosteroide wie beispielsweise Hydrokortison und Fludrokortison; · rekombinantes humanes aktivierte Protein C wie beispielsweise Xigris; Corticosteroids such as hydrocortisone and fludrocortisone; Recombinant human activated protein C such as Xigris;
• Blutprodukte wie beispielsweise Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate, • blood products such as red blood cell concentrates, platelet concentrates,
Erythropietin und Fresh Frozen Plasma.  Erythropietin and Fresh Frozen Plasma.
Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Kompo- nenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen. "Combinations" within the meaning of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other, understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and It is also possible to combine two or more active substances, ie two or more combinations.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden. The compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, otically or as an implant or stent. For these administration routes, the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. For the oral administration are according to the prior art functioning rapidly and / or modified compounds of the invention donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as. Tablets (uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules ), Dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern. Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally). For parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
Bevorzugt ist die parenterale Applikation. Preference is given to parenteral administration.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden. For other routes of administration are, for example, inhalation medicines (including powder inhalers, nebulizers), nasal drops, solutions, sprays; lingual, sublingual or buccal tablets, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), milk, Pastes, foams, scattering powders, implants or stents. The compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients. These excipients include excipients (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (For example, albumin), stabilizers (eg, antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg, inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous. Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, as well as their use for the purposes mentioned above. In general, it has been found to be beneficial to administer amounts of about 5 to 250 mg per 24 hours when administered parenterally to achieve effective results. When administered orally, the amount is about 5 to 500 mg per 24 hours.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the stated amounts, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/ Volumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. The percentages in the following tests and examples are by weight unless otherwise indicated; Parts are parts by weight. Solvent ratios, dilution ratios and concentration data of liquid / liquid solutions are based on volume. The term "w / v" means "weight / volume". Thus, for example, "10% w / v" means: 100 ml of solution or suspension contains 10 g of substance.
A) Beispiele A) Examples
Abkürzungen: bs / br. s. breites Singulett (bei NMR) Abbreviations: bs / br. s. broad singlet (by NMR)
bd breites Duplett (bei NMR) bd wide doublet (by NMR)
cat. katalytisch cat. catalytic
CI chemische Ionisation (bei MS)  CI chemical ionization (in MS)
dd Dublett vom Dublett (bei NMR) dd doublet of doublet (by NMR)
DMF Dimethylformamid  DMF dimethylformamide
DMSO Dimethylsulfoxid  DMSO dimethyl sulfoxide
dt Dublett vom Triplett (bei NMR) dt doublet from triplet (by NMR)
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute) d. Th. Of theory (at yield)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)  EI electron impact ionization (in MS)
eq. Äquivalent(e) eq. Equivalent (s)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS) ESI electrospray ionization (in MS)
h Stunde(n) h hour (s)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Ar,Ar,Ai',Ai'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat HATU 0- (7-azabenzotriazol-l-yl) -A r, A r, A i ', A i' -tetramethyl-uronium hexafluorophosphate
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie HPLC high pressure, high performance liquid chromatography
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie m Multiplen (bei NMR) LC-MS liquid chromatography-coupled mass spectrometry m multiple (in NMR)
M molar  M molar
min Minute(n) min minute (s)
MS Massenspektrometrie  MS mass spectrometry
N normal  N normal
NMR Kernresonanzspektrometrie  NMR nuclear magnetic resonance spectrometry
q Quartett (bei NMR) q quartet (by NMR)
quant. quantitativ quant. quantitatively
quint Quintett (bei NMR) quint quintet (by NMR)
RT Raumtemperatur  RT room temperature
Rt Retentionszeit (bei HPLC)  Retention time (on HPLC)
s Singulett (bei NMR) s singlet (by NMR)
TFA Trifluoressigsäure  TFA trifluoroacetic acid
THF Tetrahydrofuran THF tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie HPLC- und LC/MS-Methoden: UV ultraviolet spectrometry HPLC and LC / MS methods:
Methode 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Method 1 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
Methode 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV- Detektion: 210 nm. Method 2 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm. Methode 4 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD. Method 3 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Furnace: 50 ° C; Flow: 0.60 ml / min; UV detection: 208-400 nm. Method 4 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 5 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 60°C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD. Method 5 (LC-MS): Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH Cl 8 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow: 0.8 ml / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
Methode 6 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Method 6 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 95% / B 5% -> A 55% / B 45%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 7 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Method 7 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 8 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Method 8 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 85% / B 15% -> A 45% / B 55%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 9 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, Eluent A: 0.1% Ameisensäure in Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Method 9 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm × 30 mm, eluent A: 0.1% formic acid in water, eluent B: acetonitrile; Gradient: A 80% / B 20% -> A 40% / B 60%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm.
Methode 10 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm. Method 10 (HPLC): Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 11 (HPLC): Instrument: Waters Autopurificationsystem SQD; Säule: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Fluss 50.0 ml/min; Temperatur: RT; Injektion: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm. Method 11 (HPLC): Instrument: Waters autopurification system SQD; Column: Waters XBrigde C18 5μ 100 mm x 30 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-8.0 min 1-100% B, 8.0-10.0 min 100% B; Flow 50.0 ml / min; Temperature: RT; Injection: 2500 μΐ; DAD scan: 210-400 nm.
Methode 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98% A— > 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A^ 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 13 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A — > 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm. Method 12 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% A-> 0.2 min 98% A -> 3.0 min 5% A ^ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm. Method 13 (LC-MS): Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210 - 400 nm.
Methode 14 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 Serie; Säule: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 10 0% A— > 2.75 min 5% A— > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Method 14 (LC-MS): Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument HPLC: Agilent 1100 series; Column: YMC-Triart C18 3 μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 10 0% A-> 2.75 min 5% A-> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.25 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 15 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Säule: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% Ammoniak in Wasser, Eluent B: Acetonitril, Gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Fluss: 150 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Methode 16 (LC-MS): Gerätetyp MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Gerätetyp HPLC: Agilent 1200SL; Säule: Agilent, POROSHELL 120, 3 mm x 150 mm, SB - C18 2.7 μηι; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.1% Trifluoressigsäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure; Gradient: 0.0 min 2% B -> 1.5 min 2% B -> 15.5 min 95% B -> 18.0 min 95% B; Ofen: 40°C; Fluss: 0.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Method 15 (HPLC): System: Labomatic HD-3000 HPLC gradient pump, Labomatic Labocol Vario-2000 fraction collector; Column: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm; Eluent A: 0.1% ammonia in water, eluent B: acetonitrile, gradient: A 90% / B 10% -> A 50% / B 50%; Flow: 150 ml / min; UV detection: 254 nm. Method 16 (LC-MS): Device Type MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Device type HPLC: Agilent 1200SL; Column: Agilent, POROSHELL 120, 3 mm x 150 mm, SB - C18 2.7 μηι; Eluent A: 1 1 water + 0.1% trifluoroacetic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid; Gradient: 0.0 min 2% B -> 1.5 min 2% B -> 15.5 min 95% B -> 18.0 min 95% B; Oven: 40 ° C; Flow: 0.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 17 (LC-MS): Gerätetyp MS: Waters Synapt G2S; Gerätetyp UPLC: Waters Acquity I- CLASS; Säule: Waters, HSST3, 2.1 mm x 50 mm, C18 1.8 μηι; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B— > 0.3 min 10% B -> 1.7 min 95% B -> 2.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Method 17 (LC-MS): Device Type MS: Waters Synapt G2S; Device type UPLC: Waters Acquity I-CLASS; Column: Waters, HSST3, 2.1 mm x 50 mm, C18 1.8 μηι; Eluent A: 1 liter of water + 0.01% of formic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B-> 0.3 min 10% B -> 1.7 min 95% B -> 2.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow: 1.20 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 18 (LC-MS): Gerätetyp MS: Waters Synapt G2S; Gerätetyp UPLC: Waters Acquity I- CLASS; Säule: Waters, HSST3, 2.1 mm x 50 mm, C18 1.8 μηι; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B— > 0.3 min 10% B -> 1.7 min 95% B -> 2.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Method 18 (LC-MS): Device Type MS: Waters Synapt G2S; Device type UPLC: Waters Acquity I-CLASS; Column: Waters, HSST3, 2.1 mm x 50 mm, C18 1.8 μηι; Eluent A: 1 liter of water + 0.01% of formic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B-> 0.3 min 10% B -> 1.7 min 95% B -> 2.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow: 1.20 ml / min; UV detection: 210 nm.
Methode 19 (LC-MS): Gerätetyp MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Gerätetyp HPLC: Agilent 1200SL; Säule: Agilent, POROSHELL 120, 3 mm x 150 mm, SB - C18 2.7 μηι; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.1% Trifluoressigsäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.1% Trifluoressigsäure; Gradient: 0.0 min 2% B -> 1.5 min 2% B -> 15.5 min 95% B -> 18.0 min 95% B; Ofen: 40°C; Fluss: 0.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Method 19 (LC-MS): Device Type MS: ThermoFisherScientific LTQ-Orbitrap-XL; Device type HPLC: Agilent 1200SL; Column: Agilent, POROSHELL 120, 3 mm x 150 mm, SB - C18 2.7 μηι; Eluent A: 1 1 water + 0.1% trifluoroacetic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.1% trifluoroacetic acid; Gradient: 0.0 min 2% B -> 1.5 min 2% B -> 15.5 min 95% B -> 18.0 min 95% B; Oven: 40 ° C; Flow: 0.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein Gerät vom Typ Biotage Initiator verwendet. Microwave: The microwave reactor used was a Biotage initiator.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer HPLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden. Schwächere Salze können durch Zugabe von etwas Hydrochlorid in die entsprechenden Chloride überführt werden. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungseise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. When purifying compounds of the invention by preparative HPLC by the methods described above, in which the eluants contain additives such as trifluoroacetic acid, formic acid or ammonia, the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the Compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality. Such a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art. Weaker salts can be converted to the corresponding chlorides by addition of some hydrochloride. In the synthesis intermediates and embodiments of the invention described below, when a compound is listed in the form of a salt of the corresponding base-related acid, the exact stoichiometric composition of such a salt is as obtained by the particular method of preparation and / or purification was not known, as a rule. Therefore, unless otherwise specified, name and structural formula additives such as "hydrochloride", "trifluoroacetate", "sodium salt" or "x HCl", "x CF 3 COOH", "x Na + " are not stoichiometric for such salts but solely descriptive of the contained salt-forming components.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist. The same applies mutatis mutandis to the case that synthesis intermediates or embodiments or salts thereof according to the described preparation and / or purification processes in the form of solvates, such as hydrates, were obtained, the stoichiometric composition (if defined type) is not known.
Wenn die Ausgangsverbindungen und Beispiele als zentralen Baustein ein L-Phenylalanin-Derivat enthalten, ist das entsprechende Stereozentrum als (S)-Konfiguration beschrieben. Wenn nicht weiter angegeben, wurde nicht überprüft, ob in Einzelfällen bei der Kupplung der L-Phenylalanin- Intermediate mit dem Amin H2N-R1 eine teilweise Epimerisierung des Stereozentrums stattfand. Damit kann ein Gemisch der erfindungsgemäßen Verbindungen aus (S)-Enantiomer und (R)- Enantiomer vorliegen. Die Hauptkomponente ist das jeweils abgebildete (S)-Enantiomer. If the starting compounds and examples contain an L-phenylalanine derivative as the central building block, the corresponding stereocenter is described as (S) -configuration. Unless otherwise stated, it was not examined whether in individual cases in the coupling of the L-phenylalanine intermediate with the amine H2N-R 1 partial epimerization of the stereocenter took place. Thus, a mixture of the compounds of (S) -enantiomer and (R) -enantiomer according to the invention may be present. The main component is the respectively depicted (S) -enantiomer.
Ausgangsverbindungen starting compounds
Beispiel 1A Example 1A
Methyl-4-brom-N-[(ira«Ä-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat Methyl 4-bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate
Eine Lösung von Methyl-4-brom-L-phenylalaninat (250 g, 874 mmol) und trans-4-{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino] methyl Jcyclohexancarbonsäure (225 g, 874 mmol) in Essigsäureethylester (5012 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (381 ml, 2186 mmol) versetzt. Die Suspension wurde tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 766 ml, 1312 mmol) versetzt und dann 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser eingerührt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, und wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Es wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 420 g (97% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of methyl 4-bromo-L-phenylalaninate (250 g, 874 mmol) and trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl-2-cyclohexanecarboxylic acid (225 g, 874 mmol) in ethyl acetate (5012 mL) was added N, N-diisopropylethylamine (381 mL, 2186 mmol). The suspension was added dropwise with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 766 ml, 1312 mmol) and then stirred for 3 h at RT. The reaction mixture was stirred into water and extracted three times with ethyl acetate. The organic phase was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution, aqueous saturated ammonium chloride solution, and aqueous saturated sodium chloride solution. It was dried over sodium sulfate and the solvent removed. 420 g (97% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.68 - 0.92 (m, 2 H), 1.04 - 1.32 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.73 (m, 4 H), 2.03 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.78 - 2.90 (m, 1 H), 2.94 - 3.05 (m, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 1 H), 6.72 - 6.85 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.68-0.92 (m, 2H), 1.04-1.32 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.48-1.73 (m, 4 H), 2.03 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.78 - 2.90 (m, 1H), 2.94 - 3.05 (m, 1H), 4.36 - 4.50 (m, 1H), 6.72 - 6.85 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 8.15 (d, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+. Beispiel 2A LC-MS (Method 1): R t = 1.14 min; MS (ESIpos): m / z = 497 [M + H] + . Example 2A
4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin 4-Bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine
Eine Lösung von Methyl-4-brom-Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalaninat in Tetrahydrofuran (3000 ml) wurde mit einer Lösung von Lithiumhydroxid (72 g, 3015 mmol) in Wasser (600 ml) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 284 g (97% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of methyl 4-bromo-A r - [(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} - cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate in tetrahydrofuran (3000 ml) was added a solution of lithium hydroxide (72 g, 3015 mmol) in water (600 ml). The suspension was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid solution and treated with ethyl acetate. The organic phase was washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and the solvent removed. This gave 284 g (97% of theory) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.71 - 0.90 (m, 2 H), 1.22 (d, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.73 (m, 5 H), 2.03 (m, 1 H), 2.67 - 2.88 (m, 3 H), 2.95 - 3.09 (m, 1 H), 4.38 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.46 (d, 2 H), 7.99 (d, 1 H), 12.65 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.71-0.90 (m, 2H), 1.22 (d, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.45-1.73 (m, 5H), 2.03 (m, 1H), 2.67-2.8 (m, 3H), 2.95-3.09 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.17 (d, 2H ), 7.46 (d, 2H), 7.99 (d, 1H), 12.65 (br. S, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIneg): m/z = 481 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 1.03 min; MS (ESIneg): m / z = 481 [MH] \
Beispiel 3A Example 3A
4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-3-fluor-L- Phenylalanin 4-Bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3-fluoro-L-phenylalanine
Eine Lösung von Methyl-4-brom-3-fluor-L-phenylalaninat-Hydrochlorid (569 mg, 1.82 mmol) und ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (562 mg, 2.19 mmol) in Essigsäureethylester (15 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.79 ml, 4.55 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 1.0 ml, 2.19 mmol) sowie bis zur Lösung des Niederschlags mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, viermal mit Wasser und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril heiß verrührt, abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Der erhaltene Feststoff wurde in 28 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (472 mg, 11.25 mmol) in Wasser (8 ml) versetzt. Die Suspension wurde 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt und mit Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase mit Wasser und mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit etwas Diethylether umkristallisiert und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1048 mg (quant.) der leicht verunreinigten Titelverbindung über zwei Stufen. A solution of methyl 4-bromo-3-fluoro-L-phenylalaninate hydrochloride (569mg, 1.82mmol) and α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexanecarboxylic acid (562mg, 2.19mmol ) in Ethyl acetate (15 ml) was added with N, N-diisopropylethylamine (0.79 ml, 4.55 mmol). The reaction mixture was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 1.0 ml, 2.19 mmol) and bis added to the precipitate with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed four times with water and once with aqueous saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent removed. The residue was stirred hot with acetonitrile, filtered off with suction and dried under high vacuum. The resulting solid was dissolved in 28 ml of tetrahydrofuran and treated with a solution of lithium hydroxide monohydrate (472 mg, 11.25 mmol) in water (8 ml). The suspension was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid solution and treated with ethyl acetate. The phases were separated, the organic phase washed with water and with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent removed. The residue was recrystallized with a little diethyl ether and then dried under high vacuum. 1048 mg (quant.) Of the slightly contaminated title compound was obtained over two stages.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.71 - 0.94 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.47 - 1.56 (m, 1 H), 1.60 - 1.74 (m, 3 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 1.95 - 2.15 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.78 - 2.79 (m, 1 H), 2.80 - 2.90 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.13 - 3.19 (m, 1 H), 4.36 - 4.46 (m, 1 H), 6.74 - 6.84 (m, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.26 - 7.27 (m, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.97 - 8.06 (m, 1 H), 12.0 (br. s, 1 H), 12.7 (br. s, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.71-0.94 (m, 2H), 1.05-1.31 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.60) 1.74 (m, 3H), 1.81 - 1.92 (m, 1H), 1.95 - 2.15 (m, 1H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.79 (m, 1H), 2.80 - 2.90 (m, 1H), 3.01 - 3.10 (m, 1H), 3.13 - 3.19 (m, 1H), 4.36 - 4.46 (m, 1H), 6.74 - 6.84 (m, 1H), 6.97 - 7.06 (m, 1H), 7.19 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.27 (m, 1H), 7.55 - 7.64 (m, 1H), 7.97 - 8.06 (m, 1H), 12.0 ( brs s, 1 H), 12.7 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 499 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 1.05 min; MS (ESIneg): m / z = 499 [MH] \
Beispiel 4A Example 4A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l#- tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid 4-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - N - [4- (1-tetrazol-5-yl) -phenyl ] -L-phenylalanine amide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (11 g, 22 mmol) und 4-(l/i-Tetrazol-5-yl)anilin (4 g, 24 mmol) in Dimethylformamid (161 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (9.6 ml, 55 mmol) versetzt. Die Suspension wurde bei 0°C tropfenweise mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 16.9 g, 27 mmol) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (13000 ml) eingerührt und dreimal mit Wasser (jeweils 1570 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 11.4 g (78% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.67 - 0.90 (m, 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 1 H), 4.55 - 4.74 (m, 1 H), 6.01 - 6.02 (m, 1 H), 6.69 - 6.84 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 2 H), 7.43 - 7.55 (m, 2 H), 7.64 - 7.76 (m, 2 H), 7.88 - 7.99 (m, 2 H), 8.03 - 8.14 (m, 1 H), 10.25 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 624 [M-H]\ A solution of 4-bromo-N - [(α-α-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (11 g, 22 mmol) and 4- (1 i-Tetrazol-5-yl) aniline (4g, 24mmol) in dimethylformamide (161ml) was added N, N -diisopropylethylamine (9.6ml, 55mmol). The suspension was added dropwise at 0 ° C with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan- 2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 16.9 g, 27 mmol) and then stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was stirred into ethyl acetate (13,000 ml) and extracted three times with water (1570 ml each). The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed. The crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 11.4 g (78% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.67-0.90 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.51-1.74 (m, 4H), 2.02 - 2.17 (m, 1H), 2.71 - 2.79 (m, 2H), 2.79 - 2.89 (m, 1H), 2.99 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 3.16 (m, 1H), 3.51 - 3.67 (m, 1H), 4.55 - 4.74 (m, 1H), 6.01 - 6.02 (m, 1H), 6.69 - 6.84 (m, 1H), 7.21 - 7.32 (m, 2H), 7.43-7.55 (m, 2H), 7.64-7.76 (m, 2H), 7.88-7.99 (m, 2H), 8.03- 8.14 (m, 1H), 10.25 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.07 min; MS (ESIneg): m / z = 624 [MH] \
Beispiel 5A Example 5A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[3-fluor- 4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid 4-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- [3-fluoro-4- (2-i-tetrazole) 5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (10 g, 20.7 mmol) und 3-Fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)anilin (4.1 g, 22.8 mmol) in Essigsäureethylester (210 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (10.8 ml, 62.1 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 32.9 g, 52 mmol) versetzt, die Reaktionsmischung 2 h refluxiert und dann 48 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff über eine Fritte abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 3.97g (30% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 4-bromo-N - [(1α-ε-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (10 g, 20.7 mmol) and 3-fluoro 4- (2 / i-tetrazol-5-yl) aniline (4.1g, 22.8mmol) in ethyl acetate (210ml) was added N, N -diisopropylethylamine (10.8ml, 62.1mmol). Subsequently, 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6-trioxide solution (50% in ethyl acetate, 32.9 g, 52 mmol) was added to the reaction mixture Refluxed for 2 h and then stirred at RT for 48 h. The reaction mixture was treated with water and the resulting solid is filtered off with suction through a frit, washed with ethyl acetate and dried in vacuo. 3.97 g (30% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (m, 2 H), 1.06 - 1.29 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.46 - 1.74 (m, 4 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 2.74 (m, 2 H), 2.87 (dd, 1 H), 3.00 (dd, 1 H), 4.53 - 4.72 (m, 1 H), 6.65 - 6.79 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.83 (dd, 1 H), 8.00 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H), 10.61 (s, 1 H). Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.81 (m, 2H), 1.06 - 1.29 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.46 - 1.74 (m, 4H) , 2.02 - 2.16 (m, 1H), 2.74 (m, 2H), 2.87 (dd, 1H), 3.00 (dd, 1H), 4.53 - 4.72 (m, 1H), 6.65 - 6.79 (m , 1H), 7.24 (d, 2H), 7.39-7.56 (m, 3H), 7.83 (dd, 1H), 8.00 (t, 1H), 8.15 (d, 1H), 10.61 (s , 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 645.3 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.23 min; MS (ESIpos): m / z = 645.3 [M + H] + .
Beipiel 6A Example 6A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-3-fluor-N- [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] -L-phenylalaninamid 4-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3-fluoro-N- [4- (1-i-tetrazole) 5 -yl) phenyl] -L-phenylalanine amide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- 3-fluor-L-phenylalanin (1.05 g, 2.09 mmol) und 4-(l/i-Tetrazol-5-yl)anilin (404 mg, 2.51 mmol) in Essigsäureethylester (16 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.91 ml, 5.23 mmol) versetzt und wenige Minuten bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 1.5 ml, 2.51 mmol) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, dreimal mit Wasser und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 1.12 g (72% d. Th., 87% Reinheit) der Titel Verbindung . A solution of 4-bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3-fluoro-L-phenylalanine (1.05 g, 2.09 mmol) and 4- (l / i-Tetrazol-5-yl) aniline (404 mg, 2.51 mmol) in ethyl acetate (16 mL) was added N, N -diisopropylethylamine (0.91 mL, 5.23 mmol) and stirred at RT for a few minutes. The reaction mixture was treated with a 2,4,6-tripropyl-1,3,5,4,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 1.5 ml, 2.51 mmol) and then stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed three times with water and once with aqueous saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent removed. 1.12 g (72% of theory, 87% purity) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.74 - 0.93 (m, 2 H), 1.07 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.73 (m, 3 H), 2.04 - 2.14 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.83 - 2.93 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 7.06 - 7.14 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.80 (d, 2 H), 8.00 (d2 H), 8.14 - 8.21 (m, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.74-0.93 (m, 2H), 1.07-1.31 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.49-1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.73 (m, 3H), 2.04 - 2.14 (m, 1H), 2.70 - 2.78 (m, 2H), 2.83 - 2.93 (m, 1H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 1H), 6.74 - 6.83 (m, 1H), 7.06 - 7.14 (m, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.59 - 7.66 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 8.00 (d2H), 8.14 - 8.21 (m, 1H), 10.44 (s, 1H), 16.7 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 642 [M-H]\ Beispiel 7A 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-oxo- 2, 3 -dihydro- 1 /i-indazol-6-yl) -L-pheny lalaninamid LC-MS (Method 1): R t = 1.10 min; MS (ES Ineg): m / z = 642 [MH] \ Example 7A 4-Bromo-Na / j / ia - [(Ira "Ä4- [[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - N- (3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl] -L-pheny lalanin (1500 mg, 3 mmol) und 6-Amino-l,2-dihydro-3/i-indazol-3-on (555 mg, 24 mmol) in Essigsäureethylester (21 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.4 ml, 7.8 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 2.2 ml, 3.7 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, zweimal mit Wasser und einmal mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Der Rückstand wurde zweimal mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.1% TFA). Das Rohprodukt wurde mit Methanol ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 202 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.69 - 0.89 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.67 (m, 4 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (m, 3 H), 2.94 - 3.07 (m, 1 H), 4.54 - 4.75 (m, 1 H), 6.68 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 - 7.56 (m, 3 H), 7.84 (s, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 10.20 (s, 1 H), 11.08 (br. s, 1 H). A solution of 4-bromo-N - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -L-phenylalanine (1500 mg, 3 mmol) and 6- Amino-1,2-dihydro-3 / i-indazol-3-one (555 mg, 24 mmol) in ethyl acetate (21 mL) was added N, N -diisopropylethylamine (1.4 mL, 7.8 mmol). The suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 2.2 ml, 3.7 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed twice with water and once with sodium chloride solution. The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed. The crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. The residue was separated twice by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% TFA). The crude product was stirred with methanol and filtered with suction. 202 mg (11% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.69-0.89 (m, 2H), 1.04-1.29 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.67 (m, 4H), 2.04-2.17 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 2.94 - 3.07 (m, 1H), 4.54 - 4.75 (m, 1H), 6.68 - 6.83 (m, 1H), 6.96 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2H), 7.39-7.56 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 10.20 (s, 1H), 11.08 (br , 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 614 [M+H]+. Beispiel 8A LC-MS (Method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m / z = 614 [M + H] + . Example 8A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-[4-(5- oxo-4,5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]-L-phenylalaninarnid 4-Bromo-Na / j / ia - [(1α-i-4- {[(fero-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl-N- [4- (5-oxo-4,5-dihydro-1 , 2,4-oxadiazol-3-yl) phenyl] -L-phenylalaninarnid
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (1000 mg, 2 mmol) und 3-(4-Aminophenyl)-4,5-dihydro-l,2,4- oxadiazol-5-οη (403 mg, 2 mmol) in Dimethylformamid (15 ml) wurde mit N,N- Diisopropylethylamin (0.9 ml, 5 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 1580 mg, 5 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (1200 ml) eingerührt, mit Wasser (150 ml) und einmal mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 540 mg (38% d. Th., 94% Reinheit) der Titel Verbindung. A solution of 4-bromo-N - [(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -L-phenylalanine (1000 mg, 2 mmol) and 3- ( 4-Aminophenyl) -4,5-dihydro-l, 2,4-oxadiazol-5-one (403 mg, 2 mmol) in dimethylformamide (15 ml) was added N, N -diisopropylethylamine (0.9 ml, 5 mmol) , The suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-1,3,5,4,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 1580 mg, 5 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was stirred into ethyl acetate (1200 ml), washed with water (150 ml) and once with sodium chloride solution. The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed. The crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 540 mg (38% of theory, 94% purity) of the title compound were obtained.
'H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.68 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.46 - 1.76 (m, 4 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 2.65 - 3.07 (m, 4 H), 4.56 - 4.71 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.72 - 7.84 (m, 4 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 12.86 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 640 [M-H]\ 'H NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.68-0.98 (m, 2H), 1.05-1.31 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.46-1.76 (m, 4H), 1.98 - 2.15 (m, 1H), 2.65 - 3.07 (m, 4H), 4.56 - 4.71 (m, 1H), 6.71 - 6.83 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.47 (i.e. , 2H), 7.72 - 7.84 (m, 4H), 8.10 - 8.20 (m, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.86 (br s, 1H) LC-MS (Method 1) : R t = 1.12 min; MS (ES Ineg): m / z = 640 [MH] \
Beispiel 9A Example 9A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -Ν-1/ί- indazol-6-yl-L-phenylalaninamid 4-Bromo-Na / j / ia - [(α-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -Ν-1 / -indazol-6-yl-L-phenylalanine-amide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (2000 mg, 4 mmol) und 6-Aminoindazol (606 mg, 5 mmol) in Dimethylformamid (30 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.8 ml, 10 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 3.2 mg, 5 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (2500 ml) eingerührt, dreimal mit Wasser (300 ml) und einmal mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 1400 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 4-bromo-N - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -L-phenylalanine (2000 mg, 4 mmol) and 6-aminoindazole (606 mg, 5 mmol) in dimethylformamide (30 mL) was added N, N -diisopropylethylamine (1.8 mL, 10 mmol). The suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 3.2 mg, 5 mmol) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was stirred into ethyl acetate (2500 ml), washed three times with water (300 ml) and once with sodium chloride solution. The organic phase was dried with sodium sulfate and the solvent removed. The crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 1400 mg (54% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.68 - 0.98 (m, 2 H), 1.05 - 1.31 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H), 1.46 - 1.76 (m, 4 H), 1.98 - 2.15 (m, 1 H), 2.65 - 3.07 (m, 4 H), 4.56 - 4.71 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.47 (d, 2 H), 7.72 - 7.84 (m, 4 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 12.86 (br. s, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.68-0.98 (m, 2H), 1.05-1.31 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.46-1.76 (m, 4H), 1.98) 2.15 (m, 1H), 2.65 - 3.07 (m, 4H), 4.56 - 4.71 (m, 1H), 6.71 - 6.83 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.72 - 7.84 (m, 4H), 8.10 - 8.20 (m, 1H), 10.45 (s, 1H), 12.86 (br s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]+. Beispiel 10A LC-MS (Method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m / z = 598 [M + H] + . Example 10A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid 4-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- (2-oxo-2,3-dihydro-1: 1) benzimidazol-5-yl) -L-phenylalaninamide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)-amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (5000 mg, 10 mmol) und 5-Amino-l,3-dihydro-2/i-benzimidazol-2-on (1851 mg, 12 mmol) in Essigsäureethylester (70 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (4.5 ml, 26 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l, 3, 5,2, 4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 7898 mg, 12 mmol) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid (20 ml) versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester (600 ml) eingerührt, dreimal mit Wasser (300 ml) und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung (250 ml) gewaschen. Der Niederschlag in der organischen Phase wurde abfiltriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde entfernt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 4021 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 4-bromo-N - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (5000 mg, 10 mmol) and 5-amino -l, 3-dihydro-2 / i-benzimidazol-2-one (1851mg, 12mmol) in ethyl acetate (70mL) was added with N, N -diisopropylethylamine (4.5mL, 26mmol). The suspension was treated with a 2,4,6-tripropyl-1,3,2,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 7898 mg, 12 mmol) and until to the solution with dimethylformamide (20 ml) and then stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was stirred into ethyl acetate (600 ml), washed three times with water (300 ml) and once with saturated aqueous sodium chloride solution (250 ml). The precipitate in the organic phase was filtered off and washed with ethyl acetate. The solvent of the filtrate was removed and the residue was dried under high vacuum. 4021 mg (62% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.68 - 0.89 (m, 2 H), 1.17 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.66 (m, 4 H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.74 (m, 3 H), 2.93 - 3.07 (m, 1 H), 3.98 - 4.09 (dd, 1 H), 4.52 - 4.66 (dd, 1 H), 6.72 - 6.88 (m, 2 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.38 - 7.53 (m, 3 H), 8.10 (d, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 10.59 (s, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.68-0.89 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.66 (m, 4H), 2.02 - 2.15 (m, 1 H), 2.74 (m, 3H), 2.93 - 3.07 (m, 1H), 3.98 - 4.09 (dd, 1H), 4.52 - 4.66 (dd, 1H), 6.72 - 6.88 (m, 2H ), 7.02 (dd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.38-7.53 (m, 3H), 8.10 (d, 1H), 10.04 (s, 1H), 10.51 (s, 1H ), 10.59 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 612 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIneg): m / z = 612 [MH] \
Beispiel IIA Example IIA
Methyl-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-iod-L- phenylalaninat Methyl-N - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-iodo-L-phenylalaninate
Methyl-4-iod-L-phenylalaninat-Hydrochlorid (5.7 g, 16.7 mmol), ira«5-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexancarbonsäure (4.4 g, 16.7 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (11.7 ml, 67 mmol) wurden in 90 ml Essigsäureethylester suspendiert. Die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Anschließend wurde 2,4,6-Tripropyl-l, 3, 5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 26.6 g, 42 mmol) zugetropft, 30 min bei 0°C und über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gequencht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden einmal mit wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 5.6 g (73% d. Th.) der Titel Verbindung. :H-NMR (300 MHz, DMSO δ = 0.68 - 0.86 (m, 2 H), 1.02 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.45 - 1.55 (m, 1 H), 1.62 (m, 3 H), 1.92 - 2.04 (m, 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.79 (dd, 1 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 4.27 - 4.44 (m, 1 H), 6.69 - 6.79 (m, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 8.10 (d, 1 H). Methyl 4-iodo-L-phenylalaninate hydrochloride (5.7g, 16.7mmol), 5α- {[(4-i-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexanecarboxylic acid (4.4g, 16.7mmol) and N, N- Diisopropylethylamine (11.7 mL, 67 mmol) was suspended in 90 mL of ethyl acetate. The solution was cooled to 0 ° C. Subsequently, 2,4,6-tripropyl-1,3,5,6,4-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 26.6 g, 42 mmol) was added dropwise, 30 min at 0 ° C and stirred overnight at RT. The reaction was quenched with water and extracted three times with ethyl acetate. The The combined organic phases were washed once with aqueous saturated ammonium chloride solution and once with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered off and concentrated to dryness. The residue was recrystallized from acetonitrile. This gave 5.6 g (73% of theory) of the title compound. : H NMR (300 MHz, DMSO δ = 0.68-0.86 (m, 2H), 1.02-1.27 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.45- 1.55 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.92 - 2.04 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.79 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H), 4.27 - 4.44 (m, 1H), 6.69 - 6.79 (m, 1H), 6.98 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.10 (d, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 545.2 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.32 min; MS (ESIpos): m / z = 545.2 [M + H] + .
Beispiel 12A 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-(3- chlor- 1 /i-indazol-6-yl) -L-phenylalaninamid Example 12A 4-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- (3-chloro-1 / i-indazole-6 -yl) -L-phenylalanine amide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (5 g, 10.3 mmol) und 3-Chlor-l/i-indazol-6-amin (1.9 g, 11.4 mmol) in Essigsäureethylester (105 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (5.4 ml, 31 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 16.5 g, 26 mmol) versetzt und 5 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff über eine Fritte abgesaugt, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 2.53 g (39% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 4-bromo-N - [(1α-ε-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (5 g, 10.3 mmol) and 3-chloro 1: 1-Indazol-6-amine (1.9 g, 11.4 mmol) in ethyl acetate (105 ml) was added N, N-diisopropylethylamine (5.4 ml, 31 mmol). Subsequently, 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in ethyl acetate, 16.5 g, 26 mmol) was added and 5 h refluxed. The reaction mixture was mixed with water and the resulting solid was filtered off with suction through a frit, washed with ethyl acetate and dried in vacuo. 2.53 g (39% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.72 - 0.89 (m, 2 H), 1.07 - 1.28 (m, 5 H), 1.30 - 1.40 (m, 13 H), 1.42 - 1.58 (m, 2 H), 1.60 - 1.72 (m, 3 H), 2.01 - 2.14 (m, 1 H), 2.69 - 2.78 (m, 3 H), 2.84 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 4.59 - 4.74 (m, 1 H), 6.69 - 6.79 (m, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.24 (d, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 3 H), 7.57 (d, 1 H), 8.04 - 8.15 (m, 2 H), 10.34 (s, 1 H), 13.08 (s, 1 H). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 634.3 [M+H] Beispiel 13A : H NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.72-0.89 (m, 2H), 1.07-1.28 (m, 5H), 1.30-1.40 (m, 13H), 1.42-1.58 (m, 2H) , 1.60 - 1.72 (m, 3H), 2.01 - 2.14 (m, 1H), 2.69 - 2.78 (m, 3H), 2.84 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 4.59 - 4.74 (m, 1H), 6.69-6.79 (m, 1H), 7.13-2.21 (m, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.57 (d, 1 H), 8.04-8.15 (m, 2H), 10.34 (s, 1H), 13.08 (s, 1H) LC-MS (Method 4): R t = 1.32 min, MS (ESIpos): m / z = 634.3 [M + H] Example 13A
4-Bmm-N-alpha-[(trans-4- { [(feri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- { 4- [3- (trifluormefhyl)-4/i-l ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } -L-phenylalaninamid 4-Bmm-N-alpha - [(trans-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- {4- [3- (trifluoromethyl) -4 / il, 2,4- triazol-5-yl] phenyl} -L-phenylalanine amide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (4 g, 8.3 mmol) und 4-[3-(Trifluormethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]anilin (2.1 g, 9.1 mmol) in Dimethylformamid (105 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (3.6 ml, 21 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 6.3 g, 10 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff über eine Fritte abgesaugt, mit wenig Diethylether und Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 2.4 g (42% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 4-bromo-N - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (4 g, 8.3 mmol) and 4- [3 - (Trifluoromethyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] aniline (2.1 g, 9.1 mmol) in dimethylformamide (105 ml) was treated with N, N-diisopropylethylamine (3.6 ml, 21 mmol). The mixture was then treated with 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 6.3 g, 10 mmol) and overnight stirred at RT. The reaction mixture was mixed with water and the resulting solid was filtered off with suction through a frit, washed with a little diethyl ether and water and dried in vacuo. This gave 2.4 g (42% of theory) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.74 - 0.90 (m, 2 H), 1.07 - 1.29 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.68 (m, 3 H), 2.03 - 2.15 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 6.75 - 6.83 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 7.99 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.74-0.90 (m, 2H), 1.07-1.29 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.51-1.59 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 2.03 - 2.15 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 4.58 - 4.70 (m, 1H) , 6.75-6.83 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.15 (d, 1H) , 10.43 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 695.1 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m / z = 695.1 [M + H] + .
Beispiel 14A Example 14A
4-Biom-N-alpha-[(trans-4- { [(feri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- { 4- [3- (difluormethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl }-L-phenylalaninamid 4-Biom-N-alpha - [(trans-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- {4- [3- (difluoromethyl) -l / il, 2,4- triazol-5-yl] phenyl} -L-phenylalanine amide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (1.82 g, 3.8 mmol) und 4-[3-(Difluormethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5- yl]aniline (872 mg, 4.15 mmol) in Dimethylformamid (27 ml) wurde mit N,N- Diisopropylethylamin (1.64 ml, 9.4 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 2.9 g, 4.5 mmol) versetzt und 96 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff über eine Fritte abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 1.5 g (58% d. Th.) der Titelverbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (d, 2 H), 1.08 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.55 (m, 1 H), 1.68 (m, 3 H), 2.00 - 2.18 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.76 (d, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 14.82 (br. s., 1 H). A solution of 4-bromo-N - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -L-phenylalanine (1.82 g, 3.8 mmol) and 4- [3 - (Difluoromethyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] aniline (872 mg, 4.15 mmol) in dimethylformamide (27 ml) was added N, N -diisopropylethylamine (1.64 ml, 9.4 mmol). Subsequently, 2,4,6-tripropyl-1,3,5,4,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 2.9 g, 4.5 mmol) was added and 96 h stirred at RT. The reaction mixture was mixed with water and the resulting solid was filtered off with suction through a frit, washed with water and recrystallized from methanol. 1.5 g (58% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.82 (d, 2H), 1.08-1.29 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.55 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 2.00-2.18 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 10.40 ( s, 1 H), 14.82 (br. s., 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 677.1 [M+H]+. Beispeil 15A LC-MS (Method 1): R t = 1.13 min; MS (ESIpos): m / z = 677.1 [M + H] + . Example 15A
4-Biom-N-alpha-[(trans-4- { [(feri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- { 4- [3- (pentafluorethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}-L-phenylalaninamid 4-Biom-N-alpha - [(trans-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- {4- [3- (pentafluoroethyl) -l / il, 2,4- triazol-5-yl] phenyl} -L-phenylalaninamide
CH3 O CH 3 O
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (752 mg, 1.6 mmol) und 4-[3-(Pentafluorefhyl)-l/i-l,2,4-triazol-5- yl]anilin (476 mg, 1.7 mmol) in Dimethylformamid (11 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.68 ml, 3.9 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4,6-Tripropyl-l, 3, 5,2, 4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 1.2 g, 1.9 mmol) versetzt und 96 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff über eine Fritte abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 632 mg (55% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 4-bromo-N - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (752 mg, 1.6 mmol) and 4- [3 - (Pentafluorofhyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] aniline (476 mg, 1.7 mmol) in dimethylformamide (11 mL) was added N, N -diisopropylethylamine (0.68 mL, 3.9 mmol). Subsequently, 2,4,6-tripropyl-1,3,2,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 1.2 g, 1.9 mmol) was added and 96 h stirred at RT. The reaction mixture was mixed with water and the resulting solid was filtered off with suction through a frit, washed with water and recrystallized from methanol. 632 mg (55% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 (m, 2 H), 1.05 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.55 (d, 1 H), 1.68 (m, 3 H), 2.02 - 2.16 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 6.79 (t, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 7.99 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 15.28 (br. s., 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.82 (m, 2H), 1.05-1.29 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.55 (d, 1H), 1.68 (m, 3H), 2.02 - 2.16 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H), 3.02 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H), 6.79 (t, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 10.43 ( s, 1 H), 15.28 (brs., 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 745.1 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.25 min; MS (ESIpos): m / z = 745.1 [M + H] + .
Beispiel 16A 4-Brom-N-alpha-[(trans-4- { [(feri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- { 4- [3- (heptafluorpropyl)- IH-l ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } -L-phenylalaninamid Example 16A 4-Bromo-N-alpha - [(trans-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- {4- [3- (heptafluoropropyl) -HH-1, 2, 4-triazol-5-yl] phenyl} -L-phenylalanine amide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (943 mg, 1.95 mmol) und 4-[3-(Heptafluorpropyl)-l/i-l,2,4-triazol-5- yl]anilin (704 mg, 2.1 mmol) in Dimethylformamid (14 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.85 ml, 4.95 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4,6-Tripropyl-l, 3, 5,2, 4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid, 1.5 g, 2.34 mmol) versetzt und 96 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt und der entstandene Feststoff über eine Fritte abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 952 mg (62% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.82 (m, 2 H), 1.08 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.50 - 1.59 (m, 1 H), 1.62 - 1.76 (m, 3 H), 2.01 - 2.19 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.85 (dd, 1 H), 3.01 (dd, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 6.71 - 6.87 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 7.99 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 15.30 (br. s., 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 795.2 [M+H]+. A solution of 4-bromo-N - [(1α-ε-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (943 mg, 1.95 mmol) and 4- [3 - (Heptafluoropropyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] aniline (704 mg, 2.1 mmol) in dimethylformamide (14 mL) was added N, N -diisopropylethylamine (0.85 mL, 4.95 mmol). Subsequently, 2,4,6-tripropyl-1,3,2,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide, 1.5 g, 2.34 mmol) was added and 96 h stirred at RT. The reaction mixture was mixed with water and the resulting solid was filtered off with suction through a frit, washed with water and recrystallized from methanol. 952 mg (62% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.82 (m, 2H), 1.08 - 1.29 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.50 - 1.59 (m, 1H), 1.62 - 1.76 (m, 3H), 2.01 - 2.19 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 4.65 (m, 1H ), 6.71-6.87 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.15 (d, 1H ), 10.43 (s, 1 H), 15.30 (brs., 1 H). LC-MS (Method 1): R t = 1.29 min; MS (ESIpos): m / z = 795.2 [M + H] + .
Beispiel 17A ieri-Butyl-5-[4-({4-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanyl }amino)phenyl] -3-oxo-2,3-dihydro- 1/i-pyrazol- 1-carboxylat Example 17A ieri-butyl-5- [4 - ({4-bromo-N - [(ira-A-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanyl} amino) phenyl ] -3-oxo-2,3-dihydro-1 / pyrazole-1-carboxylate
Eine Lösung von 134 mg (0.28 mmol) 4-Brom-N-[(iraws-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}-cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin und 101 mg (0.33 mmol, 90% Reinheit) feri- Butyl-5-(4-aminophenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-l/i-pyrazol- 1-carboxylat in 2 ml Essigsäureethylester wurde mit 0.12 ml (0.69 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Die Suspension wurde mit einer 0.19 ml ( 0.33 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid) und bis zur Lösung mit Dimethylformamid versetzt und dann 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Essigsäureethylester eingerührt, dreimal mit Wasser und einmal mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde in etwas Methanol gelöst und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 134 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 134 mg (0.28 mmol) 4-bromo-N - [(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine and 101 mg (0.33 mmol, 90 % Purity) of ferric-butyl-5- (4-aminophenyl) -3-oxo-2,3-dihydro-1-i-pyrazole-1-carboxylate in 2 ml of ethyl acetate was mixed with 0.12 ml (0.69 mmol) Ν, Ν- Diisopropylethylamine added. The suspension was treated with a 0.19 ml (0.33 mmol) 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide) and until added to the solution with dimethylformamide and then stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was stirred into ethyl acetate, washed three times with water and once with sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate and the solvent removed. The crude product was dissolved in a little methanol and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). 134 mg (64% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.73 - 0.91 (m, 2 H), 1.06 - 1.32 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.59 (m, 10 H), 1.60 - 1.73 (m, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 1 H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 4.59 - 4.69 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.74 - 6.83 (m, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.62 - 7.73 (m, 4 H), 8.13 (d, 1 H), 10.27 (s, 1 H), 12.95 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 738 [M-H]\ Beispiel 18A : H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.73-0.91 (m, 2H), 1.06-1.32 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.45-1.59 (m, 10 H), 1.60 - 1.73 (m, 3H), 2.03 - 2.14 (m, 1H), 2.70 - 2.78 (m, 2H), 2.79 - 2.89 (m, 1H), 2.96 - 3.07 (m, 1 H), 4.59-4.69 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.74-6.83 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.62-7.73 (m, 4H), 8.13 (d, 1H), 10.27 (s, 1H), 12.95 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.26 min; MS (ES Ineg): m / z = 738 [MH] \ Example 18A
Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] Methyl 4 '- [(2S) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl]
3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-4-carboxylat 3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] biphenyl-4-carboxylate
2000 mg (3.19 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 689 mg (3.81 mmol) 4-Methoxycarbonylphenylboronsäure wurden in 32 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen. Nach der Zugabe von 130 mg (0.16 mmol) l, l' -Bis(diphenylphosphino)ferrocen- palladium(II)chlorid und 3.2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde das Reaktionsgemisch für 2 h unter Rückfluß gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in Acetonitril aufgenommen, aufgekocht und heiß durch einen Milliporespritzenfilter filtriert. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der Niederschlag abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 753 mg (34% d. Th.) der Titel Verbindung. 2000 mg (3.19 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4- (2 / i -tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide and 689 mg (3.81 mmol) of 4-methoxycarbonylphenylboronic acid were taken up in 32 ml of 1,2-dimethoxyethane. After the addition of 130 mg (0.16 mmol) of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) chloride and 3.2 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, the reaction mixture was stirred at reflux for 2 h and then concentrated. The residue was taken up in acetonitrile, boiled and filtered hot through a millipore syringe filter. After cooling to RT, the precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 753 mg (34% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = 0.74 - 0.91 (m, 2 H), 1.08 - 1.30 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.50 - 1.76 (m, 4 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.70 - 2.78 (m, 2 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.66 - 4.77 (m, 1 H), 6.73 - 6.84 (m, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.69 (d, 2 H), 7.77 - 7.87 (m, 4 H), 7.95 - 8.06 (m, 4 H), 8.20 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 680 [M-H]". Beispiel 19A : H NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = 0.74-0.91 (m, 2H), 1.08-1.30 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.50-1.76 (m, 4 H), 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.70 - 2.78 (m, 2H), 2.88 - 3.00 (m, 1H), 3.06 - 3.16 (m, 1H), 3.87 (s, 3H) , 4.66-4.77 (m, 1H), 6.73-6.84 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.77-7.87 (m, 4H), 7.95-8.06 (m, 4H), 8.20 (d, 1H), 10.48 (s, 1H), 16.7 (br, s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.11 min; MS (ES Ineg): m / z = 680 [MH] " . Example 19A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2/4) tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] biphenyl-4-carboxylic acid
710 mg (1.04 mmol) Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(iraM.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-4- carboxylat wurden in 35 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, mit 218 mg (5.21 mmol) Lithiumhydroxid- Monohydrat versetzt in 9 ml Wasser versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit IN Salzsäure sauer gestellt. Nach der Zugabe von Essigsäureethylester wurden die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser sowie wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Man erhielt 437 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung. 710 mg (1.04 mmol) of methyl 4 '- [(2S) -2- {[(iraM.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} - cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo 3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -biphenyl-4-carboxylate were initially charged in 35 ml of tetrahydrofuran, and 218 mg (5.21 mmol) of lithium hydroxide monohydrate were added in 9 ml of water mixed and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was acidified with 1N hydrochloric acid. After the addition of ethyl acetate, the phases were separated. The organic phase was washed with water and aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. 437 mg (61% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.74 - 0.92 (m, 2 H), 1.08 - 1.31 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.50 - 1.76 (m, 4 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.70 - 2.80 (m, 2 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 3.06 - 3.15 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.80 (dd, 4 H), 7.94 - 8.05 (m, 4 H), 8.19 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 13.0 (br. s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.74-0.92 (m, 2H), 1.08-1.31 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.50-1.76 (m, 4H ), 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.70 - 2.80 (m, 2H), 2.89 - 2.99 (m, 1H), 3.06 - 3.15 (m, 1H), 4.67 - 4.78 (m, 1H ), 6.74 - 6.81 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.80 (dd, 4H), 7.94 - 8.05 (m, 4H), 8.19 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 13.0 (brs s, 1 H), 16.7 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIneg): m/z = 666 [M-H]\ Beispiel 20A LC-MS (Method 1): R t = 0.97 min; MS (ESIneg): m / z = 666 [MH] \ Example 20A
Memyl-4'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ier^buto Memyl-4 '- [(2S) -2- {[(iraws-4- {[(ier ^ buto
3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylat  3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylate
Eine Lösung von 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (5000 mg, 7.98 mmol), 2-Methyl-4-methoxycarbonylphenylboronsäurepinacolester (4407 mg, 16.0 mmol), und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (922 mg, 0.80 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (60 ml) und Ethanol (25 ml) wurde mit 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung (15 ml) versetzt und 16 h bei 100°C erhitzt. Es wurden 2-Methyl-4-methoxycarbonylphenylboronsäurepinacolester (1102 mg, 4.0 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (461 mg, 0.40 mmol) zugegeben und 4 h bei 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur filtriert, das Filtrat wurde mit IN Salzsäure Lösung auf pH 1 eingestellt und auf Kieselgel gezogen. Die Mischung wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Cyclohexan/Essigsäureethylester 1: 1, dann Essigsäureethylester/Ethanol 1 : 1, dann Ethanol) und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 5560 mg (90% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung. A solution of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (2 / i-tetrazole) 5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (5000 mg, 7.98 mmol), 2-methyl-4-methoxycarbonylphenyl boronic acid pinacol ester (4407 mg, 16.0 mmol), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (922 mg, 0.80 mmol) in 1,2-Dimethoxyethane (60 ml) and ethanol (25 ml) were added with 2N aqueous sodium carbonate solution (15 ml) and heated at 100 ° C for 16 h. 2-Methyl-4-methoxycarbonylphenylboronic acid pinacol ester (1102 mg, 4.0 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (461 mg, 0.40 mmol) were added and heated at 100 ° C for 4 h. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, the filtrate was adjusted to pH 1 with 1N hydrochloric acid solution and drawn onto silica gel. The mixture was purified by chromatography (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate 1: 1, then ethyl acetate / ethanol 1: 1, then ethanol) and the solvent removed. 5560 mg (90% of theory, 90% purity) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = 0.72 - 0.91 (m, 2 H), 1.09 - 1.28 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.45 - 1.77 (m, 5 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.89 (m, 1 H), 3.08 - 3.16 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.68 - 4.81 (m, 1 H), 6.72 - 6.84 (m, 1 H), 7.25 - 7.33 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.51 - 7.66 (m, 2 H), 7.75 (d, 2 H), 7.80 - 7.84 (m, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.97 (d, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 10.36 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = 0.72-0.91 (m, 2H), 1.09-1.28 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.45-1.77 (m, 5 H), 2.03 - 2.17 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 3.08 - 3.16 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.68 - 4.81 (m, 1H), 6.72-6.84 (m, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.51-7.66 (m, 2H), 7.75 (d, 2 H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 10.36 (br, s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 697 [M+H]+. Beispiel 21 A LC-MS (Method 1): R t = 1.07 min; MS (ESIpos): m / z = 697 [M + H] + . Example 21A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2-methylbiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2/4) tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
Methyl-4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -amino } - 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxylat (3440 mg, 4.4 mmol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch (Tetrahydrofuran/Wasser 3: 1, 120 ml) vorgelegt und mit Lithiumhydroxidmonohydrat (1826 mg, 43 mmol) versetzt und für 16 h bei RT gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde zu zweidrittel entfernt und die Lösung mit IN Salzsäure -Lösung auf pH 4 gestellt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhielt 2951 mg (94% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung. Methyl 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylate (3440 mg, 4.4 mmol) was initially charged in a solvent mixture (tetrahydrofuran / water 3: 1, 120 ml) and treated with lithium hydroxide monohydrate ( 1826 mg, 43 mmol) and stirred for 16 h at RT. The tetrahydrofuran was removed by two-thirds and the solution was adjusted to pH 4 with IN hydrochloric acid solution. The resulting solid was filtered off and washed with water and dried in vacuo. 2951 mg (94% of theory, 94% purity) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.73 - 0.89 (m, 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.66 (m, 5 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 4.69 - 4.82 (m, 1 H), 6.71 - 6.80 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.50 - 7.68 (m, 1 H), 7.73 - 7.89 (m, 4 H), 7.98 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 10.37 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.73-0.89 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.66 (m, 5H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 4.69 - 4.82 (m, 1H), 6.71 - 6.80 (m, 1H), 7.21-7.32 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.50-7.68 (m, 1H), 7.73-7.89 (m, 4H), 7.98 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 680 [M-H]". Beispiel 22A LC-MS (Method 1): R t = 0.99 min; MS (ES Ineg): m / z = 680 [MH] " . Example 22A
Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(ira«i-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2-chlorbiphenyl-4-carboxylat Methyl 4 '- [(2S) -2- [[(i-i-4- {[(4-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] 3-oxo-3- {[4- (2 / i tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylate
Eine Lösung von 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (2350 mg, 3.75 mmol), 2-Chlor-4-(methoxycarbonyl)phenylboronsäure (1608 mg, 7.5 mmol), und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (433 mg, 0.38 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (20 ml) und Ethanol (12 ml) wurde mit 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung (8 ml) versetzt und 4 h bei 100°C erhitzt. Daraufhin wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur filtriert, das Filtrat wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Das Rohprodukt wurde mit Acetonitril ausgerührt und abgesaugt. Man erhielt 1152 mg (36% d. Th., 84% Reinheit) der Titelverbindung. A solution of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (2 / i-tetrazole) 5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (2350 mg, 3.75 mmol), 2-chloro-4- (methoxycarbonyl) phenylboronic acid (1608 mg, 7.5 mmol), and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (433 mg, 0.38 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (20 ml) and ethanol (12 ml) was added 2N aqueous sodium carbonate solution (8 ml) and heated at 100 ° C for 4 h. The mixture was then stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was filtered through kieselguhr, the filtrate was separated by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). The crude product was stirred with acetonitrile and filtered with suction. 1152 mg (36% of theory, 84% purity) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.66 - 0.92 (m, 2 H), 1.06 - 1.26 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.47 - 1.77 (m, 4 H), 2.01 - 2.19 (m, 1 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H),2.86 - 3.02 (m, 1 H), 3.06 - 3.22 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 4.64 - 4.85 (m, 1 H), 6.71 - 6.91 (m, 1 H), 7.42 (m, 5 H), 7.78 - 7.88 (m, 2 H), 7.93 - 8.10 (m, 4 H), 8.14 - 8.34 (d, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 16.73 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.66-0.92 (m, 2H), 1.06-1.26 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.47-1.77 (m, 4H ), 2.01 - 2.19 (m, 1H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.86 - 3.02 (m, 1H), 3.06 - 3.22 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 4.64 - 4.85 (m, 1H), 6.71 - 6.91 (m, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.78 - 7.88 (m, 2H), 7.93 - 8.10 (m, 4H), 8.14 - 8.34 (d, 1H), 10.44 (s, 1H), 16.73 (brs s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]+. Beispiel 23A LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ESIpos): m / z = 716 [M + H] + . Example 23A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2-chlorbiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2/4) tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid
Methyl-4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -amino } - 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-chlorbiphenyl-4-carboxylat (1150 mg, 1,4 mmol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch (Tetrahydrofuran/Wasser 3: 1, 14 ml) vorgelegt und mit Lithiumhydroxidmonohydrat (573 mg, 14 mmol) versetzt und für 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt (150 ml) und die Lösung mit IN Salzsäure -Lösung auf pH 4 gestellt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und am Vakuum getrocknet. Man erhielt 1051 mg (100% d. Th.) der Titel Verbindung. Methyl 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylate (1150 mg, 1.4 mmol) was charged in a solvent mixture (tetrahydrofuran / water 3: 1, 14 ml) and washed with Lithium hydroxide monohydrate (573 mg, 14 mmol) and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was added with water (150 ml) and the solution was adjusted to pH 4 with 1N hydrochloric acid solution. The resulting solid was filtered off and washed with water and dried in vacuo. 1051 mg (100% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.66 - 0.92 (m, 2 H), 1.05 - 1.30 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.76 (m, 4 H), 1.93 - 2.13 (m, 1 H), 2.69 - 2.78 (m, 2 H), 2.83 - 2.98 (m, 1 H), 3.04 - 3.19 (m, 1 H), 4.66 - 4.83 (m, 1 H), 6.69 - 6.86 (m, 1 H), 7.41 (m, 4 H), 7.50 (d, 1 H), 7.82 (d, 2 H), 7.94 (d, 1 H), 8.00 (d, 3 H), 8.14 - 8.28 (m, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 13.33 (br. s, 1 H), 16.72 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.66-0.92 (m, 2H), 1.05-1.30 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.51-1.76 (m, 4H ), 1.93 - 2.13 (m, 1H), 2.69 - 2.78 (m, 2H), 2.83 - 2.98 (m, 1H), 3.04 - 3.19 (m, 1H), 4.66 - 4.83 (m, 1H ), 6.69-6.86 (m, 1H), 7.41 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.00 (d, 3H ), 8.14 - 8.28 (m, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 13.33 (brs s, 1 H), 16.72 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 700 [M-H]". Beispiel 24A LC-MS (Method 1): R t = 0.99 min; MS (ES Ineg): m / z = 700 [MH] " . Example 24A
Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(ira«i-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2-methoxybiphenyl-4-carboxylat Methyl 4 '- [(2S) -2- [[(i-i-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methoxybiphenyl-4-carboxylate
Bis(pinacolato)diboran (1.82 g, 7.2 mmol), 4-Brom-3-methoxy-methylbenzoat (1.64 g, 6.7 mmol) und Kaliumacetat (1.41 g, 14,4 mmol) wurden in 37.5 ml Toluol vorgelegt, mit Argon gespült und mit [l, l-Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex (196 mg, 0.24 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3 h bei 110°C gerührt. Dann erfolgte die Zugabe von N-alpha-[(trans-4-{ [(feri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4- (2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (3000 mg, 4.8 mmol), wässriger Natriumcarbonat- Lösung (1 g Natriumcarbonat in 4.8 ml Wasser, 9.6 mmol), [l, l-Bis-(Diphenylphosphino)- ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex (121 mg, 0.15 mmol) und Ethanol (15 ml). Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 100°C und über Nacht bei RT gerührt, dann über Kieselgur filtriert, auf Kieselgel aufgezogen und chromatographisch mittels Kieselgel Flash- Chromatographie gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereint und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 5.1 g (94% d. Th.) der Titelverbindung. Bis (pinacolato) diborane (1.82 g, 7.2 mmol), 4-bromo-3-methoxy-methyl benzoate (1.64 g, 6.7 mmol) and potassium acetate (1.41 g, 14.4 mmol) were initially charged in 37.5 ml of toluene, purged with argon and [l, l-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium dichloromethane complex (196 mg, 0.24 mmol). The reaction mixture was stirred at 110 ° C for 3 hours. Then, N-alpha - [(trans-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] was added. L-phenylalanine amide (3000 mg, 4.8 mmol), aqueous sodium carbonate solution (1 g sodium carbonate in 4.8 mL water, 9.6 mmol), [l, l-bis (diphenylphosphino) -ferrocene] dichloropalladium-dichloromethane complex (121 mg , 0.15 mmol) and ethanol (15 ml). The reaction mixture was stirred at 100 ° C. for 5 h and at RT overnight, then filtered through kieselguhr, applied to silica gel and purified by chromatography using silica gel flash chromatography. The product-containing fractions were combined and concentrated in vacuo. 5.1 g (94% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 712.4 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.11 min; MS (ESIpos): m / z = 712.4 [M + H] + .
Beispiel 25A Example 25A
4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methoxybiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(α-α-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methoxy-biphenyl-4-carboxylic acid
Methyl-4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -amino } - 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methoxybiphenyl-4-carboxylat (2.5 g, 2.2 mmol) wurde in TetrahydrofuranA asser 3/1 (60 ml) gelöst, mit Lithiumhydroxidmonohydrat (913 mg, 21.8 mmol) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Dann wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit IN Salzsäure auf pH 5-6 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 907 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 698.3 [M+H]+. Methyl 4 '- [(2S) -2- {[(trans- - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methoxy-biphenyl-4-carboxylate (2.5 g, 2.2 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran / 3/1 (60 mL), with lithium hydroxide monohydrate (913 mg, 21.8 mmol ) and stirred at RT overnight. It was then diluted with ethyl acetate and adjusted to pH 5-6 with 1N hydrochloric acid. The phases were separated and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. 907 mg (57% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.98 min; MS (ESIpos): m / z = 698.3 [M + H] + .
Beispiel 26A Example 26A
4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2'-fluor-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(α-α-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2'-fluoro-2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
H 400 mg (0.62 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-3-fluor-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 72 mg (0.06 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 514 mg (1.86 mmol) Methyl-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoat in 2 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 5 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig Methanol versetzt, über einen Milhporespritzenfilter filtriert und zweimal mittels präparativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% TFA (Gradient)) getrennt. Man erhielt 30 mg (7% d. Th., 87% Reinheit) der Titelverbindung sowie 139 mg des Ester -Zwischenproduktes, welches in 4 ml Tetrahydrofuran gelöst wurde. Zur Lösung wurden 40 mg (0.96 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat in 1.2 ml Wasser hinzugefügt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester und mit IN Salzsäure bis pH 4 versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser und mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingeengt. Man erhielt 103 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung über zwei Stufen. H 400 mg (0.62 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -3-fluoro-N- [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide and 72 mg (0.06 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were taken up in 6 ml of 1,2-dimethoxyethane under argon and stirred at RT for 10 min , To the reaction mixture was added dropwise a solution of 514 mg (1.86 mmol) of methyl 3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate in 2 ml of ethanol, and stirred for a further 10 min at RT. After the addition of 5 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, the mixture was stirred at RT for 5 min and under reflux for 3 h. The reaction mixture was mixed with a little methanol, filtered through a Milhspornes syringe filter and separated twice by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 30 mg (7% of theory, 87% purity) of the title compound and 139 mg of the ester intermediate, which was dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran. 40 mg (0.96 mmol) of lithium hydroxide monohydrate in 1.2 ml of water were added to the solution and the mixture was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was treated with ethyl acetate and with 1N hydrochloric acid until pH 4. The phases were separated and the organic phase washed with water and with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness. 103 mg (24% of theory) of the title compound were obtained over two stages.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.75 - 0.91 (m, 2 H), 1.06 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.60 - 1.74 (m, 3 H), 2.06 - 2.17 (m, 4 H), 2.70 - 2.79 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 4.71 - 4.82 (m, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 3 H), 7.82 (d, 3 H), 7.86 - 7.91 (m, 1 H), 8.00 (d, 2 H), 8.18 - 8.27 (m, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 13.0 (br. s, 1 H), 16.7 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.75-0.91 (m, 2H), 1.06-1.31 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.49-1.59 (m, 1 H), 1.60 - 1.74 (m, 3H), 2.06 - 2.17 (m, 4H), 2.70 - 2.79 (m, 2H), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 4.71-4.82 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 1H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.82 (d, 3H), 7.86-7.91 (m, 1H ), 8.00 (d, 2H), 8.18 - 8.27 (m, 1H), 10.44 (s, 1H), 13.0 (brs s, 1H), 16.7 (brs s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESfneg): m/z = 698 LC-MS (Method 1): R t = 1.01 min; MS (ESfneg): m / z = 698
Beispiel 27A Example 27A
Methyl-4'-[(2^-2-{ [(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3-fluorbiphenyl-4-carboxylat Methyl 4 '- [(2 ^ -2- [[(i-i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] 3-oxo-3- {[4- (2 / i -tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -3-fluoro-biphenyl-4-carboxylate
2000 mg (3.19 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid und 369 mg (0.32 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden unter Argon in 31 ml 1,2- Dimethoxyethan aufgenommen und 10 min bei RT gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 1264 mg (6.38 mmol) 3-Fluor-4-methoxycarbonylphenylboronsäure in 10.5 ml Ethanol zugetropft und weitere 10 min bei RT gerührt. Nach der Zugabe von 26 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 min bei RT und 3 h unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert. Der Rückstand wurde zunächst mittels Flash- Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und dann mittels präpa- rativer HPLC (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % TFA (Gradient)) getrennt. Man erhielt 8 mg (0.3% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung. 2000 mg (3.19 mmol) 4-bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- [4- (2 / i -tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide and 369 mg (0.32 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were taken up in 31 ml of 1,2-dimethoxyethane under argon and stirred at RT for 10 min. A solution of 1264 mg (6.38 mmol) of 3-fluoro-4-methoxycarbonylphenylboronic acid in 10.5 ml of ethanol was added dropwise to the reaction mixture and the mixture was stirred at RT for a further 10 min. After the addition of 26 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, it was stirred at RT for 5 min and under reflux for 3 h. The reaction mixture was filtered through kieselguhr. The residue was first separated by flash chromatography (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate gradient) and then by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). 8 mg (0.3% of theory, 93% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 698 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 1.11 min; MS (ESIneg): m / z = 698 [MH] \
Beispiel 28A Example 28A
4'-[(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-{ [3- fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {[3-fluoro-4- (2 / i-tetrazole -5-yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
4.39 g (6.8 mmol) Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-N-[3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid, 787 mg (0.68 mmol) Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 1.84 g (10.2 mmol) 4-(Dihydroxyboryl)-3- methylbenzoesäure und 2.2 g (20.4 mmol) Natriumcarbonat wurden in 61 ml Dimethylsulfoxid und 10 ml Wasser aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde 6 h bei 110°C in der Mikrowelle gerührt. Anschließend wurde mit reichlich Acetonitril versetzt und der Niederschlag via Fritte abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 4.7 g (quant.) der Titelverbindung. 4.39 g (6.8 mmol) of bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [3-fluoro-4- (2 (i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide, 787 mg (0.68 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 1.84 g (10.2 mmol) 4- (dihydroxyboryl) -3-methylbenzoic acid and 2.2 g ( 20.4 mmol) of sodium carbonate were taken up in 61 ml of dimethyl sulfoxide and 10 ml of water. The reaction mixture was stirred in the microwave at 110 ° C for 6 hours. Subsequently, it was mixed with plenty of acetonitrile and the precipitate was filtered off with suction through a frit and dried. 4.7 g (quant.) Of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 700.3 [M+H]+. Beispiel 29A LC-MS (Method 1): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m / z = 700.3 [M + H] + . Example 29A
Methyl-4'- { (2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } - 3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propyl }-2-methylbiphenyl-4-carboxylat Methyl 4 '- {(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3 - [(3-oxo-2 , 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methylbiphenyl-4-carboxylate
Γη zwei analogen Ansätzen wurden je 500 mg (0.76 mmol) N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-iod-N-(3-oxo-23-dihydro-l/i-indazol-6- yl)-L-phenylalaninamid, 123 mg (0.15 mmol) l, l' -Bis(diphenylphosphino)ferrocen- palladium(II)chlorid und 367 mg (1.22 mmol) [4-(Methoxycarbonyl)-2-methylphenyl]boronsäure in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 4 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 2 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurden die Reaktionsgemische jeweils für 30 min bei 100°C in der Mikrowelle bestrahlt, über Kieselgur filtriert und die vereinigten Filtrate mittels Säulenchromatographie über Kieselgel getrennt (Laufmittel: Essigsäureethylester — > Essigsäureethylester/Methanol 1: 1) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand mit Acetonitril verrührt. Man erhielt 971 mg (69% d. Th., 86% Reinheit) der Titel Verbindung . In each case, 500 mg (0.76 mmol) of Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methylcyclohexyl) carbonyl] -4-iodo-N- (3 -oxo-23-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide, 123 mg (0.15 mmol) of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) chloride and 367 mg (1.22 mmol ) [4- (Methoxycarbonyl) -2-methylphenyl] boronic acid in 6 ml of 1,2-dimethoxyethane and 4 ml of ethanol. After the addition of 2 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, the reaction mixtures were each irradiated for 30 min at 100 ° C in the microwave, filtered through kieselguhr and the combined filtrates were separated by column chromatography on silica gel (eluent: ethyl acetate -> ethyl acetate / methanol 1: 1) separately. The product-containing fractions were concentrated and the residue was stirred with acetonitrile. 971 mg (69% of theory, 86% purity) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.68 - 0.91 (m, 2 H), 1.03 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.57 - 1.72 (m, 3 H), 2.01 - 2.16 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.69 - 2.80 (m, 2 H), 2.86 - 2.96 (m, 1 H), 3.04 - 3.13 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 6.73 - 6.87 (m, 2 H), 6.95 - 7.06 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.08 - 8.16 (m, 1 H), 9.98 (s, 1 H), 10.44 - 10.64 (m, 2 H). : H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.68-0.91 (m, 2H), 1.03-1.29 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1 H), 1.57 - 1.72 (m, 3H), 2.01 - 2.16 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.69 - 2.80 (m, 2H), 2.86 - 2.96 (m, 1H) , 3.04 - 3.13 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.65 - 4.75 (m, 1H), 6.73 - 6.87 (m, 2H), 6.95 - 7.06 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.78 - 7.85 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.08 - 8.16 (m, 1 H), 9.98 (s, 1H), 10.44 - 10.64 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 684 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.06 min; MS (ESIpos): m / z = 684 [M + H] + .
Beispiel 30A Example 30A
4'-{ (2S)-2- { [(trans-A- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } 4 '- {(2S) -2- {[(trans-A- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino}
[(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propyl }-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid
915 mg (1.15 mmol, 86% Reinheit) Methyl-4'-{(2S)-2- { [(ira«.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)- amino]propyl}-2-methylbiphenyl-4-carboxylat wurden in 12 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Wasser aufgenommen, mit 483 mg (11.51 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Wasser und mit IN Salzsäure bis pH 4 versetzt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und anschließend am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 798 mg (89% d. Th., 86% Reinheit) der Titel Verbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.68 - 0.92 (m, 2 H), 1.03 - 1.30 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.58 - 1.73 (m, 3 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.68 - 2.80 (m, 2 H), 2.85 - 2.97 (m, 1 H), 3.02 - 3.14 (m, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 6.70 - 6.89 (m, 2 H), 6.96 - 7.05 (m, 1 H), 7.22 - 7.63 (m, 4 H), 7.75 - 7.89 (m, 2 H), 8.04 - 8.15 (m, 1 H), 9.96 (s, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 12.9 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 670 [M+H]+. 915 mg (1.15 mmol, 86% purity) of methyl 4 '- {(2S) -2- [[ira-.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} 3-oxo-3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methyl-biphenyl-4-carboxylate was dissolved in 12 ml of tetrahydrofuran and 4 ml water added, mixed with 483 mg (11.51 mmol) of lithium hydroxide monohydrate and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was treated with 50 ml of water and with 1N hydrochloric acid to pH 4. The resulting precipitate was filtered off, washed with a little water and then dried under high vacuum. 798 mg (89% of theory, 86% purity) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.68-0.92 (m, 2H), 1.03-1.30 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1 H), 1.58 - 1.73 (m, 3H), 2.03 - 2.17 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.68 - 2.80 (m, 2H), 2.85 - 2.97 (m, 1H) , 3.02 - 3.14 (m, 1H), 4.64 - 4.75 (m, 1H), 6.70 - 6.89 (m, 2H), 6.96 - 7.05 (m, 1H), 7.22 - 7.63 (m, 4H) , 7.75 - 7.89 (m, 2H), 8.04 - 8.15 (m, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 12.9 (see p , 1 H). LC-MS (Method 1): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m / z = 670 [M + H] + .
Beispiel 31 A Example 31A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino }-3-(lH- indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (1H-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl ] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
In sechs analogen Ansätzen wurden jeweils 565 mg (0.94 mmol) 4-Brom-N-alpha-[(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- l/i-indazol-6-yl-L-phenylalanin- amid, 69 mg (0.09 mmol) l, -Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid und 573 mg (2.08 mmol) 2-Methyl-4-methoxycarbonylphenylboronsäure in 8 ml 1,2-Dimethoxyethan sowie 3 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von je 2.5 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurden die Reaktionsgemische für 1 h bei 120°C in der Mikrowelle bestrahlt, anschließend über Kieselgur filtriert und die vereinigten Filtrate mittels Säulenchromatographie über Kieselgel getrennt (Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1— > 100% Essigsäureethylester). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt. Der Rückstand wurde in 90 ml Tetrahydrofuran und 30 ml Wasser aufgenommen, mit 1.57 g (37.44 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde zu zwei Dritteln entfernt und das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan und IN Salzsäure bis pH 4 versetzt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Dichlormethan und Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man 2.20 g (58% d. Th.) der Titelverbindung über zwei Stufen. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.73 - 0.91 (m, 2 H), 1.06 - 1.31 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.73 (m, 4 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.69 - 2.79 (m, 2 H), 2.89 - 3.00 (m, 1 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 4.71 - 4.82 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.83 - 7.88 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.10 - 8.21 (m, 2 H), 10.26 (s, 1 H), 12.9 (br. s, 2 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 654 [M+H]+. 565 mg (0.94 mmol) of 4-bromo-N-alpha - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N-1-indazole were in each case prepared in six analogous batches. 6-yl-L-phenylalanine amide, 69 mg (0.09 mmol) of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride and 573 mg (2.08 mmol) of 2-methyl-4-methoxycarbonylphenylboronic acid in 8 ml of 1,2-dimethoxyethane and 3 ml of ethanol. After the addition of 2.5 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, the reaction mixtures were irradiated for 1 h at 120 ° C in the microwave, then filtered through kieselguhr and the combined filtrates were separated by column chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate 1: 1-> 100 % Ethyl acetate). The product-containing fractions were concentrated. The residue was taken up in 90 ml of tetrahydrofuran and 30 ml of water, admixed with 1.57 g (37.44 mmol) of lithium hydroxide monohydrate and at RT for 16 h touched. The tetrahydrofuran was removed to two-thirds and the reaction mixture with dichloromethane and 1 N hydrochloric acid to pH 4 was added. The precipitated solid was filtered off, washed with dichloromethane and water and dried under high vacuum. 2.20 g (58% of theory) of the title compound over two stages. Ή NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.73-0.91 (m, 2H), 1.06-1.31 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.48-1.73 (m, 4H ), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.69 - 2.79 (m, 2H), 2.89 - 3.00 (m, 1H), 3.07 - 3.16 (m, 1H), 4.71-4.82 (m, 1H), 6.74-6.82 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 7.23-7.31 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.67 ( d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.10 - 8.21 (m, 2H), 10.26 (s, 1H), 12.9 (brs s, 2 H). LC-MS (Method 1): R t = 1.01 min; MS (ESIpos): m / z = 654 [M + H] + .
Beispiel 32A Example 32A
Methyl-4'- { (2S)-2-{ [(trans-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl]amino } - 3-oxo-3-[(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propyl}-2-methylbiphenyl-4-carboxylat Methyl 4 '- {(2S) -2- {[(trans-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3 - [(2-oxo-2 , 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propyl} -2-methylbiphenyl-4-carboxylate
5000 mg (8.4 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(2 -oxo-2, 3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid, 3505 mg (12.7 mmol) Methyl-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoat und 619 mg (0.84 mmol) l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid wurden in 50 ml 1,2- Dimethoxyethan und 30 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 10 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 8 h unter Rückfluß gerührt. Die Salze wurden abfiltriert und mit 1,2-Dimethoxyethan gewaschen. Der Nutschkuchen wurde mit 30 ml Wasser versetzt und 2 min im Ultraschallbad geschwenkt. Die Suspension wurde filtriert, der Rückstand mit Ethanol gewaschen und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 2498 mg (39% d. Th., 89% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 684 [M+H] + Beispiel 33A 5000 mg (8.4 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- (2-oxo-2, 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide, 3505 mg (12.7 mmol) of methyl 3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-l, 3.2- dioxaborolan-2-yl) benzoate and 619 mg (0.84 mmol) of l, r-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride were taken up in 50 ml of 1,2-dimethoxyethane and 30 ml of ethanol. After the addition of 10 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution, it was stirred at reflux for 8 hours. The salts were filtered off and washed with 1,2-dimethoxyethane. The filter cake was mixed with 30 ml of water and swirled for 2 min in an ultrasonic bath. The suspension was filtered, the residue washed with ethanol and the solvent removed. The residue was dried under high vacuum. 2498 mg (39% of theory, 89% purity) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 1.06 min; MS (ESIpos): m / z = 684 [M + H] + Example 33A
4'- {(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl }cyclohexyl)carbonyl] amino} -3-0X0-3- [(2-0X0-2, 3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propyl } -2-methylbiphenyl-4-carbonsäure 4'- {(2 l S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-0X0-3- [(2- 0X0-2, 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propyl} -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
Eine Lösung von 2490 mg (3,2 mmol) Methyl-4'-{(2S)-2-{ [(ira«.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3-[(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5- yl)amino]propyl}-2-methylbiphenyl-4-carboxylat in 40 ml Tetrahydrofuran/ Wasser (3: 1) wurde mit 688 mg (17 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei RT gerührt, das Tetrahydrofuran zu circa 60% entfernt, anschließend mit IN Salzsäure-Lösung sauer gestellt. Der entstandene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2402 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 2490 mg (3.2 mmol) of methyl 4 '- {(2S) -2- {[(ira-.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino } -3-oxo-3 - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propyl} -2-methylbiphenyl-4-carboxylate in 40 ml tetrahydrofuran / water (3 : 1) was added with 688 mg (17 mmol) of lithium hydroxide. The reaction mixture was stirred at RT for 16 h, the tetrahydrofuran was removed to about 60%, then acidified with 1N hydrochloric acid solution. The resulting solid was washed with water and dried under high vacuum. 2402 mg (100% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIneg): m/z = 668 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.93 min; MS (ESIneg): m / z = 668 [MH] \
Beispiel 34A ~N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin Example 34A ~ N - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-iodo-L-phenylalanine
Methyl-4-iod-N- [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat (3.8 g, 7.0 mmol) wurde in 55 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 5.3 ml 2N Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Man ließ auf RT kommen und rührte über Nacht bei RT. Anschließend wurde das Tetrahydrofuran abgezogen und die wässrige Phase zweimal mit tert- Butylmethylether gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit IN Salzsäure auf pH 3 eingestellt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert und die organische Phase eingeengt. Der Rückstand aus der organischen Phase wurde mit dem Feststoff zusammengefasst und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 3.8 g (100% d. Th.) der Titelverbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.72 - 0.85 (m, 2 H), 1.08 - 1.27 (m, 3 H), 1.33 (s, 9 H), 1.63 (m, 4 H), 1.87 - 1.96 (m, 1 H), 2.70 (t, 2 H), 2.83 (dd, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.83 (m, 1 H), 6.69 - 6.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 2 H), 6.93 (d, 1 H), 7.47 (d, 2 H). Methyl 4-iodo-N- [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate (3.8 g, 7.0 mmol) was dissolved in 55 ml of tetrahydrofuran, to 0 ° C cooled and treated with 5.3 ml of 2N sodium hydroxide solution. It was allowed to come to RT and stirred overnight at RT. The tetrahydrofuran was then stripped off and the aqueous phase was washed twice with tert-butylmethyl ether. The aqueous phase was then adjusted to pH 3 with 1N hydrochloric acid and the precipitated solid was filtered off with suction. The aqueous phase was extracted three times with dichloromethane and the organic phase was concentrated. The residue from the organic phase was combined with the solid and dried under high vacuum. 3.8 g (100% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.72-0.85 (m, 2H), 1.08-1.27 (m, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.63 (m, 4H ), 1.87 - 1.96 (m, 1H), 2.70 (t, 2H), 2.83 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.83 (m, 1H), 6.69 - 6.75 (m, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.47 (d, 2H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 531.1 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m / z = 531.1 [M + H] + .
Beispiel 35A 4'-{(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-[(3- chlor- 1 /i-indazol-6-yl)amino] -3-oxopropyl } -2-methylbiphenyl-4-carbonsäure Example 35A 4 '- {(2S) -2- {[(α-α-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3 - [(3-chloro-1 / i -indazol-6-yl) amino] -3-oxopropyl} -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
500 mg (0.79 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-(3-chlor-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid, 91 mg (0.079 mmol) Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), 311 mg (1.2 mmol) 4-(Dihydroxyboryl)-3- methylbenzoesäure und 251 mg (2.3 mmol) Natriumcarbonat wurden in 6 ml Dimethylsulfoxid und 1.2 ml Wasser aufgenommen. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 686.5 [M+H]+. Beispiel 36A 500 mg (0.79 mmol) 4-bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- (3-chloro-1) i-indazol-6-yl) -L-phenylalanine amide, 91 mg (0.079 mmol) tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), 311 mg (1.2 mmol) 4- (dihydroxyboryl) -3-methylbenzoic acid and 251 mg (2.3 mmol) Sodium carbonate was taken up in 6 ml of dimethyl sulfoxide and 1.2 ml of water. The reaction mixture was stirred in the microwave at 110 ° C for 90 minutes. The reaction mixture was reacted further without purification. LC-MS (Method 1): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 686.5 [M + H] + . Example 36A
Methyl-4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } - 3-oxo-3-({4-[3-(trifluormethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)propyl]-2-methylbiphenyl-4- carboxylat Methyl 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(iori-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3 - ({4- [3- (trifluoromethyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylate
1670 mg (1.85 mmol, 77% Reinheit) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- { 4- [3-(trifluormethyl)- IH- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } -L-phenyl- alaninamid, 768 mg (2.78 mmol) Methyl-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)benzoat und 215 mg (0.185 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 14 ml 1,2-Dimethoxyethan und 6 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 3.4 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 h unter Rückfluß und 48 h bei RT gerührt. Die Salze wurden über Kieselgur abfiltriert und mit 1,2-Dimethoxyethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit IN Salzsäure-Lösung auf pH 6 eingestellt, auf Kieselgel aufgezogen und chromatographisch via Kieselgel gereinigt (Gradient Cyclohexan/Essigsäureefhylester 3/1 bis 1/1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 1.16 g (67% d. Th.) der Titelverbindung. 1670 mg (1.85 mmol, 77% purity) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- {4- [3- (trifluoromethyl) -HH-1, 2,4-triazol-5-yl] -phenyl} -L-phenyl-alanineamide, 768 mg (2.78 mmol) of methyl 3-methyl-4- (4,4,5 , 5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate and 215 mg (0.185 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were taken up in 14 ml of 1,2-dimethoxyethane and 6 ml of ethanol. After the addition of 3.4 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution was stirred at reflux for 5 h and 48 h at RT. The salts were filtered through kieselguhr and washed with 1,2-dimethoxyethane. The filtrate was adjusted to pH 6 with 1N hydrochloric acid solution, applied to silica gel and purified by chromatography on silica gel (gradient cyclohexane / ethyl acetate 3/1 to 1/1). The product-containing fractions were concentrated. 1.16 g (67% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 763.4 [M+H]+ LC-MS (method 1): R t = 1.27 min; MS (ESIpos): m / z = 763.4 [M + H] +
Beispiel 37A Example 37A
4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3- ( { 4- [3-(trifluormethyl)- IH- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)propyl] -2-methylbiphenyl-4- carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(α-α-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- ({4- [3- (trifluoromethyl) - IH-1, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
Eine Lösung von 1150 mg (1.23 mmol) Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(iraM.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3-( { 4-[3-(trifluormefhyl)- IH- 1 ,2,4-triazol-5- yl]phenyl}amino)propyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxylat in 30 ml TetrahydrofuranA asser (3: 1) wurde mit 519 mg (12.3 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei RT gerührt, das Tetrahydrofuran zu circa 60% entfernt, anschließend mit IN Salzsäure -Lösung sauer gestellt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 848 mg (81% d. Th., 85% Reinheit) der Titel Verbindung. A solution of 1150 mg (1.23 mmol) of methyl 4 '- [(2S) -2- {[(iraM.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3 -oxo-3- ({4- [3- (trifluoromethyl) -HD-1, 2,4-triazol-5-yl] -phenyl} -amino) -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylate in 30 ml of tetrahydrofuran water ( 3: 1) was added 519 mg (12.3 mmol) of lithium hydroxide. The reaction mixture was stirred at RT for 16 h, the tetrahydrofuran was removed by about 60%, then acidified with 1N hydrochloric acid solution. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. 848 mg (81% of theory, 85% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 749.3 [M+H]+. Beispiel 38A LC-MS (Method 1): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m / z = 749.3 [M + H] + . Example 38A
Methyl-4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } - 3-({4-[3-(difluormethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4- carboxylat Methyl 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3 - {4- [3- (difluoromethyl) - l / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylate
1670 mg (1.85 mmol, 77% Reinheit) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- { 4- [3-(difluormethyl)- IH- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } -L-phenyl- alaninamid, 768 mg (2.78 mmol) Methyl-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)benzoat und 215 mg (0.185 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) wurden in 14 ml 1,2-Dimethoxyethan und 6 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 3.4 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 5 h unter Rückfluß und 48 h bei RT gerührt. Die Salze wurden über Kieselgur abfiltriert und mit 1,2-Dimethoxyethan gewaschen. Das Filtrat wurde mit IN Salzsäure-Lösung auf pH 6 eingestellt, auf Kieselgel aufgezogen und chromatographisch via Kieselgel gereinigt (Gradient Cyclohexan/Essigsäureethylester 3/1 bis 1/1). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt. Man erhielt 1.16 g (67% d. Th.) der Titelverbindung. 1670 mg (1.85 mmol, 77% purity) of 4-bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -N- {4- [3- (difluoromethyl) -HH-1, 2,4-triazol-5-yl] -phenyl} -L-phenyl-alanineamide, 768 mg (2.78 mmol) of methyl 3-methyl-4- (4,4,5 , 5-tetramethyl-1, 3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate and 215 mg (0.185 mmol) of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) were taken up in 14 ml of 1,2-dimethoxyethane and 6 ml of ethanol. After the addition of 3.4 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution was stirred at reflux for 5 h and 48 h at RT. The salts were filtered through kieselguhr and washed with 1,2-dimethoxyethane. The filtrate was adjusted to pH 6 with 1N hydrochloric acid solution, applied to silica gel and purified by chromatography on silica gel (gradient cyclohexane / ethyl acetate 3/1 to 1/1). The product-containing fractions were concentrated. 1.16 g (67% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 763.4 [M+H]+ LC-MS (method 1): R t = 1.27 min; MS (ESIpos): m / z = 763.4 [M + H] +
Beispiel 39A Example 39A
4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-({4-[3- (difluormethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl }amino)-3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4- carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3 - ({4- [3- (difluoromethyl) - l / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
Eine Lösung von 475 mg (0.64 mmol) Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(ira«.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[3-(difluormethyl)- IH- 1 ,2,4-triazol-5-yl] - phenyl}amino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxylat in 8 ml Tetrahydrofuran Wasser (3: 1) wurde mit 267 mg (6.4 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei RT gerührt, das Tetrahydrofuran zu circa 60% entfernt, anschließend mit IN Salzsäure -Lösung sauer gestellt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 428 mg (90% d. Th.) der Titel Verbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.73 - 0.92 (m, 2 H), 1.04 - 1.29 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.49 - 1.57 (m, 1 H), 1.67 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.59 - 4.81 (m, 1 H), 6.69 - 6.86 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.72 - 7.83 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H), 7.97 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.40 (s, 1 H), 12.90 (s, 1 H), 14.81 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 731.3 [M+H]+ A solution of 475 mg (0.64 mmol) of methyl 4 '- [(2S) -2- [[ira-.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} - 3- ({4- [3- (difluoromethyl) -H-1, 2,4-triazol-5-yl] -phenyl} -amino) -3-oxopropyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylate in 8 ml of tetrahydrofuran, water (3: 1) was added with 267 mg (6.4 mmol) of lithium hydroxide. The reaction mixture was stirred at RT for 16 h, the tetrahydrofuran was removed by about 60%, then acidified with 1N hydrochloric acid solution. The resulting solid was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. 428 mg (90% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.73-0.92 (m, 2H), 1.04-1.29 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.49- 1.57 (m, 1 H), 1.67 (m, 3H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1 H), 4.59 - 4.81 (m, 1H), 6.69 - 6.86 (m, 1H), 7.21 - 7.32 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.72 - 7.83 (m, 3H) , 7.85 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 10.40 (s, 1H), 12.90 (s, 1H), 14.81 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.05 min; MS (ESIpos): m / z = 731.3 [M + H] +
Beispiel 40A Example 40A
Methyl-4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -Methyl 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -
3-oxo-3-({4-[3-(pentafluorethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)propyl]-2-methylbiphenyl-4- carboxylat 3-oxo-3 - ({4- [3- (pentafluoroethyl) -1 / 1, 2,4-triazol-5-yl] -phenyl} -amino) -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylate
627 mg (0.84 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-N-{4-[3-(pentafluorethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}-L-phenylalanin- amid, 465 mg (1.69 mmol) Methyl-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)benzoat und 69 mg (0.084 mmol) [l, l-Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium- Dichlormethan-Komplex wurden in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan und 4 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 0.84 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 16 h unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dimethylformamid, Wasser und Acetonitril verdünnt, über einen Miliporefilter filtriert und chromatographisch via HPLC (Acetonitril/Wasser/0.1% Trifluoressigsäure Gradient) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden zusammengefaßt und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol und Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 514 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung. 627 mg (0.84 mmol) of 4-bromo-Na / j / ia - [(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -N- {4- [3- ( pentafluoroethyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} -L-phenylalanine amide, 465 mg (1.69 mmol) of methyl 3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl -l, 3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate and 69 mg (0.084 mmol) of the 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium dichloromethane complex were dissolved in 6 ml of 1,2-dimethoxyethane and 4 ml of ethanol added. After the addition of 0.84 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution was stirred at reflux for 16 h. The reaction mixture was diluted with dimethylformamide, water and acetonitrile, filtered through a Milipore filter and purified by chromatography via HPLC (acetonitrile / water / 0.1% trifluoroacetic acid gradient). The product-containing fractions were combined and concentrated. The residue was recrystallized from methanol and acetonitrile. 514 mg (75% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.72 - 0.92 (m, 2 H), 1.08 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.47 - 1.57 (m, 1 H), 1.67 (m, 3 H), 2.05 - 2.17 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 6.72 - 6.83 (m, 1 H), 7.26 - 7.33 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.75 - 7.84 (m, 3 H), 7.88 (s, 1 H), 7.99 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 15.28 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.72-0.92 (m, 2H), 1.08-1.29 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 1 H), 1.67 (m, 3H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.69-4.79 (m, 1H), 6.72-6.83 (m, 1H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.40 (d, 2 H), 7.75-7.84 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 10.43 (s, 1H), 15.28 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 813.4 [M+H]+ LC-MS (Method 1): R t = 1.29 min; MS (ESIpos): m / z = 813.4 [M + H] +
Beispiel 41 A 4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3- ( { 4- [3-(pentafluorethyl)- IH- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)propyl] -2-methylbiphenyl-4- carbonsäure Example 41A 4 '- [(2S) -2- {[(α-α-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- (4-) [3- (pentafluoroethyl) -HH-1, 2,4-triazol-5-yl] -phenyl} -amino) -propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
Eine Lösung von 509 mg (0.63 mmol) Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(ira«.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]-methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-({4-[3-(pentafluorethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5- yl]phenyl}amino)propyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxylat in 8 ml Tetrahydrofuran/Wasser (3: 1) wurde mit 263 mg (6.3 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei RT und weitere 6 h bei 50°C gerührt. Anschließend wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit 0.5N Salzsäure-Lösung, Wasser und wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu 60% eingeengt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 454 mg (91% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 509 mg (0.63 mmol) of methyl 4 '- [(2S) -2- [[ira-.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} 3-oxo-3 - ({4- [3- (pentafluoroethyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylate in 8 ml of tetrahydrofuran / Water (3: 1) was added with 263 mg (6.3 mmol) of lithium hydroxide. The reaction mixture was stirred at RT for 16 h and at 50 ° C. for a further 6 h. The mixture was then taken up in ethyl acetate, washed with 0.5N hydrochloric acid solution, water and aqueous saturated sodium chloride solution and the organic phase dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to 60%. The precipitated solid was filtered off, washed with ethyl acetate and dried in vacuo. 454 mg (91% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.71 - 0.93 (m, 2 H), 1.05 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H), 1.67 (m, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 4.64 - 4.81 (m, 1 H), 6.73 - 6.88 (m, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.80 (d, 3 H), 7.85 (s, 1 H), 7.99 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 12.90 (br. s., 1 H), 15.26 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 799.2 [M+H]+ Beispiel 42A : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.71-0.93 (m, 2H), 1.05-1.29 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.48- 1.58 (m, 1 H), 1.67 (m, 3H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1 H), 4.64-4.81 (m, 1H), 6.73-6.88 (m, 1H), 7.22-7.33 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.80 (d, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.90 (br, s, 1H), 15.26 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.17 min; MS (ESIpos): m / z = 799.2 [M + H] + Example 42A
Methyl-4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } - 3-({4-[3-(heptafluorpropyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)-3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl- 4-carboxylat Methyl 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3 - {4- [3- (heptafluoropropyl) - l / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylate
700 mg (0.88 mmol) 4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexy l)carbony 1] -N- { 4- [3 -(heptafluorpropyl) - 1 H- 1 ,2,4-triazol-5 -yl] phenyl } -L-phenylalanin- amid, 487 mg (1.8 mmol) Methyl-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoat und 72 mg (0.088 mmol) [l, l-Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium- Dichlormethan-Komplex wurden in 6 ml 1,2-Dimethoxyethan und 2.4 ml Ethanol aufgenommen. Nach der Zugabe von 0.88 ml 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung wurde 16 h unter Rückfluß gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dimethylformamid, Wasser und Acetonitril verdünnt, über ein Miliporefilter filtriert und chromatographisch via HPLC (Acetonitril/Wasser/0.1% Trifluoressigsäure Gradient) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden zusammengefaßt und eingeengt. Der Rückstand wurde aus Methanol und Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt 532 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung. 700 mg (0.88 mmol) 4-bromo-Na / j / ia - [(1α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl-1) -carbonyl 1 -N- {4- [3 (heptafluoropropyl) -1 H -1, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} -L-phenylalanine amide, 487 mg (1.8 mmol) of methyl 3-methyl-4- (4,4,5, 5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate and 72 mg (0.088 mmol) of the 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium dichloromethane complex were dissolved in 6 ml of 1,2 -Dimethoxyethane and 2.4 ml of ethanol. After the addition of 0.88 ml of 2N aqueous sodium carbonate solution was stirred at reflux for 16 h. The reaction mixture was diluted with dimethylformamide, water and acetonitrile, filtered through a Milipore filter and purified by chromatography via HPLC (acetonitrile / water / 0.1% trifluoroacetic acid gradient). The product-containing fractions were combined and concentrated. The residue was recrystallized from methanol and acetonitrile. 532 mg (68% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 - 0.91 (m, 2 H), 1.24 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.57 (m, 1 H), 1.67 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.10 (dd, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 7.25 - 7.32 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.75 - 7.84 (m, 3 H), 7.88 (s, 1 H), 7.99 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 15.30 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.71-0.91 (m, 2H), 1.24 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.48- 1.57 (m, 1H ), 1.67 (m, 3H), 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1 H ), 3.86 (s, 3H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 6.75 - 6.84 (m, 1H), 7.25 - 7.32 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.75 - 7.84 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 10.43 (s, 1H), 15.30 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 863.4 [M+H]+ Beispiel 43A LC-MS (Method 1): R t = 1.32 min; MS (ESIpos): m / z = 863.4 [M + H] + Example 43A
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-({4-[3-4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3 - ({4- [3-
(heptafluorpropyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)-3-oxopropyl]-2-memylbiphenyl-4- carbonsäure (heptafluoropropyl) -1 / i-l, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-memylbiphenyl-4-carboxylic acid
Eine Lösung von 527 mg (0.61 mmol) Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(iraM.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] -methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-( { 4-[3-(heptafluorpropyl)- \H-\ ,2,4-triazol-5- yl]phenyl}amino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxylat in 8 ml TetrahydrofuranA asser (3: 1) wurde mit 256 mg (6.1 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei RT und weitere 6 h bei 50°C gerührt. Anschließend wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, mit 0.5N Salzsäure-Lösung, Wasser und wässriger gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu 60% eingeengt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 505 mg (96% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (d, 2 H), 1.06 - 1.29 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.50 - 1.57 (m, 1 H), 1.67 (m, 3 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.75 (m, 2 H), 2.95 (br. dd, 1 H), 3.11 (br. dd, 1 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 6.73 - 6.83 (m, 1 H), 7.23 - 7.31 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.80 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H), 7.99 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 10.43 (s, 1 H), 12.90 (br. s., 1 H), 15.30 (br. s., 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 849.3 [M+H]+ Beispiel 44A A solution of 527 mg (0.61 mmol) of methyl 4 '- [(2S) -2- {[(iraM.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- ({4- [3- (heptafluoropropyl) - \ H-, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylate in 8 ml of tetrahydrofuran (3: 1) was added with 256 mg (6.1 mmol) of lithium hydroxide. The reaction mixture was stirred at RT for 16 h and at 50 ° C. for a further 6 h. The mixture was then taken up in ethyl acetate, washed with 0.5N hydrochloric acid solution, water and aqueous saturated sodium chloride solution and the organic phase dried over sodium sulfate, filtered and concentrated to 60%. The precipitated solid was filtered off, washed with ethyl acetate and dried in vacuo. 505 mg (96% of theory) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.83 (d, 2H), 1.06 - 1.29 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.50 - 1.57 (m, 1H) , 1.67 (m, 3H), 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.95 (brd dd, 1H), 3.11 (brd dd , 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 6.73 - 6.83 (m, 1H), 7.23 - 7.31 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.80 (m, 3H) , 7.85 (s, 1H), 7.99 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 10.43 (s, 1H), 12.90 (br, s, 1H), 15.30 (br. , 1 H). LC-MS (Method 1): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 849.3 [M + H] + Example 44A
Methyl-4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } - 3-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino }-3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylat Methyl 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- {[4- (3-chloro-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylate
Methyl-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoat (1128 mg, 2 mmol), 4- (l/i-2-Chlortriazol-5-yl)anilin (596 mg, 3.1 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1.07 ml, 6.1 mmol) wurden in 12 ml Dimethylformamid suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Dimethylformamid, 1.79 ml, 3.1 mmol) versetzt. Anschließend wurde 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, mit IN Natriumhydroxid-Lösung versetzt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 603 mg (41% d. Th.) der Titel Verbindung. Methyl 3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoate (1128mg, 2mmol), 4- (l / i-2-chlorotriazole -5-yl) aniline (596 mg, 3.1 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (1.07 mL, 6.1 mmol) were suspended in 12 mL dimethylformamide and treated with 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in dimethylformamide, 1.79 ml, 3.1 mmol). The mixture was then stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was partitioned between water and ethyl acetate, treated with 1N sodium hydroxide solution and extracted repeatedly with ethyl acetate. The organic phases were washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and the solvent was removed. 603 mg (41% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 729 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.20 min; MS (ESIpos): m / z = 729 [M + H] + .
Beispiel 45A Example 45A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-{ [4-(3- chlor-4/ί- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] amino } -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {[4- (3-chloro-4 / ί- 1, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
Eine Lösung von 705 mg (0.97 mmol) Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(iraM.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- { [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino } -3- oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxylat in 7 ml Tetrahydrofuran wurde mit 4.8 ml (4.8 mmol) IM Lithiumhydroxid Lösung versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei RT gerührt, mit IN Essigsäure -Lösung neutralisiert und zwischen Essigsäureethylester und 10%iger Zitronensäure- Lösung separiert. Es wurde mit Essigsäureethylester/Dioxan extrahiert, über Natriumsulfat und im Vakuum getrocknet. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril suspendiert, gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 507 mg (69% d. Th., 93% Reinheit) der Titel Verbindung. A solution of 705 mg (0.97 mmol) of methyl 4 '- [(2S) -2- {[(iraM.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3 - {[4- (3-chloro-4 / i-1, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylate in 7 ml of tetrahydrofuran was treated with 4.8 ml (4.8 mmol) in the lithium hydroxide solution. The reaction mixture was stirred at RT for 16 h, neutralized with 1N acetic acid solution and separated between ethyl acetate and 10% strength citric acid solution. It was extracted with ethyl acetate / dioxane, dried over sodium sulfate and dried in vacuo. The resulting solid was suspended with acetonitrile, washed and dried under high vacuum. 507 mg (69% of theory, 93% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 714 [M-H]". LC-MS (Method 1): R t = 1.06 min; MS (ES Ineg): m / z = 714 [MH] " .
Beispiel 46A Example 46A
Methyl-4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } - 3-oxo-3-{ [2-(trifluormethyl)-l/i-benzirnidazol-5-yl]amino }propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylat Methyl 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3- {[2- (trifluoromethyl) -l / i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylate
2000 mg (3.6 mmol) (2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-[4'-(methoxycarbonyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure und 946 mg (0.23 mmol) 2-(Trifluormethyl)-l/i-benzimidazol-5-amin in 15 ml Dimethylformamid wurden mit 1.89 ml (10.9 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 3.17 ml (5.4 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Dimethylformamid) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser separiert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, über Natriumsulfat und im Vakuum getrocknet. Der entstandene Feststoff wurde mit Diethylether suspendiert, gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1415 mg (51 % d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIneg): m/z = 734 [M-H]". Beispiel 47A 2000 mg (3.6 mmol) of (2S) -2- [[ira] Ä- 4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (methoxycarbonyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid and 946 mg (0.23 mmol) of 2- (trifluoromethyl) -l / i-benzimidazol-5-amine in 15 ml of dimethylformamide were mixed with 1.89 ml (10.9 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine added. The reaction mixture was treated with 3.17 ml (5.4 mmol) 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide) and 16 Stirred at RT. The reaction mixture was separated between ethyl acetate and water. It was extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and dried in vacuo. The resulting solid was suspended with diethyl ether, washed and dried under high vacuum. 1415 mg (51% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 1.21 min; MS (ES Ineg): m / z = 734 [MH] " . Example 47A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl] amino }-3-oxo-3- { [2-(trifluormethyl)-l/i-benzimidazol-5-yl]amino }propyl] -2-methylbiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[2- (trifluoromethyl) -l / i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
Eine Lösung von 1350 mg (1.84 mmol) Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(iraM.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [2-(trifluormethyl)- l/i-benzimidazol-5- yl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxylat in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit 9.2 ml (9.2 mmol) IM-Lithiumhydroxid Lösung versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h bei RT gerührt, mit IN Essigsäure-Lösung neutralisiert und zwischen Essigsäureethylester und 10%iger Zitronensäure-Lösung separiert. Es wurde mit Essigsäureethylester/Dioxan extrahiert, über Natriumsulfat und im Vakuum getrocknet. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril suspendiert, gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 829 mg (63% d. Th.) der Titel Verbindung . A solution of 1350 mg (1.84 mmol) of methyl 4 '- [(2S) -2- {[(iraM.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3 -oxo-3- {[2- (trifluoromethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylate in 20 mL of tetrahydrofuran was combined with 9.2 mL (9.2 mmol) of IM lithium hydroxide Solution offset. The reaction mixture was stirred for 16 h at RT, neutralized with 1N acetic acid solution and separated between ethyl acetate and 10% citric acid solution. It was extracted with ethyl acetate / dioxane, dried over sodium sulfate and dried in vacuo. The resulting solid was suspended with acetonitrile, washed and dried under high vacuum. 829 mg (63% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 720 [M-H]". LC-MS (Method 1): R t = 1.05 min; MS (ES Ineg): m / z = 720 [MH] " .
Beispiel 48A Example 48A
Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(ira«i-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] 3-oxo-3-{ [2-(pentafluorethyl)-l/i-benzimidazol-5-yl]amino }propyl] -2-methylbiphenyl-4- carboxylat Methyl 4 '- [(2S) -2- {[(ira-i-4- {[(4-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] 3-oxo-3 - {[2- (pentafluoroethyl) - 1-i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylate
2500 mg (4.5 mmol) (2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-[4'-(methoxycarbonyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure und 1561 mg (5.4 mmol) 2-(Pentafluorethyl)-l/i-benzimidazol-5-amin-Hydrochlorid in 22 ml Dimethylformamid wurden mit 2.36 ml (13.6 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 3.96 ml (6.79 mmol) 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid- Lösung (50% in Dimethylformamid) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Der entstandene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2145 mg (53% d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.24 min; MS (ESIneg): m/z = 784 [M-H]". Beispiel 49A 2500 mg (4.5 mmol) of (2S) -2- {[(ira «A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (methoxycarbonyl) - 2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid and 1561 mg (5.4 mmol) of 2- (pentafluoroethyl) -l / i-benzimidazole-5-amine hydrochloride in 22 ml of dimethylformamide were mixed with 2.36 ml (13.6 mmol) Ν, Ν- Diisopropylethylamine added. The reaction mixture was treated with 3.96 ml (6.79 mmol) 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in dimethylformamide) and 16 Stirred at RT. The reaction mixture was treated with aqueous saturated sodium bicarbonate solution. The resulting solid was washed with water and dried under high vacuum. 2145 mg (53% of theory, 88% purity) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 1.24 min; MS (ES Ineg): m / z = 784 [MH] " . Example 49A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3- { [2-(pentailuorethyl)- l/i-benzimidazol-5-yl]amino jpropyl] -2-methylbiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo-3 - [[2- (pentafluoroethyl) -l / i-benzimidazol-5-yl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid
Eine Lösung von 1100 mg (1.40 mmol) Methyl-4'-[(2S)-2-{ [(iraM.y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino} -3-0X0-3- { [2-(pentafluorethyl)- 1/i-benzi midazol-5- yl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxylat in 10 ml Tetrahydrofuran wurde mit 10 ml (10 mmol) IM-Lithiumhydroxid Lösung versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und zwischen Essigsäureethylester und 10%iger Zitronensäure-Lösung separiert. Es wurde mit Essigsäureethylester/Dioxan extrahiert, über Natriumsulfat und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 10: 1) und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 699 mg (61% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 1100 mg (1.40 mmol) of methyl 4 '- [(2S) -2- {[(iraM.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3 -0X0-3- {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylate in 10 ml of tetrahydrofuran was mixed with 10 ml (10 mmol) of IM. Lithium hydroxide solution added. The reaction mixture was stirred for 4 h at RT and separated between ethyl acetate and 10% citric acid solution. It was extracted with ethyl acetate / dioxane, dried over sodium sulfate and dried in vacuo. The residue was purified by chromatography (silica gel, dichloromethane / methanol 10: 1) and the solvent was removed. 699 mg (61% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 770 [M-H]". LC-MS (Method 1): R t = 1.10 min; MS (ES Ineg): m / z = 770 [MH] " .
Beispiel 50A Example 50A
(25)-2-{ [(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3- (methoxycarbonyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (25) -2- {[(ira-i-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (methoxycarbonyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -propanoic acid
Eine entgaste Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalanin (9.36 mg, 19.36 mmol), 2-Mefhyl-4-mefhoxycarbonylphenyl- boronsäurepinacolester (6.95 g, 25 mmol), 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung (29 ml) und in Dimethylformamid (100 ml) wurde mit l, l'-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(n)chlorid (1417 mg, 1.9 mmol) versetzt und 30 min bei 120°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde über Kieselgur filtriert und mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und zwischen Essigsäureethylester und 10%iger Zitronensäure-Lösung separiert. Es wurde mit Essigsäureethylester extrahiert, über Natriumsulfat und im Vakuum getrocknet. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril suspendiert, gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 8.77 g (80% d. Th.) der Titelverbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.70 - 0.89 (m, 2 H), 1.02 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.50 (d, 1 H), 1.57 - 1.71 (m, 3 H), 2.04 (br. s., 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.74 (t, 2 H), 2.85 - 2.95 (m, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.49 (m, 1 H), 6.68 - 6.85 (m, 1 H), 7.19 - 7.36 (m, 5 H), 7.82 (d, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 12.66 (br. s, 1 H). A degassed solution of 4-bromo-N - [(ω-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (9.36 mg, 19.36 mmol), 2-methylethyl 4-mehoxycarbonylphenylboronic acid pinacol ester (6.95 g, 25 mmol), 2N aqueous sodium carbonate solution (29 ml) and in dimethylformamide (100 ml) was mixed with 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (s) chloride (1417 mg, 1.9 mmol) and heated at 120 ° C for 30 min. The reaction mixture was filtered through kieselguhr and washed with ethyl acetate. The filtrate was concentrated and separated between ethyl acetate and 10% citric acid solution. It was extracted with ethyl acetate, dried over sodium sulfate and dried in vacuo. The resulting solid was suspended with acetonitrile, washed and dried under high vacuum. 8.77 g (80% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.70-0.89 (m, 2H), 1.02-1.29 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.50 (d, 1H) , 1.57 - 1.71 (m, 3H), 2.04 (br, s, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.74 (t, 2H), 2.85 - 2.95 (m, 1H), 3.14 ( dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.49 (m, 1H), 6.68-6.85 (m, 1H), 7.19-7.36 (m, 5H), 7.82 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 12.66 (brs s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+. Beispiel 51 A ieri-Butyl-4-[(4-brom-3-methylbenzoyl)amino]piperidin-l-carboxylat LC-MS (Method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m / z = 553 [M + H] + . Example 51 Ailiary butyl 4 - [(4-bromo-3-methylbenzoyl) amino] piperidine-1-carboxylate
Eine Lösung von 71.5 g (357 mmol) ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l -carbonsäure und 76.8 g (357 mmol) 4-Brom-3-methylbenzoesäure in 1430 ml Essigsäureethylester wurde mit 155.46 ml (115 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 340 g (341 mmol) einer 50%igen 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung in Dimethylformamid versetzt 3 h bei 77°C dann 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser versetzt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, wässriger gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der entstandene Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 142 g (70% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 71.5 g (357 mmol) of iperi-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylic acid and 76.8 g (357 mmol) of 4-bromo-3-methylbenzoic acid in 1430 ml of ethyl acetate was mixed with 155.46 ml (115 mmol) Ν, Ν- Diisopropylethylamine and 340 g (341 mmol) of a 50% 2,4,6-tripropyl-1,3,5,4,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution in dimethylformamide are added at 77 for 3 h ° C then stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were mixed with water and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The combined organic phase was washed with aqueous saturated sodium bicarbonate solution, aqueous saturated ammonium chloride solution and aqueous saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent was removed and the resulting solid dried under high vacuum. This gave 142 g (70% of theory, 93% purity) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 395 LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ES Ineg): m / z = 395
Beispiel 52A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-methoxy-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino]piperidin-l-carbo Example 52A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-methoxy 3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carbo
Eine Lösung von 2551 mg (5.46 mmol) feri-Butyl-4-[(4-brom-3-methylbenzoyl)amino]piperidin-l- carboxylat in 20 ml Toluol wurde mit 2.1 mg (8.2 mmol) Bis(pinacolato)diboron und 1607 mg (16.4 mmol) Kaliumacetat versetzt und 10 min mit Argon geflutet. 200 mg (0.27 mmol) [1, 1 '- Bis(diphenylphosphino)ferrocen] dichlorpalladium(II) wurden zugesetzt und 16 h bei RT gerührt. Daraufhin wurden 3800 mg (7.64 mmol) Methyl-4-brom-N-[(iraws-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl }-cyclohexyl)carbonyl]-L-phenylalaninat und 1157 mg (10.9 mmol) Natriumcarbonat zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Essigsäureethylester versetzt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel entfernt und der entstandene Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3000 mg (75% d. Th., 72% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 2551 mg (5.46 mmol) of feri-butyl-4 - [(4-bromo-3-methylbenzoyl) amino] piperidine-1-carboxylate in 20 ml of toluene was mixed with 2.1 mg (8.2 mmol) of bis (pinacolato) diboron and Added 1607 mg (16.4 mmol) of potassium acetate and flooded with argon for 10 min. 200 mg (0.27 mmol) of [1,1 '- bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) were added and stirred at RT for 16 h. Thereupon 3800 mg (7.64 mmol) of methyl 4-bromo-N - [(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate and 1157 mg (10.9 mmol) were added. Sodium carbonate added and stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were treated with ethyl acetate and washed with water. The organic phase was dried over sodium sulfate, the solvent was removed and the resulting solid dried under high vacuum. There was obtained 3000 mg (75% of theory, 72% purity) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 735 [M+H]+. Beispiel 53A LC-MS (Method 1): R t = 1.23 min; MS (ESIpos): m / z = 735 [M + H] + . Example 53A
(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-(4'- { [ 1 - (ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)propansäure (2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4'- {[1- (di-butoxycarbonyl) -piperidine-4] yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) propanoic acid
Eine Lösung von 500 mg (0.68 mmol) tert-Butyl- -[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-amino }-3-methoxy-3-oxopropyl] -2- methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 7 ml Tetrahydrofuran wurde mit 3.40 ml (3.40 mmol) einer IM Lithiumhydroxid-Lösung in Wasser versetzt und 1 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit 0.20 μΐ (3.40 mmol) Essigsäure versetzt und zwischen 10%iger Zitronensäure-Lösung und Essigsäureethylester verteilt. Es wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der entstandene Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 529 mg (quant., 92% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 500 mg (0.68 mmol) of tert-butyl - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - amino} -3-methoxy-3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate in 7 ml of tetrahydrofuran was mixed with 3.40 ml (3.40 mmol) of an IM lithium hydroxide solution in water and Stirred for 1 h at RT. The contents of the flask were treated with 0.20 μΐ (3.40 mmol) of acetic acid and partitioned between 10% citric acid solution and ethyl acetate. It was extracted twice with ethyl acetate, and dried over sodium sulfate. The solvent was removed and the resulting solid dried under high vacuum. There were obtained 529 mg (quant., 92% purity) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.70 - 0.89 (m, 2 H), 1.04 - 1.31 (m, 4 H), 1.37 (s, 9 H), 1.41 (s, 9 H), 1.66 (m, 3 H), 1.79 (d, 2 H), 1.91 (s, 3 H), 2.00 - 2.12 (m, 1 H), 2.50 (br. s., 2 H) 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.89 (dd, 3 H), 3.11 (d, 1 H), 3.83 - 4.08 (m, 3 H), 4.43 - 4.53 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.16 - 7.36 (m, 5 H), 7.65 - 7.79 (m, 2 H), 8.05 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 12.31 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 719 [M-H]\ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.70-0.89 (m, 2H), 1.04-1.31 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 1.66 (m, 3H), 1.79 (d, 2H), 1.91 (s, 3H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 2.50 (br. S., 2H) 2.70 - 2.77 (m, 2H), 2.89 (dd, 3H), 3.11 (d, 1H), 3.83 - 4.08 (m, 3H), 4.43 - 4.53 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.16 - 7.36 (m, 5H), 7.65-7.79 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 12.31 (br. S, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.12 min; MS (ESIneg): m / z = 719 [MH] \
Beispiel 54A ieri-Butyl-5-(4-aminophenyl)-3-oxo-2,3-dihydro-l/i-pyrazol-l-carboxylat Example 54A ieri-butyl-5- (4-aminophenyl) -3-oxo-2,3-dihydro-l / i-pyrazole-1-carboxylate
2.50 g (12.19 mmol) 5-(4-Nitrophenyl)-l,2-dihydro-3H-pyrazol-3-on wurden in 50 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 1.7 ml (12.19 mmol) Triethylamin und 2.66 g (12.19 mmol) Oi-tert- butyldicarbonat versetzt und die Reaktionsmischung 4 h bei RT gerührt. Es wurde Wasser hinzugefügt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie über Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 200: 1 — > 100: 1) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und der Rückstand in 100 ml Ethanol gelöst. Es wurden 253 mg Palladium auf Aktivkohle (10%ig) hinzugefügt. Die Suspension wurde 2 h bei RT unter Wassers toff-Normaldruck hydriert, anschließend über einen Papierfilter filtriert und mit etwas Ethanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und getrocknet. Man erhielt 1.99 g (53% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung über 2 Stufen. 2.50 g (12.19 mmol) of 5- (4-nitrophenyl) -1,2-dihydro-3H-pyrazol-3-one were initially charged in 50 ml of dichloromethane, with 1.7 ml (12.19 mmol) of triethylamine and 2.66 g (12.19 mmol) of Oi tert-butyl dicarbonate and the reaction mixture stirred for 4 h at RT. Water was added and extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and the solvent removed. The residue was separated by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 200: 1 → 100: 1). The product-containing fractions were concentrated and the residue was dissolved in 100 ml of ethanol. 253 mg of palladium on charcoal (10%) was added. The suspension was hydrogenated at RT under water toff normal pressure for 2 h, then filtered through a paper filter and washed with a little ethanol. The filtrate was concentrated and dried. This gave 1.99 g (53% of theory, 90% purity) of the title compound over 2 stages.
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 2.06 min; MS (ESIpos): m / z = 276 [M + H] + .
Beispiel 55A Example 55A
Methyl-(2Z)-3-(4-brom-3-fluorphenyl)-2-[(ieri-butoxycarbonyl)amino Methyl (2 Z) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2 - [(ieri-butoxycarbonyl) amino
Methyl-[(ieri-butoxycarbonyl)amino](dimethoxyphosphoryl)acetat (1.46 g, 4.93 mmol) wurde unter Argonathmo Sphäre in Dichlormethan (30 ml) vorgelegt, mit l,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7- en (0.82 g, 5.42 mmol) versetzt und für 10 min bei RT gerührt. Eine Lösung von 4-Brom-3- fluorbenzaldehyd (1.00 g, 23 mmol) in Dichlormethan (6.5 ml) wurde zugegeben und 90 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester versetzt und die Lösung mit IN Salzsäure-Lösung auf circa pH 4 gestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde auf Kieselgel aufgezogen und säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureefhylester 10: 1— > 5: 1) und das Lösungsmittel entfernt. Man erhielt 1.19 g (64% d. Th.) der Titelverbindung. Methyl - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] (dimethoxyphosphoryl) acetate (1.46 g, 4.93 mmol) was placed under an argon atmosphere in dichloromethane (30 ml) with l, 8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ene ( 0.82 g, 5.42 mmol) and stirred for 10 min at RT. A solution of 4-bromo-3-fluorobenzaldehyde (1.00 g, 23 mmol) in dichloromethane (6.5 ml) was added and stirred at RT for 90 min. The reaction mixture was treated with ethyl acetate and the solution was treated with IN Hydrochloric acid solution adjusted to about pH 4. The phases were separated and the aqueous phase extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and the solvent was removed. The crude product was applied to silica gel and purified by column chromatography on silica gel (mobile phase: cyclohexane / ethyl acetate 10: 1-> 5: 1) and the solvent was removed. 1.19 g (64% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (s, 9 H), 3.74 (s, 3 H), 7.1 (br. s, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.63 (d, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 8.9 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.39 (s, 9H), 3.74 (s, 3H), 7.1 (br, s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.77 (t, 1H), 8.9 (br. s, 1H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.44 min; MS (ESIneg): m/z = 372 [M-H]\ Beispiel 56A LC-MS (Method 2): R t = 2.44 min; MS (ES Ineg): m / z = 372 [MH] \ Example 56A
Methyl-4-brom-N-(ieri-butoxycarbonyl)-3-fluor-L-phenylalaninat Methyl 4-bromo-N- (ieri-butoxycarbonyl) -3-fluoro-L-phenylalaninate
Methyl-(2Z)-3-(4-brom-3-fluorphenyl)-2-[(ieri-butoxycarbonyl)amino]acrylat (1.19 g, 3.17 mmol) wurde in Ethanol (34 ml) vorgelegt, die Mischung mit Argon entgast, mit (+)-l,2-Bis((2S,5S)-2,5- diethylphospholano)benzene(cyclooctadien)rhodium(I)-Trifluormethansulfonsäure (49 mg, 0.06 mmol) versetzt und für 48 h bei RT unter Wasserstoffatmosphäre (3 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgel filtriert, mit Ethanol gewaschen und zur Trockene eingeengt. Man erhielt 1.11 g (93% d. Th.) der Titelverbindung. α-D = -0.014° (23°C, c = 0.505 g/100 ml) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.22 - 1.35 (m, 9 H), 2.78 - 2.88 (m, 1 H), 2.99 - 3.07 (m, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 4.16 - 4.27 (m, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.25 - 7.38 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H). Methyl (2Z) -3- (4-bromo-3-fluorophenyl) -2 - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] acrylate (1.19 g, 3.17 mmol) was initially charged in ethanol (34 ml), the mixture degassed with argon , with (+) - l, 2-bis ((2S, 5S) -2,5-diethylphospholano) benzene (cyclooctadiene) rhodium (I) -Trifluormethansulfonsäure (49 mg, 0.06 mmol) and 48 h at RT under a hydrogen atmosphere (3 bar) stirred. The reaction mixture was filtered through silica gel, washed with ethanol and concentrated to dryness. 1.11 g (93% of theory) of the title compound were obtained. α-D = -0.014 ° (23 ° C, c = 0.505 g / 100 ml) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 1.22-1.35 (m, 9H), 2.78-2.88 (m , 1H), 2.99 - 3.07 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 4.16 - 4.27 (m, 1H), 7.02 - 7.09 (m, 1H), 7.25 - 7.38 (m, 2 H), 7.61 (t, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 376 [M+H]+. Beispiel 57A LC-MS (Method 1): R t = 1.17 min; MS (ESIpos): m / z = 376 [M + H] + . Example 57A
Methyl-4-brom-3-fluor-L-phenylalaninat-Hydrochlorid Methyl-4-bromo-3-fluoro-L-phenylalaninate hydrochloride
Eine Lösung von Methyl-4-brom-N-(ieri-butoxycarbonyl)-3-fluor-L-phenylalaninat (1.05 g, 2.78 mmol) in 1,4-Dioxan (20 ml) wurde mit 10.4 ml (41.7 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 0.57 g (66% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of methyl 4-bromo-N- (ieri-butoxycarbonyl) -3-fluoro-L-phenylalaninate (1.05 g, 2.78 mmol) in 1,4-dioxane (20 mL) was treated with 10.4 mL (41.7 mmol) 4M Hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 0.57 g (66% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 1): R t = 0.54 min; MS (ESIpos): m / z = 276 [M + H-HC1] + .
Beispiel 58A ieri-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-A-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4- y 1 } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat Example 58A ieri-butyl-4 - [({4 '- [(2S) -2- {[(trans-A- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo -3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl} amino] -piperidine-1-carboxy-lat
100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methyl-biphenyl-4- carbonsäure und 35 mg (0.18 mmol) ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l -carboxy lat wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 82 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 l r S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) - carbonyl] amino} -3- oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 35 mg (0.18 mmol) of ieri-butyl-4-aminopiperidine 1-Carboxy-lat were dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5- b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and the solution was stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 82 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 862 [M-H]\ Beispiel 59A [2 diethylamino)ethyl]carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)-l- oxo-1 -{ [4-(2H-teti azol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat- Trifluoracetat LC-MS (Method 1): R t = 1.15 min; MS (ES Ineg): m / z = 862 [MH] \ Example 59A [2-diethylamino) ethyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - {[4- (2H-tetiazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methyl-biphenyl-4- carbonsäure und 20 mg (0.18 mmol) Diethylaminoethylamin wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 64 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 73 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 l r S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) - carbonyl] amino} -3- oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 20 mg (0.18 mmol) of diethylaminoethylamine were dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine are added and the solution is stirred at RT for 64 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 73 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIneg): m/z = 778 [M-H-TFA]". Beispiel 60ALC-MS (method 1): R t = 0.82 min; MS (ES Ineg): m / z = 778 [MH-TFA] " . Example 60A
methylbiphenyl-4-yl] - 1 -( 1 /i-indazol-6-ylamino)- 1 -oxopropan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)methyl] - carbamat-Trifluoracetat methylbiphenyl-4-yl] -1- (1-indazol-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 29 mg (0.18 mmol) ieri-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 70 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 79 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 796 [M+H-TFA]+. 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 l r S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) - carbonyl] amino} -3- (l / i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 29 mg (0.18 mmol) of iperi-butyl (2-aminoethyl) carbamate were dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, with 70 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3-i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and the solution stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 79 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step. LC-MS (Method 1): R t = 1.08 min; MS (ESIpos): m / z = 796 [M + H-TFA] + .
Beispiel 61 A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat-Trifluoracetat Example 61 A tert-Butyl 4- [({4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3- (1-i-indazol-6-ylamino) -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate-trifluoroacetate
100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 37 mg (0.18 mmol) ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 70 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)- methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 87 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 S l R) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) - carbonyl] amino} -3- (l / i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 37 mg (0.18 mmol) of iperi-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate were dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, with 70 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of N, N-diisopropylethylamine are added and the solution is stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 87 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 836 [M+H-TFA]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ESIpos): m / z = 836 [M + H-TFA] + .
Beispiel 62A ieri-Butyl-4-( { 4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)piperazin-l- carboxylat-Trifluoracetat Example 62A ieri-butyl-4- ({4'- [(2S) -2- [[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3- (l / i-indazol-6-ylamino) -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl) -piperazine-1-carboxylate trifluoroacetate
o  O
100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]amino}-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 34 mg (0.18 mmol) ieri-Butylpiperazin-l-carboxylat wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 70 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 101 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 l r S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) - carbonyl] amino} -3- (l / i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 34 mg (0.18 mmol) of iperi-butylpiperazine-1-carboxylate were dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, washed with 70 mg (0.18 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol ) N, N-diisopropylethylamine and the solution stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 101 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 822 [M+H-TFA]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.15 min; MS (ESIpos): m / z = 822 [M + H-TFA] + .
Beispiel 63A [2-(diethylamino)ethyl]carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)-l- ( l/i-indazol-6-ylamino)- 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]amino}-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 21 mg (0.18 mmol) Diethylaminoethylamin wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 70 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 60 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 752 [M+H-TFA]+. Example 63A [2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -1- (1-indazol-6-ylamino) -1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 l r S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) - carbonyl] amino} -3- (l / i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 21 mg (0.18 mmol) of diethylaminoethylamine were dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, with 70 mg (0.18 mmol) N - [( Dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) N, N-diisopropylethylamine added and the solution stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 60 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step. LC-MS (Method 1): R t = 0.80 min; MS (ESIpos): m / z = 752 [M + H-TFA] + .
Beispiel 64A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat Example 64A ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S , ) -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-l- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methyl-biphenyl-4- carbonsäure und 10 mg (0.18 mmol) Isopropylamin wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 49 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 721 [M-H]\ Beispiel 65A ie^Butyl-(3R)-3 ({4' (2^-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4- y 1 } carbony l)amino] Pyrrolidin- 1 -carboxylat 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 10 mg (0.18 mmol) of isopropylamine were dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of N, N-diisopropylethylamine are added and the solution is stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 49 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step. LC-MS (Method 1): R t = 1.06 min; MS (ESIneg): m / z = 721 [MH] \ Example 65A ie ^ Butyl- (3R) -3 ({4 '(2 ^ -2- {[(ira-A-4- {[(feri-butoxycarbonyl ) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl (l) amino] pyrrolidine-1-carboxylate
100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methyl-biphenyl-4- carbonsäure und 33 mg (0.18 mmol) ieri-Butyl-(3R)-pyrrolidin-3-ylcarbamat wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 61 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2S) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 33 mg (0.18 mmol) of tert-butyl (3R) -pyrrolidine-3 -ylcarbamate were dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N Methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and the solution stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 61 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 848 Beispiel 66A ieri-Butyl-(3S)-3- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans-A- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4- y 1 } carbony l)amino] Pyrrolidin- 1 -carboxylat LC-MS (Method 1): R t = 1.12 min; MS (ES Ineg): m / z = 848 Example 66A ieri-butyl (3S) -3- [({4'- [(2S) -2- {[(trans-A- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} 3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl} amino] pyrrolidine-1-carboxylate
100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methyl-biphenyl-4- carbonsäure und 33 mg (0.18 mmol) fer^Butyl-(3S)-pyrrolidin-3-ylcarbamat wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 59 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 l r S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) - carbonyl] amino} -3- oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 33 mg (0.18 mmol) of ferric butyl (3S) - Pyrrolidin-3-ylcarbamate was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy Methyliden] -N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat and 0.03 ml (0.18 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and the solution stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 59 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIneg): m/z = 848 [M-H]". Beispiel 67A [(2^-3-(2'-chlor-4'-{ [2-(diethylamino)ethyl]carbam LC-MS (Method 1): R t = 1.12 min; MS (ES Ineg): m / z = 848 [MH] " . Example 67A [(2 ^ -3- (2'-Chloro-4 '- {[2- (diethylamino) ethyl] carbam
l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Trifluoracetat trifluoroacetate
100 mg (0.14 mmol) 4'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-chlorbiphenyl-4- carbonsäure und 20 mg (0.17 mmol) Diethylaminoethylamin wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 65 mg (0.17 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.17 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 64 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 75 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min; MS (ESIneg): m/z = 798 [M-H-TFA]". Beispiel 68A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-chlorbiphenyl-4- yl } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat 100 mg (0.14 mmol) of 4 '- [(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3 -oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 20 mg (0.17 mmol) of diethylaminoethylamine were dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, with 65 mg (0.17 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.17 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine were added and the solution was stirred at RT for 64 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 75 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step. LC-MS (Method 1): R t = 0.91 min; MS (ES Ineg): m / z = 798 [MH-TFA] " . Example 68A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo -3 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2-chlorobiphenyl-4-yl} -carbonyl} amino] -piperidine-1-carboxy-lat
100 mg (0.14 mmol) 4'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-chlorbiphenyl-4- carbonsäure und 34 mg (0.17 mmol) ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l -carboxy lat wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 65 mg (0.17 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.17 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 68 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 100 mg (0.14 mmol) of 4 '- [(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3 -oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 34 mg (0.17 mmol) of iperi-butyl-4-aminopiperidine l -carboxy-lat were dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, with 65 mg (0.17 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] -triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methyliden] -N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat and 0.03 ml (0.17 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and the solution stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 68 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 882 [M-H]". Beispiel 69A te^Butyl-(3R)-3-[({4 (2^-2-{ [(iraws-4-{ [(fer^ LC-MS (Method 1): R t = 1.17 min; MS (ES Ineg): m / z = 882 [MH] " . Example 69A te ^ Butyl- (3R) -3 - [({4 (2 ^ -2- {[(iraws-4- {[(fer ^
carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-chlorbiphenyl-4- yl } carbony l)amino] Pyrrolidin- 1 -carboxylat carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-chlorobiphenyl-4-yl} carbonyl l) amino] pyrrolidine 1-carboxylate
100 mg (0.14 mmol) 4'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-chlorbiphenyl-4- carbonsäure und 32 mg (0.17 mmol) ieri-Butyl-(3R)-pyrrolidin-3-ylcarbamat wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 65 mg (0.17 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.17 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 90 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 100 mg (0.14 mmol) of 4 '- [(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3 -oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 32 mg (0.17 mmol) ieri-butyl (3R) - Pyrrolidin-3-ylcarbamate was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, with 65 mg (0.17 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy Methyliden] -N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat and 0.03 ml (0.17 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and the solution stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 90 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 868 [M-H]". Beispiel 70A ieri-Butyl-(3S)-3- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans-A- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-chlorbiphenyl-4- yl } carbony l)amino] Pyrrolidin- 1 -carboxylat LC-MS (Method 1): R t = 1.15 min; MS (ES Ineg): m / z = 868 [MH] " . Example 70A ieri-butyl- (3S) -3- [({4'- [(2S) -2- {[(trans-A- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2-chlorobiphenyl-4-yl} carbonyl} amino] pyrrolidine-1-carboxylate
100 mg (0.14 mmol) 4'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-chlorbiphenyl-4- carbonsäure und 32 mg (0.17 mmol) fer^Butyl-(3S)-pyrrolidin-3-ylcarbamat wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 65 mg (0.17 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.17 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 88 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 100 mg (0.14 mmol) of 4 '- [(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3 -oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 32 mg (0.17 mmol) of ferric butyl (3S) - Pyrrolidin-3-ylcarbamate was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, with 65 mg (0.17 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy Methyliden] -N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat and 0.03 ml (0.17 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and the solution stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 88 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 868 [M-H]". Beispiel 71 A [(2S)-3 4'-carbamoyl-2'-methylbiphenyl -yl)-l-oxo-l-{ [4 LC-MS (Method 1): R t = 1.15 min; MS (ES Ineg): m / z = 868 [MH] " . Example 71 A [(2S) -3,4'-carbamoyl-2'-methylbiphenyl-yl) -l-oxo-l- {[4
yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 80 mg (0.10 mmol, 83% Reinheit) 4 (2S)-2-{ [(iraw>y-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 44 mg (0.12 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methan- aminium-hexafluorophosphat, 0.02 ml (0.12 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin sowie 0.24 ml (0.5 mmol) einer 2M Ammoniaklösung in Methanol versetzt und 24 h bei RT gerührt. Nach erneuter Zugabe von 19 mg (0.05 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat und 0.15 ml (0.29 mmol) einer 2M Ammoniaklösung in Methanol wurde weitere 2 d bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 51 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 80 mg (0.10 mmol, 83% purity) of 4 (2S) -2- [[(iraw > y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid in 5 ml of tetrahydrofuran was treated with 44 mg (0.12 mmol) of N- [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanineminium hexafluorophosphate, 0.02 ml (0.12 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 0.24 ml (0.5 mmol) of a 2M ammonia solution in methanol and stirred for 24 h at RT. After renewed addition of 19 mg (0.05 mmol) of N - [(dimethylamino) (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.15 ml (0.29 mmol) of a 2M ammonia solution in methanol was stirred at RT for a further 2 d. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 51 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIneg): m/z = 679 [M-H]". Beispiel 72A LC-MS (Method 1): R t = 0.93 min; MS (ES Ineg): m / z = 679 [MH] " . Example 72A
methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexy l)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 28 mg (0.18 mmol) ieri-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (AcetonitrilA asser-Gradient). Man erhielt 96 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 822 [M-H]". Beispiel 73A ieri-Butyl-4-( { 4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-methylbiphenyl-4- y 1 } carbony l)piperazin- 1 -carboxy lat A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 L S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexy I) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 28 mg (0.18 mmol) of ieri-butyl (2-aminoethyl) carbamate in 5 ml of tetrahydrofuran was treated with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy). methyliden] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred at RT for 24 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (acetonitrile / water gradient). This gave 96 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step. LC-MS (Method 1): R t = 1.06 min; MS (ES Ineg): m / z = 822 [MH] " . Example 73A ieri-butyl-4- ({4'- [(2S) -2- {[(trans- {{(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo 3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl l) piperazine-1-carboxy-lat
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 33 mg (0.18 mmol) ieri-Butylpiperazin-1 -carboxy lat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 95 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 848 [M-H]". A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2S) -2- {[(iraay-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo 3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 33 mg (0.18 mmol) of ieri-butylpiperazine-1-carboxylate in 5 ml of tetrahydrofuran was treated with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium Hexafluorophosphat and 0.03 ml (0.18 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 95 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step. LC-MS (Method 1): R t = 1.14 min; MS (ES Ineg): m / z = 848 [MH] " .
Beispiel 74A tert-B tyl-[(trans-4- { [(2S)-3 - { 4'-[(2-ieri-butoxyefhyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 -( IH- indazol-6-ylamino)- 1 -oxopropan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat-Trifluoracetat Example 74A tert -Byl - [(trans-4- {[(2S) -3 - {4 '- [(2-yl-butoxy-ethyl) -carbamoyl] -2'-methyl-biphenyl-4-yl} -1 - (IH - indazol-6-ylamino) - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4- carbonsäure und 28 mg (0.18 mmol) 2-feri-Butoxyefhanamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 70 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 102 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- (1-i-Indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 28 mg (0.18 mmol) of 2-feri-butoxy-fhanamine in 5 ml of tetrahydrofuran were mixed with 70 mg (0.18 mmol). N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) N , N-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 102 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 753 [M+H-TFA]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.11 min; MS (ESIpos): m / z = 753 [M + H-TFA] + .
Beispiel 75A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3-{ 4'-[(2-ieri-butoxyethyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat Example 75A tert-Quty - [(trans-A- {[(2S) -3- {4 '- [(2-yl-butoxyethyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} -1-oxo 1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 125 mg (0.15 mmol 79% Reinheit) 4'-[(2^-2-{ [(ίΓαΜ5-4-{ [(ίβΓί- Butoxycarbonyl)amino]-methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)- phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 27 mg (0.17 mmol) 2-tert- Butoxyethanamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 66 mg (0.17 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.17 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilAVasser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 85 mg (49% d. Th., 75% Reinheit) der Titel Verbindung . A solution of 125 mg (0.15 mmol 79% purity) of 4 '- [(2 ^ -2- {[(ίΓαΜ5-4- {[(ίβΓί-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 27 mg (0.17 mmol) of 2-tert-butoxyethanamine in 5 ml of tetrahydrofuran was treated with 66 mg (0.17 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.17 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred at RT for 16 h The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)) to give 85 mg (49% of theory). Th., 75% purity) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 780 [M-H]". LC-MS (Method 1): R t = 1.10 min; MS (ES Ineg): m / z = 780 [MH] " .
Beispiel 76A ie^ButyH(iraws -{ [(2^-3 2'-mem^^ Example 76A ie ^ ButH (iraws - {[(2 ^ -3 2'-mem ^^
tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 0.09 ml (0.18 mmol) einer 2M Methylaminlösung (in Tetrahydrofuran) in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt.. Nach erneuter Zugabe vonweiteren 56 mg (0.15 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat und 0.20 ml (1.17 mmol) einer 2M Methylaminlösung (in Tetrahydrofuran) wurde weitere 48 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilAVasser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 74 mg (19% d. Th., 30% Reinheit) der Titel Verbindung . A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 L S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 0.09 ml (0.18 mmol) of a 2M methylamine solution (in Tetrahydrofuran) in 5 ml of tetrahydrofuran was treated with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N After addition of another 56 mg (0.15 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l , 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.20 ml (1.17 mmol) of a 2M methylamine solution (in tetrahydrofuran) was stirred at RT for a further 48 h , The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). 74 mg (19% of theory, 30% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 695 [M+H]+. Beispiel 77A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2^-3 2'-methyl-4'-(pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] -1 -oxo- 1 - { [4- (2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat LC-MS (Method 1): R t = 0.97 min; MS (ESIpos): m / z = 695 [M + H] + . Example 77A tert -butyl - [(trans-A- {[(2 ^ -3 2'-methyl-4 '- (pyrrolidin-1-ylcarbonyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - {[ 4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl 1] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexy l)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 0.02 ml (0.18 mmol) Pyrrolidin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)- methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach erneuter Zugabe von 56 mg (0.15 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat und 0.06 ml (0.73 mmol) Pyrrolidin wurde zusätzlich 24 h bei RT gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde durch Zugabe von 1 ml Dimethylformamid in Lösung gebracht und die Reaktionslösung wurde noch weitere 24 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (AcetonitrilA asser-Gradient). Man erhielt 44 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 L S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexy I) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 0.02 ml (0.18 mmol) of pyrrolidine in 5 ml Tetrahydrofuran was treated with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium Hexafluorophosphat and 0.03 ml (0.18 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. After renewed addition of 56 mg (0.15 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate and 0.06 ml (0.73 mmol) of pyrrolidine was additionally stirred for 24 h at RT. The resulting precipitate was brought into solution by addition of 1 ml of dimethylformamide and the reaction solution was stirred for a further 24 h at RT. The reaction solution was separated directly by preparative HPLC (acetonitrile / water gradient). This gave 44 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 733 [M-H]". Beispiel 78A ier^Butyl-{ [ira«5-4-({(2^-l-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'- methy lbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } carbamoy l)cyclohexy 1] methy 1 } carbamat-Trifluoracetat LC-MS (Method 1): R t = 1.05 min; MS (ES Ineg): m / z = 733 [MH] " . Example 78A ethyl (butyl) {[ira-5-4 - ({(2-yl-1-i-indazol-6-ylamino) -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl] 4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexy-1-methyl-1-carbamate trifluoroacetate
100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}-cyclohexyl)- carbonyl]amino}-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 0.02 ml (0.18 mmol) Isopropylamin wurden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 70 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 95 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (l / i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 0.02 ml (0.18 mmol) of isopropylamine were dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, with 70 mg (0.18 mmol) N - [( Dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) N, N-diisopropylethylamine added and the solution stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 95 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 693 [M-H-TFA]". LC-MS (Method 1): R t = 1.08 min; MS (ES Ineg): m / z = 693 [MH-TFA] " .
Beispiel 79A ieri-Butyl-4-{ [(4'-{(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propyl } -2-methylbiphenyl- 4-yl)carbonyl] amino jpiperidin- 1 -carboxylat Example 79A ieri-butyl-4- {[(4 '- {(2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo 3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methyl-biphenyl-4-yl) -carbonyl] -amino-1-piperidinecarboxylate
Eine Lösung von 150 mg (0.19 mmol) 4'-{(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)- amino]propyl}-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 46 mg (0.23 mmol) ieri-Butyl-4- aminopiperidin-1 -carboxylat in 6 ml Tetrahydrofuran wurde mit 87 mg (0.23 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methan- aminium-hexafluorophosphat sowie 0.04 ml (0.23 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 110 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 150 mg (0.19 mmol) of 4 '- {(2S) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo 3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 46 mg (0.23 mmol) of ieri-butyl-4 - Aminopiperidine-1-carboxylate in 6 ml of tetrahydrofuran was mixed with 87 mg (0.23 mmol) of N- [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) Methyliden] -N-methyl-methan- aminium hexafluorophosphat and 0.04 ml (0.23 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 110 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.08 min; MS (ESIneg): m/z = 850 [M-H]". Beispiel 80A ieri-Butyl- { [trans-4-( { (25)-3-(4'- { [2-(diethylamino)ethyl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 - oxo- 1 -[(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl }- carbamat-Trifluoracetat LC-MS (Method 1): R t = 1.08 min; MS (ES Ineg): m / z = 850 [MH] " . Example 80A ieri-butyl {[trans-4- ({(25) -3- (4'-{[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo 1 - [(3-0X0-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung von 100 mg (0.13 mmol, 85% Reinheit) A'-{ (2S)-2-{ [(trans-A-{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-[(3-oxo-2, 3-dihydro- IH- indazol-6-yl)amino]propyl }-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 0.02 ml (0.15 mmol) Diethylaminoethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 58 mg (0.15 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methan- aminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.15 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 60 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.13 mmol, 85% purity) of A '- {(2S) -2- {[(trans-A- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- Oxo-3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-IH-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 0.02 ml (0.15 mmol) of diethylaminoethylamine in 5 ml of tetrahydrofuran was washed with 58 mg (0.15 mmol) of N- [(dimethylamino) (3-i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methaninemium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.15 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 60 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 766 [M-H-TFA]". LC-MS (Method 1): R t = 0.79 min; MS (ES Ineg): m / z = 766 [MH-TFA] " .
Beispiel 81 A te^Butyl-{ [/raay-4-({ (2^-3-(4'-{ [3-(diethylam Example 81 A te ^ Butyl {[/ raay-4 - ({(2 ^ -3- (4 '- {[3- (diethylam
oxo- 1 -[(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl] methyl }- carbamat-Trifluoracetat oxo-1 - [(3-0X0-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung von 100 mg (0.13 mmol) 4'-{ (2S)-2-{ [(iraw.y-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- [(3-oxo-2, 3-dihydro- 1 H-indazol-6-yl)- amino]propyl}-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 20 mg (0.15 mmol) Diethylaminopropylamin in 4 ml Tetrahydrofuran wurde mit 58 mg (0.15 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.15 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 44 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.13 mmol) of 4 '- {(2S) -2- [[(iraw.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} -3-oxo -3- [(3-oxo-2,3-dihydro-1H-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 20 mg (0.15 mmol) of diethylaminopropylamine in 4 ml of tetrahydrofuran with 58 mg (0.15 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.15 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 44 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 780 [M-H-TFA]". Beispiel 82A ieri-Butyl-(3S)-3- { [(4'- { (2S)-2- { [(trans-A- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl] amino } -3-oxo-3-[(3-oxo-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propyl } -2-methylbiphenyl- 4-yl)carbonyl] amino } Pyrrolidin- 1 -carboxylat LC-MS (Method 1): R t = 0.81 min; MS (ES Ineg): m / z = 780 [MH-TFA]. " Example 82A ieri-butyl- (3S) -3- {[(4'- {(2S) -2- {[(trans-A- { [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propyl} 2-methylbiphenyl-4-yl) carbonyl] amino} pyrrolidine-1-carboxylate
Eine Lösung von 100 mg (0.13 mmol 85% Reinheit) 4'-{(2S)-2-{ [(ira«.y-4-{ [(feri- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro-l/i- indazol-6-yl)amino]propyl}-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 28 mg (0.15 mmol) (S)-N-(feri- butoxycarbonyl)-3-aminopyrrolodin in 4 ml Tetrahydrofuran wurde mit 58 mg (0.15 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methan- aminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.15 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 51 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.13 mmol 85% purity) of 4 '- {(2S) -2- {[(ira-.y-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} - 3-oxo-3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 28 mg (0.15 mmol) (S) -N- (ferricoxycarbonyl) -3-aminopyrrolodine in 4 ml of tetrahydrofuran was treated with 58 mg (0.15 mmol) of N- [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methan- aminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.15 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 51 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIneg): m/z = 836 [M-H]\ Beispiel 83A l-tetraoxatridecan-13-ylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]- 1 -oxo-1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)methyl] - carbamat LC-MS (Method 1): R t = 1.06 min; MS (ES Ineg): m / z = 836 [MH] \ Example 83A l-tetraoxatridone-13-ylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 100 mg (0.14 mmol) 4 (2S)-2-{ [(/raws-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino Jpropyl] - 2-chlorbiphenyl-4-carbonsäure und 35 mg (0.17 mmol) 2,5,8, l l-Tetraoxatridecan-13-amin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 65 mg (0.17 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.17 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 80 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIneg): m/z = 889 [M-H]\ A solution of 100 mg (0.14 mmol) of 4 (2S) -2- {[(/ raws-4- {[(teri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo-3 { [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 35 mg (0.17 mmol) of 2,5,8,1-tetraoxatridone-13-amine in 5 ml of tetrahydrofuran was treated with 65 mg (0.17 mmol) of N - [(dimethylamino) (3H- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.17 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 80 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step. LC-MS (Method 1): R t = 1.02 min; MS (ESIneg): m / z = 889 [MH] \
Beispiel 84AExample 84A
[(2lS')-3-[2'-methyl-4'-(2,5,8, l l-tetraoxatridecan-13-ylcarbamoyl)biphenyl-4- yl]- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl jcyclohexyl)- methy 1] carbamat [(2 l S ') - 3- [2'-methyl-4' - (2,5,8, l l-tetraoxatridecan-13-ylcarbamoyl) biphenyl-4- yl] - 1 -oxo-1- {[ 4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoylcyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 36 mg (0.18 mmol) 2,5,8, 1 l-Tetraoxatridecan-13-amin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 80 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 869 [M-H]\ Beispiel 85AA solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2S) -2- [[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 36 mg (0.18 mmol) of 2,5,8,1-l-tetraoxatridone-13-amine in 5 ml of tetrahydrofuran was treated with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl -methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 80 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step. LC-MS (Method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIneg): m / z = 869 [MH] \ Example 85A
yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } carbamoyl)cyclohexyl] - methy 1 } carbamat yl] - 1 -oxo-1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-{ (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)- amino]propyl}-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 37 mg (0.18 mmol) 2,5,8, 11- Tetraoxatridecan-13-amin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 68 mg (0.18 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methan- aminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 64 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- {(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} - 3-oxo-3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 37 mg (0.18 mmol) 2, 5,8,1-Tetraoxatridecane-13-amine in 5 ml of tetrahydrofuran was treated with 68 mg (0.18 mmol) of N- [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridine 3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methan- aminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 64 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 857 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.94 min; MS (ESIneg): m / z = 857 [MH] \
Beispiel 86A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)-3-(4'- { [3-(diethylamino)propyl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1- oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat- Trifluoracetat Example 86A tert -butyl - [(trans-A- {[(25) -3- (4 '- {[3- (diethylamino) propyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo -l- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4' (2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 23 mg (0.18 mmol) Diethylaminopropylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 0.4 ml N,N- Dimethylformamid wurde weitere 3 d bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 84 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '(2S) -2- [[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} -3-oxo-3 { [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 23 mg (0.18 mmol) of diethylaminopropylamine in 5 ml of tetrahydrofuran were mixed with 67 mg (0.18 mmol) of N- [ (Dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) Ν, Ν- Diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. After addition of 0.4 ml of N, N-dimethylformamide was stirred for a further 3 d at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 84 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIneg): m/z = 792 [M-H-TFA]". LC-MS (Method 1): R t = 0.86 min; MS (ES Ineg): m / z = 792 [MH-TFA] " .
Beispiel 87A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-chlorbiphenyl-4- yl } carbonyl)amino] -2 -methylpiperidin- 1 -carboxylat Example 87A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans- {{(irei-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo 3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-chlorobiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] -2-methylpiperidine-1-carboxylate
Eine Lösung von 100 mg (0.14 mmol) 4 (2S)-2-{ [(/raws-4-{ [(teri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-chlorbiphenyl-4-carbonsäure und 37 mg (0.17 mmol) l-(feri-Butoxycarbonyl)-4-amino-2- methylpiperidin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 65 mg (0.17 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.17 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 3 d bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 71 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.14 mmol) of 4 (2S) -2- {[(/ raws-4- {[(teri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo-3 { [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 37 mg (0.17 mmol) of 1- (ferric-butoxycarbonyl) -4-amino-2-methyl-piperidine 5 ml of tetrahydrofuran were mixed with 65 mg (0.17 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl- methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.17 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 3 d at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 71 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIneg): m/z = 896 [M-H]". Beispiel 88A ieri-Butyl-4-{ [(4'-{(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propyl } -2-methylbiphenyl- 4-yl)carbonyl] amino } -2-methylpiperidin- 1 -carboxylat LC-MS (Method 1): R t = 1.20 min; MS (ES Ineg): m / z = 896 [MH] " . Example 88A ieri-butyl-4- {[(4 '- {(2S) -2- {[(trans- {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo 3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methyl-biphenyl-4-yl) carbonyl] -amino} -2-methyl-piperidine-1-carboxylate
Eine Lösung von 100 mg (0.13 mmol) 4'-{ (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)- amino]propyl}-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 33 mg (0.15 mmol) l-(ieri-Butoxycarbonyl)- 4-amino-2-methylpiperidin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 58 mg (0.15 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[l,23]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methan- aminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.15 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 3 d bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 52 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.13 mmol) of 4 '- {(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} - 3-oxo-3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 33 mg (0.15 mmol) of (ieri-butoxycarbonyl) -4-amino-2-methylpiperidine in 5 mL of tetrahydrofuran was combined with 58 mg (0.15 mmol) of N- [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridine 3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methan- aminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.15 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 3 d at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 52 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 864 [M-H]". Beispiel 89A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-methylbiphenyl-4- yl } carbonyl)amino] -2 -methylpiperidin- 1 -carboxylat LC-MS (Method 1): R t = 1.13 min; MS (ES Ineg): m / z = 864 [MH] " . Example 89A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans- {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo 3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] -2-methylpiperidine-1-carboxylate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 38 mg (0.18 mmol) l-(feri-Butoxycarbonyl)-4-amino-2- methylpiperidin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 3 d bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 57 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2S) -2- [[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 38 mg (0.18 mmol) of 1- (ferric-butoxycarbonyl) -4-amino-2- methylpiperidine in 5 ml of tetrahydrofuran was treated with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N- methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 3 d at RT. The reaction mixture was separated twice by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 57 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIneg): m/z = 876 [M-H]". Beispiel 90A ier^Butyl-[(ira«5-4-{ [(2^-3-{4'-[(ira«5-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbi^^ yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] - carbamat LC-MS (Method 1): R t = 1.20 min; MS (ES Ineg): m / z = 876 [MH] " . Example 90A Butyl - [(ira "5-4- {[(2 ^ -3- {4 '- [(ira_5-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbi ^^ yl} - 1 - oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 20 mg (0.18 mmol) iraws-4-Aminocyclohexanol in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 42 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIneg): m/z = 777 [M-H]". A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2S) -2- [[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 20 mg (0.18 mmol) of iraws-4-aminocyclohexanol in 5 ml of tetrahydrofuran were mixed with 67 mg of 0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3-i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred at RT for 5 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 42 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step. LC-MS (Method 1): R t = 0.96 min; MS (ES Ineg): m / z = 777 [MH] " .
Beispiel 91 A tert-Butyl-[(transA-{ [(2S)-3-[4'-({ transA-[(tert-butoxycaibonyl)amm Example 91 A tert -Butyl - [(transA- {[(2S) -3- [4 '- ({transA - [(tert-butoxycarbonyl) amm
methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4' (2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 38 mg (0.18 mmol) tert-B tyl-(trans-4- aminocyclohexyl)carbamat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methan- aminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 5 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 52 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '(2S) -2- [[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} -3-oxo-3 { [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino] propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 38 mg (0.18 mmol) of tert-butyl (trans-4-aminocyclohexyl) carbamate in 5 ml Tetrahydrofuran was treated with 67 mg (0.18 mmol) of N- [(dimethylamino) (3-i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethane. ammonium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 5 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 52 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 876 [M-H]". Beispiel 92A [3-(dimethylam LC-MS (Method 1): R t = 1.14 min; MS (ES Ineg): m / z = 876 [MH] " . Example 92A [3- (dimethylam
1 -oxo-1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat- Trifluoracetat  1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraw.y-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 18 mg (0.18 mmol) 3-Dimethylamino-l-propylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 5 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 0.4 ml N,N- Dimethylformamid wurde weitere 16 h bei RT gerührt. Nun wurden 28 mg (0.07 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methan- aminium-hexafluorophosphat zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 6 h bei RT gerührt, bevor das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)) wurde. Man erhielt 86 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) 4 '- [(2S) -2- [[(iraw.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo 3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino] propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 18 mg (0.18 mmol) of 3-dimethylamino-1-propylamine in 5 ml of tetrahydrofuran with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred at RT for 5 h. After addition of 0.4 ml of N, N-dimethylformamide, the mixture was stirred at RT for a further 16 h. Now, 28 mg (0.07 mmol) of N- [(dimethylamino) (3-i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethane aminium hexafluorophosphate was added and the mixture was stirred at RT for a further 6 h before the reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (eluent: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 86 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIneg): m/z = 764 [M-H-TFA]". Beispiel 93A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy l]bipheny 1-4-yl } carbonyl) - amino] piperidin- 1 -carboxy lat LC-MS (Method 1): R t = 0.80 min; MS (ES Ineg): m / z = 764 [MH-TFA] " . Example 93A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- {(- (- butoxy-carbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo -3 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -biphenyl-1-yl} -carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy-lat
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraw.y-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - biphenyl-4-carbonsäure und 36 mg (0.18 mmol) ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 68 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 104 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIneg): m/z = 848 [M-H]". A solution of 100 mg (0.15 mmol) 4 '- [(2S) -2- [[(iraw.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo -3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -biphenyl-4-carboxylic acid and 36 mg (0.18 mmol) of iperi-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate in 5 ml Tetrahydrofuran was treated with 68 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3-i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium. hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 104 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step. LC-MS (Method 1): R t = 1.14 min; MS (ES Ineg): m / z = 848 [MH] " .
Beispiel 94A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)-3-[4'-( { 2- [diethylamino] ethyl } carbamoyl)biphenyl-4-yl] - 1 -c Example 94A tert -butyl - [(trans-A- {[(25) -3- [4 '- ({2- [diethylamino] ethyl} carbamoyl) biphenyl-4-yl] -1-c
(2/i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexy l)methy 1] carbamat- Trifluoracetat (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl 1] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] 1-carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4' (2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - biphenyl-4-carbonsäure und 21 mg (0.18 mmol) Diethylaminoethylamin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 68 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 72 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIneg): m/z = 764 [M-H-TFA]". A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '(2S) -2- [[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} -3-oxo-3 { [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -biphenyl-4-carboxylic acid and 21 mg (0.18 mmol) of diethylaminoethylamine in 5 ml of tetrahydrofuran was treated with 68 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino ) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphat and 0.03 ml (0.18 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 72 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step. LC-MS (Method 1): R t = 0.86 min; MS (ES Ineg): m / z = 764 [MH-TFA] " .
Beispiel 95A te^Butyl-(3R)-3-[({4 (2^-2-{ [(iraws-4-{ [(fer^ Example 95A te ^ Butyl- (3R) -3 - [({4 (2 ^ -2- {[(iraws-4- {[(fer ^
carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy l]bipheny 1-4-yl } carbonyl) - amino] Pyrrolidin- 1 -carboxylat carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] biphenyl (1-4-yl} carbonyl) -amino] pyrrolidine 1 - carboxylate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - biphenyl-4-carbonsäure und 33 mg (0.18 mmol) (R)-(+)-l-(ieri-Butoxycarbonyl)-3- aminopyrrolidin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 68 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 81 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2S) -2- [[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -biphenyl-4-carboxylic acid and 33 mg (0.18 mmol) of (R) - (+) - l- (ieri-butoxycarbonyl) - 3-Aminopyrrolidine in 5 ml of tetrahydrofuran was treated with 68 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] - N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 81 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 834 [M-H]". Beispiel 96A ier^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2^-3-{4'-[(l-isopropylpiperidin-4-yl)carbamoyl]-2'-methylbiph^ LC-MS (Method 1): R t = 1.10 min; MS (ES Ineg): m / z = 834 [MH] " . Example 96A Ethyl Butyl - [(IRA-i-4- {[(2 ^ -3- {4 '- [(1-isopropylpiperidin-4-yl) carbamoyl] -2'-methylbiph ^
1 -oxo-1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat- 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Trifluoracetat trifluoroacetate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 25 mg (0.18 mmol) 4-Amino-l-isopropylpiperidin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 0.5 ml N,N- Dimethylformamid wurde weitere 7 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 43 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2S) -2- [[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 25 mg (0.18 mmol) of 4-amino-1-isopropyl-piperidine in 5 ml of tetrahydrofuran was added 67 mg (0.18 mmol) N - [(dimethylamino) (3-i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. After addition of 0.5 ml of N, N-dimethylformamide was stirred for a further 7 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 43 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 804 [M-H-TFA]". Beispiel 97A LC-MS (Method 1): R t = 0.83 min; MS (ES Ineg): m / z = 804 [MH-TFA] " . Example 97A
2-[({4'-[(2S)-2-{ [(iran5,-4-{ [(ierf-Butoxycarbonyl)airdno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]am oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]-2 - [({4 '- [(2S) -2- {[(iran5 , -4- {[(tert-butoxycarbonyl) airdno] methyl} cyclohexyl) carbonyl] at oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] -
Ν,Ν,Ν-trimethylethanaminium Ν, Ν, Ν-trimethylethanaminium
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 25 mg (0.18 mmol) 2-Amino-N,N,N-trimethylethanamonium- Hydrochlorid in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 31 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 L S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} - 3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 25 mg (0.18 mmol) 2-amino-N, N, N -trimethylethanamonium hydrochloride in 5 ml of tetrahydrofuran was treated with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene]. N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 31 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
Beispiel 98A Example 98A
oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-oxo-1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Trifluoracetat trifluoroacetate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4' (2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 20 mg (0.18 mmol) 4-Amino-l-methylpiperidin in 5 ml Tetrahydrofuran sowie 0.4 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N- [(Dimethylamino)(3/i-[l,23]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methan- aminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 27 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '(2S) -2- [[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} -3-oxo-3 { [4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 20 mg (0.18 mmol) of 4-amino-1-methylpiperidine in 5 ml of tetrahydrofuran and 0.4 ml of Ν, Ν-Dimethylformamide was treated with 67 mg (0.18 mmol) of N- [(dimethylamino) (3 / i- [l, 23] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethane. added to ammonium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 27 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIneg): m/z = 776 [M-H-TFA]". Beispiel 99A ieri-Butyl-6- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-methylbiphenyl-4- yl }carbonyl)amino] -3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carboxylat LC-MS (Method 1): R t = 0.80 min; MS (ES Ineg): m / z = 776 [MH-TFA] " . Example 99A ieri-butyl-6- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo 3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3 carboxylate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraw.y-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 35 mg (0.18 mmol) 3-(feri-Butoxycarbonyl)-6-amino-3- azabicyclo[3.1.0]hexan in 5 ml Tetrahydrofuran sowie 0.4 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) N,N- Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.1 % Trifluoressig- säure). Man erhielt 65 mg eines Gemisches aus der Titel Verbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) 4 '- [(2S) -2- [[(iraw.y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo -3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 35 mg (0.18 mmol) of 3- (ferric-butoxycarbonyl) -6-amino- 3-azabicyclo [3.1.0] hexane in 5 ml tetrahydrofuran and 0.4 ml Ν, Ν-dimethylformamide was treated with 67 mg (0.18 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4 , 5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 65 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 860 [M-H]\ Beispiel 100A LC-MS (Method 1): R t = 1.13 min; MS (ESIneg): m / z = 860 [MH] \ Example 100A
biphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)- methy 1] carbamat-Trifluoracetat biphenyl-4-yl} -1-oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) -methyl] -carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4' (2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 25 mg (0.18 mmol) 8-Methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3- amin in 5 ml Tetrahydrofuran sowie 0.4 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methan- aminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Man erhielt 53 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '(2S) -2- [[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} -3-oxo-3 { [4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino] propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 25 mg (0.18 mmol) of 8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane-3 amine in 5 ml of tetrahydrofuran and 0.4 ml of Ν, Ν-dimethylformamide was treated with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridine-3 -yloxy) methylidene] -N-methyl-methan- aminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 53 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIneg): m/z = 802 [M-H-TFA]". Beispiel 101A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)-carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i etrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3-fluorbiphenyl-4-yl }carbonyl)- amino] piperidin- 1 -carboxy lat LC-MS (Method 1): R t = 0.80 min; MS (ES Ineg): m / z = 802 [MH-TFA] " . Example 101A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo -3- {[4- (2 / i-etrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -3-fluorobiphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy-lat
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 3-fluorbiphenyl-4-carbonsäure und 35 mg (0.18 mmol) ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von weiteren 29 mg (0.15 mmol) ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat, 55 mg (0.15 mmol) N-[(Dimethyl- amino)(3/i-[l,2,3]tri-zolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexa- fluorophosphat sowie 0.03 ml (0.15 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin wurde nochmals 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 40 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2S) -2- [[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino] propyl] -3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid and 35 mg (0.18 mmol) of iperi-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate in 5 ml Tetrahydrofuran was treated with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3-i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium. hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. After addition of another 29 mg (0.15 mmol) of iperi-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate, 55 mg (0.15 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] tri- zolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.15 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine was stirred for a further 24 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 40 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 866 [M-H]". Beispiel 102ALC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ES Ineg): m / z = 866 [MH] " . Example 102A
bipheny 1-4-yl) - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) - methy 1] carbamat-Trifluoracetat biphenylyl-1-yl) - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 32 mg (0.18 mmol) l-(2,2,2-Trifluorethyl)piperidin-4-amin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 47 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 L S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} - 3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 32 mg (0.18 mmol) of 1- (2,2,2- Trifluoroethyl) piperidin-4-amine in 5 ml of tetrahydrofuran was treated with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy Methyliden] -N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat and 0.03 ml (0.18 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 47 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 844 [M-H-TFA]". Beispiel 103A ieri-Butyl-4-( { 4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-4-yl}- carbony l)piperazin- 1 -carboxy lat LC-MS (Method 1): R t = 1.10 min; MS (ES Ineg): m / z = 844 [MH-TFA] " . Example 103A ieri-butyl-4- ({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(irei-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -biphenyl-4-yl} -carbonyl (l) piperazine-1-carboxy-lat
Eine Lösung von 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropyl] - biphenyl-4-carbonsäure und 33 mg (0.18 mmol) l-(ieri-Butoxycarbonyl)piperazin in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 68 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 90 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 834 [M-H]". A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 L S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -amino} - 3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -biphenyl-4-carboxylic acid and 33 mg (0.18 mmol) of 1- (ieri-butoxycarbonyl) -piperazine in 5 ml Tetrahydrofuran was treated with 68 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3-i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium. hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 90 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step. LC-MS (Method 1): R t = 1.11 min; MS (ES Ineg): m / z = 834 [MH] " .
Beispiel 104A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-({4-[3-(trifluormethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)propyl]-2-m biphenyl-4-yl } carbonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat Example 104A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- {(- irei-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo 3 - ({4- [3- (trifluoromethyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) propyl] -2-mbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1 carboxylate
Eine Lösung von 125 mg (0.17 mmol) (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(4'-{ [l-(ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'- methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 79 mg (0.35 mmol) von 4-[3-(Trifluormefhyl)-l/i-l,2,4- triazol-5-yl]anilin in 1.25 ml Dimethylformamid wurden mit 0.09 ml (0.52 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 79 mg (0.21 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: MethanolA asser-Gradient, 0.01 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 57 mg (33% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 125 mg (0.17 mmol) (2 L of S , ) -2- [[ira-E-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[l- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 79 mg (0.35 mmol) of 4- [3- (trifluoromethyl) -l / il , 2,4-triazol-5-yl] aniline in 1.25 ml dimethylformamide were treated with 0.09 ml (0.52 mmol) N, N-diisopropylethylamine and 79 mg (0.21 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate and stirred for 16 h at RT. The reaction solution was separated by preparative HPLC (eluent: methanol-aqueous gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 57 mg (33% of theory, 93% purity) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.68 - 0.91 (m, 2 H), 1.06 - 1.30 (m, 4 H), 1.39 (m, 21 H), 1.49 - 1.83 (m, 7 H), 2.06 - 2.17 (m, 1 H), 2.20 - 2.26 (m, 3 H), 2.72 - 2.77 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 3.83 - 4.03 (m, 2 H), 4.66 - 4.79 (m, 1 H), 6.70 - 6.86 (m, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 4 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 7.64 - 7.83 (m, 5 H), 7.94 - 8.04 (m, 2 H), 8.13 - 8.30 (m, 2 H), 10.34 - 10.51 (s, 1 H), 15.11 - 15.24 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.28 min; MS (ESIneg): m/z = 929 [M-H]\ Beispiel 105A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-{ [4-(3-chlor-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino }-3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4- yl } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.68-0.91 (m, 2H), 1.06-1.30 (m, 4H), 1.39 (m, 21H), 1.49-1.83 (m, 7H ), 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.20 - 2.26 (m, 3H), 2.72 - 2.77 (m, 2H), 2.90 - 2.98 (m, 1H), 3.07 - 3.16 (m, 1H ), 3.83 - 4.03 (m, 2H), 4.66 - 4.79 (m, 1H), 6.70 - 6.86 (m, 1H), 7.16 - 7.30 (m, 4H), 7.35 - 7.45 (m, 2H ), 7.64 - 7.83 (m, 5H), 7.94 - 8.04 (m, 2H), 8.13 - 8.30 (m, 2H), 10.34 - 10.51 (s, 1H), 15.11 - 15.24 (s, 1H ). LC-MS (Method 1): R t = 1.28 min; MS (ES Ineg): m / z = 929 [MH] \ Example 105A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino ] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3- {[4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl 4-yl} carbonyl l) amino] piperidine-1-carboxy lat
Eine Lösung von 250 mg (0.35 mmol) (2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino }-3-(4'-{ [1 -(ieri-butoxycarbonyl)-piperidin-4-yl] - carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 101 mg (0.52 mmol) von 4-(3-Chlor-4/i- l,2,4-triazol-5-yl)anilin in 2 ml Dimethylformamid wurden mit 0.18 ml (1.04 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 0.30 ml (0.52 mmol) einer 50%igen 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung in Dimethylformamid versetzt und 16 h bei RT gerührt. Es wurden nochmals 0.15 ml (0.26 mmol) einer 50%igen 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung in Dimethylformamid zugegeben und 2 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser verdünnt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Die Mischung wurde mit 10%iger Zitronensäure-Lösung versetzt, dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der entstandene Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 269 mg (73% d. Th., 84% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.73 - 0.91 (m, 2 H), 1.04 - 1.31 (m, 4 H), 1.39 (m, 19 H), 1.50 - 1.74 (m, 4 H), 1.74 - 1.83 (m, 2 H), 2.05 - 2.16 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.79 - 2.98 (m, 3 H), 3.06 - 3.16 (m, 1 H), 3.88 - 4.02 (m, 3 H), 4.62 - 4.81 (m, 1 H), 6.73 - 6.83 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.37 (d, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.76 (m, 3 H), 7.90 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 10.41 (br. s, 1 H), 14.70 (br. s, 1 H). A solution of 250 mg (0.35 mmol) (2S) -2- {[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) - amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1 - (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 101 mg (0.52 mmol) of 4- (3-chloro-4/1, 2, 4-triazol-5-yl) aniline in 2 ml of dimethylformamide were mixed with 0.18 ml (1.04 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 0.30 ml (0.52 mmol) of a 50% 2,4,6-tripropyl-l, 3.5 , 2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution in dimethylformamide and stirred for 16 h at RT. A further 0.15 ml (0.26 mmol) of a 50% 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution in dimethylformamide was added and the mixture was stirred for 2 h stirred at RT. The contents of the flask were diluted with water and the resulting solid was filtered off. The mixture was treated with 10% citric acid solution, extracted three times with ethyl acetate, and dried over sodium sulfate. The solvent was removed and the resulting solid dried under high vacuum. There were obtained 269 mg (73% of theory, 84% purity) of the title compound. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.73-0.91 (m, 2H), 1.04-1.31 (m, 4H), 1.39 (m, 19H), 1.50-1.74 (m, 4 H), 1.74 - 1.83 (m, 2H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.70 - 2.77 (m, 2H), 2.79 - 2.98 (m, 3H) , 3.06 - 3.16 (m, 1H), 3.88 - 4.02 (m, 3H), 4.62 - 4.81 (m, 1H), 6.73 - 6.83 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.41 (br s, 1 H), 14.70 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.20 min; MS (ESIneg): m/z = 895 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 1.20 min; MS (ESIneg): m / z = 895 [MH] \
Beispiel 106A ieri-Butyl-4- { [(4'- { (2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3-[(2-methyl- l/i-benzimidazol-6-yl)amino] -3-oxopropyl } -2-methylbiphenyl-4-yl)- carbony 1] amino } piperidin- 1 -carboxylat Example 106A ieri-butyl-4- {[(4'-{(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3- [ (2-methyl-1 / i-benzimidazol-6-yl) -amino] -3-oxo-propyl} -2-methyl-biphenyl-4-yl) -carbonyl 1] -amino} -piperidine-1-carboxylate
Eine Lösung von 75 mg (0.10 mmol) (2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino }-3-(4'-{ [1 -(ieri-butoxycarbonyl)-piperidin-4-yl] - carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 31 mg (0.21 mmol) 2-Methyl-l/i- benzimidazol-5-amin in 1 ml Dichlormethan wurden mit 0.05 ml (0.31 mmol) N,N- Diisopropylamin und 81 mg (0.16 mmol) (l/i-Benzotriazol-l-yloxy)(tripyrrolidin-l- yl)phosphonium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 23 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.70 - 0.92 (m, 2 H), 1.06 - 1.30 (m, 4 H), 1.39 (m, 20 H), 1.49 - 1.83 (m, 7 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.70 - 2.83 (m, 5 H), 2.88 - 3.05 (m, 2 H), 3.05 - 3.17 (m, 1 H), 3.87 - 4.01 (m, 3 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.72 - 6.85 (m, 1 H), 7.15 - 7.31 (m, 3 H), 7.37 (d, 2 H), 7.48 - 7.58 (m, 1 H), 7.63 - 7.80 (m, 3 H), 8.14 - 8.33 (m, 3 H), 10.40 - 10.59 (m, 1 H), 14.54 (br. s, 1 H). A solution of 75 mg (0.10 mmol) of (2S) -2- {[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1 - (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 31 mg (0.21 mmol) of 2-methyl-l / i-benzimidazol-5-amine in 1 ml Dichloromethane was treated with 0.05 ml (0.31 mmol) of N, N-diisopropylamine and 81 mg (0.16 mmol) of (l / i-benzotriazol-1-yloxy) (tripyrrolidin-1-yl) phosphonium hexafluorophosphate and stirred at RT for 16 h. The reaction solution was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. There was obtained 23 mg (26% of theory) of the title compound. Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.70-0.92 (m, 2H), 1.06-1.30 (m, 4H), 1.39 (m, 20H), 1.49-1.83 (m, 7H ), 2.03 - 2.17 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.70 - 2.83 (m, 5H), 2.88 - 3.05 (m, 2H), 3.05 - 3.17 (m, 1H), 3.87 - 4.01 (m, 3H), 4.67 - 4.78 (m, 1H), 6.72 - 6.85 (m, 1H), 7.15 - 7.31 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.48 - 7.58 (m, 1H), 7.63 - 7.80 (m, 3H), 8.14 - 8.33 (m, 3H), 10.40 - 10.59 (m, 1H), 14.54 (br. S, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 851 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.03 min; MS (ESIpos): m / z = 851 [M + H] + .
Beispiel 107A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3-oxo-3-{ [2-(pyridin-2-yl)- l/i-benzimidazol-5-yl] amino jpropyl] -2-methylbiphenyl-4- yl } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat Example 107A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo 3- {[2- (pyridin-2-yl) -l / i-benzimidazol-5-yl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -carbonyl) amino) -piperidine-1-carboxy-lat
Eine Lösung von 75 mg (0.10 mmol) (2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino }-3-(4'-{ [1 -(ieri-butoxycarbonyl)-piperidin-4-yl] - carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 44 mg (0.21 mmol) 2-(Pyridin-2-yl)-l/i- benzimidazol-5-amin in 1 ml Dichlormethan wurden mit 0.05 ml (0.31 mmol) N,N- Diisopropylamin und 81 mg (0.16 mmol) (l/i-Benzotriazol-l-yloxy)(tripyrrolidin-l- yl)phosphonium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 49 mg (33% d. Th., 63% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 75 mg (0.10 mmol) of (2S) -2- {[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1 - (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 44 mg (0.21 mmol) of 2- (pyridin-2-yl) -l / i-benzimidazole 5-Amine in 1 ml of dichloromethane were treated with 0.05 ml (0.31 mmol) of N, N-diisopropylamine and 81 mg (0.16 mmol) of (l / i-benzotriazol-1-yloxy) (tripyrrolidin-1-yl) phosphonium hexafluorophosphate and Stirred at RT for 16 h. The reaction solution was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01%). Trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. 49 mg (33% of theory, 63% purity) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.71 - 0.96 (m, 2 H), 1.39 (m, 32 H), 2.04 - 2.18 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.69 - 2.79 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 3.26 - 3.38 (m, 1 H), 3.85 - 4.00 (m, 3 H), 4.71 - 4.81 (m, 1 H), 6.70 - 6.84 (m, 1 H), 7.18 - 7.42 (m, 6 H), 7.55 (d, 1 H), 7.65 - 7.83 (m, 4 H), 8.08 - 8.32 (m, 4 H), 8.43 (d, 1 H), 8.84 (d, 1 H), 10.49 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.71-0.96 (m, 2H), 1.39 (m, 32H), 2.04-2.18 (m, 2H), 2.22 (s, 3H) , 2.69 - 2.79 (m, 1H), 2.91 - 3.03 (m, 1H), 3.05 - 3.19 (m, 1H), 3.26 - 3.38 (m, 1H), 3.85 - 4.00 (m, 3H) , 4.71-4.81 (m, 1H), 6.70-6.84 (m, 1H), 7.18-7.42 (m, 6H), 7.55 (d, 1H), 7.65-7.83 (m, 4H), 8.08 - 8.32 (m, 4H), 8.43 (d, 1H), 8.84 (d, 1H), 10.49 (br. S, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 913 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ESIpos): m / z = 913 [M + H] + .
Beispiel 108A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [2-(trifluormethyl)-l/i-benzimidazol-6-yl]amino }propyl] -2-methylbiphenyl-4- yl } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat Example 108A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo -3- {[2- (trifluoromethyl) -1 / benzimidazol-6-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl} amino] piperidine-1-carboxy late
Eine Lösung von 73 mg (0.10 mmol) (2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino }-3-(4'-{ [1 -(ieri-butoxycarbonyl)-piperidin-4-yl] - carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 31 mg (0.15 mmol) 2-(Trifluormefhyl)-l/i- benzimidazol-6-amin in 1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden mit 0.05 ml (0.31 mmol) N,N- Diisopropylamin und 46 mg (0.12 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.01 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 66 mg (71 % d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 73 mg (0.10 mmol) of (2S) -2- {[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) - amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1 - (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 31 mg (0.15 mmol) of 2- (trifluoromethyl) -l / i-benzimidazol-6-amine in 1 ml of Ν, Ν-dimethylformamide was mixed with 0.05 ml (0.31 mmol) of N, N-diisopropylamine and 46 mg (0.12 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5 -b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate and stirred at RT for 16 h. The reaction solution was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and am Concentrated rotary evaporator. There were obtained 66 mg (71% of theory, 88% purity) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.71 - 0.89 (m, 3 H), 1.04 - 1.30 (m, 7 H), 1.31 - 1.46 (m, 12 H), 1.48 - 1.88 (m, 8 H), 2.04 - 2.26 (m, 5 H), 2.74 (m, 5 H), 3.17 (s, 2 H), 3.96 (s, 2 H), 4.67 - 4.82 (m, 1 H), 6.71 - 6.85 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.31 - 7.46 (m, 3 H), 7.61 - 7.79 (m, 3 H), 8.20 (m, 3 H), 10.25 - 10.38 (s, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.71-0.89 (m, 3H), 1.04-1.30 (m, 7H), 1.31-1.46 (m, 12H), 1.48-1.88 (m, 8H), 2.04 - 2.26 (m, 5H), 2.74 (m, 5H), 3.17 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.67 - 4.82 (m, 1H), 6.71 - 6.85 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 3H), 7.31 - 7.46 (m, 3H), 7.61 - 7.79 (m, 3H), 8.20 (m, 3H), 10.25 - 10.38 ( s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 904 [M+H]+. Beispiel 109A ieri-Butyl-4- { [(4'- { (2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3-oxo-3-[(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propyl } -2-methylbiphenyl-4- yl)carbony 1] amino } piperidin- 1 -carboxy lat LC-MS (method 1): R t = 1.19 min; MS (ESIpos): m / z = 904 [M + H] + . Example 109A ieri-butyl-4- {[(4'-{(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo 3 - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propyl} -2-methylbiphenyl-4-yl) carbonyl 1] amino} piperidine-1-carboxy lat
Eine Lösung von 73 mg (0.10 mmol) (2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino }-3-(4'-{ [1 -(ieri-butoxycarbonyl)-piperidin-4-yl] - carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 23 mg (0.15 mmol) 5-Amino-l,3-dihydro-2/i- benzimidazol-2-οη in 0.5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden mit 0.05 ml (0.31 mmol) N,N- Diisopropylamin und 46 mg (0.12 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert. Es wurde mit Acetonitril, verdünnter Natriumhydroxid-Lösung, und Diethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 83 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 73 mg (0.10 mmol) of (2S) -2- {[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) - amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1 - (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 23 mg (0.15 mmol) of 5-amino-1,3-dihydro-2 / i-benzimidazole 2-οη in 0.5 ml Ν, Ν-dimethylformamide were treated with 0.05 ml (0.31 mmol) N, N-diisopropylamine and 46 mg (0.12 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate and stirred at RT for 16 h. The reaction solution was mixed with water, the resulting precipitate was filtered off. It was washed with acetonitrile, dilute sodium hydroxide solution, and diethyl ether and dried under high vacuum. 83 mg (92% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 (m, 2 H), 1.05 - 1.47 (m, 25 H), 1.48 - 1.85 (m, 6 H), 2.11 (m, 1 H), 2.16 - 2.27 (m, 3 H), 2.69 - 2.78 (m, 3 H), 3.06 (m, 1 H), 3.81 - 4.07 (m, 3 H), 4.69 (m, 1 H), 6.68 - 6.87 (m, 2 H), 7.02 (dd, 1 H), 7.15 - 7.48 (m, 6 H), 7.64 - 7.80 (m, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 9.97 (s, 1 H), 10.53 (br. s, 2 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.81 (m, 2H), 1.05-1.47 (m, 25H), 1.48-1.85 (m, 6H), 2.11 (m, 1H) , 2.16-2.27 (m, 3H), 2.69-2.78 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 3.81-4.07 (m, 3H), 4.69 (m, 1H), 6.68-6.87 (m, 2H), 7.02 (dd, 1H), 7.15 - 7.48 (m, 6H), 7.64 - 7.80 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.26 (d, 1H) , 9.97 (s, 1 H), 10.53 (brs s, 2 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 904 [M+H]+. LC-MS (method 1): R t = 1.19 min; MS (ESIpos): m / z = 904 [M + H] + .
Beispiel 110A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-({4-[3-(methoxymethyl)-4/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)-3-oxopropyl]-2-methyl- biphenyl-4-yl } carbonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat Example 110A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3- ( {4- [3- (methoxymethyl) -4 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine 1-carboxylate
Eine Lösung von 125 mg (0.17 mmol) (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(4'-{ [l-(ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'- methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 83 mg (0.35 mmol) 4-[3-(Methoxymethyl)-4/i-l,2,4-triazol- 5-yl]anilinhydrochlorid in 1.25 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden mit 0.09 ml (0.52 mmol) N,N- Diisopropylamin und 79 mg (0.21 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Niederschlag abfiltriert. Es wurde mit Acetonitril, verdünnter Natriumhydroxid-Lösung, und Diethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Methanol/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 43 mg (24% d. Th., 89% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 125 mg (0.17 mmol) (2 L of S , ) -2- [[ira-E-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[l- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 83 mg (0.35 mmol) of 4- [3- (methoxymethyl) -4 / il, 2,4-triazol-5-yl] aniline hydrochloride in 1.25 ml of Ν, Ν-dimethylformamide were mixed with 0.09 ml (0.52 mmol) of N, N-diisopropylamine and 79 mg (0.21 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphat added and stirred for 16 h at RT. The reaction solution was mixed with water, the resulting precipitate was filtered off. It was washed with acetonitrile, dilute sodium hydroxide solution, and diethyl ether and dried under high vacuum. The residue was dissolved in methanol and separated by preparative HPLC (mobile phase: methanol / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. 43 mg (24% of theory, 89% purity) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.70 - 0.93 (m, 2 H), 1.04 - 1.83 (m, 30 H), 2.04 - 2.18 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.74 (m, 6 H), 3.05 - 3.19 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.90 - 4.00 (m, 1 H), 4.43 - 4.59 (m, 2 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 6.71 - 6.82 (m, 1 H), 7.17 - 7.42 (m, 6 H), 7.65 - 7.77 (m, 4 H), 7.93 (d, 2 H), 8.15 (d, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 10.30 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 907 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.70-0.93 (m, 2H), 1.04-1.83 (m, 30H), 2.04-2.11 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.74 ( m, 6H), 3.05 - 3.19 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 4.43 - 4.59 (m, 2H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 6.71-6.82 (m, 1H), 7.17-7.42 (m, 6H), 7.65-7.77 (m, 4H), 7.93 (d, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 10.30 (s, 1H) LC-MS (Method 1): R t = 1.14 min, MS (ESIpos): m / z = 907 [M + H] + .
Beispiel 111A ieri-Butyl-4- { [(4'- { (2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl)amino]propyl}-2-methylbiphenyl-4- yl)carbony 1] amino } piperidin- 1 -carboxy lat Example IIIA ieri-butyl-4- {[(4'-{(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo -3 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methylbiphenyl-4-yl) carbonyl 1] amino} piperidine-1-carboxy lat
Eine Lösung von 100 mg (0.14 mmol) (2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino }-3-(4'-{ [1 -(ieri-butoxycarbonyl)-piperidin-4-yl] - carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 42 mg (0.28 mmol) von 6- Amino- 1,3- benzoxazol-2(3//)-on in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 0.07 ml (0.42 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 63 mg (0.17 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser verdünnt und der entstandene Feststoff abfiltriert. Es wurde mit 0.5N Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und Diethylether gewaschen und der Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 109 mg (84% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.14 mmol) of (2S) -2- {[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1 - (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] -carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 42 mg (0.28 mmol) of 6-amino-1,3- Benzoxazole-2 (3 //) - on in 1 ml of dimethylformamide was treated with 0.07 ml (0.42 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 63 mg (0.17 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2] 3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate and stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were diluted with water and the resulting solid was filtered off. It was washed with 0.5N sodium hydroxide solution, water and diethyl ether and the solid dried under high vacuum. There was obtained 109 mg (84% of theory, 91% purity) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.82 (br. s., 3 H), 1.04 (d, 4 H), 1.08 - 1.27 (m, 2 H), 1.39 (d, 18 H), 1.57 - 1.86 (m, 3 H), 2.11 (br. s., 1 H), 2.17 - 2.28 (m, 4 H), 2.67 - 2.99 (m, 5 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 3.96 (br. s., 4 H), 4.70 (d, 1 H), 6.67 - 6.85 (m, 1 H), 7.08 - 7.42 (m, 7 H), 7.59 (s, 1 H), 7.67 - 7.84 (m, 3 H), 7.95 (s, 1 H), 10.21 (br. s., 1 H), 11.47 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.82 (br, s, 3H), 1.04 (d, 4H), 1.08 - 1.27 (m, 2H), 1.39 (d, 18H) , 1.57 - 1.86 (m, 3H), 2.11 (br, s, 1H), 2.17 - 2.28 (m, 4H), 2.67 - 2.99 (m, 5H), 3.04 - 3.14 (m, 1H ), 3.96 (b.s., 4H), 4.70 (d, 1H), 6.67-6.85 (m, 1H), 7.08-7.42 (m, 7H), 7.59 (s, 1H), 7.67 - 7.84 (m, 3H), 7.95 (s, 1H), 10.21 (br, s, 1H), 11.47 (br, s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESIneg): m/z = 851 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 1.17 min; MS (ESIneg): m / z = 851 [MH] \
Beispiel 112A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-{ [4-(3-methyl-4/i-l,2,4-triazol-5-yl)phenyl]amino }-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4- yl } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat Example 112A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3- { [4- (3-methyl-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -carbonyl) amino) -piperidine-1-carboxy lat
Eine Lösung von 73 mg (0.1 mmol) (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-(4'- { [ 1 -(ieri-butoxycarbonyl)-piperidin-4-yl] carbamoyl } -2'- methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 26 mg (0.15 mmol) von 4-(3-Mefhyl-4/i-l,2,4-triazol-5- yl)anilin in 1.1 ml Dimethylformamid wurden mit 0.05 ml (0.3 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 46 mg (0.1 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]- N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 25 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 73 mg (0.1 mmol) (2 l of S , ) -2- [[ira] Ä- 4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] - methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'- Methylbiphenyl-4-yl) propanoic acid and 26 mg (0.15 mmol) of 4- (3-methyl-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) aniline in 1.1 ml of dimethylformamide were mixed with 0.05 ml (0.3 mmol) N , N-diisopropylethylamine and 46 mg (0.1 mmol) of N - [(dimethylamino) (3-i- [l, 2,3] -triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium- hexafluorophosphate and stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined, concentrated on a rotary evaporator and dried under high vacuum. 25 mg (27% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 875 [M-H]\ Beispiel 113A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [2-(pentafluorethyl)-l/i-benzimidazol-5-yl]amino }propyl] -2-methylbiphenyl-4- yl } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat LC-MS (Method 1): R t = 1.13 min; MS (ES Ineg): m / z = 875 [MH] \ Example 113A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino ] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - amino} -3-oxo-3- {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl ) amino] piperidine-1-carboxy lat
Eine Lösung von 100 mg (0.14 mmol) (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-(4'- { [ 1 -(ieri-butoxycarbonyl)-piperidin-4-yl] carbamoyl } -2'- methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 79 mg (0.28 mmol) von 2-(Pentafluorethyl)-l/i- benzimidazol-5-amin-Hydrochlorid in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 0.07 ml (0.4 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 63 mg (0.16 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: MethanolA asser-Gradient, 0.01 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 87 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.72 - 0.88 (m, 2 H), 1.01 - 1.28 (m, 5 H), 1.33 - 1.46 (m, 18 H), 1.50 - 1.86 (m, 7 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 H), 3.83 - 4.05 (m, 4 H), 4.65 - 4.86 (m, 1 H), 6.68 - 6.85 (m, 1 H), 7.15 - 7.29 (m, 4 H), 7.37 (m, 3 H), 7.63 - 7.76 (m, 3 H), 8.07 - 8.14 (m, 1 H), 8.17 - 8.31 (m, 2 H), 10.27 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 952 [M-H]\ Beispiel 114A ieri-Butyl-4- { [(4'- { (2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-[(2-isobutyl-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]-3-oxopropyl}-2-methylbiphenyl-4-yl)- carbony 1] amino } piperidin- 1 -carboxylat A solution of 100 mg (0.14 mmol) (2 l of S , ) -2- [[ira] Ä- 4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 79 mg (0.28 mmol) of 2- (pentafluoroethyl) -l / i-benzimidazole 5-Amine hydrochloride in 1 ml dimethylformamide was mixed with 0.07 ml (0.4 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 63 mg (0.16 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [ 4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate and 16 h at RT stirred. The contents of the flask were separated by preparative HPLC (eluent: methanol-aqueous gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined, concentrated on a rotary evaporator and dried under high vacuum. 87 mg (65% of theory) of the title compound were obtained. Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.72-0.88 (m, 2H), 1.01-1.28 (m, 5H), 1.33-1.46 (m, 18H), 1.50-1.86 (m, 7H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.69 - 2.77 (m, 2H), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.06 - 3.18 (m, 1H), 3.83 - 4.05 (m, 4H), 4.65-4.86 (m, 1H), 6.68-6.85 (m, 1H), 7.15-2.29 (m, 4H), 7.37 (m, 3H), 7.63-7.76 ( m, 3H), 8.07 - 8.14 (m, 1H), 8.17 - 8.31 (m, 2H), 10.27 (s, 1H) LC-MS (Method 1): R t = 1.26 min, MS ( ESIneg): m / z = 952 [MH] \ Example 114A ieri-butyl-4- {[(4'-{(2S) -2- [[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl } cyclohexyl) carbonyl] - amino} -3 - [(2-isobutyl-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] -3-oxopropyl} -2-methylbiphenyl-4-yl) -carbonyl 1] amino} piperidine - 1-carboxylate
Eine Lösung aus 100 mg (0.14 mmol) (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(4'-{ [l-(ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'- methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 53 mg (0.28 mmol) 2-Isobutyl-l/i-benzimidazol-5-amin in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 72 μΐ (0.42 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 83 mg (0.42 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser versetzt. Der Rückstand mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und Diethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 134 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 892 [M-H]\ A solution of 100 mg (0.14 mmol) (2 l of S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] - methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[l- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 53 mg (0.28 mmol) of 2-isobutyl-l / i-benzimidazol-5-amine in 1 ml of dimethylformamide, 72 μΐ (0.42 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and 83 mg (0.42 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl- methanaminium hexafluorophosphate and stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were mixed with water. The residue was washed with dilute sodium hydroxide solution, water and diethyl ether and dried under high vacuum. There was obtained 134 mg (100% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 1): R t = 0.99 min; MS (ESIneg): m / z = 892 [MH] \
Beispiel 115A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3-oxo-3-{ [2-(pyridin-3-yl)- lH-benzimidazol-5-yl]amino jpropyl] -2-methylbiphenyl-4- yl } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat Example 115A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo -3- {[2- (pyridin-3-yl) -1H-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl} amino] piperidine-1-carboxy-lat
Eine Lösung aus 100 mg (0.14 mmol) (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(4'-{ [l-(ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'- methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 58 mg (0.28 mmol) 2-(Pyridin-3-yl)-lH-benzimidazol-5- amin in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 72 μΐ (0.42 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 63 mg (0.16 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser versetzt. Der Rückstand mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und Diethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 153 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.14 mmol) (2 l of S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] - methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[l- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 58 mg (0.28 mmol) of 2- (pyridin-3-yl) -LH-benzimidazole -5-amine in 1 ml of dimethylformamide were treated with 72 μΐ (0.42 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 63 mg (0.16 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4, 5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate and stirred at RT for 16 h. The contents of the flask were mixed with water. The residue was washed with dilute sodium hydroxide solution, water and diethyl ether and dried under high vacuum. 153 mg (100% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 913 Beispiel 116A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3-oxo-3- { [2-( 1 /i-pyrazol- 1 -yl)- 1 /i-benzimidazol-5-yl] amino jpropyl] -2-methylbiphenyl-4- yl } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat LC-MS (Method 1): R t = 1.10 min; MS (ES Ineg): m / z = 913 Example 116A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo 3- {[2- (1-i-pyrazol-1-yl) -1-i-benzimidazol-5-yl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -carbonyl) amino) -piperidine-1-carboxy lat
Eine Lösung aus 100 mg (0.14 mmol) (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(4'-{ [l-(ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'- methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 55 mg (0.28 mmol) 2-(l/i-Pyrazol-l-yl)-l/i-benzimidazol-5- amin in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 72 μΐ (0.42 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 63 mg (0.16 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser versetzt. Der Rückstand mit verdünnter Natriumhydroxid-Lösung, Wasser und Diethylether gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 159 mg (100% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; MS (ESIneg): m/z = 902 [M-H]". Beispiel 117A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i etrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2'-fluor-2-methylbiphe 4-yl } carbonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat A solution of 100 mg (0.14 mmol) (2 l of S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] - methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[l- (ieri-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 55 mg (0.28 mmol) of 2- (l / i-pyrazol-1-yl) -l / i-benzimidazole-5-amine in 1 ml dimethylformamide were treated with 72 μΐ (0.42 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 63 mg (0.16 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- l, 2, 3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate and stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were mixed with water. The residue was washed with dilute sodium hydroxide solution, water and diethyl ether and dried under high vacuum. 159 mg (100% of theory, 94% purity) of the title compound were obtained. LC-MS (method 1): R t = 1.19 min; MS (ES Ineg): m / z = 902 [MH] " . Example 117A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(irei-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo 3- {[4- (2-Etrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2'-fluoro-2-methylbiphe-4-yl} carbonyl) amino] -piperidine-1-carboxylate
Eine Lösung von 103 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2'-fluor- 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 35 mg (0.18 mmol) feri-Butyl-4-aminopiperidin-l -carboxylat in 5 ml Tetrahydrofuran wurde mit 67 mg (0.18 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.03 ml (0.18 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Man erhielt 85 mg eines Gemisches aus der Titelverbindung und des korrespondierenden entschützten Amins, welches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt wurde. A solution of 103 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 L S , ) -2- [[(α-4-) - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2'-fluoro-2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 35 mg (0.18 mmol) feri-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate in 5 ml of tetrahydrofuran was reacted with 67 mg (0.18 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridine 3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.03 ml (0.18 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). This gave 85 mg of a mixture of the title compound and the corresponding deprotected amine, which was used directly in the next step.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 880 [M-H]". Beispiel 118A ier^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2^-3-[4'-(cyclopropylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] carbamat LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ES Ineg): m / z = 880 [MH] " . Example 118A ethyl-butyl [(ira-i-4- {[(2 ^ -3- [4 '- (cyclopropylcarbamoyl) -biphenyl-4-yl] -l-oxo-l- {[4- (1 / i tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
4-Brom-N-a//j/ia-[(iraws-4-{ [(fer^buto 4-Bromo-Na / j / ia - [(iraws-4- {[(fer ^ buto
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [4-(Cyclopropyl- carbamoyl)phenyl]boronsäure (74 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 40 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung. tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150mg, 0.24mmol) and [4- (cyclopropylcarbamoyl) phenyl] boronic acid (74mg, 0.36mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (1.8mL) and extracted with tetrakis ( triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 40 mg (24% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 748.4 [M+H]+. LC-MS (method 1): R t = 0.82 min; MS (ESIpos): m / z = 748.4 [M + H] + .
Beispiel 119A tert-Butyl-[(trans-4- { [(25)-3-(4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4- yl)- 1 -{ [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }- 1 -oxopropan-2-yl]carbamoyl Jcyclohexyl)- methy 1] carbamat Example 119A tert -Butyl - [(trans-4-{[(25) -3- (4'-{[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -1 - {[ 3-Fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl-J-cyclohexyl) -methyl] carbamate
Eine Lösung aus 150 mg (0.21 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 61 mg (0.43 mmol) N,N-Dimethylcyclohexan-l,4-diamin in 2.0 ml Dimethylformamid wurde mit 0.11 ml (0.64 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 163 mg (0.43 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-N- methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wurde 48 h bei 30°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Man erhielt 37 mg (21 % d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 5): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 824.5 [M+H] Beispiel 120AA solution of 150 mg (0.21 mmol) of 4 '- [(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- {[3-Fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3-oxopropyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 61 mg (0.43 mmol) N, N-dimethylcyclohexane -l, 4-diamine in 2.0 ml dimethylformamide was mixed with 0.11 ml (0.64 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 163 mg (0.43 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [ 4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidenes] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate. The mixture was stirred at 30 ° C. for 48 h. The reaction mixture was separated by chromatography via HPLC (Method 11). The product-containing fractions were combined and lyophilized. 37 mg (21% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (method 5): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m / z = 824.5 [M + H] Example 120A
oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } -cyclohexyl)methyl]carbamat oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung aus 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 37.6 mg (0.3 mmol) (S)-3-Aminohexahydro-2/i-azepin-2-on in 1.25 ml Dimethylformamid wurden mit 77 μΐ (0.4 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 83.7 mg (0.2 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 74 mg (47% d. Th., 84% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 792 [M-H]". Beispiel 121A A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 l S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] - 1 methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 37.6 mg (0.3 mmol) of (S) -3 -Aminohexahydro-2 / i-azepin-2-one in 1.25 ml dimethylformamide was treated with 77 μΐ (0.4 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 83.7 mg (0.2 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl methanaminium hexafluorophosphate and stirred at RT for 16 h. The contents of the flask were diluted with water and acetonitrile and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. There were obtained 74 mg (47% of theory, 84% purity) of the title compound. LC-MS (Method 1): R t = 1.00 min; MS (ES Ineg): m / z = 792 [MH] " . Example 121A
4-(5- { [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(4'- { [ l-(ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)propanoyl]amino } - l/i-benzimidazol-2-yl)-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure 4- (5- {[(2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4'- {[1- (4-yl) butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoyl] -amino} -l / i-benzimidazol-2-yl) -2,2,3,3,4,4-hexafluorobutyric acid
Eine Lösung von 275 mg (0.38 mmol) (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-(4'- { [ 1 -(ieri-butoxycarbonyl)-piperidin-4-yl] carbamoyl } -2'- methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 250 mg (0.76 mmol) von 4-(5-Amino-l/i-benzimidazol-2- yl)-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure in 5 ml Dimethylformamid wurden mit 0.27 ml (1.52 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 174 mg (0.46 mmol) HATU versetzt und 3 d bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.01 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 75 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min; MS (ESIneg): m/z = 1030 [M-H]". Beispiel 122A ier^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2^-3-(4'-{ [13-bis(dimethylamino)propan-2-yl]carbamoyl}-2'-m bipheny 1-4-yl) - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) - methy 1] carbamat-Trifluoracetat A solution of 275 mg (0.38 mmol) (2 l of S , ) -2- [[ira] Ä- 4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] - methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 250 mg (0.76 mmol) of 4- (5-amino-1-yl) benzimidazol-2-yl) -2,2,3,3,4,4-hexafluorobutanoic acid in 5 ml of dimethylformamide were treated with 0.27 ml (1.52 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and 174 mg (0.46 mmol) of HATU and 3 d at RT stirred. The reaction solution was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 75 mg (75% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 1.18 min; MS (ES Ineg): m / z = 1030 [MH] " . Example 122A Butyl - [(ira-i-4- {[(2 ^ -3- (4 '- {[13-bis (dimethylamino) -propan-2-yl] carbamoyl} -2'-m biphenyl-1) 4-yl) - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung aus 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 42.6 mg (0.29 mmol) N1,N1,N3,N3-Tetramethylpropan-l,2,3- triamin in 1.25 ml Dimethylformamid wurden mit 77 μΐ (0.44 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 83.7 mg (0.22 mmol) N-[(Dimethylamino)(3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)- methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 72 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 106 mg (56% d. Th., 72% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 l S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] - 1 methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 42.6 mg (0.29 mmol) N 1 , N 1 , N 3 , N 3 -tetramethylpropane-l, 2,3-triamine in 1.25 ml of dimethylformamide were treated with 77 μΐ (0.44 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 83.7 mg (0.22 mmol) of N - [(dimethylamino) (3H- l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) - methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and stirred for 72 h at RT. The contents of the flask were diluted with water and acetonitrile and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. There was obtained 106 mg (56% of theory, 72% purity) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 809 [M-H]". Beispiel 123A tert-Butyl-[(trans-4- { [(25)-3-(4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -2'-mefhoxybiphenyl- 4-yl) - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } -cyclohexy l)methyl] - carbamat-Trifluoracetat LC-MS (Method 1): R t = 0.70 min; MS (ES Ineg): m / z = 809 [MH] " . Example 123A tert -Butyl - [(trans-4- {[(25) -3- (4'-{[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-mehoxybiphenyl-4-yl) -1-oxo 1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl-1-methyl] -carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung aus 100 mg (0.14 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexy l)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methoxybiphenyl-4-carbonsäure und 24.5 mg (0.17 mmol) (N,N-Dimethylcyclohexan-l,4-diamin in 1 ml Dimethylformamid und 2 ml Tetrahydrofuran wurden mit 30 μΐ (0.17 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 65.4 mg (0.17 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präpa- rativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 68 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.14 mmol) of 4 '- [(2 l S , ) -2- [[ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexy I) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-methoxybiphenyl-4-carboxylic acid and 24.5 mg (0.17 mmol) (N, N Dimethylcyclohexane-1,4-diamine in 1 ml of dimethylformamide and 2 ml of tetrahydrofuran were mixed with 30 μΐ (0.17 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 65.4 mg (0.17 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and stirred for 16 h at RT The contents of the flask were diluted with water and acetonitrile and purified by preparative HPLC separated (eluent: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid) The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator The residue was dried under high vacuum to give 68 mg (49% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 822 [M-H]". Beispiel 124A ieri-Butyl-{ \trans- -({ (2S)-3-(4'-{ [4-(dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl }-2'-methylbiphenyl-4- yl)- 1 -oxo- 1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl } carbamoyl)cyclohexyl] - methy 1 } carbamat-Trifluoracetat LC-MS (Method 1): R t = 0.81 min; MS (ES Ineg): m / z = 822 [MH] " . Example 124A ieri-butyl {\ trans- ({(2S) -3- (4 '- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] -methy1} carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung aus 66 mg (0.1 mmol) 4'-{ (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-oxo-3-[(3-oxo-2, 3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propyl } - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 16.8 mg (0.12 mmol) N,N-Dimethylcyclohexan-l,4-diamin in 1 ml Dimethylformamid und 1 ml Tetrahydrofuran wurden mit 21 μΐ (0.12 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 45.0 mg (0.12 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präpa- rativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotations Verdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 82 mg (73% d. Th., 79% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 66 mg (0.1 mmol) of 4 '- {(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 16.8 mg (0.12 mmol) N, N Dimethylcyclohexane-1,4-diamine in 1 ml of dimethylformamide and 1 ml of tetrahydrofuran were mixed with 21 μΐ (0.12 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 45.0 mg (0.12 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were diluted with water and acetonitrile and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 82 mg (73% of theory, 79% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 794 [M-H]\ Beispiel 125A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3- { 4'-[( 1 , 1 -dioxidothiomorpholin-4-yl)carbonyl] -2'-mefhyibiphenyl-4- yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] - carbamat LC-MS (Method 1): R t = 0.79 min; MS (ESIneg): m / z = 794 [MH] \ Example 125A tert -butyl - [(trans-A- {[(2S) -3- {4 '- [(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl) carbonyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung aus 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 39.7 mg (0.29 mmol) Thiomorpholin-l, l-dioxid in 1.25 ml Dimethylformamid wurden mit 77 μΐ (0.44 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 83.7 mg (0.22 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 81 mg (53% d. Th., 88% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 l S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] - 1 methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 39.7 mg (0.29 mmol) of thiomorpholine-1, l in 1.25 ml dimethylformamide were treated with 77 μΐ (0.44 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 83.7 mg (0.22 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5- b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl methanaminium hexafluorophosphate and stirred at RT for 16 h. The contents of the flask were diluted with water and acetonitrile and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 81 mg (53% of theory, 88% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIneg): m/z = 799 [M-H]". Beispiel 126A tert-Butyl-[(trans-4- { [(25)-3-(4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4- yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)mefhyl]- carbamat-Trifluoracetat LC-MS (Method 1): R t = 0.97 min; MS (ES Ineg): m / z = 799 [MH] " . Example 126A tert-Butyl - [(trans-4- {[(25) -3- (4'-{[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo 1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) -methyl] -carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung aus 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 41.7 mg (0.29 mmol) N,N-Dimethylcyclohexan-l,4-diaminin in 1.25 ml Dimethylformamid wurden mit 77 μΐ (0.44 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 83.7 mg (0.22 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 74 mg (50% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 l S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] - 1 methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 41.7 mg (0.29 mmol) of N, N-dimethylcyclohexane -l, 4-diaminine in 1.25 ml dimethylformamide was treated with 77 μΐ (0.44 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 83.7 mg (0.22 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [cf. 4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl methanaminium hexafluorophosphate and stirred at RT for 16 h. The contents of the flask were diluted with water and acetonitrile and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. There were obtained 74 mg (50% of theory, 92% purity) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 806 [M-H]". Beispiel 127A [(iraws -{ LC-MS (Method 1): R t = 0.81 min; MS (ES Ineg): m / z = 806 [MH] " . Example 127A [(iraws - {
carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(2/i etrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methoxybiphenyl-4^ yl } carbony l)amino] Pyrrolidin- 1 -carboxylat carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2-i-etrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methoxy-biphenyl-4-yl-1-carbonyl} amino) pyrrolidine-1-carboxylate
Eine Lösung aus 100 mg (0.14 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methoxybiphenyl-4-carbonsäure und 32.05 mg (0.17 mmol) ieri-Butyl-(3R)-3-aminopyrrolidin-l- carboxylat in 1 ml Dimethylformamid und 2 ml Tetrahydrofuran wurden mit 30 μΐ (0.17 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 65.4 mg (0.17 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präpa- rativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 65 mg (44% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.14 mmol) of 4 '- [(2 L S , ) -2- [[ira-E-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2-methoxybiphenyl-4-carboxylic acid and 32.05 mg (0.17 mmol) of ieri-butyl ( 3R) -3-aminopyrrolidine-1-carboxylate in 1 ml dimethylformamide and 2 ml tetrahydrofuran were mixed with 30 μΐ (0.17 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 65.4 mg (0.17 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were diluted with water and acetonitrile and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. There were obtained 65 mg (44% of theory, 94% purity) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 866 [M-H]". Beispiel 128A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3- { 4'-[( 1 ,3-dihydroxypropan-2-yl)carbamoyl] -2'-mefhyibiphenyl-4-yl }- 1 -oxo-1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat LC-MS (Method 1): R t = 1.11 min; MS (ES Ineg): m / z = 866 [MH] " . Example 128A tert -butyl - [(trans-A- {[(2S) -3- {4 '- [(1,3-dihydroxypropan-2-yl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung aus 100 mg (0.15 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 26.7 mg (0.29 mmol) 2-Amino-l,3-propandiol in 1.25 ml Dimethylformamid wurden mit 77 μΐ (0.44 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 83.7 mg (0.22 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 72 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präparative HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 37 mg (13% d. Th., 46% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 4 '- [(2 l S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] - 1 methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 26.7 mg (0.29 mmol) of 2-amino-1 , 3-propanediol in 1.25 ml dimethylformamide were mixed with 77 μΐ (0.44 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 83.7 mg (0.22 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4, 5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl methanaminium hexafluorophosphate and stirred at RT for 72 h. The contents of the flask were diluted with water and acetonitrile and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 37 mg (13% of theory, 46% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 755 LC-MS (Method 1): R t = 0.87 min; MS (ES Ineg): m / z = 755
Beispiel 129A ie^Butyl-[(iraay-4-{ [(2^-3-(2'-methyl-4'-{ [(3SH Example 129A ie ^ -butyl - [(iraa y -4- {[(2 ^ -3- (2'-methyl-4 '- {[(3SH
yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)mefhyl]- carbamat-Trifluoracetat yl) - 1 -oxo-1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung aus 100 mg (0.15 mmol) 5-{4-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy l]phenyl } - 6-methylpyridin-2-carbonsäure und 33.5 mg (0.29 mmol) (3^-l-Methylpiperidin-3-amin in 1.25 ml Dimethylformamid wurden mit 77 μΐ (0.44 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 83.5 mg (0.22 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 99 mg (69% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.15 mmol) of 5- {4 - [(2 l of S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1 ] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -phenyl} -6-methyl-pyridine-2-carboxylic acid and 33.5 mg (0.29 mmol) ( 3-Methyl-1-methylpiperidine-3-amine in 1.25 ml of dimethylformamide was mixed with 77 μL (0.44 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and 83.5 mg (0.22 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- l, 2, 3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate and stirred at RT for 16 h The contents of the flask were diluted with water and acetonitrile and separated by preparative HPLC (mobile phase: Acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid.) The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator, the residue was dried under high vacuum to give 99 mg (69% of theory, 92% purity) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 778 [M-H-TFA]". Beispiel 130A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)- 1 -( { 4-[3-(difluormethyl)- IH-l ,2,4-triazol-5-yl]phenyl }amino)-3-(2'- methyl-4'- { [(3R)-2-oxopiperidin-3-yl]carbamoyl }biphenyl-4-yl)- 1 -oxopropan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat LC-MS (Method 1): R t = 0.81 min; MS (ES Ineg): m / z = 778 [MH-TFA] " . Example 130A tert -butyl - [(trans-A- {[(25) - 1 - ({4- [3- (difluoromethyl) -HH-1, 2,4-triazol-5-yl] -phenyl} -amino) -3- (2'-methyl-4'-{[(3R) -2-oxopiperidin-3-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -1-oxo-propan-2-yl] carbamoyl-cyclohexy-1-methyl 1] carbamate
Eine Lösung aus 71 mg (0.1 mmol) 4'-[(25)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-({4-[3-(difluormethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}- amino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 22.2 mg (0.19 mmol) (3R)-3- Aminopiperidin-2-οη in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 51 μΐ (0.29 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 55.4 mg (0.15 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präpa- rativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 51 mg (48% d. Th., 87% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 71 mg (0.1 mmol) of 4 '- [(25) -2- [[ira] Ä- 4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ( {4- [3- (difluoromethyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} -amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 22.2 mg (0.19 mmol) ( 3R) -3-aminopiperidin-2-one in 1 ml of dimethylformamide were mixed with 51 μM (0.29 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 55.4 mg (0.15 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- l, 2, 3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were diluted with water and acetonitrile and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. There was obtained 51 mg (48% of theory, 87% purity) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 827.4 [M-H]". Beispiel 131A te^Butyl-(3R)-3-[({4 (2^-2-{ [(iraws-4-{ [(fer^ LC-MS (Method 1): R t = 0.99 min; MS (ES Ineg): m / z = 827.4 [MH] " . Example 131A tert-Butyl (3R) -3 - [({4 (2 ^ -2- {[(iraws-4- {[(fer ^
carbonyl]amino }-3-oxo-3-({4-[3-(pentafluorethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)propyl]-2 methylbiphenyl-4-yl } carbonyl)amino]pyrrolidin- 1 -carboxylat carbonyl] amino} -3-oxo-3 - ({4- [3- (pentafluoroethyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] pyrrolidine 1-carboxylate
Eine Lösung aus 75 mg (0.09 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-oxo-3-( { 4-[3-(pentafluorethyl)- l/i-l,2,4-triazol-5-yl] - phenyl}amino)propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 35 mg (0.19 mmol) tert-Butyl-(3R)-3- aminopyrrolidin-1 -carboxylat in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 49 μΐ (0.28 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 53.5 mg (0.14 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt und mittels präpa- rativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 76 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 75 mg (0.09 mmol) of 4 '- [(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3- ({4- [3- (pentafluoroethyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] -phenyl} -amino) -propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 35 mg ( 0.19 mmol) of tert-butyl (3R) -3-aminopyrrolidine-1-carboxylate in 1 ml of dimethylformamide were mixed with 49 .mu.l (0.28 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 53.5 mg (0.14 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were diluted with water and acetonitrile and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. There were obtained 76 mg (73% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 967 Beispiel 132ALC-MS (Method 1): R t = 1.26 min; MS (ES Ineg): m / z = 967 Example 132A
oxo- 1 - { [2-(trifluormethyl)- 1 /i-benzimidazol-5-yl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)- methy 1] carbamat-Trifluoracetat oxo-1 - {[2- (trifluoromethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung aus 100 mg (0.14 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [2-(trifluormethyl) - 1 /i-benzimidazol-5-yl] amino } - propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 22.2 mg (0.19 mmol) l-Methylpiperidin-4-amin in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 72.4 μΐ (0.42 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 121.4 μΐ (0.21 mmol) einer 50%igen 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung in Dimethylformamid zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 82 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.14 mmol) of 4 '- [(2 L S , ) -2- [[ira-E-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[2- (trifluoromethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 22.2 mg (0.19 mmol) of 1-methylpiperidine 4-Amine in 1 ml of dimethylformamide was mixed with 72.4 μΐ (0.42 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 121.4 μΐ (0.21 mmol) of a 50% 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6 Trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxide solution in dimethylformamide was added and stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 82 mg (69% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIneg): m/z = 818 [M-H-TFA]". Beispiel 133A tert-Butyl-[(trans-4- { [(25)-3-(4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiph( yl)- 1 -oxo- 1 - { [2-(trifluormethyl) - 1 /i-benzimidazol-5 -yl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)mefhyl]carbamat-Trifluoracetat LC-MS (Method 1): R t = 0.85 min; MS (ES Ineg): m / z = 818 [MH-TFA] " . Example 133A tert -Butyl - [(trans-4- {[(25) -3- (4'-{[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiph (yl) -1-oxo-1 - {[2- (trifluoromethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl] -carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung aus 100 mg (0.14 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [2-(trifluormethyl) - 1 /i-benzimidazol-5-yl] amino } - propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 27.6 mg (0.19 mmol) N,N-Dimefhylcyclohexan-l,4- diamin in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 72.4 μΐ (0.42 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 121.4 μΐ (0.21 mmol) einer 50%igen 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid- Lösung in Dimethylformamid zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde präpa- rativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 74 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.14 mmol) of 4 '- [(2 L S , ) -2- [[ira-E-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[2- (trifluoromethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 27.6 mg (0.19 mmol) N, N- Dimethylcyclohexane-1,4-diamine in 1 ml of dimethylformamide was mixed with 72.4 μΐ (0.42 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and 121.4 μΐ (0.21 mmol) of a 50% 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2 , 4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution in dimethylformamide and stirred at RT for 16 h. The contents of the flask were separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. There were obtained 74 mg (63% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIneg): m/z = 846 [M-H-TFA]". Beispiel 134A tert-Butyl-[(trans-4- { [(25)-3-(4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiph( yl)- 1 -oxo- 1- { [2-(pentafluorethyl)-l/i-benzimidazol-5-yl]amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat LC-MS (Method 1): R t = 0.86 min; MS (ES Ineg): m / z = 846 [MH-TFA] " . Example 134A tert -Butyl - [(trans-4- {[(25) -3- (4'-{[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiph (yl) -1-oxo-1- {[2- (pentafluoroethyl) -l / i-benzimidazol-5-yl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
Eine Lösung aus 100 mg (0.13 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexy l)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [2-(pentafluorethyl) - 1 /i-benzimidazol-5-yl] - amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 25.8 mg (0.18 mmol) N,N-Dimefhyl- cyclohexan-l,4-diamin in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 67.7 μΐ (0.39 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 113.5 μΐ (0.19 mmol) einer 50%igen 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung in Dimethylformamid zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser verdünnt und der entstandene Feststoff abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle wurden am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 111 mg (86% d. Th., 89% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIneg): m/z = 896 [M-H]". Beispiel 135A ier^Butyl-[(ira«5-4-{ [(2^-3-[4'-({ ira«5-4-[(ier^butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl}carbamoyl) methylbiphenyl-4-yl] - 1-oxo-l - { [2-(pentafluorethyl)- l/i-benzimidazol-5-yl] amino }propan-2- yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat A solution of 100 mg (0.13 mmol) of 4 '- [(2 l S , ) -2- [[ira-E-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexy I) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] -amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 25.8 mg (0.18 mmol) N, N Dimethyl-cyclohexane-1,4-diamine in 1 ml of dimethylformamide were reacted with 67.7 μM (0.39 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 113.5 μM (0.19 mmol) of a 50% 2,4,6-tripropyl-1,3-diol; 5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution in dimethylformamide was added and stirred at RT for 16 h. The contents of the flask were diluted with water and the resulting solid was filtered off and washed with water. The crystals were dried under high vacuum. 111 mg (86% of theory, 89% purity) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.92 min; MS (ES Ineg): m / z = 896 [MH] " . Example 135A Ethyl Butyl - [(IRA "5-4- {[(2 ^ -3- [4 '- ({Ira" 5-4 - [(4-butoxy-carbonyl) -amino] -cyclohexyl} -carbamoyl) -methylbiphenyl-4- yl] - 1-oxo-l - {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung aus 100 mg (0.13 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [2-(pentafluorethyl) - 1 /i-benzimidazol-5-yl] amino } - propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 38.9 mg (0.18 mmol) tert-B tyl-(trans-4- aminocyclohexyl)carbamat in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 67.7 μΐ (0.39 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 113.5 μΐ (0.19 mmol) einer 50%igen 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung in Dimethylformamid zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde zwischen 2 ml 2M Natronlauge und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über EXTRELUT NT3-Kartuschen (Merck KGaA) getrocknet. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 115 mg (65% d. Th., 71 % Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.13 mmol) 4 '- [(2 L S , ) -2- [[(α-4-) - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 38.9 mg (0.18 mmol) of tert-butyl - (trans-4-aminocyclohexyl) carbamate in 1 ml of dimethylformamide with 67.7 μΐ (0.39 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 113.5 μΐ (0.19 mmol) of a 50% 2,4,6-Tripropyl-l, 3.5 , 2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution in dimethylformamide and stirred at RT for 16 h. The contents of the flask were partitioned between 2 ml of 2M sodium hydroxide solution and ethyl acetate. The organic phase was washed with aqueous saturated sodium chloride solution and dried over EXTRELUT NT3 cartridges (Merck KGaA). The filtrate was concentrated in vacuo and dried under high vacuum. 115 mg (65% of theory, 71% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIneg): m/z = 968 [M-H]". Beispiel 136A ie^Butyl-(3R)-3-[({4'-[(2^-2-{ [(iraw^ LC-MS (Method 1): R t = 1.23 min; MS (ES Ineg): m / z = 968 [MH] " . Example 136A The butyl (3R) -3 - [({4 '- [(2 ^ -2- {[(iraw ^
carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [2-(pentafluorethyl)-l/i-benzimidazol-5-yl]amino }propyl] -2- methylbiphenyl-4-yl } carbonyl)amino]pyrrolidin- 1 -carboxylat carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] pyrrolidine 1 - carboxylate
Eine Lösung aus 100 mg (0.13 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [2-(pentafluorethyl) - 1 /i-benzimidazol-5-yl] - amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 33.8 mg (0.18 mmol) ieri-Butyl-(3R)-3- aminopyrrolidin-1 -carboxylat in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 67.7 μΐ (0.39 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 113.5 μΐ (0.19 mmol) einer 50%igen 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung in Dimethylformamid versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde zwischen 2 ml 2M Natronlauge und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über EXTRELUT NT3-Kartuschen (Merck KGaA) getrocknet. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 101 mg (69% d. Th., 83% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.13 mmol) of 4 '- [(2S) -2- {[(iraay-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo 3 - {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] -amino} -propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 33.8 mg (0.18 mmol) of ieri-butyl (3R) -3 aminopyrrolidine-1-carboxylate in 1 ml of dimethylformamide were mixed with 67.7 μM (0.39 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 113.5 μM (0.19 mmol) of a 50% 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution in dimethylformamide and stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were partitioned between 2 ml of 2M sodium hydroxide solution and ethyl acetate. The organic phase was washed with aqueous saturated sodium chloride solution and dried over EXTRELUT NT3 cartridges (Merck KGaA). The filtrate was concentrated in vacuo and dried under high vacuum. 101 mg (69% of theory, 83% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIneg): m/z = 940 [M-H]". Beispiel 137A ier^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2^-3-(4'-{ [3-(dimethylamino)propyl]carbamoyl}-2'-methyM LC-MS (Method 1): R t = 1.22 min; MS (ES Ineg): m / z = 940 [MH] " . Example 137A is butyl [(1α-i-4- {[(2 ^ -3- (4 '- {[3- (dimethylamino) propyl] carbamoyl} -2'-methyl)
1 -oxo-1 -{ [2-(pentafluorethyl)-l/i-benzimidazol-5-yl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)- methy 1] carbamat  1 -oxo-1 - {[2- (pentafluoroethyl) -1 / benzimidazol-5-yl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung aus 100 mg (0.13 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [2-(pentafluorethyl) - 1 /i-benzimidazol-5-yl] amino } - propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 18.5 mg (0.18 mmol) 3-Dimethylamino-l- propylamin in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 67.7 μΐ (0.39 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 113.5 μΐ (0.19 mmol) einer 50%igen 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung in Dimethylformamid versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde zwischen 2 ml 2M Natronlauge und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über EXTRELUT NT3-Kartuschen (Merck KGaA) getrocknet. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 45 mg (41 % d. Th., 62% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.13 mmol) 4 '- [(2 L S , ) -2- [[(α-4-) - [(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 18.5 mg (0.18 mmol) of 3-dimethylamino 1-Propylamine in 1 ml of dimethylformamide was treated with 67.7 μM (0.39 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 113.5 μM (0.19 mmol) of a 50% 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2, 4,6 Trioxatriphosphinan-2, 4,6-trioxide solution in dimethylformamide and stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were partitioned between 2 ml of 2M sodium hydroxide solution and ethyl acetate. The organic phase was washed with aqueous saturated sodium chloride solution and dried over EXTRELUT NT3 cartridges (Merck KGaA). The filtrate was concentrated in vacuo and dried under high vacuum. 45 mg (41% of theory, 62% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 856 [M-H]". Beispiel 138A ie^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2^-3-{2'-methyl-4'-[(l-methylpiperidin-4-yl)carbamoy LC-MS (Method 1): R t = 0.89 min; MS (ES Ineg): m / z = 856 [MH] " . Example 138A. Butyl - [(ira-i-4- {[(2 ^ -3- {2'-methyl-4 '- [(1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl
oxo- 1 - { [2-(pentafluorethyl) - 1 /i-benzimidazol-5-yl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) - methy 1] carbamat-Trifluoracetat oxo-1 - {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate
Eine Lösung aus 78.7 mg (0.1 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [2-(pentafluorethyl) - 1 /i-benzimidazol-5-yl] amino } - propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 16 mg (0.14 mmol) l-Methylpiperidin-4-amin in 0.8 ml Dimethylformamid wurden mit 53.3 μΐ (0.3 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 89.3 μΐ (0.15 mmol) einer 50%igen 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung in Dimethylformamid versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde an der präpa- rativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 34 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 78.7 mg (0.1 mmol) of 4 '- [(2 l S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] - 1 methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino } -3-oxo-3 - {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 16 mg (0.14 mmol) 1-methylpiperidine 4-Amine in 0.8 ml of dimethylformamide was mixed with 53.3 μΐ (0.3 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 89.3 μΐ (0.15 mmol) of a 50% 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6 Trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxide solution in dimethylformamide and stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were separated on preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. There were obtained 34 mg (39% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 868 [M-H-TFA]". Beispiel 139A ie^Butyl-(3R)-3-[({4'-[(2^-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexy carbonyl]amino }-3-{ [4-(3-chlor-4/ ,2,4-triazol-5-yl)phen^ LC-MS (Method 1): R t = 0.89 min; MS (ES Ineg): m / z = 868 [MH-TFA] " . Example 139A The Butyl (3R) -3 - [({4 '- [(2 ^ -2- {[(1α-ε-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexylcarbonyl] amino} -3- {[4- (3-chloro-4 /, 2,4-triazol-5-yl) -phen ^
biphenyl-4-yl } carbonyl)amino]pyrrolidin- 1 -carboxylat biphenyl-4-yl} carbonyl) amino] pyrrolidine-1-carboxylate
Eine Lösung aus 85 mg (0.12 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [4-(3-chlor-4/i- 1 ,2,4-triazol-5-yl)phenyl] amino } -3- oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 31 mg (0.17 mmol) ieri-Butyl-(3R)-3- aminopyrrolidin-1 -carboxylat in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 62.1 μΐ (0.36 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 104 μΐ (0.18 mmol) einer 50%igen 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung in Dimethylformamid versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt, mit IM Natronlauge basisch gestellt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurde mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde an der präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 49 mg (33% d. Th., 71 % Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 85 mg (0.12 mmol) of 4 '- [(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- {[4- (3-chloro-4,1-i, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3-oxopropyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 31 mg (0.17 mmol 3-ethyl-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate in 1 ml of dimethylformamide were mixed with 62.1 μΐ (0.36 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 104 μΐ (0.18 mmol) of a 50% 2,4,6- Tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution in dimethylformamide and stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were partitioned between water and ethyl acetate, basified with 1N sodium hydroxide solution and extracted repeatedly with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with aqueous saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 49 mg (33% of theory, 71% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min; MS (ESIneg): m/z = 884 [M-H]". Beispiel 140A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3- { [4-( l/i-imidazol-4-yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl]-2-mefhylbiphenyl-4- yl } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat LC-MS (Method 1): R t = 1.18 min; MS (ES Ineg): m / z = 884 [MH] " . Example 140A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- {(- (-) -butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {[ 4- (1-imidazol-4-yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl l) amino] piperidine-1-carboxy late
Eine Lösung aus 100 mg (0.14 mmol) (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(4'-{ [l-(ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'- methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 44 mg (0.28 mmol) 4-(l/i-Imidazol-4-yl)anilin in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 72.5 μΐ (0.42 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 63.3 mg (0.17 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser verdünnt und der ausfallende Niederschlag abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 143 mg (quant.) der Titel Verbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.14 mmol) (2 l of S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] - methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[l- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 44 mg (0.28 mmol) of 4- (l / i-imidazol-4-yl) Aniline in 1 ml dimethylformamide was mixed with 72.5 μΐ (0.42 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 63.3 mg (0.17 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b ] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl methanaminium hexafluorophosphate and stirred at RT for 16 h. The contents of the flask were diluted with water and the resulting precipitate was filtered off with suction, washed with water and dried under high vacuum. There were obtained 143 mg (quant.) Of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIneg): m/z = 862 [M-H]". Beispiel 141A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3- { [2-(heptafluorpropyl)-l/i-benzimidazol-6-yl]amino } -3-oxopropyl] -2- methylbiphenyl-4-yl } carbonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat LC-MS (Method 1): R t = 0.96 min; MS (ES Ineg): m / z = 862 [MH] " . Example 141A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- [[(trans - {- [(irei-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {[ 2- (heptafluoropropyl) -1 / benzimidazol-6-yl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate
Eine Lösung aus 100 mg (0.14 mmol) (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(4'-{ [l-(ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'- methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 93.7 mg (0.28 mmol) 2-(Heptafluorpropyl)-l/i- benzimidazol-6-amin-Hydrochlorid in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 72.5 μΐ (0.42 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 63.3 mg (0.17 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wurde 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 74 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0.14 mmol) (2 l of S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] - methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[l- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 93.7 mg (0.28 mmol) of 2- (heptafluoropropyl) -l / i-benzimidazole-6 amine hydrochloride in 1 ml dimethylformamide were treated with 72.5 μΐ (0.42 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 63.3 mg (0.17 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4, 5-b] pyridin-3-yloxy) methylidenes] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate. It was stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. There were obtained 74 mg (52% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIneg): m/z = 1004 [M-H]". Beispiel 142A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-{ [2-(difluormethyl)-l/i-benzimidazol-6-yl]amino }-3-oxopropyl]-2- methylbiphenyl-4-yl } carbonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat LC-MS (Method 1): R t = 1.26 min; MS (ES Ineg): m / z = 1004 [MH] " . Example 142A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- [[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {[ 2- (difluoromethyl) -1 / benzimidazol-6-yl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate
Eine Lösung aus 113 mg (0.16 mmol) (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(4'-{ [l-(ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'- methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 43.1 mg (0.24 mmol) 2-(Difluormefhyl)-l/i-benzimidazol- 6-amin in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 81.9 μΐ (0.47 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 71.5 mg (0.19 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]- N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wurde 2 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser versetzt und der ausfallende Feststoff abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 127 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 113 mg (0.16 mmol) (2 l of S , ) -2- [[ira] Ä- 4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[l- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 43.1 mg (0.24 mmol) of 2- (difluoromethyl) -l / i-benzimidazole-6 amine in 1 ml dimethylformamide were mixed with 81.9 μΐ (0.47 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 71.5 mg (0.19 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5- b] pyridin-3-yloxy) methylidenes] - N-methylmethanaminium hexafluorophosphate. It was stirred for 2 h at RT. The contents of the flask were mixed with water and the precipitated solid was filtered off and dried under high vacuum. 127 mg (91% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 886 [M-H]". Beispiel 143A tert-Butyl-[(trans-4- { [(25)-3-(4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiph( yl)- 1 -( { 4- [3-(heptafluorpropyl)- IH- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)- 1 -oxopropan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ES Ineg): m / z = 886 [MH] " . Example 143A tert -Butyl - [(trans-4- {[(25) -3- (4'-{[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiph (yl) -1 - ({4- [3- (heptafluoropropyl) -HH-1, 2,4-triazol-5-yl] -phenyl} -amino) -1-oxo-propan-2-yl] -carbamoyl-cyclohexyl-methyl-carbamate-trifluoroacetate
Eine Lösung aus 83.5 mg (0.1 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4- [3-(heptafluorpropyl)- IH- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } - amino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 28 mg (0.2 mmol) N,N- Dimethylcyclohexan-l,4-diamin in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 51 μΐ (0.3 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 56.1 mg (0.15 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wurde 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 79 mg (55% d. Th., 74% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 83.5 mg (0.1 mmol) of 4 '- [(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- ({4- [3- (heptafluoropropyl) -HH-1, 2,4-triazol-5-yl] -phenyl} -amino) -3-oxopropyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 28 mg (0.2 mmol) of N, N-dimethylcyclohexane-1,4-diamine in 1 ml of dimethylformamide were mixed with 51 μΐ (0.3 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 56.1 mg (0.15 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l , 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidenes] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate. It was stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. There was obtained 79 mg (55% of theory, 74% purity) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 973 [M-H]". Beispiel 144A ie^Butyl-[(iraws-4- { [(2^- 1 -( { 4- [3-(te^ LC-MS (Method 1): R t = 1.00 min; MS (ES Ineg): m / z = 973 [MH] " . Example 144A The Butyl - [(iraws-4- {[(2 ^ - 1 - ({4- [3- (te ^
methyl-4'- [(2-oxopiperidin-3-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl } - 1 -oxopropan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat methyl 4'- [(2-oxopiperidin-3-yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl 1) methyl] carbamate
Eine Lösung aus 83.5 mg (0.1 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-( { 4- [3-(heptafluorpropyl)- IH- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } - amino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 22.5 mg (0.2 mmol) 3-Aminopiperidin- 2-on in 1 ml Dimethylformamid wurden mit 51 μΐ (0.3 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 56.1 mg (0.15 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-N- methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wurde 16 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 54 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 83.5 mg (0.1 mmol) of 4 '- [(2S) -2- {[(iraay-4- {[(ier ^ butoxycarbonyl) amino] - methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ({4 - [3- (heptafluoropropyl) -HH-1, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} -amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 22.5 mg (0.2 mmol) of 3-aminopiperidine - 2-one in 1 ml of dimethylformamide were mixed with 51 μΐ (0.3 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 56.1 mg (0.15 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4, 5-b] pyridin-3-yloxy) methylidenes] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate. It was stirred for 16 h at RT. The contents of the flask were separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 54 mg (51% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIneg): m/z = 945 [M-H]". Beispiel 145A ie^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2^-l-{ [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}-3-{4'-[(l-isopropyl- piperidin-4-yl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl}-l-oxopropan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)- methy 1] carbamat LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ES Ineg): m / z = 945 [MH] " . Example 145A The Butyl - [(ira-i-4- {[(2-yl-{[3-fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3- {4 '- [(1-isopropylpiperidin-4-yl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung aus 150 mg (0.21 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]- methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 61 mg (0.43 mmol) l-Isopropylpiperidin-4-amin in 2.0 ml Dimethylformamid wurde mit 0.11 ml (0.64 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 163 mg (0.43 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wurde 48 h bei 30°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Man erhielt 45 mg (25% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 5): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 824.5 [M+H] Beispiel 146A ieri-Butyl-5- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3- { [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl- 4-yl } carbonyl)amino] -3,3 -difluorpiperidin- 1 -carboxy lat A solution of 150 mg (0.21 mmol) of 4 '- [(2S) -2- [[(iraay-4- {[(4-butoxycarbonyl) amino] - methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {[3 fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 61 mg (0.43 mmol) of 1-isopropylpiperidin-4-amine in 2.0 ml Dimethylformamide was mixed with 0.11 ml (0.64 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 163 mg (0.43 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridine-3 -yloxy) methylidenes] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate. The mixture was stirred at 30 ° C. for 48 h. The reaction mixture was separated by chromatography via HPLC (Method 11). The product-containing fractions were combined and lyophilized. 45 mg (25% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (method 5): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m / z = 824.5 [M + H] Example 146A ieri-butyl-5- [({4'- [(2S) -2- [[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {[ 3-fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -carbonyl) -amino] -3,3-difluoropiperidine-1-carboxy-late
Eine Lösung aus 150 mg (0.21 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 101 mg (0.43 mmol) ieri-Butyl-5-amino-3,3-difluor- piperidin-l-carboxylat in 2.0 ml Dimethylformamid wurde mit 0.11 ml (0.64 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 163 mg (0.43 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wurde 48 h bei 30°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Man erhielt 29 mg (15% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.0 min; MS (ESIpos): m/z = 918.6 [M+H] Beispiel 147A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)- 1 -oxo-3-(4'- { [2-(pyrrolidin- 1 -yl)ethyl]carbamoyl }biphenyl-4 A solution of 150 mg (0.21 mmol) of 4 '- [(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- {[3-Fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3-oxopropyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 101 mg (0.43 mmol) of ieri-butyl-5 -amino-3,3-difluoropiperidine-1-carboxylate in 2.0 ml dimethylformamide was treated with 0.11 ml (0.64 mmol) N, N-diisopropylethylamine and 163 mg (0.43 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [ l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidenes] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate. The mixture was stirred at 30 ° C. for 48 h. The reaction mixture was separated by chromatography via HPLC (Method 11). The product-containing fractions were combined and lyophilized. 29 mg (15% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 1.0 min; MS (ESIpos): m / z = 918.6 [M + H] Example 147A tert -butyl - [(trans-A- {[(25) - 1 -oxo-3- (4'-{[2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] carbamoyl} biphenyl-4
( 1 /i-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexy l)methy 1] carbamat (1 / i-tetrazol-5-yl) phenyl 1] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl-1-methyl] carbamate
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-N-[4 tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und (4-{ [2-(Pyrrolidin-l-yl)- ethyl]carbamoyl}phenyl)boronsäure-Hydrochlorid (107 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (28 mg, 24 μηιοΐ), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 61 mg (33% d. Th.) der Titel Verbindung. 4-Bromo-Na / j / ia - [(1α-ε-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -N- [4-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L-phenylalanine-amide (150 mg, 0.24 mmol) and (4- {[2- (pyrrolidin-1-yl) -ethyl] carbamoyl} phenyl) boronic acid hydrochloride (107 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (1.8 ml) and treated with tetrakis (Triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μηιοΐ), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 ml, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). This gave 61 mg (33% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 764.6 [M+H]+. LC-MS (Method 5): R t = 0.83 min; MS (ESIpos): m / z = 764.6 [M + H] + .
Beispiel 148A ie^Butyl-[(ira«5-4-{ [(2^-l-{ [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}-3-{4'-[(3-hydroxycyclo^ pentyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] - carbamat Example 148A The butyl-¢ (ira ??? 5-4- {[(2? -L- {[3-fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3- {4 '- [(3-Hydroxycyclopentyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} -1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung aus 150 mg (0.21 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 59 mg (0.43 mmol) 3-Aminocyclopentanol-Hydrochlorid in 2.0 ml Dimethylformamid wurde mit 0.11 ml (0.64 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 163 mg (0.43 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-N- methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wurde 48 h bei 30°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Man erhielt 29 mg (15% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 5): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 783.5 [M+H] Beispiel 149A A solution of 150 mg (0.21 mmol) of 4 '- [(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- {[3-Fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3-oxopropyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 59 mg (0.43 mmol) of 3-aminocyclopentanol hydrochloride in 2.0 ml dimethylformamide was mixed with 0.11 ml (0.64 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 163 mg (0.43 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidenes] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate. The mixture was stirred at 30 ° C. for 48 h. The reaction mixture was separated by chromatography via HPLC (Method 11). The product-containing fractions were combined and lyophilized. 29 mg (15% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 0.82 min; MS (ESIpos): m / z = 783.5 [M + H] Example 149A
oxopiperidin-3 -yl] carbamoyl } biphenyl-4-yl) - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] - carbamat oxopiperidin-3-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung aus 150 mg (0.21 mmol) 4'-{(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-[(3-chlor- l/i-indazol-6-yl)amino] -3-oxopropyl } -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 50 mg (0.43 mmol) (3S)-3-Aminopiperidin-2-on in 2.0 ml Dimethylformamid wurde mit 0.11 ml (0.64 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 163 mg (0.43 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wurde 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Man erhielt 14 mg (8% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 5): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 784.6 [M+H]+. Beispiel 150A ie^Butyl-[(ira«5-4-{ [(2^-l-[(3-chlor-l/i-indazol-6-yl)amino]-3-(4'-{ [4-(diethylamino)- cyclohexyl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxopropan-2-yl]carbamoyl jcyclohexyl)- methy 1] carbamat A solution of 150 mg (0.21 mmol) of 4 '- {(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3 - [(3-chloro-l / i-indazol-6-yl) amino] -3-oxopropyl} -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 50 mg (0.43 mmol) of (3S) -3-aminopiperidine-2-one in in 2.0 ml dimethylformamide was treated with 0.11 ml (0.64 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 163 mg (0.43 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b ] pyridin-3-yloxy) methylidenes] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate. It was stirred for 24 h at RT. The reaction mixture was separated by chromatography via HPLC (Method 11). The product-containing fractions were combined and lyophilized. 14 mg (8% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 5): R t = 1.17 min; MS (ESIpos): m / z = 784.6 [M + H] + . Example 150A The Butyl - [(ira "5-4- {[(2 ^ -l - [(3-chloro-1 / i-indazol-6-yl) -amino] -3- (4 '- {[4 - (diethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxopropan-2-yl] carbamoylcyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung aus 150 mg (0.21 mmol) 4'-{ (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-[(3-chlor- l/i-indazol-6-yl)amino] -3-oxopropyl } -2-methyl- biphenyl-4-carbonsäure und 74 mg (0.43 mmol) N,N-Diethylcyclohexan-l,4-diamin in 2.0 ml Dimethylformamid wurde mit 0.11 ml (0.64 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 163 mg (0.43 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wurde 24 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Man erhielt 14 mg (8% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 150 mg (0.21 mmol) of 4 '- {(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3 - [(3-chloro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -3-oxo-propyl} -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 74 mg (0.43 mmol) of N, N-diethylcyclohexane-1, 4-Diamine in 2.0 ml dimethylformamide was mixed with 0.11 ml (0.64 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 163 mg (0.43 mmol) N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5 -b] pyridin-3-yloxy) methylidenes] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate. It was stirred for 24 h at RT. The reaction mixture was separated by chromatography via HPLC (Method 11). The product-containing fractions were combined and lyophilized. 14 mg (8% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 840.6 [M+H]+. LC-MS (Method 5): R t = 1.51 min; MS (ESIpos): m / z = 840.6 [M + H] + .
Beispiel 151A Example 151A
N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-4-iod-N-(3-oxo- 2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)-L-phenylalaninamid Na / j / ia - [(α'-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-iodo-N- (3-oxo-2,3-dihydro-1: 1) -indazole-6-yl) -L-phenylalaninamide
N-[(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -4-iod-L-phenylalanin (1.91 g, 3.6 mmol), 6-Amino-l,2-dihydro-3#-indazol-3-on (0.55 g, 3.60 mmol) und N,N- Diisopropylamin (1.9 ml, 10.8 mmol) wurden in 23 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 5.73 g, 9.0 mmol) versetzt. Anschließend wurde 3 h refluxiert, weiteres 6-Amino-l,2-dihydro-3/i-indazol- 3-on (0.14 g, 0.90 mmol), N,N-Diisopropylamin (0.47 ml, 2.70 mmol) und 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 1.43 g, 2.25 mmol) zugefügt und nochmals 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Der in beiden Phasen ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.35 g (57% d. Th.) der Titelverbindung. N - [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -4-iodo-L-phenylalanine (1.91 g, 3.6 mmol), 6-amino-1,2-dihydro-3 # -indazol-3-one (0.55 g, 3.60 mmol) and N, N-diisopropylamine (1.9 mL, 10.8 mmol) were suspended in 23 mL ethyl acetate and washed with 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2 , 4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 5.73 g, 9.0 mmol). It was then refluxed for 3 h, further 6-amino-l, 2-dihydro-3 / i-indazol-3-one (0.14 g, 0.90 mmol), N, N-diisopropylamine (0.47 ml, 2.70 mmol) and 2.4 , 6-Tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 1.43 g, 2.25 mmol) was added and refluxed for a further 3 h. Water was added to the reaction mixture, the phases were separated and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate. The solid precipitated in both phases was filtered off with suction and dried under high vacuum. 1.35 g (57% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (300 MHz, DMSO δ = 0.66 - 0.91 (m, 2 H), 1.01 - 1.25 (m, 4 H), 1.33 (s, 9 H), 1.44 - 1.54 (m, 1 H), 1.62 (m, 3 H), 1.98 - 2.10 (m, 1 H), 2.66 - 2.80 (m, 3 H), 2.92 (dd, 1 H), 4.49 - 4.61 (m, 1 H), 6.70 - 6.76 (m, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.94 (dd, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 7.38 (d, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 8.00 (d, 1 H), 9.91 (s, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO δ = 0.66-0.91 (m, 2H), 1.01-1.25 (m, 4H), 1.33 (s, 9H), 1.44-1.54 (m, 1H), 1.62 (m, 3H), 1.98 - 2.10 (m, 1H), 2.66 - 2.80 (m, 3H), 2.92 (dd, 1H), 4.49 - 4.61 (m, 1H), 6.70 - 6.76 (m , 1H), 6.79 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.59 (d, 2H), 8.00 (d, 1 H), 9.91 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 662.1 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.15 min; MS (ESIpos): m / z = 662.1 [M + H] + .
Beispiel 152AExample 152A
[(2lS,)-3-[4'-(cyclopropylcarbamoyl)-3'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(l/i- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) methyl] carbamat [(2 l S) -3- [4 '- (cyclopropylcarbamoyl) -3'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo-l- {[4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl ] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-[4-(l/i- tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (150 mg, 0.24 mmol) und [4-(Cyclopropylcarbamoyl)-3- methylphenyl]boronsäure (79 mg, 0.36 mmol) wurden in Dimethylsulfoxid (1.8 ml) gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) (28 mg, 24 μmol), Natriumcarbonat (76 mg, 0.72 mmol) und Wasser (0.36 ml, 20 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 120 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, abgekühlt, filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 88 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 721.5 [M+H]+. 4-Bromo-Na / j / ia - [(ω-α-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) -amino] -methyl-cyclohexyl-carbonyl] -N- [4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (150 mg, 0.24 mmol) and [4- (cyclopropylcarbamoyl) -3-methylphenyl] boronic acid (79 mg, 0.36 mmol) were dissolved in dimethylsulfoxide (1.8 ml) and washed with Tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (28 mg, 24 μmol), sodium carbonate (76 mg, 0.72 mmol) and water (0.36 mL, 20 mmol) were added. The reaction mixture was stirred for 120 minutes at 110 ° C. in the microwave (Biotage Initiator), cooled, filtered and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 88 mg (51% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.83 min; MS (ESIpos): m / z = 721.5 [M + H] + .
Beispiel 153A ie^Butyl-{ [ira«Ä-4-({ (2^-l-{ [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }-3-[4'-(isopropyl- carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } carbamoyl)cyclohexyl] methyl } -carbamat Example 153A The butyl-{[ira-A-4 - ({(2-yl-{[3-fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Eine Lösung aus 150 mg (0.21 mmol) 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] - 2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 25 mg (0.42 mmol) Isopropylamin in 1.9 ml Dimethylformamid wurde mit 0.11 ml (0.64 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 163 mg (0.42 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylidene]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat versetzt. Es wurde 48 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) getrennt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert. Man erhielt 54 mg (34% d. Th.) der Titel Verbindung . A solution of 150 mg (0.21 mmol) of 4 '- [(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- {[3-Fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3-oxopropyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 25 mg (0.42 mmol) of isopropylamine in 1.9 ml of dimethylformamide was treated with 0.11 ml (0.64 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and 163 mg (0.42 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridine-3-). yloxy) methylidenes] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate. The mixture was stirred at RT for 48 h. The reaction mixture was separated by chromatography via HPLC (Method 11). The product-containing fractions were combined and lyophilized. 54 mg (34% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 741.6 [M+H]+. Beispiel 154A ieri-Butyl-{ [trans-A-({ (2S)-3-(4'-{ [(3R,5S)-5 hydroxymethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamoyl}-2'- methylbiphenyl-4-yl)- 1-oxo-l -[(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2- yl } carbamoyl)cyclohexyl] methyl } carbamat LC-MS (Method 1): R t = 0.89 min; MS (ESIpos): m / z = 741.6 [M + H] + . Example 154A ieri-butyl {[trans-A- ({(2S) -3- (4 '- {[(3R, 5S) -5-hydroxymethyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] carbamoyl} -2'- methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1-i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Eine Lösung aus 80 mg (0.12 mmol) 4'- {(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } - cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-[(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propyl}-2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 28 mg (0.17 mmol) (3R,5S)-3-Amino-5-(hydroxymefhyl)- pyrrolidin-2-on-Hydrochlorid (Beschrieben in: R. Goswami, M. G. Moloney, Chem. Comm. 1999, 23, 2333-2334 und E. L. Bentz, R. Goswami, M. G. Moloney, S. M. Westaway, Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 2872-2882) in 0.9 ml Dimethylformamid wurden mit 62.1 μΐ (0.36 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 104 μΐ (0.18 mmol) einer 50%igen 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung in Dimethylformamid versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der Ansatz ruhte für 3 Tage. Es wurden nochmals 9 mg (5.7 mmol) (3R,5S)-3-Amino-5- (hydroxymethyl)pyrrolidin-2-on-Hydrochlorid, 21 μΐ (0.12 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 51 μΐ (0.6 mmol) einer 50%igen 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid- Lösung in Dimethylformamid zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Es wurden 45.4 mg (0.12 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorphosphat zugegeben und 3 h bei RT gerührt. Der Kolbeninhalt wurde mit Wasser versetzt, der entstandene Feststoff ab filtriert und am Hochvakuum getrocknet. 28 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 80 mg (0.12 mmol) of 4'- {(2S) -2- [[(iraws-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propyl} -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid and 28 mg (0.17 mmol) (3R, 5S) -3- Amino-5- (hydroxyethyl) -pyrrolidin-2-one hydrochloride (Described in: R. Goswami, MG Moloney, Chem. Comm. 1999, 23, 2333-2334 and EL Bentz, R. Goswami, MG Moloney, SM Westaway , Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 2872-2882) in 0.9 ml of dimethylformamide were mixed with 62.1 μΐ (0.36 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 104 μΐ (0.18 mmol) of a 50% 2,4,6- Tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution in dimethylformamide and stirred for 16 h at RT. The approach rested for 3 days. 9 mg (5.7 mmol) of (3R, 5S) -3-amino-5- (hydroxymethyl) -pyrrolidin-2-one hydrochloride, 21 μΐ (0.12 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 51 μΐ (0.6 mmol) were again added. a 50% 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution in dimethylformamide was added and stirred at RT for 16 h. There were 45.4 mg (0.12 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate added and stirred for 3 h at RT. The contents of the flask were mixed with water, the resulting solid was filtered off and dried under high vacuum. 28 mg (29% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 782 [M+H]+. Beispiel 155A LC-MS (Method 1): R t = 0.78 min; MS (ESIpos): m / z = 782 [M + H] + . Example 155A
2,2,3,3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propansäure 2,2,3,3-tetrafluoro-3- [5- (4-nitrophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] propanoic acid
Eine Lösung aus 1700 mg (9.4 mmol) 4-Nitrobenzolcarboximidohydrazid (Beschrieben in: J. Liebigs Ann. Chem. 1897, 298, 51-52) in 30 ml Dichlormethan wurde mit 4870 mg (28 mmol) 3,3,4,4-Tetrafluordihydrofuran-2,5-dion 2 min bei RT gerührt. Nun wurden 30 ml Acetonitril zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Es wurde trockenes Molsieb (4Ä) zugesetzt und weitere 24 h bei RT gerührt. Das Molsieb wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 2434 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 1700 mg (9.4 mmol) of 4-nitrobenzenecarboximidohydrazide (Described in: J. Liebigs Ann. Chem. 1897, 298, 51-52) in 30 ml of dichloromethane was treated with 4870 mg (28 mmol) of 3,3,4,4 Tetrafluorodihydrofuran-2,5-dione for 2 min at RT. Then, 30 ml of acetonitrile were added and the mixture was stirred at RT for 16 h. Dry molecular sieve (4A) was added and the mixture was stirred at RT for a further 24 h. The molecular sieve was filtered off and the filtrate was concentrated. The residue was separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 2434 mg (77% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8.28 (d, 2 H), 8.44 (d, 2 H), 15.64 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 8.28 (d, 2H), 8.44 (d, 2H), 15.64 (br, s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 333 [M-H]" Beispiel 156A LC-MS (Method 1): R t = 0.62 min; MS (ES Ineg): m / z = 333 [MH] " Example 156A
3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid 3- [5- (4-Aminophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride
Eine Lösung aus 2425 mg (7.3 mmol) 2,2,3,3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3- yl]propansäure und 6549 mg (29 mmol) Zinn(II)chlorid-Dihydrat in 50 ml Ethanol wurden 1 h bei 70°C gerührt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann eingeengt. Die wässrige Phase wurde mit IN Salzsäurelösung versetzt und lyophilisiert. Der Rückstand wurde mit Aceton ausgerührt, filtriert und getrocknet. Der Vorgang wurde nochmals wiederholt. Der vereinigten Rückstände wurden in Dioxan gelöst und mit 3.6 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4N) versetzt, erneut eingeengt und getrocknet. 2547 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 2425 mg (7.3 mmol) of 2,2,3,3-tetrafluoro-3- [5- (4-nitrophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] propanoic acid and 6549 mg (29 mmol) tin (II) chloride dihydrate in 50 ml of ethanol were stirred at 70 ° C for 1 h. The reaction solution was poured into ice-water and adjusted to pH 8 with sodium hydrogencarbonate. The mixture was diluted with water and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases were combined with washed aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and then concentrated. The aqueous phase was treated with 1 N hydrochloric acid solution and lyophilized. The residue was triturated with acetone, filtered and dried. The process was repeated again. The combined residues were dissolved in dioxane and treated with 3.6 ml of hydrogen chloride in dioxane (4N), concentrated again and dried. 2547 mg (91% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 6.83 (d, 2 H), 7.77 (d, 2 H), 14.81 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.27 min; MS (ESIneg): m/z = 303 [M-H-HC1]\ Beispiel 157A 3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3- (4'-{ [l-(ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)propanoyl]amino }- phenyl)-l/ ,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure Ή NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 6.83 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 14.81 (br, s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 0.27 min; MS (ES Ineg): m / z = 303 [MH-HC1] \ Example 157A 3- [5- (4- {[(2S) -2- [[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoyl] -amino} -phenyl) - l /, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid
Eine Lösung aus 150 mg (0.21 mmol) (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(4'-{ [l-(ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'- methylbiphenyl-4-yl)propansäure und 157 mg (0.42 mmol) 3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4- triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid in 3.5 ml Dimethylformamid wurden mit 145 μΐ (0.83 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 95 mg (0.25 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorphosphat versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Die Reaktionslösung wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. 64 mg (28% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 150 mg (0.21 mmol) (2 l of S , ) -2- [[ira] Ä- 4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[l- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid and 157 mg (0.42 mmol) of 3- [5- (4-aminophenyl) -l / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride in 3.5 ml of dimethylformamide were treated with 145 μΐ (0.83 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and 95 mg (0.25 mmol) of N- [(Dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate mixed and stirred for 3 days at RT. The reaction solution was separated by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 64 mg (28% of theory, 92% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 1007 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.13 min; MS (ESIpos): m / z = 1007 [M + H] + .
Beispiel 158A Example 158A
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] -N-(7-fluor- 2-0X0-2, 3-dihydro- 1 ,3-benzoxazol-5-yl)-L-phenylalaninamid 4-Bromo-Na / j / ia - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) -carbonyl] -N- (7-fluoro-2-0X0-2, 3-dihydro - 1, 3-benzoxazol-5-yl) -L-phenylalaninamide
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (2.5 g, 5.14 mmol) und 5-Amino-7-fluor-l,3-benzoxazol-2(3//)-on (1.0 g, 5.65 mmol) in Essigsäureethylester (12 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (2.68 ml, 15 mmol) und 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 8.2 g, 13 mmol) versetzt und dann 9 h unter Reflux gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Ammoniumhydrogencarbonatlösung und wässriger gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 942 mg g (27% d. Th.) der Titel Verbindung . A solution of 4-bromo-N - [(1α-ε-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (2.5 g, 5.14 mmol) and 5-amino 7-Fluoro-1,3-benzoxazol-2 (3 //) -one (1.0 g, 5.65 mmol) in ethyl acetate (12 mL) was treated with N, N-diisopropylethylamine (2.68 mL, 15 mmol) and 2.4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in ethyl acetate, 8.2 g, 13 mmol) and then stirred for 9 h under reflux. The reaction mixture was treated with water, the phases were separated and the aqueous phase extracted three times with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with aqueous saturated ammonium bicarbonate solution and aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The crude product was purified by chromatography via HPLC (Method 11). 942 mg (27% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.71 - 0.91 (m, 2 H), 1.05 - 1.30 (m, 4 H), 1.36 (s, 9 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 3 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 4.49 - 4.63 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 4 H), 7.46 (d, 2 H), 8.12 (d, 1 H), 10.28 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.71-0.91 (m, 2H), 1.05-1.30 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.48-1.58 (m, 1 H), 1.59 - 1.71 (m, 3 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 2.69 - 2.77 (m, 2 H), 2.82 (dd, 1 H), 2.97 (dd, 1 H), 4.49 - 4.63 (m, 1H), 6.71 - 6.83 (m, 1H), 7.16 - 7.30 (m, 4H), 7.46 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 10.28 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 633.2 [M-H]". Beispiel 159A LC-MS (Method 5): R t = 0.83 min; MS (ES Ineg): m / z = 633.2 [MH] " . Example 159A
3-Memyl-N (3S)-2-oxopyrrolidin-3-^ 3-Memyl-N (3S) -2-oxopyrrolidine-3- ^
3-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (500 mg, 1.9 mmol) und (3S)-3-Aminopyrrolidin-2-on (267 mg, 2.7 mmol) wurden in Dimethylformamid (17 ml) gelöst und mit Diisopropylethylamin (1 ml, 5.7 mmol) und 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Ar,Ar,Ai',Ai'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (1.4 g, 3.8 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT und 3 h bei 60°C gerührt und anschließend chromatographisch via Flashchromatographie (Isolera, Laufmittel Dichlormethan/Methanol 95/5 bis 90/10) gereinigt. Man erhielt 656 mg (quant.) der Titel Verbindung. 3-Methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoic acid (500 mg, 1.9 mmol) and (3S) -3-aminopyrrolidin-2-one ( 267 mg, 2.7 mmol) were dissolved in dimethylformamide (17 ml) and treated with diisopropylethylamine (1 mL, 5.7 mmol) and 0- (7-azabenzotriazol-l-yl) -A r, A r, A i ', A i' Tetramethyl uronium hexafluorophosphate (1.4 g, 3.8 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at RT and 3 h at 60 ° C and then purified by flash chromatography chromatography (Isolera, eluent dichloromethane / methanol 95/5 to 90/10). 656 mg (quant.) Of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 344.2 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.02 min; MS (ESIpos): m / z = 344.2 [M + H] + .
Beispiel 160A Example 160A
4'- { [(3lSr)-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamoyl }biphenyl-4-yl)- l-oxopropan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat 4'- {[(3 S r l) -2-oxopyrrolidin-3-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) - l-oxopropan-2-yl] carbamoyl} - cyclohexyl) methyl] carbamate
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl^ -N-(7-fluor- 2-0X0-2, 3-dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (100 mg, 0.15 mmol) und 3-Methyl- N-[(3lS')-2-oxopyrrolidin-3-yl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamid (77 mg, 0.22 mmol) wurden in 1.5 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)- palladium(O) (17 mg, 0.015 mmol), Natriumcarbonat (47 mg, 0.44 mmol) und Wasser (0.22 ml, 12 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt und anschließend chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 34 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung. 4-Bromo-Na / j / ia - [(i-i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl ^ -N- (7-fluoro-2-0X0-2, 3-dihydro -l, 3-benzoxazol-5-yl) -L-phenylalanine amide (100 mg, 0.15 mmol) and 3-methyl-N - [(3 L S ') - 2-oxopyrrolidin-3-yl] -4- (4 , 4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (77 mg, 0.22 mmol) were dissolved in 1.5 ml dimethylsulfoxide and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) (17 mg, 0.015 mmol), sodium carbonate (47 mg, 0.44 mmol) and water (0.22 ml, 12 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C in the microwave (Biotage Initiator) and then purified by chromatography via HPLC (Method 11). 34 mg (30% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.79 min; MS (ESIpos): m/z = 771.5 [M+H]+. Beispiel 161A LC-MS (Method 5): R t = 0.79 min; MS (ESIpos): m / z = 771.5 [M + H] + . Example 161A
3-{5-[4-({ (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-amino}-3- {5- [4 - ({(2 l S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -
3-[4'-(methoxycarbonyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)phenyl]-l/i-l,2,4-triazol-3-yl}-3- [4 '- (methoxycarbonyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoyl} amino) phenyl] -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl} -
2,2,3,3-tetrafluorpropansäure 2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid
(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- [4'- (2S) -2- {[(trans- - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4'-
(methoxycarbonyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (1.35 g, 2.44 mmol) und 3-[5-(4- Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid (1.84 g, 4.9 mmol) wurden in 20 ml Dimethylformamid gelöst und mit N,N-Diisopropylethylamin (2.13 ml, 12.2 mmol) und N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]tri-azolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methyl-methanaminium-hexafluorophosphat (1.4 g, 3.7 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in DMSO aufgenommen, über einen Milliporefilter filtriert und chromatographisch via HPLC (Laufmittel AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)) gereinigt. Man erhielt 690 mg (30% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung. (methoxycarbonyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid (1.35 g, 2.44 mmol) and 3- [5- (4-aminophenyl) -1 / l, 2,4-triazol-3-yl] -2, 2,3,3-Tetrafluoropropanoic acid hydrochloride (1.84 g, 4.9 mmol) was dissolved in 20 ml of dimethylformamide and treated with N, N-diisopropylethylamine (2.13 ml, 12.2 mmol) and N - [(dimethylamino) (3 / i- [l , 2,3] tri-azolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate (1.4 g, 3.7 mmol). The reaction mixture was stirred at RT overnight and concentrated. The residue was taken up in DMSO, filtered through a Millipore filter and chromatographed via HPLC (eluent Acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 690 mg (30% of theory, 90% purity) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 839.2 [M+H]+. Beispiel 162A 4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[3- (2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)-3-oxopropyl] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure LC-MS (Method 1): R t = 1.15 min; MS (ESIpos): m / z = 839.2 [M + H] + . Example 162A 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ({4- [3- (2-carboxy-) 1, 1, 2,2-tetrafluoroethyl) -1H-1,2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
3- { 5- [4-( { (2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl] -amino } - 3-[4'-(methoxycarbonyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)phenyl]-l/i-l,2,4-triazol-3-yl}- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (654 mg, 0.78 mmol) wurde in einem Lösungsmittelgemisch (Tetrahydrofuran/Wasser 3: 1, 12 ml) vorgelegt und mit Lithiumhydroxid-Monohydrat (327 mg, 7.8 mmol) versetzt und für 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäureethylester versetzt, zweimal mit 0.5N wässriger Hydrogenchloridlösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, zweimal mit Essigsäureethylester gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 633 mg (94% d. Th.) der Titel Verbindung . 3- {5- [4- ({(2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- [4 '- (methoxycarbonyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoyl} amino) phenyl] -1 / il, 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid (654 mg, 0.78 mmol) was dissolved in a mixed solvent (tetrahydrofuran / water 3: 1, 12 ml) and treated with lithium hydroxide monohydrate (327 mg, 7.8 mmol) and stirred for 16 h at RT. The reaction mixture was added with ethyl acetate, washed twice with 0.5N aqueous solution of hydrogen chloride and once with saturated sodium chloride aqueous solution, dried over sodium sulfate and concentrated. The precipitated solid was filtered off, washed twice with ethyl acetate and dried under high vacuum. 633 mg (94% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 0.72 - 0.91 (m, 2 H), 1.03 - 1.15 (m, 2 H), 1.22 - 1.29 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 1.48 - 1.58 (m, 1 H), 1.67 (m, 4 H), 2.07 - 2.16 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 6.71 - 6.83 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 4 H), 7.39 (d, 2 H), 7.75 - 7.82 (m, 3 H), 7.85 (s, 1 H), 7.96 (d, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 12.58 - 13.06 (m, 1 H), 15.03 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 0.72-0.91 (m, 2H), 1.03-1.15 (m, 2H), 1.22-1.29 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.48 - 1.58 (m, 1H), 1.67 (m, 4H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.94 ( dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 4.69 - 4.80 (m, 1H), 6.71 - 6.83 (m, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 4 H), 7.39 (d, 2H), 7.75-7.82 (m, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 10.41 (s, 1 H), 12.58 - 13.06 (m, 1H), 15.03 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 825.3 [M+H]+. Beispiel 163A 3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-amino}-3- { 2'-methyl-4'-[( 1 -methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl jpropanoyl] -amino jphenyl)- IH- l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure LC-MS (Method 1): R t = 0.96 min; MS (ESIpos): m / z = 825.3 [M + H] + . Example 163A 3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans - {- {- (or-1-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {2'-methyl 4 '- [(1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] biphenyl-4-ylpropanoyl] amino (jphenyl) -H-I, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3 -tetrafluorpropansäure
4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[3- (2-carboxy-l,l,2,2-tetrafluorethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)-3-oxo-propyl]-2- methylbiphenyl-4-carbonsäure (80 mg, 0.1 mmol) und l-Methylpiperidin-4-amin (22 mg, 0.2 mmol) wurden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit N,N-Diisopropyl-ethylamin (0.05 ml, 0.3 mmol) sowie N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methyl-methanaminium-hexafluorophosphat (55 mg, 0.15 mmol) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 49 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung. 4'- [(2S) -2- {[(trans- - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ({4- [3- (2-carboxy-l, l, 2,2-tetrafluoroethyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxo-propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (80 mg, 0.1 mmol) and 1-Methylpiperidin-4-amine (22 mg, 0.2 mmol) was dissolved in 1 ml of dimethylformamide and treated with N, N-diisopropylethylamine (0.05 ml, 0.3 mmol) and N - [(dimethylamino) (3 / i- [l , 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate (55 mg, 0.15 mmol) and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 49 mg (55% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 921.5 [M+H]+. Beispiel 164A LC-MS (method 1): R t = 0.82 min; MS (ESIpos): m / z = 921.5 [M + H] + . Example 164A
3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans- -{ [(terf-Butoxycarbonyl)airdno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3- (4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)propanoyl] amino jphenyl)- l/i-l,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure 3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans - - {[(terf-butoxycarbonyl) airdno] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4'- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoyl] -amino-phenyl) -l-il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[3- (2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)-3-oxopropyl] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure (80 mg, 0.1 mmol) und N,N-Dimethylcyclohexan-l,4-diamin (28 mg, 0.2 mmol) wurden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit N,N-Diisopropylethylamin (0.05 ml, 0.3 mmol) sowie N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]- N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat (55 mg, 0.15 mmol) versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Milliporefilter filtriert und zweimal über präparative HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 11 mg (11 % d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 949.5 [M+H] Beispiel 165A 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ({4- [3- (2-carboxy-1, 1, 2,2-tetrafluoroethyl) -1 H -1, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (80 mg, 0.1 mmol) and N , N-Dimethylcyclohexan-l, 4-diamine (28 mg, 0.2 mmol) were dissolved in 1 ml of dimethylformamide and treated with N, N-diisopropylethylamine (0.05 ml, 0.3 mmol) and N - [(dimethylamino) (3 / i- l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] - N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate (55 mg, 0.15 mmol) and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified twice by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 11 mg (11% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.83 min; MS (ESIpos): m / z = 949.5 [M + H] Example 165A
4-Brom-AL(iraws-4-hydroxycyclohexyl)-3-methylbenzamid 4-Bromo-A L (iraws-4-hydroxycyclohexyl) -3-methylbenzamide
In 1.40 1 DMF wurden 4-Brom-3-methylbenzoesäure (121.0 g, 562.7 mmol) sowie trans- - Aminocyclohexanol (71.3 g, 618.9 mmol) vorgelegt und mit A^N-Diisopropylethylamin (294.0 ml, 1688.0 mmol) versetzt. Anschließend wurde /Y-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin- 3-yloxy)methyliden]-Ar-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat (320.9 g, 844.0 mmol) portionsweise zugefügt wobei die Reaktionstemperatur mittels Eiskühlung unter 30°C gehalten wurden. Die Reaktionsmischung wurde anschließend in Wasser eingerührt, der Feststoff abgesaugt und mit Wasser nachgewaschen. Der noch feuchte Filterrückstand wurde in Acetonitril verrührt, abgesaugt und mit Acetonitril nachgewaschen. Man erhielt nach Lufttrocknung 157.2 g der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. 4-Bromo-3-methylbenzoic acid (121.0 g, 562.7 mmol) and trans -aminocyclohexanol (71.3 g, 618.9 mmol) were initially charged in 1.40 l of DMF, and A, N-diisopropylethylamine (294.0 ml, 1688.0 mmol) was added. Then Y was / - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -A r-methyl-methanaminium hexafluorophosphate (320.9 g, 844.0 mmol) was added in portions while the reaction temperature was kept below 30 ° C by means of ice cooling. The reaction mixture was then stirred into water, the solid was filtered off with suction and washed with water. The still moist filter residue was stirred in acetonitrile, filtered off with suction and washed with acetonitrile. After air drying, 157.2 g of the title compound were obtained, which was reacted further without further purification.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 0.83 min; MS (ESIpos): m / z = 312 [M + H] + .
Beispiel 166A 4-Biom-N-(trans-4-{ [ieri-butyl(dimethyl)silyl]oxy }cyclohexyl)-3-methylbenzamid Example 166A 4-biome N- (trans-4- {[ieri-butyl (dimethyl) silyl] oxy} cyclohexyl) -3-methylbenzamide
In 3.14 1 Dimethylformamid wurde 4-Brom-AL(iraws-4-hydroxycyclohexyl)-3-methylbenzamid (157.0 g, 502.9 mmol) vorgelegt, mit Imidazol (65.0 g, 955.4 mmol) versetzt und nacheinander Pentafluorphenol (17.2 g. 93.3 mmol) sowie ieri-Butyl(chlor)dimethylsilan (106.1 g, 704.0 mmol) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT nachgerührt, anschließend in Wasser eingerührt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung sowie mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in Petrolether verrührt, der Feststoff abgesaugt und mit Petrolether gewaschen. Man erhielt nach Lufttrocknung 180.2 g der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. 4-Bromo-A L (iraws-4-hydroxycyclohexyl) -3-methylbenzamide (157.0 g, 502.9 mmol) was initially charged in 3.14 l of dimethylformamide, imidazole (65.0 g, 955.4 mmol) was added and pentafluorophenol (17.2 g, 93.3 mmol ) and ieri-butyl (chloro) dimethylsilane (106.1 g, 704.0 mmol). The reaction mixture was stirred for 4 h at RT, then stirred into water and extracted with ethyl acetate. The collected organic phases were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate solution and with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. The residue was stirred in petroleum ether, the The solid was filtered off with suction and washed with petroleum ether. After air drying, 180.2 g of the title compound were obtained, which was reacted further without further purification.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.44 min; MS (ESIpos): m / z = 426 [M + H] + .
Beispiel 167A Ar-(ira«Ä-4-{ [ie^Butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)benzamid Example 167A A r - (ω-δ-4- {[ie, butyl (dimethyl) silyl] oxy} cyclohexyl) -3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan-2-yl) benzamide
In 2.02 1 Dioxan wurde 4-Brom-/V-(ira«Ä-4-{ [ieri-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)-3- methylbenzamid (202.0 g, 473.7 mmol) unter Argon vorgelegt und mit Kaliumacetat (139.5 g, 1420.9 mmol) sowie Bis(pinacolato)diboron (144.3 g, 568.4 mmol) versetzt. Anschließend wurde l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid-Dichlormethankomplex (11.6 g, 14.2 mmol) zugefügt und die Mischung bei 90°C bis zum vollständigen Umsatz gerührt (LC-MS Reaktionskontrolle). Anschließend wurde die Reaktionsmischung bei RT mit Essigsäureethylester verdünnt, durch Kieselgur filtriert und der Filterrückstand mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das gesammelte Filtrat wurde mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde in 1.8 1 Dichlormethan gelöst und mit 300 g Kieselgel (0.04-0.06 μηι) versetzt. Die Mischung wurde abgesaugt und der Rückstand mehrmals mit Dichlormethan gewaschen. Das gesammelte Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand aus 1.0 1 Acetonitril umkristallisiert. Man erhielt so 162.3 g der Titelverbindung, welche ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde. In 2.02 l of dioxane was initially charged 4-bromo / V- (1α-4- {[ieri-butyl (dimethyl) silyl] oxy} cyclohexyl) -3-methylbenzamide (202.0 g, 473.7 mmol) under argon and with potassium acetate (139.5 g, 1420.9 mmol) and bis (pinacolato) diboron (144.3 g, 568.4 mmol) were added. Subsequently, l, r-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride-dichloromethane complex (11.6 g, 14.2 mmol) was added and the mixture was stirred at 90 ° C until complete conversion (LC-MS reaction control). The reaction mixture was then diluted at RT with ethyl acetate, filtered through kieselguhr and the filter residue was washed with ethyl acetate. The collected filtrate was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was dissolved in 1.8 l of dichloromethane and mixed with 300 g of silica gel (0.04-0.06 μηι). The mixture was filtered off with suction and the residue was washed several times with dichloromethane. The collected filtrate was concentrated and the residue recrystallized from 1.0 1 acetonitrile. This gave 162.3 g of the title compound, which was reacted without further purification.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.57 min; MS (ESIpos): m / z = 474 [M + H] + .
Beispiel 168A Example 168A
Methyl-(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-Methyl (2 l r S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-
{4'-[(ira«Ä-4-{ [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4- yljpropanoat {4 '- [(α-α-4- {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} cyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl-propanoate
Methyl-4-brom-A^(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]m Methyl 4-bromo-A ^ (iraws-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) amino] m
phenylalaninat (300 mg, 0.60 mmol), phenylalaninate (300 mg, 0.60 mmol),
methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamid (343 mg, 0.72 mmol) und Natriumcarbonat (192 mg, 1.81 mmol) wurden unter Argon in 3.0 ml DMF und 0.5 ml Wasser vorgelegt. Anschließend wurde l,r-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid- Dichlormethankomplex (49 mg, 0.06 mmol) zugefügt und die Mischung bei 85°C über Nacht geschüttelt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml Essigsäureethylester verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden je einmal mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Kieselgelchromatographie gereinigt (Cyclohexan- Essigsäureethylester-Gradient). Man erhielt 285 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung. Methyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (343mg, 0.72mmol) and sodium carbonate (192mg, 1.81mmol) were added under argon in 3.0ml DMF and 0.5 ml of water submitted. Then, l, r-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) chloride dichloromethane complex (49 mg, 0.06 mmol) was added and the mixture was shaken at 85 ° C overnight. Subsequently, the reaction mixture was diluted with 10 ml of ethyl acetate, acidified with 1M hydrochloric acid and extracted twice with 20 ml of ethyl acetate each time. The collected organic phases were washed once each with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by flash silica gel chromatography (cyclohexane-ethyl acetate gradient). 285 mg (61% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 765 [M+H]+. :H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 8.21-8.09 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.32- 7.20 (m, 5H), 6.81-6.72 (m, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.47-1.04 (m, 16H), 0.90-0.70 (m, 11H), 0.08-0.03 (m, 6H). Beispiel 169A LC-MS (Method 1): R t = 1.47 min; MS (ESIpos): m / z = 765 [M + H] + . : H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 8.21-8.09 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.32- 7.20 (m, 5H), 6.81-6.72 (m, 1H), 4.57-4.48 (m, 1H), 3.79-3.68 (m, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.14-3.05 (m, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H ), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 3H), 1.57-1.48 (m , 1H), 1.47-1.04 (m, 16H), 0.90-0.70 (m, 11H), 0.08-0.03 (m, 6H). Example 169A
(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- { 4'- [(trans- - { [ieri-butyl(dimefhyl)silyl] oxy } cyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4- yljpropansäure (2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {4'- [(trans - - {[ieri-butyl (dimethyl) silyl ] oxy} cyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl-propanoic acid
Memyl-(2^-2-{ [(iraws-4-{ [(ier^butoxycarbo Memyl (2 ^ -2- {[(iraws-4- {[(iper ^ butoxycarbo
{4'-[(ira«Ä-4-{ [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphen^ yljpropanoat (266 mg, 0.35 mmol) wurde in 2.0 ml THF vorgelegt. Anschließend wurde eine Lösung von Lithiumhydroxid (42 mg, 1.74 mmol) in 1.0 ml Wasser zugefügt und die Mischung 1 h bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend eingeengt, der Rückstand mit 20 ml Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure auf pH 3-4 eingestellt und 15 min nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 236 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.  {4 '- [(α'-4- {[tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy} cyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenylpropanoate (266 mg, 0.35 mmol) was initially charged in 2.0 ml of THF. Subsequently, a solution of lithium hydroxide (42 mg, 1.74 mmol) in 1.0 ml of water was added and the mixture stirred for 1 h at RT. The reaction mixture was then concentrated, the residue was diluted with 20 ml of water, adjusted to pH 3-4 with 1M hydrochloric acid and stirred for 15 min. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. 236 mg (86% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 751 [M+H]+. :H-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 8.13 (d, 1H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H), 6.79-6.72 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.47-1.06 (m, 16H), 0.92-0.73 (m, 11H), 0.06 (s, 6H). Beispiel 170A LC-MS (Method 1): R t = 1.41 min; MS (ESIpos): m / z = 751 [M + H] + . : H NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 8.13 (d, 1H), 7.91-7.80 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.31-7.18 (m, 5H) , 6.79-6.72 (m, 1H), 4.44-4.33 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.65-3.54 (m, 1H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.95-2.86 ( m, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.71-1.58 (m, 3H), 1.57-1.48 ( m, 1H), 1.47-1.06 (m, 16H), 0.92-0.73 (m, 11H), 0.06 (s, 6H). Example 170A
Methyl-3-(5-{4-[(2-{ [(iraay-4-{ [(tert-butoxycarbonyl)am Methyl 3- (5- {4 - [(2- {[(iraay-4- {[(tert-butoxycarbonyl) am
3-{4'-[(ira«Ä-4-{ [ieri-butyl(dimethyl)silyl]oxy }cyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4- yl}propanoyl)amino]phenyl}-4/i-l,2,4-triazol-3-yl)-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat  3- {4 '- [(1α'-4- {[ieri-butyl (dimethyl) silyl] oxy} cyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} -propanoyl) -amino] -phenyl} -4 / il , 2,4-triazol-3-yl) -2,2,3,3-tetrafluorpropanoat
(Enantiomerengemisch) (Mixture of enantiomers)
In 500 ml DMF wurden (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3- { 4'- [(trans-4- { [tert-butyl(dimethyl)silyl] oxy } cyclohexyl)carbamoyl] -2'- methylbiphenyl-4-yl}propansäure (28.00 g, 37.33 mmol) sowie Pentafluorphenol (17.18 g. 93.32 mmol) vorgelegt und anschließend 4-Dimethylaminopyridin (0.46 g, 3.73 mmol) zugefügt. Die Mischung wurde auf -18°C gekühlt und mit l-(3-Dimethylaminopropyl)-3- ethylcarbodiimidhydrochlorid (9.30 g, 48.53 mmol) versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf RT erwärmt und über Nacht nachgerührt. Zur Reaktionslösung wurde dann Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-m-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat (13.07 g, 41.06 mmol) hinzugefügt und die Mischung 6 Tage bei RT nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung langsam in 3 1 Wasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Filterrückstand wurde in 250 ml Acetonitril aufgenommen und bei 45°C für 15 min verrührt. Der entstandene Feststoff wurde bei RT abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 23.00 g (59% d. Th.) der Titelverbindung als Enantiomerengemisch. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 1051 [M+H]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 15.16 (br. s., IH), 10.39 (s, IH), 8.19-8.10 (m, 2H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, IH), 7.70-7.65 (m, IH), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 6.80-6.72 (m, IH), 4.78-4.69 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, IH), 3.65- 3.55 (m, IH), 3.16-3.07 (m, IH), 2.99-2.88 (m, IH), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, IH), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.59-1.49 (m, IH), 1.44-1.09 (m, 18H), 0.87 (s, 11H), 0.06 (s, 6H). In 500 ml of DMF were (2 l of S , ) -2- {[(ira-Ä4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {4'- [( trans-4- {[tert -butyl (dimethyl) silyl] oxy} cyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoic acid (28.00 g, 37.33 mmol) and pentafluorophenol (17.18 g, 93.32 mmol) and then 4-dimethylaminopyridine (0.46 g, 3.73 mmol) was added. The mixture was cooled to -18 ° C and treated with 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (9.30 g, 48.53 mmol). The reaction mixture was then warmed to RT and stirred overnight. To the reaction solution was then added methyl 3- [5- (4-aminophenyl) -ml, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate (13.07 g, 41.06 mmol) and the mixture Stirred for 6 days at RT. The reaction mixture was then stirred slowly into 3 l of water, and the precipitate was filtered off and washed with water. The filter residue was taken up in 250 ml of acetonitrile and stirred at 45 ° C for 15 min. The resulting solid was filtered off at RT and dried under high vacuum. This gave 23.00 g (59% of theory) of the title compound as a mixture of enantiomers. LC-MS (Method 1): R t = 1.46 min; MS (ESIpos): m / z = 1051 [M + H] + . Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 15.16 (br.s, IH), 10.39 (s, IH), 8.19-8.10 (m, 2H), 7.98-7.92 (m, 2H), 7.81-7.75 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, IH), 7.70-7.65 (m, IH), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.29-7.18 (m, 3H), 6.80-6.72 (m , IH), 4.78-4.69 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 3.80-3.68 (m, IH), 3.65-3.55 (m, IH), 3.16-3.07 (m, IH), 2.99-2.88 (m, IH), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, IH), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.59 -1.49 (m, IH), 1.44-1.09 (m, 18H), 0.87 (s, 11H), 0.06 (s, 6H).
Beispiel 171A Example 171A
Methyl-3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- amino } -3- { 4'- [(trans-4- { [ieri-butyl(dimethyl)silyl] oxy } cyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl- 4-yl}propanoyl]amino}phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat (Enantiomer 1) Methyl 3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans- - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3- {4'- [ (trans-4- {[ieri-butyl (dimethyl) silyl] oxy} cyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazole-3- yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate (enantiomer 1)
Enantiomerentrennung von 18 g des Enantiomerengemisches aus Beispiel 170A ergab 6.68 g der Titelverbindung Beispiel 171A (Enantiomer 1). Enantiomer separation of 18 g of the enantiomeric mixture from Example 170A gave 6.68 g of the title compound, Example 171A (Enantiomer 1).
Chirale analytische HPLC: Rt = 6.94 min; >98% ee. Spezifische Drehung: [a] = 39.5° (c = 0.447 g/100 ml, Methanol, 20°C, 589 nm). Chiral analytical HPLC: R t = 6.94 min; > 98% ee. Specific rotation: [a] = 39.5 ° (c = 0.447 g / 100 ml, methanol, 20 ° C, 589 nm).
Trennmethode (SFC): Säule: Chiralpak OD-1 20 μιη 400 mm x 50 mm; Eluent: 65% Kohlendioxid, 35% Methanol; Temperatur: 20°C; Fluss: 400 g/min; Druck: 80 bar; UV-Detektion: 210 nm. Analytik (SFC): Säule: IC-3 5 μηι 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 70% Kohlendioxid, 30% Ethanol; Temperatur: 40°C; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Separation method (SFC): Column: Chiralpak OD-1 20 μιη 400 mm x 50 mm; Eluent: 65% carbon dioxide, 35% methanol; Temperature: 20 ° C; Flow: 400 g / min; Pressure: 80 bar; UV detection: 210 nm. Analysis (SFC): Column: IC-3 5 μηι 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 70% carbon dioxide, 30% ethanol; Temperature: 40 ° C; Flow: 3 ml / min; UV detection: 210 nm.
Beispiel 172A Example 172A
Methyl-3-[5-(4-{ [(2R)-2-{ [(trans-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- amino } -3- { 4'- [(trans-4- { [ieri-butyl(dimethyl)silyl] oxy } cyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl- 4-yl}propanoyl]amino}phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat (Enantiomer 2) Methyl 3- [5- (4- {[(2R) -2- {[(trans-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3- {4'- [(trans-4- {[ieri-butyl (dimethyl) silyl] oxy} cyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazole-3 -yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate (enantiomer 2)
Enantiomerentrennung von 18 g des Enantiomerengemisches aus Beispiel 170A ergab 6.57 g der Titelverbindung Beispiel 172A (Enantiomer 2). Chirale analytische HPLC: Rt = 15.64 min; >98% ee. Enantiomer separation of 18 g of the enantiomeric mixture from Example 170A gave 6.57 g of the title compound Example 172A (enantiomer 2). Chiral analytical HPLC: R t = 15.64 min; > 98% ee.
Trennmethode (SFC): Säule: Chiralpak OD-1 20 μιη 400 mm x 50 mm; Eluent: 65% Kohlendioxid, 35% Methanol; Temperatur: 20°C; Fluss: 400 g/min; Druck: 80 bar; UV-Detektion: 210 nm. Separation method (SFC): Column: Chiralpak OD-1 20 μιη 400 mm x 50 mm; Eluent: 65% carbon dioxide, 35% methanol; Temperature: 20 ° C; Flow: 400 g / min; Pressure: 80 bar; UV detection: 210 nm.
Analytik (SFC): Säule: IC-3 5 μιη 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 70% Kohlendioxid, 30% Ethanol; Temperatur: 40°C; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Beispiel 173A Analysis (SFC): Column: IC-3 5 μιη 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 70% carbon dioxide, 30% ethanol; Temperature: 40 ° C; Flow: 3 ml / min; UV detection: 210 nm. Example 173A
3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3- 3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans- - {[(ethenylbutoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-
yl}propanoyl]amino }phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure yl} propanoyl] amino} phenyl) -4 / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid
Methyl-3-{5-[4-({4-brom-Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbon^ L-phenylalanyl}amino)phenyl]-4/i-l,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat (9.9 g, 12.7 mmol) und N-(trans-4-{ [ieri-Butyl(dimefhyl)silyl]oxy }cyclohexyl)-3-methyl-4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamid (9 g, 19 mmol) wurden in 150 ml Dimethylformamid gelöst und mit wässriger Natriumcarbonatlösung (2M, 32 ml, 63 mmol) versetzt und entgast. Nach Zugabe von 1 g (1.27 mmol) l, l' -Bis(diphenylphosphino)ferrocen- palladium(II)chlorid wurde das Reaktionsgemisch für 4 h bei 85°C gerührt. Es wurden wässrige Natriumcarbonatlösung (2M, 12.6 ml, 25 mmol) und 0.1 g (0.13 mmol) 1, 1' - Bis(diphenylphosphino)ferrocen-palladium(II)chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 2 h bei 85°C gerührt. Es wurde in Wasser verrührt, mit verdünnter Essigsäure auf pH 4 gestellt und Essigsäureethylester zugegeben bis das Produkt ausgefallen war. Der Rückstand wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester und Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 5.7 g (43% d. Th.) der Titelverbindung. Methyl 3- {5- [4 - ({4-bromo-A r - [(1α-ε-4- {[(ω-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbon-L-phenylalanyl} -amino) -phenyl] -4 / il, 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate (9.9 g, 12.7 mmol) and N- (trans-4- {[ieri-butyl (dimethyl) silyl] oxy} cyclohexyl) -3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolan-2-yl) benzamide (9 g, 19 mmol) were dissolved in 150 ml of dimethylformamide and washed with aqueous sodium carbonate solution (2M, 32 ml, 63 mmol) and degassed. After addition of 1 g (1.27 mmol) of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene palladium (II) chloride, the reaction mixture was stirred at 85 ° C. for 4 h. Aqueous sodium carbonate solution (2M, 12.6 ml, 25 mmol) and 0.1 g (0.13 mmol) of 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene-palladium (II) chloride were added and the reaction mixture was stirred at 85 ° C. for 2 h. It was stirred in water, adjusted to pH 4 with dilute acetic acid and ethyl acetate added until the product had precipitated. The residue was filtered off, washed with ethyl acetate and water and dried under high vacuum. 5.7 g (43% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 19): Rt = 6.86 min; MS (ESIpos): m/z = 1036.5 [M+H]+. Beispiel 174A LC-MS (Method 19): R t = 6.86 min; MS (ESIpos): m / z = 1036.5 [M + H] + . Example 174A
3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans- - {[(ethenylbutoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-
(4'-{ [(3R,5S)-5-(hydroxymethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4- yl)propanoyl]arrüno }phenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (4 '- {[(3R, 5S) -5- (hydroxymethyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoyl] -borono-phenyl) -LH-1, 2 , 4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[3- (2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)-3-oxo-propyl] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.12 mmol) und (3R,5S)-3-Amino-5- (hydroxymethyl)pyrrolidin-2-on-Hydrochlorid (24 mg, 0.15 mmol) wurden in 0.74 ml Dimethylformamid gelöst und mit N,N-Diisopropyl-ethylamin (0.06 ml, 0.36 mmol) sowie N- [(Dimethylamino)(3/i-[ 1,2,3] triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat (69 mg, 0.18 mmol) versetzt und 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 22 mg (5% d. Th.) der Titel Verbindung. 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ({4- [3- (2-carboxy-1, 1, 2,2-tetrafluoroethyl) -1 H -1, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxo-propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100 mg, 0.12 mmol). and (3R, 5S) -3-amino-5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-2-one hydrochloride (24 mg, 0.15 mmol) was dissolved in 0.74 mL dimethylformamide and washed with N, N-diisopropyl-ethylamine (0.06 mL, 0.36 mmol) and N- [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate (69 mg, 0.18 mmol) and stirred for 2 h at RT. The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 22 mg (5% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 937.6 [M+H]+. Beispiel 175A LC-MS (Method 1): R t = 0.83 min; MS (ESIpos): m / z = 937.6 [M + H] + . Example 175A
3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3- (4'- { [ 1 -(ieri-butoxycarbonyl)-3,3-dimethylpiperidin-4-yl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4- yl)propanoyl]arnino }phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure 3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans - - {[(4-butoxy) -carbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl] -amino} -3- (4'- {1 - (ieri-butoxycarbonyl) -3,3-dimethylpiperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) propanoyl] arnino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] - 2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[3- (2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)-3-oxo-propyl] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure (253 mg, 0.31 mmol) und ieri-Butyl-4-amino-3,3- dimethylpiperidin-l-carboxylat (140 mg, 0.61 mmol) wurden in 2.5 ml Dimethylformamid gelöst und mit N,N-Diisopropyl-ethylamin (0.21 ml, 1.2 mmol) sowie N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat (175 mg, 0.46 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 157 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 16): Rt = 13.03 min; MS (ESIpos): m/z = 1035.495 [M+H] Beispiel 176A 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ({4- [3- (2-carboxy-1, 1, 2,2-tetrafluoroethyl) -1 H -1, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxo-propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (253 mg, 0.31 mmol). and ieri-butyl-4-amino-3,3-dimethylpiperidine-1-carboxylate (140 mg, 0.61 mmol) were dissolved in 2.5 ml of dimethylformamide and washed with N, N-diisopropyl-ethylamine (0.21 ml, 1.2 mmol) and N- [(Dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate (175 mg, 0.46 mmol) was added and 18 Stirred at RT. The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 157 mg (42% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 16): R t = 13.03 min; MS (ESIpos): m / z = 1035,495 [M + H] Example 176A
3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] 3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl]
(2'-methyl-4'- { [( 1 -methylpiperidin-4-yl)methyl] carbamoyl }biphenyl-4- yl)propanoyl]amino }phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (2'-methyl-4'-{[(1-methylpiperidin-4-yl) methyl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) propanoyl] amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl ] -2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[3- (2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)-3-oxo-propyl] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.12 mmol) und l-(l-Methylpiperidin-4-yl)methanamin (19 mg, 0.15 mmol) wurden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit N,N-Diisopropyl-ethylamin (0.08 ml, 0.49 mmol) sowie iV-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3- yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat (69 mg, 0.18 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Milhporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 65 mg (35% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 17): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 935.445 [M+H] 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ({4- [3- (2-carboxy-1, 1, 2,2-tetrafluoroethyl) -1 H -1, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxo-propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100 mg, 0.12 mmol). and 1- (1-methylpiperidin-4-yl) methanamine (19 mg, 0.15 mmol) were dissolved in 1 ml of dimethylformamide and washed with N, N-diisopropylethylamine (0.08 ml, 0.49 mmol) and iV - [(dimethylamino) ( 3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate (69 mg, 0.18 mmol) and stirred for 18 h at RT. The reaction mixture was filtered through a Milhporefilter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 65 mg (35% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (method 17): R t = 1.05 min; MS (ESIpos): m / z = 935,445 [M + H]
Beispiel 177A ie^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2^-3-{2'-methyl-4'-[(l-methylpiperidin-4-yl)carbamoy Example 177A. Butyl - [(ira-i-4- {[(2 ^ -3- {2'-methyl-4 '- [(1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl
oxo-l-({4-[3-(l J,2,2-tetrafluor-3-hydroxypropyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl }arnino)propan-2- y 1] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat oxo-l - ({4- [3- (1 J, 2,2-tetrafluoro-3-hydroxypropyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} arnino) propan-2-y 1 ] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- ({4-[3-(l, l,2,2-tetrafluor-3-hydroxypropyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)propyl]-2- methylbiphenyl-4-carbonsäure (80 mg, 0.1 mmol) und l-Methylpiperidin-4-amin (17 mg, 0.15 mmol) wurden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit N,N-Diisopropyl-ethylamin (0.05 ml, 0.30 mmol) sowie N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methyl-methanaminium-hexafluorophosphat (56 mg, 0.15 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 57 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 907.5 [M+H] Beispiel 178A ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2S)-3-{4'-[(ira«5-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4- yl}-l-oxo-l-({4-[3-(l,l,2,2-tetrafluor-3-hydroxypropyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)- propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat 4'- [(2S) -2- {[(trans- - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- ({4- [3- (l, 1, 2,2-tetrafluoro-3-hydroxypropyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (80 mg, 0.1 mmol) and 1 Methylpiperidin-4-amine (17 mg, 0.15 mmol) was dissolved in 1 ml of dimethylformamide and treated with N, N-diisopropylethylamine (0.05 ml, 0.30 mmol) and N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate (56 mg, 0.15 mmol) and stirred at RT for 18 h. The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 57 mg (55% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (method 1): R t = 0.82 min; MS (ESIpos): m / z = 907.5 [M + H] Example 178A ieri-butyl - [(ira «5-4- {[(2S) -3- {4 '- [(ira «5-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} -1 -oxo-l - ({4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoro-3-hydroxypropyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) propane-2 yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
4'-[(25)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino} -3-oxo-3- ({4-[3-(l,l,2,2-tetrafluor-3-hydroxypropyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)propyl]-2- methylbiphenyl-4-carbonsäure (80 mg, 0.1 mmol) und iraws-4-Aminocyclohexanol (17 mg, 0.15 mmol) wurden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit NN-Diisopropyl-ethylamin (0.05 ml, 0.3 mmol) sowie Ar-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N- methyl-methanaminium-hexafluorophosphat (56 mg, 0.15 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 61 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt =1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 808.5 [M+H] Beispiel 179A 4 '- [(25) -2- {[(α-α-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- ({4- [3- (1, l, 2,2-tetrafluoro-3-hydroxypropyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (80 mg, 0.1 mmol and iraws-4-aminocyclohexanol (17 mg, 0.15 mmol) were dissolved in 1 ml of dimethylformamide and treated with N, N-diisopropylethylamine (0.05 ml, 0.3 mmol) and A r - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate (56 mg, 0.15 mmol) and stirred at RT for 18 h. The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). This gave 61 mg (59% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m / z = 808.5 [M + H] Example 179A
3-[3-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-3- [3- (4- {[(2S) -2- {[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-
(3'-fluor-4'-{ [(3R)-2-oxopiperidin-3-yl] carte (3'-fluoro-4 '- {[(3R) -2-oxopiperidin-3-yl] carte
l,2,4-triazol-5-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure l, 2,4-triazol-5-yl] -2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid
4'-[(2S)-2- { [(ira«i-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[5- (2-carboxy-l ,l,2,2-tetrafluorethyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]phenyl}amino)-3-oxopropyl]-3- fluorbiphenyl-4-carbonsäure (135 mg, 0.16 mmol) und (3R)-3-Aminopiperidin-2-on (24 mg, 0.21 mmol) wurden in 4.6 ml Dimethylformamid gelöst und mit A^N-Diisopropyl-ethylamin (0.09 ml, 0.49 mmol) sowie Ar-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-Ai- methyl-methanaminium-hexafluorophosphat (92 mg, 0.24 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 52 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung. 4 '- [(2S) -2- {[(i-i-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {4- [5- (2-carboxy -l, l, 2,2-tetrafluoroethyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid (135 mg, 0.16 mmol). and (3R) -3-aminopiperidin-2-one (24mg, 0.21mmol) were dissolved in 4.6mL dimethylformamide and acidified with A ^ N -diisopropyl-ethylamine (0.09mL, 0.49mmol) and A r - [(dimethylamino) ( 3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -A i - methyl-methanaminium hexafluorophosphat (92 mg, 0.24 mmol) and stirred for 18 h at RT , The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 52 mg (26% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 925.3 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 0.91 min; MS (ESIpos): m / z = 925.3 [M + H] + .
Beispiel 180A Example 180A
3-[3-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-3- [3- (4- {[(2S) -2- {[(trans- - {[(ethenylbutoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-
{3'-fluor-4'-[(iraws-4-hydroxycyclohexyl^ {3'-fluoro-4 '- [(4-hydroxycyclohexyl-iraws ^
l,2,4-triazol-5-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure l, 2,4-triazol-5-yl] -2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[5- (2-carboxy-l,l,2,2-tetrafluorethyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]phenyl}amino)-3-oxopropyl]-3- fluorbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.12 mmol) und iraws-4-Aniinocyclohexanol (18 mg, 0.16 mmol) wurden in 3.3 ml Dimethylformamid gelöst und mit A^N-Diisopropyl-ethylamin (0.06 ml, 0.36 mmol) sowie Ar-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-Ai- methyl-methanaminium-hexafluorophosphat (69 mg, 0.18 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 17 mg der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 926.7 [M+H]+. 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ({4- [5- (2-carboxy-l, l, 2,2-tetrafluoroethyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -3-fluorobiphenyl-4-carboxylic acid (100 mg, 0.12 mmol) and iraws- 4-Aniinocyclohexanol (18 mg, 0.16 mmol) was dissolved in 3.3 ml of dimethylformamide and extracted with A ^ N-diisopropyl-ethylamine (0.06 ml, 0.36 mmol) and A r - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2] 3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -A i - methyl-methanaminium hexafluorophosphate (69 mg, 0.18 mmol) and stirred for 18 h at RT. The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 17 mg of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.99 min; MS (ESIpos): m / z = 926.7 [M + H] + .
Beispiel 181A Example 181A
3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3- {2'-methyl-4'-[methyl(l-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl}propanoyl]am3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {2'-methyl-4 '- [methyl (l-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} propanoyl] am
-l,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure  -l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid
4'-[(2S)-2- { [(trans-A- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[5- (2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]phenyl }amino)-3-oxopropyl] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.12 mmol) und Ar,l-Dimethylpiperidin-4-amin (18.6 mg, 0.15 mmol) wurden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit A^N-Diisopropyl-ethylamin (0.08 ml, 0.49 mmol) sowie Ar-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]- N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat (69 mg, 0.18 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 26 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 935.5 [M+H] Beispiel 182A 4 '- [(2S) -2- {[(trans-A- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ({4- [5- (2-carboxy-1 , 1, 2,2-tetrafluoroethyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100 mg, 0.12 mmol) and A r , l-Dimethylpiperidin-4-amine (18.6 mg, 0.15 mmol) was dissolved in 1 ml of dimethylformamide and extracted with A ^ N-diisopropyl-ethylamine (0.08 ml, 0.49 mmol) and A r - [(dimethylamino) (3 / i - [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] - N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate (69 mg, 0.18 mmol) and stirred for 18 h at RT. The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 26 mg (20% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (method 1): R t = 0.82 min; MS (ESIpos): m / z = 935.5 [M + H] Example 182A
3-{5-[4-({ (25)-2-{ [(ira«i-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl] 3- {5- [4 - ({(25) -2- {[(ira-i-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl]
[4'-( { 2- [4-(dimethylamino)piperidin- 1 -yl] -2-oxoethyl }carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4- yl]propanoyl }amino)phenyl] -AH- l,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure [4 '- ({2- [4- (dimethylamino) piperidine-1-yl] -2-oxo-ethyl} carbamoyl) -2'-methyl-biphenyl-4-yl] -propanoyl-amino) -phenyl] -AH-1, 2, 4-triazol-3-yl} -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[5- (2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]phenyl }amino)-3-oxopropyl] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure (110 mg, 0.13 mmol) und 2-Amino-l-[4-(dimethylamino)piperidin- l-yl]ethanon (29.6 mg, 0.16 mmol) wurden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit N,N- Diisopropyl-ethylamin (0.09 ml, 0.53 mmol) sowie Ar-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-Ar-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat (76 mg, 0.2 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 66.8 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 992.6 [M+H] Beispiel 183A 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ({4- [5- (2-carboxy-1 , 1, 2,2-tetrafluoroethyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (110 mg, 0.13 mmol) and 2 Amino-1- [4- (dimethylamino) piperidin-1-yl] ethanone (29.6 mg, 0.16 mmol) was dissolved in 1 ml of dimethylformamide and washed with N, N-diisopropylethylamine (0.09 ml, 0.53 mmol) and A r - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -A r-methyl-methanaminium hexafluorophosphate (76 mg, 0.2 mmol) and stirred at RT for 18 h. The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 66.8 mg (43% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.78 min; MS (ESIpos): m / z = 992.6 [M + H] Example 183A
3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3- (4'-{ [l-(ieri-butoxycarbonyl)octahydrocyclopenta[b]pyrrol-4-yl]carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4- yl)propanoyl]arnino }phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure 3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans- - {[(eta] butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[l- (ieri-butoxycarbonyl) octahydrocyclopenta [b] pyrrol-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) propanoyl] arnino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2 , 2,3,3-tetrafluoro propanoic acid
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[3- (2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)-3-oxo-propyl] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure (110 mg, 0.13 mmol) und ieri-Butyl-4-aminohexahydrocyclo- penta[b]pyrrol-l(2//)-carboxylat (36.2 mg, 0.16 mmol) wurden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit A^N-Diisopropyl-efhylamin (0.09 ml, 0.53 mmol) sowie N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-Ar-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat (76 mg, 0.2 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 26 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 1033.7 [M+H] Beispiel 184A 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ({4- [3- (2-carboxy-1 1,1,2,2-tetrafluoroethyl) -1 H -1,2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxo-propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (110 mg, 0.13 mmol and iperi-butyl-4-aminohexahydrocyclopenta [b] pyrrole-1 (2 //) -carboxylate (36.2 mg, 0.16 mmol) were dissolved in 1 ml of dimethylformamide and extracted with A 1 N-diisopropyl-ethylamine (0.09 ml, 0:53 mmol) and N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -A r-methyl-methanaminium hexafluorophosphate (76 mg , 0.2 mmol) and stirred for 18 h at RT. The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 26 mg (15% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 1.17 min; MS (ESIpos): m / z = 1033.7 [M + H] Example 184A
3-{5-[4-({ (2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ier^Butoxycarb 3- {5- [4 - ({(2S) -2- {[(iraws-4- {[(^ ^ Butoxycarb
[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl }amino)phenyl] -AH- l,2,4-triazol-3-yl } - [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoyl} amino) phenyl] -AH-l, 2,4-triazol-3-yl} -
2,2,3,3-tetrafluorpropansäure 2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[3- (2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)-3-oxo-propyl] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.12 mmol) und Propan-2-amin (8.6 mg, 0.15 mmol) wurden in 1 ml Dimethylformamid gelöst und mit A^N-Diisopropyl-efhylamin (0.08 ml, 0.49 mmol) sowie Ar-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-Ai- methyl-methanaminium-hexafluorophosphat (69 mg, 0.18 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 25 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 13): Rt = 3.02 min; MS (ESIpos): m/z = 866.5 [M+H] Beispiel 185A ier^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2^-3-{2^6'-dimethoxy-4'-[(l-methylpiperidin-4-yl)carbamo 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ({4- [3- (2-carboxy-1 1,1,2,2-tetrafluoroethyl) -1 H -1,2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxo-propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100 mg, 0.12 mmol ) and propan-2-amine (8.6 mg, 0.15 mmol) were dissolved in 1 ml of dimethylformamide and acidified with A ^ N-diisopropyl-efhylamine (0.08 ml, 0.49 mmol) and A r - [(dimethylamino) (3 / i- l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -A i - methyl-methanaminium hexafluorophosphate (69 mg, 0.18 mmol) and stirred for 18 h at RT. The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 25 mg (17% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 13): R t = 3.02 min; MS (ESIpos): m / z = 866.5 [M + H] Example 185A is Butyl - [(ira-i-4- {[(2 ^ -3- {2, 6'-dimethoxy-4 '- [(1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl
yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] - carbamat yl} - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
4'- [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2,6-dimethoxybiphenyl-4-carbonsäure (300 mg, 60%ig, 0.25 mmol) und 4-Amino-N-methylpiperidin (56 mg, 0.50 mmol) wurden in 4.5 ml Dimethylformamid vorgelegt, mit N,N-Diisopropylethylamin (0.13 ml, 0.74 mmol) sowie 1- [Bis(dimethylamino)methylen]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid hexafluoro-phosphat (141 mg, 0.37 mmol) versetzt und die Mischung bei RT 3 Tage stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und mit IM Salzsäure angesäuert. Die so erhaltene Suspension wurde mit 20 ml Essigsäureethylester verdünnt, anschließend filtriert und der Filterrückstand im Hochvakuum getrocknet. Der Feststoff wurde in Acetonitril/DMSO aufgenommen, filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 68 mg (34% d. Th.) der Titel Verbindung . 4'- [(2S) -2- {[(trans- - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazole -5-yl) phenyl] amino} propyl] -2,6-dimethoxybiphenyl-4-carboxylic acid (300mg, 60%, 0.25mmol) and 4-amino-N-methylpiperidine (56mg, 0.50mmol) were added in 4.5 ml of dimethylformamide, with N, N-diisopropylethylamine (0.13 ml, 0.74 mmol) and 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H, l, 2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium-3-oxide hexafluoro phosphate (141 mg, 0.37 mmol) and the mixture allowed to stand at RT for 3 days. The reaction mixture was diluted with 20 ml of water and acidified with 1M hydrochloric acid. The resulting suspension was diluted with 20 ml of ethyl acetate, then filtered and the filter residue dried under high vacuum. The solid was taken up in acetonitrile / DMSO, filtered and the filtrate was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 68 mg (34% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 825 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 0.77 min; MS (ESIpos): m / z = 825 [M + H] + .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 10.20 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.01- 3.88 (m, 1H), 3.69 (s, 6H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 3H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.80-1.52 (m, 6H), 1.37 (s, 1.32-1.11 (m, 3H), 0.91-0.76 (m, 2H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 10.20 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.93 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.17 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.01- 3.88 (m, 1H), 3.69 ( s, 6H), 3.23-3.16 (m, 2H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 3H), 2.60-2.54 (m, 2H), 2.18-2.07 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.80-1.52 (m, 6H), 1.37 (s, 1.32-1.11 (m, 3H ), 0.91-0.76 (m, 2H).
Beispiel 186A Example 186A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-ox { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2,6-dimethoxybiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-ox {[4- (2 / i-tetrazole-5 -yl) phenyl] amino} propyl] -2,6-dimethoxybiphenyl-4-carboxylic acid
4-Brom-ALa/ j/ia-[(iraws-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]m 4-Bromo-A L a / j / ia - [(iraws-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] m
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1.00 g, 1.60 mmol) aus Beispiel 4A, Tetrahydroxy- diboran (286 mg, 3.19 mmol) und 2'-(Az iidyl-kappa-N-)bip enyl-2-yl-kappaC2] [di-(3s,5s,Ts)- adamantan-l-yl(butyl)phosphoranyl](methanesulfonatato-/ca j ja-0-)palladium (116 mg, 0.16 mmol) wurden unter Argon in 12.0 ml Methanol vorgelegt. Anschließend wurde N,N- Diisoproylethylamin (0.83 ml, 4.79 mmol) zugefügt und die Mischung 2 h bei 50°C geschüttelt. Anschließend wurden bei RT 6.38 ml IM wässrige Kaliumphosphatlösung sowie 4-Brom-3,5- dimethoxybenzoesäure (417 mg, 1.60 mmol) zugegeben und die Mischung 3 Tage bei 50°C geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend durch Celite filtriert und der Filterrückstand mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde zur Hälfte eingeengt, mit IM Salzsäure angesäuert, der entstandene Feststoff abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 1.07 g Rohprodukt (80% Reinheit), welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde. tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (1.00 g, 1.60 mmol) from Example 4A, tetrahydroxy-diborane (286 mg, 3.19 mmol) and 2 '- (azidyl-kappa-N-) biphenyl-2 -yl-kappaC2] [di- (3s, 5s, ts) -adamantan-1-yl (butyl) phosphoranyl] (methanesulfonatato / ca j yes-0) palladium (116 mg, 0.16 mmol) were dissolved under argon in 12.0 ml of methanol submitted. Subsequently, N, N-diisopropylethylamine (0.83 ml, 4.79 mmol) was added and the mixture was shaken at 50 ° C. for 2 h. Subsequently, 6.38 ml of 1M aqueous potassium phosphate solution and 4-bromo-3,5-dimethoxybenzoic acid (417 mg, 1.60 mmol) were added at RT and the mixture was shaken at 50 ° C. for 3 days. The reaction mixture was then filtered through Celite and the filter residue washed with methanol. The filtrate was concentrated by half, acidified with 1M hydrochloric acid, the resulting solid was filtered off and dried under high vacuum. This gave 1.07 g of crude product (80% purity), which was reacted without further purification.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 727 [M+H]+. Beispiel 187A LC-MS (Method 1): R t = 0.92 min; MS (ESIpos): m / z = 727 [M + H] + . Example 187A
ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3,5-difluorbiphenyl-4-yl}carbony amino] piperidin- 1 -carboxy lat ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo-3 {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -3,5-difluorobiphenyl-4-yl} carbonyl amino] piperidine-1-carboxy lat
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3,5-difluorbiphenyl-4-carbonsäure (70 mg, 0.10 mmol) wurde in 1.0 ml DMF vorgelegt und ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat (40 mg, 0.20 mmol) sowie N,N-Diisopropylethylamin (0.05 ml, 0.30 mmol) zugefügt. Anschließend wurde 1- [Bis(dimethylamino)methylen]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid hexafluoro-phosphat (57 mg, 0.15 mmol) zugefügt und die Mischung über Nacht bei RT geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt und abfiltriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 43 mg (88% d. Th.) der Titel Verbindung. 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2/4) tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -3,5-difluorobiphenyl-4-carboxylic acid (70 mg, 0.10 mmol) was initially charged in 1.0 ml of DMF and ieri-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate (40 mg , 0.20 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.05 ml, 0.30 mmol) were added. Then, 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,3,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (57 mg, 0.15 mmol) was added and the mixture was added overnight RT shaken. The reaction mixture was diluted with water, acidified with 1M hydrochloric acid and extracted twice with 20 ml each of ethyl acetate. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was triturated with acetonitrile and filtered off. The crude product thus obtained was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 43 mg (88% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 886 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.11 min; MS (ESIpos): m / z = 886 [M + H] + .
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 16.71 (br. s., 1H), 10.45 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.80-6.71 (m, 1H), 4.76- 4.66 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 1H), 3.01-2.85 (m, 3H), 2.79- 2.71 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 5H), 1.32-1.08 (m, 5H), 0.92- 0.73 (m, 2H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 16.71 (br, s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.99 (i.e. , 2H), 7.82 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 6.80-6.71 (m, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 1H), 3.01-2.85 (m, 3H), 2.79- 2.71 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 5H), 1.32-1.08 (m, 5H), 0.92-0.73 (m, 2H ).
Beispiel 188A Example 188A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3,5-difluorbiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (1 / tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -3,5-difluoro-biphenyl-4-carboxylic acid
Memyl-4'-[(2^-2-{ [(iraws-4-{ [(fer^butoxycaA Memyl-4 '- [(2 ^ -2- {[(iraws-4- {[(fer ^ butoxycaA
3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3,5-difluorbiphenyl-4-carboxylat (43 mg, 0.06 mmol) wurde in 1.0 ml THF vorgelegt, anschließend eine Lösung von Lithiumhydroxid (29 mg, 1.20 mmol) in 0.5 ml Wasser zugefügt und die Mischung über Nacht bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit 10 ml Wasser verdünnt und mit IM Salzsäure angesäuert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 36 mg der Titelverbindung als Rohprodukt (90% Reinheit), welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 704 [M+H]+. 3-Oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -3,5-difluorobiphenyl-4-carboxylate (43 mg, 0.06 mmol) was initially charged in 1.0 ml of THF , then a solution of lithium hydroxide (29 mg, 1.20 mmol) in 0.5 ml of water was added and the mixture was stirred overnight at RT. The reaction mixture was then diluted with 10 ml of water and acidified with 1M hydrochloric acid. The resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. This gave 36 mg of the title compound as a crude product (90% purity), which was reacted without further purification. LC-MS (Method 1): R t = 0.99 min; MS (ESIpos): m / z = 704 [M + H] + .
Beispiel 189A Example 189A
Methyl-4'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }- 3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3,5-difluorbiphenyl-4-carboxylat Methyl 4 '- [(2 l r S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3- {[ 4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -3,5-difluoro-biphenyl-4-carboxylate
4-Brom-ALa/ j/ia-[(iraws-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]m 4-Bromo-A L a / j / ia - [(iraws-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] m
tetrazol-5-yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (250 mg, 0.40 mmol) aus Beispiel 4A, Tetrahydroxy- diboran (107 mg, 1.20 mmol) und 2'-(Az iidyl-kappa-N-)bip enyl-2-yl-kappaC2] [di-(3s,5s,Ts)- adamantan-l-yl(butyl)phosphoranyl](methanesulfonatato-/ca j ja-0-)palladium (29 mg, 0.04 mmol) wurden unter Argon in 5.0 ml Methanol vorgelegt. Anschließend wurde A^N-Diisoproylethylamin (0.21 ml, 1.20 mmol) zugefügt und die Mischung 3 h bei 50°C nachgerührt. Anschließend wurden bei RT 1.20 ml IM wässrige Kaliumphosphatlösung sowie Methyl-4-brom-2,6-difluorbenzoat (100 mg, 0.40 mmol) zugegeben und die Mischung über Nacht bei 50°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend mit 10 ml Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert und der entstandene Feststoff abfiltriert. Der Filterrückstand wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 46 mg Rohprodukt (90% Reinheit), welches ohne weitere Reinigung umgesetzt wurde. tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (250 mg, 0.40 mmol) from Example 4A, tetrahydroxy-diborane (107 mg, 1.20 mmol) and 2 '- (azidamido-Kappa-N-) biphenyl-2 -yl-kappaC2] [di- (3s, 5s, ts) -adamantan-1-yl (butyl) phosphoranyl] (methanesulfonatato / ca j yes-0) palladium (29 mg, 0.04 mmol) were dissolved under argon in 5.0 ml of methanol submitted. Subsequently, A 1 N-diisopropylethylamine (0.21 ml, 1.20 mmol) was added and the mixture was stirred at 50 ° C. for 3 h. Subsequently, 1.20 ml of 1M aqueous potassium phosphate solution and also methyl 4-bromo-2,6-difluorobenzoate (100 mg, 0.40 mmol) were added at RT and the mixture was stirred at 50 ° C. overnight. The reaction mixture was then diluted with 10 ml of water, acidified with 1M hydrochloric acid and the resulting solid filtered off. The filter residue was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). This gave 46 mg of crude product (90% purity), which was reacted without further purification.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 718 [M+H]+. :H-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 16.65 (br. s., 1H), 10.46 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.87-7.75 (m, 3H), 7.63 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.80-6.70 (m, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.75-1.49 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.09 (m, 3H), 0.91-0.74 (m, 2H). LC-MS (Method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m / z = 718 [M + H] + . : H NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 16.65 (br, s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.87-7.75 (m, 3H ), 7.63 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.80-6.70 (m, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H ), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.75-1.49 (m, 4H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.09 (m , 3H), 0.91-0.74 (m, 2H).
Beispiel 190A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-ethoxybiphenyl-4-yl}carbonyl)- amino] piperidin- 1 -carboxy lat Example 190A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo -3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-ethoxy-biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxy-lat
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-ethoxybiphenyl-4-carbonsäure (70 mg, 0.10 mmol) wurde in 2.7 ml DMF vorgelegt und ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat (107 mg, 0.53 mmol) sowie N,N-Diisopropylethylamin (0.14 ml, 0.80 mmol) zugefügt. Anschließend wurde 1- [Bis(dimethylamino)methylen]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid hexafluoro-phosphat (152 mg, 0.40 mmol) zugefügt und die Mischung 2 h bei RT geschüttelt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt und abfiltriert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 70 mg (28% d. Th.) der Titel Verbindung . 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(i.i.-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazole -5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-ethoxybiphenyl-4-carboxylic acid (70 mg, 0.10 mmol) was initially charged in 2.7 ml of DMF and ieri-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate (107 mg, 0.53 mmol ) and N, N-diisopropylethylamine (0.14 mL, 0.80 mmol). Then, 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,3,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (152 mg, 0.40 mmol) was added and the mixture was added for 2 h RT shaken. The reaction mixture was diluted with water, acidified with 1M hydrochloric acid and extracted twice with 20 ml each of ethyl acetate. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was triturated with acetonitrile and filtered off. The crude product thus obtained was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 70 mg (28% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 894 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.11 min; MS (ESIpos): m / z = 894 [M + H] + .
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 16.71 (br. s., 1H), 10.44 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.35 (d, 3H), 6.83-6.70 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.14-3.86 (m, 5H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.99-2.69 (m, 6H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.74-1.54 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.31-1.10 (m, 6H), 0.91-0.74 (m, 2H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 16.71 (br, s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.99 (i.e. , 2H), 7.82 (d, 2H), 7.55-7.43 (m, 4H), 7.35 (d, 3H), 6.83-6.70 (m, 1H), 4.77-4.67 (m, 1H), 4.14-3.86 (m , 5H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.99-2.69 (m, 6H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.74-1.54 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.31-1.10 (m, 6H), 0.91-0.74 (m, 2H).
Beispiel 191A 3-Ethoxy-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäure Example 191A 3-Ethoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoic acid
In 14.0 ml Dioxan unter Argon wurden 4-Brom-3-ethoxybenzoesäure (1.00 g, 4.80 mmol), Bis(pinacolato)diboron (1.55 g, 6.12 mmol) sowie 1.20 g (12.24 mmol) Kaliumacetat vorgelegt. Anschließend wurden l, l-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro-palladium(II) (333 mg, 0.41 mmol) zugefügt und die Mischung für 10 h bei 100°C gerührt. Anschließend wurden weitere 0.05 eq. Katalysator zugefügt und die Mischung für 4 h bei 100°C nachgerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Essigsäureethylester verdünnt, durch Celite filtriert und der Rückstand mit Essigsäureethylester nachgewaschen. Das gesammelte Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels Kieselgelchromatographie gereinigt (Dichlormethan / Methanol 20: 1). Man erhielt 1.74 g der Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. In 14.0 ml of dioxane under argon, 4-bromo-3-ethoxybenzoic acid (1.00 g, 4.80 mmol), bis (pinacolato) diboron (1.55 g, 6.12 mmol) and 1.20 g (12.24 mmol) of potassium acetate were placed. Then, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloro-palladium (II) (333 mg, 0.41 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 10 hours. Subsequently, another 0.05 eq. Catalyst added and the mixture for 4 h at 100 ° C stirred. Thereafter, the reaction mixture was diluted with 50 ml of ethyl acetate, filtered through Celite and the residue washed with ethyl acetate. The collected filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel chromatography (dichloromethane / methanol 20: 1). This gave 1.74 g of the title compound as a crude product, which was reacted further without further purification.
LC-MS (Methode 2): Rt = 2.19 min; MS (ESIpos): m/z = 293 [M+H]+. Beispiel 192A LC-MS (Method 2): R t = 2.19 min; MS (ESIpos): m / z = 293 [M + H] + . Example 192A
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-ethoxybiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(i.i.-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazole -5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-ethoxy-biphenyl-4-carboxylic acid
In einer Mischung aus 3.0 ml DMF und 0.3 ml Wasser unter Argon wurden 3-Ethoxy-4-(4,4,5,5- tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (80% Reinheit, 204 mg, 0.56 mmol), 4-Brom-/V- alpha-[(trans-4-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2H-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (250 mg, 0.40 mmol) aus Beispiel 4A sowie 169 mg (1.60 mmol) Natriumcarbonat vorgelegt. Anschließend wurden l,l-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro- palladium(II) (25 mg, 0.04 mmol) zugefügt und die Mischung für 1 h bei 150°C in der Mikrowelle gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden je einmal mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 43 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. In a mixture of 3.0 ml of DMF and 0.3 ml of water under argon, 3-ethoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoic acid (80% purity, 204 mg, 0.56 mmol), 4-bromo- / V- alpha - [(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - N - [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (250mg, 0.40mmol ) from Example 4A and 169 mg (1.60 mmol) of sodium carbonate. Subsequently, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloro palladium (II) (25 mg, 0.04 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 h at 150 ° C in the microwave. Thereafter, the reaction mixture was diluted with 10 ml of water, acidified with 1M hydrochloric acid and extracted twice with 20 ml of ethyl acetate each time. The combined organic phases were washed once each with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 43 mg of the title compound were obtained as crude product, which was reacted further without further purification.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 712 [M+H]+. Beispiel 193A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3-(trifluormethyl)biphenyl-4- yl } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat LC-MS (Method 1): R t = 0.98 min; MS (ESIpos): m / z = 712 [M + H] + . Example 193A ieri-butyl-4- [({4 '- [(2S) -2- [[(trans - {- [(irei-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo 3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -3- (trifluoromethyl) -biphenyl-4-yl} -carbonyl} amino] -piperidine-1-carboxy-lat
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3-(trifluormethyl)biphenyl-4-carbonsäure (80% Reinheit, 190 mg, 0.21 mmol) wurde in 2.7 ml DMF vorgelegt und feri-Butyl-4-aminopiperidin-l- carboxylat (83 mg, 0.41 mmol) sowie N,N-Diisopropylethylamin (0.11 ml, 0.62 mmol) zugefügt. Anschließend wurde l-[Bis(dimethylamino)methylen]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid hexafluoro-phosphat (118 mg, 0.31 mmol) zugefügt und die Mischung 1 h bei RT nachgerührt sowie 2 Tage stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril/DMSO verdünnt und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% Ameisensäure (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt, der dabei ausfallende Feststoff abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 138 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung. 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(i.i.-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazole -5-yl) phenyl] amino} propyl] -3- (trifluoromethyl) biphenyl-4-carboxylic acid (80% purity, 190 mg, 0.21 mmol) was initially charged in 2.7 ml of DMF and ferric-butyl-4-aminopiperidine-1 carboxylate (83 mg, 0.41 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.11 mL, 0.62 mmol). Subsequently, 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide Hexafluoro-phosphate (118 mg, 0.31 mmol) was added and the mixture stirred for 1 h at RT and allowed to stand for 2 days. The reaction mixture was diluted with acetonitrile / DMSO and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). The product-containing fractions were concentrated, and the precipitated solid was filtered off and dried under high vacuum. 138 mg (73% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 919 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ESIpos): m / z = 919 [M + H] + .
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 10.46 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04-7.91 (m, 4H), 7.82 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.80-6.70 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.00-3.81 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.01-2.83 (m, 3H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.34-1.08 (m, 5H), 0.90-0.74 (m, 2H). : H NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 10.46 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.04-7.91 (m, 4H), 7.82 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.80-6.70 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.00-3.81 (m, 3H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.01-2.83 (m, 3H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.16-2.06 (m, 1H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.75-1.50 (m, 4H) , 1.40 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.34-1.08 (m, 5H), 0.90-0.74 (m, 2H).
Beispiel 194A Example 194A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3-(trifluormethyl)biphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2/4) tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -3- (trifluoromethyl) biphenyl-4-carboxylic acid
In einer Mischung aus 1.5 ml DMF und 0.2 ml Wasser unter Argon wurden 4-(Dihydroxyboryl)-2- (trifluormefhyl)benzoesäure (523 mg, 2.23 mmol), 4-Biom-N-alpha-[(trans-4-{ [(teit- butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbony 1] -N- [4-(2H-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L- phenylalaninamid (1.00 g, 1.60 mmol) aus Beispiel 4A sowie 507 mg (4.79 mmol) Natriumcarbonat vorgelegt. Anschließend wurden l,l-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro- palladium(II) (98 mg, 0.16 mmol) zugefügt und die Mischung für 5 h bei 130°C in der Mikrowelle gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde anschließend in Essigsäureethylester aufgenommen, mit je 20 ml Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde teilweise eingeengt und der dabei entstandene Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wurde mit 10 ml Essigsäureethylester gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 387 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. In a mixture of 1.5 ml of DMF and 0.2 ml of water under argon, 4- (dihydroxyboryl) -2- (trifluoromethyl) benzoic acid (523 mg, 2.23 mmol), 4-biome N-alpha - [(trans-4- {[ (tetrobutoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] -N- [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (1.00 g, 1.60 mmol) from Example 4A and 507 mg ( 4.79 mmol) sodium carbonate submitted. Subsequently, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloro palladium (II) (98 mg, 0.16 mmol) was added and the mixture was stirred for 5 h at 130 ° C in the microwave. Thereafter, the reaction mixture was diluted with 20 ml of water, acidified with 1M hydrochloric acid, the precipitate filtered off and washed with water. The solid was then taken up in ethyl acetate, washed with 20 ml of water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered. The filtrate was partially concentrated and the resulting precipitate was filtered off. The filter residue was washed with 10 ml of ethyl acetate and dried under high vacuum. This gave 387 mg of the title compound as a crude product, which was reacted further without further purification.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 736 [M+H]+. Beispiel 195A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3-fluor-2-methoxybiphenyl-4- y 1 } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat LC-MS (Method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m / z = 736 [M + H] + . Example 195A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo -3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -3-fluoro-2-methoxy-biphenyl-4-yl} carbonyl} amino] -piperidine-1-carboxy-lat
4'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3-fluor-2-methoxybiphenyl-4-carbonsäure (130 mg, 0.18 mmol) wurde in 3.9 ml DMF vorgelegt und feri-Butyl-4-aminopiperidin-l -carboxy lat (73 mg, 0.36 mmol) sowie N,N-Diisopropylethylamin (0.10 ml, 0.55 mmol) zugefügt. Anschließend wurde l-[Bis(dimethylamino)methylen]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid hexafluoro-phosphat (104 mg, 0.27 mmol) zugefügt und die Mischung über Nacht bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril/DMSO verdünnt, filtriert und das Filtrat mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 34 mg (18% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 899 [M+H]+. 4'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2/4) tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -3-fluoro-2-methoxybiphenyl-4-carboxylic acid (130 mg, 0.18 mmol) was initially charged in 3.9 ml of DMF and feri-butyl-4-aminopiperidin-1-carboxy (73 mg, 0.36 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.10 ml, 0.55 mmol) were added. Then, 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,3,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (104 mg, 0.27 mmol) was added and the mixture was added overnight RT stirred. The reaction mixture was diluted with acetonitrile / DMSO, filtered and the filtrate was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 34 mg (18% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 1.14 min; MS (ESIpos): m / z = 899 [M + H] + .
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 10.42 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.47-7.36 (m, 4H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.79- 4.69 (m, 1H), 4.01-3.82 (m, 3H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.17- 2.07 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.74-1.49 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.06 (m, 4H), 0.90-0.73 (m, 2H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 10.42 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.81 (d, 2H) , 7.47-7.36 (m, 4H), 7.33-7.26 (m, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 1H), 4.01-3.82 ( m, 3H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.74-1.49 (m, 5H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.06 (m, 4H), 0.90-0.73 (m, 2H).
Beispiel 196A Example 196A
4'-[(2S)-2- { [(trans-A- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } 4 '- [(2S) -2- {[(trans-A- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino}
{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3-fluor-2-methoxybiphenyl-4-carbonsäure {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -3-fluoro-2-methoxy-biphenyl-4-carboxylic acid
In einer Mischung aus 1.0 ml DMF und 0.3 ml Wasser unter Argon wurden 4-(Dihydroxyboryl)-2- fluor-3-methoxybenzoesäure (24 mg, 0.11 mmol), 4-Bmm-N-alpha-[(trans-4-{ [(teit- butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbony 1] -N- [4-(2H-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L- phenylalaninamid (50 mg, 0.08 mmol) aus Beispiel 4A sowie 25 mg (0.24 mmol) Natriumcarbonat vorgelegt. Anschließend wurden l, l-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro-palladium(II) (6 mg, 0.01 mmol) zugefügt und die Mischung für 1 h bei 140°C in der Mikrowelle gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 46 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. In a mixture of 1.0 ml of DMF and 0.3 ml of water under argon, 4- (dihydroxyboryl) -2-fluoro-3-methoxybenzoic acid (24 mg, 0.11 mmol), 4-Bmm-N-alpha - [(trans-4 { [(t-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] -N- [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (50 mg, 0.08 mmol) from Example 4A and 25 mg (0.24 mmol) sodium carbonate submitted. Subsequently, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloro-palladium (II) (6 mg, 0.01 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 h at 140 ° C in the microwave. Thereafter, the reaction mixture was diluted with 20 ml of water, acidified with 1M hydrochloric acid, the resulting precipitate was filtered off and washed with water and dried under high vacuum. This gave 46 mg of the title compound as a crude product, which was reacted further without further purification.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 716 [M+H]+. Beispiel 197A LC-MS (Method 1): R t = 1.95 min; MS (ESIpos): m / z = 716 [M + H] + . Example 197A
4-(Dihydroxyboryl)-2-fluor-3-methoxybenzoesäure 4- (dihydroxyboryl) -2-fluoro-3-methoxybenzoic acid
In 2.5 ml Dioxan unter Argon wurden 4-Brom-2-fluor-3-methoxybenzoesäure (100 mg, 0.42 mmol), Bis(pinacolato)diboron (153 mg, 0.60 mmol) sowie 118 mg (1.21 mmol) Kaliumacetat vorgelegt. Anschließend wurden l, l-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro-palladium(II) (16 mg, 0.02 mmol) zugefügt und die Mischung über Nacht bei 90°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde in AcetonitrilA asser (1 : 1) aufgenommen und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilAVasser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 21 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. In 2.5 ml of dioxane under argon, 4-bromo-2-fluoro-3-methoxybenzoic acid (100 mg, 0.42 mmol), bis (pinacolato) diboron (153 mg, 0.60 mmol) and 118 mg (1.21 mmol) of potassium acetate were initially charged. Then, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloro-palladium (II) (16 mg, 0.02 mmol) was added and the mixture was shaken overnight at 90 ° C. The reaction mixture was taken up in acetonitrile / water (1: 1) and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 21 mg of the title compound were obtained as crude product, which was reacted further without further purification.
LC-MS (Methode 2): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 215 [M+H]+. LC-MS (Method 2): R t = 0.77 min; MS (ESIpos): m / z = 215 [M + H] + .
Beispiel 198A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3-chlorbiphenyl-4-yl}carbonyl)- amino]piperidin-l-carboxylat Example 198A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo -3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -3-chlorobiphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3-chlorbiphenyl-4-carbonsäure (90%ig, 200 mg, 0.26 mmol) wurde in 4.1 ml DMF vorgelegt und feri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat (103 mg, 0.51 mmol) sowie N,N-Diisopropylethylamin (0.18 ml, 1.03 mmol) zugefügt. Anschließend wurde 1 -[Bis(dimethylamino)methylen] - 1H- l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid hexafluoro-phosphat (146 mg, 0.38 mmol) zugefügt und die Mischung 1 h bei RT nachgerührt sowie über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Der Filterrückstand wurde mit 20 ml Wasser sowie 10 ml Methyl- ieri-buty lether gewaschen sowie im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 120 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung. 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(i.i.-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazole -5-yl) phenyl] amino} propyl] -3-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid (90%, 200 mg, 0.26 mmol) was initially charged in 4.1 ml of DMF and ferric-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate (103 mg, 0.51 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.18 ml, 1.03 mmol). Subsequently, 1 - [bis (dimethylamino) methylene] -1H-l, 2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluoro-phosphate (146 mg, 0.38 mmol) was added and the mixture was added for 1 h RT stirred and left overnight. The reaction mixture was diluted with water, acidified with 1M hydrochloric acid and the resulting precipitate filtered off. The filter residue was washed with 20 ml of water and 10 ml of methyl ieri-butyl ether and dried under high vacuum. The crude product thus obtained was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 120 mg (53% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 885 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.13 min; MS (ESIpos): m / z = 885 [M + H] + .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 16.72 (br. s., 1H), 10.46 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, 3H), 7.50-7.37 (m, 3H), 6.82-6.72 (m, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.00-3.79 (m, 3H), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.76-1.49 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.09 (m, 4H), 0.91-0.74 (m, 2H). Ή NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 16.72 (br, s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (d, 3H), 7.50-7.37 (m, 3H), 6.82-6.72 (m, 1H), 4.76-4.66 (m, 1H), 4.00-3.79 (m, 3H), 3.16-3.05 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 2H) , 1.76-1.49 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.31-1.09 (m, 4H), 0.91-0.74 (m, 2H).
Beispiel 199A Example 199A
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3-chlorbiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2/4) tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -3-chloro-biphenyl-4-carboxylic acid
In einer Mischung aus 15.0 ml DMF und 2.0 ml Wasser unter Argon wurden 2-Chlor-4- (dihydroxyboryl)benzoesäure (448 mg, 2.23 mmol), 4-Biom-N-alpha-[(trans-4-{ [(teit- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] -N- [4-(2H-tetrazol-5 -y l)pheny 1] -L- phenylalaninamid (1.00 g, 1.60 mmol) aus Beispiel 4A sowie 507 mg (4.79 mmol) Natriumcarbonat vorgelegt. Anschließend wurden l,l-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro- palladium(II) (98 mg, 0.16 mmol) zugefügt und die Mischung für 5.5 h bei 130°C in der Mikrowelle gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Der so erhaltene Feststoff wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 365 mg der Titel Verbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 703 [M+H]+. In a mixture of 15.0 ml of DMF and 2.0 ml of water under argon, 2-chloro-4- (dihydroxyboryl) benzoic acid (448 mg, 2.23 mmol), 4-biome N-alpha - [(trans-4- {[(teit - butoxycarbonyl) amino] methyl 1} cyclohexyl) carbonyl 1] -N- [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (1.00 g, 1.60 mmol) from Example 4A and 507 mg (4.79 mmol ) Submitted sodium carbonate. Subsequently, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloro-palladium (II) (98 mg, 0.16 mmol) was added and the mixture was stirred in the microwave at 130 ° C. for 5.5 h. Thereafter, the reaction mixture was diluted with 20 ml of water, acidified with 1M hydrochloric acid, the resulting precipitate was filtered off, washed with water and dried under high vacuum. The solid thus obtained was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). This gave 365 mg of the title compound as a crude product, which was reacted further without further purification. LC-MS (Method 1): R t = 0.97 min; MS (ESIpos): m / z = 703 [M + H] + .
Beispiel 200A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2,3-dimethylbiphenyl-4- y 1 } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat Example 200A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans- {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo 3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2,3-dimethylbiphenyl-4-yl} carbonyl (l) amino] -piperidine-1-carboxy-lat
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2,3-dimethylbiphenyl-4-carbonsäure (160 mg, 0.23 mmol) wurde in 3.2 ml DMF vorgelegt und ieri-Butyl-4-aminopiperidin-l-carboxylat (92 mg, 0.46 mmol) sowie N,N-Diisopropylethylamin (0.16 ml, 0.92 mmol) zugefügt. Anschließend wurde 1- [Bis(dimethylamino)methylen]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid hexafluoro-phosphat (131 mg, 0.35 mmol) zugefügt und die Mischung 1 h bei RT nachgerührt sowie über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 2.0 ml Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 115 mg (51 % d. Th.) der Titelverbindung. 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(i.i.-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazole -5-yl) phenyl] amino} propyl] -2,3-dimethylbiphenyl-4-carboxylic acid (160 mg, 0.23 mmol) was initially charged in 3.2 ml of DMF and ieri-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxylate (92 mg, 0.46 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.16 ml, 0.92 mmol). Then, 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,3,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (131 mg, 0.35 mmol) was added and the mixture was added for 1 h RT stirred and stand overnight calmly. The reaction mixture was diluted with 2.0 ml of acetonitrile and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 115 mg (51% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 879 [M+H]+. :H-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 16.72 (br. s., 1H), 10.40 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.00-3.83 (m, 3H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 3H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.57- 1.48 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.36-1.05 (m, 5H), 0.90-0.75 (m, 2H). Beispiel 201A LC-MS (Method 1): R t = 1.16 min; MS (ESIpos): m / z = 879 [M + H] + . : H NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 16.72 (br. S., 1H), 10.40 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 4.80-4.71 (m, 1H), 4.00-3.83 (m, 3H), 3.16-3.08 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 3H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16-2.09 ( m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 3H), 1.57- 1.48 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.36-1.05 (m, 5H), 0.90-0.75 (m, 2H) Example 201A
4'-[(2S)-2- { [(trans-A- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } 4 '- [(2S) -2- {[(trans-A- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino}
{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2,3-dimethylbiphenyl-4-carbonsäure {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2,3-dimethylbiphenyl-4-carboxylic acid
In einer Mischung aus 20.0 ml DMF und 2.0 ml Wasser unter Argon wurden 2,3-Dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (617 mg, 2.23 mmol), 4-Bmm-N-alpha- [(trans-4- { [(tert-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2H-tetrazol-5- yl)phenyl]-L-phenylalaninamid (1.00 g, 1.60 mmol) aus Beispiel 4A sowie 507 mg (4.79 mmol) Natriumcarbonat vorgelegt. Anschließend wurden l,l-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro- palladium(II) (98 mg, 0.16 mmol) zugefügt und die Mischung für 1 h bei 140°C in der Mikrowelle gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 20 ml Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 40 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden je einmal mit 20 ml Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methyl-ieri-butylether/Essigsäureethylester (1 : 1) verrührt, der Feststoff abfiltriert, getrocknet und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden teilweise eingeengt und der dabei ausgefallene Feststoff abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 270 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. In a mixture of 20.0 ml of DMF and 2.0 ml of water under argon, 2,3-dimethyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoic acid (617 mg, 2.23 mmol), 4-Bmm-N-alpha- [(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - N - [4- (2H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -L-phenylalanine amide (1.00 g, 1.60 mmol) from Example 4A and 507 mg (4.79 mmol) of sodium carbonate. Subsequently, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloro palladium (II) (98 mg, 0.16 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 h at 140 ° C in the microwave. Thereafter, the reaction mixture was diluted with 20 ml of water, acidified with 1M hydrochloric acid and extracted twice with 40 ml of ethyl acetate each time. The collected organic phases were washed once each with 20 ml of water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate concentrated. The residue was stirred with methyl ieri-butyl ether / ethyl acetate (1: 1), the solid was filtered off, dried and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). The product-containing fractions were partially concentrated and the precipitated solid was filtered off and dried under high vacuum. 270 mg of the title compound were obtained as crude product, which was reacted further without further purification.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 696 [M+H]+. Beispiel 202A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-chlor-3-methylbiphenyl-4- y 1 } carbony l)amino] piperidin- 1 -carboxy lat LC-MS (Method 1): R t = 0.99 min; MS (ESIpos): m / z = 696 [M + H] + . Example 202A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans- {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo 3- {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-chloro-3-methyl-biphenyl-4-yl} -carbonyl) amino] -piperidine-1-carboxy-late
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-chlor-3-methylbiphenyl-4-carbonsäure (175 mg, 0.24 mmol) wurde in 3.4 ml DMF vorgelegt und feri-Butyl-4-aminopiperidin-l -carboxy lat (98 mg, 0.49 mmol) sowie N,N-Diisopropylethylamin (0.17 ml, 0.98 mmol) zugefügt. Anschließend wurde l-[Bis(dimethylamino)methylen]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid hexafluoro-phosphat (140 mg, 0.37 mmol) zugefügt und die Mischung 1 h bei RT nachgerührt sowie über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 2.0 ml Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Ameisensäure (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden teilweise eingeengt und der dabei entstandene Niederschlag abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 120 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung. 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2/4) tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-chloro-3-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (175 mg, 0.24 mmol) was initially charged in 3.4 ml of DMF and feri-butyl-4-aminopiperidine-1-carboxy (98 mg, 0.49 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.17 mL, 0.98 mmol). Then, 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,3,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (140 mg, 0.37 mmol) was added and the mixture was added for 1 h RT stirred and left overnight. The reaction mixture was diluted with 2.0 ml of acetonitrile and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). The product-containing fractions were partially concentrated and the resulting precipitate filtered off and dried under high vacuum. 120 mg (49% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 899 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.18 min; MS (ESIpos): m / z = 899 [M + H] + .
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 16.70 (br. s., IH), 10.42 (s, IH), 8.37 (d, IH), 8.16 (d, IH), 7.99 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.19 (d, IH), 6.80-6.72 (m, IH), 4.81-4.69 (m, IH), 4.01-3.82 (m, 3H), 3.18-3.08 (m, IH), 3.01-2.82 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, IH), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.57-1.49 (m, IH), 1.40 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.06 (m, 3H), 0.91-0.72 (m, 2H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 16.70 (br, ss, IH), 10.42 (s, IH), 8.37 (d, IH), 8.16 (d, IH), 7.99 (i.e. , 2H), 7.82 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.32-7.24 (m, 3H), 7.19 (d, IH), 6.80-6.72 (m, IH), 4.81-4.69 (m, IH ), 3.01-2.82 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.17-2.04 (m , IH), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.73-1.59 (m, 3H), 1.57-1.49 (m, IH), 1.40 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.28-1.06 (m , 3H), 0.91-0.72 (m, 2H).
Beispiel 203AExample 203A
[(2^-3-{2'-chlor-3'-methyl-4'-[(l-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl- 4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)- methy 1] carbamat [(2 ^ -3- {2'-chloro-3'-methyl-4 '- [(1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} -1-oxo-1 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
4'-[(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-chlor-3-methylbiphenyl-4-carbonsäure (55 mg, 0.08 mmol) wurde in 1.0 ml DMF vorgelegt und l-Methylpiperidin-4-amin (18 mg, 0.15 mmol) sowie N,N-Diisopropylethylamin (0.05 ml, 0.31 mmol) zugefügt. Anschließend wurde 1- [Bis(dimethylamino)methylen]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxid hexafluoro-phosphat (44 mg, 0.12 mmol) zugefügt und die Mischung 6 h bei RT nachgerührt sowie zwei Tage stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 2.0 ml Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure (Gradient)). Man erhielt 31 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 813 [M+H]+. 4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2/4) tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-chloro-3-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (55 mg, 0.08 mmol) was initially charged in 1.0 ml of DMF and 1-methylpiperidin-4-amine (18 mg, 0.15 mmol) mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.05 ml, 0.31 mmol). Then, 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,3,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide hexafluoro-phosphate (44 mg, 0.12 mmol) was added and the mixture was added for 6 h RT stirred and left for two days. The reaction mixture was diluted with 2.0 ml of acetonitrile and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% formic acid (gradient)). 31 mg (49% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.80 min; MS (ESIpos): m / z = 813 [M + H] + .
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 10.23 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.15-3.11 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 5H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30-1.19 (m, 3H), 1.19-1.08 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 2H). : H NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 10.23 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.17-8.09 (m, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 6.79-6.72 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.15 -3.11 (m, 1H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H) , 2.03-1.94 (m, 2H), 1.75-1.59 (m, 5H), 1.58-1.52 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30-1.19 (m, 3H), 1.19-1.08 (m, 1H), 0.88-0.76 (m, 2H).
Beispiel 204A Example 204A
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl] -2-chlor-3-methylbiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(i.i.-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2 / i-tetrazole -5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-chloro-3-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
In einer Mischung aus 1.0 ml DMF und 0.2 ml Wasser unter Argon 3-Chlor-4-(dihydroxyboryl)-2- methylbenzoesäure (48 mg, 0.22 mmol), 4-Brom-ALa//j/ia-[(iraws-4-{ [(tert-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -N- [4-(2H-tetrazol-5-yl)phenyl] -L-phenylalaninamid ( 100 mg, 0.16 mmol) aus Beispiel 4A sowie 51 mg (0.48 mmol) Natriumcarbonat vorgelegt. Anschließend wurden l, l-Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloro-palladium(II) (12 mg, 0.02 mmol) zugefügt und die Mischung für 1 h bei 140°C in der Mikrowelle gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 10 ml Wasser verdünnt, mit IM Salzsäure angesäuert und zweimal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden je einmal mit Wasser sowie gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde mit Acetonitril verrührt, der Feststoff abfiltriert, mit Acetonitril nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 60 mg der Titelverbindung als Rohprodukt, welches ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wurde. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 714 [M-H]\ Beispiel 205A ieri-Butyl-4- { [(4'- { (2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-[(4-{ 3-[3-(dimethylamino)-l, l,2,2-tetrafluor-3-oxopropyl]-l/i-l,2,4-triazol-5- yl }phenyl)amino] -3-oxopropyl } -2-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]amino }piperidin-l -carboxylat In a mixture of 1.0 ml of DMF and 0.2 ml of water under argon, 3-chloro-4- (dihydroxyboryl) -2-methylbenzoic acid (48 mg, 0.22 mmol), 4-bromo-A L a // j / ia - [(iraws -4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - N - [4- (2H-tetrazol-5-yl) phenyl] -L-phenylalanine amide (100 mg, 0.16 mmol) from Example 4A and 51 mg (0.48 mmol) of sodium carbonate submitted. Subsequently, 1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloro-palladium (II) (12 mg, 0.02 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 h at 140 ° C in the microwave. Thereafter, the reaction mixture was diluted with 10 ml of water, acidified with 1M hydrochloric acid and extracted twice with 20 ml of ethyl acetate each time. The collected organic phases were washed once each with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated. The residue was stirred with acetonitrile, the solid was filtered off, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. This gave 60 mg of the title compound as a crude product, which was reacted further without further purification. LC-MS (Method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIpos): m / z = 714 [MH] \ Example 205A ieri-butyl-4- {[(4'- {(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino ] methyl} cyclohexyl) carbonyl] - amino} -3 - [(4- {3- [3- (dimethylamino) -l, l, 2,2-tetrafluoro-3-oxopropyl] -l / il, 2,4- triazol-5-yl} phenyl) amino] -3-oxopropyl} -2-methylbiphenyl-4-yl) carbonyl] amino} piperidine-1-carboxylate
(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-(4'- { [ 1 - (ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)propansäure (100 mg, 0.14 mmol) und 3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluor-/V,/V-dimethyl- propanamid (55 mg, 0.17 mmol) wurden in 0.5 ml Pyridin gelöst und mit 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatri-phosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 0.33 ml, 0.56 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit verdünnter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde gelöst, über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 83 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung. (2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4'- {[1- (di-butoxycarbonyl) -piperidine-4] yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) propanoic acid (100 mg, 0.14 mmol) and 3- [5- (4-aminophenyl) -1 / l, 2,4-triazol-3-yl] -2 , 2,3,3-Tetrafluoro- / V, / V-dimethyl-propanamide (55 mg, 0.17 mmol) were dissolved in 0.5 ml of pyridine and treated with 2,4,6-tripropyl-1,3,5, 2,4 , 6-trioxatri-phosphinane-2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 0.33 ml, 0.56 mmol) and stirred for 18 h at RT. The solvent was removed and the residue was treated with dilute aqueous ammonium chloride solution and extracted repeatedly with ethyl acetate. The organic phases were washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and in vacuo. The residue was dissolved, filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 83 mg (58% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 1034.6 [M+H]+. Beispiel 206A te^Butyl ({4' (2S)-3 {4 3 3-airdno-l,l,2,2 etrafluor-3-oxopropyl) /i-l,2,4-triazol-5- yl]phenyl } amino)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat LC-MS (Method 1): R t = 1.18 min; MS (ESIpos): m / z = 1034.6 [M + H] + . Example 206A Tebutyl ({4 '(2S) -3 {4 3 3-airdno-1, 1, 2, 2-etrafluoro-3-oxopropyl) -il, 2,4-triazol-5-yl] -phenyl} -amino ) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -carbonyl) -amino] -piperidine-1 carboxylate
(2S)-2-{ [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl }cyclohexyl)carbonyl] amino }-3-(4'-{ [1- (ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)propansäure (100 mg, 0.14 mmol) und 3-[5-(4-Aminophenyl)-7/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanamid (50 mg, 0.17 mmol) wurden in 0.5 ml Pyridin gelöst und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatri-phosphinan- 2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 0.33 ml, 0.56 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit verdünnter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 24 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 1006.2 [M+H]+. (2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidine-4] yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) propanoic acid (100 mg, 0.14 mmol) and 3- [5- (4-aminophenyl) -7 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2 , 2,3,3-Tetrafluorpropanamid (50 mg, 0.17 mmol) were dissolved in 0.5 ml of pyridine and with 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatri-phosphinan- 2.4 , 6-trioxide (50% in ethyl acetate, 0.33 ml, 0.56 mmol) and stirred for 18 h at RT. The solvent was removed and the residue was treated with dilute aqueous ammonium chloride solution and extracted repeatedly with ethyl acetate. The organic phases were washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and in vacuo. 24 mg (15% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 1.12 min; MS (ESIpos): m / z = 1006.2 [M + H] + .
Beispiel 207A ieri-Butyl-4- { [(4'- { (2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-[(4-{3-[l, l,2,2-tetrafluor-3-(methylamino)-3-oxopropyl]-l/i-l,2,4-triazol-5- yl}phenyl)amino]propyl }-2-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]amino}piperidin-l-carbo^ Example 207A ieri-butyl-4- {[(4'-{(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo 3 - [(4- {3- [l, l, 2,2-tetrafluoro-3- (methylamino) -3-oxopropyl] -1 / l, 2,4-triazole-5 yl} phenyl) amino] propyl} -2-methylbiphenyl-4-yl) carbonyl] amino} piperidine-1-carbo ^
(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-(4'-{ [1- (ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)propansäure (100 mg, 0.14 mmol) und 3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluor-Ai-methylpropanamid (53 mg, 0.17 mmol) wurden in 0.5 ml Pyridin gelöst und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Essigsäureethylester, 0.33 ml, 0.56 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit verdünnter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mehrfach mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 42 mg (27% d. Th.) der Titelverbindung. (2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl ] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid (100 mg, 0.14 mmol) and 3- [5- (4-aminophenyl) -1 / l, 2,4-triazol-3-yl] -2, 2,3,3-Tetrafluoro-A i -methylpropanamide (53 mg, 0.17 mmol) were dissolved in 0.5 ml of pyridine and with 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatri- phosphinane -2,4,6-trioxide (50% in ethyl acetate, 0.33 ml, 0.56 mmol) and stirred for 18 h at RT. The solvent was removed and the residue was treated with dilute aqueous ammonium chloride solution and extracted repeatedly with ethyl acetate. The organic phases were washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate and in vacuo. 42 mg (27% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 1020.6 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 1.14 min; MS (ESIpos): m / z = 1020.6 [M + H] + .
Beispiel 208A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-({4-[3-(l, l,2,2-tetrafluor-3-methoxy-3-oxopropyl)-l/i-l,2,4-triazol-5- yl] phenyl } amino)propyl] -2-methylbipheny 1-4-yl } carbonyl)amino] piperidin- 1 -carboxylat Example 208A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo 3 - ({4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoro-3-methoxy-3-oxopropyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) propyl] 2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate
(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-(4'- { [ 1 - (ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)propansäure (100 mg, 0.14 mmol) und Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat (53 mg, 0.17 mmol) wurden in 1 ml Pyridin gelöst und mit 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatri- phosphinan-2,4,6-trioxid (50% in Dimethylformamid, 0.33 ml, 0.56 mmol) versetzt und 15 min bei 85°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 20 mg (13% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 17): Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 1021.5 [M+H]+. (2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4'-{[1- (irei-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl ] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) propanoic acid (100 mg, 0.14 mmol) and methyl 3- [5- (4-aminophenyl) -1 / l, 2,4-triazol-3-yl] - 2,2,3,3-tetrafluoropropanoate (53 mg, 0.17 mmol) was dissolved in 1 ml of pyridine and treated with 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6-trioxide (50% in dimethylformamide, 0.33 ml, 0.56 mmol) and stirred at 85 ° C for 15 min. The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 20 mg (13% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 17): R t = 1.56 min; MS (ESIpos): m / z = 1021.5 [M + H] + .
Beispiel 209A Example 209A
Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat Methyl-2,2,3,3-tetrafluoro-3- [5- (4-nitrophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] propanoate
2,2,3,3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propansäure (30.3 g, 90.8 mmol) wurde in Methanol (500 ml) gelöst und mit konzentrierter Schwefelsäure (3 ml) versetzt. Es wurde 22 h bei 65°C gerührt. Dann wurde konzentrierte Schwefelsäure (5 ml) zugegeben und nochmals 22 h bei 65°C gerührt. Es wurde bei RT Natriumhydrogencarbonat bis pH = 7 zugegeben, filtriert und im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde in Pertrolether und Diethylether verrührt und dann filtriert. Man erhielt 31.6 g (77% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 349.1 [M+H]+. 2,2,3,3-Tetrafluoro-3- [5- (4-nitrophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] propanoic acid (30.3 g, 90.8 mmol) was dissolved in methanol (500 ml). dissolved and treated with concentrated sulfuric acid (3 ml). It was Stirred at 65 ° C for 22 h. Then, concentrated sulfuric acid (5 ml) was added and stirred again at 65 ° C for 22 h. It was added at RT sodium bicarbonate to pH = 7, filtered and the solvent removed in vacuo. The residue was stirred in pertrol ether and diethyl ether and then filtered. 31.6 g (77% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.96 min; MS (ESIpos): m / z = 349.1 [M + H] + .
Beispiel 210A Example 210A
Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat Methyl 3- [5- (4-aminophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropanoat
Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat (24.0 g, 68.9 mmol) wurde in THF (370 ml) vorgelegt und unter Argonatmosphäre mit Palladium/Kohle (10%ig, 50% wasserfeucht) versetzt. Es wurde bei RT für 18 h mit Wasserstoff (1 bar) hydriert. Es wurde über Kieselgur filtriert und mit Dichlormethan/Methanol 9: 1 gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Man erhielt 21.7 g (99% d. Th.) der Titelverbindung. Methyl 2,2,3,3-tetrafluoro-3- [5- (4-nitrophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] propanoate (24.0 g, 68.9 mmol) was dissolved in THF (370 ml) and treated under argon atmosphere with palladium / carbon (10%, 50% water wet). It was hydrogenated at RT for 18 h with hydrogen (1 bar). It was filtered through kieselguhr and washed with dichloromethane / methanol 9: 1. The filtrate was concentrated and the residue was dried in vacuo. 21.7 g (99% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 319.1 [M+H]+. Beispiel 211A LC-MS (Method 1): R t = 0.78 min; MS (ESIpos): m / z = 319.1 [M + H] + . Example 211A
3-[5-(4-Aminophenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluor-N,N-dimethylpropanamid 3- [5- (4-aminophenyl) -lH-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoro-N, N-dimethylpropanamide
Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat (1.0 g, 3.1 mmol) wurde in THF (10 ml) vorgelegt und unter Argonatmosphäre mit Dimethylamin (2.4 ml, 4.7 mmol) versetzt. Es wurde bei RT für 18 h gerührt. Es wurde nochmals Dimethylamin (2.4 ml, 4.7 mmol) zugegeben und bei RT für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand gelöst, über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 728 mg (68% d. Th.) der Titel Verbindung . Methyl 3- [5- (4-aminophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate (1.0 g, 3.1 mmol) was dissolved in THF (10 ml ) and treated under argon atmosphere with dimethylamine (2.4 ml, 4.7 mmol). The mixture was stirred at RT for 18 h. Dimethylamine (2.4 ml, 4.7 mmol) was added again and the mixture was stirred at RT for 18 h. The solvent was removed, the residue was dissolved, filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 728 mg (68% of theory) of the Title connection.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; MS (ESIpos): m/z = 332.1 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 0.68 min; MS (ESIpos): m / z = 332.1 [M + H] + .
Beispiel 212A Example 212A
3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropanamid 3- [5- (4-aminophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanamide
Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat (1.0 g, 3.1 mmol) wurde in THF (10 ml) vorgelegt und unter Argonatmosphäre mit Ammoniak (IM in Ethanol, 2.4 ml, 4.7 mmol) versetzt. Es wurde bei RT für 18 h gerührt. Es wurde nochmals Ammoniak (IM in Ethanol, 2.4 ml, 4.7 mmol) zugegeben und bei RT für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mehrfach mit Acetonitril coevaporiert. Dann wurde der Rückstand mit wenig Wasser/ Acetonitril versetzt. Der Feststoff wurde abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 549 mg (56% d. Th.) der Titel Verbindung. Methyl 3- [5- (4-aminophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate (1.0 g, 3.1 mmol) was dissolved in THF (10 ml ) and under argon atmosphere with ammonia (IM in ethanol, 2.4 ml, 4.7 mmol). The mixture was stirred at RT for 18 h. Ammonia (IM in ethanol, 2.4 ml, 4.7 mmol) was added again and the mixture was stirred at RT for 18 h. The solvent was removed and the residue coevaporated several times with acetonitrile. Then the residue was treated with a little water / acetonitrile. The solid was filtered off with suction and dried under high vacuum. 549 mg (56% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 304.1 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 0.51 min; MS (ESIpos): m / z = 304.1 [M + H] + .
Beispiel 213A 3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluor-/V-methylpropanamid Example 213A 3- [5- (4-Aminophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoro- / V-methylpropanamide
Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat (1.0 g, 3.1 mmol) wurde in THF (10 ml) vorgelegt und unter Argonatmosphäre mit Methylamin (2M in Tetrahydrofuran, 2.4 ml, 4.7 mmol) versetzt. Es wurde bei RT für 18 h gerührt. Es wurde nochmals Methylamin (2M in Tetrahydrofuran, 2.4 ml, 4.7 mmol) zugegeben und bei RT für 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit wenig Wasser/ Acetonitril versetzt. Der Feststoff wurde abgesaugt und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 412 mg (40% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 318.1 [M+H]+. Beispiel 214A Methyl 3- [5- (4-aminophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate (1.0 g, 3.1 mmol) was dissolved in THF (10 ml ) and treated under argon atmosphere with methylamine (2M in tetrahydrofuran, 2.4 ml, 4.7 mmol). The mixture was stirred at RT for 18 h. Methylamine (2M in tetrahydrofuran, 2.4 ml, 4.7 mmol) was added again and the mixture was stirred at RT for 18 h. The solvent was removed and the residue was treated with a little water / acetonitrile. The solid was filtered off with suction and dried under high vacuum. 412 mg (40% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.55 min; MS (ESIpos): m / z = 318.1 [M + H] + . Example 214A
2,2,3,3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propansäure 2,2,3,3-tetrafluoro-3- [5- (4-nitrophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] propanoic acid
4-Nitrobenzolcarboximidohydrazid (1.22 g, 6.8 mmol) wurde in 50 ml Dichlormethan gelöst und mit 3,3,4,4-Tetrafluordihydrofuran-2,5-dion (3.5 g, 20.3 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 min bei RT gerührt, mit 50 ml Acetonitril versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und als Rohprodukt weiter umgesetzt. 4-Nitrobenzenecarboximidohydrazide (1.22 g, 6.8 mmol) was dissolved in 50 ml of dichloromethane and 3,3,4,4-tetrafluorodihydrofuran-2,5-dione (3.5 g, 20.3 mmol) was added. The reaction mixture was stirred for 2 min at RT, admixed with 50 ml of acetonitrile and stirred at RT overnight. The reaction mixture was concentrated and reacted further as the crude product.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.72 min; MS (ESIneg): m/z = 333.1 [M-H]\ LC-MS (Method 4): R t = 0.72 min; MS (ESIneg): m / z = 333.1 [MH] \
Beispiel 215A Example 215A
3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure 3- [5- (4-Aminophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid
2,2,3,3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]propansäure (2.3 g, 69 mmol) wurde in 115 ml Methanol gelöst, mit Ammoniumformiat (1.74 g, 27.5 mmol) und Palladium/Kohle (10%ig, 732 mg, 0.7 mmol) versetzt und 30 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, eingeengt und als Rohprodukt weiter umgesetzt. 2,2,3,3-Tetrafluoro-3- [5- (4-nitrophenyl) -1H-1,2,4-triazol-3-yl] propanoic acid (2.3 g, 69 mmol) was dissolved in 115 ml of methanol, with ammonium formate (1.74 g, 27.5 mmol) and palladium / carbon (10%, 732 mg, 0.7 mmol) and stirred for 30 min at RT. The reaction mixture was filtered, concentrated and further reacted as a crude product.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 305.0 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.45 min; MS (ESIpos): m / z = 305.0 [M + H] + .
Beispiel 216A Example 216A
3-{5-[4-({4-Brom-/V-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L- phenylalanyl }amino)phenyl]-l/i-l,2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure 3- {5- [4 - ({4-bromo / V - [(1α-ε-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanyl} amino) phenyl] - l / il, 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid
Eine Lösung von 4-Brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl }-cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (1 g, 2.1 mmol) und 3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (1.38 g, 23 mmol, 50% Reinheit) in Essigsäureethylester (125 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (1.1 ml, 6.2 mmol) versetzt. Anschließend wurde mit 2,4,6- Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 3.66 ml, 6.2 mmol) versetzt und 3 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.74 g (quant.) der Titel Verbindung. A solution of 4-bromo-N - [(1α'-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (1 g, 2.1 mmol) and 3- [5 - (4-Aminophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid (1.38 g, 23 mmol, 50% purity) in ethyl acetate (125 ml) was washed with N, N-diisopropylethylamine (1.1 ml, 6.2 mmol). Subsequently, 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in ethyl acetate, 3.66 ml, 6.2 mmol) was added and the mixture was stirred for 3 h refluxed. The reaction mixture was mixed with water, the phases were separated and the organic phase was washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated. This gave 1.74 g (quant.) Of the title compound.
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 767 [M-H]\ LC-MS (Method 5): R t = 0.71 min; MS (ESIneg): m / z = 767 [MH] \
Beispiel 217A Example 217A
4-Brom-N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl]-3-(trifluormethyl)benzamid 4-bromo-N- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -3- (trifluoromethyl) benzamide
Eine Lösung von 1.0 g (3.7 mmol) 4-Brom-3-(trifluormethyl)benzoesäure und 700 mg (3.7 mmol) N,N-Dimethylcyclohexan-l,4-diamin in 15 ml Dimethylformamid wurde mit 2.6 ml (14.8 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 2.8 g (7.4 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und chromatographisch via HPLC (2x Labomatic Pumpe HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus; Xbrigde C18 5μηι 150 mm x 50 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammonik- Lösung (32%ig), Eluent B: Methanol; Gradient: 0 - 12 min 50-90% B; Fluss: 150 ml/min) gereinigt. Man erhielt 660 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 1.0 g (3.7 mmol) of 4-bromo-3- (trifluoromethyl) benzoic acid and 700 mg (3.7 mmol) of N, N-dimethylcyclohexane-l, 4-diamine in 15 ml of dimethylformamide was treated with 2.6 ml (14.8 mmol) Ν , Ν-diisopropylethylamine and 2.8 g (7.4 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium). hexafluorophosphate and stirred overnight at RT. The reaction mixture was concentrated and chromatographed by HPLC (2x Labomatic pump HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus, Xbrigde C18 5μηι 150 mm x 50 mm, eluent A: water + 0.2% ammonia). Solution (32%), eluent B: methanol; Gradient: 0 - 12 min 50-90% B; Flow: 150 ml / min). 660 mg (45% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 395.3 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 0.90 min; MS (ESIpos): m / z = 395.3 [M + H] + .
Beispiel 218A N-[4-(Dimethylamino)cyclohexyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3- (trifluormethyl)benzamid Example 218A N- [4- (Dimethylamino) cyclohexyl] -4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3- (trifluoromethyl) benzamide
4-Brom-N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl]-3-(trifluormethyl)benzamid (120 mg, 0.3 mmol) und Bis(pinakolato)diboran (116 mg, 0.46 mmol) wurden in 1.5 ml DMSO gelöst und mit 1, 1'- Bis(diphenylphosphino)ferrocendichloropalladium(II) (12.5 mg, 0.015 mmol) und Kaliumacetat (90 mg, 0.9 mmol) versetzt, 2 h bei 110°C gerührt und anschließend als Rohprodukt weiter umgesetzt. 4-Bromo-N- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -3- (trifluoromethyl) benzamide (120 mg, 0.3 mmol) and bis (pinacolato) diborane (116 mg, 0.46 mmol) were dissolved in 1.5 mL of DMSO and extracted with 1 , 1'-Bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (12.5 mg, 0.015 mmol) and potassium acetate (90 mg, 0.9 mmol), stirred for 2 h at 110 ° C and then reacted further as the crude product.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 662.5 [M+H]+. Beispiel 219A 3-{5-[4-({ (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino }-3- [4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl] carbamoyl } -2'-(triiluormethyl)biphenyl-4- yl]propanoyl }amino)phenyl] -\H- l,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure LC-MS (Method 4): R t = 1.27 min; MS (ESIpos): m / z = 662.5 [M + H] + . Example 219A 3- {5- [4 - ({(2 L S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4'- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] propanoyl} amino) phenyl] - \ H-l, 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid
3-{5-[4-({4-Brom-Ar-[(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]-L- phenylalanyl }amino)phenyl]-l/i-l,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (150 mg, 0.19 mmol) und N-[4-(Dimethylamino)cyclohexyl]-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3- (trifluormethyl)benzamid (128 mg, 0.3 mmol) wurden in 1.5 ml DMSO gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (22 mg, 0.019 mmol), Natriumcarbonat (62 mg, 0.58 mmol) und Wasser (0.3 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 32 mg (17% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 1003.9 [M+H]+. 3- {5- [4 - ({4-bromo-A r - [(ira "Ä-4- {[(ier ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanyl} amino) phenyl] - l / il, 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid (150 mg, 0.19 mmol) and N- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -4- (4.4, 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -3- (trifluoromethyl) benzamide (128 mg, 0.3 mmol) was dissolved in 1.5 mL of DMSO and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (22 mg, 0.019 mmol), sodium carbonate (62 mg, 0.58 mmol) and water (0.3 ml). The reaction mixture was stirred for 2 h at 110 ° C in the microwave (Biotage initiator). The reaction mixture was purified by chromatography via HPLC (Method 8). 32 mg (17% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 0.99 min; MS (ESIpos): m / z = 1003.9 [M + H] + .
Beispiel 220A ieri-Butyl- { [trans-A-( { (2S)-3-(2'-methyl-4'- { [(2S)- 1, 1, 1 -trifluorpropan-2-yl] carbamoyl }biphenyl-4- yl)-l -oxo- 1-[(2 -oxo-2, 3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2- yl } carbamoyl)cyclohexyl] methyl } carbamat Example 220A ieri-butyl {[trans-A- ({(2S) -3- (2'-methyl-4'-{[(2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl] carbamoyl} biphenyl -4-yl) -l-oxo-1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
200 mg (0.30 mmol) 4'-{(2lS,)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-oxo-3-[(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propyl}-2- methylbiphenyl-4-carbonsäure und 89 mg (0.6 mmol) S-2,2,2-Trifluor-l-(methyl)ethylamin- Hydrochlorid wurden in 3 ml DMF gelöst, mit 227 mg (0.6 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i- [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl-methanaminium-hexafluorophosphat sowie 0.2 ml (1.2 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin versetzt und die Lösung über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert, im Hochvakuum getrocknet und als Rohprodukt weiter umgesetzt. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 765.4 [M+H]+. 200 mg (0.30 mmol) of 4 '- {(2 S l,) -2- {[(ira "> y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) - carbonyl] amino} -3- oxo-3 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1-i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propyl} -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 89 mg (0.6 mmol) of S-2,2 , 2-Trifluoro-l- (methyl) ethylamine hydrochloride were dissolved in 3 ml of DMF, with 227 mg (0.6 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5 -b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and 0.2 ml (1.2 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and the solution was stirred at RT overnight. The reaction mixture was mixed with water, the precipitate was filtered off, dried under high vacuum and further reacted as a crude product. LC-MS (Method 4): R t = 1.23 min; MS (ESIpos): m / z = 765.4 [M + H] + .
Beispiel 221A Example 221A
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- methoxy-3-oxopropyl]-2-chlorbiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-methoxy-3-oxopropyl] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid
Methyl-4-brom-N-[(ira«i-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalaninat (2.5 g, 5.0 mmol) und 2-Chlor-4-carboxyphenylboronsäure (1.51 g, 7.5 mmol) wurden in 30 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (578 mg, 0.5 mmol), Natriumcarbonat (1.6 g, 15.1 mmol) und Wasser (7.6 ml, 0.42 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, filtriert, eingeengt und chromatographisch via HPLC (Methode System: 2x Labomatic Pumpe HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus; Säule: Xbrigde C18 5μηι 150 mm x 50 mm; Eluent A: Wasser + 0.1 % Ameisensäure (99%ig), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 2.9-10 min 45-55% B; Fluss: 150 ml/min) gereinigt. Man erhielt 2.0 g (69% d. Th.) der Titel Verbindung. Methyl 4-bromo-N - [(i-i-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate (2.5 g, 5.0 mmol) and 2-chloro-4-carboxyphenylboronic acid (1.51 g, 7.5 mmol) were dissolved in 30 ml of dimethyl sulfoxide and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (578 mg, 0.5 mmol), sodium carbonate (1.6 g, 15.1 mmol) and water (7.6 ml, 0.42 mol). The reaction mixture was stirred for 4 h at 110 ° C in the microwave (Biotage Initiator), filtered, concentrated and chromatographed via HPLC (Method System: 2x Labomatic pump HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus Column: Xbrigde C18 5μηι 150mm x 50mm Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile; gradient: 2.9-10 min 45-55% B; flow: 150 ml / min) cleaned. 2.0 g (69% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIneg): m/z = 571.4 [M-H]\ LC-MS (Method 4): R t = 1.23 min; MS (ESIneg): m / z = 571.4 [MH] \
Beispiel 222A Example 222A
Methyl-(2S)-2- { [(trans-A- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] Methyl (2S) -2- {[(trans-A- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl]
[2'-chlor-4'-(isopropylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]propanoat [2'-chloro-4 '- (isopropylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] propanoate
Eine Lösung von 750 mg (1.3 mmol) 4'- [(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } - cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-methoxy-3-oxopropyl]-2-chlorbiphenyl-4-carbonsäure und 234 mg (3.9 mmol) Isopropylamin in 12 ml Dimethylformamid wurde mit 0.9 ml (5.2 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 1.5 g (3.9 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin- 3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, der Niederschlag abfiltriert und via Lyophilisation getrocknet. Man erhielt 643 mg (80% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 614.4 [M+H]+. Beispiel 223A A solution of 750 mg (1.3 mmol) of 4'- [(2 L S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-methoxy-3-oxopropyl] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 234 mg (3.9 mmol) of isopropylamine in 12 ml of dimethylformamide were treated with 0.9 ml (5.2 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 1.5 g (3.9 mmol) of N- Added [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium hexafluorophosphate and stirred at RT overnight. The reaction mixture was mixed with water, the precipitate was filtered off and dried via lyophilization. 643 mg (80% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.34 min; MS (ESIpos): m / z = 614.4 [M + H] + . Example 223A
(2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- [2'-chlor- 4'-(isopropylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]propansäure (2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [2'-chloro-4 '- (isopropylcarbamoyl) biphenyl-4-yl ] propanoic acid
Methyl-(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3- [2'-chlor-4'-(isopropylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]propanoat (643 mg, 1.05 mmol) wurde in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit IN Natronlauge (2.62 ml, 2.62 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischnung wurde 2 h bei RT gerührt und anschließend das Tetrahydrofuran abdestilliert. Die wässrige Phase wurde mit Methyl-tert.-buty lether gewaschen, auf pH 4 eingestellt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 523 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung. Methyl (2 l S r ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [2'-chloro-4 '- ( isopropylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] propanoate (643 mg, 1.05 mmol) was dissolved in 15 ml of tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C and treated with 1N sodium hydroxide solution (2.62 ml, 2.62 mmol). The reaction mixture was stirred for 2 h at RT and then distilled off the tetrahydrofuran. The aqueous phase was washed with methyl tert-butyl ether, adjusted to pH 4 and the precipitated solid was filtered off with suction and dried in vacuo. 523 mg (83% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 600.5 [M+H] LC-MS (Method 4): R t = 1.23 min; MS (ESIpos): m / z = 600.5 [M + H]
Beispiel 224A ieri-Butyl- { [trans-4-( { (2>S,)-3-[2'-chlor-4'-(isopropylcarbamoyl)biphenyl-4-yl] - 1 - [(4- indazol-6-yl)amino]-l-oxopropan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl }carbamat Example 224A ieri-butyl {[trans-4- ({(2> S , ) -3- [2'-chloro-4 '- (isopropylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] -1 - [(4-indazole) 6-yl) amino] -1-oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Eine Lösung von (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- amino }-3-[2'-chlor-4'-(isopropylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]propansäure (100 mg, 0.17 mmol) und 4- Fluor-l/i-indazol-6-amin (28 mg, 0.18 mmol) in Essigsäureethylester (2 ml) wurde mit N,N- Diisopropylethylamin (0.07 ml, 0.5 mmol) versetzt. Anschließend wurde 2,4,6-Tripropyl- 1,3,5, 2,4, 6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 0.3 ml, 0.5 mmol) zugegeben, 1 h refluxiert und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt und via Lyophilisation getrocknet. Man erhielt 20 mg (17% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of (2 L of S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3- [2'-chloro-4 ' - (isopropylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] propanoic acid (100 mg, 0.17 mmol) and 4-fluoro-l / i-indazol-6-amine (28 mg, 0.18 mmol) in ethyl acetate (2 mL) was treated with N, N - Diisopropylethylamine (0.07 ml, 0.5 mmol) was added. Subsequently, 2,4,6-tripropyl-1,3,5,4,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in ethyl acetate, 0.3 ml, 0.5 mmol) was added and refluxed for 1 h and stirred overnight at RT. The reaction mixture was mixed with water, the precipitate was filtered off with suction and dried via lyophilization. 20 mg (17% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 733.5 [M+H] LC-MS (Method 4): R t = 1.33 min; MS (ESIpos): m / z = 733.5 [M + H]
Beispiel 225A ieri-Butyl- { [trans-4-( { (2lSr)-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo- 2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat Example 225A ieri-butyl {[trans -4- ({(2 l r S) -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo-1 - [(3 -oxo-2-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Eine Lösung von (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- amino }-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (150 mg, 0.26 mmol) und 6-Amino-l,2-dihydro-3/i-indazol-3-on (53 mg, 0.28 mmol) in Essigsäureethylester (3 ml) wurde mit N,N-Diisopropylethylamin (0.11 ml, 0.77 mmol) versetzt. Anschließend wurde 2,4,6- Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in Essigsäureethylester, 0.46 ml, 0.77 mmol) zugegeben und 3 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt, der Niederschlag abgesaugt und via Lyophilisation getrocknet. Man erhielt 102 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of (2 L of S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid (150mg, 0.26mmol) and 6-amino-1,2-dihydro-3 / i-indazol-3-one (53mg, 0.28mmol) in ethyl acetate (3mL). N, N-diisopropylethylamine (0.11 mL, 0.77 mmol) was added. Subsequently, 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in ethyl acetate, 0.46 ml, 0.77 mmol) was added and refluxed for 3 h , The reaction mixture was mixed with water, the precipitate was filtered off with suction and dried via lyophilization. 102 mg (55% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 711.5 [M+H]+. Beispiel 226A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3-{ 2'-chlor-4'-[( 1 -cyclopropylethyl)carbamoyl]biphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat LC-MS (Method 4): R t = 1.16 min; MS (ESIpos): m / z = 711.5 [M + H] + . Example 226A tert -butyl - [(trans-A- {[(2S) -3- {2'-chloro-4 '- [(1-cyclopropylethyl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} -1-oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
CH3 CH 3
Eine Lösung von 150 mg (0.21 mmol) 4'-[(2S)-2-{ [(iraay-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- chlorbiphenyl-4-carbonsäure und 37 mg (0.43 mmol) 1-Cyclopropylethanamin in 2 ml Dimethylformamid wurde mit 0.15 ml (0.85 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 244 mg (0.64 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, der Niederschlag abfiltriert und via Lyophilisation getrocknet. Man erhielt 140 mg (85% d. Th.) der Titel Verbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 769.5 [M+H]+. A solution of 150 mg (0.21 mmol) of 4 '- [(2S) -2- {[(iraay-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo 3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 37 mg (0.43 mmol) of 1-cyclopropylethanamine in 2 ml of dimethylformamide was added 0.15 ml (0.85 mmol) Ν, Ν-diisopropylethylamine and 244 mg (0.64 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene ] -N-methyl methanaminium hexafluorophosphate and stirred overnight at RT. The reaction mixture was mixed with water, the precipitate was filtered off and dried via lyophilization. 140 mg (85% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.32 min; MS (ESIpos): m / z = 769.5 [M + H] + .
Beispiel 227A Example 227A
4'- {(2S)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] amino} -3-oxo-3- [(2-0X0-2, 3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propyl } -2-chlorbiphenyl-4-carbonsäure 4'- {(2S) -2- {[(α-α-4- {[(ω-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- [(2-0X0-2 , 3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) amino] propyl} -2-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid
4-Brom-N-a/ j/ia-[(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbony -N-(2-oxo- 2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)-L-phenylalaninamid (1.0 g, 1.63 mmol) und 2-Chlor-4- carboxyphenylboronsäure (504 mg, 2.44 mmol) wurden in 13 ml Dimethylsulfoxid gelöst und mit Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (188 mg, 0.16 mmol), Natriumcarbonat (517 mg, 4.9 mmol) und Wasser (2.4 ml, 136 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 90 min bei 110°C in der Mikrowelle (Biotage Initiator) gerührt, filtriert, eingeengt und chromatographisch via HPLC (Methode System: 2x Labomatic Pumpe HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus; Säule: Xbrigde C18 5μηι 150 mm x 50 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammonik-Lösung (32%ig), Eluent B: Acetonitril. Gradient: 2.5 - 7.8 min 21-27% B; Fluss: 150 ml/min) gereinigt. Man erhielt 524 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung. 4-Bromo-Na / i / ia - [(i ~ i-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl) -carbonyl-N- (2-oxo-2,3-dihydro-1-i) benzimidazol-5-yl) -L-phenylalanine amide (1.0 g, 1.63 mmol) and 2-chloro-4-carboxyphenylboronic acid (504 mg, 2.44 mmol) were dissolved in 13 ml dimethylsulfoxide and treated with tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (188 mg, 0.16 mmol), sodium carbonate (517 mg, 4.9 mmol) and water (2.4 ml, 136 mmol). The reaction mixture was stirred for 90 min at 110 ° C in the microwave (Biotage Initiator), filtered, concentrated and chromatographed via HPLC (Method System: 2x Labomatic pump HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic Labcol Vario 4000 Plus Column: Xbrigde C18 5μηι 150mm x 50mm; eluent A: water + 0.2% ammonia solution (32%), eluent B: acetonitrile gradient: 2.5-7.8 min 21-27% B; flow: 150 ml / min). 524 mg (47% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 690.5 [M+H]+. LC-MS (Method 4): R t = 1.09 min; MS (ESIpos): m / z = 690.5 [M + H] + .
Beispiel 228A ieri-Butyl-{ [ira«.y-4-({ (2lS,)-3-[2'-chlor-4'-(isopropylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]-l-oxo-l-[(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat Example 228A ieri-butyl {[ira-.y-4 - ({(2 L S , ) -3- [2'-chloro-4 '- (isopropylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] -l-oxo-1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Eine Lösung von 150 mg (0.22 mmol) 4'-{ (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-[(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)- amino]propyl}-2-chlorbiphenyl-4-carbonsäure und 39 mg (0.65 mmol) Isopropylamin in 2 ml Dimethylformamid wurde mit 0.15 ml (0.85 mmol) Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 248 mg (0.65 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methyl- methanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 48 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser versetzt, der Niederschlag abfiltriert und via Lyophilisation getrocknet. Man erhielt 154 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 731.5 [M+H]+. Beispiel 229A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2>S,)-3-[4'-(cyclobutylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1-oxo-l -{ [4-( IH- tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat A solution of 150 mg (0.22 mmol) of 4 '- {(2 l S , ) -2- [[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3-oxo-3 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1-i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propyl} -2-chlorobiphenyl-4-carboxylic acid and 39 mg (0.65 mmol) isopropylamine in 2 ml of dimethylformamide was mixed with 0.15 ml (0.85 mmol) of Ν, Ν-diisopropylethylamine and 248 mg (0.65 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridine 3-yloxy) methylidene] -N-methyl-methanaminium hexafluorophosphate and stirred at RT for 48 h. The reaction mixture was mixed with water, the precipitate was filtered off and dried via lyophilization. 154 mg (97% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 4): R t = 1.21 min; MS (ESIpos): m / z = 731.5 [M + H] + . Example 229A tert-Quty \ - [(trans-A- {[(2> S) -3- [4 '- (cyclobutylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1-oxo-l - {[ 4- (IH-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 250 mg (0.37 mmol) 4'-[(2^-2- { [(ίΓαΜ5-4- { [(ίβΓί- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 52.2 mg (0.73 mmol) Cyclobutanamin in 3.5 ml Dimethylformamid wurde mit 0.25 ml (1.5 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 418 mg (1.1 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt und 48 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Milliporefilter filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 1 1) gereinigt. Man erhielt 32 mg (12% d. Th.) der Titel Verbindung . A solution of 250 mg (0.37 mmol) 4 '- [(2 ^ -2- {[(ίΓαΜ5-4- {[(β-β-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 52.2 mg (0.73 mmol) of cyclobutanamine in 3.5 ml of dimethylformamide were treated with 0.25 ml (1.5 mmol) N , N-diisopropylethylamine and 418 mg (1.1 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [l, 2,3] triazolo [4,5-b] pyridin-3-yloxy) methylidene] -N-methylmethanaminium The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified by chromatography via HPLC (method 11) to give 32 mg (12% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 735.7 [M+H] Beispiel 230A tert-Quty\-[(trans-A- { [(2S)-3 - { 4'-[( 1 -hydroxypropan-2-yl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 - oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat LC-MS (Method 4): R t = 1.25 min; MS (ESIpos): m / z = 735.7 [M + H] Example 230A tert -butyl - [(trans-A- {[(2S) -3 - {4 '- [(1-hydroxypropan-2-yl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} - 1 - oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 200 mg (0.18 mmol, 60% Reinheit) 4'-[(2^-2- { [(ίΓαΜ5-4- { [(ίβΓί- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure und 26 mg (0.35 mmol) 2- Aminopropan-l-ol in 2 ml Dimethylformamid wurde mit 0.09 ml (0.52 mmol) N,N- Diisopropylethylamin und 134 mg (0.35 mmol) N-[(Dimethylamino)(3/i-[l,2,3]triazolo[4,5- b]pyridin-3-yloxy)methyliden]-N-methylmethanaminium-hexafluorophosphat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über einen Milliporefilter filtriert und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Man erhielt 30 mg (23% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 4): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 739.8 [M+H]+. Beispiel 231A ieri-Butyl- { [trans-A-( { (2>S,)-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 - [( 1 -methyl-2- oxo-2, 3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino] - 1 -oxopropan-2-yl } carbamoyl)cyclohexyl] - methy 1 } carbamat A solution of 200 mg (0.18 mmol, 60% purity) of 4 '- [(2 ^ -2- {[(ίΓαΜ5-4- {[(ίβΓί-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxylic acid and 26 mg (0.35 mmol) of 2-amino-propan-1-ol in 2 ml Dimethylformamide was treated with 0.09 ml (0.52 mmol) of N, N-diisopropylethylamine and 134 mg (0.35 mmol) of N - [(dimethylamino) (3 / i- [1,2,3] triazolo [4,5-b] pyridine-3 The reaction mixture was filtered through a Millipore filter and purified by HPLC chromatography (Method 11) to give 30 mg (23% of theory) of the title Compound LC-MS (Method 4): R t = 1.06 min; MS (ESIpos): m / z = 739.8 [M + H] + . Example 231A ieri-butyl {[trans-A- ({(2> S , ) -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1- [(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazole-5- yl) amino] - 1 -oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] - me thy 1} carbamate
Eine Suspension von (25)-2- { [(ίΓα«5-4- { [(ίβΓί-ΒυΙο γο^οηγ1)αηιϊηο]ηιεώγ1}ογο^ε γ1)- carbonyl]amino}-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (100 mg, 0.172 mmol) in Essigsäureethylester (2.5 ml) wurde mit 5-Amino-l-mefhyl-l,3-dihydro-2/i- benzimidazol-2-οη (31 mg, 0.19 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.09 ml, 0.52 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) versetzt und dann 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 80°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO (1 ml) versetzt und der Essigsäureethylester wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 57.3 mg (45% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of (25) -2- {[(ίΓα «5-4- {[(ίβΓί-ΒυΙο γοι οηγ1) αηιϊηο] ηιεώγ1} ογο ^ ε γ1) - carbonyl] amino} -3- [4 '- ( isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid (100 mg, 0.172 mmol) in ethyl acetate (2.5 mL) was treated with 5-amino-1-methyl-1,3-dihydro-2 / i-benzimidazole-2 o (31 mg, 0.19 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.09 ml, 0.52 mmol). The suspension was admixed with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6-trioxide solution (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) and then stirred for 3 h at reflux (oil bath temperature 80 ° C). The reaction mixture was added with DMSO (1 ml) and the ethyl acetate was removed on a rotary evaporator. The residue was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 57.3 mg (45% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 723 [M-H]\ Beispiel 232A 4-Brom-N-isopropyl-3-methylbenzamid LC-MS (Method 1): R t = 1.01 min; MS (ES Ineg): m / z = 723 [MH] \ Example 232A 4-Bromo-N-isopropyl-3-methylbenzamide
Eine Lösung aus 4-Brom-3-methylbenzoesäure (25.45 g, 118.3 mmol) in DMF (255 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (3.6 ml, 20.5 mmol) und Isopropylamin (11.2 ml, 130.2 mmol) versetzt und auf 0°C gekühlt. Dann wurde HATU (54 g, 142 mmol) portionsweise dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT 1 h gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser gegeben, dann 10 min nachgerührt und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Der Feststoff wurde zweimal mit Wasser gewaschen, dann am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 31.5 g (quant.) der Titelverbindung mit ausreichender Reinheit für die weitere Umsetzung. A solution of 4-bromo-3-methylbenzoic acid (25.45 g, 118.3 mmol) in DMF (255 mL) was added N, N -diisopropylamine (3.6 mL, 20.5 mmol) and isopropylamine (11.2 mL, 130.2 mmol) and brought to 0 Cooled ° C. Then HATU (54 g, 142 mmol) was added portionwise. The reaction mixture was stirred at RT for 1 h. The batch was added to water, then stirred for 10 min and the precipitated solid was filtered off with suction. The solid was washed twice with water, then dried under high vacuum. This gave 31.5 g (quant.) Of the title compound with sufficient purity for further reaction.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]+. LC-MS (Method 1): R t = 0.94 min; MS (ESIpos): m / z = 256 [M + H] + .
Beispiel 233A Methyl-(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3- [4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoat Example 233A Methyl (2S) -2- {[(trans - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4 yl] propanoate
4-Brom-N-isopropyl-3-methylbenzamid (26 g, 101.5 mmol) und Bis(pinacolato)diboron (30.93 g, 121.8 mmol) wurden unter Argon in 1,4-Dioxan (520 ml) vorgelegt, dann mit Kaliumacetat (29.89 g, 304.5 mmol) und [l, l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-dichlorpalladium- dichlormethan-Komplex (2.49 g, 3.05 mmol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 100°C gerührt und die Umsetzung per LC/MS kontrolliert. Anschließend wurde die Mischung gekühlt und mit Methyl-4-brom-N-[(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalaninat (50.49 g, 101.5 mmol) und 2N wässriger Natriumcarbonat-Lösung (150 ml) versetzt, dann 2.5 h bei 80 - 85°C gerührt. Die Suspension wurde auf RT gekühlt und über Nacht stehen gelassen. Danach wurde die Mischung über Kieselgur abgesaugt und mit 1,4-Dioxan gewaschen. Das Filtrat wurde in Wasser eingerührt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in wenig Dichlormethan/Methanol gelöst und mit Flash-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Essigsäureethylester/Cyclohexan (2: 1), dann Dichlormethan/Methanol (9: 1 bis 1 : 1)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde in Acetonitril verrührt, dann abgesaugt und ausgiebig mit Acetonitril gewaschen. Daraus erhielt man 21.0 g (35% d. Th.) der Titelverbindung. Die Waschlösung wurde im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde wiederum mit Acetonitril verrührt, abgesaugt und mit wenig Acetonitril nachgewaschen. Man erhielt zusätzliche 21.1 g (35% d. Th.) der Titel Verbindung. 4-Bromo-N-isopropyl-3-methylbenzamide (26 g, 101.5 mmol) and bis (pinacolato) diboron (30.93 g, 121.8 mmol) were initially charged under argon in 1,4-dioxane (520 mL), then with potassium acetate ( 29.89 g, 304.5 mmol) and [l, l-bis (diphenylphosphino) ferrocene] -dichloropalladium-dichloromethane complex (2.49 g, 3.05 mmol). The reaction mixture was stirred at 100 ° C and the reaction was monitored by LC / MS. The mixture was then cooled and treated with methyl 4-bromo-N - [(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalaninate (50.49 g, 101.5 mmol) and 2N aqueous sodium carbonate solution (150 ml), then stirred at 80-85 ° C for 2.5 h. The suspension was cooled to RT and allowed to stand overnight. Thereafter, the mixture was filtered off with suction through kieselguhr and washed with 1,4-dioxane. The filtrate was stirred into water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate, filtered and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was in little Dichloromethane / methanol and purified by flash chromatography (eluent: ethyl acetate / cyclohexane (2: 1), then dichloromethane / methanol (9: 1 to 1: 1)). The product-containing fractions were collected and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was stirred in acetonitrile, then filtered off with suction and washed extensively with acetonitrile. This gave 21.0 g (35% of theory) of the title compound. The wash solution was concentrated in vacuo. The residue thus obtained was again stirred with acetonitrile, filtered off with suction and washed with a little acetonitrile. An additional 21.1 g (35% of theory) of the title compound was obtained.
LC-MS (Methode 13): Rt = 3.48 min; MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H]+. Beispiel 234A LC-MS (Method 13): R t = 3.48 min; MS (ESIpos): m / z = 594 [M + H] + . Example 234A
(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-[4'- (isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (2 L of S , ) -2- {[(α-α-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4'- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl -4-yl] propanoic acid
Methyl-(2^-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ier^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3- [4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoat (47.75 g, 80.42 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (750 ml) gelöst, mit einer Lösung von Lithiumhydroxidmonohydrat (5.06 g, 120.63 mmol) in Wasser (250 ml) versetzt und bei RT 3 h gerührt. Der Ansatz wurde auf Wasser (1 1) gegeben und mit IN Salzsäure leicht sauer (pH 4-5) gestellt. Zu dieser Lösung wurde festes Ammoniumchlorid gegeben, dann wurde die Mischung mit Essigsäureethylester (dreimal mit 500 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Zum Rückstand wurde Methyl-ieri-butylether dazugegeben und die Mischung wurde 10 min bei 40°C (Wasserbad Temperatur) am Rotationsverdampfer verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und mit einem Gemisch aus Diethylether/Methyl-ieri-butylether (2: 1) gewaschen, dann über Nacht am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in wenig Dichlormethan/Methanol gelöst und auf Kieselgel aufgezogen, dann mit Flash-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol (10: 1 bis 5: 1)). Man erhielt 28.83 g (62% d. Th.) der Titelverbindung. Methyl (2 ^ -2- [[ira] -A- 4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl] 4-yl] propanoate (47.75 g, 80.42 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (750 ml), added with a solution of lithium hydroxide monohydrate (5.06 g, 120.63 mmol) in water (250 ml) and stirred at RT for 3 h was added to water (1 L) and made slightly acidic (pH 4-5) with 1 N hydrochloric acid solid ammonium chloride was added to this solution, then the mixture was extracted with ethyl acetate (3 times with 500 mL) The combined organic phases were washed with aqueous The mixture was washed for 10 min at 40 ° C. (waterbath temperature) on a rotary evaporator, the solid was filtered off with suction and concentrated with suction Mixture of diethyl ether / methyl-ieri-butyl ether (2: 1) wt ash, then overnight at Dried under high vacuum. The residue was dissolved in a little dichloromethane / methanol and grown on silica gel, then purified by flash chromatography (eluent: dichloromethane / methanol (10: 1 to 5: 1)). This gave 28.83 g (62% of theory) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.81 (m, 2 H), 1.07 - 1.15 (m, 1 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.24 (m, 2 H), 1.36 (s, 9 H), 1.46 - 1.56 (m, 1 H), 1.64 (m, 3 H), 2.04 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.89 (m, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 4.38 - 4.51 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 3 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 12.72 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.81 (m, 2H), 1.07-1.15 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.24 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.46 - 1.56 (m, 1H), 1.64 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.38 - 4.51 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.19 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.33 (m, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.18 (d, 1H ), 12.72 (br. S, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]+. Beispiel 235A LC-MS (Method 1): R t = 0.96 min; MS (ESIpos): m / z = 580 [M + H] + . Example 235A
4-Brom-N-cyclobutyl-3-methylbenzamid 4-bromo-N-cyclobutyl-3-methylbenzamide
Eine Lösung aus 4-Brom-3-methylbenzoesäure (2.0 g, 9.3 mmol) und Cyclobutylamin (0.87 ml, 10.2 mmol) in DMF (60 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (3.6 ml, 20.5 mmol) versetzt und eine Lösung aus HATU (4.24 g, 11.2 mmol) in DMF (30 ml) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde am Hochvakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, verrührt und abgesaugt. Der Rückstand wurde ausgiebig mit Wasser gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 2.35 g (94% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Method 2): Rt = 2.15 min; MS (ESIpos): m/z = 268 [M+H]+. To a solution of 4-bromo-3-methylbenzoic acid (2.0 g, 9.3 mmol) and cyclobutylamine (0.87 mL, 10.2 mmol) in DMF (60 mL) was added N, N-diisopropylamine (3.6 mL, 20.5 mmol) and a solution from HATU (4.24 g, 11.2 mmol) in DMF (30 mL) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). The solvent was removed under high vacuum and the residue was treated with water, stirred and filtered with suction. The residue was washed extensively with water and dried under high vacuum. This gave 2.35 g (94% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 2): R t = 2.15 min; MS (ESIpos): m / z = 268 [M + H] + .
Beispiel 236A Example 236A
N-Cyclobutyl-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamid benzamide N-cyclobutyl-3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-l, 3,2-dioxaborolan-2-yl)
Eine Lösung aus 4-Brom-N-cyclobutyl-3-methylbenzamid (2.35 g, 8.76 mmol), Bis(pinacolato)diboran (2.45 g, 9.64 mmol) und Kaliumacetat (1.72 g, 17.53 mmol) in Toluol (52 ml) wurde mit Argon entgast und danach mit [l,l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- dichlorpalladium-dichlormethan-Komplex (358 mg, 0.44 mmol) versetzt. Es wurde 6 h bei 110°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 2.76 g (quant.) der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde. A solution of 4-bromo-N-cyclobutyl-3-methylbenzamide (2.35 g, 8.76 mmol), bis (pinacolato) diborane (2.45 g, 9.64 mmol) and potassium acetate (1.72 g, 17.53 mmol) in toluene (52 mL) degassed with argon and then with [l, l-bis (diphenylphosphino) ferrocene] - dichloropalladium-dichloromethane complex (358 mg, 0.44 mmol). The mixture was stirred at 110 ° C for 6 h. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator and then further dried under high vacuum. This gave 2.76 g (quant.) Of the title compound, which was used without purification.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 316 [M+H]+. Beispiel 237A LC-MS (Method 1): R t = 1.13 min; MS (ESIpos): m / z = 316 [M + H] + . Example 237A
(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-[4'- (cyclobutylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (2 L of S , ) -2- [[(α-4-) {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4'- (cyclobutylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl -4-yl] propanoic acid
Zu einer Lösung aus 4-Brom-/V-[(ira«Ä-4-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]-L-phenylalanin (3.02 g, 6.25 mmol) und N-Cyclobutyl-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl- l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamid (2.76 g, 8.76 mmol) in 1,2-Dimethoxyethan (51 ml) wurden Ethanol (21 ml), 2N wässrige Natriumcarbonat-Lösung (6.25 ml, 12.5 mmol) und [1, 1-Bis- (diphenylphosphino)-ferrocen]-dichlorpalladium-dichlormethan-Komplex (255.4 mg, 0.31 mmol) zugegeben. Es wurde 8 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 100°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Die Essigsäureethylester Lösung wurde zweimal mit 10%iger wässriger Zitronensäure-Lösung, einmal mit Wasser, dann mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, danach filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in DMSO/Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 2.21 g (60% d. Th.) der Titelverbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.68 - 0.90 (m, 2 H), 1.23 (m, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 1.57 - 1.75 (m, 5 H), 1.98 - 2.13 (m, 3 H), 2.15 - 2.24 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.74 (m, 2 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 4.33 - 4.58 (m, 2 H), 6.70 - 6.86 (m, 1 H), 7.16 - 7.36 (m, 5 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 12.68 (br. s, 1 H). To a solution of 4-bromo / V - [(1α'-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (3.02 g, 6.25 mmol) and N-cyclobutyl 3-Methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -benzamide (2.76 g, 8.76 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (51 ml) became ethanol (21 ml), 2N aqueous sodium carbonate solution (6.25 ml, 12.5 mmol) and [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium-dichloromethane complex (255.4 mg, 0.31 mmol) added. The mixture was stirred for 8 h at reflux (oil bath temperature 100 ° C). The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator and the residue was dissolved in ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed twice with 10% aqueous citric acid solution, once with water, then with aqueous saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, then filtered and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in DMSO / acetonitrile. The solution was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 2.21 g (60% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.68-0.90 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.46-1.55 (m, 1 H), 1.57 - 1.75 (m, 5H), 1.98 - 2.13 (m, 3H), 2.15 - 2.24 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.84 - 2.96 (m, 1H), 3.07 - 3.19 (m, 1H), 4.33 - 4.58 (m, 2H), 6.70 - 6.86 (m, 1H), 7.16 - 7.36 (m, 5H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 12.68 (br, s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIneg): m/z = 590 [M-H]\ Beispiel 238A LC-MS (Method 1): R t = 1.04 min; MS (ES Ineg): m / z = 590 [MH] \ Example 238A
Methyl-4'-[(2lSr)-3-(l/i-benzotriazol-5-ylamino)-2-{ [(iraMÄ-4-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylat Methyl 4 '- [(2 L S r ) -3- (1-i-benzotriazol-5-ylamino) -2- [[(m -amega-4- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylate
Eine Suspension von (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino}-3-[4'-(methoxycarbonyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (1.5 g, 2.71 mmol) in Essigsäureethylester (40 ml) wurde mit ieri-Butyl-5-amino-l/i-benzotriazol-l-carboxylat und ieri-Butyl-6-amino-l/i-benzotriazol-l-carboxylat (699 mg, 2.99 mmol, Regioisomerengemisch (2: 1)) und N,N-Diisopropylethylamin (1.42 ml, 8.14 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) versetzt und dann 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 80°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Essigsäureethylester gegeben und dann zweimal mit Wasser und einmal mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, danach filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in DMSO/Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 236.4 mg (13% d. Th) der Titelverbindung und 834.6 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung mit der Benzotriazol-Boc-Schutzgruppe (tert-B tyl-5-({(2S)-2-{ [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- [4'-(methoxycarbonyl)-2'- methylbiphenyl-4-yl]propanoyl } amino)- 1/i-benzotriazol- 1 -carboxylat und feri-Butyl-6-( { (2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- [4'- (methoxycarbonyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)-l/i-benzotriazol-l -carboxylat als Regioisomerengemisch) noch darauf. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 667 [M-H]\ A suspension of (2 L of S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (methoxycarbonyl) - 2'-Methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid (1.5 g, 2.71 mmol) in ethyl acetate (40 ml) was treated with iperi-butyl-5-amino-1 / i-benzotriazole-1-carboxylate and ieri-butyl-6-amino -l / i-benzotriazole-1-carboxylate (699 mg, 2.99 mmol, regioisomer mixture (2: 1)) and N, N-diisopropylethylamine (1.42 ml, 8.14 mmol). The suspension was washed with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) and then 3 h at Reflux (oil bath temperature 80 ° C) stirred. The reaction mixture was added to ethyl acetate and then washed twice with water and once with aqueous saturated sodium chloride solution. The organic phase was dried over sodium sulfate, then filtered and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in DMSO / acetonitrile. The solution was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). There were obtained 236.4 mg (13% of theory) of the title compound and 834.6 mg (36% of theory) of the title compound with the benzotriazole Boc protective group (tert-butyl-5 - ({(2S) -2- { [(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (methoxycarbonyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -propanoyl} -amino) -1 / i-benzotriazole-1-carboxylate and feri-butyl-6- ({(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [ 4'- (methoxycarbonyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoyl} amino) -l / i-benzotriazole-l-carboxylate as Regioisomerengemisch) still on it. LC-MS (Method 1): R t = 1.09 min; MS (ESIneg): m / z = 667 [MH] \
Beispiel 239A Example 239A
4'-[(2lS')-3-(l/i-Benzotriazol-5-ylamino)-2-{ [(iraMÄ-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carbonsäure 4 '- [(2 L S') - 3- (1-i-Benzotriazol-5-ylamino) -2- [[(m -am-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid
Methyl-4'-[(2,S,)-3-(l/i-benzotriazol-5-ylamino)-2-{ [(trans-A-{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxylat (228 mg, 0.34 mmol) wurde in TetrahydrofuranA asser 3/1 (8.6 ml) gelöst, mit Lithiumhydroxidmonohydrat (143.1 mg, 3.41 mmol) versetzt und bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit Essigsäureethylester verdünnt und mit IN Salzsäure auf pH 5-6 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit wässriger gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhielt 137.8 mg (62% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIneg): m/z = 653 [M-H]\ Beispiel 240A ieri-Butyl-{ [ira«5-4-({(2lSr)-l-(l/i-benzotriazol-5-ylamino)-3-[4'-(cyclopropylcarbamoyl)-2'- methy lbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } carbamoy l)cyclohexy 1] methy 1 } carbamat Methyl 4 '- [(2, S , ) -3- (1-i-benzotriazol-5-ylamino) -2- [[(trans-A- {[(feri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylate (228 mg, 0.34 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran / 3/1 (8.6 mL), added with lithium hydroxide monohydrate (143.1 mg, 3.41 mmol) and at RT stirred overnight. The solution was diluted with ethyl acetate and adjusted to pH 5-6 with 1N hydrochloric acid. The phases became separated and the aqueous phase extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with aqueous saturated sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated in vacuo. 137.8 mg (62% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.94 min; MS (ES Ineg): m / z = 653 [MH] \ Example 240A ieri-butyl {[ira «5-4 - ({(2 l S r ) -1- (l / i-benzotriazol-5-ylamino) -3- [4 '- (cyclopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
Eine Lösung aus 4'-[(2lS')-3-(l/i-Benzotriazol-5-ylamino)-2-{ [(iraMÄ-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carbonsäure (70 mg, 0.11 mmol) und Cyclopropylamin (0.015 ml, 0.21 mmol) in DMF (1 ml) wurde mit N,N- Diisopropylamin (0.06 ml, 0.32 mmol) versetzt und HATU (61 mg, 0.16 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser/ Acetonitril verdünnt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 49.4 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 4 '- [(2 L S') - 3- (1-i-benzotriazol-5-ylamino) -2- [[(m -amega-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} cyclohexyl ) carbonyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (70 mg, 0.11 mmol) and cyclopropylamine (0.015 mL, 0.21 mmol) in DMF (1 mL) was treated with N, N-diisopropylamine (0.06 mL , 0.32 mmol) and HATU (61 mg, 0.16 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). The residue was diluted with water / acetonitrile and filtered through a Millipore filter, then purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 49.4 mg (61% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 13): Rt = 3.00 min; MS (ESIneg): m/z = 692 [M-H]\ Beispiel 241A ier^Butyl-{ [ira«5-4-({ (2^-l-(l/i-benzimidazol-6-ylamino)-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'- methy lbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } carbamoy l)cyclohexy 1] methy 1 } carbamat LC-MS (Method 13): R t = 3.00 min; MS (ESIneg): m / z = 692 [MH] \ Example 241A ethyl (butyl) {[ira] 5-4 - ({(2) -l- (1-i-benzimidazol-6-ylamino) -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl] 4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexy-1-methyl-1-carbamate
Eine Suspension von (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (100 mg, 0.172 mmol) in Essigsäureethylester (2.5 ml) wurde mit l/i-Benzimidazol-6-amin (25.3 mg, 0.19 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.09 ml, 0.52 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) versetzt und dann 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 80°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO (1 ml) versetzt und der Essigsäureethylester wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 69.8 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIneg): m/z = 693 [M-H]\ A suspension of (2 L of S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) - 2'-Methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid (100 mg, 0.172 mmol) in ethyl acetate (2.5 mL) was treated with 1: 1 benzimidazol-6-amine (25.3 mg, 0.19 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.09 mL) , 0.52 mmol). The suspension was admixed with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) and then stirred for 3 h at reflux (oil bath temperature 80 ° C). The reaction mixture was added with DMSO (1 ml) and the ethyl acetate was removed on a rotary evaporator. The residue was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 69.8 mg (48% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.86 min; MS (ESIneg): m / z = 693 [MH] \
Beispiel 242A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)- 1 -( l#-indazol-6-ylamino)-3- {2'-methyl-4'-[(2-oxopiperidin-3- y l)carbamoyl] biphenyl-4-yl } - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat Example 242A tert -butyl - [(trans-A- {[(25) - 1- (1-indazol-6-ylamino) -3- {2'-methyl-4 '- [(2-oxopiperidine-3 - yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Suspension von 4'-[(25)-2- { [(ίΓαΜ5-4- { [(ίβΓί-ΒυΙο γο^οηγ1)αηιϊηο]ηιε11ιγ1}ογο1ο1ιε γ1)- carbonyl]amino}-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.153 mmol) in Essigsäureethylester (2.5 ml) wurde mit 3-Aminopiperidin-2-on (19.2 mg, 0.17 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.08 ml, 0.46 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 0.27 ml, 0.46 mmol) versetzt und dann 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 80°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMF (1 ml) versetzt und der Essigsäureethylester wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit wenig Wasser und Acetonitril versetzt, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 49.1 mg (42% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of 4 '- [(25) -2- {[(ίΓαΜ5-4- {[(ίβΓί-ΒυΙο γοι οηγ1) αηιϊηο] ηιε11ιγ1} ογο1ο1ιε γ1) - carbonyl] amino} -3- (l / i) Indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100mg, 0.153mmol) in ethyl acetate (2.5mL) was treated with 3-aminopiperidin-2-one (19.2mg, 0.17mmol) and N , N-diisopropylethylamine (0.08 ml, 0.46 mmol). The suspension was admixed with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 0.27 ml, 0.46 mmol) and then stirred for 3 h at reflux (oil bath temperature 80 ° C). The reaction mixture was added with DMF (1 ml) and the ethyl acetate was removed on a rotary evaporator. The residue was admixed with a little water and acetonitrile, filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 49.1 mg (42% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIneg): m/z = 748 [M-H]\ Beispiel 243A N4,N4,2,2-Tetramethylcyclohexan- 1 ,4-diamin-Dihydrochlorid LC-MS (Method 1): R t = 0.92 min; MS (ES Ineg): m / z = 748 [MH] \ Example 243A N 4 , N 4 , 2,2-tetramethylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride
Eine Lösung aus Benzyl-(2,2-dimethyl-4-oxocyclohexyl)carbamat (3.0 g, 10.9 mmol) in Dichlormethan (20 ml) bei 0°C wurde mit einer 2M Dimethylamin-Lösung in THF (10.9 ml, 21.8 mmol) versetzt und 6 h bei RT nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C gekühlt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (3.46 g, 16.4 mmol) in kleinen Portionen versetzt. Dann wurde 6 h bei RT nachgerührt. Es wurde kaltes Wasser dazu gegeben und die Mischung wurde mit Dichlormethan (dreimal mit 250 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumcarbonat-Lösung und anschließend mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Daraus erhielt man 2.5 g (73% d. Th.) Benzyl-[4- (dimethylamino)-2,2-dimethylcyclohexyl]carbamat, das ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde. A solution of benzyl- (2,2-dimethyl-4-oxocyclohexyl) carbamate (3.0 g, 10.9 mmol) in dichloromethane (20 mL) at 0 ° C was treated with a 2M dimethylamine solution in THF (10.9 mL, 21.8 mmol) and stirred for 6 h at RT. The reaction solution was cooled to 0 ° C and sodium triacetoxyborohydride (3.46 g, 16.4 mmol) added in small portions. The mixture was then stirred at RT for 6 h. Cold water was added thereto and the mixture was extracted with dichloromethane (three times with 250 ml). The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium carbonate solution and then with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated on a rotary evaporator. This gave 2.5 g (73% of theory) of benzyl [4- (dimethylamino) -2,2-dimethylcyclohexyl] carbamate, which was used further without purification.
Eine Lösung aus Benzyl-[4-(dimethylamino)-2,2-dimethylcyclohexyl]carbamat (3.0 g, 9.87 mmol) in Ethanol (30 ml) wurde mit Palladium/Kohle (10%ig, 1.5 g) versetzt und unter 60 psi über 18 h hydriert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Die erhaltenen 1.2 g (75% d. Th.) N4,N4,2,2- Tetramethylcyclohexan-l,4-diamin wurden in Diethylether (5 ml) gelöst und mit einer 2M Hydrochlorid-Lösung in Diethylether (5 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 1.1 g (75% d. Th.) der Titelverbindung (trans/cis Mischung, ca. 3: 1), die ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde. A solution of benzyl [4- (dimethylamino) -2,2-dimethylcyclohexyl] carbamate (3.0g, 9.87mmol) in ethanol (30ml) was added palladium / carbon (10%, 1.5g) and kept under 60 psi Hydrogenated over 18 h. Subsequently, the reaction mixture was filtered through Celite and the solvent was removed on a rotary evaporator. The obtained 1.2 g (75% of theory) of N 4 , N 4 , 2,2-tetramethylcyclohexane-1,4-diamine were dissolved in diethyl ether (5 ml) and treated with a 2M hydrochloride solution in diethyl ether (5 ml). added. The solvent was removed on a rotary evaporator. This gave 1.1 g (75% of theory) of the title compound (trans / cis mixture, about 3: 1), which was used further without purification.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ ppm 0.91 - 1.11 (m, 6 H), 1.43 - 1.68 (m, 2 H), 1.78 - 2.10 (m, 4 H), 2.61 - 2.74 (m, 6 H), 2.83 - 3.02 (m, 1 H), 3.34 - 3.47 (m, 1 H), 7.99 - 8.57 (m, 3 H), 10.40 - 10.89 (m, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ ppm 0.91-1.11 (m, 6H), 1.43-1.68 (m, 2H), 1.78-2.10 (m, 4H), 2.61-2.74 (m , 6H), 2.83 - 3.02 (m, 1H), 3.34 - 3.47 (m, 1H), 7.99 - 8.57 (m, 3H), 10.40 - 10.89 (m, 1H).
Beispiel 244A tert-Quty\-[(trans-A- { [(25)-3-(4'- { [4-(dimethylamino)-2,2-dimethylcyclohexyl] carbamoyl } -2'- methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat Example 244A tert -butyl - [(trans-A- {[(25) -3- (4 '- {[4- (dimethylamino) -2,2-dimethylcyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl ) - 1 -oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
Eine Lösung aus 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-methylbiphenyl-4- carbonsäure (90 mg, 0.13 mmol) und N4,N4,2,2-Tetramethylcyclohexan-l,4-diamin- Dihydrochlorid (64.2 mg, 0.26 mmol) in DMF (1 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.12 ml, 0.66 mmol) versetzt und HATU (75.3 mg, 0.20 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser/Acetonitril verdünnt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 45.3 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 832 [M-H]\ A solution of 4 '- [(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (90 mg, 0.13 mmol) and N 4 , N 4 , 2,2-tetramethylcyclohexane -I, 4-Diamine dihydrochloride (64.2 mg, 0.26 mmol) in DMF (1 mL) was added N, N-diisopropylamine (0.12 mL, 0.66 mmol) and HATU (75.3 mg, 0.20 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). The residue was diluted with water / acetonitrile and filtered through a Millipore filter, then purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 45.3 mg (41% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.83 min; MS (ESIneg): m / z = 832 [MH] \
Beispiel 245AExample 245A
[(3R)-2-oxopyrrolidin-3- yl]carbamoyl }biphenyl-4-yl)- 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] carbamat [(3R) -2-oxopyrrolidin-3-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung aus 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und (3R)-3-Aminopyrrolidin-2-on (18.3 mg, 0.18 mmol) in THF (5 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.03 ml, 0.18 mmol) versetzt und HATU (70 mg, 0.18 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in Wasser/ Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 93 mg (83% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 4 '- [(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (1 / i -indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100 mg, 0.15 mmol) and (3R) -3-aminopyrrolidin-2-one (18.3 mg, 0.18 mmol) in THF (5 mL) was added N, N-diisopropylamine (0.03 mL, 0.18 mmol) and HATU (70 mg, 0.18 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in water / acetonitrile. The solution was filtered through a Millipore filter, then purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 93 mg (83% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.91 min; MS (ESIneg): m/z = 734 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.91 min; MS (ESIneg): m / z = 734 [MH] \
Beispiel 246A Example 246A
/V-Benzyl-ZV-methylcyclohexan- 1 ,4-diamin-Dihydrochlorid / V-Benzyl-ZV-methylcyclohexane-1,4-diamine dihydrochloride
Zu einer Lösung aus ieri-Butyl-(4-oxocyclohexyl)carbamat (750 mg, 3.52 mmol) und /V-Methyl-l- phenylmethanamin (426 mg, 3.52 mmol) in 1,2-Dichlorethan (12.5 ml) wurden Natriumtriacetoxyborhydrid (1.04 g, 4.92 mmol) und Essigsäure (0.2 ml, 3.52 mmol) gegeben und die Mischung wurde bei RT über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wenig IN wässriger Natriumhydroxid-Lösung versetzt und auf Wasser gegeben. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (dreimal) extrahiert und die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 1.087 g (95% d. Th.) tert- Butyl-{4-[benzyl(methyl)amino]cyclohexyl}carbamat, das ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde. Eine Lösung aus ieri-Butyl-{4-[benzyl(methyl)amino]cyclohexyl }carbamat (1.044 g, 3.28 mmol) in Dioxan (30 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (8.2 ml, 32.8 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 953 mg (99% d. Th.) der Titel Verbindung. To a solution of iperi-butyl (4-oxocyclohexyl) carbamate (750 mg, 3.52 mmol) and / V-methyl-1-phenylmethanamine (426 mg, 3.52 mmol) in 1,2-dichloroethane (12.5 mL) was added sodium triacetoxyborohydride ( 1.04 g, 4.92 mmol) and acetic acid (0.2 ml, 3.52 mmol) and the mixture was stirred at RT overnight. The reaction mixture was added with a little IN aqueous sodium hydroxide solution and added to water. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (three times) and the combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate, filtered and concentrated on a rotary evaporator. This gave 1087 g (95% of theory) of tert-butyl {4- [benzyl (methyl) amino] cyclohexyl} carbamate, which was used further without purification. A solution of ieri-butyl {4- [benzyl (methyl) amino] cyclohexyl} carbamate (1044 g, 3.28 mmol) in dioxane (30 mL) was treated with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (8.2 mL, 32.8 mmol). mixed and stirred overnight at RT. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane. The solid was after-dried in a high vacuum. 953 mg (99% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 12): Rt = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 218 [M+H-2HC1]+. Beispiel 247A [(2^-3-[4'-({4-[benzyl(methyl)amino]cyclohexyl}carbamoyl)-2'-methyl- bipheny 1-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl) - methy 1] carbamat LC-MS (Method 12): R t = 1.94 min; MS (ESIpos): m / z = 218 [M + H-2HC1] + . Example 247A [(2 ^ -3- [4 '- ({4- [benzyl (methyl) amino] cyclohexyl} carbamoyl) -2'-methyl-biphenyl-1-yl]-1-oxo-1 - {[4- (1 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung aus 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-methylbiphenyl-4- carbonsäure (200 mg, 0.29 mmol) und N-Benzyl-N-methylcyclohexan-l^-diamin-Dihydrochlorid (170 mg, 0.59 mmol) in DMF (2 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.26 ml, 1.47 mmol) versetzt und HATU (167 mg, 0.44 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in Wasser/Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 131.4 mg (50% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 4 '- [(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-methylbiphenyl-4- carboxylic acid (200 mg, 0.29 mmol) and N-benzyl-N-methylcyclohexane-1-diamine dihydrochloride (170 mg, 0.59 mmol) in DMF (2 mL) was treated with N, N-diisopropylamine (0.26 mL, 1.47 mmol). and HATU (167 mg, 0.44 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in water / acetonitrile. The solution was filtered through a Millipore filter, then purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 131.4 mg (50% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 18): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 882 [M+H]+. LC-MS (Method 18): R t = 1.06 min; MS (ESIpos): m / z = 882 [M + H] + .
Beispiel 248A ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(2'-methyl-4'-{ [4-(methylamino)cyclohexyl]carbamoyl}biphenyl-4- y 1)- 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 H-tetrazol-5 -y l)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methy 1] - carbamat Example 248A ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S , ) -3- (2'-methyl-4 '- {[4- (methylamino) cyclohexyl] carbamoyl} biphenyl-4- y 1) - 1 -oxo-1 - {[4- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] - carbamate
Eine Suspension aus ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[4'-({4-[benzyl(methyl)amino]cyclohexyl}- carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat (82.5 mg, 0.094 mmol) und Palladium/Kohle (10%ig, 20 mg, 0.019 mmol) in Essigsäureethylester (2 ml) und Methanol (2 ml) wurde bei RT über 12 h unter Normaldrück hydriert. Die Lösung wurde mit wenig Methanol verdünnt, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 64.9 mg (86% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 1): Rt = 0.81 min; MS (ESIneg): m/z = 790 [M-H]\ Beispiel 249A A suspension of ieri-butyl - [(ira «A-4- {[( 2L S ') - 3- [4' - ({4- [benzyl (methyl) amino] cyclohexyl} carbamoyl) -2'- Methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate (82.5 mg, 0.094 mmol) and palladium / carbon (10%, 20 mg, 0.019 mmol) in ethyl acetate (2 mL) and methanol (2 mL) was hydrogenated at RT for 12 h under normal reflux. The solution was diluted with a little methanol, filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 64.9 mg (86% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.81 min; MS (ES Ineg): m / z = 790 [MH] \ Example 249A
4- { 5- [4-( { 4-Biom-N-[(trans-4- { [(tert-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] -L- phenylalanyl }amino)phenyl] -AH- l,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure 4- {5- [4- ({4-Biom-N - [(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanyl} amino) phenyl] -AH-1 , 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3,4,4-hexafluorobutyric acid
Eine Lösung aus 4-Brom-/V-[(ira«Ä-4-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]- L-phenylalanin (1.02 g, 2.12 mmol) und 4-[5-(4-Aminophenyl)-4/ ,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3,4,4- hexafluorbutansäure-Hydrochlorid (1.81 g, 4.24 mmol) in DMF (15 ml) wurde mit N,N- Diisopropylamin (1.84 ml, 10.59 mmol) versetzt und HATU (1.21 g, 3.18 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO gelöst. Die Lösung wurde mit wenig Acetonitril verdünnt, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 556 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 4-bromo / V - [(1α'-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanine (1.02 g, 2.12 mmol) and 4- [5- (4-Aminophenyl) -4 /, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3,4,4-hexafluorobutyric acid hydrochloride (1.81 g, 4.24 mmol) in DMF (15 mL) was washed with N, N-Diisopropylamine (1.84 mL, 10.59 mmol) was added and HATU (1.21 g, 3.18 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO. The solution was diluted with a little acetonitrile, filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 556 mg (30% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82 (m, 2 H), 1.08 - 1.29 (m, 3 H), 1.37 (s, 9 H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.61 - 1.75 (m, 3 H), 2.02 - 2.17 (m, 1 H), 2.75 (m, 2 H), 2.80 - 2.89 (m, 1 H), 3.02 (dd, 1 H), 4.65 (d, 1 H), 6.73 - 6.83 (m, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.48 (d, 2 H), 7.77 (d, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 15.15 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 821 [M+H]+. : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82 (m, 2H), 1.08 - 1.29 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.51 - 1.59 (m, 1H ), 1.61 - 1.75 (m, 3H), 2.02 - 2.17 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.80 - 2.89 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 4.65 ( d, 1H), 6.73-6.83 (m, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.14 ( d, 1H), 10.41 (s, 1H), 15.15 (brs s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 1.04 min; MS (ESIpos): m / z = 821 [M + H] + .
Beispiel 250A Example 250A
/V-[4-(Dimethylamino)cyclohexyl]-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)benzamid / V- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzamide
Eine Lösung aus 3-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzoesäure (500 mg, 1.91 mmol) und N,N-Dimethylcyclohexan-l,4-diamin (380 mg, 2.67 mmol) in DMF (17 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (1.0 ml, 5.72 mmol) versetzt und HATU (1.45 g, 3.82 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO gelöst. Die Lösung wurde mit wenig Acetonitril verdünnt, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 380 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung (ca. 30% als Boronsäure). LC-MS (Methode 18): Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+. A solution of 3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) benzoic acid (500 mg, 1.91 mmol) and N, N-dimethylcyclohexane-1,4 -diamine (380 mg, 2.67 mmol) in DMF (17 mL) was added N, N -diisopropylamine (1.0 mL, 5.72 mmol) and HATU (1.45 g, 3.82 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO. The solution was diluted with a little acetonitrile, filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 380 mg (52% of theory) of the title compound (about 30% as boronic acid) were obtained. LC-MS (Method 18): R t = 0.97 min; MS (ESIpos): m / z = 387 [M + H] + .
Beispiel 251A Example 251A
4-[5-(4-{ [(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3- (4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)propanoyl] amino jphenyl)- 4/ ,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure 4- [5- (4- {[(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoyl] -amino-jj-phenyl) -4 /, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3 , 4,4-hexafluorbutansäure
Zu einer Lösung aus 4-{5-[4-({4-Brom-/V-[(ira«Ä-4-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino cyclohexyl)carbonyl] -L-phenylalanyl } amino)phenyl] -AH- 1 ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3,4,4- hexafluorbutansäure (100 mg, 0.122 mmol) und Ar-[4-(Dimethylamino)cyclohexyl]-3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzamid (66 mg, 0.171 mmol) in 1,2- Dimethoxyethan (1 ml) wurden Ethanol (0.4 ml), 2N wässrige Natriumcarbonat-Lösung (0.12 ml, 0.24 mmol) und [l, l-Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-dichlorpalladium-dichlormethan- Komplex (5 mg, 0.006 mmol) gegeben. Es wurde 8 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 100°C) nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand in DMSO/Wasser/ Acetonitril (ca. 5 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 12 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 999 [M+H]+. To a solution of 4- {5- [4 - ({4-bromo- / V - [(1α-ε-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino cyclohexyl) carbonyl] -L-phenylalanyl} amino) phenyl] -AH-1, 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3,4,4- hexafluorobutyric acid (100 mg, 0.122 mmol) and A r - [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -3-methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) Benzamide (66 mg, 0.171 mmol) in 1,2-dimethoxyethane (1 ml) was added ethanol (0.4 ml), 2N aqueous sodium carbonate solution (0.12 ml, 0.24 mmol) and [1,1-bis (diphenylphosphino) ferrocene ] -dichloropalladium-dichloromethane complex (5 mg, 0.006 mmol). The mixture was stirred for 8 h at reflux (oil bath temperature 100 ° C). The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO / water / acetonitrile (about 5 ml). The solution was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 12 mg (8% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.86 min; MS (ESIpos): m / z = 999 [M + H] + .
Beispiel 252A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3-oxo-3- { [4-( 1 H-tetrazol-5-yl)phenyl] amino Jpropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl } - carbony l)amino] -3 , 3-dimethylpiperidin- 1 -carboxylat Example 252A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- [[(trans - {- {(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo 3- {[4- (1H-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -carbonyl) amino) -3,3-dimethyl-piperidine-1-carboxylate
Eine Lösung aus 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-methylbiphenyl-4- carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und ieri-Butyl-4-amino-3,3-dimethylpiperidin-l-carboxylat (67 mg, 0.29 mmol) in DMF (1.5 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.05 ml, 0.29 mmol) versetzt und HATU (67 mg, 0.18 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser/ Acetonitril verdünnt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 80 mg (60% d. Th.) Titel Verbindung . A solution of 4 '- [(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100 mg, 0.15 mmol) and ieri-butyl-4-amino-3,3 -dimethylpiperidine-1-carboxylate (67 mg, 0.29 mmol) in DMF (1.5 mL) was added N, N -diisopropylamine (0.05 mL, 0.29 mmol) and HATU (67 mg, 0.18 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). The residue was diluted with water / acetonitrile and filtered through a Millipore filter, then purified by preparative HPLC (eluent: gradient of Acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 80 mg (60% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIneg): m/z = 890 [M-H]\ Beispiel 253A [(2lS')-3-[4'-({4-[ethyl(methyl)amino]cyclohexyl}carbamoyl)-2'-methyl- biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat LC-MS (Method 1): R t = 1.22 min; MS (ES Ineg): m / z = 890 [MH] \ Example 253A [( 2L S ') - 3- [4' - ({4- [ethyl (methyl) amino] cyclohexyl} carbamoyl) -2'-methyl-biphenyl-4-yl]-1-oxo-1 - {[ 4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl-cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
Eine Lösung aus 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2-methylbiphenyl-4- carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und N-Ethyl-N-methylcyclohexan-l,4-diamin-Dihydrochlorid (67 mg, 0.29 mmol) in DMF (1 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.13 ml, 0.733 mmol) versetzt und HATU (84 mg, 0.22 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser/ Acetonitril verdünnt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 59.1 mg (47% d. Th.) der Titel Verbindung . A solution of 4 '- [(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100 mg, 0.15 mmol) and N-ethyl-N-methylcyclohexane-l, 4 Diamine dihydrochloride (67 mg, 0.29 mmol) in DMF (1 mL) was added N, N -diisopropylamine (0.13 mL, 0.733 mmol) and HATU (84 mg, 0.22 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). The residue was diluted with water / acetonitrile and filtered through a Millipore filter, then purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 59.1 mg (47% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIneg): m/z Beispiel 254A LC-MS (method 1): R t = 0.82 min; MS (ESIneg): m / z Example 254A
Methyl-5-[({4'-[(2^-2-{ [(iraws-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)am Methyl 5 - [({4 '- [(2 ^ -2- {[(iraws-4- {[(fer ^ butoxycarbonyl) am
amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } propyl] -2-methy lbiphenyl-4-yl } carbonyl) - amino]-6-oxopiperidin-2-carboxylat amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methyl-1-biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -6-oxopiperidine 2-carboxylate
Eine Lösung aus 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propyl] -2-methy lbiphenyl-4- carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) und Methyl-5-amino-6-oxopiperidin-2-carboxylat (51 mg, 0.29 mmol) in DMF (1.5 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.05 ml, 0.29 mmol) versetzt und HATU (67 mg, 0.18 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Zusätzliche Methyl-5-amino-6-oxopiperidin-2-carboxylat (25 mg, 0.15 mmol) und HATU (28 mg, 0.073 mmol) wurden zugegeben und die Reaktionslösung wurde weitere 24 h bei RT gerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser/ Acetonitril verdünnt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 40 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 4 '- [(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100 mg, 0.15 mmol) and methyl 5-amino-6-oxopiperidine-2 -carboxylate (51 mg, 0.29 mmol) in DMF (1.5 mL) was added N, N-diisopropylamine (0.05 mL, 0.29 mmol) and HATU (67 mg, 0.18 mmol) was added thereto. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). Additional methyl 5-amino-6-oxopiperidine-2-carboxylate (25 mg, 0.15 mmol) and HATU (28 mg, 0.073 mmol) were added and the reaction solution was stirred at RT for a further 24 h. The residue was diluted with water / acetonitrile and filtered through a Millipore filter, then purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 40 mg (31% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIneg): m/z = 890 [M-H]\ Beispiel 255A ieri-Butyl-4-{2-[(4-nitrophenyl)carbonoimidoyl]hydrazino}-4-oxobutanoat LC-MS (Method 1): R t = 1.22 min; MS (ES Ineg): m / z = 890 [MH] \ Example 255A ieri-butyl-4- {2 - [(4-nitrophenyl) carbonoimidoyl] hydrazino} -4-oxobutanoate
Eine Lösung aus 4-Nitrobenzolcarboximidohydrazid-Hydrochlorid (1.7 g, 9.57 mmol) und A-tert- Butoxy-4-oxobutansäure (1.67 g, 9.57 mmol) in THF (35 ml) wurde mit HATU (67 mg, 0.18 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde in Methanol gelöst, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 1.47 g (35% d. Th.) der Titel Verbindung . To a solution of 4-nitrobenzenecarboximidohydrazide hydrochloride (1.7 g, 9.57 mmol) and A-tert-butoxy-4-oxobutanoic acid (1.67 g, 9.57 mmol) in THF (35 mL) was added HATU (67 mg, 0.18 mmol). The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in methanol, filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 1.47 g (35% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 335 [M-H]\ Beispiel 256A ieri-Butyl-3-[5-(4-nitrophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat LC-MS (Method 1): R t = 0.62 min; MS (ES Ineg): m / z = 335 [MH] \ Example 256A ieri-butyl-3- [5- (4-nitrophenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] propanoate
Eine Lösung aus ieri-Butyl-4-{2-[(4-nitrophenyl)carbonoimidoyl]hydrazino }-4-oxobutanoat (1.46 g, 4.34 mmol) in 1-Methylpyrrolidin (15 ml) wurde 3 Tage bei 120°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristahsiert und der Feststoff wurde abgesaugt, mit wenig Methanol nachgewaschen und am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 657 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of iperi-butyl-4- {2 - [(4-nitrophenyl) carbonoimidoyl] hydrazino} -4-oxobutanoate (1.46 g, 4.34 mmol) in 1-methylpyrrolidine (15 ml) was stirred at 120 ° C for 3 days. The solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was recrystallized from methanol and the solid was filtered off with suction, washed with a little methanol and dried in a high vacuum. 657 mg (44% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.95 min; MS (ESIneg): m/z = 317 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.95 min; MS (ESIneg): m / z = 317 [MH] \
Beispiel 257A ieri-Butyl-3-[5-(4-aminophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat Example 257A ieri-butyl-3- [5- (4-aminophenyl) -4 / i-l, 2,4-triazol-3-yl] propanoate
Eine Lösung aus ieri-Butyl-3-[5-(4-nitrophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat (622 mg, 1.95 mmol) und Zinn(II)chloridhydrat (1.76 g, 7.82 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde 1 h bei 70°C gerührt. Die Lösung wurde auf RT gekühlt und auf Eiswasser gegossen, dann mit festem Natriumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotatiosverdampfer eingeengt. Man erhielt 537.7 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne Reinigung weiter eingesetzt wurde. A solution of ieri-butyl-3- [5- (4-nitrophenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] propanoate (622 mg, 1.95 mmol) and stannous chloride hydrate (1.76 g, 7.82 mmol) in ethanol (20 ml) was stirred at 70 ° C for 1 h. The solution was cooled to RT and poured onto ice-water, then adjusted to pH 8 with solid sodium carbonate. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated on a rotary evaporator. 537.7 mg (93% of theory) of the title compound were obtained, which was used further without purification.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 287 [M-H]\ Beispiel 258A ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-({4-[5-(3-tert-butoxy-3-oxopropyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]phenyl}amino)-3- oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino]piperidin- 1 -carboxylat LC-MS (Method 1): R t = 0.65 min; MS (ES Ineg): m / z = 287 [MH] \ Example 258A ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3 - ({4- [5- (3-tert-butoxy-3-oxopropyl) -4 H -l, 2,4-triazol-3-yl] -phenyl} -amino) - 3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate
Eine Lösung aus (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3-(4'- { [ 1 -(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4- yl)propansäure (100 mg, 0.14 mmol) und ieri-Butyl-3-[5-(4-aminophenyl)-4/ ,2,4-triazol-3- yljpropanoat (80 mg, 0.28 mmol) in DMF (2 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.07 ml, 0.42 mmol) versetzt und HATU (79 mg, 0.21 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser/ Acetonitril verdünnt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 73 mg (53% d. Th.) der Titel Verbindung . A solution of (2 L of S , ) -2- [[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4'- {1 - (tert-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoic acid (100 mg, 0.14 mmol) and ieri-butyl-3- [5- (4-aminophenyl) -4 /, 2,4-Triazol-3-yl-propanoate (80 mg, 0.28 mmol) in DMF (2 mL) was added with N, N-diisopropylamine (0.07 mL, 0.42 mmol) and HATU (79 mg, 0.21 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). The residue was diluted with water / acetonitrile and filtered through a Millipore filter, then purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 73 mg (53% of theory) of the Title connection.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.21 min; MS (ESIneg): m/z = 989 [M-H]\ Beispiel 259A LC-MS (Method 1): R t = 1.21 min; MS (ES Ineg): m / z = 989 [MH] \ Example 259A
3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl] 3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl]
(4'- { [(3S)- 1 -(ieri-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4- yl)propanoyl]amino }phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (4'- {[(3S) -1- (ieri-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) propanoyl] amino} phenyl) -4 / il, 2,4- triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid
Eine Lösung aus 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3-( { 4- [5-(2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethyl)-4/i- 1 ,2,4-triazol-3-yl]phenyl } - amino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure (80 mg, 0.097 mmol) und ieri-Butyl-(3S)-3- aminopyrrolidin-l-carboxylat (36 mg, 0.19 mmol) in DMF (1 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.05 ml, 0.29 mmol) versetzt und HATU (55 mg, 0.15 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser/Acetonitril verdünnt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 61.9 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 4 '- [(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4- [5- (2-carboxy-1,1,2,2-tetrafluoroethyl) -4 / i-1, 2,4-triazol-3-yl] phenyl} -amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl- 4-carboxylic acid (80mg, 0.097mmol) and iperi-butyl- (3S) -3-aminopyrrolidine-1-carboxylate (36mg, 0.19mmol) in DMF (1mL) was treated with N, N-diisopropylamine (0.05mL, 0.29 mmol) and HATU (55 mg, 0.15 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). The residue was diluted with water / acetonitrile and filtered through a Millipore filter, then purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 61.9 mg (60% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 991 [M-H]". Beispiel 260A LC-MS (Method 1): R t = 1.09 min; MS (ES Ineg): m / z = 991 [MH] " . Example 260A
3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans- -{ [(terf-Butoxycarbonyl)airdno]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3- (4'- { [3-(tert-butoxycarbonyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hex-6-yl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4- yl)propanoyl]arnino }phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure 3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans - - {[(terf -butoxycarbonyl) airdno] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4'- {3- (tert-butoxycarbonyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoyl] -arynino} -phenyl) -4 / il, 2,4-triazole-3 yl] -2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid
Eine Lösung aus 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3-( { 4- [5-(2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethyl)-4/i- 1 ,2,4-triazol-3-yl]phenyl } - amino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure (80 mg, 0.097 mmol) und ieri-Butyl-6- amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carboxylat (38 mg, 0.19 mmol) in DMF (1 ml) wurde mit N,N- Diisopropylamin (0.05 ml, 0.29 mmol) versetzt und HATU (55 mg, 0.15 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser/ Acetonitril verdünnt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 61.9 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIneg): m/z = 1003 [M-H]". Beispiel 261A A solution of 4 '- [(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4- [5- (2-carboxy-1,1,2,2-tetrafluoroethyl) -4 / i-1, 2,4-triazol-3-yl] phenyl} -amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl- 4-Carboxylic acid (80mg, 0.097mmol) and iperi-butyl-6-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (38mg, 0.19mmol) in DMF (1ml) was treated with N, N - Diisopropylamine (0.05 mL, 0.29 mmol) was added and HATU (55 mg, 0.15 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). The residue was diluted with water / acetonitrile and filtered through a Millipore filter, then purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 61.9 mg (60% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 1): R t = 1.10 min; MS (ES Ineg): m / z = 1003 [MH] " . Example 261A
3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans- - {[(ethenylbutoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-
{2'-memyl-4'-[(2-oxopiperidin-3-yl)carbamo {2'-memyl-4 '- [(2-oxo-piperidin-3-yl) carbamo
triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid
Eine Lösung aus 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3-( { 4- [5-(2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethyl)-4/i- 1 ,2,4-triazol-3-yl]phenyl } - amino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure (80 mg, 0.097 mmol) und 3- Aminopiperidin-2-οη (22 mg, 0.19 mmol) in DMF (1 ml) wurde mit N,N-Diisopropylamin (0.05 ml, 0.29 mmol) versetzt und HATU (55 mg, 0.15 mmol) wurde dazu gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT über Nacht (ca. 16 h) nachgerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser/Acetonitril verdünnt und über ein Milliporefilter filtriert, dann mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 61.9 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIneg): m/z = 919 [M-H]". Beispiel 262A ie^Butyl-{ [ira«i-4-({ (2^-l-[(7-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl)amino]-3-[4'- (isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } carbamoyl)cyclohexyl] methyl } - carbamat A solution of 4 '- [(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4- [5- (2-carboxy-1,1,2,2-tetrafluoroethyl) -4 / i-1, 2,4-triazol-3-yl] phenyl} -amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl- 4-Carboxylic acid (80 mg, 0.097 mmol) and 3-aminopiperidin-2-one (22 mg, 0.19 mmol) in DMF (1 mL) were added N, N -diisopropylamine (0.05 mL, 0.29 mmol) and HATU (55 mg, 0.15 mmol) was added thereto. The reaction mixture was stirred at RT overnight (about 16 h). The residue was diluted with water / acetonitrile and filtered through a Millipore filter, then purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 61.9 mg (60% of theory) of the title compound. LC-MS (Method 1): R t = 0.89 min; MS (ES Ineg): m / z = 919 [MH] " . Example 262A he Butyl {[ira-i-4 - ({(2) -l - [(7-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl) amino] -3- [4'- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Eine Suspension von (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (100 mg, 0.172 mmol) in Essigsäureethylester (2.5 ml) wurde mit 5-Amino-7-chlor-l,3-benzoxazol-2(3//)-on (35 mg, 0.19 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.09 ml, 0.52 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) versetzt und dann 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 80°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO (1 ml) versetzt und der Essigsäureethylester wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 28.8 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of (2 L of S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) - 2'-Methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid (100 mg, 0.172 mmol) in ethyl acetate (2.5 mL) was treated with 5-amino-7-chloro-1,3-benzoxazol-2 (3 //) -one (35 mg , 0.19 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.09 ml, 0.52 mmol). The suspension was admixed with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) and then stirred for 3 h at reflux (oil bath temperature 80 ° C). The reaction mixture was added with DMSO (1 ml) and the ethyl acetate was removed on a rotary evaporator. The residue was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 28.8 mg (22% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESfneg): m/z = 744 [M-H]". Beispiel 263A ieri-Butyl-3- {5-[4-( { (2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl jcyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)phenyl^LC-MS (Method 1): R t = 1.09 min; MS (ESfneg): m / z = 744 [MH] " . Example 263A ieri-butyl-3- {5- [4- ({(2S) -2- {[(trans - {- [(irei-butoxycarbonyl) amino] methylcyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoyl} amino) phenyl ^
4/i-l,2,4-triazol-3-yl}propanoat 4 / i-l, 2,4-triazol-3-yl} propanoate
Eine Suspension von (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (100 mg, 0.172 mmol) in Essigsäureethylester (2.5 ml) wurde mit feri-Butyl-3-[5-(4-aminophenyl)-4/i-l,2,4- triazol-3-yl]propanoat (54 mg, 0.19 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.09 ml, 0.52 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4, 6-Tripropyl-l, 3,5,2, 4,6-trioxatriphosphinan-2, 4,6- trioxid-Lösung (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) versetzt und dann 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 80°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO (1 ml) versetzt und der Essigsäureethylester wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 65.2 mg (44% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of (2 L of S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid (100 mg, 0.172 mmol) in ethyl acetate (2.5 mL) was treated with ferric butyl 3- [5- (4-aminophenyl) -4 / il, 2,4-triazole 3-yl] propanoate (54 mg, 0.19 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.09 mL, 0.52 mmol). The suspension was admixed with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2, 4,6-trioxide solution (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) and then stirred for 3 h at reflux (oil bath temperature 80 ° C). The reaction mixture was added with DMSO (1 ml) and the ethyl acetate was removed on a rotary evaporator. The residue was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 65.2 mg (44% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIneg): m/z = 848 [M-H]". Beispiel 264A te^Butyl-{ [irani-4 { (2S)-H(7-chlor-2-oxo LC-MS (Method 1): R t = 1.11 min; MS (ES Ineg): m / z = 848 [MH] " . Example 264A tert-butyl {[irani-4 {(2S) -H (7-chloro-2-oxo
(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } carbamoyl)cyclohexyl] methyl } - carbamat  (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Eine Suspension von (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (100 mg, 0.172 mmol) in Essigsäureethylester (2.5 ml) wurde mit 6-Amino-4-chlor-l,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-on (35 mg, 0.19 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.09 ml, 0.52 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) versetzt und dann 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 80°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO (1 ml) versetzt und der Essigsäureethylester wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde über ein Milhporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 80 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of (2 L of S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) - 2'-Methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid (100mg, 0.172mmol) in ethyl acetate (2.5mL) was treated with 6-amino-4-chloro-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one (35mg, 0.19 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.09 ml, 0.52 mmol). The suspension was admixed with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) and then stirred for 3 h at reflux (oil bath temperature 80 ° C). The reaction mixture was added with DMSO (1 ml) and the ethyl acetate was removed on a rotary evaporator. The residue was filtered through a Milhporefilter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 80 mg (60% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIneg): m/z = 743 [M-H]". Beispiel 265A ier^Butyl-{ [ira«5-4-({(2^-l-[(4-chlor-l/i-indazol-6-yl)amino]-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'- methy lbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } carbamoy l)cyclohexy 1] methy 1 } carbamat LC-MS (Method 1): R t = 1.01 min; MS (ES Ineg): m / z = 743 [MH] " . Example 265A Ethyl Butyl {[Ira] 5-4 - ({(2) -1 - [(4-chloro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
Eine Suspension von (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino}-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (100 mg, 0.172 mmol) in Essigsäureethylester (2.5 ml) wurde mit 4-Chlor-lH-indazol-6-amin (35 mg, 0.19 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.09 ml, 0.52 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) versetzt und dann 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 80°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO (1 ml) versetzt und der Essigsäureethylester wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 22 mg (14% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of (2 L of S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) - 2'-Methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid (100 mg, 0.172 mmol) in ethyl acetate (2.5 mL) was treated with 4-chloro-lH-indazol-6-amine (35 mg, 0.19 mmol) and N, N-diisopropylethylamine ( 0.09 ml, 0.52 mmol). The suspension was admixed with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) and then stirred for 3 h at reflux (oil bath temperature 80 ° C). The reaction mixture was added with DMSO (1 ml) and the ethyl acetate was removed on a rotary evaporator. The residue was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 22 mg (14% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.15 min; MS (ESIneg): m/z = 727 Beispiel 266A LC-MS (Method 1): R t = 1.15 min; MS (ES Ineg): m / z = 727 Example 266A
Ethyl-6-({ (2^-2-{ [(ira«i-4-{ [(fer^butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]am Ethyl 6 - ({(2 ^ -2- {[(ira-i-4- {[(ferrobutoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] am
[4'-(cyclobutylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)-l/i-indol-2-carboxylat [4 '- (cyclobutylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoyl} amino) -l / i-indole-2-carboxylate
Eine Suspension von (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-[4'-(cyclobutylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (120 mg, 0.20 mmol) in Essigsäureethylester (3 ml) wurde mit Ethyl-6-amino-l/i-indol-2-carboxylat (46 mg, 0.22 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.11 ml, 0.61 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 0.36 ml, 0.61 mmol) versetzt und dann 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 80°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO (1 ml) versetzt und der Essigsäureethylester wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 68 mg (41 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1): Rt = 1.24 min; MS (ESIneg): m/z = 776 [M-H]". A suspension of (2 L of S , ) 2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (cyclobutylcarbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid (120 mg, 0.20 mmol) in ethyl acetate (3 mL) was treated with ethyl 6-amino-1 / i-indole-2-carboxylate (46 mg, 0.22 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.11 ml, 0.61 mmol) was added. The suspension was admixed with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 0.36 ml, 0.61 mmol) and then stirred for 3 h at reflux (oil bath temperature 80 ° C). The reaction mixture was added with DMSO (1 ml) and the ethyl acetate was removed on a rotary evaporator. The residue was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 68 mg (41% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 1.24 min; MS (ES Ineg): m / z = 776 [MH] " .
Beispiel 267A Example 267A
6-( { (2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- [4'- (cyclobutylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl }amino)-l/i-indol-2-carbonsäure 6- ({(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4'- (cyclobutylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl] 4-yl] propanoyl} amino) -l / i-indole-2-carboxylic acid
Efhyl-6-({ (2S)-2-{ [(trans- -{ [(feri-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3- [4'-(cyclobutylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)-l/i-indol-2-carboxylat (50 mg, 0.064 mmol) wurde in Tetrahydrofuran/Wasser 3/1 (2 ml) gelöst, mit Lithiumhydroxid- monohydrat (27 mg, 0.64 mmol) versetzt und bei RT über Nacht gerührt, dann 10 h bei 60°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in DMSO (1 ml) und Acetonitril (3 ml) gelöst, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 27 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung. Efhyl-6 - ({(2S) -2- {[(trans - - {[(feri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (cyclobutylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl 4-yl] propanoyl} amino) -l-i-indole-2-carboxylate (50 mg, 0.064 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran / water 3/1 (2 mL), washed with lithium hydroxide monohydrate (27 mg, 0.64 mmol ) and stirred at RT overnight, then stirred at 60 ° C for 10 h. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in DMSO (1 ml) and acetonitrile (3 ml), filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 27 mg (56% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 748 LC-MS (Method 1): R t = 1.09 min; MS (ES Ineg): m / z = 748
Beispiel 268A Example 268A
Methyl-6-( { (2S)-2- { [(trans-4- { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } - 3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)-l/i-indazol-4-carboxylat Methyl 6- ({(2S) -2- {[(trans-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'- methylbiphenyl-4-yl] propanoyl} amino) -l / i-indazol-4-carboxylate
Eine Suspension von (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-[4'-(cyclobutylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (200 mg, 0.35 mmol) in Essigsäureethylester (5 ml) wurde mit Methyl-6-amino-l/i-indazol-4-carboxylat (73 mg, 0.38 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.18 ml, 0.60 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 0.60 ml, 1.04 mmol) versetzt und dann 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 80°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO (1 ml) versetzt und der Essigsäureethylester wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 94 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of (2 L of S , ) 2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (cyclobutylcarbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid (200 mg, 0.35 mmol) in ethyl acetate (5 ml) was treated with methyl 6-amino-1 / i-indazole-4-carboxylate (73 mg, 0.38 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.18 ml, 0.60 mmol) was added. The suspension was admixed with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 0.60 ml, 1.04 mmol) and then stirred for 3 h at reflux (oil bath temperature 80 ° C). The reaction mixture was added with DMSO (1 ml) and the ethyl acetate was removed on a rotary evaporator. The residue was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 94 mg (35% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 751 Beispiel 269A LC-MS (Method 1): R t = 1.07 min; MS (ES Ineg): m / z = 751 Example 269A
6-({ (2^-2-{ [(iraws-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]m 6 - ({(2 ^ -2- {[(iraws-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] m
(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)-l/i-indazol-4-carbonsäure  (Isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoyl} amino) -l / i-indazol-4-carboxylic acid
Methyl-6-( { (2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } - 3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)-l/i-indazol-4-carboxylat (88 mg, 0.12 mmol) wurde in TetrahydrofuranA asser 3/1 (4 ml) gelöst, mit Lithiumhydroxidmonohydrat (49 mg, 1.17 mmol) versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit IN Salzsäure leicht sauer gestellt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in DMSO (1 ml) und Acetonitril (3 ml) gelöst, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 20 mg (23% d. Th.) der Titel Verbindung . Methyl 6- ({(2S) -2- {[(trans- - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl 4-yl] propanoyl} amino) -l-i-indazole-4-carboxylate (88 mg, 0.12 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran / 3/1 (4 mL), added with lithium hydroxide monohydrate (49 mg, 1.17 mmol) and Stirred for 3 days at RT. The reaction mixture was diluted with water, made slightly acidic with 1N hydrochloric acid and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in DMSO (1 ml) and acetonitrile (3 ml), filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 20 mg (23% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.98 min; MS (ESIneg): m/z = 737 LC-MS (Method 1): R t = 0.98 min; MS (ES Ineg): m / z = 737
Beispiel 270A ie^Butyl-{ [ira«i-4-({(2^-3-[4'-(cyclobutylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo Example 270A The butyl {[ira] i-4 - ({(2 ^ -3- [4 '- (cyclobutylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -l-oxo
2 -dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat 2-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
Eine Lösung von (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-[4'-(cyclobutylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (80 mg, 0.14 mmol) in DMF (1.5 ml) wurde 6-Amino-l,2-dihydro-3/i-indazol-3-on (40 mg, 0.27 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.07 ml, 0.41 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit HATU (77 mg, 0.41 mmol) versetzt und dann über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in wenig DMSO/Acetonitril gelöst, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 28 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of (2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (cyclobutylcarbamoyl) - 2'-Methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid (80 mg, 0.14 mmol) in DMF (1.5 mL) was added 6-amino-1,2-dihydro-3 / i-indazol-3-one (40 mg, 0.27 mmol). and N, N-diisopropylethylamine (0.07 mL, 0.41 mmol). The solution was added with HATU (77 mg, 0.41 mmol) and then stirred at RT overnight. The solvent was removed and the residue was dissolved in a little DMSO / acetonitrile, filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 28 mg (29% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.99 min; MS (ESIneg): m/z = 721 LC-MS (Method 1): R t = 0.99 min; MS (ES Ineg): m / z = 721
Beispiel 271AExample 271A
pyrrolo [3,4-b]pyrrol- 1 (2H)-yl)carbonyl]biphenyl-4-yl } - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexy l)methy 1] carbamat pyrrolo [3,4-b] pyrrole-1 (2H) -yl) carbonyl] biphenyl-4-yl} -1-oxo-propan-2-yl] carbamoyl-cyclohexyl-1-methyl-1-carbamate
Eine Lösung von 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) in DMF (1.25 ml) wurde Hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-6(lH)-on (126 mg, 0.31 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.08 ml, 0.46 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit HATU (87 mg, 0.23 mmol) versetzt und dann über Nacht bei RT gerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 61 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 4 '- [(2 L S , ) -2- {[(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (1 / i -indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100mg, 0.15mmol) in DMF (1.25mL) became hexahydropyrrolo [3,4-b] pyrrole-6 (1H) -one (126 mg, 0.31 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.08 ml, 0.46 mmol). The solution was added with HATU (87 mg, 0.23 mmol) and then stirred at RT overnight. The residue was diluted with water and acetonitrile, filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 61 mg (52% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIneg): m/z = 760 [M-H]". LC-MS (Method 1): R t = 0.92 min; MS (ES Ineg): m / z = 760 [MH] " .
Beispiel 272A ie^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2^-3-{4'-[(3-hydroxycyclobutyl)carbamoyl]-2'-methylbiph^ Example 272A. Butyl - [(ira-i-4- {[(2 ^ -3- {4 '- [(3-hydroxycyclobutyl) carbamoyl] -2'-methylbiph ^
( l/i-indazol-6-ylamino)- 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl]carbamat (1-i-indazol-6-ylamino) -1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.15 mmol) in DMF (1.25 ml) wurde 3-Aminocyclobutanol (38 mg, 0.31 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (0.11 ml, 0.61 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit HATU (87 mg, 0.23 mmol) versetzt und dann über Nacht bei RT gerührt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Man erhielt 92.3 mg (83% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 4 '- [(2 L S , ) -2- {[(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (1 / i -indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100mg, 0.15mmol) in DMF (1.25mL) was added 3-aminocyclobutanol (38mg, 0.31mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.11 ml, 0.61 mmol). The solution was added with HATU (87 mg, 0.23 mmol) and then stirred at RT overnight. The residue was diluted with water and acetonitrile, filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). This gave 92.3 mg (83% of theory) of the title compound.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.92 min; MS (ESIneg): m/z = 721 LC-MS (Method 1): R t = 0.92 min; MS (ES Ineg): m / z = 721
Beispiel 273A ieri-Butyl- { [trans-4-( { (2>S,)-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(4- { 5- [l,l,2,2-tetrafluor-3-(methylamino)-3-oxopropyl] -4/ ,2,4-triazol-3-yl}phenyl)amino]propan-2- yl } carbamoyl)cyclohexyl] methyl } carbamat Example 273A ieri-butyl {[trans-4- ({(2 S , ) -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [(4 - {5- [l, l, 2,2-tetrafluoro-3- (methylamino) -3-oxopropyl] -4 /, 2,4-triazol-3-yl} phenyl) amino] propan-2-yl} carbamoyl ) cyclohexyl] methyl} carbamate
Eine Suspension von (2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (100 mg, 0.172 mmol) in Essigsäureethylester (3 ml) wurde mit 3-[5-(4-Aminophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]- 2,2,3,3-tetrafluor-Ar-methylpropanamid (60 mg, 0.19 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.09 ml, 0.52 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) versetzt und dann 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 80°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO (1 ml) versetzt und der Essigsäureethylester wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Man erhielt 89.1 mg (56% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of (2 L of S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) - 2'-Methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid (100 mg, 0.172 mmol) in ethyl acetate (3 mL) was treated with 3- [5- (4-aminophenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] - 2,2,3,3-tetrafluoro-A r -methylpropanamide (60 mg, 0.19 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (0.09 ml, 0.52 mmol). The suspension was admixed with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 0.3 ml, 0.52 mmol) and then stirred for 3 h at reflux (oil bath temperature 80 ° C). The reaction mixture was added with DMSO (1 ml) and the ethyl acetate was removed on a rotary evaporator. The residue was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 89.1 mg (56% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 877 [M-H]". Beispiel 274A LC-MS (Method 1): R t = 1.05 min; MS (ES Ineg): m / z = 877 [MH] " . Example 274A
3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans- -{ [(ier^Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans- - {[(ethenylbutoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-
(2'-methyl-4'-{ [(3R)-2-oxopiperidin-3-yl]carbamoyl}b^ (2'-methyl-4 '- {[(3R) -2-oxopiperidin-3-yl] carbamoyl} b ^
l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid
4'-[(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-Butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-( { 4-[5- (2-carboxy- 1 , 1 ,2,2-tetrafluorethyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]phenyl }amino)-3-oxopropyl] -2- methylbiphenyl-4-carbonsäure (100 mg, 0.12 mmol) und (3R)-3-Aminopiperidin-2-on (17 mg, 0.15 mmol) wurden in 1 ml A^N-Dimethylformamid gelöst, mit A^N-Diisopropylethylamin (84 μΐ, 0.49 mmol) und 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-Ar,Ai,Ai',Ai'-tetramethyl-uronium-hexafluorophosphat (126 μΐ, 0.18 mmol) versetzt und 18 h bei RT gerührt. Es wurde über einen Milliporefilter filtriert und via präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Man erhielt 67 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung. 4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ({4- [5- (2-carboxy-1, 1, 2,2-tetrafluoroethyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (100 mg, 0.12 mmol) and (3R ) -3-Aminopiperidin-2-one (17mg, 0.15mmol) was dissolved in 1ml of A ^ N-dimethylformamide, treated with A ^ N -diisopropylethylamine (84μΐ, 0.49mmol) and 0- (7-azabenzotriazole-1). yl) -A r, A i, A i ', A i' -tetramethyl-uronium hexafluorophosphate (126 μΐ, 0:18 mmol) and stirred for 18 h at RT. It was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). 67 mg (56% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 921.5 [M+H]+. Beispiel 275A ier^Butyl-[(iraws-4-{ [(2^-3-[4'-(cyclopro LC-MS (Method 1): R t = 0.88 min; MS (ESIpos): m / z = 921.5 [M + H] + . Example 275A ethyl-butyl [(iraws-4- {[(2 ^ -3- [4 '- (cyclopro
ylamino) - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoy 1 } cyclohexyl)methyl] carbamat ylamino) - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl 1} cyclohexyl) methyl] carbamate
Eine Lösung von 4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carbonsäure (80 mg, 0.12 mmol) in DMF (1 ml) wurde mit Cyclopropylamin (0.02 ml, 0.25 mmol) und N,N- Diisopropylethylamin (0.064 ml, 0.37 mmol) versetzt. Die Lösung wurde mit HATU (70 mg, 0.18 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Rückstand wurde mit wenig Wasser und Acetonitril versetzt, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1 % Trifluoroessigsäure). Man erhielt 56.7 mg (67% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 4 '- [(2 L S , ) -2- {[(1α-ε-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (1 / i -indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxylic acid (80 mg, 0.12 mmol) in DMF (1 mL) was treated with cyclopropylamine (0.02 mL, 0.25 mmol) and N, N-diisopropylethylamine ( 0.064 ml, 0.37 mmol). The solution was treated with HATU (70 mg, 0.18 mmol) and stirred at RT overnight. The residue was admixed with a little water and acetonitrile, filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 56.7 mg (67% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.00 min; MS (ESIneg): m/z = 691 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 1.00 min; MS (ESIneg): m / z = 691 [MH] \
Beispiel 276A ieri-Butyl-{ [ira«.y-4-({ (2lS,)-l-[(7-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl)amino]-3-[4'- (cyclobutylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxopropan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]- methy 1 } carbamat Example 276A ieri-butyl- {[ira-.y-4 - ({(2 l S , ) -l - [(7-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5 yl) amino] -3- [4'- (cyclobutylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate
HN HN
Eine Suspension von (25)-2- { [(ίΓαΜ5-4- { [(ίβΓί-ΒυΙο γο^οηγ1)αηιϊηο]ηιε0ιγ1}ογο1ο1ιε γ1)- carbonyl]amino}-3-[4'-(cyclobutylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propansäure (80 mg, 0.14 mmol) in Essigsäureethylester (2 ml) wurde mit 5-Amino-7-chlor-l,3-benzoxazol-2(3H)-on (27.4 mg, 0.15 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0.07 ml, 0.41 mmol) versetzt. Die Suspension wurde mit einer 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid-Lösung (50% in DMF, 0.24 ml, 0.41 mmol) versetzt und dann 3 h bei Rückfluss (Ölbad Temperatur 80°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DMSO (1 ml) versetzt und der Essigsäureethylester wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoroessigsäure). Man erhielt 30 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of (25) -2- {[(ίΓαΜ5-4- {[(ίβΓί-ΒυΙο γοι οηγ1) αηιϊηο] ηιε0ιγ1} ογο1ο1ιε γ1) - carbonyl] amino} -3- [4 '- (cyclobutylcarbamoyl) -2 '-methylbiphenyl-4-yl] propanoic acid (80 mg, 0.14 mmol) in ethyl acetate (2 ml) was treated with 5-amino-7-chloro-1,3-benzoxazol-2 (3H) -one (27.4 mg, 0.15 mmol ) and N, N-diisopropylethylamine (0.07 mL, 0.41 mmol). The suspension was admixed with a 2,4,6-tripropyl-l, 3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide solution (50% in DMF, 0.24 ml, 0.41 mmol) and then stirred for 3 h at reflux (oil bath temperature 80 ° C). The reaction mixture was added with DMSO (1 ml) and the ethyl acetate was removed on a rotary evaporator. The residue was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 30 mg (29% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIneg): m/z = 756 [M-H]\ LC-MS (Method 1): R t = 1.13 min; MS (ESIneg): m / z = 756 [MH] \
Beispiel 277A Example 277A
2,2,3, 3,4,4-Hexafluor-4-[5-(4-nitrophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]butansäure 2,2,3,4,4,4-hexafluoro-4- [5- (4-nitrophenyl) -4 / -1-l, 2,4-triazol-3-yl] butanoic acid
Eine Lösung von 4-Nitrobenzolcarboximidohydrazid (900 mg, 5.0 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit 3,3,4,4,5,5-Hexafluordihydro-2/i-pyran-2,6(3//)-dion (2.0 ml, 15.0 mmol) versetzt, anschließend mit Acetonitril (20 ml) versetzt und 3 h bei 50°C gerührt, dann über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde noch 4 h bei 90°C gerührt und nach Zugabe von 4Ä- Molsieb wurde für weitere 4 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser und Acetonitril verdünnt, über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Lauf mittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoroessigsäure). Man erhielt 1.49 g (77% d. Th.) der Titel Verbindung . LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 383 [M-H]\ Beispiel 278A A solution of 4-nitrobenzenecarboximidohydrazide (900 mg, 5.0 mmol) in dichloromethane (20 ml) was treated with 3,3,4,4,5,5-hexafluorodihydro-2 / i-pyran-2,6 (3 //) - added (2.0 ml, 15.0 mmol), then added with acetonitrile (20 ml) and stirred at 50 ° C for 3 h, then stirred at RT overnight. The reaction mixture was stirred for a further 4 hours at 90 ° C. and, after addition of 4A molecular sieves, stirring was continued for a further 4 days at RT. The solvent was on Rotary evaporator removed and the residue was diluted with water and acetonitrile, filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (running medium: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). 1.49 g (77% of theory) of the title compound were obtained. LC-MS (Method 1): R t = 0.69 min; MS (ES Ineg): m / z = 383 [MH] \ Example 278A
4-[5-(4-Aminophenyl)-4/ ,2,4-triazol-3-yi] -2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure-Hydrochlorid 4- [5- (4-Aminophenyl) -4 /, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3,4,4-hexafluorobutyric acid hydrochloride
X HCl  X HCl
2,2,3,3,4,4-Hexafluor-4-[5-(4-nitrophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]butansäure (4.21 g, 10.96 mmol) und Zinn(II)chloridhydrat (9.89 g, 43.8 mmol) wurden in Ethanol (70 ml) 1 h bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser zugegeben und mit festem Natriumcarbonat auf pH 8 eingestellt. Das Gemisch wurde von den Salzen filtriert und mit Essigsäureethylester gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit IN Salzsäure sauer gestellt und das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit Aceton und wenig Methanol gerührt und abgesaugt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 3.59 g (76% d. Th.) der Titel Verbindung. 2,2,3,3,4,4-hexafluoro-4- [5- (4-nitrophenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] butanoic acid (4.21 g, 10.96 mmol) and tin ( II) chloride hydrate (9.89 g, 43.8 mmol) was stirred in ethanol (70 ml) at 70 ° C for 1 h. The reaction mixture was added to ice water and adjusted to pH 8 with solid sodium carbonate. The mixture was filtered from the salts and washed with ethyl acetate. The aqueous phase was acidified with 1N hydrochloric acid and the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was stirred with acetone and a little methanol and filtered off with suction. The residue was further dried in a high vacuum. 3.59 g (76% of theory) of the title compound were obtained.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.44 min; MS (ESIneg): m/z = 353 [M-H-HCl]". LC-MS (Method 1): R t = 0.44 min; MS (ES Ineg): m / z = 353 [MH-HCl] " .
Beispiel 279A Example 279A
Memyl-3-[5-(4-{ [(2S)-2-({ [iraws-4-(amm^ Memyl-3- [5- (4- {[(2S) -2 - ({[iraws-4- (amm ^
{ [ira -4-(2,2,2-trifluoracetoxy)cyclohexyl]carbamoyl}biphenyl-4-yl)propanoyl]amino}phenyl)- 4/ ,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat-Trifluoracetat (Enantiomer 1)  {[ira -4- (2,2,2-trifluoroacetoxy) cyclohexyl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) propanoyl] amino} phenyl) -4 / 2,4-triazol-3-yl] -2,2, 3,3-tetrafluoropropanoate trifluoroacetate (enantiomer 1)
Methyl-3-[5-(4- { [(2S)-2- { [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl] - amino } -3- { 4'- [(trans-4- { [ieri-butyl(dimethyl)silyl] oxy } cyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl- 4-yl}propanoyl]amino}phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat (Enantiomer 1) (3.60 g, 3.43 mmol) wurde in 36.00 ml Trifluoressigsäure gegeben und die Lösung bei RT über Nacht gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt, der Rückstand mit 100 ml Diethylether verrührt, abfiltriert, dreimal mit je 50 ml Diethylether nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 3.21 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Methyl 3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans- - {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3- {4'- [ (trans-4- {[ieri-butyl (dimethyl) silyl] oxy} cyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazole-3- yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate (enantiomer 1) (3.60 g, 3.43 mmol) was added to 36.00 ml of trifluoroacetic acid and the solution was stirred at RT overnight. The reaction mixture was then concentrated, the residue was stirred with 100 ml of diethyl ether, filtered off, washed three times with 50 ml of diethyl ether and dried under high vacuum. There were obtained 3.21 g (85% of theory) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 15.18 (br. s., 1H), 10.42 (s, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.83-7.54 (m, 7H), 7.38 (d, 2H), 7.29-7.19 (m, 2H), 4.99-4.89 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.81-1.38 (m, 9H), 1.35-1.12 (m, 2H), 1.00-0.84 (m, 2H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 15.18 (br, s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.83- 7.54 (m, 7H), 7.38 (d, 2H), 7.29-7.19 (m, 2H), 4.99-4.89 (m, 1H), 4.79-4.70 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91- 3.79 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.81-1.38 (m, 9H), 1.35-1.12 (m, 2H), 1.00-0.84 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.89 min; MS (ESlneg): m/z = 932 [M-H-C2HF3O2]". Ausführungsbeispiele Beispiel 1 LC-MS (Method 1): R t = 0.89 min; MS (ESlneg): m / z = 932 [MH-C2HF3O2] " . Exemplary embodiments Example 1
4'-[(25)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propyl] -2-methyl-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4 '- [(25) -2- ({[ira-Ä- 4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methyl-A r - (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 79 mg (81 μηιοΐ) ieri-Butyl-4-[({4'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)-carbonyl]amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 3 ml Dioxan wurden 0.3 ml (1.2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 63 mg (99% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 79 mg (81 μηιοΐ) of ieri-butyl-4 - [({4 '- [(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(fer-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] piperidine-1-carboxylate in 3 ml of dioxane was added 0.3 ml (1.2 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred overnight at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 63 mg (99% of theory, 93% purity) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.83-1.00 (m, 2H), 1.11-1.35 (m, 2H), 1.40-1.63 (m, 2H), 1.66-1.85 (m, 5H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 4H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.89-3.08 (m, 3H), 3.14 (dd, IH), 3.25-3.41 (m, 2H), 4.01-4.13 (m, IH), 4.70-4.80 (m, IH), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.69-7.91 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.30 (d, IH), 8.49 (d, IH), 8.64-8.87 (m, 2H), 10.55 (s, IH), 16.8 (bs, IH). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.83-1.00 (m, 2H), 1.11-1.35 (m, 2H), 1.40-1.63 (m, 2H), 1.66-1.85 (m, 5H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.10-2.18 (m, 4H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.89-3.08 (m, 3H), 3.14 (dd, IH), 3.25-3.41 (m, 2H ), 4.01-4.13 (m, IH), 4.70-4.80 (m, IH), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.69-7.91 (m, 7H), 8.02 (d, 2H ), 8.30 (d, IH), 8.49 (d, IH), 8.64-8.87 (m, 2H), 10.55 (s, IH), 16.8 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.52 min; MS (ESIneg): m/z = 622 [M-H-HC1]\ Beispiel 2 4'-[(2S)-2-({ [ira«.y-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-/V-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid LC-MS (method 1): R t = 0.52 min; MS (ES Ineg): m / z = 622 [MH-HC1] \ Example 2 4 '- [(2S) -2 - ({[ira-.y-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] - / V- [2- (diethylamino) ethyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 70 mg (78 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-(4'-{ [2-(diethylamino)ethyl]- carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 2.5 ml Dioxan wurden 0.3 ml (1.2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 53 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 70 mg (78 μηιοΐ) ieri-butyl - [(ira "Ä-4- {[(2 l S ') - 3- (4' - {[2- (diethylamino) ethyl] - carbamoyl} - 2'-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) -methyl] carbamate-trifluoroacetate in 2.5 ml of dioxane, 0.3 ml (1.2 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane was added. It was stirred overnight at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 53 mg (87% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 8H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.99-3.27 (m, 7H), 3.60-3.68 (m, 2H), 4.71-4.79 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.74-7.87 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 10.0 (bs, 1H), 10.54 (s, 1H). : H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 8H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H) , 2.10-2.21 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 2.99-3.27 (m, 7H), 3.60-3.68 (m, 2H) , 4.71-4.79 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.74-7.87 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.88 (t, 1H), 10.0 (bs, 1H), 10.54 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIneg): m/z = 678 [M-H-HC1]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.63 min; MS (ESIneg): m / z = 678 [MH-HC1] \
Beispiel 3 Example 3
/V-(2-Aminoethyl)-4'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol- 6-ylamino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid / V- (2-aminoethyl) -4 '- [(2 l S) -2 - ({[ira "Ä-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (l / i-indazol- 6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 76 mg (84 μηιοΐ) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[4'-({2-[(tert-butoxycaibonyl)- amino] ethyl } carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -( l/i-indazol-6-ylamino)- 1 -oxopropan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 3 ml Dioxan wurden 0.32 ml (1.25 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 97 mg (87% d. Th., 91 % Reinheit) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 76 mg (84 μηιοΐ) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- [4 '- ({2 - [(tert-butoxycaibonyl) -amino] ethyl} carbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-4-yl] -1- (1-i-indazol-6-ylamino) -1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate in 3 ml dioxane was added 0.32 ml (1.25 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred overnight at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 97 mg (87% of theory, 91% purity) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.41-1.61 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 3H), 2.11-2.27 (m, 4H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H), 3.46- 3.60 (m, 2H), 4.71-4.80 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.70- 7.90 (m, 5H), 7.91-8.10 (m, 4H), 8.02 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.73 (t, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.9 (s, 1H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.41-1.61 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 3H) , 2.11-2.27 (m, 4H), 2.58-2.68 (m, 2H), 2.90-3.04 (m, 3H), 3.12 (dd, 1H), 3.46-3.60 (m, 2H), 4.71-4.80 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.70-7.90 (m, 5H), 7.91-8.10 (m, 4H) , 8.02 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.73 (t, 1H), 10.36 (s, 1H), 12.9 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 594 [M-H-HC1]\ Beispiel 4 4'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3- oxopropyl] -2-methyl-/V-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid LC-MS (Method 1): R t = 0.60 min; MS (ES Ineg): m / z = 594 [MH-HC1] \ Example 4 4 '- [(2 l S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) 3- (1-i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methyl- / V- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 84 mg (88 μηιοΐ) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)-carbonyl] amino } -3 -( 1 /i-indazol-6-ylamino) -3 - oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat-Trifluoracetat in 3 ml Dioxan wurden 0.33 ml (1.33 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 72 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 84 mg (88 μηιοΐ) of tert-butyl-4 - [({4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl}} cyclohexyl} -carbonyl] amino} -3- (1-i-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate-trifluoroacetate in 3 ml of dioxane became 0.33 ml (1.33 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred overnight at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There were obtained 72 mg (quant.) Of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.40-1.61 (m, 2H), 1.67-1.85 (m, 5H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.92-3.08 (m, 3H), 3.12 (dd, IH), 3.26-3.38 (m, 2H), 4.01-4.14 (m, IH), 4.72-4.81 (m, IH), 7.15 (d, IH), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.67 (d, IH), 7.73 (d, IH), 7.80 (s, IH), 7.81-7.95 (m, 3H), 7.97 (s, IH), 8.13 (s, IH), 8.28 (d, IH), 8.50 (d, IH), 8.73-8.90 (m, 2H), 10.37 (s, IH), 12.9 (s, IH). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.40-1.61 (m, 2H), 1.67-1.85 (m, 5H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.10-2.28 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.92-3.08 (m, 3H), 3.12 (dd, IH), 3.26-3.38 (m, 2H ), 4.01-4.14 (m, IH), 4.72-4.81 (m, IH), 7.15 (d, IH), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.67 (d, IH), 7.73 (d, IH), 7.80 (s, IH), 7.81-7.95 (m, 3H), 7.97 (s, IH), 8.13 (s, IH), 8.28 (d, IH), 8.50 (d, IH) , 8.73-8.90 (m, 2H), 10.37 (s, IH), 12.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIneg): m/z = 634 [M-H-HC1]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.61 min; MS (ESIneg): m / z = 634 [MH-HC1] \
Beispiel 5 ira«.y-4-(Aminomethyl)-/V- { (2S)- 1 -( l/i-indazol-6-ylamino)-3- [2'-methyl-4'-(piperazin- 1 - ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } cyclohexancarboxamid-Hy drochlorid Example 5 ira-4-aminomethyl- / V- {(2S) -1- (1-indazol-6-ylamino) -3- [2'-methyl-4 '- (piperazine-1 - ylcarbonyl) biphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl} cyclohexanecarboxamide Hy dro chloride
Zu einer Lösung aus 98 mg (105 μηιοΐ) tert-Quty\-4-({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)-carbonyl] amino } -3 -( 1 /i-indazol-6-ylamino) -3 - oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)piperazin-l-carboxylat-Trifluoracetat in 3 ml Dioxan wurden 0.39 ml (1.57 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 73 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. :H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 2H), 1.40-1.61 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H), 2.11-2.26 (m, 4H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.97 (dd, IH), 3.03-3.25 (m, 5H), 3.55- 3.90 (m, 4H), 4.73-4.81 (m, IH), 7.13 (d, IH), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.30-7.43 (m, 4H), 7.67 (d, IH), 7.75-7.95 (m, 3H), 7.96 (s, IH), 8.13 (s, IH), 8.31 (d, IH), 9.4 (bs, 2H), 10.37 (s, IH), 12.9 (s, IH). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 620 [M-H-HC1]". To a solution of 98 mg (105 μηιοΐ) of tert-Quty.sup.- -4 - ({4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl}} cyclohexyl) -carbonyl] amino} -3- (1-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) -piperazine-1-carboxylate trifluoroacetate in 3 ml of dioxane were added 0.39 ml ( 1.57 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred overnight at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There were obtained 73 mg (95% of theory) of the title compound. : H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 2H), 1.40-1.61 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 3H) , 2.11-2.26 (m, 4H), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.97 (dd, IH), 3.03-3.25 (m, 5H), 3.55- 3.90 (m, 4H), 4.73-4.81 (m, IH), 7.13 (d, IH), 7.19-7.30 (m, 3H), 7.30-7.43 (m, 4H), 7.67 (d, IH), 7.75-7.95 (m, 3H), 7.96 (s, IH) , 8.13 (s, IH), 8.31 (d, IH), 9.4 (bs, 2H), 10.37 (s, IH), 12.9 (s, IH). LC-MS (Method 1): R t = 0.59 min; MS (ES Ineg): m / z = 620 [MH-HC1] " .
Beispiel 6 Example 6
4'-[(25)-2-({ [ira -4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3- oxopropyl] -N- [2-(diethylamino)ethyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4 '- [(25) -2- ({[ira -4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (1-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] -N- [2 - (diethylamino) ethyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 57 mg (66 μηιοΐ) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-(4'-{ [2- (diethylamino)ethyl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -( l/i-indazol-6-ylamino)- 1 -oxopropan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 2.5 ml Dioxan wurden 0.25 ml (0.99 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 45 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 57 mg (66 μηιοΐ) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- (4 '- {[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4 -yl) - 1 - (1-indazol-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate in 2.5 ml of dioxane was added 0.25 ml (0.99 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane added. It was stirred overnight at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 45 mg (92% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.11-1.34 (m, 8H), 1.42-1.62 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H), 2.11-2.26 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.96 (dd, IH), 3.10-3.27 (m, 6H), 3.62- 3.68 (m, 2H), 4.72-4.82 (m, IH), 7.14 (d, IH), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.67 (d, IH), 7.75- 7.94 (m, 4H), 7.97 (s, IH), 8.13 (s, IH), 8.28 (d, IH), 8.92 (t, IH), 10.2 (bs, IH), 10.38 (s, IH), 12.9 (s, IH). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.11-1.34 (m, 8H), 1.42-1.62 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 3H) , 2.11-2.26 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.96 (dd, IH), 3.10-3.27 (m, 6H), 3.62- 3.68 (m, 2H), 4.72-4.82 (m, IH), 7.14 (d, IH), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.67 (d, IH), 7.75- 7.94 (m, 4H), 7.97 (s, IH), 8.13 (s, IH), 8.28 (d, IH), 8.92 (t, IH), 10.2 (bs, IH), 10.38 (s, IH), 12.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 650 [M-H-HC1]". Beispiel 7 LC-MS (Method 1): R t = 0.65 min; MS (ES Ineg): m / z = 650 [MH-HC1] " . Example 7
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino }propyl]-Ar-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid yl) phenyl] amino} propyl] -A r -isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 45 mg (54 μηιοΐ) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-(4'-{ [2- (diethylamino)ethyl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -( l/i-indazol-6-ylamino)- 1 -oxopropan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml Dioxan wurden 0.20 ml (0.81 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über 48 h bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 38 mg (91 % d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 45 mg (54 μηιοΐ) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- (4 '- {[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4 -yl) -1- (1-indazol-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.0 ml of dioxane was added 0.20 ml (0.81 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 48 h at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There was obtained 38 mg (91% of theory, 90% purity) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.85-0.98 (m, 2H), 1.10-1.35 (m, 8H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 2.11-2.26 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.70-4.79 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.66-7.87 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 10.53 (s, 1H). : H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.85-0.98 (m, 2H), 1.10-1.35 (m, 8H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H) , 2.11-2.26 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.70-4.79 (m, 1H) , 7.21 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.66-7.87 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.21 (d, 1H), 8.28 (d, 1H ), 10.53 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.77 min; MS (ESIneg): m/z = 621 [M-H-HC1]" LC-MS (Method 1): R t = 0.77 min; MS (ES Ineg): m / z = 621 [MH-HC1] "
Beispiel 8 Example 8
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyd]
yl)phenyl]amino }propyl]-2-methyl-Ar-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]biphenyl-4-carboxamid-Hy yl) phenyl] amino} propyl] -2-methyl-A r - [(3R) -pyrrolidin-3-yl] biphenyl-4-carboxamide-Hy
Zu einer Lösung aus 58 mg (60 μηιοΐ) tert-Butyl-(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans- -{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 - yl)phenyl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]pyrrolidin-l-carboxylat in 2.5 ml Dioxan wurden 0.23 ml (0.90 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über 48 h bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 44 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 58 mg (60 μηιοΐ) of tert-butyl (3R) -3 - [({4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl } cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] pyrrolidine -l-carboxylate in 2.5 ml of dioxane was added 0.23 ml (0.90 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 48 h at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There were obtained 44 mg (97% of theory) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.35 (m, 2H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 4H), 1.95-2.07 (m, IH), 2.11-2.28 (m, 5H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.96 (dd, IH), 3.09- 3.34 (m, 4H), 4.52-4.59 (m, IH), 4.71-4.79 (m, IH), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.72-7.87 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (d, IH), 8.72 (d, IH), 9.1 (bs, IH), 9.3 (bs, IH), 10.54 (s, IH), 16.8 (bs, IH). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.35 (m, 2H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 4H), 1.95-2.07 (m, IH), 2.11-2.28 (m, 5H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.96 (dd, IH), 3.09-3.34 (m, 4H), 4.52-4.59 (m, IH ), 4.71-4.79 (m, IH), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.72-7.87 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (d, IH), 8.72 (d, IH), 9.1 (bs, IH), 9.3 (bs, IH), 10.54 (s, IH), 16.8 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HC1]". Beispiel 9 LC-MS (Method 1): R t = 0.60 min; MS (ES Ineg): m / z = 648 [MH-HC1] " . Example 9
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyd]
yl)phenyl]amino}propyl]-2-methyl-Ar-[(3^-pyrrolidin-3-yl]biphenyl-4-carboxamid-H yl) phenyl] amino} propyl] -2-methyl-A r - [(3 ^ -pyrrolidin-3-yl] biphenyl-4-carboxamide H
Zu einer Lösung aus 56 mg (58 μηιοΐ) ieri-Butyl-(3,S,)-3-[({4'-[(2lS,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclo-hexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]pyrrolidin-l-carboxylat in 2.5 ml Dioxan wurden 0.22 ml (0.87 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über 48 h bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 43 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 56 mg (58 μηιοΐ) of ieri-butyl (3, S , ) -3 - [({4 '- [(2 L S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[ (butobutoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methylbiphenyl- 4-yl} carbonyl) amino] pyrrolidine-1-carboxylate in 2.5 ml of dioxane was added 0.22 ml (0.87 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 48 h at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 43 mg (97% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.35 (m, 2H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 4H), 1.95-2.07 (m, IH), 2.11-2.28 (m, 5H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.96 (dd, IH), 3.09- 3.34 (m, 4H), 4.52-4.59 (m, IH), 4.71-4.79 (m, IH), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.72-7.87 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (d, IH), 8.72 (d, IH), 9.1 (bs, IH), 9.3 (bs, IH), 10.54 (s, IH), 16.8 (bs,Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.35 (m, 2H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 4H), 1.95-2.07 (m, IH), 2.11-2.28 (m, 5H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.96 (dd, IH), 3.09-3.34 (m, 4H), 4.52-4.59 (m, IH ), 4.71-4.79 (m, IH), 7.23-7.28 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.72-7.87 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (d, IH), 8.72 (d, IH), 9.1 (bs, IH), 9.3 (bs, IH), 10.54 (s, IH), 16.8 (bs,
IH). IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HC1]". Beispiel 10 LC-MS (Method 1): R t = 0.63 min; MS (ES Ineg): m / z = 648 [MH-HC1] " . Example 10
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyd]
yl)phenyl]amino}propyl]-2-chlor-Ar-[2-(diethylamino)ethyl]biphenyl-4-carboxamid yl) phenyl] amino} propyl] -2-chloro-A r - [2- (diethylamino) ethyl] biphenyl-4-carboxamide
Zu einer Lösung aus 72 mg (79 μηιοΐ) [(2S)-3-(2'-chlor-4'-{ [2- (diethylamino)ethyl]carbamoyl }biphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 -{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 2.5 ml Dioxan wurden 0.30 ml (1.18 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 61 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 72 mg (79 μηιοΐ) [(2S) -3- (2'-chloro-4 '- {[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazole -5-yl) phenyl] amino} - propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate in 2.5 ml of dioxane was added 0.30 ml (1.18 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred overnight at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There were obtained 61 mg (94% of theory) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 8H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, IH), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.97 (dd, IH), 3.12-3.29 (m, 7H), 3.62- 3.69 (m, 2H), 4.72-4.80 (m, IH), 7.38 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.49 (d, IH), 7.75-7.88 (m, 5H), 7.93 (d, IH), 8.02 (d, 2H), 8.08 (s, IH), 8.29 (d, IH), 9.08 (t, IH), 10.1 (bs, IH), 10.58 (s, IH). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 8H), 1.42-1.64 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, IH), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.97 (dd, IH), 3.12-3.29 (m, 7H), 3.62- 3.69 (m, 2H), 4.72-4.80 (m, IH ), 7.38 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.49 (d, IH), 7.75-7.88 (m, 5H), 7.93 (d, IH), 8.02 (d, 2H), 8.08 (s, IH), 8.29 (d, IH), 9.08 (t, IH), 10.1 (bs, IH), 10.58 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 698 [M-H-HC1]" Beispiel 11 LC-MS (Method 1): R t = 0.60 min; MS (ES Ineg): m / z = 698 [MH-HC1] " Example 11
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyd]
yl)phenyl]amino}propyl]-2-chlor-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-HydrocM yl) phenyl] amino} propyl] -2-chloro-A r - (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide HydrocM
Zu einer Lösung aus 65 mg (65 μηιοΐ) ieri-Butyl-4-[({4'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)-carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)- phenyl]amino}propyl]-2-chlorbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 2.5 ml Dioxan wurden 0.24 ml (0.98 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 54 mg (quant.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 65 mg (65 μηιοΐ) of ieri-butyl-4 - [({4 '- [(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(fer-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-chlorobiphenyl-4-yl} carbonyl) -amino ] piperidine-1-carboxylate in 2.5 ml of dioxane was added 0.24 ml (0.98 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred overnight at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There were obtained 54 mg (quant.) Of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-0.98 (m, 2H), 1.14-1.33 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.66-1.85 (m, 4H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.90-3.09 (m, 3H), 3.14 (dd, IH), 3.23-3.50 (m, 4H), 4.01-4.13 (m, IH), 4.70-4.80 (m, IH), 7.32-7.49 (m, 5H), 7.70- 7.87 (m, 5H), 7.88 (d, IH), 7.96-8.05 (m, 2H), 8.29 (d, IH), 8.60-8.82 (m, 3H), 10.56 (s, IH), 16.8 (bs, IH). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-0.98 (m, 2H), 1.14-1.33 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.66-1.85 (m, 4H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, IH), 2.57-2.69 (m, 2H), 2.90-3.09 (m, 3H), 3.14 (dd, IH), 3.23-3.50 (m, 4H ), 4.01-4.13 (m, IH), 4.70-4.80 (m, IH), 7.32-7.49 (m, 5H), 7.70-7.87 (m, 5H), 7.88 (d, IH), 7.96-8.05 (m , 2H), 8.29 (d, IH), 8.60-8.82 (m, 3H), 10.56 (s, IH), 16.8 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 682 [M-H-HC1]\ Beispiel 12 LC-MS (Method 1): R t = 0.62 min; MS (ESIneg): m / z = 682 [MH-HC1] \ Example 12
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyd]
yl)phenyl]amino }propyl]-2-chlor-Ar-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]biphenyl-4-carboxamid-Hydro yl) phenyl] amino} propyl] -2-chloro-A - [(3 R ) -pyrrolidin-3-yl] biphenyl-4-carboxamide-hydro
Zu einer Lösung aus 87 mg (88 μηιοΐ) tert-Butyl-(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans- -{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 - yl)phenyl]amino }propyl]-2-chlorbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]pyrrolidin-l-carboxylat in 2.5 ml Dioxan wurden 0.33 ml (1.33 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 70 mg (99% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 87 mg (88 μηιοΐ) of tert-butyl (3R) -3 - [({4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl } cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-chlorobiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] pyrrolidine -l-carboxylate in 2.5 ml of dioxane was added 0.33 ml (1.33 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred overnight at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There were obtained 70 mg (99% of theory, 93% purity) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 3H), 1.99-2.09 (m, IH), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.96 (dd, IH), 3.10- 3.32 (m, 3H), 3.32-3.53 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, IH), 4.71-4.80 (m, IH), 7.32-7.52 (m, 5H), 7.70- 7.87 (m, 4H), 7.92 (d, IH), 8.02 (d, 2H), 8.08 (s, IH), 8.30 (d, IH), 8.90 (d, IH), 9.1 (bs, IH), 9.3 (bs, IH), 10.57 (s, IH). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 3H), 1.99-2.09 (m, IH), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.96 (dd, IH), 3.10-3.32 (m, 3H), 3.32-3.53 (m, 2H ), 4.50-4.60 (m, IH), 4.71-4.80 (m, IH), 7.32-7.52 (m, 5H), 7.70-7.87 (m, 4H), 7.92 (d, IH), 8.02 (d, 2H ), 8.08 (s, IH), 8.30 (d, IH), 8.90 (d, IH), 9.1 (bs, IH), 9.3 (bs, IH), 10.57 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 668 [M-H-HC1]". Beispiel 13 LC-MS (Method 1): R t = 0.62 min; MS (ES Ineg): m / z = 668 [MH-HC1] " . Example 13
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2-chlor-Ar-[(3^-pyrrolidin-3-yl]biphenyl-4-carboxarmd-Hydrochlorid 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-chloro-A r - [(3 ^ -pyrrolidin-3-yl] biphenyl-4-carboxarmd hydrochloride
Zu einer Lösung aus 85 mg (86 μηιοΐ) tert-Butyl-(3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans- -{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 - yl)phenyl]amino }propyl]-2-chlorbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]pyrrolidin-l-carboxylat in 2.5 ml Dioxan wurden 0.32 ml (1.30 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 66 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 85 mg (86 μηιοΐ) of tert-butyl (3S) -3 - [({4 '- [(2S) -2- {[(trans - - {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl } cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-chlorobiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] pyrrolidine -l-carboxylate in 2.5 ml of dioxane was added 0.32 ml (1.30 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred overnight at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There were obtained 66 mg (98% of theory) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 3H), 1.99-2.09 (m, 1H), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.10- 3.32 (m, 3H), 3.32-3.53 (m, 2H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.71-4.80 (m, 1H), 7.32-7.52 (m, 5H), 7.70- 7.87 (m, 4H), 7.92 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.1 (bs, 1H), 9.3 (bs, 1H), 10.57 (s, 1H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 3H), 1.99-2.09 ( m, 1H), 2.10-2.27 (m, 2H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.10-3.32 (m, 3H), 3.32-3.53 (m, 2H), 4.50- 4.60 (m, 1H), 4.71-4.80 (m, 1H), 7.32-7.52 (m, 5H), 7.70-7.87 (m, 4H), 7.92 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.08 ( s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 9.1 (bs, 1H), 9.3 (bs, 1H), 10.57 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 668 [M-H-HC1]". Beispiel 14 LC-MS (Method 1): R t = 0.62 min; MS (ES Ineg): m / z = 668 [MH-HC1] " . Example 14
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 50 mg (0.07 mmol) fer^Butyl-[(iraws-4-{ [(2S)-3-(4'-carbamoyl-2'- methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.28 ml (1.10 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und am Rotations verdampf er eingeengt. Der Rückstand wurde in etwas Wasser/Methanol/Trifluoressigsäure gelöst und nochmals mittels präparativer HPLC getrennt (Säule: Sunfire C18, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure 69.95:30:0.05; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 210 nm). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit etwas 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach lyophilisieren über Nacht erhielt man von der Titelverbindung 12 mg (24% d. Th., 97% Reinheit) sowie 6 mg (9% d. Th., 69% Reinheit). A solution of 50 mg (0.07 mmol) of fer ^ butyl - [(iraws-4- {[(2S) -3- (4'-carbamoyl-2'-methylbiphenyl-4-yl)-1-oxo-1 - { [4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of 1,4-dioxane was combined with 0.28 ml (1.10 mmol) of 4M hydrogen chloride added in 1,4-dioxane and stirred for 3 h at RT. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). The product-containing fractions were combined and evaporated on a rotary evaporator. The residue was dissolved in a little water / methanol / trifluoroacetic acid and again separated by preparative HPLC (column: Sunfire C18, 5 μm, 250 mm × 20 mm, eluent: water / acetonitrile / trifluoroacetic acid 69.95: 30: 0.05, flow: 25 ml / min; temperature: 40 ° C; UV detection: 210 nm). The product-containing fractions were combined, mixed with a little 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. After lyophilization overnight, the title compound gave 12 mg (24% of theory, 97% purity) and 6 mg (9% of theory, 69% purity).
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 2.05-2.27 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.95 (dd, IH), 3.13 (dd, IH), 4.71-4.80 (m, IH), 7.18-7.41 (m, 5H), 7.65-7.85 (m, 7H), 7.92-8.04 (m, 3H), 8.26 (d, IH), 10.50 (s, IH), 16.8 (bs, IH). : H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H) , 2.05-2.27 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.95 (dd, IH), 3.13 (dd, IH), 4.71-4.80 (m, IH), 7.18-7.41 (m, 5H) , 7.65-7.85 (m, 7H), 7.92-8.04 (m, 3H), 8.26 (d, IH), 10.50 (s, IH), 16.8 (bs, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min; MS (ESIneg): m/z = 579 [M-H-HC1]". Beispiel 15 LC-MS (Method 1): R t = 0.67 min; MS (ES Ineg): m / z = 579 [MH-HC1] " . Example 15
Ar-(2-Aminoethyl)-4'-[(25)-2-({ [ira«Ä-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amm^ A r - (2-aminoethyl) -4 '- [(25) -2 - ({[ira "Ä-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amm ^
(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 93 mg (0.10 mmol) feri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-3-[4'-({2-[(feri- butoxycarbonyl)amino]ethyl}carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.37 ml (1.49 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 1.5 d bei RT gerührt. Nach der Zugabe 0.37 ml (1.49 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde weitere 2 d bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.5 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 51 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 93 mg (0.10 mmol) of ferric butyl [(1α- 1- y-4- {[(2 L S ') -3- [4' - ({2 - [(ferricoxycarbonyl) amino] ethyl } carbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl ] carbamate in 3 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.37 ml (1.49 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 1.5 d at RT. After the addition, 0.37 ml (1.49 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane was stirred at RT for a further 2 d. The reaction mixture was concentrated and the residue was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). The product-containing fractions were combined, mixed with 0.5 ml of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 51 mg (71% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.36 (m, 2H), 1.43-1.63 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 3H), 3.14 (dd, 1H), 3.44-3.56, 3.63-3.72 (m, m, 5H), 4.70-4.77 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.80-7.92 (m, 5H), 7.96-8.10 (m, 4H), 8.31 (d, 1H), 8.74 (t, 1H), 10.59 (s, 1H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.12-1.36 (m, 2H), 1.43-1.63 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 3H), 3.14 (dd, 1H), 3.44-3.56, 3.63-3.72 (m , m, 5H), 4.70-4.77 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.80-7.92 (m, 5H), 7.96-8.10 (m, 4H), 8.31 (d, 1H), 8.74 (t, 1H), 10.59 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 622 [M-H-HC1]". Beispiel 16 ira«Ä-4-(Aminomethyl)-Ar-[(2lSr)-3-[2'-methyl-4'-(piperazin- 1 -ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] -1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxarrüd-Hydrochlorid LC-MS (Method 1): R t = 0.58 min; MS (ES Ineg): m / z = 622 [MH-HC1] " . Example 16 ira "Ä-4- (aminomethyl) -A r - [(2 l r S) -3- [2'-methyl-4 '- (piperazin-1 -ylcarbonyl) biphenyl-4-yl] -1 - oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -cyclohexanecarboxylate-hydrochloride
Eine Lösung von 92 mg (0.10 mmol) ieri-Butyl-4-({4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl) -carbonyl] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propyl] - 2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)piperazin-l-carboxylat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.36 ml (1.44 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit etwas 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 65 mg (91% d. Th.) der Titel Verbindung . A solution of 92 mg (0.10 mmol) ieri-butyl 4 - ({4 '- [(2 l S) -2- {[(ira "> y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) - amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl) -piperazine 1-carboxylate in 3 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.36 ml (1.44 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. The reaction mixture was separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). The product-containing fractions were combined, mixed with a little 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 65 mg (91% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.86-1.01 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.63 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H), 2.11-2.25 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.08-3.22 (m, 3H), 3.43-3.52 (m, 1H), 3.4-4.1 (m, 5H), 4.70-4.77 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.36- 7.42 (m, 3H), 7.78-7.92 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.3 (bs, 1H), 10.58 (s, 1H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.86-1.01 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.63 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 3H) , 2.11-2.25 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.58-2.70 (m, 2H), 2.96 (dd, 1H), 3.08-3.22 (m, 3H), 3.43-3.52 (m, 1H) , 3.4-4.1 (m, 5H), 4.70-4.77 (m, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.33 (d, 1H), 7.36-7.42 (m, 3H), 7.78-7.92 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 9.3 (bs, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HC1]\ Beispiel 17 LC-MS (Method 1): R t = 0.57 min; MS (ESIneg): m / z = 648 [MH-HC1] \ Example 17
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol-6- oxopropyl]-Ar-(2-hydroxyethyl)-2-methylbiphenyl-4-carboxarnid-Hydrochlorid 4 '- [(25) -2- ({[ira "i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (l / i-indazol-6-oxo-propyl] -A r - (2-hydroxyethyl ) -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 99 mg (0.11 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-{4'-[(2-tert- butoxyethyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 -( l/i-indazol-6-ylamino)- 1 -oxopropan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.43 ml (1.71 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5.5 d bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit etwas etwas Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde in Methanol aufgenommen und mittels präpa- rativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.5 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 43 mg (51 % d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.81 - 1.01 (m, 2 H), 1.08 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 1.83 (m, 3 H), 2.22 (m, 4 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 3.28 - 3.38 (m, 2 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 4.71 - 4.83 (m, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.63 - 7.75 (m, 2 H), 7.76 - 7.93 (m, 4 H), 7.98 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.40 - 8.49 (m, 1 H), 10.36 (m, 1 H), 12.9 (bs, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min; MS (ESIneg): m/z = 595 [M-H-HC1]\ Beispiel 18 A solution of 99 mg (0.11 mmol) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- {4 '- [(2-tert-butoxyethyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 - (1-indazol-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate in 3 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.43 ml (1.71 mmol) 4M Hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 5.5 d at RT. The precipitated solid was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. The crude product was taken up in methanol and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). The product-containing fractions were combined, mixed with 0.5 ml of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 43 mg (51% of theory, 90% purity) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.81-1.01 (m, 2H), 1.08-1.35 (m, 2H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.66-1.83 (m, 3H) , 2.22 (m, 4H), 2.58 - 2.68 (m, 2H), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.08 - 3.17 (m, 1H), 3.28 - 3.38 (m, 2H), 3.46 - 3.55 (m, 2H), 4.71 - 4.83 (m, 1H), 7.10 - 7.17 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 3H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.63 - 7.75 (m, 2H), 7.76 - 7.93 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.40 - 8.49 (m, 1 . H), 10:36 (m, 1 H), 12.9 (bs, 1 H) LC-MS (method 1): R t = 0.67 min; MS (ESIneg): m / z = 595 [MH-HC1] \ Example 18
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino }propyl]-Ar-(2-hydroxyethyl)-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydroch^ yl) phenyl] amino} propyl] -A r - (2-hydroxyethyl) -2-methylbiphenyl-4-carboxamide Hydroch ^
Eine Lösung von 81 mg (0.09 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-{4'-[(2-tert- butoxyethyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.34 ml (1.36 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3.5 d bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand in Methanol aufgenommen und mittels präpa- rativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.5 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 50 mg (71 % d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung. A solution of 81 mg (0.09 mmol) of tert-butyl [(trans-4- {[(2S) -3- {4 '- [(2-tert-butoxyethyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 3 ml of 1,4-dioxane with 0.34 ml (1.36 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 3.5 d at RT. The reaction mixture was concentrated, the residue was taken up in methanol and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). The product-containing fractions were combined, mixed with 0.5 ml of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 50 mg (71% of theory, 90% purity) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.09 - 1.35 (m, 2 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H), 1.65 - 1.83 (m, 3 H), 2.10 - 2.29 (m, 4 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.08-3.19 (m, 1 H), 3.28 - 3.37, 3.43-3.56, 3.64 - 3.74 (m, 5 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 4 H), 7.40 (d, 2 H), 7.68 - 7.90 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.40 - 8.48 (m, 1 H), 10.57 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = 0.83-1.01 (m, 2H), 1.09-1.35 (m, 2H), 1.40-1.63 (m, 2H), 1.65-1.83 (m , 3H), 2.10-2.29 (m, 4H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.08-3.19 (m, 1H), 3.28-3.37, 3.43 -3.56, 3.64 - 3.74 (m, 5H), 4.70 - 4.81 (m, 1H), 7.19 - 7.32 (m, 4H), 7.40 (d, 2H), 7.68 - 7.90 (m, 7H) , 8.02 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.40-8.48 (m, 1H), 10.57 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min; MS (ESIneg): m/z = 623 [M-H-HC1]\ Beispiel 19 LC-MS (Method 1): R t = 0.67 min; MS (ESIneg): m / z = 623 [MH-HC1] \ Example 19
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino}propyl]-Ar,2-dimethylbiphenyl-4-carboxamid yl) phenyl] amino} propyl] -A r, 2-dimethylbiphenyl-4-carboxamide
Eine Lösung von 72 mg (0.09 mmol) tert-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-[2,-methyl-4'- (methylcarbamoyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.33 ml (1.34 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 2.5 d bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in etwas Wasser/Methanol/Trifluoressigsäure gelöst und mittels präparativer HPLC getrennt (Säule: Shield RP18, 5 μηι, 100 mm x 19 mm; Laufmittel: Wasser/Acetonitril/2%ige Ammoniak-Lösung 90:5:5, 0-8.5 min; Wasser/ Acetonitril/2%ige Ammoniak-Lösung 59:36:5, 8.5-8.6 min; Wasser/Acetonitril/2%ige Ammoniak-Lösung 90:5:5, 8.6-10 min; Fluss: 40 ml/min; Temperatur: RT). Die produkthaltigen Fraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach lyophilisieren über Nacht erhielt man von der Titelverbindung 8 mg (12% d. Th., 84% Reinheit). A solution of 72 mg (0.09 mmol) tert-butyl - [(irani-4- {[(2S) -3- [2 , -methyl-4'- (methylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo) 1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.5 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.33 ml (1.34 mmol ) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 2.5 d at RT. The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator, the residue was dissolved in a little water / methanol / trifluoroacetic acid and separated by preparative HPLC (column: Shield RP18, 5 μm, 100 mm × 19 mm, mobile phase: water / acetonitrile / 2% strength ammonia solution 90 : 5: 5, 0-8.5 min, water / acetonitrile / 2% ammonia solution 59: 36: 5, 8.5-8.6 min, water / acetonitrile / 2% ammonia solution 90: 5: 5, 8.6-10 min; flow: 40 ml / min; temperature: RT). The product-containing fractions were concentrated on a rotary evaporator. After lyophilization overnight, the title compound gave 8 mg (12% of theory, 84% purity).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 593 [M-H]". LC-MS (Method 1): R t = 0.71 min; MS (ES Ineg): m / z = 593 [MH] " .
Beispiel 20 ira«i-4-(Aminomethyl)-Ar-[(2^-3-[2'-methyl-4'-(pyrrolidin-l-ylcarbonyl)bi^^ Example 20 ira "i-4- (aminomethyl) -A r - [(2 ^ -3- [2'-methyl-4 '- (pyrrolidin-l-ylcarbonyl) bi ^^
{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -cyclohexanecarboxamide
Eine Lösung von 43 mg (0.05 mmol, 50% Reinheit) ie^Butyl-[(iraws-4-{ [(2^-3-[2'-methyl-4'- (pyrrolidin- 1 -ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.19 ml (0.76 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotations verdampf er eingeengt, der Rückstand in etwas Methanol/ Acetoniltril gelöst und mittels präparativer HPLC getrennt (Säule: Shield RP18, 5 μηι, 100 mm x 19 mm; Laufmittel: Wasser/ Acetonitril/2%ige wässrige Ammoniak-Lösung 90:5:5, 0-1 min; Acetonitril/2%ige wässrige Ammoniak-Lösung 0:95:5, 1-13.1 min; Wasser/Acetonitril/2%ige wässrige Ammoniak- Lösung 90:5:5, 13.1-15 min; Fluss: 40 ml/min; Temperatur: RT; UV-Detektion: 210 nm). Die produkthaltigen Fraktionen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Nach lyophilisieren über Nacht erhielt man von der Titelverbindung 4 mg (12% d. Th.). A solution of 43 mg (0.05 mmol, 50% purity) of ethyl butyl [(iraws-4- {[(2 ^ -3- [2'-methyl-4'-pyrrolidin-1-ylcarbonyl) biphenyl-4] -yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of 1,4-dioxane was added 0.19 ml (0.76 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT The reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator, the residue was dissolved in a little methanol / acetonitrile and separated by preparative HPLC (column: Shield RP18, 5 μm, 100 mm × 19 mm, mobile phase: water / acetonitrile / 2% aqueous ammonia solution 90: 5: 5, 0-1 min, acetonitrile / 2% aqueous ammonia solution 0: 95: 5, 1-13.1 min; water / acetonitrile / 2% aqueous ammonia solution 90: 5: 5, 13.1-15 min; flow: 40 ml / min; temperature: RT; UV detection: 210 nm.) The product-containing fractions were After lyophilization overnight, 4 mg (12% of theory) of the title compound were obtained H.).
LC-MS (Methode 12): Rt = 1.71 min; MS (ESIneg): m/z = 633 [M-H]". LC-MS (Method 12): R t = 1.71 min; MS (ES Ineg): m / z = 633 [MH] " .
Beispiel 21 Example 21
4'-[(2R,S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2R, S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
oxopropyl]-Ar-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid (Enantiomerengemisch) oxopropyl] -A r -isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride (mixture of enantiomers)
Eine Lösung von 92 mg (0.11 mmol) ieri-Butyl-{ [ira«.y-4-({ (2lS,)-l-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-[4'- (isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } carbamoyl)cyclohexyl] methyl } - carbamat-Trifluoracetat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.43 ml (1.71 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 73 mg (96% d. Th.) der Titel Verbindung. Durch analytische HPLC an chiraler Säule wurde festgestellt, dass es sich um ein Enantiomerengemisch handelt. A solution of 92 mg (0.11 mmol) of ieri-butyl- {[ira · .y-4 - ({(2 l S , ) -1- (1-indazol-6-ylamino) -3- [4 '] - (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate trifluoroacetate in 3 mL of 1,4-dioxane was mixed with 0.43 mL (1.71 mmol) 4M Hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. This gave 73 mg (96% of theory) of the title compound. Analytical HPLC on a chiral column was found to be an enantiomeric mixture.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.35 (m, 8 H), 1.40 - 1.62 (m, 2 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.09 - 2.28 (m, 4 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 4.04 - 4.17 (m, 1 H), 4.72 - 4.82 (m, 1 H), 7.14 (dd, 1 H), 7.18-7.31 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.63 - 7.73 (m, 2 H), 7.73 - 7.89 (m, 4 H), 7.98 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 10.34 (s, 1 H), 12.9 (bs, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.83-1.00 (m, 2H), 1.08-1.35 (m, 8H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 3H) , 2.09 - 2.28 (m, 4H), 2.58 - 2.69 (m, 2H), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.08 - 3.19 (m, 1H), 4.04 - 4.17 (m, 1H) , 4.72 - 4.82 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.18-7.31 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.63 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.89 (m, 4H), 7.98 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 10.34 (s, 1H), 12.9 (bs , 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 593 [M-H-HC1]". Beispiel 22 LC-MS (Method 1): R t = 0.79 min; MS (ES Ineg): m / z = 593 [MH-HC1] " . Example 22
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomemyl)c^ 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) c]
l/i-indazol-6-yl)amino]propyl}-2-methyl-Ai-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-H l / i-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methyl-A i - (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide-H
Eine Lösung von 107 mg (0.11 mmol) feri-Butyl-4-{ [(4'-{(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)-carbonyl]amino}-3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro-l/i- indazol-6-yl)amino]propyl}-2-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]amino}piperidin-l-carboxylat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.42 ml (1.66 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 81 mg (quant.) der Titelverbindung. A solution of 107 mg (0:11 mmol) feri-butyl 4- {[(4 '- {(2, S,) -2- {[(IRAM> y-4- {[(Feri butoxycarbonyl) amino] methyl } cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methylbiphenyl-4-yl) carbonyl] amino} piperidine-1-carboxylate in 3 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.42 ml (1.66 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 81 mg (quant.) Of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.62 (m, 2 H), 1.65 - 1.85 (m, 5 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.86 - 3.13 (m, 4 H), 3.25 - 3.35 (m, 2 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.67-7.90 (m, 5 H), 8.21 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.65 - 8.87 (m, 2 H), 10.04 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82-1.00 (m, 2H), 1.09-1.34 (m, 2H), 1.39-1.62 (m, 2H), 1.65-1.85 (m , 5H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.59 - 2.68 (m, 2H), 2.86 - 3.13 (m, 4 H), 3.25-3.35 (m, 2H), 4.01-4.13 (m, 1H), 4.63-4.74 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.20 7.30 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.67-7.90 (m, 5H), 8.21 (d, 1H), 8.49 (d, 1H) , 8.65 - 8.87 (m, 2H), 10.04 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.35 min; MS (ESIneg): m/z = 650 [M-H-HCi]". Beispiel 23 LC-MS (Method 2): R t = 1.35 min; MS (ES Ineg): m / z = 650 [MH-HCl] " . Example 23
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- [(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propyl}-Ai-[2-(diethylarrüno)ethyl]-2-methylbiphenyl-4-ca^^ 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- [(3-oxo-2,3-dihydro-1 / i-indazole -6-yl) amino] propyl} -A i - [2- (diethylarrüno) ethyl] -2-methylbiphenyl-4-ca ^^
Hydrochlorid  hydrochloride
Eine Lösung von 57 mg (0.07 mmol) ieri-Butyl-{ [ira«.y-4-({(2lS,)-3-(4'-{ [2-(diethylamino)ethyl]- carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- l-[(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan- 2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl }carbamat-Trifluoracetat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.24 ml (0.97 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 36 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 57 mg (0.07 mmol) of tert-butyl {[ira-.y-4 - ({(2 l S , ) -3- (4 '- {[2- (diethylamino) ethyl] carbamoyl} - 2'-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo-l - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate trifluoroacetate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.24 ml (0.97 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 36 mg (75% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82 - 0.99 (m, 2 H), 1.10 - 1.35 (m, 8 H), 1.39 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 1.81 (m, 3 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 1 H), 3.14 - 3.28 (m, 6 H), 3.60 - 3.70 (m, 2 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.69 - 7.88 (m, 5 H), 8.20 (d, 1 H), 8.83 - 8.92 (m, 1 H), 9.90 (bs, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82-0.99 (m, 2H), 1.10-1.35 (m, 8H), 1.39-1.62 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 3H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.87 - 2.97 (m, 1H), 3.04 - 3.12 (m, 1H ), 3.14 - 3.28 (m, 6H), 3.60 - 3.70 (m, 2H), 4.65 - 4.75 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.99 - 7.06 (m, 1H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.69-7.88 (m, 5H), 8.20 (d, 1H), 8.83-8.92 (m, 1H), 9.90 (bs, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.38 min; MS (ESIneg): m/z = 666 [M-H-HC1]\ Beispiel 24 LC-MS (Method 2): R t = 1.38 min; MS (ESIneg): m / z = 666 [MH-HC1] \ Example 24
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- [(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propyl}-Ai-[3-(diethylarnino)propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- [(3-oxo-2,3-dihydro-1 / i-indazole -6-yl) amino] propyl} -A i - [3- (diethylamino) propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 41 mg (0.05 mmol) ieri-Butyl-{ [ira«5-4-({ (2lSr)-3-(4'-{ [3-(diethylamino)propyl]- carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- l-[(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propan- 2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl }carbamat-Trifluoracetat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.17 ml (0.69 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 26 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 41 mg (0.05 mmol) ieri-butyl {[ira "5-4 - ({(2 S l r) -3- (4 '- {[3- (diethylamino) propyl] - carbamoyl} -2 '-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo-l - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl-carbamoyl) cyclohexyl] -methyl } carbamate trifluoroacetate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.17 ml (0.69 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 26 mg (75% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83 - 0.99 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 8 H), 1.39 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 1.81 (m, 3 H), 1.84 - 1.97 (m, 2 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 3.01-3.17 (m, 2 H), 3.29 - 3.39 (m, 2 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.67 - 7.89 (m, 5 H), 8.21 (d, 1 H), 8.64 - 8.73 (m, 1 H), 9.9 (bs, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83-0.99 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 8H), 1.39-1.62 (m, 2H), 1.66-1.81 (m , 3H), 1.84 - 1.97 (m, 2H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.58 - 2.68 (m, 2H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 3.01-3.17 (m, 2H), 3.29 - 3.39 (m, 2H), 4.64 - 4.75 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 1H) , 7.19 - 7.29 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.67 - 7.89 (m, 5H), 8.21 (d, 1H), 8.64 - 8.73 (m , 1H), 9.9 (bs, 1H), 10.04 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.39 min; MS (ESIneg): m/z = 680 [M-H-HC1]\ Beispiel 25 LC-MS (Method 2): R t = 1.39 min; MS (ESIneg): m / z = 680 [MH-HC1] \ Example 25
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- [(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propyl}-2-methyl-Ai-[(35)-pyrrolidin-3-yl]biphenyl-4-carboxamid-4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- [(3-oxo-2,3-dihydro-1 / i-indazole -6-yl) amino] propyl} -2-methyl-A i - [(35) -pyrrolidin-3-yl] biphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 48 mg (0.05 mmol) ieri-Butyl-(3S)-3-{ [(4'-{ (2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)-carbonyl]amino }-3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro-l/i- indazol-6-yl)amino]propyl }-2-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]amino jpyrrolidin- 1-carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.19 ml (0.76 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 39 mg (quant.) der Titelverbindung. A solution of 48 mg (0.05 mmol) of tert-butyl (3S) -3- {[(4 '- {(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(ferricoxycarbonyl ) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methylbiphenyl 4-yl) carbonyl] -amino-pyrrolidine-1-carboxylate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.19 ml (0.76 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 39 mg (quant.) Of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.35 (m, 2 H), 1.40 - 1.61 (m, 2 H), 1.65 - 1.82 (m, 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 2.09 - 2.28 (m, 5 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.05 - 3.14 (m, 1 H), 3.15 - 3.30 (m, 2 H), 3.32 - 3.46 (m, 2 H), 4.51 - 4.62 (m, 1 H), 4.65 - 4.76 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.73 - 7.90 (m, 5 H), 8.20 (d, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 9.1 (bs, 1 H), 9.3 (bs, 1 H), 10.04 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81-1.00 (m, 2H), 1.08-1.35 (m, 2H), 1.40-1.61 (m, 2H), 1.65-1.82 (m , 3H), 1.94 - 2.06 (m, 1H), 2.09 - 2.28 (m, 5H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.87 - 2.98 (m, 1H), 3.05 - 3.14 (m , 1H), 3.15 - 3.30 (m, 2H), 3.32 - 3.46 (m, 2H), 4.51 - 4.62 (m, 1H), 4.65 - 4.76 (m, 1H), 6.84 (d, 1 H), 7.04 (d, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.73-7.90 (m, 5H), 8.20 (i.e. , 1H), 8.75 (d, 1H), 9.1 (bs, 1H), 9.3 (bs, 1H), 10.04 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.58 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.33 min; MS (ESIneg): m/z = 636 [M-H-HC1]\ LC-MS (Method 2): R t = 1.33 min; MS (ESIneg): m / z = 636 [MH-HC1] \
Beispiel 26 4'-[(2S)-2-({ [ira«.y-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/Metrazol-5- yl)phenyl] amino } propyl] -2-chlor-/V-(2,5 , 8, 11 -tetraoxatridecan- 13 -yl)biphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid Example 26 4 '- [(2S) -2 - ({[ira-.y-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-metrazol-5-yl ) phenyl] amino} propyl] -2-chloro- / V- (2,5,8,1-tetraoxatridecane-13-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 76 mg (0.08 mmol) tert-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-[2'-chlor-4,-(2,5,8, l l- tetraoxatridecan- 13-ylcarbamoyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.28 ml (1.13 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 63 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 76 mg (0.08 mmol) tert-butyl - [(irani-4- {[(2S) -3- [2'-chloro-4 , - (2,5,8, l-tetraoxatridecan-13- ylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.5 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.28 ml (1.13 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 63 mg (93% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.40 - 1.64 (m, 2 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.26 - 3.61 (m, 16 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 7.33 - 7.51 (m, 5 H), 7.67 - 7.92 (m, 6 H), 7.97 - 8.07 (m, 3 H), 8.29 (d, 1 H), 8.68 - 8.77 (m, 1 H), 10.56 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83-1.01 (m, 2H), 1.11-1.35 (m, 2H), 1.40-1.64 (m, 2H), 1.67-1.83 (m , 3H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 2.59 - 2.70 (m, 2H), 2.90 - 3.02 (m, 1H), 3.09 - 3.19 (m, 1H), 3.22 (s, 3 H), 3.26-3.61 (m, 16H), 4.70-4.81 (m, 1H), 7.33-7.51 (m, 5H), 7.67-7.92 (m, 6H), 7.97-8.07 (m, 3 H), 8.29 (d, 1H), 8.68 - 8.77 (m, 1H), 10.56 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.74 min; MS (ESIneg): m/z = 789 [M-H-HC1]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.74 min; MS (ES Ineg): m / z = 789 [MH-HC1] \
Beispiel 27 Example 27
4'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propyl] -2-methyl-/V-(2,5 ,8, 11 -tetraoxatridecan- 13 -yl)biphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid 4 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazole-5 - yl) phenyl] amino} propyl] -2-methyl- / V- (2,5,8,1-tetraoxatridecane-13-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 76 mg (0.08 mmol) terf-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-[2'-methyl-4,-(2,5,8, l l- tetraoxatridecan- 13-ylcarbamoyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)-methyl]carbamat in 2.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.29 ml (1.16 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen, am Hochvakuum getrocknet und anschließend mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.1 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 40 mg (57% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 1.82 (m, 3 H), 2.10 - 2.25 (m, 4 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.36 - 3.59 (m, 16 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.40 (d, 7=8.07 Hz, 2 H), 7.67 - 7.89 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.47 - 8.55 (m, 1 H), 10.55 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.74 min; MS (ESIneg): m/z = 769 [M-H-HC1]\ Beispiel 28 A solution of 76 mg (0.08 mmol) of tert-butyl - [(irani-4- {[(2S) -3- [2'-methyl-4 , - (2,5,8, 1-tetraoxatridecane-13- ylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate 2.5 ml of 1,4-dioxane were mixed with 0.29 ml (1.16 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile, dried under high vacuum and then separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). The product-containing fractions were combined, mixed with 0.1 ml of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 40 mg (57% of theory, 93% purity) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83-1.01 (m, 2H), 1.09-1.34 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.66-1.82 (m , 3H), 2.10-2.25 (m, 4H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.91-3.01 (m, 1H), 3.08-3.18 (m, 1H), 3.22 (s, 3 H), 3.36 - 3.59 (m, 16H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 7.19 - 7.31 (m, 3H), 7.40 (d, 7 = 8.07 Hz, 2H), 7.67 - 7.89 ( m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.47-8.55 (m, 1H), 10.55 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 0.74 min; MS (ES Ineg): m / z = 769 [MH-HC1] \ Example 28
4'-{(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propyl}-2-methyl-/V-(2,5,8, l l-tetraoxatridecan-13-yl)biphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid 4 '- {(2 l S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3 - [(3-oxo-2,3-dihydro- l / i-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methyl- / V- (2,5,8,1-l-tetraoxatridone-13-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 60 mg (0.06 mmol) ie^Butyl-{ [iraws-4-({(2S)-3-[2'-methyl-4'-(2,5,8, l l- tetraoxatridecan- 13-ylcarbamoyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - [(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6- yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl }carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.23 ml (0.93 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 46 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82 - 0.99 (m, 2 H), 1.08 - 1.34 (m, 2 H), 1.38 - 1.62 (m, 2 H), 1.63 - 1.83 (m, 3 H), 2.06 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.87 - 2.97 (m, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.29 - 3.62 (m, 16 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 3 H), 7.34 - 7.47 (m, 3 H), 7.66 - 7.84 (m, 5 H), 8.18 (d, 1 H), 8.47 - 8.55 (m, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H). A solution of 60 mg (0.06 mmol) of ethyl butyl [[iraws-4 - ({(2S) -3- [2'-methyl-4 '- (2,5,8,1-tetraoxatridecane-13- ylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} -carbamoyl) -cyclohexyl] -methyl } carbamate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.23 ml (0.93 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 46 mg (86% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82-0.99 (m, 2H), 1.08-1.34 (m, 2H), 1.38-1.62 (m, 2H), 1.63-1.83 (m , 3H), 2.06 - 2.19 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.87 - 2.97 (m, 1H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 3.22 (s, 3H), 3.29-3.62 (m, 16H), 4.65-4.75 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.20 - 7.31 (m, 3H), 7.34 - 7.47 (m, 3H), 7.66 - 7.84 (m, 5H), 8.18 (d, 1H), 8.47 - 8.55 (m, 1H), 10.02 (s , 1H), 10.52 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; MS (ESIneg): m/z = 757 [M-H-HC1]\ LC-MS (Method 1): R t = 0.68 min; MS (ESIneg): m / z = 757 [MH-HC1] \
Beispiel 29 Example 29
4'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-/V-[3-(diethylamino)propyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid 4 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazole-5 - yl) phenyl] amino} propyl] - / V- [3- (diethylamino) propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 80 mg (0.09 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-(4'-{ [3-(diethylamino)- propyl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.33 ml (1.32 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 56 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 80 mg (0.09 mmol) of ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S , ) -3- (4 '- {[3- (diethylamino) -propyl] carbamoyl} - 2'-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino-jpropan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl] -carbamate trifluoroacetate 3 ml of 1,4-dioxane were mixed with 0.33 ml (1.32 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 56 mg (81% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.1 1 - 1.34 (m, 8 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.68 - 1.82 (m, 3 H), 1.85 - 1.97 (m, 2 H), 2.1 1 - 2.26 (m, 4 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.03 - 3.19 (m, 7 H), 3.29 - 3.40 (m, 2 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.69 - 7.91 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 8.64 - 8.73 (m, 1 H), 9.9 (br. s, 1 H), 10.56 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.64 min; MS (ESIneg): m/z = 692 [M-H-HC1]". Beispiel 30 : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84-1.00 (m, 2H), 1.1 1 - 1.34 (m, 8H), 1.41-1.63 (m, 2H), 1.68-1.82 ( m, 3H), 1.85 - 1.97 (m, 2H), 2.1 1 - 2.26 (m, 4H), 2.58 - 2.69 (m, 2H), 2.91 - 3.01 (m, 1H), 3.03 - 3.19 (m, 7H), 3.29 - 3.40 (m, 2H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 7.21 - 7.32 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.69 - 7.91 (m , 7H), 8.02 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.64 - 8.73 (m, 1H), 9.9 (br, s, 1H), 10.56 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 0.64 min; MS (ES Ineg): m / z = 692 [MH-HC1] " . Example 30
4'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2-chlor-/V-(2-methylpiperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazole-5 - yl) phenyl] amino} propyl] -2-chloro / V- (2-methylpiperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 67 mg (0.07 mmol) ieri-Butyl-4-[({4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl) -carbonyl] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propyl] - 2-chlorbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino]-2-methylpiperidin-l-carboxylat in 2.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.25 ml (0.99 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.1 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 43 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84 - 1.02 (m, 2 H), 1.08 - 1.36 (m, 5 H), 1.40 - 1.65 (m, 3 H), 1.65-1.84 (m, 4 H), 1.88 - 2.07 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.89 - 3.08 (m, 2 H), 3.10 - 3.21 (m, 2 H), 3.22 - 3.36 (m, 2 H), 4.69 - 4.82 (m, 1 H), 7.29 - 7.51 (m, 5 H), 7.72 - 7.95 (m, 6 H), 8.03 (d, 3 H), 8.25 - 8.37 (m, 1 H), 8.65 - 8.75 (m, 1 H), 8.80 - 8.96 (m, 1 H), 9.00 - 9.14 (m, 1 H), 10.61 (s, 1 H) LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIneg): m/z = 696 [M-H-HC1]". Beispiel 31 A solution of 67 mg (0.07 mmol) ieri-butyl 4 - [({4 '- [(2 l S) -2- {[(ira "> y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) - amino ] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-chlorobiphenyl-4-yl} carbonyl) -amino ] -2-methylpiperidine-1-carboxylate in 2.5 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.25 ml (0.99 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. The reaction mixture was concentrated and separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). The product-containing fractions were combined, mixed with 0.1 ml of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 43 mg (81% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84 - 1.02 (m, 2H), 1.08 - 1.36 (m, 5H), 1.40 - 1.65 (m, 3H), 1.65-1.84 (m , 4H), 1.88 - 2.07 (m, 2H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 2.59 - 2.68 (m, 2H), 2.89 - 3.08 (m, 2H), 3.10 - 3.21 (m , 2H), 3.22-3.36 (m, 2H), 4.69-4.82 (m, 1H), 7.29-7.51 (m, 5H), 7.72-7.95 (m, 6H), 8.03 (d, 3 H), 8.25 - 8.37 (m, 1H), 8.65 - 8.75 (m, 1H), 8.80 - 8.96 (m, 1H), 9.00 - 9.14 (m, 1H), 10.61 (s, 1H) LC-MS (Method 1): R t = 0.63 min; MS (ES Ineg): m / z = 696 [MH-HC1] " . Example 31
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- [(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propyl}-2-methyl-Ai-(2-methylpiperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxami4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- [(3-oxo-2,3-dihydro-1 / i-indazole -6-yl) amino] propyl} -2-methyl-A i - (2-methylpiperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 48 mg (0.05 mmol) ieri-Butyl-4-{ [(4'-{ (2lS,)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino]methyl}cyclohexyl)-carbonyl]amino }-3-oxo-3-[(3-oxo-2,3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)- amino]propyl}-2-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]amino }-2-methylpiperidin-l-carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.18 ml (0.74 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde ab filtriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 38 mg (quant.) der Titelverbindung. A solution of 48 mg (0.05 mmol) of four-butyl-4- {[(4 '- {(2 l S , ) -2- {[(ira "> y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino ] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methyl-biphenyl-4 -yl) carbonyl] amino} -2-methylpiperidine-1-carboxylate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.18 ml (0.74 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 38 mg (quant.) Of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 5 H), 1.39 - 1.62 (m, 3 H), 1.64 - 1.82 (m, 4 H), 1.85 - 2.06 (m, 2 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.85 - 3.13 (m, 3 H), 3.17 - 3.49 (m, 3 H), 4.02 - 4.15 (m, 1 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 7.00 - 7.07 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.69 - 7.93 (m, 5 H), 8.20 (d, 1 H), 8.51 (dl H), 8.68 - 8.83 (m, 1 H), 8.94 - 9.06 (m, 1 H), 10.03 (s, 1 H), 10.52 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82-1.00 (m, 2H), 1.09-1.34 (m, 5H), 1.39-1.62 (m, 3H), 1.64-1.82 (m , 4H), 1.85 - 2.06 (m, 2H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.85 - 3.13 (m, 3 H), 3.17 - 3.49 (m, 3H), 4.02 - 4.15 (m, 1H), 4.65 - 4.75 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 1H) , 7.19 - 7.29 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.69 - 7.93 (m, 5H), 8.20 (d, 1H), 8.51 (dI H) , 8.68 - 8.83 (m, 1H), 8.94 - 9.06 (m, 1H), 10.03 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 664 [M-H-HC1]". Beispiel 32 LC-MS (Method 1): R t = 0.59 min; MS (ES Ineg): m / z = 664 [MH-HC1] " . Example 32
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyd]
yl)phenyl]amino}propyl]-2-methyl-Ar-(2-methylpiperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxa^ yl) phenyl] amino} propyl] -2-methyl-A r - (2-methylpiperidin-4-yl) biphenyl-4-CarbOxa ^
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 53 mg (0.05 mmol) ieri-Butyl-4-[({4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl) -carbonyl] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propyl] - 2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]-2-methylpiperidin-l-carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.20 ml (0.80 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.1 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 32 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 5 H), 1.39 - 1.63 (m, 3 H), 1.66 - 1.83 (m, 4 H), 1.86 - 2.08 (m, 3 H), 2.10 - 2.29 (m, 1 H), 2.89 - 3.19 (m, 3 H), 3.22 - 3.35 (m, 2 H), 4.01 - 4.15 (m, 1 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.68 - 7.92 (m, 6 H), 8.02 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.67 - 8.81 (m, 1 H), 8.92 - 9.04 (m, 1 H), 10.55 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 676 [M-H-HCl]". Beispiel 33 A solution of 53 mg (0.05 mmol) ieri-butyl 4 - [({4 '- [(2 l S) -2- {[(ira "> y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) - amino ] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -carbonyl) -amino ] -2-methylpiperidine-1-carboxylate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.20 ml (0.80 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. The reaction mixture was concentrated and separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). The product-containing fractions were combined, mixed with 0.1 ml of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 32 mg (78% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84-1.00 (m, 2H), 1.11-1.34 (m, 5H), 1.39-1.63 (m, 3H), 1.66-1.83 (m , 4H), 1.86 - 2.08 (m, 3H), 2.10 - 2.29 (m, 1H), 2.89 - 3.19 (m, 3H), 3.22 - 3.35 (m, 2H), 4.01 - 4.15 (m , 1H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 7.19 - 7.31 (m, 3H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.68 - 7.92 (m, 6H), 8.02 (d, 2 H), 8.30 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.67 - 8.81 (m, 1H), 8.92 - 9.04 (m, 1H), 10.55 (s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 0.58 min; MS (ESIneg): m / z = 676 [MH-HCl] ". Example 33
4'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5 yl)phenyl]amino }propyl]-Ar-(ira«Ä-4-hydroxycyclohexyl)-2-methylbiphenyl-4-carboxamid4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] -A r - (ira "Ä-4-hydroxycyclohexyl) -2-methyl-biphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 38 mg (0.04 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-{4'-[(trans-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] - amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.16 ml (0.64 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 2.5 d bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.1 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 24 mg (71% d. Th.) der Titel Verbindung . :H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83 - 0.99 (m, 2 H), 1.09 - 1.62 (m, 8 H), 1.66 - 1.90 (m, 7 H), 2.10 - 2.26 (m, 4 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.91 - 3.00 (m, 1 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.34 - 3.44 (m, 1 H), 3.64 - 3.79 (m, 2 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.69 (d, , 1 H), 7.72 - 7.89 (m, 6 H), 8.02 (d, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 10.56 (s, 1 H). A solution of 38 mg (0.04 mmol) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- {4 '- [(trans-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 1.5 ml of 1,4-dioxane with 0.16 ml (0.64 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 2.5 d at RT. The reaction mixture was concentrated and separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). The product-containing fractions were combined, mixed with 0.1 ml of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 24 mg (71% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83-0.99 (m, 2H), 1.09-1.62 (m, 8H), 1.66-1.90 (m, 7H), 2.10-2.26 (m , 4H), 2.58 - 2.68 (m, 2H), 2.91 - 3.00 (m, 1H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 3.34 - 3.44 (m, 1H), 3.64 - 3.79 (m , 2H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 7.16 - 7.29 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.69 (d,, 1H), 7.72 - 7.89 (m, 6H ), 8.02 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 10.56 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 677 [M-H-HC1]". Beispiel 34 LC-MS (Method 1): R t = 0.65 min; MS (ES Ineg): m / z = 677 [MH-HC1] " . Example 34
Ar-(iraMÄ-4-Arrünocyclohexyl)-4'-[(25)-2-({ [ira«Ä-4-(arrünomethyl)cycloh^ A r - (a-m-4-aryl-cyclohexyl) -4 '- [(25) -2 - ({[ira-A-4- (arnomomethyl) cycloh ^
oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 48 mg (0.05 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[4'-({ trans-4-[(tert- butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl } carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol- 5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.18 ml (0.73 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5.5 d bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % TFA (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.1 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 19 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 48 mg (0.05 mmol) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- [4 '- ({trans-4 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] cyclohexyl} carbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 1.5 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.18 ml (0.73 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 5.5 d at RT. The reaction mixture was concentrated and separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). The product-containing fractions were combined, mixed with 0.1 ml of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 19 mg (50% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.82 - 1.03 (m, 2 H), 1.11 - 1.52 (m, 7 H), 1.53 - 1.64 (m, 1 H), 1.66 - 1.82 (m, 3 H), 1.84 - 2.04 (m, 4 H), 2.09 - 2.28 (m, 4 H), 2.61 - 2.70 (m, 2 H), 2.84 - 3.19 (m, 4 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 7.17 - 7.31 (m, 3 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H), 7.57 - 7.93 (m, 10 H), 7.95 - 8.05 (m, 2 H), 8.20 - 8.33 (m, 2 H), 10.5 (br. s., 1 H). : H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.82 - 1.03 (m, 2H), 1.11 - 1.52 (m, 7H), 1.53 - 1.64 (m, 1H), 1.66 - 1.82 (m, 3H) , 1.84 - 2.04 (m, 4H), 2.09 - 2.28 (m, 4H), 2.61 - 2.70 (m, 2H), 2.84 - 3.19 (m, 4H), 4.68 - 4.80 (m, 1H) , 7.17 - 7.31 (m, 3H), 7.33 - 7.43 (m, 2H), 7.57 - 7.93 (m, 10H), 7.95 - 8.05 (m, 2H), 8.20 - 8.33 (m, 2H) , 10.5 (brs., 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIneg): m/z = 676 [M-H-HC1]\ Beispiel 35 LC-MS (Method 1): R t = 0.55 min; MS (ESIneg): m / z = 676 [MH-HC1] \ Example 35
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5 yl)phenyl]amino }propyl]-Ar-[3-(dimethylamino)propyl]-2-methylbiphenyl-4-carboxam 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] -A r - [3- (dimethylamino) propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid  hydrochloride
Eine Lösung von 82 mg (0.09 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-(4'-{ [3-(dimethylamino)propyl]- carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.35 ml (1.40 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 54 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 82 mg (0:09 mmol) ieri-butyl - [(ira "5-4- {[(2 S l r) -3- (4 '- {[3- (dimethylamino) propyl] - carbamoyl} -2 '-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) -methyl] -carbamate trifluoroacetate 3 ml of 1,4-dioxane were mixed with 0.35 ml (1.40 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 54 mg (78% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.68 - 1.83 (m, 3 H), 1.85 - 1.97 (m, 2 H), 2.10 - 2.27 (m, 4 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.76 (d, 6 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.03 - 3.18 (m, 3 H), 3.22 - 3.44 (m, 2 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.68 - 7.91 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 8.64 - 8.72 (m, 1 H), 10.0 (br. s, 1 H), 10.56 (s, 1 H), 16.8 (br. s, 1 H) : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84-1.01 (m, 2H), 1.11-1.35 (m, 2H), 1.41-1.63 (m, 2H), 1.68-1.83 (m , 3H), 1.85-1.97 (m, 2H), 2.10-2.27 (m, 4H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.76 (d, 6H), 2.90-3.01 (m, 1 H), 3.03 - 3.18 (m, 3H), 3.22 - 3.44 (m, 2H), 4.69 - 4.81 (m, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 2H) , 7.68 - 7.91 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.64 - 8.72 (m, 1H), 10.0 (br, s, 1H), 10.56 (s , 1 H), 16.8 (brs s, 1 H)
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min; MS (ESIneg): m/z = 664 [M-H-HC1]\ Beispiel 36 LC-MS (Method 1): R t = 0.56 min; MS (ESIneg): m / z = 664 [MH-HC1] \ Example 36
4'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol- yl)phenyl] amino } propyl] -2-methyl-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-yl) -phenyl] amino} propyl] -2-methyl-A r - (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide
1.00 g 4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)^^ 1.00 g of 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) ^^
5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methyl-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydroch wurden in 30 ml Methanol gelöst und portionsweise über Varian Mega Bond Elut PSA (10 g) Kartuschen filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 794 mg (87% d. Th.) der Titelverbindung :H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 1.10 - 1.44 (m, 3 H), 1.45 - 1.62 (m, 3 H), 1.66 - 1.84 (m, 5 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 (d, 2 H), 2.62 - 2.72 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 1 H), 3.01 - 3.15 (m, 3 H), 3.83 - 3.96 (m, 1 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.59 (d, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.89 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 10.12 (s, 1 H). LC-MS (Methode 13): Rt = 1.30 min; MS (ESIneg): m/z = 663 [M-H]". Beispiel 37 5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methyl-A r - (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide Hydroch were dissolved in 30 ml of methanol and (portionwise over Varian Mega Bond Elut PSA 10 g) Cartridges filtered. The filtrate was concentrated on a rotary evaporator and the residue was dried under high vacuum. Man (87% of theory..) Received 794 mg of the title compound: H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 1:10 to 1:44 (m, 3 H), 1:45 - 1.62 (m, 3H), 1.66 - 1.84 (m, 5H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.59 (d, 2H), 2.62 - 2.72 (m , 2H), 2.87 - 2.99 (m, 1H), 3.01 - 3.15 (m, 3H), 3.83 - 3.96 (m, 1H), 4.69 - 4.80 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (m , 3H), 7.39 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.19 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 10.12 (s, 1 H). LC-MS (Method 13): R t = 1.30 min; MS (ES Ineg): m / z = 663 [MH] " . Example 37
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5 yl)phenyl]amino }propyl]-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] -A r - (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 71 mg (0.07 mmol) ieri-Butyl-4-[({4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl) -carbonyl] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propyl] - biphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.28 ml (1.10 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 49 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 71 mg (0.07 mmol) ieri-butyl 4 - [({4 '- [(2 l S) -2- {[(ira "> y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) - amino ] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -piperidine -l-carboxylate in 4 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.28 ml (1.10 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 49 mg (90% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.54 (m, 1 H), 1.56 - 1.64 (m, 1 H), 1.69 - 1.86 (m, 5 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.90 - 3.08 (m, 3 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.25 - 3.36 (m, 3 H), 4.02 - 4.14 (m, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.67 (d, 2 H), 7.75 (d, 2 H), 7.79 - 7.91 (m, 5 H), 7.95 (d, 2 H), 8.03 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 8.56 (d, 1 H), 8.71 - 8.91 (m, 2 H), 10.62 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.83-1.01 (m, 2H), 1.12-1.34 (m, 2H), 1.41-1.54 (m, 1H), 1.56-1.64 (m, 1H) , 1.69 - 1.86 (m, 5H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.58 - 2.68 (m, 2H), 2.90 - 3.08 (m, 3H) , 3.09 - 3.17 (m, 1H), 3.25 - 3.36 (m, 3H), 4.02 - 4.14 (m, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.79-7.91 (m, 5H), 7.95 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.71-8.91 (m, 2H), 10.62 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HC1]". Beispiel 38 LC-MS (Method 1): R t = 0.59 min; MS (ES Ineg): m / z = 648 [MH-HC1] " . Example 38
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino }propyl]-Ar-{2-[diethylamino]ethyl }biphenyl-4-carboxamid-Hyd^ yl) phenyl] amino} propyl] -A r - {2- [diethylamino] ethyl} biphenyl-4-carboxamide-Hyd ^
Eine Lösung von 72 mg (0.08 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-[4'-({2-[diethylamino]ethyl}- carbamoyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino } -propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.31 ml (1.23 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 46 mg (77% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 72 mg (0.08 mmol) of tert-butyl [(1-α-4- {[(2 L S , ) -3- [4 '- ({2- [diethylamino] ethyl} carbamoyl) biphenyl 4-yl] - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate in 4 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.31 ml (1.23 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 46 mg (77% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 8 H), 1.40 - 1.53 (m, 1 H), 1.56 - 1.66 (m, 1 H), 1.69 - 1.82 (m, 3 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.07 - 3.29 (m, 7 H), 3.61 - 3.71 (m, 2 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.74 - 7.90 (m, 7 H), 7.95 - 8.07 (m, 4 H), 8.30 (d, 1 H), 8.91 - 9.00 (m, 1 H), 10.1 (br. s, 1 H), 10.60 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.84-1.00 (m, 2H), 1.12-1.34 (m, 8H), 1.40-1.53 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 1H) , 1.69 - 1.82 (m, 3H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.58 - 2.69 (m, 2H), 2.89 - 3.01 (m, 1H), 3.07 - 3.29 (m, 7H) , 3.61 - 3.71 (m, 2H), 4.67 - 4.78 (m, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.74 - 7.90 (m, 7H), 7.95 - 8.07 (m, 4H), 8.30 (d, 1H), 8.91 - 9.00 (m, 1H), 10.1 (br, s, 1H), 10.60 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIneg): m/z = 664 [M-H-HC1]\ Beispiel 39 LC-MS (Method 1): R t = 0.63 min; MS (ESIneg): m / z = 664 [MH-HC1] \ Example 39
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propyl] -N- [(3R)-pyrrolidin-3 -yl] biphenyl-4-carboxamid-Hy drochlorid 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -N- [(3R) -pyrrolidin-3-yl] biphenyl-4-carboxamide-hydrochloride
Eine Lösung von 81 mg (0.09 mmol) ieri-Butyl-(3R)-3-[({4'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)-carbonyl]amino}-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]biphenyl-4-yl}carbonyl)amino]pyrrolidin-l-carboxylat in 4 ml 1,4- Dioxan wurde mit 0.32 ml (1.29 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 57 mg (91% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 81 mg (0.09 mmol) of ieri-butyl- (3R) -3 - [({4 '- [(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(ferricoxycarbonyl ) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] biphenyl-4-yl} carbonyl) amino] Pyrrolidine-1-carboxylate in 4 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.32 ml (1.29 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 57 mg (91% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.54 (m, 1 H), 1.56 - 1.65 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 3 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 2.10 - 2.26 (m, 2 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 3.17 - 3.31 (m, 2 H), 3.32 - 3.50 (m, 2 H), 4.52 - 4.63 (m, 1 H), 4.68 - 4.78 (m, 1 H), 7.44 (d, 2 H), 7.68 (d, 2 H), 7.73 - 7.91 (m, 7 H), 7.95 - 8.07 (m, 4 H), 8.29 (dl H), 8.80 (d, 1 H), 9.1 (br. s, 1 H), 9.3 (br. s, 1 H), 10.61 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84-1.00 (m, 2H), 1.12-1.34 (m, 2H), 1.39-1.54 (m, 1H), 1.56-1.65 (m , 1H), 1.69 - 1.83 (m, 3H), 1.97 - 2.08 (m, 1H), 2.10 - 2.26 (m, 2H), 2.58 - 2.69 (m, 2H), 2.90 - 3.01 (m , 1H), 3.08 - 3.17 (m, 1H), 3.17 - 3.31 (m, 2H), 3.32 - 3.50 (m, 2H), 4.52 - 4.63 (m, 1H), 4.68 - 4.78 (m , 1H), 7.44 (d, 2H), 7.68 (d, 2H), 7.73-7.91 (m, 7H), 7.95-8.07 (m, 4H), 8.29 (dI H), 8.80 (i.e. , 1 H), 9.1 (br s, 1 H), 9.3 (br s, 1 H), 10.61 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.54 min; MS (ESIneg): m/z = 634 [M-H-HC1]\ Beispiel 40 LC-MS (Method 1): R t = 0.54 min; MS (ESIneg): m / z = 634 [MH-HC1] \ Example 40
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino}propyl]-Ar-(l-isopropylpiperidin-4-yl)-2-methylbiphenyl-4-carboxami yl) phenyl] amino} propyl] -A r - (l-isopropyl-piperidin-4-yl) -2-methylbiphenyl-4-carboxami
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 40 mg (0.04 mmol) feri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-{4'-[(l-isopropylpiperidin-4- yl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl }- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.16 ml (0.65 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 2.5 d bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 25 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 40 mg (0.04 mmol) of feri-butyl - [(ira «A-4- {[(2 L S ') - 3- {4' - [(1-isopropylpiperidin-4-yl) carbamoyl] -2 '-methylbiphenyl-4-yl} - 1 -oxo-1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) -methyl] -carbamate trifluoroacetate 1.5 ml of 1,4-dioxane were mixed with 0.16 ml (0.65 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 2.5 d. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 25 mg (71% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.35 (m, 8 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 1.88 - 2.09 (m, 4 H), 2.10 - 2.25 (m, 4 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.02 - 3.18 (m, 3 H), 3.22 - 3.55 (m, 3 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 7.20 - 7.31 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.68 - 7.89 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 10.0 (br. s, 1 H), 10.55 (s, 1 H) Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.09-1.35 (m, 8H), 1.40-1.63 (m, 2H), 1.67-1.83 (m, 3H), 1.88 - 2.09 (m, 4H), 2.10 - 2.25 (m, 4H), 2.59 - 2.68 (m, 2H), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.02 - 3.18 (m, 3 H), 3.22-35.5 (m, 3H), 4.01-4.13 (m, 1H), 4.70-4.81 (m, 1H), 7.20-7.31 (m, 3H), 7.40 (d, 2H ), 7.68 - 7.89 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.0 (br, s, 1H), 10.55 (s, 1H)
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 704 [M-H-HC1]\ Beispiel 41 LC-MS (Method 1): R t = 0.65 min; MS (ESIneg): m / z = 704 [MH-HC1] \ Example 41
2-[({4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomem^^ 2 - [({4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomem ^^
yl)phenyl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino] -Ν,Ν,Ν-trimethylethanaminium- Hydrochlorid yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] -Ν, Ν, Ν-trimethylethanamine hydrochloride
Eine Lösung von 28 mg (0.03 mmol 2-[({4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]-N,N,N-trimethylethanaminium-Trifluoracetat in 1 ml 1,4- Dioxan wurde mit 0.12 ml (0.48 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 2.5 d bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 15 mg (61 % d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 28 mg (0.03 mmol 2 - [({4 '- [(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl 1] -2-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -N, N, N-trimethylethanamine trifluoroacetate in 1 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.12 ml (0.48 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 2.5 d Dried under high vacuum to give 15 mg (61% of theory) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H), 1.68 - 1.85 (m, 3 H), 2.11 - 2.28 (m, 4 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.08 - 3.24 (m, 10 H), 3.50 - 3.55 (m, 2 H), 3.66 - 3.76 (m, 2 H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.70 - 7.95 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.32 (d, 1 H), 8.95 - 9.04 (m, 1 H), 10.57 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84-1.01 (m, 2H), 1.11-1.35 (m, 2H), 1.41-1.64 (m, 2H), 1.68-1.85 (m , 3H), 2.11 - 2.28 (m, 4H), 2.59 - 2.68 (m, 2H), 2.92 - 3.02 (m, 1H), 3.08 - 3.24 (m, 10H), 3.50 - 3.55 (m , 2H), 3.66 - 3.76 (m, 2H), 4.71 - 4.80 (m, 1H), 7.22 - 7.32 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.70 - 7.95 (m, 7 H), 8.02 (d, 2H), 8.32 (d, 1H), 8.95 - 9.04 (m, 1H), 10.57 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIneg): m/z = 664 [M-H-HCl]". Beispiel 42 LC-MS (Method 1): R t = 0.61 min; MS (ES Ineg): m / z = 664 [MH-HCl] " . Example 42
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyd]
yl)phenyl]amino}propyl]-2-methyl-Ar-(l-methylpiperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxami yl) phenyl] amino} propyl] -2-methyl-A r - (l-methylpiperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxami
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 24 mg (0.03 mmol) feri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-3-{2'-methyl-4'-[(l- methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl }-l -oxo-1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}- propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.10 ml (0.40 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde ab filtriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 17 mg (79% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung. A solution of 24 mg (0.03 mmol) of feri-butyl - [(ira- 1- y-4- {[(2 L S ') - 3- {2'-methyl-4' - [(1-methylpiperidine-4-) yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} -1-oxo-1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate -Trifluoracetat in 1.5 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.10 ml (0.40 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 17 mg (79% of theory, 94% purity) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.10 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 - 1.81 (m, 3 H), 1.82 - 2.04 (m, 4 H), 2.10 - 2.26 (m, 4 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.69 - 2.79 (m, 3 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.02 - 3.18 (m, 2 H), 3.24 - 3.48 (m, 2 H), 3.95 - 4.09 (m, 1 H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.69 - 7.89 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 10.09 - 10.30 (m, 1 H), 10.55 (s, 1 H), 16.8 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84-1.01 (m, 2H), 1.10-1.35 (m, 2H), 1.41-1.63 (m, 2H), 1.67-1.81 (m , 3H), 1.82 - 2.04 (m, 4H), 2.10 - 2.26 (m, 4H), 2.58 - 2.68 (m, 2H), 2.69 - 2.79 (m, 3H), 2.90 - 3.01 (m , 1H), 3.02 - 3.18 (m, 2H), 3.24 - 3.48 (m, 2H), 3.95 - 4.09 (m, 1H), 4.71 - 4.80 (m, 1H), 7.19 - 7.31 (m , 3H), 7.40 (d, 2H), 7.69-7.89 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 10.09-10.30 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 16.8 (br. s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53 min; MS (ESIneg): m/z = 676 [M-H-HCi]". Beispiel 43 LC-MS (Method 1): R t = 0.53 min; MS (ES Ineg): m / z = 676 [MH-HCl] " . Example 43
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyd]
yl)phenyl]amino}propyl]-Ar-(3-azabicyclo[3.1 ]hex-6-yl)-2-methylbiphenyl-4-carboxam yl) phenyl] amino} propyl] -A r - (3-azabicyclo [3.1] hex-6-yl) -2-methylbiphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 62 mg (0.06 mmol) ieri-Butyl-6-[({4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl) -carbonyl] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propyl] - 2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.24 ml (0.95 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 2.5 d bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und direkt mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.1 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 35 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.62 (m, 2 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 2.0 (br. s., 2 H), 2.10 - 2.27 (m, 4 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.90 - 3.07 (m, 2 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.27 - 3.44 (m, 4 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.78 - 7.97 (m, 5 H), 8.03 (d, 2 H), 8.31 (d, 1 H), 8.61 (d, 7=1.00 Hz, 1 H), 9.3 (br. s, 1 H), 9.6 (br. s, 1 H), 10.59 (s, 1 H). A solution of 62 mg (0.06 mmol) ieri-butyl-6 - [({4 '- [(2 l S) -2- {[(ira "> y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) - amino ] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -carbonyl) -amino ] -3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.24 ml (0.95 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 2.5 d. The reaction mixture was concentrated and separated directly by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). The product-containing fractions were combined, mixed with 0.1 ml of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 35 mg (73% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83-1.00 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 2H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.67-1.83 (m , 3H), 2.0 (br, s, 2H), 2.10-2.27 (m, 4H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.90-3.07 (m, 2H), 3.09-3.19 ( m, 1H), 3.27-3.44 (m, 4H), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.19-2.29 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.69 (d, 1H ), 7.74 (s, 1H), 7.78 - 7.97 (m, 5H), 8.03 (d, 2H), 8.31 (d, 1H), 8.61 (d, 7 = 1.00 Hz, 1H), 9.3 (brs s, 1 H), 9.6 (brs s, 1 H), 10.59 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIneg): m/z = 660 [M-H-HCl]- Beispiel 44 LC-MS (Method 1): R t = 0.61 min; MS (ES Ineg): m / z = 660 [MH-HCl] - Example 44
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5 yl)phenyl] amino } propyl] -2-methyl-Ar-( 8 -methyl-8 -azabicyclo [3.2.1 ] oct-3 -yl)biphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] -2-methyl-A r - (8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 50 mg (0.05 mmol) ieri-Butyl-[(ira«>y-4-{ [(2lS,)-3-{2'-methyl-4'-[(8-methyl-8- azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl}- l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }- propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.20 ml (0.82 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde ab filtriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 38 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 50 mg (0.05 mmol) of ieri-butyl - [(ira "> y-4- {[(2 L S , ) -3- {2'-methyl-4 '- [(8-methyl-8- azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} -1-oxo-1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propane-2 -yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.20 ml (0.82 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 38 mg (90% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.40 - 1.64 (m, 2 H), 1.68 - 1.84 (m, 3 H), 2.10 - 2.45 (m, 12 H), 2.59 - 2.70 (m, 5 H), 2.91 - 3.02 (m, 1 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.80 - 3.88 (m, 2 H), 3.90 - 3.97 (m, 1 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.62 - 7.73 (m, 2 H), 7.75 - 7.92 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.24 - 8.35 (m, 2 H), 10.0 (br. s, 1 H), 10.55 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.84-1.01 (m, 2H), 1.11-1.35 (m, 2H), 1.40-1.64 (m, 2H), 1.68-1.84 (m, 3H) , 2.10 - 2.45 (m, 12H), 2.59 - 2.70 (m, 5H), 2.91 - 3.02 (m, 1H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 3.80 - 3.88 (m, 2H) , 3.90 - 3.97 (m, 1H), 4.69 - 4.81 (m, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.62 - 7.73 (m, 2H), 7.75 - 7.92 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.24 - 8.35 (m, 2H), 10.0 (brs s, 1H), 10.55 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIneg): m/z = 702 [M-H-HC1]\ Beispiel 45 LC-MS (Method 1): R t = 0.55 min; MS (ESIneg): m / z = 702 [MH-HC1] \ Example 45
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5 yl)phenyl]amino }propyl]-3-fluor-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlo 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] -3-fluoro-A r - (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide Hydrochlo
Eine Lösung von 37 mg (0.04 mmol) ieri-Butyl-4-[({4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl) -carbonyl] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propyl] - 3-fluorbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 1.5 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.14 ml (0.57 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 23 mg (78% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung. A solution of 37 mg (0.04 mmol) ieri-butyl 4 - [({4 '- [(2 l S) -2- {[(ira "> y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) - amino ] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -3-fluorobiphenyl-4-yl} carbonyl) amino ] piperidine-1-carboxylate in 1.5 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.14 ml (0.57 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 23 mg (78% of theory, 94% purity) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.32 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.66 - 1.84, 2.08 (m, s, 7 H), 1.93 - 2.04 (m, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 - 3.08 (m, 3 H), 3.09 - 3.17 (m, 1 H), 3.22 - 3.33 (m, 2 H), 3.99 - 4.12 (m, 1 H), 4.67 - 4.77 (m, 1 H), 7.45 (d, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 3 H), 7.66 - 7.72 (m, 2 H), 7.76 - 7.90 (m, 4 H), 8.02 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.61 - 8.88 (m, 2 H), 10.61 (s, 1 H) : H NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.82-1.01 (m, 2H), 1.11-1.32 (m, 2H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.55- 1.64 (m, 1H) , 1.66 - 1.84, 2.08 (m, s, 7H), 1.93 - 2.04 (m, 2H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.89 - 3.08 (m , 3H), 3.09 - 3.17 (m, 1H), 3.22 - 3.33 (m, 2H), 3.99 - 4.12 (m, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 7.45 (d, 2 H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.76-7.90 (m, 4H), 8.02 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.61-8.88 (m, 2H), 10.61 (s, 1H)
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.52 min; MS (ESIneg): m/z = 666 [M-H-HC1]". Beispiel 46 LC-MS (method 1): R t = 0.52 min; MS (ES Ineg): m / z = 666 [MH-HC1] " . Example 46
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyd]
yl)phenyl]amino}propyl]-2-methyl-Ar-[l-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]biphen^ yl) phenyl] amino} propyl] -2-methyl-A r - [1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidin-4-yl] biphene
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 43 mg (0.05 mmol) tert-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-(2'-methyl-4,-{ [l-(2,2,2- trifluorethyl)piperidin-4-yl] carbamoyl }biphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] - amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.17 ml (0.67 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der Reaktionsmischung wurde 24 h bei RT stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 36 mg (95% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 43 mg (0.05 mmol) of tert-butyl [(irani-4- {[(2S) -3- (2'-methyl-4 , - {[1- (2,2,2-trifluoroethyl) piperidine -4-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) Methyl] carbamate trifluoroacetate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.17 ml (0.67 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The reaction mixture was allowed to stand at RT for 24 h. The precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and dried under high vacuum. 36 mg (95% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.09 - 1.33 (m, 2 H), 1.40 - 1.53 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.93 (m, 7 H), 2.10 - 2.28 (m, 4 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.19 (m, 5 H), 3.77 - 3.92 (m, 2 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.64 - 7.86 (m, 7 H), 8.01 (d, 2 H), 8.20 - 8.38 (m, 2 H), 10.52 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83-1.01 (m, 2H), 1.09-1.33 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.93 (m, 7H), 2.10 - 2.28 (m, 4H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.90 - 3.19 (m, 5H), 3.77 - 3.92 (m, 2H), 4.69 - 4.80 (m, 1H), 7.18 - 7.30 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.64 - 7.86 (m, 7H), 8.01 (d, 2H), 8.20 - 8.38 (m, 2H), 10.52 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.82 min; MS (ESIneg): m/z = 744 [M-H-HC1]". Beispiel 47 LC-MS (method 1): R t = 0.82 min; MS (ES Ineg): m / z = 744 [MH-HC1] " . Example 47
/raws-4-(Aminomefhyl)-.V- [(25)- 1 -oxo-3- [4'-(piperazin- 1 -ylcarbonyl)biphenyl-4-yl] - 1 - { [4-(2H- tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2-yl]cyclohexancarboxamid-Trifluoracetat /raws-4-(aminomethyl) -V- [(25) -1-oxo-3- [4 '- (piperazine-1-ylcarbonyl) biphenyl-4-yl] -1- {[4- (2H-) tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] cyclohexanecarboxamide trifluoroacetate
Eine Lösung von 87 mg (0.09 mmol) ieri-Butyl-4-({4'-[(25)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl) -carbonyl] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propyl] - biphenyl-4-yl}carbonyl)piperazin-l-carboxylat-Trifluoracetat in 4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.35 ml (1.38 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach der Zugabe weiterer 0.35 ml (1.38 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan wurde nochmals über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1% TFA (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 0.1 ml 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und das Gemisch am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet, in etwas Methanol/1 %ige wässrige Trifluoressigsäure gelöst und mittels präparativer HPLC getrennt (Säule: Sunfire C18, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: Wasser/Methanol/l %ige wässrige Trifluoressigsäure 48:40: 12; Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 210 nm). Die produkthaltigen Fraktionen wurden am Rotations Verdampfer eingeengt. Nach lyophilisieren über Nacht erhielt man von der Titelverbindung 6 mg (7% d. Th., 96% Reinheit) und 7 mg (10% d. Th., 94% Reinheit). A solution of 87 mg (0.09 mmol) of ieri-butyl-4 - ({4 '- [(25) -2- {[(ira "> y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl} -cyclohexyl ) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -biphenyl-4-yl} carbonyl) -piperazine-1-carboxylate trifluoroacetate in 4 ml of 1,4-dioxane was added 0.35 ml (1.38 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. After the addition of a further 0.35 ml (1.38 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane, stirring was continued overnight at RT. The reaction mixture was concentrated and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% TFA (gradient)). The product-containing fractions were combined, mixed with 0.1 ml of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and the mixture was concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum, dissolved in a little methanol / 1% strength aqueous trifluoroacetic acid and separated by preparative HPLC (column: Sunfire C18, 5 μm, 250 mm × 20 mm, mobile phase: water / methanol / 1% aqueous trifluoroacetic acid 48: 40:12, flow: 25 ml / min, temperature: 40 ° C, UV detection: 210 nm). The product-containing fractions were concentrated on a rotary evaporator. After lyophilization overnight, the title compound gave 6 mg (7% of theory, 96% purity) and 7 mg (10% of theory, 94% purity).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.49 min; MS (ESIneg): m/z = 634 [M-H-TFA]" Beispiel 48 LC-MS (Method 1): R t = 0.49 min; MS (ES Ineg): m / z = 634 [MH-TFA] " Example 48
4'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-({4-[3-(trifl^ l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)propyl]-2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxam4 '- [(25) -2 - ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3 - ({4- [3- (trifluoro) -2 , 4-triazol-5-yl] phenyl} amino) propyl] -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 47 mg (0.05 mmol) ieri-Butyl-4-[({4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«>y-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3-oxo-3-( { 4-[3-(trifluormethyl)- IH- 1 ,2,4-triazol-5- yl]phenyl}amino)propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2.00 ml (8.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 43 mg (99% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 47 mg (0.05 mmol) ieri-butyl 4 - [({4 '- [(2 l S) -2- {[(ira "> y-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) - amino ] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- ({4- [3- (trifluoromethyl) -H-1, 2,4-triazol-5-yl] -phenyl} -amino) -propyl] -2- methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate in 2 ml of tetrahydrofuran was mixed with 2.00 ml (8.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and diethyl ether and dried under high vacuum. There was obtained 43 mg (99% of theory, 93% purity) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.35 (m, 2 H), 1.40 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 - 1.88 (m, 5 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.09 - 2.21 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.07 (m, 3 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.26 - 3.35 (m, 2 H), 3.98 - 4.17 (m, 1 H), 4.67 - 4.85 (m, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.70 - 7.96 (m, 7 H), 8.03 (d, 2 H), 8.33 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.90 (br. s, 2 H), 10.60 (br. s, 1 H), 15.20 - 15.46 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84-1.00 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 2H), 1.40-1.65 (m, 2H), 1.68-1.88 (m , 5H), 1.91 - 2.02 (m, 2H), 2.09 - 2.21 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.58 - 2.69 (m, 2H), 2.90 - 3.07 (m, 3 H), 3.09 - 3.19 (m, 1H), 3.26 - 3.35 (m, 2H), 3.98 - 4.17 (m, 1H), 4.67 - 4.85 (m, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 3 H), 7.41 (d, 2H), 7.70-7.96 (m, 7H), 8.03 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.90 (br , 2 H), 10.60 (brs s, 1 H), 15.20 - 15.46 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.66 min; MS (ESIneg): m/z = 729 [M-H-HCi]". Beispiel 49 LC-MS (Method 1): R t = 0.66 min; MS (ES Ineg): m / z = 729 [MH-HCl] " . Example 49
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{ [4-(3-chlor-4 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {[4- (3-chloro-4
5-yl)phenyl] amino } -3-oxopropyl] -2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid 5-yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 215 mg (0.24 mmol) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- { [4-(3-chlor-4/i-l ,2,4-triazol-5- yl)phenyl] amino } -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino]piperidin-l -carboxylat in 4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 2.00 ml (8.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 4 ml 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 110 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 215 mg (0.24 mmol) of tert-butyl 4 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {[4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -carbonyl) -amino] piperidine 1-carboxylate in 4 ml of 1,4-dioxane was mixed with 2.00 ml (8.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 4 ml of 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 110 mg (57% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.94 (m, 6.40 Hz, 3 H), 1.08 - 1.34 (m, 2 H), 1.48 (m, 3 H), 1.67 - 1.87 (m, 3 H), 1.97 (m, 2 H), 2.10 - 2.26 (m, 4 H), 2.62 (m, 2 H), 2.98 (m, 3 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 3.31 (d, 2 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 7.20 - 7.34 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.70 - 7.83 (m, 4 H), 7.92 (m, 5 H), 8.30 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.74 - 9.15 (br. s., 2 H), 10.57 (br. s., 1 H), 14.81 (br. s, 1 H). : H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.94 (m, 6.40 Hz, 3 H), 1.08 - 1.34 (m, 2 H), 1.48 (m, 3 H), 1.67 - 1.87 (m, 3 H), 1.97 (m, 2H), 2.10-2.26 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.98 (m, 3H), 3.08-3.19 (m, 1H), 3.31 (d, 2H ), 4.01 - 4.13 (m, 1H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 7.20 - 7.34 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.70 - 7.83 (m, 4H), 7.92 (m, 5H), 8.30 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.74 - 9.15 (br, s, 2H), 10.57 (br, s, 1H), 14.81 ( br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min; MS (ESIneg): m/z = 695 [M-H-HC1]\ Beispiel 50 LC-MS (Method 1): R t = 0.67 min; MS (ES Ineg): m / z = 695 [MH-HC1] \ Example 50
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [(2-methyl- 1/i-benzimidazol- 6-yl)amino] -3-oxopropyl } -2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [(2-methyl-1-i-benzimidazol-6-yl) -amino] -3- oxopropyl} -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 19 mg (0.02 mmol) [(A'-{ (2S)-2-{ [(trans-A-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 - [(2-methyl- 1 /i-benzimidazol-6- yl)amino] -3-oxopropyl }-2-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]amino }piperidin-l-carboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.00 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 14 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 19 mg (0.02 mmol) [(A '- {(2S) -2- {[(trans-A- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3 - [(2-methyl-1 / i benzimidazole-6-yl) amino] -3-oxopropyl} -2-methylbiphenyl-4-yl) carbonyl] amino} piperidine-1-carboxylate in 2 ml of tetrahydrofuran was combined with 1.00 ml (4.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1.4 -Dioxane and stirred for 16 h at RT. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 14 mg (86% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.17 (s, 2 H), 1.40 - 1.86 (m, 8 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.23 (m, 4 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.78 (s, 3 H), 2.86 - 3.20 (m, 4 H), 3.26 - 3.35 (m, 2 H), 3.39 - 3.42 (m, 1 H), 3.64 (t, 1 H), 3.99 - 4.15 (m, 1 H), 4.65 - 4.82 (m, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 3 H), 7.42 (d, 2 H), 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.67 - 7.82 (m, 3 H), 7.92 (br. s, 3 H), 8.28 (m, 2 H), 8.43 - 8.57 (d, 1 H), 8.92 (br. s, 2 H), 10.70 (s, 1 H), 14.83 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81-1.00 (m, 2H), 1.17 (s, 2H), 1.40-1.86 (m, 8H), 1.90-2.01 (m, 2 H), 2.23 (m, 4H), 2.58 - 2.67 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.86 - 3.20 (m, 4H), 3.26 - 3.35 (m, 2H), 3.39 3.42 (m, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.99-4.15 (m, 1H), 4.65-4.82 (m, 1H), 7.16-7.30 (m, 3H), 7.42 (i.e. , 2H), 7.57 - 7.65 (m, 1H), 7.67 - 7.82 (m, 3H), 7.92 (br, s, 3H), 8.28 (m, 2H), 8.43 - 8.57 (d, 1 H), 8.92 (brs s, 2 H), 10.70 (s, 1 H), 14.83 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.43 min; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HCl]". Beispiel 51 LC-MS (Method 1): R t = 0.43 min; MS (ES Ineg): m / z = 648 [MH-HCl] " . Example 51
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [2-(pyridin^ benzimidazol-5-yl]amino }propyl]-2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxarrüd-4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[2- (pyridine) benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxarrüd-
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 47 mg (0.05 mmol) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-oxo-3-{ [2-(pyridin-2-yl)- 1/i- benzimidazol-5-yl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.00 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotations verdampf er entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 37 mg (82% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 47 mg (0.05 mmol) of tert-butyl 4 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[2- (pyridin-2-yl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine l-carboxylate in 2 ml of tetrahydrofuran was mixed with 1.00 ml (4.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 37 mg (82% of theory, 90% purity) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 - 1.04 (m, 2 H), 1.18 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H), 1.76 (dd, 6 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 2.24 (m, 4 H), 2.62 (m, 2 H), 2.90 - 3.08 (m, 4 H), 3.13 - 3.23 (m, 1 H), 3.35 (m, 2 H), 4.03 (m, 1 H), 4.67 - 4.84 (m, 1 H), 7.25 (m, 4 H), 7.44 (d, 1 H), 7.63 - 7.83 (m, 6 H), 7.96 (br. m, 4 H), 8.15 - 8.25 (m, 1 H), 8.30 - 8.41 (m, 2 H), 8.51 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.88 (d, 1 H), 9.02 (br. s, 2 H), 10.74 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.79-1.04 (m, 2H), 1.18 (m, 2H), 1.41- 1.64 (m, 2H), 1.76 (dd, 6H ), 1.91 - 2.01 (m, 1H), 2.24 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.90 - 3.08 (m, 4H), 3.13 - 3.23 (m, 1H), 3.35 ( m, 2H), 4.03 (m, 1H), 4.67-4.84 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.44 (d, 1H), 7.63-7.83 (m, 6H), 7.96 (br, m, 4H), 8.15 - 8.25 (m, 1H), 8.30 - 8.41 (m, 2H), 8.51 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.88 (d, 1 H), 9.02 (brs s, 2 H), 10.74 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIneg): m/z = 711 [M-H-HCl]". Beispiel 52 LC-MS (Method 1): R t = 0.55 min; MS (ES Ineg): m / z = 711 [MH-HCl] " . Example 52
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [2-(trifluom benzimidazol-6-yl]amino }propyl]-2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxarrü 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[2- (trifluorobenzimidazol-6-yl) amino} propyl ] -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxarrü
Hydrochlorid  hydrochloride
Eine Lösung von 53 mg (0.06 mmol) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-oxo-3-{ [2-(trifluormethyl)- IH- benzimidazol-6-yl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.00 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotations verdampf er entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 38 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 53 mg (0.06 mmol) tert-butyl 4 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans-4-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[2- (trifluoromethyl) -H-benzimidazol-6-yl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate in 2 ml Tetrahydrofuran was mixed with 1.00 ml (4.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There were obtained 38 mg (80% of theory) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 (m, 2 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.65 - 2.01 (m, 7 H), 2.11 - 2.27 (m, 4 H), 2.62 (m, 2 H), 2.87 - 3.18 (m, 4 H), 3.24 - 3.42 (m, 3 H), 4.01 - 4.14 (m, 1 H), 4.67 - 4.84 (m, 1 H), 7.13 - 7.28 (m, 3 H), 7.40 (m, 3 H), 7.62 - 7.80 (m, 3 H), 7.92 (br. s., 3 H), 8.17 - 8.35 (m, 2 H), 8.52 (d, 1 H), 8.93 (br. s, 2 H), 10.44 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.81-1.00 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 1.41-1.63 (m, 2H), 1.65-2.01 (m, 7H), 2.11-2.27 (m, 4H), 2.62 (m, 2H), 2.87-3.18 (m, 4H), 3.24-3.42 (m, 3H), 4.01-4.14 (m, 1H ), 4.67 - 4.84 (m, 1H), 7.13 - 7.28 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.62 - 7.80 (m, 3H), 7.92 (br, s, 3H) , 8.17 - 8.35 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.93 (br, s, 2H), 10.44 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 702 [M-H-HC1]". Beispiel 53 LC-MS (Method 1): R t = 0.59 min; MS (ES Ineg): m / z = 702 [MH-HC1] " . Example 53
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- [(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propyl}-2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- [(2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazole -5-yl) amino] propyl} -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 69 mg (0.08 mmol) feri-Butyl-4-{ [(4'-{ (2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-oxo-3-[(2-oxo-2,3-dihydro- 1/ί- benzimidazol-5-yl)amino]propyl}-2-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]amino }piperidin-l-carboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.00 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotations verdampf er entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 55 mg (85% d. Th., 91% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 69 mg (0.08 mmol) feri-butyl 4- {[(4 '- {(2, S,) -2- {[(IRAM> y-4- {[(Feri butoxycarbonyl) amino] methyl } cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1 / ί-benzimidazol-5-yl) amino] propyl} -2-methylbiphenyl-4-yl) carbonyl ] amino} piperidine-1-carboxylate in 2 ml of tetrahydrofuran was mixed with 1.00 ml (4.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 55 mg (85% of theory, 91% purity) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81 - 0.99 (m, 2 H), 1.02 - 1.33 (m, 4 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H), 1.63 - 1.89 (m, 5 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.04 - 2.30 (m, 4 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.98 (m, 3 H), 3.31 (m, 2 H), 4.03 (m, 1 H), 4.58 - 4.77 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.07 (dd, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 3 H), 7.34 - 7.52 (m, 3 H), 7.68 - 8.08 (m, 5 H), 8.25 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 9.01 (br. s., 2 H), 10.11 (s, 1 H), 10.49 - 10.63 (m, 2 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81-0.99 (m, 2H), 1.02-1.33 (m, 4H), 1.44-1.61 (m, 2H), 1.63-1.89 (m , 5H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 2.04 - 2.30 (m, 4H), 2.58 - 2.66 (m, 2H), 2.98 (m, 3H), 3.31 (m, 2H) , 4.03 (m, 1H), 4.58 - 4.77 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.16 - 7.28 (m, 3H), 7.34 - 7.52 (m , 3H), 7.68 - 8.08 (m, 5H), 8.25 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.01 (br., 2H), 10.11 (s, 1H), 10.49 - 10.63 (m, 2 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.52 min; MS (ESIneg): m/z = 650 [M-H-HCl]". Beispiel 54 LC-MS (method 1): R t = 0.52 min; MS (ES Ineg): m / z = 650 [MH-HCl] " . Example 54
4'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-({4-[3-(methoxym 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3 - {4- [3- (methoxym
l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)-3-oxopropyl] -2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid l, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 39 mg (0.04 mmol) ieri-Butyl-4-[({4'-[(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-({4-[3-(methoxymethyl)-4/i-l,2,4- triazol-5-yl]phenyl }amino)-3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino]piperidin- 1 - carboxylat in 2 ml Tetrahydrofuran wurde mit 2.00 ml (8.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 31 mg (79% d. Th., 85% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 39 mg (0.04 mmol) ieri-butyl 4 - [({4 '- [(2, S,) -2- {[(IRAM> y-4- {[(Feri butoxycarbonyl) amino] methyl } cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- ({4- [3- (methoxymethyl) -4 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4 -yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate in 2 ml of tetrahydrofuran was mixed with 2.00 ml (8.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 31 mg (79% of theory, 85% purity) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.78 - 1.01 (m, 2 H), 1.03 - 1.35 (m, 2 H), 1.39 - 1.64 (m, 2 H), 1.65 - 2.02 (m, 8 H), 2.04 - 2.30 (m, 4 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 2.79 - 3.19 (m, 5 H), 3.25 - 3.41 (m, 4 H), 4.02 - 4.13 (m, 1 H), 4.44 - 4.59 (m, 2 H), 4.66 - 4.81 (m, 1 H), 7.16 - 7.45 (m, 6 H), 7.64 - 8.01 (m, 8 H), 8.30 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.88 (br. s, 2 H), 10.45 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.78-1.01 (m, 2H), 1.03-1.35 (m, 2H), 1.39-1.64 (m, 2H), 1.65-2.02 (m , 8H), 2.04 - 2.30 (m, 4H), 2.57 - 2.69 (m, 2H), 2.79 - 3.19 (m, 5H), 3.25 - 3.41 (m, 4H), 4.02 - 4.13 (m , 1H), 4.44 - 4.59 (m, 2H), 4.66 - 4.81 (m, 1H), 7.16 - 7.45 (m, 6H), 7.64 - 8.01 (m, 8H), 8.30 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.88 (brs s, 2 H), 10.45 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIneg): m/z = 705 [M-H-HCi]". Beispiel 55 LC-MS (Method 1): R t = 0.57 min; MS (ES Ineg): m / z = 705 [MH-HCl] " . Example 55
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- [(2-oxo-2,3-dihydro- 1 ,3-benzoxazol-6-yl)amino]propyl } -2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- [(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole -6-yl) amino] propyl} -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 93 mg (0.1 mmol) feri-Butyl-4-{ [(4'-{ (2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-oxo-3-[(2-oxo-2,3-dihydro-l,3- benzoxazol-6-yl)amino]propyl}-2-methylbiphenyl-4-yl)carbonyl]amino}piperidin-l-carbonxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 2 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 72 mg (82% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 93 mg (0.1 mmol) feri-butyl 4- {[(4 '- {(2, S,) -2- {[(IRAM> y-4- {[(Feri butoxycarbonyl) amino] methyl } cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-6-yl) -amino] -propyl} -2-methyl-biphenyl-4-yl) carbonyl ] amino} piperidine-1-carbonylate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 2 ml (4.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and diethyl ether and dried under high vacuum. There were obtained 72 mg (82% of theory, 90% purity) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.74 - 1.01 (m, 2 H), 1.13 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 - 1.87 (m, 5 H), 1.90 - 2.02 (m, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.57 - 2.66 (m, 2 H), 2.98 (m, 3 H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 4.04 - 4.13 (m, 1 H), 4.64 - 4.80 (m, 1 H), 7.15 - 7.31 (m, 5 H), 7.39 (d, 2 H), 7.61 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.95 (br. s., 3 H), 8.25 - 8.36 (m, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.99 (br. s., 2 H), 10.36 (s, 1 H), 11.67 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.74-1.01 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.41-1.63 (m, 2H), 1.67-1.87 (m , 5H), 1.90 - 2.02 (m, 3H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 2.57 - 2.66 (m, 2H), 2.98 (m, 3H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 3.31 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.04 - 4.13 (m, 1H), 4.64 - 4.80 (m, 1H), 7.15 - 7.31 (m, 5H), 7.39 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.95 (br, s, 1H), 8.25 - 8.36 (m, 1H ), 8.53 (d, 1H), 8.99 (br, s, 2H), 10.36 (s, 1H), 11.67 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min; MS (ESIneg): m/z = 651 [M-H-HC1]\ Beispiel 56 LC-MS (Method 1): R t = 0.56 min; MS (ES Ineg): m / z = 651 [MH-HC1] \ Example 56
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) c]
triazol-5-yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] -2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid triazol-5-yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 93 mg (0.1 mmol) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [4-(3-mefhyl-4/i-l ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino]piperidin-l -carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 2 ml (8.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 71 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 93 mg (0.1 mmol) of tert-butyl 4 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans-4-{[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {[4- (3-methyl-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine 1-carboxylate in 2 ml of 1,4-dioxane was combined with 2 ml (8.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and diethyl ether and dried under high vacuum. There were obtained 71 mg (70% of theory) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81 - 1.01 (m, 2 H), 1.20 - 1.34 (m, 1 H), 1.42 - 1.61 (m, 2 H), 1.67 - 1.84 (m, 5 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.88 - 3.18 (m, 3 H), 3.26 - 3.37 (m, 2 H), 3.78 - 3.82 (m, 1 H), 4.00 - 4.14 (m, 1 H), 4.43 - 4.57 (m, 2 H), 4.67 - 4.81 (m, 1 H), 6.57 - 6.81 (m, 1 H), 7.26 (m, 5 H), 7.63 - 8.01 (m, 8 H), 8.21 - 8.34 (m, 1 H), 8.43 - 8.57 (m, 1 H), 8.83 (br. s, 2 H), 10.40 (s, 1 H), 10.85 (br. s, 1 H), 11.52 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.52 min; MS (ESIneg): m/z = 675 [M-H-HC1]\ Beispiel 57 : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81-1.01 (m, 2H), 1.20-1.34 (m, 1H), 1.42-1.61 (m, 2H), 1.67-1.84 (m , 5 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H) , 2.88 - 3.18 (m, 3H), 3.26 - 3.37 (m, 2H), 3.78 - 3.82 (m, 1H), 4.00 - 4.14 (m, 1H), 4.43 - 4.57 (m, 2H) , 4.67 - 4.81 (m, 1H), 6.57 - 6.81 (m, 1H), 7.26 (m, 5H), 7.63 - 8.01 (m, 8H), 8.21 - 8.34 (m, 1H), 8.43 - 8.57 (m, 1H), 8.83 (br s, 2H), 10.40 (s, 1H), 10.85 (br s, 1H), 11.52 (br s, 1H). LC-MS (method 1): R t = 0.52 min; MS (ES Ineg): m / z = 675 [MH-HC1] \ Example 57
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyd]
l/i-benzimidazol-5-yl]amino}propyl]-2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxami l / i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxami
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 76.5 mg (0.08 mmol) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-oxo-3-{ [2-(pentafluorethyl)- IH- benzimidazol-5-yl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 1 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 62 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 76.5 mg (0.08 mmol) of tert-butyl 4 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3- {[2- (pentafluoroethyl) -H-benzimidazol-5-yl] -amino} -propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate in 2 ml 1,4-Dioxane was mixed with 1 ml (4.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and diethyl ether and dried under high vacuum. There was obtained 62 mg (90% of theory) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.33 (m, 2 H), 1.40 - 2.05 (m, 9 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 - 2.28 (m, 3 H), 2.62 (m, 2 H), 3.00 (d, 3 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.98 - 4.14 (m, 1 H), 4.78 (m, 2 H), 7.14 - 7.30 (m, 3 H), 7.36 - 7.53 (m, 3 H), 7.63 - 7.85 (m, 3 H), 7.98 (br. s., 3 H), 8.25 (d, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 9.03 (br. s., 2 H), 10.50 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81-1.00 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 2H), 1.40-2.05 (m, 9H), 2.11-2.29 (m , 1H), 2.22-2.28 (m, 3H), 2.62 (m, 2H), 3.00 (d, 3H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.98 - 4.14 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 7.14 - 7.30 (m, 3H), 7.36 - 7.53 (m, 3H), 7.63 - 7.85 (m, 3H), 7.98 (br s, 3H), 8.25 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 9.03 (br., 2H), 10.50 (s, 1H) ,
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.66 min; MS (ESIneg): m/z = 752 [M-H-HC1]\ Beispiel 58 LC-MS (Method 1): R t = 0.66 min; MS (ESIneg): m / z = 752 [MH-HC1] \ Example 58
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) c]
triazol-5-yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] -2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid triazol-5-yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 127 mg (0.14 mmol) von tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [4-(3-isobutyl-4/i-l ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino]piperidin-l -carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 2 ml (8.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 96 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 127 mg (0.14 mmol) of tert-butyl 4 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl ] amino} -3- {[4- (3-isobutyl-4 / il, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -carbonyl) -amino ] piperidine-1-carboxylate in 2 ml of 1,4-dioxane was combined with 2 ml (8.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and diethyl ether and dried under high vacuum. There were obtained 96 mg (88% of theory) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 - 0.93 (m, 2 H), 0.98 (d, 6 H), 1.07 - 1.35 (m, 2 H), 1.43 - 1.63 (m, 2 H), 1.66 - 1.89 (m, 4 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.26 - 2.34 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 3.00 (d, 4 H), 3.11 - 3.21 (m, 1 H), 3.25 - 3.36 (m, 2 H), 3.99 - 4.17 (m, 1 H), 4.63 - 4.85 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 3 H), 7.42 (d, 2 H), 7.58 - 7.68 (m, 1 H), 7.69 - 7.82 (m, 3 H), 7.96 (br. s., 3 H), 8.31 (m, 2 H), 8.52 (d, 1 H), 8.95 (br. s, 2 H), 10.74 (s, 1 H), 15.06 (br. s, 2 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.52 min; MS (ESIneg): m/z = 690 [M-H-HC1]\ Beispiel 59 : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.83-0.93 (m, 2H), 0.98 (d, 6H), 1.07-1.35 (m, 2H), 1.43-1.63 (m, 2 H), 1.66 - 1.89 (m, 4H), 1.89 - 2.01 (m, 2H), 2.08 - 2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.26 - 2.34 (m, 1H ), 2.62 (m, 2H), 3.00 (d, 4H), 3.11 - 3.21 (m, 1H), 3.25 - 3.36 (m, 2H), 3.99 - 4.17 (m, 1H), 4.63 - 4.85 (m, 1H), 7.18 - 7.29 (m, 3H), 7.42 (d, 2H), 7.58-7.68 (m, 1H), 7.69-7.82 (m, 3H), 7.96 (br. s, 3H), 8.31 (m, 2H), 8.52 (d, 1H), 8.95 (br s, 2H), 10.74 (s, 1H), 15.06 (br s, 2H) , LC-MS (method 1): R t = 0.52 min; MS (ES Ineg): m / z = 690 [MH-HC1] \ Example 59
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyd]
benzimidazol-6-yl]amino }propyl]-2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxarrü  benzimidazol-6-yl] amino} propyl] -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid  hydrochloride
Eine Lösung von 131 mg (0.14 mmol) von tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [2-(pyridin-3 -yl)- 1 H- benzimidazol-6-yl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 2 ml (8.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 111 mg (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 131 mg (0.14 mmol) of tert-butyl 4 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl}} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[2- (pyridin-3-yl) -1 H -benzimidazol-6-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate in 2 ml of 1,4-dioxane was combined with 2 ml (8.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and diethyl ether and dried under high vacuum. 111 mg (92% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.06 - 1.37 (m, 2 H), 1.44 - 1.62 (m, 2 H), 1.68 - 1.87 (m, 5 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.1 1 - 2.19 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.91 - 3.07 (m, 3 H), 3.12 - 3.23 (m, 1 H), 3.25 - 3.36 (m, 2 H), 4.00 - 4.13 (m, 1 H), 4.72 - 4.83 (m, 1 H), 7.13 - 7.35 (m, 3 H), 7.43 (d, 2 H), 7.61 - 8.07 (m, 8 H), 8.27 - 8.44 (m, 2 H), 8.53 (d, 1 H), 8.89 (m, 5 H), 9.57 (s, 1 H), 10.75 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81-1.00 (m, 2H), 1.06-1.37 (m, 2H), 1.44-1.62 (m, 2H), 1.68-1.87 (m , 5H), 1.90 - 2.02 (m, 2H), 2.1 1 - 2.19 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.58 - 2.68 (m, 2H), 2.91 - 3.07 (m, 3 H), 3.12 - 3.23 (m, 1 H), 3.25 - 3.36 (m, 2 H), 4.00 - 4.13 (m, 1 H), 4.72 - 4.83 (m, 1 H), 7.13 - 7.35 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.61-8.07 (m, 8H), 8.27-8.44 (m, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.89 (m, 5H), 9.57 ( s, 1H), 10.75 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min; MS (ESIneg): m/z = 711 [M-H-HC1]-. Beispiel 60 LC-MS (Method 1): R t = 0.56 min; MS (ES Ineg): m / z = 711 [MH-HC1] -. Example 60
4'-[(2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- { [2-( 1 /i-pyrazol- 1 -yl)- l/i-benzimidazol-6-yl]amino}propyl]-2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxam 4 '- [(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[2- (1-i-pyrazol-1-yl) -l / i-benzimidazol-6-yl] amino} propyl] -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid  hydrochloride
Eine Lösung von 142 mg (0.16 mmol) von tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [2-( 1 /i-pyrazol- l-yl)-l /- benzimidazol-6-yl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 2 ml (8.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 97 mg (73% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 142 mg (0.16 mmol) of tert-butyl 4 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl}} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[2- (1-i-pyrazol-1-yl) -l / -benzimidazol-6-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate in 2 ml of 1,4-dioxane was combined with 2 ml (8.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 97 mg (73% of theory, 92% purity) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.35 (m, 2 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H), 1.66 - 1.90 (m, 4 H), 1.97 (m, 2 H), 2.17 (br. s., 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.90 - 3.06 (m, 3 H), 3.15 (d, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.99 - 4.17 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 6.66 - 6.82 (m, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 3 H), 7.37 - 7.58 (m, 3 H), 7.68 - 7.86 (m, 2 H), 7.95 - 8.17 (m, 4 H), 8.32 (d, 1 H), 8.51 - 8.78 (m, 2 H), 9.12 (br. s., 2 H), 10.43 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82-1.00 (m, 2H), 1.13-1.35 (m, 2H), 1.44-1.61 (m, 2H), 1.66-1.90 (m , 4 H), 1.97 (m, 2 H), 2.17 (br, s, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.90 - 3.06 (m, 3 H ), 3.15 (d, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.99-4.17 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 6.66-6.82 (m, 1H), 7.18-7.34 ( m, 3H), 7.37-7.58 (m, 3H), 7.68-7.86 (m, 2H), 7.95-8.17 (m, 4H), 8.32 (d, 1H), 8.51-8.78 (m, 2 H), 9.12 (brs s., 2 H), 10.43 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 700 [M-H-HC1]\ Beispiel 61 LC-MS (Method 1): R t = 0.58 min; MS (ESIneg): m / z = 700 [MH-HC1] \ Example 61
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino }propyl]-2'-fluor-2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid yl) phenyl] amino} propyl] -2'-fluoro-2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 82 mg (0.08 mmol) von tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 - yl)phenyl]amino }propyl]-2'-fluor-2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.3 ml (1.2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 55 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 82 mg (0.08 mmol) of tert-butyl 4 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl}} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2'-fluoro-2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino ] piperidine-1-carboxylate in 3 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.3 ml (1.2 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 16 h at RT. The resulting solid was filtered off, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 55 mg (79% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.86 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.33 (m, 2 H), 1.43 - 1.52 (m, 1 H), 1.55 - 1.62 (m, 1 H), 1.70 - 1.85 (m, 6 H), 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 2.14 - 2.20 (m, 1 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.93 - 3.07 (m, 4 H), 3.18 (dd, 1 H), 3.27 - 3.35 (m, 3 H), 4.02 - 4.12 (m, 1 H), 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 5 H), 7.74 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.82 - 7.93 (m, 6 H), 8.02 (d, 2 H), 8.33 (d, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.73 - 8.94 (m, 3 H), 10.63 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.86-1.00 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 1H), 1.55-1.62 (m, 1H), 1.70 - 1.85 (m, 6H), 1.93 - 2.01 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.14 - 2.20 (m, 1H), 2.60 - 2.68 (m, 2H ), 2.93 - 3.07 (m, 4H), 3.18 (dd, 1H), 3.27 - 3.35 (m, 3H), 4.02 - 4.12 (m, 1H), 4.72 - 4.81 (m, 1H), 7.18 - 7.32 (m, 5H), 7.74 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.82 - 7.93 (m, 6H), 8.02 (d, 2H), 8.33 (d, 1H ), 8.53 (d, 1 H), 8.73 - 8.94 (m, 3 H), 10.63 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIneg): m/z = 680.5 [M-H-HC1]\ Beispiel 62 LC-MS (Method 1): R t = 0.55 min; MS (ESIneg): m / z = 680.5 [MH-HC1] \ Example 62
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl] amino } propyl] -N-cyclopropy lbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid yl) phenyl] amino} propyl] -N-cyclopropylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 40 mg (0.06 mmol) feri-Butyl [(trans-4-{ [(2S)-3-[4'- (cyclopropylcarbamoyl)biphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } -propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.1 ml (0.4 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.06 ml (0.22 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und rühren über 48 h wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Acetonitril versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 27 mg (71 % d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 40 mg (0.06 mmol) of ferric butyl [(trans-4- {[(2S) -3- [4'- (cyclopropylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - {[4- (l / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.0 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.1 ml (0.4 mmol) 4M hydrogen chloride in 1, 4-dioxane and stirred overnight at RT. After addition of another 0.06 ml (0.22 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirring for 48 h, the reaction mixture was treated with 5 ml of acetonitrile, and the resulting precipitate was filtered off with suction and dried under high vacuum. 27 mg (71% of theory) of the title compound were obtained.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.55 (m, 2 H), 0.62 - 0.71 (m, 2 H), 0.78 - 0.98 (m, 2 H), 1.06 - 1.31 (m, 2 H), 1.34 - 1.49 (m, 1 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.64 - 1.78 (m, 3 H), 2.04 - 2.17 (m, 1 H), 2.54 - 2.64 (m, 2 H), 2.77 - 2.85 (m, 1 H), 2.90 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 4.62 - 4.75 (m, 1 H), 7.39 (d, 2 H), 7.63 (d, 2 H), 7.69 (m, 5 H), 7.80 (d, 2 H), 7.86 (d, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 10.53 (s, 1 H). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.55 (m, 2H), 0.62-0.71 (m, 2H), 0.78-0.98 (m, 2H), 1.06-1.31 (m, 2H ), 1.34 - 1.49 (m, 1H), 1.52 - 1.62 (m, 1H), 1.64 - 1.78 (m, 3H), 2.04 - 2.17 (m, 1H), 2.54 - 2.64 (m, 2H ), 2.77 - 2.85 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 4.62 - 4.75 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.63 (d, 2 H), 7.69 (m, 5H), 7.80 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.23 (d, 1H), 8.44 (d, 1H ), 10.53 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 607.6 [M+H-HC1]+. Beispiel 63 LC-MS (Method 4): R t = 0.76 min; MS (ESIpos): m / z = 607.6 [M + H-HC1] + . Example 63
4 (2S)-2 { [iraws Aminomemyl)c^^ 4 (2S) -2 {[iraws Aminomethyl) c ^^
yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] -N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl] -2-methylbiphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -N- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 38 mg (0.045 mmol) tert-Butyl-[(trans- -{ [(2S)-3-(4'-{ [4- (dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -{ [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }-l-oxopropan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.8 ml Dichlormethan wurde mit 0.11 ml (0.45 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Acetonitril versetzt, der Rückstand abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 23 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 38 mg (0.045 mmol) of tert-butyl [(trans - {[(2S) -3- (4 '- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl ) - 1 - {[3-Fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -l-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2.8 ml of dichloromethane was treated with 0.11 ml (0.45 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, acetonitrile was added, the residue was filtered off and dried in vacuo. 23 mg (63% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82 - 1.00 (m, 3 H), 1.08 - 1.33 (m, 3 H), 1.36 - 1.65 (m, 7 H), 1.68 - 1.89 (m, 7 H), 1.90 - 2.02 (m, 3 H), 2.07 (m, 3 H), 2.21 (m, 3 H), 2.57 - 2.66 (m, 3 H), 2.70 (m, 6 H), 2.86 - 3.02 (m, 2 H), 3.07 - 3.21 (m, 3 H), 4.02 - 4.11 (m, 1 H), 4.65 - 4.78 (m, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 7.34 - 7.44 (m, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.65 - 7.76 (m, 3 H), 7.79 - 7.92 (m, 4 H), 7.96 - 8.11 (m, 2 H), 8.26 - 8.37 (m, 1 H), 10.25 - 10.44 (m, 1 H), 10.77 - 10.90 (m, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82-1.00 (m, 3H), 1.08-1.33 (m, 3H), 1.36-1.65 (m, 7H), 1.68-1.89 (m , 7H), 1.90 - 2.02 (m, 3H), 2.07 (m, 3H), 2.21 (m, 3H), 2.57 - 2.66 (m, 3H), 2.70 (m, 6H), 2.86 - 3.02 (m, 2H), 3.07 - 3.21 (m, 3H), 4.02 - 4.11 (m, 1H), 4.65 - 4.78 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.34 - 7.44 (m, 2H), 7.50-7.58 (m, 2H), 7.65-7.76 (m, 3H), 7.79-7.92 (m, 4H), 7.96-8.11 (m, 2H), 8.26-8.37 (m, 1H), 10.25 - 10.44 (m, 1H), 10.77 - 10.90 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 724.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 64 LC-MS (Method 4): R t = 0.67 min; MS (ESIpos): m / z = 724.4 [M + H-HC1] + . Example 64
4'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5 yl)phenyl]amino}propyl]-2-methyl-N-[(3R)-2-oxoazepan-3-yl]biphenyl-4-carboxamid-4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] -2-methyl-N - [(3R) -2-tetrahydronaphthalen-3-yl] biphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 72 mg (0.08 mmol) feri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS,)-3-(2'-methyl-4'-{ [(3lS')-2- oxoazepan-3-yl]carbamoyl}biphenyl-4-yl)-l-oxo-l-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml Dioxan wurden 0.3 ml (1.2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 16 h bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 57 mg (87% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 72 mg (0.08 mmol) of feri-butyl - [(ira- 1- y-4- {[(2 1 S , ) -3- (2'-methyl-4 '- {[(3 l S' ) -2-oxoazepan-3-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -1-oxo-1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of dioxane was added 0.3 ml (1.2 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 16 h at RT. The precipitated product was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 57 mg (87% of theory, 92% purity) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84 - 0.98 (m, 2 H), 1.10 - 1.31 (m, 3 H), 1.41 - 1.63 (m, 4 H), 1.73 (m, 6 H), 1.86 - 1.98 (m, 2 H), 2.15 (t, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.06 - 3.18 (m, 2 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 4.63 (dd, 1 H), 4.72 - 4.81 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.77 - 7.86 (m, 6 H), 7.89 (t, 1 H), 8.02 (d, 2 H), 8.22 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 10.56 (s, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84-0.98 (m, 2H), 1.10-1.31 (m, 3H), 1.41-1.63 (m, 4H), 1.73 (m, 6H , 1.86 - 1.98 (m, 2H), 2.15 (t, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.60 - 2.68 (m, 2H), 2.91 - 3.01 (m, 1H), 3.06 - 3.18 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 4.63 (dd, 1H), 4.72-4.81 (m, 1H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.41 (d, 2 H), 7.72 (d, 1H), 7.77 - 7.86 (m, 6H), 7.89 (t, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.22 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 10.56 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 692 [M-H-HC1]\ Beispiel 65 LC-MS (Method 1): R t = 0.69 min; MS (ESIneg): m / z = 692 [MH-HC1] \ Example 65
4-[5-({ (2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]^^ 4- [5 - ({(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] ^^
ylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]propanoyl}amino)-l/i-benzimidazol-2-yl] -2,2,3,3,4,4- hexafluorbutansäure-Hydrochlorid ylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] propanoyl} amino) -l / i-benzimidazol-2-yl] -2,2,3,3,4,4-hexafluorobutyric acid hydrochloride
Eine Lösung von 175.6 mg (0.17 mmol) 4-(5-{ [(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(4'-{ [l-(ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'- methylbiphenyl-4-yl)propanoyl]amino}-l/i-benzimidazol-2-yl)-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure in 4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 1 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 139.4 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 175.6 mg (0.17 mmol) of 4- (5- {[(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1- (4-yl-butoxycarbonyl) piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoyl] -amino} -l / i-benzimidazol-2-yl ) -2,2,3,3,4,4-hexafluorobutanoic acid in 4 ml of 1,4-dioxane was combined with 1 ml (4.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 139.4 mg (88% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.36 (m, 2 H), 1.40 - 1.62 (m, 2 H), 1.65 - 1.88 (m, 6 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.10 - 2.28 (m, 5 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.89 - 3.07 (m, 3 H), 3.10 - 3.19 (m, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 2 H), 3.97 - 4.14 (m, 1 H), 4.69 - 4.86 (m, 1 H), 7.14 - 7.49 (m, 6 H), 7.63 - 8.04 (m, 6 H), 8.15 - 8.33 (m, 2 H), 8.43 - 8.58 (m, 1 H), 8.94 (br. s, 2 H), 10.35 - 10.49 (m, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82-1.00 (m, 2H), 1.08-1.36 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 2H), 1.65-1.88 (m, 6 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.10 - 2.28 (m, 5 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.89 - 3.07 (m, 3 H), 3.10 - 3.19 (m, 1 H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.97-4.14 (m, 1H), 4.69-4.86 (m, 1H), 7.14-7.49 (m, 6H), 7.63-8.04 (m, 6H), 8.15 - 8.33 (m, 2H), 8.43 - 8.58 (m, 1H), 8.94 (brs s, 2H), 10.35 - 10.49 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 828 [M-H-HCl]". Beispiel 66 LC-MS (Method 1): R t = 0.59 min; MS (ES Ineg): m / z = 828 [MH-HCl] " . Example 66
4'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5 yl)phenyl]amino }propyl]-N-[l,3-bis(dimethylamino)propan-2-yl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] -N- [1,3-bis (dimethylamino) propan-2-yl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 102 mg (0.11 mmol) teri-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-(4'-{ [l,3- bis(dimethylamino)propan-2-yl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 3 ml Dioxan wurden 0.41 ml (1.65 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 16 h bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 73 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 102 mg (0.11 mmol) of tert-butyl - [(irani-4- {[(2S) -3- (4 '- {[l, 3-bis (dimethylamino) propan-2-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo-1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate Trifluoroacetate in 3 ml of dioxane was added 0.41 ml (1.65 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 16 h at RT. The precipitated product was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There were obtained 73 mg (82% of theory) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85 - 0.99 (m, 2 H), 1.13 - 1.34 (m, 2 H), 1.42 - 1.54 (m, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 3 H), 2.08 (s, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.36 - 3.54 (m, 14 H), 4.70 - 4.90 (m, 2 H), 7.20 - 7.31 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.79 - 7.91 (m, 6 H), 7.94 (s, 1 H), 8.03 (d, 2 H), 8.33 (d, 1 H), 9.08 (d, 1 H), 10.02 - 10.22 (m, 2 H), 10.59 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.42-1.54 (m, 1H), 1.55- 1.64 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 3H), 2.08 (s, 2H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.60 - 2.68 (m, 2H), 2.90 - 3.03 (m, 1H), 3.09 - 3.19 (m, 1H), 3.36 - 3.54 (m, 14H), 4.70 - 4.90 (m, 2H), 7.20 - 7.31 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.79-7.91 (m, 6H), 7.94 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 8.33 (d, 1H), 9.08 (d, 1H), 10.02 - 10.22 (m, 2H), 10.59 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.52 min; MS (ESIneg): m/z = 709 [M-H-HCl]". Beispiel 67 LC-MS (method 1): R t = 0.52 min; MS (ES Ineg): m / z = 709 [MH-HCl] " . Example 67
4'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5 yl)phenyl]amino }propyl]-N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl]-2-methoxybiphenyl-4-carboxam Hydrochlorid 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] - N - [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -2-methoxybiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 65 mg (0.07 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-(4'-{ [4-(dimethylamino)- cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methoxybiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 2.5 ml Dioxan wurden 0.26 ml (1.04 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 16 h bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 46 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 65 mg (0.07 mmol) of ieri-butyl - [(ira «A-4- {[(2 l S ') - 3- (4' - {[4- (dimethylamino) -cyclohexyl] carbamoyl} - 2'-methoxy-biphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl] -carbamate Trifluoroacetate in 2.5 ml of dioxane was added 0.26 ml (1.04 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 16 h at RT. The precipitated product was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There were obtained 46 mg (80% of theory) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.86 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.52 (m, 2 H), 1.62 (m, 3 H), 1.70 - 1.89 (m, 4 H), 1.94 - 2.11 (m, 4 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 2.71 (br. s., 3 H), 2.72 (br. s., 3 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.07 - 3.23 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.82 (m, 4 H), 4.67 - 4.76 (m, 1 H), 7.31 - 7.47 (m, 6 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.84 (m, 5 H), 8.03 (d, 2 H), 8.25 - 8.33 (m, 1 H), 8.35 - 8.42 (m, 1 H), 10.15 - 10.31 (m, 1 H), 10.58 (br. s., 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.86-1.00 (m, 2H), 1.13-1.34 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.62 (m, 3H ), 1.70 - 1.89 (m, 4H), 1.94 - 2.11 (m, 4H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.71 (brs., 3H) , 2.72 (brs., 3 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.07 - 3.23 (m, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.82 (m, 4 H), 4.67 - 4.76 (m, 1H), 7.31 - 7.47 (m, 6H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.84 (m, 5H), 8.03 (d, 2H), 8.25 - 8.33 (m, 1H), 8.35 - 8.42 (m, 1H), 10.15 - 10.31 (m, 1H), 10.58 (brs., 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 722 [M-H-HCi]". Beispiel 68 LC-MS (Method 1): R t = 0.69 min; MS (ES Ineg): m / z = 722 [MH-HCl] " . Example 68
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- [(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propyl}-N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl] -2-methylbiphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- [(3-oxo-2,3-dihydro-1 / i-indazole -6-yl) amino] propyl} - N - [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 80 mg (0.09 mmol) tert-Butyl-{ [trans- -({ (2S)-3-(4'-{ [4- (dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- l-[(3-oxo-2,3-dihydro- 1/i- indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}-carbamat-Trifluoracetat in 2 ml Dioxan wurden 330 μΐ (1.3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 16 h bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 53 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 80 mg (0.09 mmol) tert-butyl {[trans - - ({(2S) -3- (4 '- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-) yl) - 1 -oxol - [(3-oxo-2,3-dihydro-1-indazol-6-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate trifluoroacetate To 2 ml of dioxane was added 330 μΐ (1.3 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 16 h at RT. The precipitated product was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 53 mg (78% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.33 (m, 2 H), 1.46 (m, 2 H), 1.51 - 1.65 (m, 3 H), 1.73 (d, 3 H), 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.03 - 2.19 (m, 3 H), 2.24 (m, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.71 (d, 6 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.05 - 3.23 (m, 2 H), 4.46 - 4.80 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.66 - 7.78 (m, 2 H), 7.85 (br. s., 2 H), 8.19 - 8.26 (m, 1 H), 8.28 - 8.35 (m, 1 H), 10.04 (br. s., 1 H), 10.30 - 10.42 (m, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.82-1.00 (m, 2H), 1.09-1.33 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.51-1.65 (m, 3 H), 1.73 (d, 3 H), 1.81 - 1.92 (m, 2 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.03 - 2.19 (m, 3 H), 2.24 (m, 3 H), 2.63 (t, 2H), 2.71 (d, 6H), 2.87 - 2.98 (m, 1H), 3.05 - 3.23 (m, 2H), 4.46 - 4.80 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.66 - 7.78 (m, 2H), 7.85 ( br., 2H), 8.19 - 8.26 (m, 1H), 8.28 - 8.35 (m, 1H), 10.04 (br, s, 1H), 10.30 - 10.42 (m, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIneg): m/z = 694 [M-H-HC1]". Beispiel 69 iraws-4-(Aminomefhyl)-N- [(2S)-3 - { 4'- [(1, 1 -dioxidothiomorpholin-4-yl)carbonyl] -2'-mefhyl- biphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]cyclohexancarboxamid- Hydrochlorid LC-MS (Method 1): R t = 0.57 min; MS (ES Ineg): m / z = 694 [MH-HC1] " . Example 69 iraws-4- (aminomethyl) -N- [(2S) -3 - {4'- [(1,1-dioxothiomorpholin-4-yl) carbonyl] -2'-methyl-biphenyl-4-yl} - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -cyclohexanecarboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 78 mg (0.09 mmol) feri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-3-{4'-[(l,l-dioxidothio- morpholin-4-yl)carbonyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 3 ml Dioxan wurden 0.32 ml (1.28 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 5 d bei RT nachgerührt. Der Ansatz wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit etwas 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 34 mg (50% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. :H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84 - 0.99 (m, 2 H), 1.11 - 1.33 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.53 - 1.63 (m, 1 H), 1.69 - 1.84 (m, 3 H), 2.15 (br. s., 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.64 (t, 2 H), 2.97 (t, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 3.71 - 4.10 (m, 8 H), 4.76 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 4 H), 7.75 - 7.87 (m, 4 H), 8.02 (d, 2 H), 8.30 (d, 1 H), 10.55 (br. s., 1 H). To a solution of 78 mg (0.09 mmol) feri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 l S , ) -3- {4 '- [(l, l-dioxideothio- morpholin-4-) yl) carbonyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} -1-oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl ) Methyl] carbamate in 3 ml of dioxane was added 0.32 ml (1.28 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 5 d at RT. The batch was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined, mixed with a little 4M hydrogen chloride in dioxane and concentrated on a rotary evaporator. There were obtained 34 mg (50% of theory) of the title compound. : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.84-0.99 (m, 2H), 1.11-1.33 (m, 2H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.53-1.63 (m , 1 H), 1.69 - 1.84 (m, 3 H), 2.15 (br. S., 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.64 (t, 2 H), 2.97 (t, 1 H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.71-4.10 (m, 8H), 4.76 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.34-7.44 (m, 4H), 7.75-7.87 (m, 4H), 8.02 (d, 2H), 8.30 (d, 1H), 10.55 (br, s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.64 min; MS (ESIneg): m/z = 699 [M-H-HC1]\ Beispiel 70 LC-MS (Method 1): R t = 0.64 min; MS (ESIneg): m / z = 699 [MH-HC1] \ Example 70
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) c]
yl)phenyl]amino }propyl]-N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl]-2-methylbiphenyl-4-carbox yl) phenyl] amino} propyl] - N - [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -2-methylbiphenyl-4-carbox
Hydrochlorid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 70.8 mg (0.08 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-(4'-{ [4- (dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1- { [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 3.2 ml Dioxan wurden 0.3 ml (1.15 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 16 h bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Dioxan nachgewaschen am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 50 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 70.8 mg (0.08 mmol) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- (4 '- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4 -yl) -1-oxo-1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate in 3.2 ml of dioxane were 0.3 ml (1.15 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 16 h at RT. The precipitated product was filtered off with suction, washed with dioxane and dried under high vacuum. 50 mg (78% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 1.36 - 1.51 (m, 3 H), 1.53 - 1.66 (m, 4 H), 1.69 - 1.82 (m, 4 H), 1.82 - 1.90 (m, 1 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 2.04 - 2.11 (m, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (d, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.71 (br. s., 3 H), 2.72 (br. s., 3 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 2 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.65 - 7.77 (m, 2 H), 7.83 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.26 - 8.36 (m, 2 H), 10.19 - 10.35 (m, 1 H), 10.57 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.85-1.00 (m, 2H), 1.11-1.34 (m, 2H), 1.36-1.51 (m, 3H), 1.53-1.66 (m, 4 H), 1.69 - 1.82 (m, 4H), 1.82 - 1.90 (m, 1H), 1.93 - 2.03 (m, 2H), 2.04 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (d, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.71 (br, s, 3 H), 2.72 (br, s, 3 H), 2.91 - 3.01 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.65-7.77 (m, 2H), 7.83 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.26 - 8.36 (m, 2H), 10.19 - 10.35 (m, 1H), 10.57 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIneg): m/z = 706 [M-H-HC1]". Beispiel 71 LC-MS (Method 1): R t = 0.63 min; MS (ES Ineg): m / z = 706 [MH-HC1] " . Example 71
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5 yl)phenyl]amino }propyl]-2-methoxy-N-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]biphenyl-4-carboxamid-Hydr^ 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] -2-methoxy-N - [(3R) -pyrrolidin-3-yl] biphenyl-4-carboxamide-Hydr ^
Zu einer Lösung aus 60 mg (0.03 mmol) tert-Butyl-(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans- -{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 - yl)phenyl]amino }propyl]-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]pyrrolidin-l-carboxylat in 2.5 ml Dioxan wurden 0.23 ml (0.92 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 7 d bei RT nachgerührt. Es wurde noch mal 1.5 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und für 24 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und der Rückstand mittels prä- parativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.01 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit etwas 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 26 mg (57% d. Th.) der Titel Verbindung erhalten. :H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.87 - 1.00 (m, 2 H), 1.16 - 1.33 (m, 2 H), 1.42 - 1.52 (m, 1 H), 1.59 - 1.67 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 3 H), 1.98 - 2.08 (m, 1 H), 2.12 - 2.29 (m, 2 H), 2.66 (br. s., 2 H), 2.88 - 2.97 (m, 1 H), 3.07 - 3.13 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 3.24 - 3.33 (m, 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 3.43 - 3.52 (m, 2 H), 4.44 - 4.59 (m, 1 H), 4.63 - 4.80 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 3 H), 7.43 (d, 2 H), 7.50 - 7.55 (m, 2 H), 7.67 (br. s., 3 H), 7.82 (d, 2 H), 8.00 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 8.65 (d, 1 H), 8.74 - 8.84 (m, 1 H), 8.86 - 8.94 (m, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 16.33 - 16.92 (m, 1 H). To a solution of 60 mg (0.03 mmol) of tert-butyl (3R) -3 - [({4 '- [(2S) -2- {[(trans - {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] } cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methoxybiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] pyrrolidine -l-carboxylate in 2.5 ml of dioxane was added 0.23 ml (0.92 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 7 d at RT. It was again added 1.5 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred for 24 h at 50 ° C. The reaction mixture was concentrated and the residue was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined, mixed with a little 4M hydrogen chloride in dioxane and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. Twenty-six mg (57% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.87-1.00 (m, 2H), 1.16-1.33 (m, 2H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.59-1.67 (m , 1H), 1.71 - 1.82 (m, 3H), 1.98 - 2.08 (m, 1H), 2.12 - 2.29 (m, 2H), 2.66 (br, s, 2H), 2.88 - 2.97 ( m, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.24-3.33 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.43- 3.52 ( m, 2H), 4.44 - 4.59 (m, 1H), 4.63 - 4.80 (m, 1H), 7.33 - 7.39 (m, 3H), 7.43 (d, 2H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 7.67 (br, s, 3H), 7.82 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.74 - 8.84 (m, 1H), 8.86-8.94 (m, 1H), 10.47 (s, 1H), 16.33-16.92 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 722 [M-H-HC1]". Beispiel 72 LC-MS (Method 1): R t = 0.69 min; MS (ES Ineg): m / z = 722 [MH-HC1] " . Example 72
4'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5 yl)phenyl]amino}propyl]-N-(1 -dihydroxypropan-2-yl)-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] -N- (1 -dihydroxypropan-2-yl) -2-methylbiphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 34 mg (0.04 mmol) ier^Butyl-[(iraws-4-{ [(2S)-3-{4'-[(l,3-dihydroxypropan- 2-yl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml Dioxan wurden 0.15 ml (0.59 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 16 h bei RT nachgerührt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Acetonitril/Wasser- Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit etwas 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 15 mg (37% d. Th., 74% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. :H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.07 - 1.35 (m, 2 H), 1.38 - 1.51 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 3 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.20 (m, 1 H), 3.52 (d, 3 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.19 - 7.35 (m, 3 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.70 - 7.88 (m, 6 H), 7.92 - 8.06 (m, 3 H), 8.23 - 8.34 (m, 1 H), 10.50 - 10.61 (m, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 655 [M-H-HCl]". Beispiel 73 To a solution of 34 mg (0.04 mmol) of tert-butyl [(iraws-4- {[(2S) -3- {4 '- [(1,3-dihydroxypropan-2-yl) carbamoyl] -2'- methylbiphenyl-4-yl} -1-oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of dioxane Add 0.15 ml (0.59 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 16 h at RT. The batch was concentrated and the residue was separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined, mixed with a little 4M hydrogen chloride in dioxane and concentrated on a rotary evaporator. 15 mg (37% of theory, 74% purity) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81-1.00 (m, 2H), 1.07-1.35 (m, 2H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.54-1.63 (m , 1H), 1.69 - 1.83 (m, 3H), 2.08 - 2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.20 (m, 1H), 3.52 (d, 3H), 3.92 - 4.01 (m, 1H), 4.69 - 4.81 (m, 1H), 7.19 - 7.35 (m, 3H) , 7.36 - 7.45 (m, 2H), 7.70 - 7.88 (m, 6H), 7.92 - 8.06 (m, 3H), 8.23 - 8.34 (m, 1H), 10.50 - 10.61 (m, 1H) , LC-MS (Method 1): R t = 0.65 min; MS (ES Ineg): m / z = 655 [MH-HCl] " . Example 73
4'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5 yl)phenyl]amino}propyl]-2-methyl-N-[(35)-l-methylpiperidin-3-yl]biphenyl-4-carboxami4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] -2-methyl-N - [(35) -l-methylpiperidin-3-yl] biphenyl-4-carboxami
Hydrochlorid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 94.2 mg (0.1 mmol) feri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS,)-3-(2'-methyl-4'-{ [(3lS')-l- methylpiperidin-3-yl]carbamoyl }biphenyl-4-yl)-l -oxo-1- { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}- propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 4.4 ml Dioxan wurden 0.4 ml (1.58 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 16 h bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 63 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 94.2 mg (0.1 mmol) of feri-butyl - [(ira " 1 y-4- {[(2 l S , ) -3- (2'-methyl-4 '- {[(3 l S' ) -l-methylpiperidin-3-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -1-oxo-1- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl ] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate in 4.4 ml of dioxane were added 0.4 ml (1.58 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 16 h at RT. The precipitated product was filtered off with suction, washed with dioxane and dried under high vacuum. 63 mg (80% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83 - 1.02 (m, 2 H), 1.23 (s, 3 H), 1.41 - 1.63 (m, 3 H), 1.68 - 1.84 (m, 6 H), 1.87 - 1.97 (m, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 4 H), 2.93 - 3.04 (m, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 4.18 - 4.30 (m, 1 H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.84 (m, 5 H), 8.03 (d, 2 H), 8.28 - 8.34 (m, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 10.35 (br. s, 1 H), 10.58 (s, 1 H), 10.93 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83-1.02 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.41-1.63 (m, 3H), 1.68-1.84 (m, 6H ), 1.87 - 1.97 (m, 2H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.75 - 2.84 (m, 4H), 2.93 - 3.04 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 4.71-4.80 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.41 (d, 2 H), 7.72 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.84 (m, 5H), 8.03 (d, 2H), 8.28 - 8.34 (m, 1H), 8.59 (d, 1 H), 10.35 (brs s, 1 H), 10.58 (s, 1 H), 10.93 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIneg): m/z = 678 [M-H-HC1]\ Beispiel 74 LC-MS (Method 1): R t = 0.61 min; MS (ESIneg): m / z = 678 [MH-HC1] \ Example 74
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-({4-[3-(difluo 4 '- [(25) -2- ({[ira] i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3 - ({4- [3- (difluo
l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)-3-oxopropyl] -2-methyl-N-(2-oxopiperidin-3-yl)biphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid l, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methyl-N- (2-oxopiperidin-3-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 47 mg (0.05 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-l-({4-[3-(difluormethyl)-l/i- l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)-3-(2'-methyl-4'-{ [2-oxopiperidin-3-yl]carbamoyl}biphenyl-4-yl)- l-oxopropan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml Dioxan wurden 187 μΐ (0.75 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 72 h bei RT nachgerührt. Das ausgefallene Produkt wurde abgesaugt mit Dioxan nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 37 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 47 mg (0.05 mmol) ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 L S , ) -l- ({4- [3- (difluoromethyl) -l / i-l , 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3- (2'-methyl-4 '- {[2-oxopiperidin-3-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -1-oxopropane 2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of dioxane was added 187 μΐ (0.75 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 72 h at RT. The precipitated product was filtered off with suction, washed with dioxane and dried under high vacuum. 37 mg (88% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.93 (d, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.55 - 1.61 (m, 1 H), 1.68 - 1.89 (m, 6 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 2.15 (t, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.96 (q, 1 H), 3.10 - 3.23 (m, 3 H), 4.28 - 4.45 (m, 1 H), 4.64 - 4.81 (m, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.80 (d, 5 H), 7.99 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 14.61 - 15.01 (m, 1 H). : H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.93 (d, 2H), 1.11 - 1.35 (m, 2H), 1.41 - 1.52 (m, 1H), 1.55 - 1.61 (m, 1 H), 1.68 - 1.89 (m, 6H), 1.95 - 2.06 (m, 1H), 2.15 (t, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.96 (q , 1H), 3.10-3.23 (m, 3H), 4.28-4.45 (m, 1H), 4.64-4.81 (m, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28 (d, 2H) , 7.40 (d, 2H), 7.65 (br, s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.80 (d, 5H), 7.99 (d, 2H), 8.28 (d, 1H ), 8.59 (d, 1H), 10.51 (s, 1H), 14.61-15.01 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min; MS (ESIneg): m/z = 727 [M-H-HC1]\ Beispiel 75 LC-MS (Method 1): R t = 0.70 min; MS (ES Ineg): m / z = 727 [MH-HC1] \ Example 75
4'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-({4-[3-4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3 - ({4- [3-
(pentafluorethyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)pro^ (Pentafluoroethyl) -l / i-l, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) pro ^
yl]biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid yl] biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 70.2 mg (0.07 mmol) tert-Butyl-(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans- -{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 -( { 4- [3 -(pentafluorethyl) - 1 l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]pyrrolidin-l- carboxylat in 3 ml Dioxan wurden 0.24 ml (0.97 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde für 48 h bei RT nachgerührt. Der Ansatz wurde eingeengt, in 1 ml Dimethylformamid aufgenommen und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit etwas 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 12 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 70.2 mg (0.07 mmol) of tert-butyl (3R) -3 - [({4 '- [(2S) -2- {[(trans - {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] } cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - ({4- [3 - (pentafluoroethyl) -1-l, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) propyl] -2-methylbiphenyl 4-yl} carbonyl) amino] pyrrolidine-1-carboxylate in 3 ml of dioxane was added 0.24 ml (0.97 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 48 h at RT. The mixture was concentrated, taken up in 1 ml of dimethylformamide and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined, mixed with a little 4M hydrogen chloride in dioxane and concentrated on a rotary evaporator. The residue was dried under high vacuum. 12 mg (23% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.58 (d, 1 H), 1.69 - 1.83 (m, 3 H), 1.96 - 2.06 (m, 1 H), 2.09 - 2.21 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.97 (m, 1 H), 3.10 - 3.32 (m, 4 H), 4.57 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 7.21 - 7.30 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.73 - 7.88 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.29 (d, 1 H), 8.74 (m, 1 H), 9.12 (br. s, 1 H), 9.32 (br. s, 1 H), 10.55 (br. s., 1 H), 15.40 (br. s., 1 H). : H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.91 (m, 2H), 1.12 - 1.34 (m, 2H), 1.41 - 1.51 (m, 1H), 1.58 (d, 1H , 1.69 - 1.83 (m, 3H), 1.96 - 2.06 (m, 1H), 2.09 - 2.21 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.58 - 2.69 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.10-3.32 (m, 4H), 4.57 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 3H), 7.41 (d, 2H ), 7.73-7.88 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.74 (m, 1H), 9.12 (brs s, 1H), 9.32 (br. s, 1 H), 10.55 (brs., 1 H), 15.40 (brs., 1 H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.73 min; MS (ESIneg): m/z = 767 [M-H-HC1]\ Beispiel 76 LC-MS (Method 2): Rt = 1.73 min; MS (ESIneg): m / z = 767 [MH-HC1] \ Example 76
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
benzimidazol-5-yl]amino }propyl]-2-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)biphenyl-4-carb benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methyl-N- (1-methylpiperidin-4-yl) biphenyl-4-carb
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 72.9 mg (0.09 mmol) feri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-3-{2'-methyl-4'-[(l- methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl }- 1-oxo-l- { [2-(trifluormethyl)-l/i-benzimidazol -5- yl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 1 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotations verdampf er entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 55 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 72.9 mg (0.09 mmol) of ferric butyl [(1α- 1- y-4- {[(2 L S ') - 3- {2'-methyl-4' - [(1-methylpiperidine-4-) yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} -1-oxo-1- {[2- (trifluoromethyl) -1 / benzimidazol-5-yl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 4 ml of 1,4-dioxane was added 1 ml (4.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 3 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 55 mg (78% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.06 - 1.35 (m, 2 H), 1.39 - 1.63 (m, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 1.85 - 2.04 (m, 4 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.69 - 2.79 (m, 3 H), 2.90 - 3.19 (m, 4 H), 3.25 - 3.32 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 2 H), 3.98 - 4.08 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 7.13 - 7.30 (m, 3 H), 7.35 - 7.49 (m, 3 H), 7.68 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.89 (br. s., 3 H), 8.21 (s, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 10.25 - 10.59 (m, 2 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.82 - 1.00 (m, 2H), 1.06 - 1.35 (m, 2H), 1.39 - 1.63 (m, 2H), 1.74 (m, 3H), 1.85 - 2.04 (m, 4H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.69 - 2.79 (m, 3H), 2.90 - 3.19 (m, 4H), 3.25 - 3.32 (m, 1H), 3.38 - 3.46 (m, 2H), 3.98 - 4.08 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 7.13 - 7.30 (m, 3H ), 7.35 - 7.49 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.89 (br, s, 3H), 8.21 (s , 1H), 8.29 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.25 - 10.59 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIneg): m/z = 716 [M-H-HC1]". Beispiel 77 LC-MS (Method 1): R t = 0.61 min; MS (ES Ineg): m / z = 716 [MH-HC1] " . Example 77
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [2-(trifluom benzimidazol-5-yl]amino }propyl]-N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl]-2-methylbiphen^ 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[2- (trifluorobenzimidazol-5-yl) -amino} -propyl ] -N- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -2-methylbiphen ^
carboxamid-Hydrochlorid carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 64.4 mg (0.08 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-(4'-{ [4- (dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1- { [2-(trifluormefhyl)-l/i- benzimidazol-5-yl]amino }propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 4 ml 1,4-Dioxan wurde mit 1 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 52 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 64.4 mg (0.08 mmol) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- (4 '- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-). yl) - 1 -oxo-1- {[2- (trifluoromethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 4 ml of 1,4-dioxane was added 1 ml (4.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 3 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 52 mg (83% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.83 - 1.05 (m, 2 H), 1.10 - 1.35 (m, 2 H), 1.35 - 1.89 (m, 9 H), 1.90 - 2.02 (m, 2 H), 2.03 - 2.24 (m, 5 H), 2.63 (t, 2 H), 2.71 (d, 6 H), 2.88 - 3.03 (m, 1 H), 3.15 (m, 2 H), 3.59 - 3.63 (m, 1 H), 3.72 - 3.85 (m, 1 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 7.16 - 7.32 (m, 3 H), 7.35 - 7.53 (m, 3 H), 7.63 - 7.78 (m, 3 H), 7.89 (br. s., 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.30 (dd, 1 H), 10.42 (m, 2 H). : H NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.83-1.05 (m, 2H), 1.10-1.35 (m, 2H), 1.35-1.89 (m, 9H), 1.90-2.02 (m, 2H) , 2.03 - 2.24 (m, 5H), 2.63 (t, 2H), 2.71 (d, 6H), 2.88 - 3.03 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.59 - 3.63 (m , 1H), 3.72 - 3.85 (m, 1H), 4.04 - 4.15 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 7.16 - 7.32 (m, 3H), 7.35 - 7.53 (m, 3 H), 7.63-7.78 (m, 3H), 7.89 (br, s, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H), 10.42 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 744 [M-H-HC1]\ Beispiel 78 LC-MS (Method 1): R t = 0.62 min; MS (ESIneg): m / z = 744 [MH-HC1] \ Example 78
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
l/i-benzimidazol-5-yl] amino jpropyl] -N- [4-(dimethylamino)cyclohexyl] -2-methylbiphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid 1-i-benzimidazol-5-yl] -amino-propyl] -N- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -2-methyl-biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 101.5 mg (0.11 mmol) tert-Butyl-[(irani-4-{ [(2S)-3-(4'-{ [4- (dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1- { [2-(pentafluorethyl)- l/i-benzimidazol-5-yl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 8 ml 1,4- Dioxan wurde mit 2 ml (8.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 99 mg (91% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 101.5 mg (0.11 mmol) of tert-butyl - [(irani-4- {[(2S) -3- (4 '- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-). yl) - 1 -oxo-1- {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 8 ml of 1,4-dioxane was added 2 ml (8.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 16 h at RT. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There was obtained 99 mg (91% of theory, 90% purity) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.80 - 1.01 (m, 2 H), 1.10 - 1.33 (m, 2 H), 1.35 - 1.66 (m, 5 H), 1.74 (d, 5 H), 2.23 (m, 7 H), 2.58 - 2.77 (m, 9 H), 2.86 - 3.03 (m, 1 H), 3.05 - 3.27 (m, 2 H), 4.03 - 4.18 (m, 1 H), 4.66 - 4.90 (m, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 7.40 (m, 3 H), 7.71 (m, 3 H), 7.88 (br. s., 3 H), 8.23 (s, 3 H), 10.45 (s, 2 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.80-1.01 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 2H), 1.35-1.66 (m, 5H), 1.74 (d, 5 H), 2.23 (m, 7H), 2.58 - 2.77 (m, 9H), 2.86 - 3.03 (m, 1H), 3.05 - 3.27 (m, 2H), 4.03 - 4.18 (m, 1H) , 4.66 - 4.90 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.40 (m, 3H), 7.71 (m, 3H), 7.88 (br., 3H), 8.23 (s, 3H), 10.45 (s, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 794 [M-H-HCi]". Beispiel 79 LC-MS (Method 1): R t = 0.65 min; MS (ES Ineg): m / z = 794 [MH-HCl] " . Example 79
N-(iraws-4-Aminocyclohexyl)-4'-[(2S)-2-( { [iraws-4-(aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl } oxo-3-{ [2-(pentafluorethyl)-l/i-benzimidazol-5-yl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid N- (iraws-4-aminocyclohexyl) -4 '- [(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} oxo-3- {[2- (pentafluoroethyl) -l / i benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 110.5 mg (0.11 mmol) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-[4'-({ trans-4-[(tert- butoxycarbonyl)amino]cyclohexyl } carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [2- (pentafluorethyl) - 1 /i-benzimidazol-5 -yl] amino } propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] - carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 1 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotations verdampf er entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 17 mg (16% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 110.5 mg (0.11 mmol) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- [4 '- ({trans-4 - [(tert-butoxycarbonyl) amino] cyclohexyl} carbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1 - {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of 1,4-dioxane was added 1 ml (4.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 17 mg (16% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.51 (m, 10 H), 1.66 - 1.82 (m, 3 H), 1.84 - 2.04 (m, 4 H), 2.21 (s, 4 H), 2.62 - 2.71 (m, 2 H), 2.90 - 3.06 (m, 2 H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 4.63 - 4.88 (m, 1 H), 7.17 - 7.46 (m, 5 H), 7.57 - 7.93 (m, 10 H), 8.13 - 8.32 (m, 3 H), 10.31 (s, 1 H), 13.90 (br. s, 1 H). : H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82-1.00 (m, 2H), 1.11-1.51 (m, 10H), 1.66-1.82 (m, 3H), 1.84-2.04 (m , 4H), 2.21 (s, 4H), 2.62 - 2.71 (m, 2H), 2.90 - 3.06 (m, 2H), 3.07 - 3.18 (m, 1H), 4.63 - 4.88 (m, 1 H), 7.17 - 7.46 (m, 5H), 7.57 - 7.93 (m, 10H), 8.13 - 8.32 (m, 3H), 10.31 (s, 1H), 13.90 (br, s, 1H) ,
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; MS (ESIneg): m/z = 766 [M-H-HCl]". Beispiel 80 LC-MS (Method 1): R t = 0.68 min; MS (ES Ineg): m / z = 766 [MH-HCl] " . Example 80
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
l/i-benzimidazol-5-yl]amino}propyl]-2-methyl-N-[(3R)-pyrrolidin-3-yl]biphenyl-4-c l / i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methyl-N - [(3R) -pyrrolidin-3-yl] biphenyl-4-c
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 96.3 mg (0.11 mmol) tert-Butyl-(3R)-3-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans- -{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [2-(pentafluorethyl) - 1 H- benzimidazol-5-yl]amino }propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]pyrrolidin-l-carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 2 ml (8.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: Methanol/Wasser-Gradient, 0.01% Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 2 ml einer IM Hydrochlorid-Lösung versetzt, am Rotationsverdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 8 mg (8% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 96.3 mg (0.11 mmol) of tert-butyl (3R) -3 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans - {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[2- (pentafluoroethyl) -1 H -benzimidazol-5-yl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] pyrrolidine 1-carboxylate in 2 ml of 1,4-dioxane was mixed with 2 ml (8.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and separated by preparative HPLC (eluent: methanol / water gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined, mixed with 2 ml of an IM hydrochloride solution, concentrated on a rotary evaporator and dried under high vacuum. 8 mg (8% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.79 - 1.02 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.63 (m, 2 H), 1.66 - 1.83 (m, 3 H), 1.97 - 2.08 (m, 1 H), 2.11 - 2.32 (m, 5 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.88 - 3.03 (m, 1 H), 3.07 - 3.29 (m, 2 H), 3.31 - 3.48 (m, 2 H), 4.47 - 4.61 (m, 1 H), 4.68 - 4.86 (m, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 3 H), 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.68 - 7.90 (m, 6 H), 8.16 - 8.31 (m, 2 H), 8.73 (d, 1 H), 9.01 (br. s, 1 H), 9.24 (br. s, 1 H), 10.38 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.79 - 1.02 (m, 2H), 1.11 - 1.34 (m, 2H), 1.41 - 1.63 (m, 2H), 1.66 - 1.83 (m , 3H), 1.97 - 2.08 (m, 1H), 2.11 - 2.32 (m, 5H), 2.59 - 2.70 (m, 2H), 2.88 - 3.03 (m, 1H), 3.07 - 3.29 (m , 2H), 3.31 - 3.48 (m, 2H), 4.47 - 4.61 (m, 1H), 4.68 - 4.86 (m, 1H), 7.18 - 7.34 (m, 3H), 7.36 - 7.50 (m , 3H), 7.68 - 7.90 (m, 6H), 8.16 - 8.31 (m, 2H), 8.73 (d, 1H), 9.01 (br s, 1H), 9.24 (br s, 1 H), 10:38 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 738 [M-H-HC1]\ Beispiel 81 LC-MS (Method 1): R t = 0.69 min; MS (ESIneg): m / z = 738 [MH-HC1] \ Example 81
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
l/i-benzimidazol-5-yl]amino}propyl]-N-[3-(dimethylarnino)propyl] -2-methylbiphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid 1-i-benzimidazol-5-yl] amino} propyl] - N - [3- (dimethylamino) propyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 42 mg (0.05 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-(4'-{ [3-(dimethylamino)propyl]- carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [2-(pentafluorethyl)- 1 /i-benzimidazol-5-yl] amino } - propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.25 ml (2.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotations verdampf er entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 34 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 42 mg (0.05 mmol) of ieri-butyl - [(ira "5-4- {[(2 L S r ) -3- (4 '- {[3- (dimethylamino) propyl] carbamoyl} -2 '-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} - propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate 1 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.25 ml (2.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There were obtained 34 mg (79% of theory) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.78 - 1.00 (m, 2 H), 1.09 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 - 1.83 (m, 3 H), 1.87 - 1.98 (m, 2 H), 2.10 - 2.25 (m, 4 H), 2.63 (t, 2 H), 2.75 (d, 6 H), 2.91 - 3.02 (m, 1 H), 3.03 - 3.18 (m, 3 H), 3.35 (q, 2 H), 4.77 (d, 1 H), 7.17 - 7.31 (m, 3 H), 7.33 - 7.54 (m, 3 H), 7.63 - 7.98 (m, 6 H), 8.16 - 8.42 (m, 2 H), 8.70 (t, 1 H), 10.19 (br. s, 1 H), 10.44 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.78-1.00 (m, 2H), 1.09-1.35 (m, 2H), 1.41-1.65 (m, 2H), 1.68-1.83 (m, 3 H), 1.87-1.98 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.75 (d, 6H), 2.91- 3.02 (m, 1H), 3.03 - 3.18 (m, 3H), 3.35 (q, 2H), 4.77 (d, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 3H), 7.33 - 7.54 (m, 3H), 7.63 - 7.98 ( m, 6H), 8.16 - 8.42 (m, 2H), 8.70 (t, 1H), 10.19 (brs s, 1H), 10.44 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.66 min; MS (ESIneg): m/z = 754 [M-H-HC1]". Beispiel 82 LC-MS (Method 1): R t = 0.66 min; MS (ES Ineg): m / z = 754 [MH-HC1] " . Example 82
4'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [2-(pentafluore^ l/i-benzimidazol-5-yl]amino}propyl]-2-methyl-N-(l-methylpiperidin-4-yl)biphenyL 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[2- (pentafluoro] -1 / i-benzimidazole-5- yl] amino} propyl] -2-methyl-N- (l-methylpiperidin-4-yl) biphenyl
Hydrochlorid  hydrochloride
Eine Lösung von 22 mg (0.03 mmol) feri-Butyl-[(ira«1y-4-{ [(2lS')-3-{2'-methyl-4'-[(l- methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl}- 1-oxo-l- { [2-(pentafluorethyl)-l/i-benzimidazol-5- yl]amino}propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.5 ml (2.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 20 mg (93% d. Th.) der Titel Verbindung erhalten. A solution of 22 mg (0.03 mmol) of feri-butyl - [(ira- 1- y-4- {[(2 L S ') - 3- {2'-methyl-4' - [(1-methylpiperidine-4-) yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} -1-oxo-1- {[2- (pentafluoroethyl) -1 / i-benzimidazol-5-yl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of 1,4-dioxane was added 0.5 ml (2.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 3 h. The solvent was removed on a rotary evaporator, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 20 mg (93% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83 - 1.02 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H), 1.68 - 2.05 (m, 7 H), 2.12 - 2.25 (m, 4 H), 2.64 (br. s., 2 H), 2.73 (m, 3 H), 2.91 - 3.19 (m, 4 H), 3.36 - 3.48 (m, 3 H), 3.95 - 4.09 (m, 1 H), 4.71 - 4.84 (m, 1 H), 7.18 - 7.29 (m, 3 H), 7.34 - 7.51 (m, 1 H), 7.63 - 7.87 (m, 6 H), 8.17 - 8.29 (m, 2 H), 8.41 - 8.57 (m, 1 H), 10.11 - 10.44 (m, 2 H), 13.83 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83 - 1.02 (m, 2H), 1.11 - 1.35 (m, 2H), 1.41 - 1.64 (m, 2H), 1.68 - 2.05 (m , 7 H), 2.12 - 2.25 (m, 4 H), 2.64 (brs., 2 H), 2.73 (m, 3 H), 2.91 - 3.19 (m, 4 H), 3.36 - 3.48 (m, 3H), 3.95 - 4.09 (m, 1H), 4.71 - 4.84 (m, 1H), 7.18 - 7.29 (m, 3H), 7.34 - 7.51 (m, 1H), 7.63 - 7.87 (m, 6H), 8.17 - 8.29 (m, 2H), 8.41 - 8.57 (m, 1H), 10.11 - 10.44 (m, 2H), 13.83 (brs s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 766 [M-H-HC1]\ Beispiel 83 LC-MS (Method 1): R t = 0.65 min; MS (ES Ineg): m / z = 766 [MH-HC1] \ Example 83
4'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{ [4-(3-chlor-4 4 '- [(25) -2 - ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {[4- (3-chloro-4
5-yl)phenyl]amino}-3-oxopropyl]-2-methyl-N-[(35)-pyrrolidin-3-yl]biphenyl-4-carboxamid- 5-yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methyl-N - [(35) -pyrrolidin-3-yl] biphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 48 mg (0.05 mmol) tert-Butyl-(3S)-3-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans- -{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [4-(3-chlor-4/i-l ,2,4-triazol-5- yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino] Pyrrolidin- 1-carboxylat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 1 ml (4.00 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Die Mischung wurde mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: MethanolA asser-Gradient, 0.01 % Trifluoressigsäure). Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit 5 ml einer IM Hydrochlorid-Lösung versetzt, am Rotations Verdampfer eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 14 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 48 mg (0.05 mmol) of tert-butyl (3S) -3 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans - {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl ) carbonyl] amino} -3- {[4- (3-chloro-4-yl, 2,4-triazol-5-yl) -phenyl] -amino} -3-oxo-propyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -carbonyl ) amino] pyrrolidine-1-carboxylate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 1 ml (4.00 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 16 h at RT. The mixture was separated by preparative HPLC (eluent: methanol-aqueous gradient, 0.01% trifluoroacetic acid). The product-containing fractions were combined, mixed with 5 ml of an IM hydrochloride solution, concentrated on a rotary evaporator and dried under high vacuum. 14 mg (35% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.61 (m, 2 H), 1.68 - 1.85 (m, 3 H), 1.93 - 2.06 (m, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.63 (br. s., 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.10 - 3.29 (m, 3 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 4.49 - 4.61 (m, 1 H), 4.65 - 4.83 (m, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.78 (d, 2 H), 7.85 (br. s., 3 H), 7.93 (d, 2 H), 8.25 - 8.33 (m, 1 H), 8.53 (br. s, 3 H), 8.72 - 8.84 (m, 1 H), 9.15 (br. s, 1 H), 9.39 (br. s, 1 H), 10.53 (s, 1 H), 14.79 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 681 [M-H-HCi]". Beispiel 84 : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82-1.00 (m, 2H), 1.08-1.34 (m, 2H), 1.39-1.61 (m, 2H), 1.68-1.85 (m , 3H), 1.93 - 2.06 (m, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.63 (br. S., 2H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.10 - 3.29 (m, 3H), 3.37 - 3.42 (m, 2H), 4.49 - 4.61 (m, 1H), 4.65 - 4.83 (m, 1H), 7.22 - 7.29 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.85 (br, s, 3H), 7.93 (d, 2H), 8.25 - 8.33 (m, 1H), 8.53 (brs s, 3H), 8.72 - 8.84 (m, 1H), 9.15 (brs s, 1H), 9.39 (brs s, 1H), 10.53 (s, 1H), 14.79 (br s, 1 H). LC-MS (Method 1): R t = 0.58 min; MS (ES Ineg): m / z = 681 [MH-HCl] " . Example 84
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] -2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 134 mg (0.16 mmol) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [4-( l/i-imidazol-4-yl)phenyl] - amino } -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 6 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1.25 ml (5 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 93 mg (73% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. A solution of 134 mg (0.16 mmol) of tert-butyl 4 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {[4- (1-imidazol-4-yl) phenyl] -amino} -3-oxopropyl] -2-methyl-biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate in 6 ml of tetrahydrofuran was mixed with 1.25 ml (5 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There was obtained 93 mg (73% of theory, 90% purity) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 2 H), 1.69 - 1.89 (m, 5 H), 1.96 (m, 2 H), 2.15 (t, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.61 (m, 2 H), 2.89 - 3.17 (m, 4 H), 3.25 - 3.34 (m, 2 H), 3.95 - 4.19 (m, 1 H), 4.65 - 4.84 (m, 1 H), 7.13 - 7.33 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.70 - 8.10 (m, 11 H), 8.20 - 8.40 (m, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.85 - 9.26 (m, 3 H), 10.56 (br. s., 1 H), 14.82 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.81-1.00 (m, 2H), 1.12-1.34 (m, 2H), 1.43-1.60 (m, 2H), 1.69-1.89 (m , 5H), 1.96 (m, 2H), 2.15 (t, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.89 - 3.17 (m, 4H), 3.25 - 3.34 (m, 2H), 3.95-4.19 (m, 1H), 4.65-4.84 (m, 1H), 7.13-7.33 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.70-8.10 (m , 11 H), 8.20 - 8.40 (m, 1 H), 8.53 (d, 1 H), 8.85 - 9.26 (m, 3 H), 10.56 (brs., 1 H), 14.82 (br. S, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.50 min; MS (ESIneg): m/z = 660 [M-H-HCl]". Beispiel 85 LC-MS (Method 1): R t = 0.50 min; MS (ES Ineg): m / z = 660 [MH-HCl] " . Example 85
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyd]
benzimidazol-6-yl]amino } -3-oxopropyl] -2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid benzimidazol-6-yl] amino} -3-oxopropyl] -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 62 mg (0.06 mmol) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 - { [2-(heptafluorpropyl) - 1 H- benzimidazol-6-yl]amino } -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino]piperidin- 1 - carboxylat in 2 ml Dioxan wurde mit 0.8 ml (3 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt und das Lösungsmittel entfernt. Der entstandene Feststoff wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 49 mg (91 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 62 mg (0.06 mmol) of tert-butyl 4 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl] cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3 - {[2- (heptafluoropropyl) -1 H -benzimidazol-6-yl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate 2 ml of dioxane were mixed with 0.8 ml (3 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 16 h at RT and the solvent was removed. The resulting solid was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 49 mg (91% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.82 - 0.99 (m, 2 H), 1.09 - 1.35 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.68 - 1.88 (m, 5 H), 1.97 (m, 2 H), 2.10 - 2.26 (m, 4 H), 2.63 (t, 2 H), 2.90 - 3.06 (m, 3 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 7.17 - 7.31 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.47 (d, 1 H), 7.73 (dd, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.93 (br. s., 3 H), 8.24 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 8.96 (br. s., 2 H), 10.47 (br. s., 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.82-0.99 (m, 2H), 1.09-1.35 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.68-1.88 (m, 5 H), 1.97 (m, 2H), 2.10-2.26 (m, 4H), 2.63 (t, 2H), 2.90- 3.06 (m, 3H), 3.09-3.19 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 4.01 - 4.13 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 7.17 - 7.31 (m, 3H), 7.41 (d, 2H), 7.47 (d, 1 H ), 7.73 (dd, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.93 (br, s, 3H), 8.24 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.52 (d, 1 H), 8.96 (brs., 2 H), 10.47 (brs., 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.66 min; MS (ESIneg): m/z = 802 [M-H-HC1]\ Beispiel 86 LC-MS (Method 1): R t = 0.66 min; MS (ESIneg): m / z = 802 [MH-HC1] \ Example 86
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{ [2-(difluorm 4 '- [(25) -2- ({[ira] i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {[2- (difluoromethane
benzimidazol-6-yl]amino } -3-oxopropyl] -2-methyl-N-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid benzimidazol-6-yl] amino} -3-oxopropyl] -2-methyl-N- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 127 mg (0.14 mmol) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- { [2-(difluormethyl)- IH- benzimidazol-6-yl]amino } -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino]piperidin- 1 - carboxylat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.5 ml (2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 3 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert, mit Dioxan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 107 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 127 mg (0.14 mmol) of tert-butyl 4 - [({4 '- [(2S) -2- [[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {[2- (difluoromethyl) -H-benzimidazol-6-yl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate in 3 ml of 1 , 4-dioxane was treated with 0.5 ml (2 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 3 h at RT. The resulting solid was filtered, washed with dioxane and dried under high vacuum. 107 mg (98% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.84 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.62 (m, 2 H), 1.78 (m, 5 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.93 - 3.05 (m, 3 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 3.24 - 3.35 (m, 2 H), 3.99 - 4.15 (m, 1 H), 4.66 - 4.84 (m, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 4 H), 7.35 - 7.44 (m, 3 H), 7.61 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.86 (br. s., 3 H), 8.14 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.80 (br. s, 2 H), 10.25 - 10.37 (m, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO δ = 0.84-1.00 (m, 2H), 1.08-1.34 (m, 2H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.78 (m, 5H), 1.91 - 2.02 (m, 2H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.58 - 2.68 (m, 2H), 2.93 - 3.05 (m, 3H), 3.09 - 3.19 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.99-4.15 (m, 1H), 4.66-4.84 (m, 1H), 7.19-2.28 (m, 4H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.86 (br, s, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.80 (br, s, 2H), 10.25 - 10.37 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIneg): m/z = 685 [M-H-HC1]\ Beispiel 87 LC-MS (Method 1): R t = 0.57 min; MS (ESIneg): m / z = 685 [MH-HC1] \ Example 87
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)-3-oxopropyl] -N-[4-(dimethylamino)cyclohexyl] -2- methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid l, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -N- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 75 mg (0.07 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-(4'-{ [4-(dimethylamino)- cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -( { 4-[3-(heptafluorpropyl)- IH-l ,2,4-triazol-5- yl]phenyl}amino)-l-oxopropan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat-Trifluoracetat in 3 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.2 ml (1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 d bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert, mit Dioxan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 54 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 75 mg (0.07 mmol) of ieri-butyl - [(1α'-4- {[(2 L S ') - 3- (4' - {[4- (dimethylamino) -cyclohexyl] carbamoyl} -2 '-methylbiphenyl-4-yl) -1- ({4- [3- (heptafluoropropyl) -HH-1, 2,4-triazol-5-yl] -phenyl} -amino) -l-oxo-propan-2-yl] -carbamoyl } cyclohexyl) methyl] carbamate trifluoroacetate in 3 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.2 ml (1 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 5 d at RT. The resulting solid was filtered, washed with dioxane and dried under high vacuum. 54 mg (83% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.85 - 1.02 (m, 2 H), 1.25 (d, 2 H), 1.38 - 1.67 (m, 5 H), 1.69 - 1.89 (m, 4 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.71 (d, 6 H), 2.98 (m, 1 H), 3.14 (m, 2 H), 3.72 - 3.88 (m, 1 H), 4.03 - 4.13 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 3 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.67 - 7.77 (m, 2 H), 7.79 - 7.90 (m, 5 H), 8.02 (d, 2 H), 8.31 (t, 2 H), 10.25 - 10.43 (m, 1 H), 10.57 (br. s., 1 H), 15.46 (br. s., 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0.85-1.02 (m, 2H), 1.25 (d, 2H), 1.38-1.67 (m, 5H), 1.69-1.89 (m, 4 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.05 - 2.19 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.71 (d, 6 H), 2.98 (m , 1H), 3.14 (m, 2H), 3.72 - 3.88 (m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 3H) , 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.67 - 7.77 (m, 2H), 7.79 - 7.90 (m, 5H), 8.02 (d, 2H), 8.31 (t, 2H), 10.25 - 10.43 (m, 1H), 10.57 (br., 1H), 15.46 (br., 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.76 min; MS (ESIneg): m/z = 871 [M-H-HCi]". Beispiel 88 LC-MS (Method 1): R t = 0.76 min; MS (ES Ineg): m / z = 871 [MH-HCl] " . Example 88
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)-3-oxopropyl] -2-methyl-N-(2-oxopiperidin-3-yl)biphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid l, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methyl-N- (2-oxopiperidin-3-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 50 mg (0.05 mmol) feri-Butyl-[(ira«>y-4-{ [(2lS,)-l-({4-[3-(heptafluorpropyl)-l/i- l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)-3-{2'-methyl-4'-[(2-oxopiperidin-3-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl}- l-oxopropan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.2 ml (1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 5 d bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert, mit Dioxan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 43 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 50 mg (0.05 mmol) of feri-butyl - [(ira "> y-4- {[(2 L s , ) -l- ({4- [3- (heptafluoropropyl) -l-i-1] 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3- {2'-methyl-4 '- [(2-oxopiperidin-3-yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} -1-oxopropane-2 -yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.2 ml (1 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred for 5 d at RT. The resulting solid was filtered, washed with dioxane and dried under high vacuum. 43 mg (98% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.93 (m, 2 H), 1.09 - 1.33 (m, 2 H), 1.41 - 1.62 (m, 2 H), 1.68 - 1.89 (m, 6 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.15 (t, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.64 (m, 2 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.29 (m, 3 H), 4.34 - 4.42 (m, 1 H), 4.64 - 4.83 (m, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.70 - 7.85 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 10.54 (s, 1 H), 15.40 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.93 (m, 2H), 1.09-1.33 (m, 2H), 1.41-1.62 (m, 2H), 1.68-1.89 (m, 6H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 2.15 (t, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.08 - 3.29 (m, 3H), 4.34 - 4.42 (m, 1H), 4.64 - 4.83 (m, 1H), 7.17 - 7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.70-7.85 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.54 (s, 1H), 15.40 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.86 min; MS (ESIneg): m/z = 844 [M-H-HC1]". Beispiel 89 LC-MS (Method 1): R t = 0.86 min; MS (ES Ineg): m / z = 844 [MH-HC1] " . Example 89
4' (25)-2-({ [ira«i -(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{ [3-fluor -(^ 4 '(25) -2 - ({[ira-i- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {[3-fluoro- (^
yl)phenyl]amino }-3-oxopropyl]-N-(l-isopropylpiperidin-4-yl)-2-methylbiphenyl-4-carboxamidyl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -N- (1-isopropylpiperidin-4-yl) -2-methylbiphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Suspension von 45 mg (0.082 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-l-{ [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino } -3- { 4'- [( 1 -isopropylpiperidin-4-yl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 - oxopropan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.3 ml Dichlormethan wurde mit 0.14 ml (0.54 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei 35°C gerührt. Anschließend wurde mit Acetonitril versetzt, der Rückstand abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 34 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 45 mg (0.082 mmol) of tert-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 L s , ) -l- {[3-fluoro-4- (2-i-tetrazol-5- yl) phenyl] amino} -3- {4'- [(1-isopropylpiperidin-4-yl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] Carbamate in 3.3 ml of dichloromethane was treated with 0.14 ml (0.54 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred overnight at 35 ° C. Subsequently, acetonitrile was added, the residue was filtered off and dried in vacuo. 34 mg (77% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.13 - 1.22 (m, 1 H), 1.26 (br. s., 3 H), 1.28 (br. s., 3 H), 1.39 - 1.53 (m, 1 H), 1.53 - 1.63 (m, 1 H), 1.67 - 1.84 (m, 4 H), 1.92 - 2.04 (m, 4 H), 2.08 - 2.17 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.59 - 2.68 (m, 3 H), 2.87 - 3.03 (m, 2 H), 3.04 - 3.15 (m, 3 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H), 3.99 - 4.12 (m, 1 H), 4.64 - 4.78 (m, 1 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.68 - 7.89 (m, 8 H), 7.96 - 8.07 (m, 1 H), 8.28 - 8.35 (m, 1 H), 8.50 - 8.57 (m, 1 H), 9.81 - 9.93 (m, 1 H), 10.76 (s, 1 H) : H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 0.82-1.00 (m, 2H), 1.13-1.22 (m, 1H), 1.26 (br, s, 3H), 1.28 (br. s., 3H), 1.39 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.63 (m, 1H), 1.67 - 1.84 (m, 4H), 1.92 - 2.04 (m, 4H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.59 - 2.68 (m, 3H), 2.87 - 3.03 (m, 2H), 3.04 - 3.15 (m, 3H), 3.42 - 3.48 (m , 2H), 3.99 - 4.12 (m, 1H), 4.64 - 4.78 (m, 1H), 7.19 - 7.29 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.68 - 7.89 (m, 8H), 7.96 - 8.07 (m, 1H), 8.28 - 8.35 (m, 1H), 8.50 - 8.57 (m, 1H), 9.81 - 9.93 (m, 1 H), 10.76 (s, 1H)
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 724.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 90 LC-MS (Method 4): R t = 0.71 min; MS (ESIpos): m / z = 724.4 [M + H-HC1] + . Example 90
4 (2S)-2-({ [iraws -(Aminomemyl)c^ 4 (2S) -2 - ({[iraws (aminomethyl) c]
yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] -N-(5,5-difluorpiperidin-3-yl)-2-methylbiphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -N- (5,5-difluoropiperidin-3-yl) -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 29 mg (0.032 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-l-{ [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino } -3- { 4'- [( 1 -isopropylpiperidin-4-yl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 - oxopropan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2.0 ml Dichlormethan wurde mit 0.08 ml (0.32 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei 35°C gerührt. Anschließend wurde mit Acetonitril versetzt, der Rückstand abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 14 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 29 mg (0.032 mmol) of ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 L s , ) -l- {[3-fluoro-4- (2-i-tetrazol-5- yl) phenyl] amino} -3- {4'- [(1-isopropylpiperidin-4-yl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] Carbamate in 2.0 ml of dichloromethane was treated with 0.08 ml (0.32 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred overnight at 35 ° C. Subsequently, acetonitrile was added, the residue was filtered off and dried in vacuo. 14 mg (52% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = 0.79 - 1.01 (m, 2 H), 1.13 - 1.30 (m, 3 H), 1.39 - 1.52 (m, 1 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.57 - 2.67 (m, 2 H), 2.95 - 3.07 (m, 2 H), 3.08 - 3.17 (m, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 1 H), 3.62 - 3.76 (m, 2 H), 4.31 - 4.51 (m, 1 H), 4.66 - 4.78 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.82 (m, 5 H), 8.02 (t, 1 H), 8.29 - 8.37 (m, 1 H), 8.78 (d, 1 H), 10.82 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = 0.79-1.01 (m, 2H), 1.13-1.30 (m, 3H), 1.39-1.52 (m, 1H), 1.52-1.62 (m , 1H), 1.67 - 1.82 (m, 3H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.57 - 2.67 (m, 2H), 2.95 - 3.07 (m, 2 H), 3.08 - 3.17 (m, 2H), 3.52 - 3.61 (m, 1H), 3.62 - 3.76 (m, 2H), 4.31 - 4.51 (m, 1H), 4.66 - 4.78 (m, 1 H), 7.26 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.82 (m, 5H), 8.02 (t , 1H), 8.29 - 8.37 (m, 1H), 8.78 (d, 1H), 10.82 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 718.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 91 LC-MS (Method 4): R t = 0.70 min; MS (ESIpos): m / z = 718.4 [M + H-HC1] + . Example 91
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino }propyl]-N-[2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]biphenyl-4-carboxamid-Hydro yl) phenyl] amino} propyl] - N - [2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] biphenyl-4-carboxamide-hydro
Eine Suspension von 61 mg (0.08 mmol) ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-l-oxo-3-(4'-{ [2-(pyrrolidin-l- yl)ethyl]carbamoyl}biphenyl-4-yl)-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.4 ml Dichlormethan wurde mit 0.2 ml (0.8 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei 35°C gerührt. Anschließend wurde mit Acetonitril versetzt. Der Rückstand wurde abfiltriert, im Vakuum getrocknet und chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Man erhielt 27 mg (45% d. Th.) der Titel Verbindung . A suspension of 61 mg (0.08 mmol) of ieri-butyl - [(ira-A-4- {[(2 L S ') - 1-oxo-3- (4' - {[2- (pyrrolidin-1-yl ) ethyl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -l- [[4- (l-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 3.4 ml of dichloromethane was added 0.2 ml (0.8 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred overnight at 35 ° C. Subsequently, acetonitrile was added. The residue was filtered off, dried in vacuo and purified by chromatography via HPLC (Method 7). 27 mg (45% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = 0.77 - 0.97 (m, 2 H), 1.09 - 1.34 (m, 2 H), 1.34 - 1.49 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.64 - 1.80 (m, 4 H), 2.06 - 2.18 (m, 1 H), 2.52 - 2.58 (m, 4 H), 2.58 - 2.67 (m, 5 H), 2.90 (dd, 2 H), 3.07 (dd, 1 H), 3.34 - 3.42 (m, 2 H), 4.62 - 4.75 (m, 1 H), 7.38 (d, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 7.62 (d, 2 H), 7.71 (d, 2 H), 7.87 (m, 4 H), 8.11 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.42 - 8.50 (m, 1 H), 10.10 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = 0.77-0.97 (m, 2H), 1.09-1.34 (m, 2H), 1.34-1.49 (m, 1H), 1.53-1.62 (m , 1 H), 1.64-1.80 (m, 4H), 2.06-2.18 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 4H), 2.58-2.67 (m, 5H), 2.90 (dd, 2 H), 3.07 (dd, 1H), 3.34-3.42 (m, 2H), 4.62-4.75 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.62 (i.e. , 2H), 7.71 (d, 2H), 7.87 (m, 4H), 8.11 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.42 - 8.50 (m, 1H), 10.10 (s , 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 664.5 [M+H-HC1]+. Beispiel 92 LC-MS (Method 4): R t = 0.63 min; MS (ESIpos): m / z = 664.5 [M + H-HC1] + . Example 92
4' (25)-2-({ [ira«i -(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{ [3-fluor -(^ 4 '(25) -2 - ({[ira-i- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {[3-fluoro- (^
yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] -N-(3-hydroxycyclopentyl)-2-methylbiphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -N- (3-hydroxycyclopentyl) -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 45 mg (0.078 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-l-{ [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino } -3- { 4'- [(3-hydroxycyclopentyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 -oxopropan- 2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.5 ml Dichlormethan wurde mit 0.14 ml (0.78 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei 35°C gerührt. Anschließend wurde mit Acetonitril versetzt. Der Rückstand wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 24 mg (56% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 45 mg (0.078 mmol) of tert-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 L s , ) -l- {[3-fluoro-4- (2-i-tetrazol-5-) yl) phenyl] amino} -3- {4'- [(3-hydroxycyclopentyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 3.5 ml Dichloromethane was treated with 0.14 ml (0.78 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred at 35 ° C overnight. Subsequently, acetonitrile was added. The residue was filtered off and dried in vacuo. 24 mg (56% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82 - 0.99 (m, 2 H), 1.08 - 1.21 (m, 1 H), 1.22 - 1.30 (m, 2 H), 1.43 - 1.62 (m, 4 H), 1.66 - 1.80 (m, 6 H), 1.81 - 1.93 (m, 1 H), 2.09 - 2.18 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 2.61 (m, 2 H), 2.85 - 3.00 (m, 1 H), 3.08 - 3.18 (m, 1 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 4.15 - 4.27 (m, 1 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.54 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.77 - 7.91 (m, 4 H), 8.02 (t, 1 H), 8.26 - 8.35 (m, 2 H), 10.81 (s, 1 H). Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = 0.82-0.99 (m, 2H), 1.08-1.21 (m, 1H), 1.22-1.30 (m, 2H), 1.43-1.62 (m, 4 H), 1.66-1.80 (m, 6H), 1.81-1.93 (m, 1H), 2.09-2.18 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.85 - 3.00 (m, 1H), 3.08 - 3.18 (m, 1H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 4.15 - 4.27 (m, 1H), 4.67 - 4.78 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.77 - 7.91 (m, 4H), 8.02 (t, 1H), 8.26 - 8.35 (m, 2H), 10.81 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 684.6 [M+H-HC1]+. Beispiel 93 LC-MS (Method 4): R t = 0.77 min; MS (ESIpos): m / z = 684.6 [M + H-HC1] + . Example 93
4'- { (2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [(3-chlor- l/i-indazol-6- yl)amino]-3-oxopropyl}-2-methyl-N-[(3^-2-oxopiperidin-3-yl]biphenyl-4-carboxamid-4'- {(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [(3-chloro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -3- oxopropyl} -2-methyl-N - [(3 ^ -2-oxopiperidin-3-yl] biphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Suspension von 14 mg (0.018 mmol) feri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-l-[(3-chlor-l/i-indazol-6- yl)amino]-3-(2'-methyl-4'-{ [(3lSr)-2-oxopiperidin-3-yl]carbamoyl}biphenyl-4-yl)-l-oxopropan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.0 ml Dichlormethan wurde mit 0.045 ml (0.18 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Acetonitril versetzt. Der Rückstand wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 9 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 14 mg (0.018 mmol) of feri-butyl - [(ira «A-4- {[(2 L S ') - 1 - [(3-chloro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -3- (2'-methyl-4 '- {[(3 S r l) -2-oxopiperidin-3-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -l-oxopropan-2- yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 1.0 ml of dichloromethane was treated with 0.045 ml (0.18 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred overnight at RT. Subsequently, acetonitrile was added. The residue was filtered off and dried in vacuo. 9 mg (70% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.07 - 1.35 (m, 3 H), 1.38 - 1.50 (m, 1 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.66 - 1.88 (m, 7 H), 1.96 - 2.04 (m, 1 H), 2.08 - 2.17 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.24 - 2.28 (m, 1 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 3 H), 4.31 - 4.43 (m, 1 H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 7.25 (m, 4 H), 7.37 (d, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.66 - 7.82 (m, 6 H), 8.13 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 10.41 (s, 1 H), 13.13 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = 0.83-1.01 (m, 2H), 1.07-1.35 (m, 3H), 1.38-1.50 (m, 1H), 1.52-1.62 (m , 1H), 1.66 - 1.88 (m, 7H), 1.96 - 2.04 (m, 1H), 2.08 - 2.17 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.24 - 2.28 (m, 1 H), 2.59 - 2.67 (m, 2H), 2.88 - 3.00 (m, 1H), 3.08 - 3.20 (m, 3H), 4.31 - 4.43 (m, 1H), 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 7.25 (m, 4H), 7.37 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.66 - 7.82 (m, 6H), 8.13 (s, 1 H), 8.25 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 10.41 (s, 1H), 13.13 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 684.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 94 LC-MS (Method 4): R t = 0.84 min; MS (ESIpos): m / z = 684.4 [M + H-HC1] + . Example 94
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [(3-chlor- l/i-indazol-f yl)amino] -3-oxopropyl } -N- [4-(diethylamino)cyclohexyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [(3-chloro-1-i-indazol-1-yl) -amino] -3-oxo-propyl } -N- [4- (diethylamino) cyclohexyl] -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 14 mg (0.017 mmol) feri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-l-[(3-chlor-l/i-indazol-6- yl)amino] -3-(4'- { [4-(diethylamino)cyclohexyl] carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxopropan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.0 ml Dichlormethan wurde mit 0.04 ml (0.17 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingeengt und der Rückstand chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Man erhielt 3 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 14 mg (0.017 mmol) of ferric butyl [(1α-γ-4- {[(2 L S ') - 1 - [(3-chloro-1-i-indazol-6-yl) amino] -3- (4'- {[4- (Diethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 1.0 ml of dichloromethane was washed with 0.04 ml (0.17 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred overnight at RT. The reaction mixture was then concentrated and the residue was purified by chromatography via HPLC (Method 8). 3 mg (20% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = 0.91 - 1.00 (m, 6 H), 1.1 1 - 1.25 (m, 2 H), 1.26 - 1.42 (m, 4 H), 1.48 - 1.62 (m, 2 H), 1.66 - 1.80 (m, 4 H), 1.84 - 1.92 (m, 1 H), 2.08 - 2.15 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 2.55 - 2.61 (m, 3 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.1 1 (dd, 1 H), 4.66 - 4.81 (m, 1 H), 7.16 - 7.27 (m, 5 H), 7.37 (d, 2 H), 7.57 (d, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 8.13 - 8.16 (m, 1 H), 8.26 - 8.38 (m, 2 H), 10.43 (s, 1 H). Ή-NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = 0.91 - 1.00 (m, 6H), 1.1 1 - 1.25 (m, 2H), 1.26 - 1.42 (m, 4H), 1.48 - 1.62 (m , 2H), 1.66 - 1.80 (m, 4H), 1.84 - 1.92 (m, 1H), 2.08 - 2.15 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.55 - 2.61 (m, 3 H), 2.93 (dd, 1H), 3.1 1 (dd, 1H), 4.66 - 4.81 (m, 1H), 7.16 - 7.27 (m, 5H), 7.37 (d, 2H), 7.57 ( d, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.75 (m, 1H), 8.13 - 8.16 (m, 1H), 8.26 - 8.38 (m, 2H), 10.43 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 740.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 95 LC-MS (Method 4): R t = 0.78 min; MS (ESIpos): m / z = 740.4 [M + H-HC1] + . Example 95
4' (2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino }propyl]-N-cyclopropyl-3-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid yl) phenyl] amino} propyl] -N-cyclopropyl-3-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 88 mg (0.12 mmol) feri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[4'-(cyclopropylcarbamoyl)- 3 '-methylbiphenyl-4-y 1] - 1 -oxo- 1 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)pheny 1] amino } propan-2-yl] carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 3.6 ml Dichlormethan wurde mit 0.37 ml (1.46 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 48 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Acetonitril versetzt, der Rückstand abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 62 mg (73% d. Th.) der Titel Verbindung. A suspension of 88 mg (0.12 mmol) of ferric butyl [(1α-γ-4- {[(2 L S ') - 3- [4' - (cyclopropylcarbamoyl) -3 '-methylbiphenyl-4-yl] 1-Oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) methyl] carbamate in 3.6 ml of dichloromethane was mixed with 0.37 ml ( 1.46 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred at RT for 48 h. Subsequently, acetonitrile was added, the residue was filtered off and dried in vacuo. This gave 62 mg (73% of theory) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.45 - 0.53 (m, 2 H), 0.61 - 0.69 (m, 2 H), 0.81 - 0.96 (m, 2 H), 1.08 - 1.30 (m, 2 H), 1.38 - 1.49 (m, 1 H), 1.53 - 1.61 (m, 1 H), 1.67 - 1.78 (m, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.56 - 2.62 (m, 2 H), 2.75 - 2.84 (m, 1 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.08 (dd, 1 H), 4.64 - 4.74 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.46 - 7.53 (m, 2 H), 7.57 (d, 2 H), 7.66 - 7.77 (m, 3 H), 7.80 (d, 2 H), 7.97 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = 0.45-0.53 (m, 2H), 0.61-0.69 (m, 2H), 0.81-0.96 (m, 2H), 1.08-1.30 (m , 2H), 1.38 - 1.49 (m, 1H), 1.53 - 1.61 (m, 1H), 1.67 - 1.78 (m, 3H), 2.07 - 2.17 (m, 1H), 2.34 (s, 3 H), 2.56-2.62 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 1H), 2.91 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H), 4.64-4.74 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.66-7.77 (m, 3 H), 7.80 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.78 min; MS (ESIpos): m/z = 621.5 [M+H-HC1]+. Beispiel 96 LC-MS (Method 4): R t = 0.78 min; MS (ESIpos): m / z = 621.5 [M + H-HC1] + . Example 96
4 (2S)-2 { [iraws Aminomemyl)c^^ 4 (2S) -2 {[iraws Aminomethyl) c ^^
yl)phenyl]amino } -3-oxopropyl] -N-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid yl) phenyl] amino} -3-oxopropyl] -N-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension von 54 mg (0.073 mmol) ieri-Butyl-{ [ira«.y-4-({(2lS,)-l-{ [3-fluor-4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino } -3- [4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } - carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 3.6 ml Dichlormethan wurde mit 0.18 ml (0.73 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und über Nacht bei 35°C gerührt. Anschließend wurde mit Acetonitril versetzt, der Rückstand abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 30 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of 54 mg (0.073 mmol) of tert-butyl {[ira-.y-4 - ({(2 l S , ) -l- {[3-fluoro-4- (2-i-tetrazol-5- yl) phenyl] amino} -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl} -carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 3.6 ml of dichloromethane was mixed with 0.18 ml (0.73 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred overnight at 35 ° C. Subsequently, acetonitrile was added, the residue was filtered off and dried in vacuo. 30 mg (59% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 - 1.01 (m, 2 H), 1.15 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 1.39 - 1.63 (m, 3 H), 1.65 - 1.82 (m, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.58 - 2.68 (m, 3 H), 2.87 - 3.02 (m, 1 H), 3.06 - 3.17 (m, 1 H), 4.01 - 4.18 (m, 1 H), 4.65 - 4.78 (m, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.48 - 7.57 (m, 1 H), 7.65 - 7.93 (m, 8 H), 8.01 (t, 1 H), 8.19 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 10.76 (s, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = 0.79-1.01 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.21-1.32 (m, 2H , 1.39 - 1.63 (m, 3H), 1.65 - 1.82 (m, 3H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.58 - 2.68 (m, 3H), 2.87 - 3.02 (m, 1H), 3.06 - 3.17 (m, 1H), 4.01 - 4.18 (m, 1H), 4.65 - 4.78 (m, 1H), 7.17 - 7.30 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.65-7.93 (m, 8H), 8.01 (t, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.30 (d, 1H ), 10.76 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 642.6 [M+H-HC1]+. Beispiel 97 LC-MS (Method 4): R t = 0.86 min; MS (ESIpos): m / z = 642.6 [M + H-HC1] + . Example 97
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- [(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propyl}-N-[(3R^ 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- [(2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazole -5-yl) amino] propyl} -N - [(3R ^
methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 80 mg (0.10 mmol) tert-Butyl-{ [trans-4-({(2S)-3-(4'-{ [(3R,5S)-5- (hydroxymethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- l-[(2-oxo-2,3- dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.05 ml (0.20 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Es wurden nochmals 0.05 ml (0.20 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt. Nach 3 Tagen wurden 2 ml 1,4-Dioxan und 0.05 ml (0.20 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan zugegeben und 48 h bei RT gerührt. Es wurden nochmals 0.13 ml (0.50 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan zugegeben und 16 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert. Der Rückstand wurde mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 61 mg (76% d. Th., 92% Reinheit) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 80 mg (0.10 mmol) of tert-butyl {[trans-4 - ({(2S) -3- (4 '- {[(3R, 5S) -5- (hydroxymethyl) -2-oxopyrrolidine-3 -yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo-l - [(2-oxo-2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propane-2-yl yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 2 ml of 1,4-dioxane was treated with 0.05 ml (0.20 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT for 16 h. Another 0.05 ml (0.20 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane were added and the mixture was stirred at RT for 18 h. The solvent was removed on a rotary evaporator. After 3 days, 2 ml of 1,4-dioxane and 0.05 ml (0.20 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane were added and stirred at RT for 48 h. A further 0.13 ml (0.50 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane was added and the mixture was stirred at RT for 16 h. The resulting solid was filtered. The residue was washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 61 mg (76% of theory, 92% purity) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.80 - 1.04 (m, 3 H), 1.08 - 1.33 (m, 3 H), 1.39 - 1.60 (m, 3 H), 1.66 - 1.82 (m, 4 H), 2.01 - 2.17 (m, 2 H), 2.24 (s, 4 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.86 - 2.97 (m, 1 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 3.39 (d, 1 H), 4.59 - 4.77 (m, 2 H), 6.84 (d, 1 H), 6.99 - 7.07 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 4 H), 7.37 (s, 1 H), 7.64 - 7.82 (m, 6 H), 7.91 (s, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 10.51 (s, 1 H), 10.58 (s, 1 H). : H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 0.80 - 1.04 (m, 3H), 1.08 - 1.33 (m, 3H), 1.39 - 1.60 (m, 3H), 1.66 - 1.82 (m, 4H), 2.01 - 2.17 (m, 2H), 2.24 (s, 4H), 2.59 - 2.68 (m, 2H), 2.86 - 2.97 (m, 1H), 3.04 - 3.14 (m, 1H ), 3.39 (d, 1H), 4.59-4.77 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.37 ( s, 1H), 7.64-7.82 (m, 6H), 7.91 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 10.02 (s, 1H), 10.51 ( s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIneg): m/z = 680 [M-H-HC1]\ Beispiel 98 LC-MS (Method 1): R t = 0.55 min; MS (ESIneg): m / z = 680 [MH-HC1] \ Example 98
3- { 5- [4-( { (2S)-2-( { \trans- -( Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [2'-methyl-4'-(piperidin-3- {5- [4- ({(2S) -2- ({\ trans- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [2'-methyl-4 '- (piperidine)
4- ylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]propanoyl }amino)phenyl] - l/i-l,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3- tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid 4-ylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] propanoyl} amino) phenyl] -1: 1-1,4,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride
Eine Lösung von 57 mg (0.06 mmol) 3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(4'-{ [l-(ieri-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]carbamoyl}-2'- methylbiphenyl-4-yl)propanoyl]amino}phenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropan- säure in 2 ml 1,4-Dioxan wurde mit 0.02 ml (0.85 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und 16 h bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril und Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 51 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung wurden erhalten. A solution of 57 mg (0.06 mmol) of 3- [5- (4- {[(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl ) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1- (ieri-butoxycarbonyl) -piperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoyl] -amino} -phenyl) -l / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid in 2 ml of 1,4-dioxane was mixed with 0.02 ml (0.85 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 16 h stirred at RT. The resulting solid was filtered, washed with acetonitrile and acetonitrile and dried under high vacuum. 51 mg (100% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ ppm 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.68 - 1.83 (m, 6 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.60 - 2.70 (m, 2 H), 2.90 - 3.08 (m, 2 H), 3.10 - 3.18 (m, 1 H), 3.27 - 3.37 (m, 2 H), 4.00 - 4.15 (m, 1 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.38 (d, 2 H), 7.67 - 7.84 (m, 7 H), 7.96 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.58 (br. s, 1 H), 8.71 (br. s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 15.11 (br. s, 1 H). : H-NMR (400 MHz, DMSO-ife) δ ppm 0.83-1.01 (m, 2H), 1.11-1.34 (m, 2H), 1.39-1.52 (m, 1H), 1.54-1.63 (m, 1 H), 1.68 - 1.83 (m, 6H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.60 - 2.70 (m, 2H ), 2.90 - 3.08 (m, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 1H), 3.27 - 3.37 (m, 2H), 4.00 - 4.15 (m, 1H), 4.67 - 4.79 (m, 1H ), 7.26 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.67-7.84 (m, 7H), 7.96 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.47 (d, 1H ), 8.58 (brs s, 1 H), 8.71 (brs s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 15.11 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.56 min; MS (ESIneg): m/z = 805 [M-H-HC1]\ Beispiel 99 LC-MS (Method 1): R t = 0.56 min; MS (ES Ineg): m / z = 805 [MH-HC1] \ Example 99
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydro-4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [(7-fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-
1 -benzoxazol-5-yl)amino]-3-oxopropyl}-2-methyl-N-[(3^-2-oxopyrrolidin-3-yl]biphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid 1-benzoxazol-5-yl) amino] -3-oxopropyl} -2-methyl-N - [(3-2-oxopyrrolidin-3-yl] biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 32 mg (0.042 mmol) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-l-[(7-fluor-2-oxo-2,3-dihydro- 1 -benzoxazol-5-yl)amino]-3-(2'-methyl-4'-{ [(3lSr)-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamoyl}biphenyl-4-yl)- l-oxopropan-2-yl]carbamoyl }cyclohexyl)methyl]carbamat in 1.5 ml Dichlormethan wurde mit 0.05 ml (0.21 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT und 2 h bei 40°C gerührt. Nach Zugabe weiterer 0.02 ml (0.08 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan und 2 h rühren bei RT wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abfiltriert, mit etwas Acetonitril gewaschen und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 22 mg (73% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 32 mg (0.042 mmol) of ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 L S , ) -l - [(7-fluoro-2-oxo-2,3-dihydro-1 -benzoxazol-5-yl) -amino] -3- (2'-methyl-4 '- {[(3 L- S- r- 2-oxopyrrolidin-3-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -1-oxo-propane -2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 1.5 ml of dichloromethane was treated with 0.05 ml (0.21 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT and 2 h at 40 ° C. After addition of another 0.02 ml (0.08 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and 2 h stirring at RT was treated with acetonitrile, the precipitate was filtered off, washed with a little acetonitrile and the residue dried under high vacuum. 22 mg (73% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.77 - 1.00 (m, 2 H), 1.07 - 1.34 (m, 2 H), 1.38 - 1.51 (m, 1 H), 1.51 - 1.61 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 3 H), 1.94 - 2.04 (m, 1 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.28 - 2.40 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.92 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 3.19 - 3.28 (m, 2 H), 4.49 - 4.61 (m, 1 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 7.26 (m, 6 H), 7.37 (d, 2 H), 7.67 - 7.88 (m, 7 H), 8.24 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 10.32 - 10.46 (m, 1 H), 11.91 - 12.00 (m, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.77-1.00 (m, 2H), 1.07-1.34 (m, 2H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.65 - 1.82 (m, 3H), 1.94 - 2.04 (m, 1H), 2.09 - 2.18 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.28 - 2.40 (m , 1H), 2.57 - 2.68 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 3.19 - 3.28 (m, 2H), 4.49 - 4.61 (m, 1H) , 4.61 - 4.72 (m, 1H), 7.26 (m, 6H), 7.37 (d, 2H), 7.67 - 7.88 (m, 7H), 8.24 (d, 1H), 8.66 (d, 1 H), 10.32 - 10.46 (m, 1H), 11.91 - 12.00 (m, 1H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 0.76 min; MS (ESIpos): m/z = 672.4 [M+H]+. Beispiel 100 LC-MS (Method 5): R t = 0.76 min; MS (ESIpos): m / z = 672.4 [M + H] + . Example 100
3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-({ [ira«>y-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{2'-methyl-4'-[(l- methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl }propanoyl]amino }phenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-3- [5- (4- {[(2 l S,) -2 - ({[ira "> y-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {2'-methyl-4'- [(l-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) -1 / l, 2,4-triazol-3-yl] -
2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid 2,2,3,3-tetrafluoropropane acid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 44 mg (47 μηιοΐ) 3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- { 2'-methyl-4'- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)carbamoyl] - biphenyl-4-yl }propanoyl]amino Jphenyl)- IH-l ,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 1.5 ml Dioxan wurden 0.18 ml (0.71 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über 48 h bei RT nachgerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 42 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 44 mg (47 μηιοΐ) of 3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(iraws-4- {[(ier ^ butoxycarbonyl) - amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino } -3- {2'-methyl-4'- [(1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} propanoyl] amino Jphenyl) -HI-1, 2,4-triazole-3 yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid in 1.5 ml of dioxane were added 0.18 ml (0.71 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 48 h at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 42 mg (97% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.1 1 - 1.33 (m, 2 H), 1.43 - 1.53 (m, 1 H), 1.56 - 1.64 (m, 1 H), 1.69 - 1.82 (m, 4 H), 1.86 (m, 2 H), 2.00 (m, 2 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.63 (d, 2 H), 2.71 - 2.80 (m, 4 H), 2.97 (m, 2 H), 3.03 - 3.17 (m, 4 H), 3.26 - 3.32 (m, 2 H), 3.44 (m, 4 H), 3.96 - 4.09 (m, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.67 - 7.85 (m, 8 H), 7.97 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 10.01 - 10.19 (m, 1 H), 10.47 (br. s., 1 H), 15.07 (s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIneg): m/z = 819.4 [M-H-HC1]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 2H), 1.1 1 - 1.33 (m, 2H), 1.43 - 1.53 (m, 1H), 1.56 - 1.64 (m, 1H ), 1.69 - 1.82 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.63 (d, 2 H), 2.71 - 2.80 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 3.03 - 3.17 (m, 4H), 3.26 - 3.32 (m, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.96 - 4.09 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 7.17 - 7.29 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.67 - 7.85 (m, 8H), 7.97 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 10.01 - 10.19 (m, 1H), 10.47 (br, s, 1H), 15.07 (s, 1H) LC MS (Method 1): R t = 0.58 min; MS (ES Ineg): m / z = 819.4 [MH-HC1] + .
Alternative Herstellung: Alternative production:
Zu einer Lösung aus 7.4 g (8 mmol) 3-[5-(4-{ [(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(tert-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- { 2'-methyl-4'- [( 1 -methylpiperidin-4-yl)carbamoyl] - biphenyl-4-yl jpropanoyl] amino jphenyl)- IH-l ,2, 4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 80 ml Dioxan wurden 30 ml (120 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über 3.5 h bei RT nachgerührt und regelmässig im Ultraschallbad behandelt. Es wurden 2 ml (8 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und dann über 8 h bei RT nachgerührt und regelmässig im Ultraschallbad behandelt. Der Feststoff wurde abgesaugt, mehrfach mit Diethylether nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 7.1 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.76 - 1.02 (m, 2 H), 1.12 - 1.35 (m, 2 H), 1.39 - 1.64 (m, 3 H), 1.67 - 1.93 (m, 4 H), 2.00 (m, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.74 (m, 3 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.03 - 3.18 (m, 3 H), 3.41 - 3.47 (m, 2 H), 3.95 - 4.09 (m, 1 H), 4.62 - 4.83 (m, 1 H), 7.07 - 7.31 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.63 - 7.87 (m, 6 H), 7.98 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 10.12 (br. s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 15.12 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 12): Rt = 1.59 min; MS (ESIpos): m/z = 821.4 [M+H-HC1]+. To a solution of 7.4 g (8 mmol) of 3- [5- (4- {[(2 l r S) -2- {[(ira "Ä-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] - methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- {2'-methyl-4'- [(1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] biphenyl-4-ylpropanoyl] amino-jphenyl) - IH-1, 2, 4- triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid in 80 ml of dioxane was added 30 ml (120 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 3.5 h at RT and treated regularly in an ultrasonic bath. There were 2 ml (8 mmol) 4M hydrogen chloride in dioxane was added and then stirred for 8 h at RT and treated regularly in an ultrasonic bath. The solid was filtered off with suction, washed several times with diethyl ether and dried under high vacuum. There was obtained 7.1 g (99% of theory) of the title compound. Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.76 - 1.02 (m, 2H), 1.12 - 1.35 (m, 2H), 1.39 - 1.64 (m, 3H), 1.67 - 1.93 (m, 4H) , 2.00 (m, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.57 - 2.68 (m, 2H), 2.74 (m, 3H), 2.89 - 3.01 (m , 1H), 3.03 - 3.18 (m, 3H), 3.41 - 3.47 (m, 2H), 3.95 - 4.09 (m, 1H), 4.62 - 4.83 (m, 1H), 7.07 - 7.31 (m , 3H), 7.39 (d, 2H), 7.63-7.87 (m, 6H), 7.98 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 10.12 (br s, 1H), 10.47 (s, 1H), 15.12 (br s, 1H) LC-MS (Method 12): R t = 1.59 min, MS (ESIpos): m / z = 821.4 [ M + H-HC1] + .
Beispiel 101 Example 101
3-[5-(4-{ [(2S)-2-({ [iraM.y-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(4'-{ [4-(dimethyl- amino)cyclohexyl]carbamoyl }-2'-methylbiphenyl-4-yl)propanoyl]amino}phenyl)-l/i-l,2,4-triazol- 3 -yl] -2,2,3 , 3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid 3- [5- (4- {[(2S) -2 - ({[iraM.y-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (4 '- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) propanoyl] amino} phenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 13 mg (13 μηιοΐ) 3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-(4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl] carbamoyl } -2'- methylbiphenyl-4-yl)propanoyl]amino }phenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3, 3-tetrafluor- propansäure in 0.6 ml Dioxan wurden 0.05 ml (0.2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über 16 h bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, mit Acetonitril nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 8 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 13 mg (13 μηιοΐ) of 3- [5- (4- {[(2 l S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4'-{[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoyl] -amino} -phenyl) -l-il, 2,4-triazole -3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid in 0.6 ml of dioxane, 0.05 ml (0.2 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane added. It was stirred for 16 h at RT. The precipitated solid was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 8 mg (63% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.83 - 0.99 (m, 2 H), 1.13 - 1.32 (m, 2 H), 1.36 - 1.51 (m, 3 H), 1.52 - 1.64 (m, 3 H), 1.69 - 1.87 (m, 3 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 2.01 - 2.09 (m, 2 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.24 - 2.29 (m, 1 H), 2.59 - 2.65 (m, 2 H), 2.73 (m, 6 H), 2.88 - 2.99 (m, 2 H), 3.09 - 3.17 (m, 3 H), 3.76 - 3.87 (m, 2 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.76 (m, 6 H), 7.97 (d, 2 H), 8.24 - 8.34 (m, 2 H), 9.89 - 10.01 (m, 1 H), 10.43 - 10.51 (m, 1 H), 15.02 - 15.18 (m, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 849.5 [M+H-HC1]+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.83-0.99 (m, 2H), 1.13-1.32 (m, 2H), 1.36-1.51 (m, 3H), 1.52-1.64 (m , 3H), 1.69 - 1.87 (m, 3H), 1.92 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 2.09 (m, 2H), 2.11 - 2.19 (m, 1H), 2.22 (s, 3 H), 2.24-2.29 (m, 1H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.73 (m, 6H), 2.88-2.99 (m, 2H), 3.09-3.17 (m, 3H) , 3.76 - 3.87 (m, 2H), 4.67 - 4.79 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.76 (m, 6H), 7.97 (d, 2 H), 8.24 - 8.34 (m, 2H), 9.89 - 10.01 (m, 1H), 10.43 - 10.51 (m, 1H), 15.02 - 15.18 (m, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 0.58 min; MS (ESIpos): m / z = 849.5 [M + H-HC1] + .
Beispiel 102 Example 102
4'-{(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-[(7-chlor-2-oxo-2,3-dihydro- 1 ,3-benzoxazol-5-yl)amino] -3-oxopropyl } -/V-cyclobutyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid 4 '- {(2 l of S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3 - [(7-chloro-2-oxo-2,3-dihydro- 1, 3-benzoxazol-5-yl) amino] -3-oxopropyl} - / V -cyclobutyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Suspension aus ieri-Butyl-{ [ira«5-4-({ (2lS')-l-[(7-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5- yl)amino]-3-[4'-(cyclobutylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxopropan-2-yl }carbamoyl)- cyclohexyl]methyl}carbamat (27 mg, 0.036 mmol) in Dioxan (1.5 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.13 ml, 0.53 mmol) versetzt und 8 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/ Acetonitril (ca. 1 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoroessigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 16 mg (65% d. Th.) der Titelverbindung. A suspension of ieri-butyl {[ira «5-4 - ({(2 L S ') - l - [(7-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-5- yl) amino] -3- [4 '- (cyclobutylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate (27 mg, 0.036 mmol) in dioxane (1.5 ml) was added 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.13 ml, 0.53 mmol) and stirred at RT for 8 days. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO / acetonitrile (about 1 ml). The solution was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The The substance obtained was taken up in methanol and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (about 0.05 ml) was added. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried in a high vacuum. 16 mg (65% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO δ =ppm 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 3 H), 1.47 (br. s, 1 H), 1.59 (d, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 5 H), 2.01 - 2.16 (m, 3 H), 2.22 (s, 4 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 4.35 - 4.51 (m, 1 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.34 - 7.39 (m, 3 H), 7.43 (d, 1 H), 7.66 - 7.78 (m, 5 H), 8.22 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 10.31 (s, 1 H), 11.92 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.85 - 1.00 (m, 2H), 1.12 - 1.34 (m, 3H), 1.47 (br.s, 1H), 1.59 (d, 1H), 1.64 - 1.82 (m, 5H), 2.01 - 2.16 (m, 3H), 2.22 (s, 4H), 2.60 - 2.69 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1 H), 4.35 - 4.51 (m, 1H), 4.61 - 4.72 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.34 - 7.39 (m, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.66-7.78 (m, 5H), 8.22 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 10.31 (s, 1H), 11.92 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIneg): m/z = 656 [M-H-HC1]\ Beispiel 103 LC-MS (Method 1): R t = 0.80 min; MS (ES Ineg): m / z = 656 [MH-HC1] \ Example 103
3-[5-(4-{ [2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{4'-[(ira«Ä-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl }propanoyl]amino}phenyl)- triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid (Enantiomerengemisch) 3- [5- (4- {[2 - ({[ira_A-4- (Aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {4 '- [(ira_A-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] - 2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride (mixture of enantiomers)
Zu einer Lösung aus 7 g (6.8 mol) 3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 - { 4'- [(trans-4- { [feri-butyl(dimethyl) silyl] oxy } cyclohexyl) - carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]amino }phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3- tetrafluorpropansäure in 215 ml Dioxan wurden 17 ml (68 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde über 7 h bei RT teilweise im Ultraschallbad nachgerührt. Es wurden 8.5 ml (34 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und 18 h bei RT gerührt. Es wurden 200 ml Acetonitril zugegeben und der ausgefallene Feststoff abgesaugt. Es wurde mit Acetonitril und Diethylether nachgewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 6 g (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 7 g (6.8 mol) of 3- [5- (4- {[(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methy 1 } cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3 - {4'- [(trans-4- {[ferric butyl (dimethyl) silyl] oxy} cyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid in 215 ml of dioxane was added 17 ml (68 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 7 h at RT partially in an ultrasonic bath. 8.5 ml (34 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane were added and the mixture was stirred at RT for 18 h. There were 200 ml Acetonitrile was added and the precipitated solid filtered off with suction. It was washed with acetonitrile and diethyl ether and dried under high vacuum. 6 g (98% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.82 - 0.99 (m, 2 H), 1.13 - 1.30 (m, 4 H), 1.30 - 1.52 (m, 3 H), 1.53 - 1.61 (m, 1 H), 1.69 - 1.90 (m, 7 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.10 - 3.17 (m, 1 H), 3.66 - 3.79 (m, 1 H), 4.64 - 4.82 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.66 - 7.84 (m, 7 H), 7.97 (d, 2 H), 8.13 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 10.50 (s, 1 H), 15.13 (br. s, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.82 - 0.99 (m, 2H), 1.13-1.30 (m, 4H), 1.30 - 1.52 (m, 3H), 1.53 - 1.61 (m, 1H) , 1.69 - 1.90 (m, 7H), 2.09 - 2.18 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.58 - 2.68 (m, 2H), 2.91 - 3.01 (m, 1H), 3.10 3.17 (m, 1H), 3.66-3.79 (m, 1H), 4.64-4.82 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (d, 2 H), 7.66-7.84 (m, 7H), 7.97 (d, 2H), 8.13 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.50 (s, 1H), 15.13 (br , 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 822.2 [M+H-HC1]+. Beispiel 104 LC-MS (Method 1): R t = 0.67 min; MS (ESIpos): m / z = 822.2 [M + H-HC1] + . Example 104
3-[5-(4-{ [(25)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{4'-[(ira«>y-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl Jpropanoyl] amino }phenyl)-4/i- 1 ,2,4- triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid (Enantiomer 1) 3- [5- (4- {[(25) -2 - ({[ira-Ä4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {4 '- [(ira "> y-4-) hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl] -propanoyl] amino} phenyl) -4: 1-1,4,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride (enantiomer 1)
3-[5-(4-{ [(2S)-2-({ [ira«>y-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{4'-[(iraM>y-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl jpropanoyl] amino }phenyl)-4/i- 1 ,2,4- triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (Enantiomer 1) (610 mg, 0.74 mmol) wurden mit 2 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan 15 min bei RT verrührt. Anschließend wurde die Mischung vollständig eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 636 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Chirale analytische HPLC: Rt = 8.23 min; >97% ee. 3- [5- (4- {[(2S) -2 - ({[ira "> y-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {4 '- [(IRAM> y-4- hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoyl] amino} phenyl) -4 / i-1, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid (enantiomer 1) (610 mg, 0.74 mmol) were stirred with 2 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane at RT for 15 min. The mixture was then completely concentrated and the residue was dried under high vacuum. 636 mg (99% of theory) of the title compound were obtained. Chiral analytical HPLC: R t = 8.23 min; > 97% ee.
Spezifische Drehung: [a] = 46.9° (c = 0.420 g/100 ml, Methanol, 20°C, 589 nm). Specific rotation: [a] = 46.9 ° (c = 0.420 g / 100 ml, methanol, 20 ° C, 589 nm).
Analytik: Säule: Daicel Chiralpak ID 5 μιη 20 mm x 250 mm; Eluent: 65% iso-Hexan, 35% Ethanol + 5 g/L (-)-Camphersulfonsäure; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 260 nm. Beispiel 105 Analysis: Column: Daicel Chiralpak ID 5 μιη 20 mm x 250 mm; Eluent: 65% iso-hexane, 35% ethanol + 5 g / L (-) - camphorsulfonic acid; Flow: 1 ml / min; UV detection: 260 nm. Example 105
3-[5-(4-{ [(2R)-2-({ [ira«1y-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{4'-[(ira«>y-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]amino}phenyl)-4/i-l,2,4- triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (Enantiomer 2) 3- [5- (4- {[(2R) -2 - ({[ira «1 y-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {4 '- [(ira"> y-4 - hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid (enantiomer 2)
Γη Analogie zur Synthese von Beispiel 169 unter Verwendung von Methyl-3-[5-(4-{ [(2R)-2- { [(trans-4-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]-amino}-3-{4'-[(trans-4- { [tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy}cyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]- amino}phenyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat (Enantiomer 2) (32 mg, 0.03 mmol) wurden 15 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Chirale analytische HPLC: Rt = 7.21 min; >97% ee. Analogη Analogous to the synthesis of Example 169 using methyl 3- [5- (4- {[(2R) -2- {[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3- {4 '- [(trans-4- {[tert -butyl (dimethyl) silyl] oxy} cyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoyl] -amino} phenyl) - 4H-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate (enantiomer 2) (32 mg, 0.03 mmol) gave 15 mg (54% of theory) of the title compound. Chiral analytical HPLC: R t = 7.21 min; > 97% ee.
Spezifische Drehung: [a] = - 54.9° (c = 0.241 g /100 ml, DMSO, 20°C, 589 nm). Specific rotation: [a] = -54.9 ° (c = 0.241 g / 100 ml, DMSO, 20 ° C, 589 nm).
Analytik: Säule: Daicel Chiralpak ID 5 μιη 20 mm x 250 mm; Eluent: 65% iso-Hexan, 35% Ethanol + 5 g/L (-)-Camphersulfonsäure; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 260 nm. Beispiel 106 Analysis: Column: Daicel Chiralpak ID 5 μιη 20 mm x 250 mm; Eluent: 65% iso-hexane, 35% ethanol + 5 g / L (-) - camphorsulfonic acid; Flow: 1 ml / min; UV detection: 260 nm. Example 106
3-[5-(4-{ [(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(4'-{ [(3R,5S)-5- (hydroxymethyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)propanoyl]amino } - phenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid 3- [5- (4- {[(2S) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (4 '- {[(3R, 5S) -5 - (hydroxymethyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) propanoyl] amino} phenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2, 2,3,3-tetrafluoropropane acid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 20 mg (21 μηιοΐ) 3-[5-(4-{ [(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-(4'-{ [(3R,5lS')-5-(hydroxymethyl)-2- oxopyrrolidin-3-yl]carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)propanoyl]amino}phenyl)-l/i-l,2,4-triazol- 3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 0.72 ml Dioxan wurden 27 μΐ (107 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der erhaltene Feststoff am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 19 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 20 mg (21 μηιοΐ) of 3- [5- (4- {[(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl ) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[(3R, 5 l S') - 5- (hydroxymethyl) -2-oxopyrrolidin-3-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoyl ] amino} phenyl) -l / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid in 0.72 ml of dioxane were added 27 μΐ (107 μηιοΐ) 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. The solvent was removed and the resulting solid dried under high vacuum. 19 mg (97% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.78 - 1.03 (m, 2 H), 1.10 - 1.36 (m, 3 H), 1.40 - 1.65 (m, 2 H), 1.68 - 1.84 (m, 3 H), 2.01 - 2.28 (m, 6 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.88 - 2.98 (m, 1 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 H), 3.39 (d, 2 H), 4.57 - 4.70 (m, 1 H), 4.71 - 4.85 (m, 1 H), 7.28 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.67 - 7.83 (m, 6 H), 7.85 - 7.93 (m, 2 H), 7.98 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.86 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 15.15 (br. s, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.78 - 1.03 (m, 2H), 1.10 - 1.36 (m, 3H), 1.40 - 1.65 (m, 2H), 1.68 - 1.84 (m , 3H), 2.01-2.28 (m, 6H), 2.59-2.69 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 1H), 3.39 (d, 2 H), 4.57-4.70 (m, 1H), 4.71-4.85 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.67-7.83 (m, 6H), 7.85 - 7.93 (m, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 10.49 (s, 1H), 15.15 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIpos): m/z = 837,6 [M+H-HC1]+. Beispiel 107 LC-MS (Method 1): R t = 0.61 min; MS (ESIpos): m / z = 837.6 [M + H-HC1] + . Example 107
3-[5-(4-{ [(25)-2-( { [ira«i-4-(Arninomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{4'-[(3,3- dimethylpiperidin-4-yl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl }propanoyl]amino jphenyl) 3- [5- (4- {[(25) -2- ({[ira14- (Arninomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {4 '- [(3,3-dimethylpiperidine-4 -yl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoyl] amino jphenyl)
triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 52 mg (50 μηιοΐ) 3-[5-(4-{ [(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri-To a solution of 52 mg (50 μηιοΐ) 3- [5- (4- {[(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(ferric
Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-(4'-{ [l-(ieri-butoxycarbonyl)-3,3- dimethylpiperidin-4-yl]carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4-yl)propanoyl]amino}phenyl)-4/i-l,2,4- triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 1 ml Dioxan wurden 189 μΐ (76 μηιοΐ) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 43 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (4 '- {[1- (ieri-butoxycarbonyl) -3,3-dimethylpiperidin-4-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl ) Propanoyl] amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid in 1 ml of dioxane were added 189 μΐ (76 μηιοΐ) 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. Acetonitrile was added and the resulting solid filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 43 mg (94% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.84 - 0.99 (m, 5 H), 1.06 (s, 3 H), 1.15 - 1.33 (m, 2 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 1.89 - 2.02 (m, 1 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.56 - 2.71 (m, 3 H), 2.83 - 3.02 (m, 3 H), 3.04 - 3.20 (m, 1 H), 3.25 (m, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 1 H), 4.64 - 4.82 (m, 1 H), 7.15 - 7.32 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.63 - 7.93 (m, 6 H), 7.99 (d, 2 H), 8.17 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.57 (br. s, 1 H), 9.12 (br. s, 1 H), 10.55 (br. s., 1 H), 15.22 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.84-0.99 (m, 5H), 1.06 (s, 3H), 1.15-1.33 (m, 2H), 1.40-1.63 (m, 2H), 1.74 (m, 3H), 1.89 - 2.02 (m, 1H), 2.11 - 2.18 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.56 - 2.71 (m, 3H), 2.83 - 3.02 (m , 3H), 3.04 - 3.20 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 4.08 - 4.20 (m, 1H), 4.64 - 4.82 (m, 1H), 7.15 - 7.32 (m, 3 H), 7.41 (d, 2H), 7.63-7.93 (m, 6H), 7.99 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.57 (br , 1 H), 9.12 (brs s, 1 H), 10.55 (brs s., 1 H), 15.22 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 835,5 [M+H-HC1] Beispiel 108 LC-MS (Method 1): R t = 0.59 min; MS (ESIpos): m / z = 835.5 [M + H-HC1] Example 108
3-[5-(4-{ [(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Arninomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(2'-methyl-4'-{ [(1- methylpiperidin-4-yl)methyl]carbamoyl}biphenyl-4-yl)propanoyl]amino }phenyl)-4/i- 3-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid 3- [5- (4- {[(2S) -2 - ({[ira-Ä4- (Arninomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (2'-methyl-4 '- {[(1 - methylpiperidin-4-yl) methyl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) propanoyl] amino} phenyl) -4 / i-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 63 mg (67 μηιοΐ) 3-[5-(4-{ [(2^-2- { [(ίΓα«5-4- { [(ίβΓί- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(2'-methyl-4'-{ [(l-methylpiperidin-To a solution of 63 mg (67 μηιοΐ) of 3- [5- (4- {[(2 ^ -2- {[(ίΓα5-4- {[(β-β-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (2'-methyl-4 '- {[(1-methylpiperidine)
4-yl)methyl]carbamoyl}biphenyl-4-yl)propanoyl]amino }phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3- tetrafluorpropansäure in 1 ml Dioxan wurden 252 μΐ (1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 31 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 4-yl) methyl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) propanoyl] amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid in 1 ml of dioxane 252 μΐ (1 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane was added. It was stirred for 18 h at RT. Acetonitrile was added and the resulting solid filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 31 mg (51% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.81 - 1.02 (m, 2 H), 1.07 - 1.34 (m, 2 H), 1.45 (m, 4 H), 1.64 - 1.90 (m, 6 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 2.71 (d, 2 H), 2.81 - 3.02 (m, 3 H), 3.07 - 3.23 (m, 4 H), 3.39 (d, 3 H), 4.67 - 4.84 (m, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.65 - 7.90 (m, 6 H), 7.98 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.50 - 8.66 (m, 1 H), 9.92 (br. s, 1 H), 10.51 (br. s., 1 H), 15.18 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.81 - 1.02 (m, 2H), 1.07 - 1.34 (m, 2H), 1.45 (m, 4H), 1.64 - 1.90 (m, 6 H), 2.12 - 2.19 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.59 - 2.67 (m, 2H), 2.71 (d, 2H), 2.81 - 3.02 (m, 3H), 3.07 - 3.23 (m, 4H), 3.39 (d, 3H), 4.67 - 4.84 (m, 1H), 7.17 - 7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.65 - 7.90 ( m, 6H), 7.98 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.50-8.66 (m, 1H), 9.92 (br s, 1H), 10.51 (br, s, 1H) H), 15.18 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 835.5 [M+H-HC1]+. Beispiel 109 LC-MS (Method 1): R t = 0.57 min; MS (ESIpos): m / z = 835.5 [M + H-HC1] + . Example 109
4'-[(2S)-2-({ [ira«>y-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-({4-[3-(l, 1,2,2- tetrafluor-3-hydroxypropyl)- IH- 1 ,2,4-triazol-5-yl]phenyl } amino)propyl] -2-methyl-Ar-( 1 - methylpiperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4 '- [(2S) -2 - ({[ira "> y-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3 - ({4- [3- (l, 1,2, 2- tetrafluoro-3-hydroxypropyl) - IH- 1, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) propyl] -2-methyl-A r - (1 - methylpiperidin-4-yl) biphenyl-4- carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 55.8 mg (62 μηιοΐ) ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2S)-3-{2'-methyl-4'-[(l- methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 -( { 4-[3-( 1 , 1 ,2,2-tetrafluor-3- hydroxypropyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)- methyl]carbamat in 2 ml Dioxan wurden 154 μΐ (0.62 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 46 mg (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 55.8 mg (62 μηιοΐ) of ieri-butyl - [(ira «.y-4- {[(2S) -3- {2'-methyl-4 '- [(1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} -1-oxo-1 - ({4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoro-3-hydroxypropyl) -1 / l, 2,4-triazole-5 yl] phenyl} amino) propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of dioxane was added 154 μM (0.62 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. Acetonitrile was added and the resulting solid filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. There were obtained 46 mg (78% of theory) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.78 - 1.02 (m, 2 H), 1.1 1 - 1.37 (m, 2 H), 1.42 - 1.63 (m, 2 H), 1.74 (m, 3 H), 1.85 - 2.05 (m, 4 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 2.73 (m, 3 H), 2.89 - 3.19 (m, 4 H), 3.43 (m, 2 H), 4.03 (m, 3 H), 4.66 - 4.80 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.71 - 7.90 (m, 7 H), 8.00 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.52 (d, 1 H), 10.29 (br. s, 1 H), 10.51 (br. s., 1 H), 15.11 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.78 - 1.02 (m, 2H), 1.1 1 - 1.37 (m, 2H), 1.42 - 1.63 (m, 2H), 1.74 (m , 3H), 1.85-2.05 (m, 4H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.73 (m, 3H), 2.89 - 3.19 (m, 4H), 3.43 (m, 2H), 4.03 (m, 3H), 4.66 - 4.80 (m, 1H), 7.20 - 7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 2 H), 7.71-7.90 (m, 7H), 8.00 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 10.29 (brs s, 1H), 10.51 (br s., 1 H), 15.11 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 805.2 [M-H-HC1]\ Beispiel 110 LC-MS (Method 1): R t = 0.59 min; MS (ES Ineg): m / z = 805.2 [MH-HC1] \ Example 110
4'-[(2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3-( { 4- [3-( 1 , 1 ,2,2- tetrafluor-3-hydroxypropyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)propyl]-Ai-(iraMÄ-4- hydroxycyclohexyl)-2-methylbiphenyl-4-carboxarnid-Hydrochlorid 4 '- [(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- ({4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoro -3-hydroxypropyl) -l / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) propyl] -A i - (iraMÄ-4- hydroxycyclohexyl) -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 57.9 mg (64 μηιοΐ) tert-Butyl-[(trans-4-{ [(2S)-3-{4'-[(trans-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 -( { 4- [3-( 1 , 1 ,2,2-tetrafluor-3- hydroxypropyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)propan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)- methyl]carbamat in 2 ml Dioxan wurden 159 μΐ (0.64 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde nochmals mit 2 ml Dioxan und 159 μΐ (0.64 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 31 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 57.9 mg (64 μηιοΐ) of tert-butyl - [(trans-4- {[(2S) -3- {4 '- [(trans-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4- yl} - 1 -oxo-1 - ({4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoro-3-hydroxypropyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) Propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of dioxane was added 159 μΐ (0.64 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. Acetonitrile was added and the resulting solid filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. The residue was again treated with 2 ml of dioxane and 159 μΐ (0.64 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. Acetonitrile was added and the resulting solid filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 31 mg (55% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.79 - 1.02 (m, 2 H), 1.10 - 1.62 (m, 9 H), 1.66 - 1.90 (m, 7 H), 2.08 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 3.08 - 3.19 (m, 1 H), 3.32 - 3.45 (m, 1 H), 3.67 - 3.79 (m, 1 H), 4.03 (t, 2 H), 4.66 - 4.82 (m, 1 H), 7.14 - 7.30 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.65 - 7.87 (m, 7 H), 7.99 (d, 2 H), 8.14 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 10.49 (br. s., 1 H), 15.07 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.79-1.02 (m, 2H), 1.10-1.62 (m, 9H), 1.66-1.90 (m, 7H), 2.08-2.29 (m , 1H), 2.22 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.88 - 3.00 (m, 1H), 3.08 - 3.19 (m, 1H), 3.32 - 3.45 (m, 1H) , 3.67 - 3.79 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 4.66 - 4.82 (m, 1H), 7.14 - 7.30 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.65 - 7.87 (m, 7H), 7.99 (d, 2H), 8.14 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 10.49 (br, s, 1H), 15.07 (br, s, 1H ).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.70 min; MS (ESIpos): m/z = 808.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 111 LC-MS (Method 1): R t = 0.70 min; MS (ESIpos): m / z = 808.4 [M + H-HC1] + . Example 111
3-[3-(4-{ [(2S)-2-({ [ira -4-(Arninomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(3'-fluor-4'-{ [(3R)-2- oxopiperidin-3-yl]carbamoyl }biphenyl-4-yl)propanoyl]amino Jphenyl)- IH-l ,2,4-triazol-5-yl] - 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid 3- [3- (4- {[(2S) -2 - ({[ira -4- (Arninomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (3'-fluoro-4 '- {[(3R) - 2-oxopiperidin-3-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -propanoyl] -amino-jphenyl) -H-l, 2,4-triazol-5-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 52 mg (56 μηιοΐ) 3-[3-(4-{ [(2lS,)-2-{ [(ira«.y-4-{ [(feri- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-(3'-fluor-4'-{ [(3R)-2-oxopiperidin-To a solution of 52 mg (56 μηιοΐ) of 3- [3- (4- {[(2 L S , ) -2- {[(ira-.y-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (3'-fluoro-4 '- {[(3R) -2-oxopiperidine]
3-yl]carbamoyl }biphenyl-4-yl)propanoyl]amino jphenyl)- lH-l,2,4-tri azol-5-yl]-2,2, 3,3- tetrafluorpropansäure in 2 ml Dioxan wurden 70 μΐ (0,28 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 50 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 3-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -propanoyl] -amino-jphenyl) -1H-l, 2,4-triazole-5-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid in 2 ml of dioxane became 70 μΐ (0.28 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. The solvent was removed and the residue was dried under high vacuum. 50 mg (99% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.76 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.33 (m, 3 H), 1.39 - 1.51 (m, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.67 - 1.90 (m, 6 H), 2.05 - 2.22 (m, 2 H), 2.59 - 2.77 (m, 3 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 2 H), 4.25 - 4.40 (m, 1 H), 4.65 - 4.77 (m, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.56 - 7.86 (m, 10 H), 7.97 (d, 2 H), 8.21 (d, 1 H), 8.35 (d, 1 H), 10.49 (s, 1 H), 15.01 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.76-1.00 (m, 2H), 1.10-1.33 (m, 3H), 1.39-1.51 (m, 1H), 1.55-1.64 ( m, 1H), 1.67-1.90 (m, 6H), 2.05-2.22 (m, 2H), 2.59-2.77 (m, 3H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.08-3.22 ( m, 2H), 4.25-4.40 (m, 1H), 4.65-4.77 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.56-7.86 (m, 10H), 7.97 (d, 2H ), 8.21 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 10.49 (s, 1H), 15.01 (br. S, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 825.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 112 LC-MS (Method 1): R t = 0.67 min; MS (ESIpos): m / z = 825.4 [M + H-HC1] + . Example 112
3-[3-(4-{ [(25)-2-({ [ira«Ä-4-(Arrünomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{3'-fluor^ 3- [3- (4- {[(25) -2 - ({[ira-Ä4- (arnomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {3'-fluoro ^
hydroxycyclohexyl)carbamoyl]biphenyl-4-yl}propanoyl]amin^ hydroxycyclohexyl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} propanoyl] amino ^
2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid  2,2,3,3-tetrafluoropropane acid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 17 mg (18 μηιοΐ) 3-[3-(4-{ [(2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-{3'-fluor-4'-[(ira«Ä-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyl]biphenyl-4-yl}propanoyl]amino}phenyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 1 ml Dioxan wurden 23 μΐ (0.09 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Es wurde nochmals 23 μΐ (0.09 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben und 3 h bei RT nachgerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 16 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 17 mg (18 μηιοΐ) 3- [3- (4- {[(2, S , ) -2- {[(iraM > y-4- {[(ferric-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl ) carbonyl] amino} -3- {3'-fluoro-4 '- [(1α-α-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) -1 / 2, 2,4- triazol-5-yl] - 2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid in 1 ml of dioxane was added 23 μΐ (0.09 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. It was again 23 μΐ (0.09 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane was added and stirred for 3 h at RT. The solvent was removed and the residue was dried under high vacuum. 16 mg (99% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.74 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.51 (m, 8 H), 1.55 - 1.66 (m, 1 H), 1.68 - 1.90 (m, 6 H), 2.07 - 2.21 (m, 1 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.07 - 3.17 (m, 1 H), 3.63 - 3.76 (m, 2 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.69 (m, 7 H), 7.79 (d, 2 H), 7.96 (d, 2 H), 8.09 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 10.48 (s, 1 H), 15.03 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.74-1.00 (m, 2H), 1.11-1.51 (m, 8H), 1.55-1.66 (m, 1H), 1.68-1.90 ( m, 6H), 2.07-2.21 (m, 1H), 2.58-2.69 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H), 3.63-3.76 ( m, 2H), 4.67-4.78 (m, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.69 (m, 7H), 7.79 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.09 ( d, 1H), 8.21 (d, 1H), 10.48 (s, 1H), 15.03 (brs s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min; MS (ESIpos): m/z = 826.5 [M+H-HC1]+. Beispiel 113 LC-MS (Method 1): R t = 0.67 min; MS (ESIpos): m / z = 826.5 [M + H-HC1] + . Example 113
3-[5-(4-{ [(2S)-2-({ [iraws-4-(Aniinomethyl)cyc^^ 3- [5- (4- {[(2S) -2 - ({[iraws-4- (aniinomethyl) cyc]
methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-y^ methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] biphenyl-4-y ^
2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid  2,2,3,3-tetrafluoropropane acid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 23 mg (24 μηιοΐ) 3-[5-(4-{ [(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 - { 2'-methyl-4'- [methy 1( 1 - methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl }propanoyl]amino }phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 2 ml Dioxan wurden 92 μΐ (0.37 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 23 mg (98% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 23 mg (24 μηιοΐ) of 3- [5- (4- {[(2S) -2- {[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3 - {2'-methyl-4'-methyl-1 (1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazole 3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid in 2 ml of dioxane was added 92 μM (0.37 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. Acetonitrile was added and the resulting solid filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 23 mg (98% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 0.76 - 1.03 (m, 2 H), 1.10 - 1.32 (m, 3 H), 1.39 - 1.52 (m, 1 H), 1.55 - 1.62 (m, 1 H), 1.68 - 1.93 (m, 5 H), 2.06 - 2.19 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.59 - 2.76 (m, 5 H), 2.81 (s, 3 H), 2.90 - 3.00 (m, 2 H), 3.07 - 3.17 (m, 2 H), 3.41 - 3.54 (m, 3 H), 4.66 - 4.81 (m, 1 H), 7.13 - 7.34 (m, 5 H), 7.39 (d, 2 H), 7.67 - 7.82 (m, 5 H), 7.97 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 10.11 (br. s, 1 H), 10.47 (s, 1 H), 15.12 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 0.76 - 1.03 (m, 2H), 1.10 - 1.32 (m, 3H), 1.39 - 1.52 (m, 1H), 1.55 - 1.62 ( m, 1H), 1.68 - 1.93 (m, 5H), 2.06 - 2.19 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.59 - 2.76 (m, 5H), 2.81 (s, 3H ), 2.90 - 3.00 (m, 2H), 3.07 - 3.17 (m, 2H), 3.41 - 3.54 (m, 3H), 4.66 - 4.81 (m, 1H), 7.13 - 7.34 (m, 5H ), 7.39 (d, 2H), 7.67 - 7.82 (m, 5H), 7.97 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 10.11 (br, s, 1H), 10.47 (s, 1 H), 15.12 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 835.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 114 LC-MS (Method 1): R t = 0.54 min; MS (ESIpos): m / z = 835.4 [M + H-HC1] + . Example 114
3- { 5- [4-( { (2S)-2-( { [trans-A-( Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [4'-( { 2-[4- (dimethylamino)piperidin- 1 -yl] -2-oxoethyl } carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl } - amino)phenyl] -4H- l,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid 3- {5- [4- ({(2S) -2- ({[trans-A- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [4 '- ({2- [4- (dimethylamino) piperidine - 1 -yl] -2-oxoethyl} carbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoyl} - amino) phenyl] -4H-l, 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3 , 3-tetrafluoropropane acid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 67 mg (67 μηιοΐ) 3-{5-[4-({ (2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- Butoxycarbonyl)amino] methy 1 } cyclohexyl)carbony 1] amino } -3 - [4'-( { 2- [4-(dimethylamino) - piperidin- 1 -yl] -2-oxoethyl } carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl } amino)phenyl] -4H- l,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 1 ml Dioxan wurden 252 μΐ (1 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 64 mg (91 % d. Th.) der Titel Verbindung erhalten. To a solution of 67 mg (67 μηιοΐ) 3- {5- [4 - ({(2S) -2- {[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3 - [4 '- ({2- [4- (dimethylamino) piperidin-1-yl] -2-oxoethyl} carbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoyl} amino) phenyl] - 4H-l, 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid in 1 ml of dioxane were added 252 μΐ (1 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. Acetonitrile was added and the resulting solid filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 64 mg (91% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = ppm 0.86 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.38 (m, 2 H), 1.41 - 1.53 (m, 1 H), 1.60 (s, 3 H), 1.70 - 1.83 (m, 3 H), 2.01 - 2.20 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.64 (m, 2 H), 2.72 (d, 6 H), 2.91 - 3.18 (m, 4 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 4.04 - 4.25 (m, 4 H), 4.42 - 4.57 (m, 2 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.28 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.80 (m, 7 H), 7.98 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 8.54 (t, 1 H), 10.38 - 10.61 (m, 2 H), 15.01 - 15.23 (m, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 892.6 [M+H-HC1]+. Beispiel 115 : H NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = ppm 0.86 - 1.01 (m, 2H), 1.12 - 1.38 (m, 2H), 1.41 - 1.53 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.70 - 1.83 (m, 3H), 2.01 - 2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 2.72 (d, 6H), 2.91 - 3.18 (m, 4H), 3.34 - 3.43 (m, 1H), 4.04 - 4.25 (m, 4H), 4.42 - 4.57 (m, 2H), 4.69 - 4.81 (m, 1H), 7.28 ( m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.80 (m, 7H), 7.98 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 10.38 - 10.61 ( m, 2H), 15.01 - 15.23 (m, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 0.57 min; MS (ESIpos): m / z = 892.6 [M + H-HC1] + . Example 115
3- { 5- [4-( { (2S)-2-( { [trans-A-( Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [2'-methyl-4'- (octahydrocyclopenta[b]pyrrol-4-ylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]propanoyl}amino)phenyl]-4/i-l,2,4- triazol-3-yl }-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid 3- {5- [4- ({(2S) -2- ({[trans-A- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [2'-methyl-4'- (octahydrocyclopenta [b] pyrrole 4-ylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] propanoyl} amino) phenyl] -4 / il, 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 26 mg (26 μηιοΐ) 3-{5-[4-({ (2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]- carbonyl}amino)-3-[2'-methyl-4'-(octahydrocyclopenta[b]pyrrol-4-ylcarbamoyl)biphenyl-4- yl]propanoyl }amino)phenyl]-4/i-l,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 1 ml Dioxan wurden 96 μΐ (0.38 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 24 mg (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 26 mg (26 μηιοΐ) of 3- {5- [4 - ({(2 l S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3 - [2'-methyl-4 '- (octahydrocyclopenta [b] pyrrol-4-ylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] -propanoyl-amino) -phenyl-4-yl, 2,4-triazol-3-yl} -2 , 2,3,3-Tetrafluoropropanoic acid in 1 ml of dioxane were added 96 μΐ (0.38 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. Acetonitrile was added and the resulting solid filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 24 mg (99% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = ppm 0.79 - 1.02 (m, 2 H), 1.12 - 1.32 (m, 3 H), 1.41 - 1.54 (m, 1 H), 1.76 (m, 9 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.70 - 2.81 (m, 1 H), 2.91 - 3.19 (m, 4 H), 3.97 - 4.11 (m, 1 H), 4.16 - 4.32 (m, 1 H), 4.68 - 4.83 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.78 (m, 6 H), 7.97 (d, 2 H), 8.25 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.84 (br. s, 1 H), 9.19 (br. s, 1 H), 10.44 (s, 1 H), 14.98 - 15.19 (m, 1 H). : H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = ppm 0.79 - 1.02 (m, 2H), 1.12 - 1.32 (m, 3H), 1.41 - 1.54 (m, 1H), 1.76 (m, 9H), 2.09 - 2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.70 - 2.81 (m, 1H), 2.91 - 3.19 (m, 4H ), 3.97 - 4.11 (m, 1H), 4.16 - 4.32 (m, 1H), 4.68 - 4.83 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.78 ( m, 6H), 7.97 (d, 2H), 8.25 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.84 (br, s, 1H), 9.19 (br, s, 1H), 10.44 (s, 1H), 14.98 - 15.19 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIpos): m/z = 833.3 [M+H-HC1]+. Beispiel 116 LC-MS (Method 1): R t = 0.59 min; MS (ESIpos): m / z = 833.3 [M + H-HC1] + . Example 116
3- { 5- [4-( { (2S)-2-( { [trans-A-( Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [4'- (isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)phenyl] -4/i-l,2,4-triazol-3-yl}- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid 3- {5- [4- ({(2S) -2- ({[trans-A- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [4'- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4- yl] propanoyl} amino) phenyl] -4 / il, 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 23 mg (26 μηιοΐ) 3-{5-[4-({ (2S)-2-{ [(iraws-4-{ [(ier^Butoxycarbonyl)- amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] amino } -3- [4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4- yl]propanoyl }amino)phenyl]-4/i-l,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 1 ml Dioxan wurden 99 μΐ (0.48 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 21 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 23 mg (26 μηιοΐ) 3- {5- [4 - ({(2S) -2- {[(iraws-4- {[(ier ^ butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino } -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -propanoyl} -amino) -phenyl] -4 / il, 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3 -tetrafluoropropanoic acid in 1 ml of dioxane was added 99 μΐ (0.48 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. The resulting solid was filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 21 mg (81% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.75 - 1.02 (m, 2 H), 1.17 (d, 6 H), 1.22 - 1.33 (m, 1 H), 1.40 - 1.61 (m, 2 H), 1.65 - 1.84 (m, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.75 - 2.81 (m, 1 H), 2.90 - 3.01 (m, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 1 H), 3.36 (d, 1 H), 4.04 - 4.16 (m, 1 H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 7.26 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.64 - 7.83 (m, 7 H), 7.97 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 10.51 (br. s, 1 H), 15.16 (br. s, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.75 - 1.02 (m, 2H), 1.17 (d, 6H), 1.22 - 1.33 (m, 1H), 1.40 - 1.61 (m, 2 H), 1.65 - 1.84 (m, 3H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.60 - 2.68 (m, 2H), 2.75 - 2.81 (m, 1H) , 2.90 - 3.01 (m, 1H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 3.36 (d, 1H), 4.04 - 4.16 (m, 1H), 4.71 - 4.80 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.64-7.83 (m, 7H), 7.97 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 10.51 (brs s, 1 H), 15.16 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 766.4 [M+H-HC1]+. Beispiel 117 LC-MS (Method 1): R t = 0.73 min; MS (ESIpos): m / z = 766.4 [M + H-HC1] + . Example 117
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)cyd^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyd]
yl)phenyl]amino}propyl]-2,6-dimethoxy-Ar-(l-methylpiperidin-4-yl)bipheny yl) phenyl] amino} propyl] -2,6-dimethoxy-A r - (l-methylpiperidin-4-yl) biphenyl
Hydrochlorid hydrochloride
ier^Butyl-[(iraws-4-{ [(2^-3-{2^6'-dimemo Butyl - [(iraws-4- {[(2 ^ -3- {2 ^ 6'-dimemo
yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] - carbamat (60 mg, 0.07 mmol) wurde in 1.0 ml Dioxan vorgelegt, mit 0.36 ml (1.46 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und die Mischung bei RT 1 h gerührt sowie über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, anschließend mit 1.0 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und bei RT 1 h nachgerührt sowie über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit Dioxan verdünnt, der vorhandene Feststoff abfiltriert und dreimal mit Diethylether gewaschen. Der Rückstand wurde im Hockvakuum getrocknet. Es wurden 49 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. :H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 10.52 (br. s., 1H), 10.35-10.22 (m, 1H), 8.60-8.51 (m, 1H), 8.31-8.22 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.88-7.72 (m, 4H), 7.31 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.12-3.98 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.17-3.03 (m, 3H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.80- 2.60 (m, 5H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.09-1.84 (m, 4H), 1.83-1.69 (m, 3H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.56- 1.42 (m, 1H), 1.35-1.17 (m, 2H), 1.02-0.85 (m, 2H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.52 min; MS (ESIpos): m/z = 724 [M+H-HC1]+. Beispiel 118 yl} - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate (60mg, 0.07mmol) submitted in 1.0 ml of dioxane, mixed with 0.36 ml (1.46 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane and the mixture was stirred at RT for 1 h and allowed to stand overnight. The reaction mixture was concentrated, then treated with 1.0 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred at RT for 1 h and left to stand overnight. The reaction mixture was diluted with dioxane, the resulting solid filtered off and washed three times with diethyl ether. The residue was dried under high vacuum. 49 mg (81% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 10.52 (br.s., 1H), 10.35-10.22 (m, 1H), 8.60-8.51 (m, 1H), 8.31-8.22 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.88-7.72 (m, 4H), 7.31 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.12 (d, 2H), 4.78-4.68 (m, 1H), 4.12 -3.98 (m, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.17-3.03 (m, 3H), 2.99-2.86 (m, 1H), 2.80- 2.60 (m, 5H), 2.23-2.10 (m, 1H) , 2.09-1.84 (m, 4H), 1.83-1.69 (m, 3H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.56- 1.42 (m, 1H), 1.35-1.17 (m, 2H), 1.02-0.85 ( m, 2H). LC-MS (method 1): R t = 0.52 min; MS (ESIpos): m / z = 724 [M + H-HC1] + . Example 118
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5 yl)phenyl]amino }propyl]-3,5-difluor-Ar-(l-methylpiperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxami 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] -3,5-difluoro-A r - (l-methylpiperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxami
Hydrochlorid  hydrochloride
ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-(2/i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -3 ,5 -difluorbiphenyl-4- yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat (42 mg, 0.05 mmol) wurde in 0.5 ml Dioxan vorgelegt, mit 0.48 ml (1.91 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und die Mischung bei RT 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dioxan verdünnt, der vorhandene Feststoff ab filtriert, dreimal mit Diethylether gewaschen und im Hockvakuum getrocknet. Es wurden 30 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -3, 5 -difluorobiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate (42 mg, 0.05 mmol) was initially charged in 0.5 ml of dioxane, mixed with 0.48 ml (1.91 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane and the mixture was stirred at RT for 1 h. The reaction mixture was diluted with dioxane, the solid present was filtered off, washed three times with diethyl ether and dried under high vacuum. There were obtained 30 mg (75% of theory) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 10.57 (br. s., 1H), 8.91 (d, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.69- 8.59 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.87-7.70 (m, 8H), 7.54 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.32-1.14 (m, 2H), 0.98-0.85 (m, 2H). : H-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 10.57 (br., 1H), 8.91 (d, 1H), 8.80-8.70 (m, 1H), 8.69-8.59 (m, 1H), 8.28 (i.e. , 1H), 8.02 (d, 2H), 7.87-7.70 (m, 8H), 7.54 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H ), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.19-2.11 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.82-1.64 (m, 4H), 1.63-1.57 (m, 1H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.32-1.14 (m, 2H) , 0.98-0.85 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 686 [M+H-HC1] Beispiel 119 LC-MS (Method 1): R t = 0.53 min; MS (ESIpos): m / z = 686 [M + H-HCl] Example 119
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol- yl)phenyl]amino }propyl]-2-ethoxy-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid Hydrochlorid 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-yl) -phenyl] amino} propyl] -2-ethoxy-A r - (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-ethoxybiphenyl-4-yl}carbonyl)- amino]piperidin-l-carboxylat (62 mg, 0.07 mmol) wurde in 1.0 ml Dioxan vorgelegt, mit 0.69 ml (2.77 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und die Mischung bei RT 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dioxan verdünnt, der vorhandene Feststoff abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Hockvakuum getrocknet. Es wurden 50 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo-3 {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-ethoxy-biphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate (62 mg, 0.07 mmol) was dissolved in 1.0 initially charged with dioxane, 0.69 ml (2.77 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane and the mixture was stirred at RT for 1 h. The reaction mixture was diluted with dioxane, the solid which was present was filtered off, washed with diethyl ether and dried under high vacuum. 50 mg (85% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 16.80 (br. s., 1H), 10.51 (s, 1H), 8.75-8.53 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.30-8.23 (m, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.86-7.68 (m, 5H), 7.57-7.43 (m, 4H), 7.41-7.31 (m, 3H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 3H), 3.16-2.87 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 5H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 5H), 1.01-0.85 (m, 2H). : H NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 16.80 (br, s, 1H), 10.51 (s, 1H), 8.75-8.53 (m, 2H), 8.49 (d, 1H), 8.30-8.23 (m , 1H), 8.01 (d, 2H), 7.86-7.68 (m, 5H), 7.57-7.43 (m, 4H), 7.41-7.31 (m, 3H), 4.77-4.68 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 3H), 3.16-2.87 (m, 4H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.23-2.11 (m, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.84-1.69 (m, 5H) , 1.69-1.59 (m, 1H), 1.55-1.41 (m, 1H), 1.35-1.15 (m, 5H), 1.01-0.85 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 694 [M+H-HC1]+. Beispiel 120 LC-MS (Method 1): R t = 0.54 min; MS (ESIpos): m / z = 694 [M + H-HC1] + . Example 120
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino }propyl]-Ar-(piperidin-4-yl)-3-(trifluormethyl)biphenyl-4-carboxam yl) phenyl] amino} propyl] -A r - (piperidin-4-yl) -3- (trifluoromethyl) biphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3^ ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo-3 {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -3 ^
yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat (131 mg, 0.14 mmol) wurde in 1.5 ml Dioxan vorgelegt, mit 1.43 ml (5.73 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und die Mischung bei RT 1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dioxan verdünnt, der vorhandene Feststoff ab filtriert, mit Diethylether gewaschen und im Hockvakuum getrocknet. Es wurden 112 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate (131 mg, 0.14 mmol) was initially charged in 1.5 ml of dioxane, mixed with 1.43 ml (5.73 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane and the mixture was stirred at RT for 1 h. The reaction mixture was diluted with dioxane, the solid present was filtered off, washed with diethyl ether and dried under high vacuum. 112 mg (95% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 10.61 (br. s., 1H), 8.93-8.82 (m, 1H), 8.81-8.66 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.07-7.94 (m, 4H), 7.93-7.78 (m, 5H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.79- 4.68 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 3H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.21- 2.10 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.83-1.55 (m, 6H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.34-1.13 (m, 2H), 1.00- 0.84 (m, 2H). : H NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 10.61 (br, s, 1H), 8.93-8.82 (m, 1H), 8.81-8.66 (m, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.07-7.94 (m, 4H), 7.93-7.78 (m, 5H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.10-3.98 (m , 1H), 3.19-3.11 (m, 1H), 3.08-2.92 (m, 3H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.83 -1.55 (m, 6H), 1.54-1.42 (m, 1H), 1.34-1.13 (m, 2H), 1.00- 0.84 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 718 [M+H-HC1]+. Beispiel 121 LC-MS (Method 1): R t = 0.53 min; MS (ESIpos): m / z = 718 [M + H-HC1] + . Example 121
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5 yl)phenyl]amino }propyl]-3-fluor-2-methoxy-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] -3-fluoro-2-methoxy-A r - (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid  hydrochloride
ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3-fluor-2-methoxybiphenyl-4- yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat (30 mg, 0.03 mmol) wurde in 0.8 ml Dioxan vorgelegt, mit 0.17 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und die Mischung bei RT über Nacht gerührt. Die erhaltene Suspension wurde filtriert, der Feststoff mit Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 24 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo-3 {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -3-fluoro-2-methoxybiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate (30 mg, 0.03 mmol) was presented in 0.8 ml of dioxane, treated with 0.17 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane and the mixture was stirred at RT overnight. The resulting suspension was filtered, the solid washed with water and dried under high vacuum. 24 mg (83% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 16.84-16.68 (m, IH), 10.54-10.46 (m, IH), 8.73-8.64 (m, IH), 8.58-8.51 (m, IH), 8.30-8.23 (m, IH), 8.05-7.96 (m, IH), 7.86-7.67 (m, 4H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, IH), 7.23-7.16 (m, IH), 4.79-4.70 (m, IH), 4.10-3.99 (m, IH), 3.61-3.55 (m, 3H), 3.17-3.09 (m, IH), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, IH), 2.04-1.95 (m, IH), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, IH), 1.53-1.42 (m, IH), 1.32-1.12 (m, 2H), 0.99-0.84 (m, 2H). : H NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 16.84-16.68 (m, IH), 10.54-10.46 (m, IH), 8.73-8.64 (m, IH), 8.58-8.51 (m, IH), 8.30- 8.23 (m, IH), 8.05-7.96 (m, IH), 7.86-7.67 (m, 4H), 7.47-7.36 (m, 3H), 7.33-7.25 (m, IH), 7.23-7.16 (m, IH ), 4.79-4.70 (m, IH), 4.10-3.99 (m, IH), 3.61-3.55 (m, 3H), 3.17-3.09 (m, IH), 3.08-2.88 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.21-2.09 (m, IH), 2.04-1.95 (m, IH), 1.81-1.66 (m, 4H), 1.65-1.57 (m, IH), 1.53-1.42 (m, IH) , 1.32-1.12 (m, 2H), 0.99-0.84 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 698 [M+H-HC1]+. Beispiel 122 LC-MS (Method 1): R t = 0.51 min; MS (ESIpos): m / z = 698 [M + H-HC1] + . Example 122
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino }propyl]-3-chlor-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid Hydrochlorid yl) phenyl] amino} propyl] -3-chloro-A r - (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i etrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-3-chlorbiphenyl-4-yl}carbonyl)- amino]piperidin-l-carboxylat (110 mg, 0.13 mmol) wurde in 1.0 ml Dioxan vorgelegt, mit 0.62 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und die Mischung bei RT 45 min im Ultraschallbad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 5 ml Dioxan verdünnt und filtriert. Der Filterrückstand wurde zweimal mit je 2 ml Dioxan und dreimal mit je 2 ml Die thy lether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 94 mg (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo-3 {[4- (2-Etrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -3-chlorobiphenyl-4-yl} carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate (110 mg, 0.13 mmol) was dissolved in 1.0 ml Submitted dioxane, treated with 0.62 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane and the mixture was stirred at RT for 45 min in an ultrasonic bath. The reaction mixture was diluted with 5 ml of dioxane and filtered. The filter residue was washed twice with 2 ml of dioxane and three times with 2 ml each of the thy ether and dried under high vacuum. 94 mg (94% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = ppm 16.86 (br. s., 1H), 10.58 (br. s., 1H), 8.89-8.77 (m, 1H), 8.76-8.59 (m, 2H), 8.34-8.22 (m, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.92-7.74 (m, 6H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.53-7.39 (m, 3H), 4.78-4.67 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 3H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.33-1.12 (m, 2H), 1.02-0.84 (m, 2H). : H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ = ppm 16.86 (br, s, 1H), 10.58 (br, s, 1H), 8.89-8.77 (m, 1H), 8.76-8.59 (m , 2H), 8.34-8.22 (m, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.92-7.74 (m, 6H), 7.72-7.61 (m, 3H), 7.53-7.39 (m, 3H), 4.78 -4.67 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 3H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 5H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 1H), 1.33- 1.12 (m, 2H), 1.02-0.84 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.51 min; MS (ESIpos): m/z = 684 [M+H-HC1]+. LC-MS (Method 1): R t = 0.51 min; MS (ESIpos): m / z = 684 [M + H-HC1] + .
Beispiel 123 Example 123
4'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2,3-dimethyl-/V-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid Hydrochlorid ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i etrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-23-dimethylbiphenyl-4-yl }- carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat (72 mg, 0.08 mmol) wurde in 2.0 ml Dioxan vorgelegt, mit 0.41 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und die Mischung bei RT über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wude eingeengt, der Rückstand mit Diethylether verrührt und filtriert. Der Filterrückstand wurde im Hochvakuum getrocknet und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 1.0 ml Dioxan aufgenommen, mit 0.5 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 15 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, der Rückstand mit Dioxan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt, abfiltriert und der Filterrückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 20 mg (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. :H-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 16.80 (br. s., 1H), 10.50 (s, 1H), 8.80-8.67 (m, 1H), 8.60-8.46 (m, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.89-7.68 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.19- 7.08 (m, 3H), 7.01 (d, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.07-2.90 (m, 3H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 5H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.35-1.13 (m, 2H), 1.01-0.83 (m, 2H). 4 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazole-5 - yl) phenyl] amino} propyl] -2,3-dimethyl- / V- (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo-3 {[4- (2-Etrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propyl] -23-dimethyl-biphenyl-4-yl} -carbonyl) -amino] -piperidine-1-carboxylate (72 mg, 0.08 mmol) was dissolved in 2.0 ml Submitted dioxane, treated with 0.41 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane and the mixture allowed to stand at RT overnight. The reaction mixture was concentrated, the residue was stirred with diethyl ether and filtered. The filter residue was dried under high vacuum and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). The product-containing fractions were concentrated and lyophilized. The crude product thus obtained was taken up in 1.0 ml of dioxane, combined with 0.5 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred at RT for 15 min. The reaction mixture was concentrated, the residue was treated with dioxane and concentrated again. The residue was stirred with diethyl ether, filtered off and the filter residue dried under high vacuum. 20 mg (30% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 16.80 (br, s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.80-8.67 (m, 1H), 8.60-8.46 (m, 1H) , 8.42 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.89-7.68 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.19-7.08 (m, 3H), 7.01 (i.e. , 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.29-3.20 (m, 2H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.07-2.90 (m, 3H), 2.69 -2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.82-1.63 (m, 5H), 1.62 -1.54 (m, 1H), 1.53-1.41 (m, 1H), 1.35-1.13 (m, 2H), 1.01-0.83 (m, 2H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53 min; MS (ESIpos): m/z = 678 [M+H-HC1]+. Beispiel 124 LC-MS (Method 1): R t = 0.53 min; MS (ESIpos): m / z = 678 [M + H-HC1] + . Example 124
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino }propyl]-2-chlor-3-methyl-Ar-(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid Hydrochlorid yl) phenyl] amino} propyl] -2-chloro-3-methyl-A r - (piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
ieri-Butyl-4- [( { 4'- [(2S)-2-{ [(trans- - { [(ieri-butoxycarbonyl)amino] methyl } cyclohexyl)carbonyl] - amino }-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-chlor-3-methylbiphenyl-4- yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat (98 mg, 0.11 mmol) wurde in 2.0 ml Dioxan vorgelegt, mit 0.54 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und die Mischung bei RT über Nacht stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wude eingeengt, der Rückstand mit Diethylether verrührt und filtriert. Der Filterrückstand wurde im Hochvakuum getrocknet und mittels präparativer HPLC getrennt (Laufmittel: AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure (Gradient)). Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und lyophilisiert. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in 1.0 ml Dioxan aufgenommen, mit 0.5 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 15 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, der Rückstand mit Dioxan versetzt und wieder eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt, abfiltriert und der Filterrückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 27 mg (29% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. ieri-butyl-4- [({4'- [(2S) -2- {[(trans - {- [(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] -amino} -3-oxo-3 {[4- (2 / i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-chloro-3-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate (98 mg, 0.11 mmol) was placed in 2.0 ml of dioxane, treated with 0.54 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane and the mixture allowed to stand at RT overnight. The reaction mixture was concentrated, the residue was stirred with diethyl ether and filtered. The filter residue was dried under high vacuum and separated by preparative HPLC (mobile phase: acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid (gradient)). The product-containing fractions were concentrated and lyophilized. The crude product thus obtained was taken up in 1.0 ml of dioxane, combined with 0.5 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred at RT for 15 min. The reaction mixture was concentrated, the residue was treated with dioxane and concentrated again. The residue was stirred with diethyl ether, filtered off and the filter residue dried under high vacuum. There were obtained 27 mg (29% of theory) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 10.50 (s, 1H), 8.74-8.65 (m, 1H), 8.61-8.43 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.86-7.67 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 4.81- 4.70 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 3H), 2.69- 2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.83-1.53 (m, 6H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.35-1.13 (m, 2H), 1.01-0.84 (m, 2H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 698 [M+H-HC1]+. Beispiel 125 Ή NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 10.50 (s, 1H), 8.74-8.65 (m, 1H), 8.61-8.43 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.86-7.67 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.11-3.98 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 3.09-2.90 (m, 3H), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 1H ), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.83-1.53 (m, 6H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.35-1.13 (m, 2H), 1.01-0.84 (m, 2H). LC-MS (Method 1): R t = 0.55 min; MS (ESIpos): m / z = 698 [M + H-HC1] + . Example 125
4'-[(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(2/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino }propyl]-2-chlor-3-methyl-/V-(l-methylpiperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid Hydrochlorid 4 '- [( 2L S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (2-i-tetrazole-5 - yl) phenyl] amino} propyl] -2-chloro-3-methyl- / V- (1-methylpiperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
ier^Butyl-[(ira«i-4-{ [(2lSr)-3-{2'-chlor-3'-methyl-4'-[(l-methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl- 4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-(2/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } cyclohexyl)methyl] - carbamat (18 mg, 0.02 mmol) wurde in 1.0 ml Dioxan vorgelegt, mit 0.05 ml 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und die Mischung bei RT 90 min im Ultraschallbad gerührt. Die Reaktionsmischung wude eingeengt, der Rückstand in Dioxan aufgenommen, erneut mit 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt und 3 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, der Rückstand in Acetonitril verrührt und filtriert. Der Filterrückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 9 mg (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. :H-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 16.75 (br. s., 1H), 10.51 (s, 1H), 9.94 (br. s., 1H), 8.58 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.87-7.68 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.20-3.04 (m, 3H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.74 (br. s., 5H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.34-1.13 (m, 3H), 1.01-0.83 (m, 2H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIpos): m/z = 712 [M+H-HC1]+. Beispiel 126 Butyl - [(1α-i-4- {[(2 L Sr ) -3- {2'-chloro-3'-methyl-4 '- [(1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] biphenyl - 4-yl} - 1 -oxo-1 - {[4- (2-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate (18mg, 0.02g) mmol) was initially charged in 1.0 ml of dioxane, mixed with 0.05 ml of 4M hydrogen chloride in dioxane and the mixture was stirred at RT for 90 min in an ultrasound bath. The reaction mixture was concentrated by evaporation, the residue was taken up in dioxane, combined again with 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred at RT for 3 h. The reaction mixture was concentrated, the residue was stirred in acetonitrile and filtered. The filter residue was dried under high vacuum. 9 mg (48% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 16.75 (br., 1H), 10.51 (s, 1H), 9.94 (br, s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.87-7.68 (m, 5H), 7.40 (d, 2H), 7.33-7.25 (m, 3H), 7.21 (d, 1H), 4.81-4.70 (m, 1H) , 4.04-3.91 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.20-3.04 (m, 3H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.74 (br, s, 5H), 1.64-1.54 (m, 1H), 1.53-1.40 (m, 1H), 1.34-1.13 (m, 3H), 1.01-0.83 (m, 2H) LC-MS (Method 1): R t = 0.55 min, MS (ESIpos): m / z = 712 [M + H-HC1] + . Example 126
4'-{(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-[(4-{ 3-[3-(dimeth^ 4 '- {(25) -2- ({[ira] i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3 - [(4- {3- [3- (dimethoxy)}
1 , 1 ,2,2-tetrafluor-3-oxopropyl] -IH-l ,2,4-triazol-5-yl }phenyl)amino] -3-oxopropyl } -2-methyl-Ar-1, 1, 2,2-tetrafluoro-3-oxopropyl] -IH-l, 2,4-triazol-5-yl} phenyl) amino] -3-oxopropyl} -2-methyl-A r -
(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid (Piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 83 mg (80 μηιοΐ) feri-Butyl-4-{ [(4'-{ (2,S,)-2-{ [(iraM>y-4-{ [(feri- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-[(4-{ 3-[3-(dimethylamino)-l, 1,2,2- tetrafluor-3-oxopropyl] -IH- l,2,4-triazol-5-yl }phenyl)amino] -3-oxopropyl } -2-methylbiphenyl-4- yl)carbonyl]amino }piperidin-l-carboxylat in 2 ml Dioxan wurden 60 μΐ (0.24 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 59 mg (81 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 83 mg (μηιοΐ 80) feri-butyl 4- {[(4 '- {(2, S,) -2- {[(IRAM> y-4- {[(Feri butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3 - [(4- {3- [3- (dimethylamino) -l, 1,2,2-tetrafluoro-3-oxopropyl] -IH-l, 2,4-triazole 5-yl} phenyl) amino] -3-oxopropyl} -2-methylbiphenyl-4-yl) carbonyl] amino} piperidine-1-carboxylate in 2 ml of dioxane was added 60 μM (0.24 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. Acetonitrile was added and the resulting solid filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 59 mg (81% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.80 - 1.02 (m, 2 H), 1.05 - 1.34 (m, 2 H), 1.42 - 1.62 (m, 2 H), 1.68 - 1.85 (m, 5 H), 1.97 (m, 2 H), 2.16 (t, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.96 - 3.06 (m, 3 H), 3.08 - 3.18 (m, 4 H), 3.31 (d, 2 H), 3.57 (s, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 7.16 - 7.28 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.69 - 7.94 (m, 7 H), 8.00 (d, 2 H), 8.29 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.92 (br. s., 2 H), 10.55 (br. s., 1 H), 15.09 (br. s, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.80 - 1.02 (m, 2H), 1.05 - 1.34 (m, 2H), 1.42 - 1.62 (m, 2H), 1.68 - 1.85 (m, 5H) , 1.97 (m, 2H), 2.16 (t, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.57 - 2.69 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.96 - 3.06 (m, 3 H), 3.08 - 3.18 (m, 4H), 3.31 (d, 2H), 3.57 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 7.16 - 7.28 (m , 3H), 7.41 (d, 2H), 7.69-7.94 (m, 7H), 8.00 (d, 2H), 8.29 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.92 (br s., 2 H), 10.55 (br. s., 1 H), 15.09 (br. s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 834.5 [M+H-HC1]+. Beispiel 127 LC-MS (Method 1): R t = 0.63 min; MS (ESIpos): m / z = 834.5 [M + H-HC1] + . Example 127
4'-[(2S)-2-( { [/raws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-( { 4- [3-(3-amino- 1,1,2,2- tetrafluor-3-oxopropyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)-3-oxopropyl]-2-methyl-Ai-(piperidin-4 '- [(2S) -2- ({[/ raws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- ({4- [3- (3-amino-1,1,2,2- tetrafluoro-3-oxopropyl) -1 / il, 2,4-triazol-5-yl] phenyl} amino) -3-oxopropyl] -2-methyl-A i - (piperidine).
4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 22 mg (22 μηιοΐ) ieri-Butyl-4-[({4'-[(2lS')-3-({4-[3-(3-amino-l, l,2,2-tetrafluor- 3-oxopropyl)-l/f-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]- methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino]- piperidin-l-carboxylat in 1 ml Dioxan wurden 17 μΐ (0.07 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 14 mg (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 22 mg (22 μηιοΐ) of ieri-butyl-4 - [({4 '- [(2 l S') - 3 - ({4- [3- (3-amino-1, l, 2, 2-tetrafluoro-3-oxo-propyl) -l / fl, 2,4-triazol-5-yl] -phenyl} -amino) -2- [[ira] -a-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) -amino] -methyl } cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxopropyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] -piperidine-1-carboxylate in 1 ml of dioxane was added 17 μM (0.07 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. Acetonitrile was added and the resulting solid filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 14 mg (69% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.32 (m, 3 H), 1.43 - 1.61 (m, 2 H), 1.66 - 1.84 (m, 5 H), 1.88 - 2.00 (m, 2 H), 2.08 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.88 - 3.18 (m, 4 H), 3.99 - 4.18 (m, 1 H), 4.65 - 4.86 (m, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.68 - 7.89 (m, 7 H), 7.99 (d, 2 H), 8.30 (d, 2 H), 8.50 (d, 2 H), 8.70 - 8.93 (m, 2 H), 10.52 (s, 1 H), 15.14 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.83-1.00 (m, 2H), 1.08-1.32 (m, 3H), 1.43-1.61 (m, 2H), 1.66-1.84 (m, 5H) , 1.88 - 2.00 (m, 2H), 2.08 - 2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.88 - 3.18 (m, 4H), 3.99 - 4.18 (m, 1H), 4.65 - 4.86 (m, 1H), 7.18 - 7.32 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.68 - 7.89 (m, 7H), 7.99 (i.e. , 2H), 8.30 (d, 2H), 8.50 (d, 2H), 8.70 - 8.93 (m, 2H), 10.52 (s, 1H), 15.14 (br. S, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIneg): m/z = 804.3 [M-H-HC1]\ Beispiel 128 LC-MS (Method 1): R t = 0.57 min; MS (ESIneg): m / z = 804.3 [MH-HC1] \ Example 128
4'- { (2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- [(4- { 3-[l, l,2,2- tetrafluor-3-(methylamino)-3-oxopropyl]-l/ ,2,4-triazol^ 4'- {(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- [(4- {3- [l, l, 2,2-tetrafluoro -3- (methylamino) -3-oxopropyl] -l /, 2,4-triazole ^
(piperidin-4-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid  (Piperidin-4-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Zu einer Lösung aus 41 mg (40 μηιοΐ) ieri-Butyl-4-{ [(4'-{ (2lS,)-2-{ [(ira«s-4-{ [(fert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-oxo-3-[(4- { 3-[l , l,2,2-tetrafluor-3- (methylamino)-3-oxopropyl]-l/i-l,2,4-triazol-5-yl}phenyl)amino]propyl }-2-methylbiphenyl-4- yl)carbonyl]amino }piperidin-l-carboxylat in 1 ml Dioxan wurden 30 μΐ (0.12 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 22 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 41 mg (40 μηιοΐ) of ieri-butyl-4- {[(4 '- {(2 l S , ) -2- {[(ira s-4- {[(but-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3-oxo-3 - [(4- {3- [l, l, 2,2-tetrafluoro-3- (methylamino) -3-oxopropyl] -1 / l, 2, 4-triazol-5-yl} phenyl) amino] propyl} -2-methylbiphenyl-4-yl) carbonyl] amino} piperidine-1-carboxylate in 1 ml of dioxane was added 30 μM (0.12 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. Acetonitrile was added and the resulting solid filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 22 mg (54% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 0.82 - 1.04 (m, 2 H), 1.10 - 1.33 (m, 2 H), 1.43 - 1.63 (m, 2 H), 1.67 - 1.86 (m, 5 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.68 - 2.73 (m, 4 H), 2.90 - 3.07 (m, 3 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.25 - 3.35 (m, 2 H), 4.00 : H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 0.82 - 1.04 (m, 2H), 1.10 - 1.33 (m, 2H), 1.43 - 1.63 (m, 2H), 1.67 - 1.86 ( m, 5H), 1.89 - 2.01 (m, 2H), 2.10 - 2.21 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.58 - 2.67 (m, 2H), 2.68 - 2.73 (m, 4H), 2.90 - 3.07 (m, 3H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 3.25 - 3.35 (m, 2H), 4.00
- 4.14 (m, 1 H), 4.68 - 4.81 (m, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 7.19 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.67 - 7.76 (m, 2 H), 7.78 - 7.94 (m, 6 H), 7.99 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 8.74 - 8.90 (m, 2 H), 8.97- 4.14 (m, 1H), 4.68 - 4.81 (m, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.19 - 7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.67 - 7.76 (m , 2H), 7.78 - 7.94 (m, 6H), 7.99 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.74 - 8.90 (m, 2H), 8.97
- 9.09 (m, 1 H), 10.48 - 10.59 (m, 1 H), 15.05 - 15.24 (m, 1 H). - 9.09 (m, 1H), 10.48 - 10.59 (m, 1H), 15.05 - 15.24 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 818.3 [M-H-HC1]\ Beispiel 129 LC-MS (Method 1): R t = 0.59 min; MS (ES Ineg): m / z = 818.3 [MH-HC1] \ Example 129
Memyl-3-{5-[4-({(2S)-2-({ [iraws-4-(amn^ Memyl-3- {5- [4 - ({(2S) -2 - ({[iraws-4- (amn ^
(piperidin-4-ylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]propanoyl } amino)phenyl] - IH- 1 ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3- tetrafluorpropanoat-Hydrochlorid  (piperidin-4-ylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] propanoyl} amino) phenyl] - IH-1, 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate hydrochloride
Zu einer Lösung aus 37 mg (36 μηιοΐ) tert-Butyl-4-[({4'-[(2S)-2-{ [(trans-4-{ [(tert- butoxycarbonyl)amino]methyl }cyclohexyl)carbonyl]amino } -3-oxo-3-( { 4-[3-(l , l,2,2-tetrafluor-3- methoxy-3-oxopropyl)-l/i-l,2,4-triazol-5-yl]phenyl}amino)propyl]-2-methylbiphenyl-4- yl}carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat in 1 ml Dioxan wurden 91 μΐ (0.36 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 31 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 37 mg (36 μηιοΐ) of tert-butyl-4 - [({4 '- [(2S) -2- {[(trans-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl ] amino} -3-oxo-3- ({4- [3- (1,1,2,2-tetrafluoro-3-methoxy-3-oxopropyl) -1 / 2, 2,4-triazol-5-yl ] phenyl} amino) propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate in 1 ml of dioxane was added 91 μM (0.36 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane. It was stirred for 18 h at RT. The resulting solid was filtered, washed with acetonitrile and dried under high vacuum. 31 mg (85% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.83 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.35 (m, 2 H), 1.43 - 1.63 (m, 2 H), 1.76 (d, 5 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 - 2.68 (m, 2 H), 2.90 - 3.09 (m, 3 H), 3.10 - 3.18 (m, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 4.01 - 4.16 (m, 1 H), 4.67 - 4.83 (m, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.68 - 7.88 (m, 7 H), 7.98 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.47 (d, 1 H), 8.63 - 8.83 (m, 2 H), 10.52 (s, 1 H), 15.26 (br. s, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.83-1.00 (m, 2H), 1.10-1.35 (m, 2H), 1.43-1.63 (m, 2H), 1.76 (d, 5 H), 1.92 - 2.04 (m, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.58 - 2.68 (m, 2H), 2.90 - 3.09 (m, 3H) , 3.10 - 3.18 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.01 - 4.16 (m, 1H), 4.67 - 4.83 (m, 1H), 7.17 - 7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.68-7.88 (m, 7H), 7.98 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.63-8.83 (m, 2H) , 10.52 (s, 1 H), 15.26 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 819.5 [M-H-HC1]\ Beispiel 130 LC-MS (Method 1): R t = 0.65 min; MS (ES Ineg): m / z = 819.5 [MH-HC1] \ Example 130
3 5-(4-{ [(2S)-2-({ [iraws -(Amnomemy^ 3 5- (4- {[(2S) -2 - ({[iraws - (Amnomemy ^
methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-y^ methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] biphenyl-4-y ^
2,2,3,3-tetrafluorpropansäure  2,2,3,3-tetrafluoro propanoic acid
Zu einer Suspension aus 2 g (2.25 μηιοΐ) 3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]- carbonyl }amino)-3- {2'-methyl-4'-[( 1 -methylpiperidin-4-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl jpropanoyl] - amino}phenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid in 150 ml Wasser wurden entsprechend des Chloridgehalts des Edukts 378.6 mg (0.5 mmol) Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Der erhaltene Feststoff wurde mehrfach zentrifugiert und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde am Vakuum getrocknet. Es wurden 1.85 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a suspension of 2 g (2.25 μηιοΐ) of 3- [5- (4- {[(2 l S , ) -2 - ({[Ira Ä- 4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3 - {2'-methyl-4 '- [(1-methylpiperidin-4-yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl-propanoyl] -amino} -phenyl) -l-il, 2,4-triazol-3-yl] - 2,2,3,3-Tetrafluoropropanoic acid hydrochloride in 150 ml of water were added according to the chloride content of the reactant 378.6 mg (0.5 mmol) of sodium bicarbonate. It was stirred for 18 h at RT. The resulting solid was centrifuged several times and washed with water. The residue was dried under reduced pressure. 1.85 g (85% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.77 - 1.02 (m, 2 H), 1.17 - 1.35 (m, 2 H), 1.39 - 1.52 (m, 1 H), 1.56 - 1.88 (m, 8 H), 2.14 (t, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.28 - 2.34 (m, 2 H), 2.62 - 2.69 (m, 3 H), 2.88 - 2.98 (m, 2 H), 3.06 - 3.17 (m, 2 H), 3.67 - 3.88 (m, 1 H), 4.68 - 4.81 (m, 1 H), 7.10 - 7.28 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.51 - 7.79 (m, 6 H), 7.94 (d, 2 H), 8.15 - 8.33 (m, 2 H), 10.32 (s, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.77 - 1.02 (m, 2H), 1.17 - 1.35 (m, 2H), 1.39 - 1.52 (m, 1H), 1.56 - 1.88 (m , 8H), 2.14 (t, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.28 - 2.34 (m, 2H), 2.62 - 2.69 (m, 3H), 2.88 - 2.98 (m, 2H) , 3.06 - 3.17 (m, 2H), 3.67 - 3.88 (m, 1H), 4.68 - 4.81 (m, 1H), 7.10 - 7.28 (m, 3H), 7.39 (d, 2 H), 7.51 - 7.79 (m, 6H), 7.94 (d, 2H), 8.15 - 8.33 (m, 2H), 10.32 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.57 min; MS (ESIpos): m/z = 821.3 [M+H]+. Beispiel 131 LC-MS (Method 1): R t = 0.57 min; MS (ESIpos): m / z = 821.3 [M + H] + . Example 131
3-[5-(4-{ [2-({ [ira«5-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{4'-[(ira«5-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl]amino}phenyl)-' 3- [5- (4- {- 2 - ({[ira_5- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {4 '- [(ira_5-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] - 2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) - '
triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (Enantiomerengemisch) triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid (mixture of enantiomers)
Zu einer Suspension aus 530 mg (0.62 μmol) 3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)- cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{4'-[(ira«Ä-4-hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4- yl}propanoyl]amino}phenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,23 -tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid in 100 ml Wasser wurden entsprechend des Chloridgehalts des Edukts 51.9 mg (0.62 mmol) Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Der erhaltene Feststoff wurde mehrfach zentrifugiert und mit Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde am Vakuum getrocknet. Es wurden 385 mg (72% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Durch analytische HPLC an chiraler Säule wurde festgestellt, dass es sich um ein Enantiomerengemisch handelt. To a suspension of 530 mg (0.62 μmol) of 3- [5- (4- {[(2 L s , ) -2 - ({[ira-Ä4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3 - {4 '- [(1α-ε-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2 , 23 -tetrafluoropropanoic acid hydrochloride in 100 ml of water were added according to the chloride content of the starting material 51.9 mg (0.62 mmol) of sodium bicarbonate. It was stirred for 18 h at RT. The resulting solid was centrifuged several times and washed with water. The residue was dried under reduced pressure. 385 mg (72% of theory) of the title compound were obtained. Analytical HPLC on a chiral column was found to be an enantiomeric mixture.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.11 - 1.50 (m, 7 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.65 - 1.91 (m, 7 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.88 - 3.00 (m, 1 H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 3.66 - 3.80 (m, 1 H), 4.54 (d, 1 H), 4.68 - 4.80 (m, 1 H), 7.16 - 7.29 (m, 3 H), 7.37 (d, 2 H), 7.56 - 7.80 (m, 7 H), 7.94 (d, 2 H), 8.08 - 8.26 (m, 2 H), 10.38 (s, 1 H), 14.64 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.82-1.00 (m, 2H), 1.11-1.50 (m, 7H), 1.53-1.62 (m, 1H), 1.65-1.91 (m , 7H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.88 - 3.00 (m, 1H), 3.07 - 3.18 (m, 1 H), 3.66-3.80 (m, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.68-4.80 (m, 1H), 7.16-2.29 (m, 3H), 7.37 (d, 2H), 7.56 - 7.80 (m, 7H), 7.94 (d, 2H), 8.08 - 8.26 (m, 2H), 10.38 (s, 1H), 14.64 (br s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 822.6 [M+H]+. Beispiel 132 LC-MS (Method 1): R t = 0.64 min; MS (ESIpos): m / z = 822.6 [M + H] + . Example 132
3-{5-[4-({ (2S)-2-({ [trans-4-(Aminomethyl)cyclo^ 3- {5- [4 - ({(2S) -2 - ({[trans-4- (aminomethyl) cyclo]
amino)cyclohexyl] carbamoyl } -2'-(trifluormethyl)biphenyl-4-yl]propanoyl }amino)phenyl] - 1 H- l,2,4-triazol-3-yl}-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid amino) cyclohexyl] carbamoyl} -2 '- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] propanoyl} amino) phenyl] -1 H -1, 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3- tetrafluoropropane acid hydrochloride
Eine Lösung von 30 mg (0.03 mmol) 3-{5-[4-({(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]- methyl } cyclohexyl)carbonyl]amino } -3- [4'- { [4-(dimethylamino)cyclohexyl] carbamoyl } -2'- (trifluormethyl)biphenyl-4-yl]propanoyl }amino)phenyl] -IH-l ,2,4-triazol-3-yl } -2,2,3,3- tetrafluorpropansäure 1.5 ml Dichlormethan wurde mit 0.04 ml (0.15 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 9 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 30 mg (0.03 mmol) of 3- {5- [4 - ({(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] -methyl} cyclohexyl ) carbonyl] amino} -3- [4'- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'- (trifluoromethyl) biphenyl-4-yl] propanoyl} amino) phenyl] -1H-l, 2,4 -triazol-3-yl} -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid 1.5 ml of dichloromethane were admixed with 0.04 ml (0.15 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. The reaction mixture was concentrated and purified by chromatography via HPLC (Method 7). 9 mg (31% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO δ = ppm 0.80 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.48 (m, 8 H), 1.52 - 1.64 (m, 1 H), 1.67 - 1.80 (m, 3 H), 1.80 - 1.98 (m, 4 H), 2.21 (s, 6 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 2.89 - 3.01 (m, 1 H), 3.08 - 3.13 (m, 1 H), 3.68 - 3.84 (m, 1 H), 4.66 - 4.82 (m, 1 H), 7.17 - 7.27 (m, 2 H), 7.34 - 7.43 (m, 3 H), 7.74 (d, 2 H), 7.93 (d, 2 H), 8.10 - 8.16 (m, 1 H), 8.19 - 8.29 (m, 3 H), 8.51 - 8.60 (m, 1 H), 10.27 - 10.41 (m, 1 H). Ή-NMR (300 MHz, DMSO δ = ppm 0.80-1.00 (m, 2H), 1.10-1.48 (m, 8H), 1.52-1.64 (m, 1H), 1.67-1.80 (m, 3H) , 1.80 - 1.98 (m, 4H), 2.21 (s, 6H), 2.58 - 2.65 (m, 2H), 2.89 - 3.01 (m, 1H), 3.08 - 3.13 (m, 1H), 3.68 - 3.84 (m, 1H), 4.66 - 4.82 (m, 1H), 7.17 - 7.27 (m, 2H), 7.34 - 7.43 (m, 3H), 7.74 (d, 2H), 7.93 (i.e. , 2H), 8.10 - 8.16 (m, 1H), 8.19 - 8.29 (m, 3H), 8.51 - 8.60 (m, 1H), 10.27 - 10.41 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.73 min; MS (ESIpos): m/z = 903.6 [M+H-HC1]+ Beispiel 133 LC-MS (Method 4): R t = 0.73 min; MS (ESIpos): m / z = 903.6 [M + H-HC1] + Example 133
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- [(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propyl } -2-methyl-N- [(2S)- 1, 1,1 -trifluorpropan-2-yl]biphenyl-4- carboxamid 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- [(2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazole -5-yl) amino] propyl} -2-methyl-N- [(2S) -1,1,1-trifluoropropan-2-yl] biphenyl-4-carboxamide
Eine Lösung von 126 mg (0.16 mmol) feri-Butyl- { [trans-A-({ (2S)-3-(2'-methyl-4'-{ [(2S)- 1, 1,1 - trifluorpropan-2-yl]carbamoyl}biphenyl-4-yl)-l-oxo-l-[(2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5- yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl }carbamat in 3 ml Dichlormethan wurde mit 0.16 ml (0.66 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Niederschlag abgesaugt und chromatographisch via HPLC (Methode 11) gereinigt. Es wurden 17 mg (15% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 126 mg (0.16 mmol) of ferric butyl {[trans-A- ({(2S) -3- (2'-methyl-4 '- {[(2S)-1,1,1-trifluoropropane] 2-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1-i-benzimidazol-5-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl ) Cyclohexyl] methyl} carbamate in 3 ml of dichloromethane was treated with 0.16 ml (0.66 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The reaction mixture was treated with acetonitrile, the precipitate was filtered off with suction and purified by chromatography via HPLC (Method 11). 17 mg (15% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.71 - 0.87 (m, 2 H), 1.04 - 1.31 (m, 4 H), 1.36 (d, 3 H), 1.48 - 1.59 (m, 1 H), 1.63 - 1.78 (m, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.33 (d, 2 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 3.04 - 3.11 (m, 1 H), 4.63 - 4.74 (m, 1 H), 4.79 - 4.93 (m, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.97 - 7.03 (m, 1 H), 7.25 (m, 4 H), 7.36 (d, 2 H), 7.41 (d, 1 H), 7.71 - 7.77 (m, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.03 - 8.09 (m, 1 H), 8.78 - 8.84 (m, 1 H), 9.92 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.71-0.87 (m, 2H), 1.04-1.31 (m, 4H), 1.36 (d, 3H), 1.48-1.59 (m , 1H), 1.63 - 1.78 (m, 3H), 2.05 - 2.15 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.33 (d, 2H), 2.86 - 2.95 (m, 1H) , 3.04 - 3.11 (m, 1H), 4.63 - 4.74 (m, 1H), 4.79 - 4.93 (m, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.97 - 7.03 (m, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.36 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.71-7.77 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.03-8.09 (m, 1H) , 8.78 - 8.84 (m, 1H), 9.92 (s, 1H).
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 666.0 [M+H]+ Beispiel 134 LC-MS (Method 5): R t = 1.07 min; MS (ESIpos): m / z = 666.0 [M + H] + Example 134
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [(4-fluor- l/i-indazol-6- yl)amino] -3-oxopropyl } -2-chlor-N-isopropylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [(4-fluoro-1-i-indazol-6-yl) amino] -3- oxopropyl} -2-chloro-N-isopropylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 112 mg (0.15 mmol) ie^Butyl-{ [iraws-4-({(2S)-3-[2'-chlor-4'- (isopropylcarbamoyl)biphenyl-4-yl] - 1 - [(4-fluor- l/i-indazol-6-yl)amino] - 1 -oxopropan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 6 ml Dichlormethan wurde mit 0.3 ml (1.2 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 33 mg (31 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 112 mg (0.15 mmol) of ethyl butyl {[iraws-4 - ({(2S) -3- [2'-chloro-4'- (isopropylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] -1 - [( 4-fluoro-l / i-indazol-6-yl) amino] -1 -oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 6 ml dichloromethane was treated with 0.3 ml (1.2 mmol) 4M hydrogen chloride in 1.4 Dioxane and stirred at RT overnight. The reaction mixture was concentrated to dryness and purified by chromatography via HPLC (Method 8). There were obtained 33 mg (31% of theory) of the title compound.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 - 0.98 (m, 2 H), 1.17 (d, 6 H), 1.22 - 1.46 (m, 2 H), 1.51 - 1.63 (m, 1 H), 1.64 - 1.83 (m, 3 H), 2.07 - 2.21 (m, 1 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.16 (m, 1 H), 4.03 - 4.16 (m, 1 H), 4.65 - 4.78 (m, 1 H), 6.99 - 7.09 (m, 1 H), 7.38 (d, 5 H), 7.82 - 7.90 (m, 2 H), 7.96 - 8.02 (m, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.28 - 8.34 (m, 1 H), 8.34 - 8.40 (m, 1 H), 8.40 - 8.44 (m, 1 H), 10.42 - 10.48 (m, 1 H). : H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.79-0.98 (m, 2H), 1.17 (d, 6H), 1.22-1.46 (m, 2H), 1.51-1.63 (m , 1H), 1.64 - 1.83 (m, 3H), 2.07 - 2.21 (m, 1H), 2.91 - 3.01 (m, 1H), 3.09 - 3.16 (m, 1H), 4.03 - 4.16 (m , 1H), 4.65 - 4.78 (m, 1H), 6.99 - 7.09 (m, 1H), 7.38 (d, 5H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.96 - 8.02 (m, 1 H), 8.07 (s, 1H), 8.28 - 8.34 (m, 1H), 8.34 - 8.40 (m, 1H), 8.40 - 8.44 (m, 1H), 10.42 - 10.48 (m, 1H) ,
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 633.5 [M+H-HC1]+ Beispiel 135 LC-MS (Method 4): R t = 0.95 min; MS (ESIpos): m / z = 633.5 [M + H-HC1] + Example 135
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- [(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propyl}-N-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- [(3-oxo-2,3-dihydro-1 / i-indazole -6-yl) amino] propyl} -N-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 100 mg (0.14 mmol) ieri-Butyl-{ [ira«5-4-({ (2lSr)-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'- methylbiphenyl-4-yl]- 1-oxo-l -[(3-0X0-2, 3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 3 ml Dichlormethan wurde mit 0.14 ml (0.56 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Rückstand abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Es wurden 85 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 100 mg (0:14 mmol) ieri-butyl {[ira "5-4 - ({(2 l r S) -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1-oxo-l - [(3-0X0-2,3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 3 ml of dichloromethane was treated with 0.14 ml (0.56 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The reaction mixture was treated with acetonitrile, the residue was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried in vacuo. 85 mg (90% of theory) of the title compound were obtained.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.86 - 1.00 (m, 2 H), 1.18 (d, 6 H), 1.21 - 1.36 (m, 2 H), 1.40 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.68 - 1.83 (m, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.60 - 2.66 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.71 - 4.82 (m, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.36 - 7.43 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.77 (br. s., 3 H), 7.86 - 7.89 (m, 1 H), 8.18 - 8.27 (m, 2 H), 10.29 - 10.32 (m, 1 H), 1 1.06 - 1 1.27 (m, 1 H). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = ppm 0.86 - 1.00 (m, 2 H), 1.18 (d, 6 H), 1:21 to 1:36 (m, 2 H), 1:40 to 1:52 (m , 1H), 1.54 - 1.63 (m, 1H), 1.68 - 1.83 (m, 3H), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.60 - 2.66 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 4.07-4.16 (m, 1H), 4.71-4.82 (m, 1H), 6.99-7.05 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.51-7.57 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 1H), 7.77 (br ., 3H), 7.86 - 7.89 (m, 1H), 8.18 - 8.27 (m, 2H), 10.29 - 10.32 (m, 1H), 1 1.06 - 1.27 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 611.5 [M+H-HC1]+ Beispiel 136 LC-MS (Method 4): R t = 0.83 min; MS (ESIpos): m / z = 611.5 [M + H-HC1] + Example 136
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl] amino } propyl] -N-( 1 -cyclopropylethyl) -2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -N- (1-cyclopropylethyl) -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 140 mg (0.18 mmol) [(2S)-3-{2'-chlor-4'-[(l- cyclopropylethyl)carbamoyl]biphenyl-4-yl } - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino jpropan- 2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 6 ml Dichlormethan wurde mit 0.23 ml (0.9 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Acetonitril versetzt, der Rückstand abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 36 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 140 mg (0.18 mmol) [(2S) -3- {2'-chloro-4 '- [(1-cyclopropylethyl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} -1-oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazole-5- yl) phenyl] aminopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 6 ml of dichloromethane was combined with 0.23 ml (0.9 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred at RT overnight. The reaction mixture was treated with acetonitrile, the residue was filtered off with suction, washed with acetonitrile and dried in vacuo. The residue was purified by chromatography via HPLC (Method 8). 36 mg (28% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.13 - 0.22 (m, 1 H), 0.24 - 0.32 (m, 1 H), 0.34 - 0.41 (m, 1 H), 0.42 - 0.50 (m, 1 H), 0.85 - 1.05 (m, 3 H), 1.12 - 1.19 (m, 1 H), 1.22 (d, 3 H), 1.25 - 1.33 (m, 1 H), 1.36 - 1.50 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.60 - 2.66 (m, 2 H), 2.94 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.47 - 3.53 (m, 1 H), 4.68 - 4.81 (m, 1 H), 7.39 (m, 4 H), 7.44 - 7.48 (m, 1 H), 7.59 (d, 2 H), 7.89 (m, 3 H), 7.98 - 8.02 (m, 1 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.45 - 8.51 (m, 1 H), 10.13 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO δ = ppm 0.13 - 0.22 (m, 1H), 0.24-0.32 (m, 1H), 0.34-0.41 (m, 1H), 0.42-0.50 (m, 1H) ), 0.85 to 1.05 (m, 3H), 1.12 to 1.19 (m, 1H), 1.22 (d, 3H), 1.25 to 1.33 (m, 1H), 1.36 to 1.50 (m, 1H), 1.54 - 1.63 (m, 1H), 1.67 - 1.82 (m, 3H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.60 - 2.66 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H), 3.13 ( dd, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 4.68-4.81 (m, 1H), 7.39 (m, 4H), 7.44-7.48 (m, 1H), 7.59 (d, 2H ), 7.89 (m, 3H), 7.98 - 8.02 (m, 1H), 8.13 - 8.19 (m, 1H), 8.45 - 8.51 (m, 1H), 10.13 (s, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 669.5 [M+H-HC1]+ Beispiel 137 LC-MS (Method 4): R t = 0.99 min; MS (ESIpos): m / z = 669.5 [M + H-HC1] + Example 137
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- [(2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino]propyl}-2-chlor-N-isopropylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- [(2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazole -5-yl) amino] propyl} -2-chloro-N-isopropylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung von 154 mg (0.21 mmol) ieri-Butyl-{ [ira«>y-4-({(2lS,)-3-[2'-chlor-4'-(isopropyl- carbamoyl)biphenyl-4-yl] - l-oxo-l-[(2-oxo-2,3 -dihydro- 1 /i-benzimidazol-5 -yl)amino] propan-2- yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat in 7 ml Dichlormethan wurde mit 0.41 ml (1.7 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 70 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 154 mg (0:21 mmol) ieri-butyl {[ira "> y-4 - ({(2 S l,) -3- [2'-chloro-4 '- (isopropyl-carbamoyl) biphenyl-4 -yl] - 1-oxo-1 - [(2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazol-5-yl) amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate in 7 ml Dichloromethane was treated with 0.41 ml (1.7 mmol) of 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The reaction mixture was concentrated to dryness and purified by chromatography via HPLC (Method 8). 70 mg (49% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.76 - 0.98 (m, 2 H), 1.06 - 1.13 (m, 1 H), 1.17 (d, 6 H), 1.21 - 1.28 (m, 1 H), 1.30 - 1.44 (m, 1 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.65 - 1.80 (m, 3 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.54 (d, 2 H), 2.91 (dd, 1 H), 3.09 (dd, 1 H), 4.01 - 4.15 (m, 1 H), 4.62 - 4.74 (m, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 6.99 - 7.05 (m, 1 H), 7.32 - 7.46 (m, 5 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 8.00 (d, 1 H), 8.18 - 8.24 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 10.01 - 10.06 (m, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.76-0.98 (m, 2H), 1.06-1.13 (m, 1H), 1.17 (d, 6H), 1.21-1.28 (m, 1 H), 1.30-1.44 (m, 1H), 1.49-1.60 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 3H), 2.07-2.11 (m, 1H), 2.54 (d, 2H , 2.91 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 4.01-4.15 (m, 1H), 4.62-4.74 (m, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.99-7.05 ( m, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H), 7.84-7.89 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 8.18-8.24 (m, 1H), 8.41 (s, 1H ), 10.01 - 10.06 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 631.6 [M+H-HC1]+ Beispiel 138 LC-MS (Method 4): R t = 0.82 min; MS (ESIpos): m / z = 631.6 [M + H-HC1] + Example 138
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino }propyl]-N-cyclobutyl-2-methylbiphenyl-4-carboxarrüd-Hydrochlorid yl) phenyl] amino} propyl] -N-cyclobutyl-2-methylbiphenyl-4-carboxyrole hydrochloride
Eine Lösung von 32 mg (0.04 mmol) ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[4'-(cyclobutylcarbamoyl)-2'- methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2-yl]carbamoyl } - cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml Dichlormethan wurde mit 0.07 ml (0.03 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt und chromatographisch via HPLC (Methode 8) gereinigt. Es wurden 10 mg (33% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 32 mg (0.04 mmol) of ieri-butyl - [(ira "5-4- {[(2 L S r ) -3- [4 '- (cyclobutylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1-Oxo-1 - {[4- (l-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] carbamoyl} -cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of dichloromethane was treated with 0.07 ml (0.03 mmol ) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The reaction mixture was concentrated to dryness and purified by chromatography via HPLC (Method 8). 10 mg (33% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.80 - 1.02 (m, 2 H), 1.08 - 1.35 (m, 2 H), 1.36 - 1.49 (m, 1 H), 1.52 - 1.63 (m, 1 H), 1.65 - 1.85 (m, 5 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 2.11 - 2.21 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.12 (dd, 1 H), 4.35 - 4.49 (m, 1 H), 4.67 - 4.81 (m, 1 H), 7.21 - 7.29 (m, 3 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.55 - 7.62 (m, 2 H), 7.65 - 7.71 (m, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H), 7.85 - 7.93 (m, 2 H), 8.13 - 8.17 (m, 1 H), 8.54 - 8.59 (m, 1 H), 10.05 - 10.13 (m, 1 H). : H-NMR (300 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.80 - 1.02 (m, 2H), 1.08 - 1.35 (m, 2H), 1.36 - 1.49 (m, 1H), 1.52 - 1.63 ( m, 1H), 1.65 - 1.85 (m, 5H), 2.00 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 2.21 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.60 - 2.67 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1H), 3.12 (dd, 1H), 4.35-4.49 (m, 1H), 4.67-4.81 (m, 1H), 7.21-2.29 (m, 3H), 7.34-7.42 (m, 2H), 7.55-7.62 (m, 2H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.85-7.93 (m, 2H), 8.13 - 8.17 (m, 1H), 8.54 - 8.59 (m, 1H), 10.05 - 10.13 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 635.5 [M+H-HC1]+ Beispiel 139 LC-MS (Method 4): R t = 0.93 min; MS (ESIpos): m / z = 635.5 [M + H-HC1] + Example 139
4'-[(25)-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5- yl)phenyl]amino}propyl]-N-(l-hydroxypropan-2-yl)-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -N- (l-hydroxypropan-2-yl) -2-methylbiphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung von 30 mg (0.04 mmol) ier^Butyl-[(iraws-4-{ [(2S)-3-{4'-[(l-hydroxypropan-2- yl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl }- 1 -oxo- 1- { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat in 2 ml Dichlormethan wurde mit 0.05 ml (0.02 mmol) 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt und chromatographisch via HPLC (Methode 7) gereinigt. Es wurden 3 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. A solution of 30 mg (0.04 mmol) of ethyl butyl [(iraws-4- {[(2S) -3- {4 '- [(1-hydroxypropan-2-yl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4 -yl} - 1 -oxo-1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate in 2 ml of dichloromethane was added 0.05 ml (0.02 mmol) 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane and stirred overnight at RT. The reaction mixture was concentrated to dryness and purified by chromatography via HPLC (Method 7). 3 mg (9% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 1.01 (m, 2 H), 1.13 (d, 3 H), 1.18 - 1.36 (m, 2 H), 1.37 - 1.51 (m, 1 H), 1.52 - 1.64 (m, 1 H), 1.65 - 1.84 (m, 3 H), 2.07 - 2.18 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 3.45 - 3.49 (m, 1 H), 3.95 - 4.08 (m, 1 H), 4.67 - 4.81 (m, 2 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H), 7.36 (d, 2 H), 7.58 (d, 2 H), 7.66 - 7.72 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 7.89 (d, 2 H), 8.00 - 8.07 (m, 1 H), 8.10 - 8.17 (m, 1 H), 10.06 - 10.12 (m, 1 H). : H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.80-1.01 (m, 2H), 1.13 (d, 3H), 1.18-1.36 (m, 2H), 1.37-1.51 (m , 1H), 1.52 - 1.64 (m, 1H), 1.65 - 1.84 (m, 3H), 2.07 - 2.18 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.93 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 3.45 - 3.49 (m, 1H), 3.95 - 4.08 (m, 1H), 4.67 - 4.81 (m, 2H), 7.18 - 7.30 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 1H), 7.74 - 7.78 (m, 1H), 7.89 (d, 2 H), 8.00 - 8.07 (m, 1H), 8.10 - 8.17 (m, 1H), 10.06 - 10.12 (m, 1H).
LC-MS (Methode 4): Rt = 0.75 min; MS (ESIpos): m/z = 639.6 [M+H-HC1]+ Beispiel 140 LC-MS (Method 4): R t = 0.75 min; MS (ESIpos): m / z = 639.6 [M + H-HC1] + Example 140
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [( 1 -methyl-2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino] -3-oxopropyl } -N-isopropyl-2-methyibiphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazole -5-yl) amino] -3-oxopropyl} -N-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Y CH3 Y CH 3
Eine Lösung aus ieri-Butyl- { [trans-4-( { (2S)-3- [4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 - [( 1 -methyl-2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino] - 1 -oxopropan-2-yl } carbamoyl)- cyclohexyl]methyl}carbamat (51.1 mg, 0.07 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.26 ml, 1.06 mmol) versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 28.6 mg (47% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of iperi-butyl {[trans-4- ({(2S) -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1 - [(1-methyl-2-oxo -2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl) -amino] - 1 -oxopropan-2-yl} carbamoyl) -cyclohexyl] methyl} carbamate (51.1 mg, 0.07 mmol) in dioxane (3 mL) with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.26 ml, 1.06 mmol) and stirred for 3 days at RT. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO / acetonitrile. The solution was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The resulting material was taken up in methanol and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (about 0.05 ml) added. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried in a high vacuum. This gave 28.6 mg (47% of theory) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.92 (d, 2 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.24 (s, 2 H), 1.39 - 1.63 (m, 2 H), 1.73 (d, 3 H), 2.14 (br. s., 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.88 - 2.99 (m, 1 H), 3.09 (d, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 4.11 (m, 1 H), 4.65 - 4.75 (m, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.37 (d, 2 H), 7.50 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.80 (br. s., 3 H), 8.18 (m, 2 H), 10.06 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-ife): δ = ppm 0.92 (d, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.24 (s, 2H), 1.39- 1.63 (m, 2H), 1.73 (d, 3H), 2.14 (br, s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.88 - 2.99 (m, 1H ), 3.09 (d, 1H), 3.25 (s, 3H), 4.11 (m, 1H), 4.65 - 4.75 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 7.12 (dd, 1 H ), 7.21 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (brs, 3h), 8.18 (m, 2h), 10.06 (s, 1h), 10.80 (s, 1h).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; MS (ESIneg): m/z = 623 [M-H-HC1]". Beispiel 141 LC-MS (Method 1): R t = 0.68 min; MS (ES Ineg): m / z = 623 [MH-HC1] " . Example 141
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
3-oxopropyl]-N-cyclopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid  3-oxopropyl] -N-cyclopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung aus ieri-Butyl-{ [ira«5-4-({ (2lSr)-l-(l/i-benzotriazol-5-ylamino)-3-[4'-(cyclopropyl- carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } carbamoyl)cyclohexyl] methyl } carbamat (43.4 mg, 0.063 mmol) in Dioxan (2.5 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.24 ml, 0.94 mmol) versetzt und 7 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 28.6 mg (68% d. Th.) der Titel Verbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.54 - 0.62 (m, 2 H), 0.66 - 0.74 (m, 2 H), 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.35 (m, 2 H), 1.42 - 1.52 (m, 1 H), 1.53 - 1.64 (m, 1 H), 1.68 - 1.83 (m, 3 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.58 - 2.70 (m, 2 H), 2.81 - 2.91 (m, 1 H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.08 - 3.17 (m, 1 H), 3.96 (s, 1 H), 4.76 - 4.79 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.81 (br. s., 3 H), 7.90 (d, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 10.51 (s, 1 H). A solution of ieri-butyl {[ira "5-4 - ({(2 l r S) -l- (l / i-benzotriazol-5-ylamino) -3- [4 '- (cyclopropyl-carbamoyl) - 2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate (43.4 mg, 0.063 mmol) in dioxane (2.5 mL) was treated with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.24 ml, 0.94 mmol) and stirred at RT for 7 days. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO / acetonitrile. The solution was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The resulting material was taken up in methanol and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (about 0.05 ml) added. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried in a high vacuum. This gave 28.6 mg (68% of theory) of the title compound. : H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.54-0.62 (m, 2H), 0.66-0.74 (m, 2H), 0.83-1.01 (m, 2H), 1.11-1.35 ( m, 2H), 1.42 - 1.52 (m, 1H), 1.53 - 1.64 (m, 1H), 1.68 - 1.83 (m, 3H), 2.11 - 2.19 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.58 - 2.70 (m, 2H), 2.81 - 2.91 (m, 1H), 2.92 - 3.02 (m, 1H), 3.08 - 3.17 (m, 1H), 3.96 (s, 1H ), 4.76-4.79 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.63-7.69 ( m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.81 (br, s, 3H), 7.90 (d, 1H), 8.26 - 8.31 (m, 1H), 8.35 (s, 1H) , 8.43 (d, 1H), 10.51 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 592 [M-H-HC1]". Beispiel 142 LC-MS (Method 1): R t = 0.65 min; MS (ES Ineg): m / z = 592 [MH-HC1] " . Example 142
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
3-oxopropyl]-N-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 3-oxopropyl] -N-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung aus ieri-Butyl-{ [ira«5-4-({(2lS')-l-(l/i-benzimidazol-6-ylamino)-3-[4'-(isopropyl- carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxopropan-2-yl } carbamoyl)cyclohexyl] methyl } carbamat (66 mg, 0.095 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.36 ml, 1.425 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 1 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 53.1 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 1.03 (m, 2 H), 1.17 (m, 7 H), 1.28 (m, 1 H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.58 (m, 1 H), 1.76 (m, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.16 (dd, 1 H), 4.09 (m, 1 H), 4.69 - 4.84 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.66 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.80 (d, 1 H), 7.88 (br. s., 3 H), 8.20 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.39 (m, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 10.69 (s, 1 H). A solution of ieri-butyl {[ira «5-4 - ({(2 L S ') - 1- (1-i-benzimidazol-6-ylamino) -3- [4' - (isopropylcarbamoyl) -] 2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate (66 mg, 0.095 mmol) in dioxane (3 ml) was treated with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.36 ml, 1.425 mmol) and stirred at RT overnight. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO / acetonitrile (about 1 ml). The solution was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The resulting material was taken up in methanol and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (about 0.05 ml) added. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried in a high vacuum. 53.1 mg (89% of theory) of the title compound were obtained. : H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.80 - 1.03 (m, 2H), 1.17 (m, 7H), 1.28 (m, 1H), 1.42 - 1.53 (m, 1 H), 1.58 (m, 1H), 1.76 (m, 3H), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.95 - 3.03 (m , 1H), 3.16 (dd, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.69-4.84 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.41 (i.e. , 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.88 (br, s, 3H), 8.20 ( d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.39 (m, 1H), 9.49 (s, 1H), 10.69 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.59 min; MS (ESIneg): m/z = 593 [M-H-HC1]" Beispiel 143 LC-MS (Method 1): R t = 0.59 min; MS (ES Ineg): m / z = 593 [MH-HC1] " Example 143
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol-6- oxopropyl] -2-methyl-Ar-(2-oxopiperidin-3-yl)biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4 '- [(25) -2- ({[ira "i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (l / i-indazol-6-oxopropyl] -2-methyl-A r - (2-oxo-piperidin-3-yl) biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung aus ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-l-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-{2'-methyl-4'-[(2- oxopiperidin-3 -yl)carbamoyl] biphenyl-4-yl } - 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] - carbamat (42.7 mg, 0.057 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.21 ml, 0.85 mmol) versetzt und 2 Tage bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Acetoniril gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 40 mg (100% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 L s , ) -l- (1-indazol-6-ylamino) -3- {2'-methyl-4'- [(2-oxopiperidin-3-yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate (42.7 mg, 0.057 mmol) in dioxane (2 mL) was washed with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.21 ml, 0.85 mmol) and stirred for 2 days at RT. The precipitated solid was filtered off and washed with acetonitrile. The solid was after-dried in a high vacuum. 40 mg (100% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.54 (m, 2 H), 1.68 - 1.91 (m, 6 H), 2.00 (m, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 2.97 (dd, 1 H), 3.09 - 3.23 (m, 3 H), 4.35 - 4.42 (m, 1 H), 4.77 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.24 (d, 1 H), 7.27 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.62 - 7.69 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.84 (br. s., 3 H), 7.98 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 10.37 (s, 1 H), 12.97 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.82-1.01 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 2H), 1.54 (m, 2H), 1.68-1.91 (m , 6H), 2.00 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 3.09 - 3.23 (m, 3H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.84 (br, s, 1H), 7.98 (m, 1H ), 8.14 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 10.37 (s, 1H), 12.97 (br, s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HCi]". Beispiel 144 LC-MS (Method 1): R t = 0.67 min; MS (ES Ineg): m / z = 648 [MH-HCl] " . Example 144
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5 yl)phenyl]amino }propyl]-Ar-[4-(dimethylamino)-2,2-dimethylcyclohexyl]-2-meth^ 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] -A r - [4- (dimethylamino) -2,2-dimethylcyclohexyl] -2-meth ^
carboxamid-Hydrochlorid carboxamide hydrochloride
Eine Lösung aus [4-(dimethylamino)-2,2-dimethylcyclohexyl]- carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat (38.5 mg, 0.046 mmol) in Dioxan (1.5 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.17 ml, 0.69 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 32.1 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung. A solution [4- (dimethylamino) -2,2-dimethylcyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate (38.5 mg, 0.046 mmol) in dioxane (1.5 ml) was added 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.17 ml, 0.69 mmol) and overnight RT stirred. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane. The solid was after-dried in a high vacuum. 32.1 mg (85% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.86 - 1.00 (m, 6 H), 1.06 - 1.97 (m, 15 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.21 - 2.29 (m, 3 H), 2.59 - 2.76 (m, 7 H), 2.90 - 3.03 (m, 1 H), 3.06 - 3.21 (m, 1 H), 3.85 - 4.02 (m, 1 H), 4.68 - 4.85 (m, 1 H), 7.13 - 7.30 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.57 - 7.91 (m, 8 H), 8.02 (d, 3 H), 8.29 (br. s., 1 H), 10.01 - 10.30 (m, 1 H), 10.42 - 10.65 (m, 1 H). : H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.86-1.00 (m, 6H), 1.06-1.97 (m, 15H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.21-2.29 ( m, 3H), 2.59 - 2.76 (m, 7H), 2.90 - 3.03 (m, 1H), 3.06 - 3.21 (m, 1H), 3.85 - 4.02 (m, 1H), 4.68 - 4.85 ( m, 1H), 7.13-7.30 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.57-7.91 (m, 8H), 8.02 (d, 3H), 8.29 (br, s, 1 H), 10.01 - 10.30 (m, 1H), 10.42 - 10.65 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.61 min; MS (ESIneg): m/z = 732 [M-H-HC1]". Beispiel 145 LC-MS (Method 1): R t = 0.61 min; MS (ES Ineg): m / z = 732 [MH-HC1] " . Example 145
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol-6 4 '- [(25) -2- ({[ira] i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (l / i-indazole-6
oxopropyl] -2-methyl-N-[(3R)-2-oxopyrrolidin-3-yl]biphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid oxopropyl] -2-methyl-N - [(3R) -2-oxopyrrolidin-3-yl] biphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung aus [4-(dimethylamino)-2,2-dimethylcyclohexyl]- carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)- 1 -oxo- 1 - { [4-( l/i-tetrazol-5-yl)phenyl] amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat (90 mg, 0.046 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.15 ml, 0.61 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Diethylether gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 46.6 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung. A solution [4- (dimethylamino) -2,2-dimethylcyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -1-oxo-1 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] Amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate (90 mg, 0.046 mmol) in dioxane (2 mL) was added 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.15 mL, 0.61 mmol) and overnight RT stirred. The precipitated solid was filtered off and washed with diethyl ether. The solid was after-dried in a high vacuum. 46.6 mg (53% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.02 (m, 2 H), 1.07 - 1.37 (m, 3 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.54 - 1.62 (m, 1 H), 1.66 - 1.84 (m, 3 H), 1.93 - 2.07 (m, 1 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.30 - 2.41 (m, 1 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.10 - 3.16 (m, 1 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 4.50 - 4.63 (m, 1 H), 4.71 - 4.84 (m, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.28 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.70 - 7.83 (m, 5 H), 7.84 - 7.89 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 10.23 - 10.43 (m, 1 H). H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = ppm 0.82 - 1.02 (m, 2 H), 1:07 to 1:37 (m, 3 H), 1:41 to 1:51 (m, 1 H), 1:54 - 1.62 (m, 1H), 1.66 - 1.84 (m, 3H), 1.93 - 2.07 (m, 1H), 2.12 - 2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.30 - 2.41 (m , 1H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.90 - 3.02 (m, 1H), 3.10 - 3.16 (m, 1H), 3.20 - 3.29 (m, 2H), 4.50 - 4.63 (m , 1H), 4.71-4.84 (m, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.67 (i.e. , 1H), 7.70-7.83 (m, 5H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 10.23 - 10.43 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.65 min; MS (ESIneg): m/z = 634 [M-H-HC1]". Beispiel 146 LC-MS (Method 1): R t = 0.65 min; MS (ES Ineg): m / z = 634 [MH-HC1] " . Example 146
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-oxo-3-{ [4-(l/i-tetrazol-5 yl)phenyl] amino } propyl] -N- { 4- [benzyl(methyl)amino] cyclohexyl } -2-methylbiphenyl-4- carboxamid-Hydrochlorid 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl ] amino} propyl] - N - {4- [benzyl (methyl) amino] cyclohexyl} -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung aus ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[4'-({4-[benzyl(methyl)amino]cyclohexyl}- carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]- 1-oxo- l-{ [4-(l/i-tetr azol -5-yl)phenyl]amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat (40 mg, 0.045 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.17 ml, 0.68 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 35.7 mg (85% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of ieri-butyl - [(ira «A-4- {[( 2L S ') - 3- [4' - ({4- [benzyl (methyl) amino] cyclohexyl} carbamoyl) -2'- methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1- {[4- (1-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate (40mg, 0.045 mmol) in dioxane (1 ml) was combined with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.17 ml, 0.68 mmol) and stirred at RT overnight. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane. The solid was after-dried in a high vacuum. 35.7 mg (85% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.83 - 1.03 (m, 2 H), 1.12 - 1.52 (m, 4 H), 1.53 - 1.64 (m, 2 H), 1.76 (m, 4 H), 1.90 - 2.06 (m, 4 H), 2.11 - 2.29 (m, 5 H), 2.62 (br. s., 5 H), 2.87 - 3.03 (m, 1 H), 3.07 - 3.21 (m, 2 H), 3.78 - 4.27 (m, 2 H), 4.40 - 4.53 (m, 1 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.17 - 7.31 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.48 (m, 3 H), 7.64 (m, 2 H), 7.67 - 7.90 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.23 - 8.35 (m, 2 H), 10.03 - 10.31 (m, 1 H), 10.56 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.83 - 1.03 (m, 2H), 1.12 - 1.52 (m, 4H), 1.53 - 1.64 (m, 2H), 1.76 (m , 4H), 1.90 - 2.06 (m, 4H), 2.11 - 2.29 (m, 5H), 2.62 (br, s, 5H), 2.87 - 3.03 (m, 1H), 3.07 - 3.21 ( m, 2H), 3.78-4.27 (m, 2H), 4.40-4.53 (m, 1H), 4.69-4.81 (m, 1H), 7.17-7.31 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.64 (m, 2H), 7.67 - 7.90 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.23 - 8.35 (m, 2H), 10.03 - 10.31 (m, 1H), 10.56 (br. S, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.60 min; MS (ESIneg): m/z = 780 [M-H-HC1]". Beispiel 147 LC-MS (Method 1): R t = 0.60 min; MS (ES Ineg): m / z = 780 [MH-HC1] " . Example 147
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino }propyl]-2-methyl-Ar-[4-(methylamino)cyclohexyl]biphenyl-4-carboxam yl) phenyl] amino} propyl] -2-methyl- Ar - [4- (methylamino) cyclohexyl] biphenyl-4-carboxamide
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung aus ier^Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-(2'-methyl-4'-{ [4-(methylamino)cyclohexyl]- carbamoyl}biphenyl-4-yl)- 1-oxo- l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2-yl]carbamoyl }- cyclohexyl)methyl]carbamat (55.9 mg, 0.071 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.27 ml, 1.06 mmol) versetzt und 4 h bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 51.9 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of ier ^ -butyl - [(ira "5-4- {[(2 S l r) -3- (2'-methyl-4 '- {[4- (methylamino) cyclohexyl] - carbamoyl} biphenyl-4 -yl) - 1-oxo-1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl} -cyclohexyl) -methyl] carbamate (55.9 mg, 0.071 mmol) in dioxane (2 ml) was added 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.27 ml, 1.06 mmol) and stirred at RT for 4 h. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane. The solid was after-dried in a high vacuum. 51.9 mg (84% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.31 (m, 3 H), 1.35 - 1.53 (m, 4 H), 1.55 - 1.67 (m, 2 H), 1.69 - 1.86 (m, 5 H), 1.89 - 2.00 (m, 2 H), 2.06 - 2.20 (m, 2 H), 2.22 (m, 3 H), 2.60 - 2.70 (m, 2 H), 2.87 - 3.22 (m, 4 H), 3.68 - 3.99 (m, 1 H), 4.70 - 4.82 (m, 1 H), 7.11 - 7.32 (m, 3 H), 7.41 (d, 2 H), 7.59 - 7.88 (m, 7 H), 7.95 - 8.09 (m, 2 H), 8.17 - 8.37 (m, 2 H), 8.51 - 8.80 (m, 2 H), 10.52 (br. s, 1 H), 16.81 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.84-1.01 (m, 2H), 1.12-1.31 (m, 3H), 1.35-1.53 (m, 4H), 1.55-1.67 ( m, 2H), 1.69 - 1.86 (m, 5H), 1.89 - 2.00 (m, 2H), 2.06 - 2.20 (m, 2H), 2.22 (m, 3H), 2.60 - 2.70 (m, 2 H), 2.87-3.22 (m, 4H), 3.68-3.99 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 7.11-7.32 (m, 3H), 7.41 (d, 2H ), 7.59 - 7.88 (m, 7H), 7.95 - 8.09 (m, 2H), 8.17 - 8.37 (m, 2H), 8.51 - 8.80 (m, 2H), 10.52 (br. S, 1H ), 16.81 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.52 min; MS (ESIneg): m/z = 690 [M-H-HC1]\ Beispiel 148 LC-MS (method 1): R t = 0.52 min; MS (ES Ineg): m / z = 690 [MH-HC1] \ Example 148
4-[5-(4-{ [(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Arninomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(4'-{ [4- (dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl } -2'-methylbiphenyl-4-yl)propanoyl]amino }phenyl)-4/i- l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure-Hydrochlorid 4- [5- (4- {[(2S) -2 - ({[ira-Ä4- (Arninomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (4 '- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoyl] -amino} -phenyl-4-i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3,4,4-hexafluorobutyric acid hydrochloride
Eine Lösung aus 4-[5-(4-{ [(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-(4'-{ [4-(dimethylamino)cyclohexyl]carbamoyl}-2'-methylbiphenyl-4- yl)propanoyl]amino }phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure (11.2 mg, 0.011 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.04 ml, 0.17 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 8.4 mg (74% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 4- [5- (4- {[(2 l S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- (4 '- {[4- (dimethylamino) cyclohexyl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) propanoyl] amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2 2,3,3,4,4-Hexafluorobutyric acid (11.2 mg, 0.011 mmol) in dioxane (1 ml) was combined with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.04 ml, 0.17 mmol) and stirred at RT overnight. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane. The solid was after-dried in a high vacuum. 8.4 mg (74% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84 - 1.03 (m, 2 H), 1.13 - 1.28 (m, 1 H), 1.38 - 1.51 (m, 3 H), 1.53 - 1.65 (m, 3 H), 1.68 - 1.84 (m, 3 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.02 - 2.09 (m, 2 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2 H), 2.72 (m, 7 H), 2.90 - 3.02 (m, 1 H), 3.07 - 3.22 (m, 2 H), 4.66 - 4.82 (m, 1 H), 7.12 - 7.30 (m, 3 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.79 (m, 6 H), 7.94 - 8.05 (m, 2 H), 8.17 - 8.38 (m, 2 H), 10.07 (br. s, 1 H), 10.49 (br. s, 1 H), 15.18 (br. s, 1 H). Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.84 - 1.03 (m, 2H), 1.13 - 1.28 (m, 1H), 1.38 - 1.51 (m, 3H), 1.53 - 1.65 ( m, 3H), 1.68 - 1.84 (m, 3H), 1.92 - 2.00 (m, 2H), 2.02 - 2.09 (m, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.22 (s, 3 H), 2.60 - 2.68 (m, 2H), 2.72 (m, 7H), 2.90 - 3.02 (m, 1H), 3.07 - 3.22 (m, 2H), 4.66 - 4.82 (m, 1H ), 7.12 - 7.30 (m, 3H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.67 - 7.73 (m, 1H), 7.79 (m, 6H), 7.94 - 8.05 (m, 2H), 8.17 - 8.38 (m, 2 H), 10.07 (brs s, 1 H), 10.49 (brs s, 1 H), 15.18 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.62 min; MS (ESIneg): m/z = 897 [M-H-HC1]\ Beispiel 149 LC-MS (Method 1): R t = 0.62 min; MS (ES Ineg): m / z = 897 [MH-HC1] \ Example 149
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl]amino }propyl]-Ar-(33-dimethylpiperidin-4-yl)-2-methylbiphenyl-4-carbo yl) phenyl] amino} propyl] -A r - (33-dimethyl-piperidin-4-yl) -2-methylbiphenyl-4-carbo
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung aus ieri-Butyl-4-[({4'-[(2lSr)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(tert-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexy l)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]-3,3-dimethylpiperidin-l-carboxylat (75 mg, 0.084 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.31 ml, 1.26 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 71 mg (quant.) der Titel Verbindung . A solution of ieri-butyl-4 - [({4 '- [(2 L S r ) -2- {[(ira-A-4- {[(tert-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexy 1) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl 1] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] -3,3 -dimethylpiperidine-1-carboxylate (75 mg, 0.084 mmol) in dioxane (3 ml) was added 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.31 ml, 1.26 mmol) and stirred at RT overnight. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane. The solid was after-dried in a high vacuum. 71 mg (quant.) Of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.88 - 0.98 (m, 5 H), 1.06 (s, 3 H), 1.12 - 1.35 (m, 2 H), 1.43 - 1.53 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.74 (m, 4 H), 1.87 - 2.04 (m, 1 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.84 - 3.18 (m, 6 H), 4.10 - 4.22 (m, 1 H), 4.70 - 4.83 (m, 1 H), 7.25 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.69 - 7.91 (m, 7 H), 8.02 (d, 2 H), 8.16 (d, 1 H), 8.30 (d, 1 H), 8.52 (br. s, 1 H), 9.05 (br. s, 1 H), 10.51 - 10.62 (m, 1 H). H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = ppm 0.88 - 0.98 (m, 5 H), 1:06 (s, 3 H), 1:12 to 1:35 (m, 2 H), 1:43 to 1:53 (m , 1H), 1.54 - 1.63 (m, 1H), 1.74 (m, 4H), 1.87 - 2.04 (m, 1H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.23 (s, 3H) , 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.84 - 3.18 (m, 6H), 4.10 - 4.22 (m, 1H), 4.70 - 4.83 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.69-7.91 (m, 7H), 8.02 (d, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.52 (br. s, 1H) , 9.05 (brs s, 1H), 10.51 - 10.62 (m, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.54 min; MS (ESIneg): m/z = 690 [M-H-HC1]". Beispiel 150 LC-MS (Method 1): R t = 0.54 min; MS (ES Ineg): m / z = 690 [MH-HC1] " . Example 150
4'-[(2S)-2-({ [iraay-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraay-4- (aminomethyl) cyclohexyl] c ^
yl)phenyl] amino } propyl] -N- { 4- [emyl(memyl)am yl) phenyl] amino} propyl] -N- {4- [emyl (memyl) am
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung aus ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-[4'-({4-[ethyl(methyl)amino]cyclohexyl}- carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxo-l-{ [4-(l/i-tetrazol-5-yl)phenyl]amino }propan-2- yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat (52 mg, 0.064 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.24 ml, 0.95 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 45 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of ieri-butyl - [(ira «A-4- {[( 2L S ') - 3- [4' - ({4- [ethyl (methyl) amino] cyclohexyl} carbamoyl) -2'- Methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-1- {[4- (1-i-tetrazol-5-yl) -phenyl] -amino} -propan-2-yl] -carbamoyl-cyclohexyl-methyl] -carbamate (52 mg, 0.064 mmol) in dioxane (2 ml) was combined with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.24 ml, 0.95 mmol) and stirred at RT overnight. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane. The solid was after-dried in a high vacuum. 45 mg (86% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.22 (m, 5 H), 1.39 - 1.53 (m, 2 H), 1.54 - 1.69 (m, 3 H), 1.69 - 1.90 (m, 5 H), 1.93 - 2.20 (m, 4 H), 2.23 (m, 3 H), 2.58 - 2.71 (m, 5 H), 2.91 - 3.09 (m, 2 H), 3.11 - 3.27 (m, 3 H), 3.72 - 4.17 (m, 1 H), 4.68 - 4.83 (m, 1 H), 7.24 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.66 - 7.76 (m, 2 H), 7.83 (m, 5 H), 8.06 (m, 2 H), 8.24 - 8.38 (m, 2 H), 10.02 (br. s, 1 H), 10.56 (br. s., 1 H). : H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 2H), 1.22 (m, 5H), 1.39 - 1.53 (m, 2H), 1.54 - 1.69 (m, 3H), 1.69 - 1.90 (m, 5H), 1.93 - 2.20 (m, 4H), 2.23 (m, 3H), 2.58 - 2.71 (m, 5H), 2.91 - 3.09 (m, 2H ), 3.11 - 3.27 (m, 3H), 3.72 - 4.17 (m, 1H), 4.68 - 4.83 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.66 - 7.76 (m, 2H), 7.83 (m, 5H), 8.06 (m, 2H), 8.24 - 8.38 (m, 2H), 10.02 (br s, 1H), 10.56 (br. , 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.54 min; MS (ESIneg): m/z = 718 [M-H-HC1]". Beispiel 151 LC-MS (Method 1): R t = 0.54 min; MS (ES Ineg): m / z = 718 [MH-HC1] " . Example 151
Memyl-5-[({4'-[(2^-2-({ [iraws-4-(amino Memyl 5 - [({4 '- [(2 ^ -2 - ({[iraws-4- (amino
tetrazol-5-yl)phenyl]amino}propyl]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino] -6-oxopiperidin-2- carboxylat-Hydrochlorid tetrazol-5-yl) phenyl] amino} propyl] -2-methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] -6-oxopiperidine-2-carboxylate hydrochloride
Eine Lösung aus Methyl-5-[({4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexy l)carbony 1] amino } -3 -oxo-3 - { [4-( 1 /i-tetrazol-5 -yl)phenyl] amino } propy 1] -2- methylbiphenyl-4-yl}carbonyl)amino]-6-oxopiperidin-2-carboxylat (35 mg, 0.042 mmol) in Dioxan (1.5 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.16 ml, 0.628 mmol) versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 30 mg (84% d. Th.) der Titel Verbindung . A solution of methyl 5 - [({4 '- [(2 l S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexy 1) carbonyl 1] amino} -3-oxo-3 - {[4- (1-i-tetrazol-5-yl-5-yl) -phenyl] -amino} -propy 1] -2-methyl-biphenyl-4-yl} -carbonyl) -amino] -6-oxopiperidine-2 Carboxylate (35 mg, 0.042 mmol) in dioxane (1.5 ml) was treated with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.16 ml, 0.628 mmol) and stirred at RT for 3 days. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane. The solid was after-dried in a high vacuum. This gave 30 mg (84% of theory) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84 - 1.02 (m, 2 H), 1.10 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.58 (d, 1 H), 1.68 - 1.83 (m, 4 H), 1.85 - 2.02 (m, 2 H), 2.10 - 2.20 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 - 3.02 (m, 1 H), 3.09 - 3.19 (m, 1 H), 4.07 - 4.20 (m, 1 H), 4.34 - 4.60 (m, 1 H), 4.70 - 4.83 (m, 1 H), 7.29 (s, 3 H), 7.36 - 7.44 (m, 2 H), 7.68 - 7.87 (m, 8 H), 8.01 (d, 2 H), 8.26 (d, 1 H), 8.58 - 8.70 (m, 1 H), 10.51 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.84 - 1.02 (m, 2H), 1.10 - 1.35 (m, 2H), 1.41 - 1.51 (m, 1H), 1.58 (i.e. , 1H), 1.68 - 1.83 (m, 4H), 1.85 - 2.02 (m, 2H), 2.10 - 2.20 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 - 3.02 (m, 1H), 3.09 - 3.19 (m, 1H), 4.07 - 4.20 (m, 1H), 4.34 - 4.60 (m, 1H), 4.70 - 4.83 (m, 1 H), 7.29 (s, 3H), 7.36-7.44 (m, 2H), 7.68-7.87 (m, 8H), 8.01 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.58-8.70 (m, 1H), 10.51 (br. s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.67 min; MS (ESIneg): m/z = 734 [M-H-HC1]". Beispiel 152 LC-MS (Method 1): R t = 0.67 min; MS (ES Ineg): m / z = 734 [MH-HC1] " . Example 152
3- { 5- [4-( { (2S)-2-( { \trans- -( Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [2'-methyl-4'-(piperidin- 4-ylcarbamoyl)biphenyl-4-yl]propanoyl}amino)phenyl]-4/ ,2,4-triazol-3-yl}prop 3- {5- [4- ({(2S) -2- ({\ trans- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [2'-methyl-4 '- (piperidine-4-ylcarbamoyl) biphenyl-4-yl] propanoyl} amino) phenyl] -4 /, 2,4-triazol-3-yl} prop
Hydrochlorid hydrochloride
Eine Lösung aus ieri-Butyl-4-[({4'-[(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-({4-[5-(3-ieri-butoxy-3-oxopropyl)-4H-l,2,4-triazol-3-yl]phenyl}- amino)-3-oxopropyl]-2-methylbiphenyl-4-yl }carbonyl)amino]piperidin-l-carboxylat (69 mg, 0.07 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.26 ml, 1.04 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 56 mg (100% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of ieri-butyl-4 - [({4 '- [(2 l S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) carbonyl] amino} -3 - ({4- [5- (3-yl-butoxy-3-oxopropyl) -4 H -l, 2,4-triazol-3-yl] -phenyl} -amino) -3-oxo-propyl] -2 -methylbiphenyl-4-yl} carbonyl) amino] piperidine-1-carboxylate (69 mg, 0.07 mmol) in dioxane (2 mL) was added 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.26 mL, 1.04 mmol) and overnight stirred at RT. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane. The solid was after-dried in a high vacuum. 56 mg (100% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.83 - 1.01 (m, 2 H), 1.11 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.78 (d, 5 H), 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 2.08 (s, 1 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 2.72 - 2.81 (m, 2 H), 2.90 - 3.07 (m, 5 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 2 H), 4.70 - 4.79 (m, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.73 (d, 3 H), 7.79 (s, 1 H), 7.85 (br. s., 3 H), 7.95 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.49 (d, 1 H), 8.71 - 8.98 (m, 2 H), 10.43 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.83-1.01 (m, 2H), 1.11-1.34 (m, 2H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.54-1.63 (m, 1H), 1.78 (d, 5H), 1.91 - 2.01 (m, 2H), 2.08 (s, 1H), 2.11 - 2.19 (m, 1H), 2.24 (s, 3H) , 2.58 - 2.67 (m, 2H), 2.72 - 2.81 (m, 2H), 2.90 - 3.07 (m, 5H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 3.26 - 3.36 (m, 2H) , 4.70 - 4.79 (m, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.73 (d, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.85 (see p ., 3H), 7.95 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.71-8.98 (m, 2H), 10.43 (br, s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.53 min; MS (ESIneg): m/z = 733 [M-H-HCi]". Beispiel 153 LC-MS (Method 1): R t = 0.53 min; MS (ES Ineg): m / z = 733 [MH-HCl] " . Example 153
3-[5-(4-{ [(25)-2-( { [ira«i-4-(Armnomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{2'-methyl-4'- pyrrolidin-3-ylcarbamoyl]biphenyl-4-yl}propanoyl]amm^ 3- [5- (4- {[(25) -2- ({[ira] i-4- (arnomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {2'-methyl-4'-pyrrolidine-3- ylcarbamoyl] biphenyl-4-yl} propanoyl] amm ^
tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid tetrafluoropropane acid hydrochloride
Eine Lösung aus 3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-(4'-{ [(3lS')-l-(ieri-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl]carbamoyl}-2'-methyl- biphenyl-4-yl)propanoyl]amino}phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (59.9 mg, 0.060 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.23 ml, 0.91 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde ab filtriert und mit Dioxan gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 52 mg (98% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of 3- [5- (4- {[(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- (4 '- {[(3 L S) -l- (ieri-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-yl] carbamoyl} -2'-methyl-biphenyl-4-yl) -propanoyl] -amino} -phenyl) -4 il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid (59.9mg, 0.060mmol) in dioxane (2ml) was treated with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.23ml, 0.91 mmol) and stirred at RT overnight. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane. The solid was after-dried in a high vacuum. 52 mg (98% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 - 1.03 (m, 2 H), 1.11 - 1.36 (m, 2 H), 1.41 - 1.54 (m, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.76 (br. s., 3 H), 1.94 - 2.06 (m, 1 H), 2.17 (d, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.09 - 3.46 (m, 6 H), 4.56 (d, 1 H), 4.74 (d, 1 H), 7.16 - 7.31 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.70 - 7.86 (m, 7 H), 7.97 (d, 2 H), 8.28 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 9.03 (br. s, 1 H), 9.29 (br. s, 1 H), 10.47 (br. s., 1 H), 15.12 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.79 - 1.03 (m, 2H), 1.11 - 1.36 (m, 2H), 1.41 - 1.54 (m, 1H), 1.55 - 1.64 (m, 1H), 1.76 (br, s, 3H), 1.94 - 2.06 (m, 1H), 2.17 (d, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1H), 3.09 - 3.46 (m, 6H), 4.56 (d, 1H), 4.74 (d, 1H), 7.16 - 7.31 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.70-7.86 (m, 7H), 7.97 (d, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 9.03 (br. S, 1H ), 9.29 (brs s, 1 H), 10.47 (brs s., 1 H), 15.12 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIneg): m/z = 791 [M-H-HC1]". Beispiel 154 LC-MS (Method 1): R t = 0.55 min; MS (ES Ineg): m / z = 791 [MH-HC1] " . Example 154
3- { 5- [4-( { (2S)-2-( { [trans-A-( Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [4'-(3 - azabicyclo[3.1 ]hex-6-ylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)phenyl] -4/i-l,2,4- triazol-3-yl }-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid 3- {5- [4- ({(2S) -2- ({[trans-A- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [4 '- (3-azabicyclo [3.1] hex-6-) ylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoyl} amino) phenyl] -4 / il, 2,4-triazol-3-yl} -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride
Eine Lösung aus 3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino } -3-(4'- { [3-(tert-butoxycarbonyl)-3-azabicyclo [3.1.0]hex-6-yl] carbamoyl } -2'- methylbiphenyl-4-yl)propanoyl]amino}phenyl)-4/ ,2,4-triazol-3-yl] -2,2,3, 3-tetrafluor- propansäure (59.1 mg, 0.059 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan (0.22 ml, 0.88 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 50 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 3- [5- (4- {[(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- (4'- {[3- (tert-butoxycarbonyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hex-6-yl] carbamoyl} -2'-methylbiphenyl-4-yl) -propanoyl] -amino} -phenyl) -4 /, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid (59.1 mg, 0.059 mmol) in dioxane (2 ml) was treated with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.22 ml , 0.88 mmol) and stirred at RT overnight. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane. The solid was after-dried in a high vacuum. 50 mg (97% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.92 (br. s., 2 H), 1.12 - 1.35 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.64 (m, 1 H), 1.68 - 1.83 (m, 3 H), 2.01 (br. s., 2 H), 2.11 - 2.20 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 2 H), 2.91 - 3.00 (m, 1 H), 3.03 (br. s., 1 H), 3.13 (m, 1 H), 3.30 - 3.46 (m, 4 H), 4.68 - 4.79 (m, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 3 H), 7.39 (d, 2 H), 7.68 (d, 1 H), 7.71 - 7.85 (m, 6 H), 7.97 (d, 2 H), 8.27 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.83 (br. s, 1 H), 9.38 (br. s, 1 H), 10.48 (br. s., 1 H), 15.10 (br. s, 1 H). : H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.92 (br., 2H), 1.12 - 1.35 (m, 2H), 1.41 - 1.52 (m, 1H), 1.54 - 1.64 (m, 1H), 1.68 - 1.83 (m, 3H), 2.01 (br, s, 2H), 2.11 - 2.20 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.59 - 2.69 (m, 2H), 2.91 - 3.00 (m, 1H), 3.03 (br, s, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.30 - 3.46 (m, 4H), 4.68 - 4.79 ( m, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.71-7.85 (m, 6H), 7.97 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.83 (br, s, 1H), 9.38 (br, s, 1H), 10.48 (br, s, 1H), 15.10 (br s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.55 min; MS (ESIneg): m/z = 803 [M-H-HC1]". Beispiel 155 LC-MS (Method 1): R t = 0.55 min; MS (ES Ineg): m / z = 803 [MH-HC1] " . Example 155
3-[5-(4-{ [(25)-2-( { [ira«i-4-(Armnomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-{2'-methyl-4'-[ oxopiperidin-3-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl }propanoyl]amino }phenyl)-4/i-l ,2,4-triazol-3-yl] - 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid 3- [5- (4- {[(25) -2- ({[ira] i-4- (arnomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {2'-methyl-4 '- [oxopiperidine-3 -yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride
Eine Lösung aus 3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-{2'-methyl-4'-[(2-oxopiperidin-3-yl)carbamoyl]biphenyl-4-yl}propanoyl]- amino }phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (33.7 mg, 0.037 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.14 ml, 0.55 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 32 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of 3- [5- (4- {[(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} - 3- {2'-methyl-4 '- [(2-oxopiperidin-3-yl) carbamoyl] biphenyl-4-yl} propanoyl] -amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazol-3-yl ] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid (33.7 mg, 0.037 mmol) in dioxane (1 ml) was combined with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.14 ml, 0.55 mmol) and stirred at RT overnight. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane. The solid was after-dried in a high vacuum. 32 mg (93% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.38 - 1.51 (m, 1 H), 1.58 (d, 1 H), 1.78 (m, 6 H), 1.95 - 2.05 (m, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.64 (br. s., 2 H), 2.90 - 3.00 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 3 H), 4.33 - 4.43 (m, 1 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.55 - 7.86 (m, 8 H), 7.97 (d, 2 H), 8.24 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 10.48 (br. s, 1 H), 15.13 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.84-1.01 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 2H), 1.38-1.51 (m, 1H), 1.58 (i.e. , 1H), 1.78 (m, 6H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 2.10 - 2.20 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.64 (br. S., 2 H ), 2.90 - 3.00 (m, 1H), 3.08 - 3.22 (m, 3H), 4.33 - 4.43 (m, 1H), 4.69 - 4.81 (m, 1H), 7.18 - 7.32 (m, 3H ), 7.40 (d, 2H), 7.55 - 7.86 (m, 8H), 7.97 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 10.48 (br. S, 1 H), 15.13 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 819 [M-H-HCl]". Beispiel 156 LC-MS (Method 1): R t = 0.69 min; MS (ES Ineg): m / z = 819 [MH-HCl] " . Example 156
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomemyl)c^ 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) c]
1 ,3-benzoxazol-5-yl)amino] -3-oxopropyl } -Ar-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid 1, 3-benzoxazol-5-yl) amino] -3-oxopropyl} -A r -isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Y CH3 Y CH 3
Eine Lösung aus ieri-Butyl-{ [ira«5-4-({ (2lS')-l-[(7-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5- yl)amino] -3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]- 1 -oxopropan-2-yl jcarbamoyl)- cyclohexyl]methyl}carbamat (21.8 mg, 0.029 mmol) in Dioxan (1.5 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.11 ml, 0.438 mmol) versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Anschließend wurde zusätzliche 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.11 ml, 0.438 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde weitere 10 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 1 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 7.3 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of ieri-butyl {[ira «5-4 - ({(2 L S ') - 1 - [(7-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-1,3-benzoxazole-5 yl) amino] -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxopropan-2-ylcarbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate (21.8 mg, 0.029 mmol) in dioxane ( 1.5 ml) was combined with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.11 ml, 0.438 mmol) and stirred at RT for 3 days. Subsequently, additional 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.11 mL, 0.438 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for a further 10 days. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO / acetonitrile (about 1 ml). The solution was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The resulting material was taken up in methanol and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (about 0.05 ml) added. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried in a high vacuum. This gave 7.3 mg (37% of theory) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.01 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.21 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.51 (m, 1 H), 1.53 - 1.62 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 3 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.89 - 2.99 (m, 1 H), 3.05 - 3.13 (m, 1 H), 4.06 - 4.17 (m, 1 H), 4.59 - 4.73 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.36 (d, 3 H), 7.41 - 7.46 (m, 1 H), 7.64 - 7.81 (m, 5 H), 8.13 - 8.26 (m, 2 H), 10.25 - 10.36 (m, 1 H), 11.93 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.79 min; MS (ESIneg): m/z = 644 [M-H-HC1]". Beispiel 157 : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.82-1.01 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.21- 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.51 (m, 1H), 1.53 - 1.62 (m, 1H), 1.65 - 1.82 (m, 3H), 2.11 - 2.18 (m, 1H), 2.21 (s, 3H) , 2.59 - 2.70 (m, 2H), 2.89 - 2.99 (m, 1H), 3.05 - 3.13 (m, 1H), 4.06 - 4.17 (m, 1H), 4.59 - 4.73 (m, 1H) , 7.21 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.36 (d, 3H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.64-7.81 (m, 5H), 8.13 - 8.26 (m , 2H), 10.25 - 10.36 (m, 1H), 11.93 (br. S, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 0.79 min; MS (ESIneg):. M / z = 644 [MH-HC1] "Example 157
3- { 5- [4-( { (2S)-2-( { [trans-4-( Aminomethyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [4'-(isopropyl- carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl }amino)phenyl] -4/i-l,2,4-triazol-3-yl}propansäure- Hydrochlorid 3- {5- [4- ({(2S) -2- ({[trans-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl] 4-yl] propanoyl} amino) phenyl] -4 / il, 2,4-triazol-3-yl} propanoic acid hydrochloride
Eine Lösung aus ieri-Butyl-3-{5-[4-({(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-butoxycarbonyl)amino]methyl}- cyclohexyl)carbonyl]amino }-3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}- amino)phenyl]-4/i-l,2,4-triazol-3-yl}propanoat (58.1 mg, 0.068 mmol) in Dioxan (2.5 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.26 ml, 1.025 mmol) versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 1 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von Acetonitril/Wasser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 32 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of ieri-butyl-3- {5- [4 - ({(2 L S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} -cyclohexyl) carbonyl ] amino} -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -propanoyl} -amino) -phenyl] -4 / il, 2,4-triazol-3-yl} -propanoate (58.1 mg, 0.068 mmol) in dioxane (2.5 ml) was combined with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.26 ml, 1.025 mmol) and stirred at RT for 3 days. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO / acetonitrile (about 1 ml). The solution was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (mobile phase: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The resulting material was taken up in methanol and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (about 0.05 ml) added. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried in a high vacuum. 32 mg (61% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.21 - 1.33 (m, 1 H), 1.42 - 1.51 (m, 1 H), 1.52 - 1.62 (m, 1 H), 1.76 (s, 4 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.74 - 2.84 (m, 2 H), 2.89 - 3.06 (m, 3 H), 3.09 - 3.18 (m, 1 H), 4.03 - 4.18 (m, 1 H), 4.69 - 4.80 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.76 (m, 3 H), 7.85 (br. s, 3 H), 7.93 - 8.01 (m, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.22 - 8.28 (m, 1 H), 10.44 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.82-1.00 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.21-1.33 (m, 1 H), 1.42 - 1.51 (m, 1H), 1.52 - 1.62 (m, 1H), 1.76 (s, 4H), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.58 - 2.69 (m, 2H), 2.74 - 2.84 (m, 2H), 2.89 - 3.06 (m, 3H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 4.03 - 4.18 (m, 1H), 4.69 - 4.80 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.85 (br s, 3H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.22 - 8.28 (m, 1H), 10.44 (br s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIneg): m/z = 692 [M-H-HC1]\ Beispiel 158 LC-MS (Method 1): R t = 0.69 min; MS (ES Ineg): m / z = 692 [MH-HC1] \ Example 158
4'-{(2lS,)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-[(7-chlor-2-oxo-2,3-dihydro- l/i-benzimidazol-5-yl)amino] -3-oxopropyl } -N-isopropyl-2-methyibiphenyl-4-carboxamid- Hydrochlorid 4 '- {(2 l of S , ) -2 - ({[ira_A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3 - [(7-chloro-2-oxo-2,3-dihydro- l / i-benzimidazol-5-yl) amino] -3-oxopropyl} -N-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Y CH3 Y CH 3
Eine Lösung aus ieri-Butyl-{ [ira«Ä-4-({(2lS')-l-[(7-chlor-2-oxo-2,3-dihydro-l/i-benzimidazol-5- yl)amino] -3-[4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]- 1 -oxopropan-2-yl jcarbamoyl)- cyclohexyl]methyl}carbamat (75 mg, 0.101 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.38 ml, 1.51 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan/Acetonitril gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 7.3 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of ieri-butyl- [[ira] Ä- 4 - ({(2 L S ') - 1 - [(7-chloro-2-oxo-2,3-dihydro-1 / i-benzimidazole-5- yl) amino] -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1 -oxopropan-2-ylcarbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate (75 mg, 0.101 mmol) in dioxane ( 2 ml) was combined with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.38 ml, 1.51 mmol) and stirred at RT overnight. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane / acetonitrile. The solid was after-dried in a high vacuum. This gave 7.3 mg (37% of theory) of the title compound.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.20 - 1.34 (m, 2 H), 1.40 - 1.50 (m, 1 H), 1.54 - 1.62 (m, 1 H), 1.68 - 1.82 (m, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 1 H), 3.03 - 3.14 (m, 1 H), 4.04 - 4.16 (m, 1 H), 4.61 - 4.72 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.23 - 7.27 (m, 3 H), 7.29 (d, 1 H), 7.36 (d, 2 H), 7.64 - 7.82 (m, 5 H), 8.18 (d, 2 H), 10.11 (s, 1 H), 10.87 (d, 1 H), 11.05 (s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.20 - 1.34 (m, 2H ), 1.40 - 1.50 (m, 1H), 1.54 - 1.62 (m, 1H), 1.68 - 1.82 (m, 3H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.59 - 2.70 (m, 2H), 2.87 - 2.98 (m, 1H), 3.03 - 3.14 (m, 1H), 4.04 - 4.16 (m, 1H), 4.61 - 4.72 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.23-2.27 (m, 3H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.64-7.82 (m, 5H), 8.18 (d, 2H ), 10.11 (s, 1 H), 10.87 (d, 1 H), 11.05 (s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 643 [M-H-HC1]". Beispiel 159 LC-MS (Method 1): R t = 0.71 min; MS (ES Ineg): m / z = 643 [MH-HC1] " . Example 159
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3- [(4-chlor- l/i-indazol-6- yl)amino] -3-oxopropyl } -Ar-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [(4-chloro-1-i-indazol-6-yl) -amino] -3- oxopropyl} -A r -isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung aus ieri-Butyl- { \trans- -({ (2S)-l -[(4-chlor- l/i-indazol-6-yl)amino] -3- [4'-(isopropyl- carbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]-l-oxopropan-2-yl }carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat (21 mg, 0.023 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.09 ml, 0.34 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 1 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 12 mg (79% d. Th.) der Titelverbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.20 - 1.35 (m, 2 H), 1.42 - 1.50 (m, 1 H), 1.56 - 1.64 (m, 1 H), 1.69 - 1.81 (m, 3 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.60 - 2.70 (m, 2 H), 2.97 (dd, 1 H), 3.11 (dd, 1 H), 4.04 - 4.17 (m, 1 H), 4.66 - 4.78 (m, 1 H), 7.20 (d, 1 H), 7.25 (d, 2 H), 7.29 - 7.32 (m, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 7.63 - 7.73 (m, 4 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 8.02 (d, 2 H), 8.18 (d, 1 H), 8.24 (d, 1 H), 10.36 (br. s, 1 H). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.77 min; MS (ESIneg): m/z = 627 [M-H-HCi]". Beispiel 160 A solution of ieri-butyl {\ trans- ({(2S) -l - [(4-chloro-1 / i-indazol-6-yl) amino] -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxopropan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate (21mg, 0.023mmol) in dioxane (1mL) was combined with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane ( 0.09 ml, 0.34 mmol) and stirred at RT overnight. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO / acetonitrile (about 1 ml). The solution was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The resulting material was taken up in methanol and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (about 0.05 ml) added. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried in a high vacuum. 12 mg (79% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.20-1.35 (m, 2H ), 1.42 - 1.50 (m, 1H), 1.56 - 1.64 (m, 1H), 1.69 - 1.81 (m, 3H), 2.11 - 2.17 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.60 - 2.70 (m, 2H), 2.97 (dd, 1H), 3.11 (dd, 1H), 4.04 - 4.17 (m, 1H), 4.66 - 4.78 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.63-7.73 (m, 4H), 7.73-7.78 (m, 1H), 8.02 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 10.36 (br, s, 1H). LC-MS (Method 1): R t = 0.77 min; MS (ES Ineg): m / z = 627 [MH-HCl] " . Example 160
6-({ (2^-2-({ [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-[4'-(cyclobutylcarbi methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)-l/i-indol-2-carbonsäure-Hydrochlorid 6 - ({(2 ^ -2 - ({[ira] i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- [4 '- (cyclobutylcarbimethylbiphenyl-4-yl] -propanoyl} -amino) -l / i-indole-2-carboxylic acid hydrochloride
Eine Lösung aus 6-({(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbonyl]amino }-3-[4'-(cyclobutylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]propanoyl }amino)-l/i-indol- 2-carbonsäur (23 mg, 0.031 mmol) in Dioxan (1.2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4- Dioxan (0.12 ml, 0.46 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 1 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 16 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.35 (m, 2 H), 1.42 - 1.52 (m, 1 H), 1.54 - 1.62 (m, 1 H), 1.63 - 1.83 (m, 5 H), 2.01 - 2.28 (m, 8 H), 2.64 (br. s., 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 4.37 - 4.49 (m, 1 H), 4.70 - 4.83 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.16 (dd, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.67 - 7.81 (m, 5 H), 7.98 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 10.17 (s, 1 H), 11.66 (s, 1 H). A solution of 6 - ({(2 S l,) -2- {[(ira "Ä-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) - carbonyl] amino} -3- [4'- (cyclobutylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -propanoyl} -amino) -1-i-indole-2-carboxylic acid (23mg, 0.031mmol) in dioxane (1.2ml) was hydrogenated with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.12 ml, 0.46 mmol) and stirred at RT overnight. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO / acetonitrile (about 1 ml). The solution was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The resulting material was taken up in methanol and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (about 0.05 ml) added. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried in a high vacuum. 16 mg (75% of theory) of the title compound were obtained. H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = ppm 0.84 - 1.01 (m, 2 H), 1:12 to 1:35 (m, 2 H), 1:42 to 1:52 (m, 1 H), 1:54 - 1.62 (m, 1H), 1.63 - 1.83 (m, 5H), 2.01 - 2.28 (m, 8H), 2.64 (br, s, 2H), 2.95 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1 H), 4.37-4.49 (m, 1H), 4.70-4.83 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.26 ( d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.67-7.81 (m, 5H), 7.98 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.58 ( d, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.66 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.77 min; MS (ESIneg): m/z = 648 [M-H-HC1]" Beispiel 161 LC-MS (Method 1): R t = 0.77 min; MS (ES Ineg): m / z = 648 [MH-HC1] " Example 161
6-({ (2^-2-({ [iraws-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbony 6 - ({(2 ^ -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl
methylbiphenyl-4-yl]propanoyl}amino)-l/i-indazol-4-carbonsäure-Hydrochlorid methylbiphenyl-4-yl] propanoyl} amino) -l / i-indazol-4-carboxylic acid hydrochloride
Eine Lösung aus 6-({(2lS,)-2-{ [(ira«Ä-4-{ [(ieri-Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)- carbony 1] amino } -3 - [4'-(isopropylcarbamoyl) -2'-methy lbiphenyl-4-yl]propanoy 1 } amino) - 1 H- indazol-4-carbonsäure (18 mg, 0.024 mmol) in Dioxan (1 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.09 ml, 0.37 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 1 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 3.3 mg (20% d. Th.) der Titel Verbindung. :H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.79 - 0.97 (m, 2 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.21 - 1.32 (m, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 1 H), 1.56 - 1.65 (m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 2.23 (br. M, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.56 - 2.61 (m, 2 H), 3.00 - 3.09 (m, 1 H), 3.12 - 3.19 (m, 1 H), 4.05 - 4.17 (m, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 7.23 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.43 (d, 2 H), 7.70 (d, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 7.91 (br. s, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.26 - 8.31 (m, 1 H), 8.35 - 8.42 (m, 1 H), 8.69 (br. s, 1 H), 10.64 (br. s, 1 H), 12.84 (br. s, 1 H). A solution of 6 - ({(2 l S , ) -2- {[(ira-A-4- {[(ieri-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl 1] amino} -3 - [4 ' - (isopropylcarbamoyl) -2'-methyl-l-biphenyl-4-yl] -propanoyl 1-amino)-1H-indazole-4-carboxylic acid (18 mg, 0.024 mmol) in dioxane (1 mL) was treated with 4M hydrogen chloride in 1.4 Dioxane (0.09 ml, 0.37 mmol) and stirred at RT overnight. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO / acetonitrile (about 1 ml). The solution was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The resulting material was taken up in methanol and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (about 0.05 ml) added. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried in a high vacuum. 3.3 mg (20% of theory) of the title compound were obtained. : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.79-0.97 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.21-1.32 (m, 2 H), 1.35 - 1.49 (m, 1H), 1.56 - 1.65 (m, 1H), 1.67 - 1.82 (m, 3H), 2.23 (brM, 1H), 2.23 (s, 3H) , 2.56 - 2.61 (m, 2H), 3.00 - 3.09 (m, 1H), 3.12 - 3.19 (m, 1H), 4.05 - 4.17 (m, 1H), 4.64 - 4.75 (m, 1H) , 7.23 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.91 (br. S, 1 H), 8.18 (d, 1H), 8.26 - 8.31 (m, 1H), 8.35 - 8.42 (m, 1H), 8.69 (br, s, 1H), 10.64 (br, s, 1H) , 12.84 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.68 min; MS (ESIneg): m/z = 637 [M-H-HC1]". Beispiel 162 LC-MS (Method 1): R t = 0.68 min; MS (ES Ineg): m / z = 637 [MH-HC1] " . Example 162
4'- { (2S)-2-( { [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- [(3-oxo-2,3-dihydro- l/i-indazol-6-yl)amino]propyl } -N-cyclobutyl^-m 4'- {(2S) -2- ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- [(3-oxo-2,3-dihydro-1 / i-indazole -6-yl) amino] propyl} -N-cyclobutyl ^ -m
Eine Lösung aus ieri-Butyl-{ [ira«5-4-({ (2lSr)-3-[4'-(cyclobutylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]- 1 -oxo-1 -[(3-0X0-2, 3-dihydro-l/i-indazol-6-yl)amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}- carbamat (24 mg, 0.033 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.12 ml, 0.5 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan/Acetonitril gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 21 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of ieri-butyl {[ira "5-4 - ({(2 l r S) -3- [4 '- (cyclobutylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 -oxo-1 - [(3-0X0-2, 3-dihydro-l / i-indazol-6-yl) -amino] -propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate (24 mg, 0.033 mmol) in dioxane (2 mL ) was added 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.12 ml, 0.5 mmol) and stirred at RT overnight. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane / acetonitrile. The solid was after-dried in a high vacuum. 21 mg (89% of theory) of the title compound were obtained.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.10 - 1.34 (m, 2 H), 1.41 - 1.52 (m, 1 H), 1.57 (d, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 5 H), 2.01 - 2.20 (m, 4 H), 2.23 (s, 3 H), 2.59 - 2.68 (m, 2 H), 2.95 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 4.37 - 4.49 (m, 1 H), 4.70 - 4.80 (m, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.39 (d, 2 H), 7.55 (d, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 7.74 - 7.93 (m, 5 H), 8.24 (d, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 10.33 (br. s, 1 H), 1 1.25 (br. s, 1 H). Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.82-1.00 (m, 2H), 1.10-1.34 (m, 2H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.57 (d, 1 H), 1.64 - 1.82 (m, 5H), 2.01 - 2.20 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.59 - 2.68 (m, 2H), 2.95 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 4.37-4.49 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.26 (d, 2H ), 7.39 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.74 - 7.93 (m, 5H), 8.24 (d, 1H), 8.59 (d, 1H ), 10:33 (brs s, 1 H), 1 1.25 (brs s, 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.66 min; MS (ESIneg): m/z = 621 [M-H-HC1]\ Beispiel 163 LC-MS (Method 1): R t = 0.66 min; MS (ESIneg): m / z = 621 [MH-HC1] \ Example 163
/raws-4-(Aminomefhyl)-.V-[(2S)- 1 -( l/i-indazol-6-ylamino)-3- { 2'-methyl-4'-[(6-oxohexa- hydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-l(2//)-yl)carbonyl]biphenyl-4-yl }-l-oxopropan-2-yl]cyclohexan- carboxamid-Hydrochlorid /raws-4-(Aminomethyl) -V- [(S2S) -1- (1-i-indazol-6-ylamino) -3- {2'-methyl-4 '- [(6-oxohexa-hydropyrrolo) 3,4-b] pyrrol-1 (2 //) - yl) carbonyl] biphenyl-4-yl} -1-oxopropan-2-yl] cyclohexane carboxamide hydrochloride
Eine Lösung aus ieri-Butyl-[(ira«.y-4-{ [(2lS,)-l-(l/i-indazol-6-ylamino)-3-{2'-methyl-4'-[(6- oxohexahydropyrrolo [3,4-b]pyrrol- 1 (2H)-yl)carbonyl]biphenyl-4-yl } - 1 -oxopropan-2-yl] - carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat (53.2 mg, 0.07 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.26 ml, 1.05 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 1 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1 % Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 40.9 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung. A solution of ieri-butyl - [(ira ".y-4- {[(2 L s , ) -l- (1-indazol-6-ylamino) -3- {2'-methyl-4'- [(6-oxohexahydropyrrolo [3,4-b] pyrrole-1 (2H) -yl) carbonyl] biphenyl-4-yl} -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate (53.2 mg, 0.07 mmol) in dioxane (2 ml) was combined with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.26 ml, 1.05 mmol) and stirred at RT overnight. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO / acetonitrile (about 1 ml). The solution was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The resulting material was taken up in methanol and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (about 0.05 ml) added. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried in a high vacuum. 40.9 mg (80% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.15 (m, 1 H), 1.21 - 1.35 (m, 1 H), 1.48 (br. s., 1 H), 1.57 (d, 1 H), 1.66 - 1.82 (m, 4 H), 2.02 - 2.34 (m, 5 H), 2.57 - 2.69 (m, 2 H), 2.89 - 3.06 (m, 3 H), 3.10 - 3.16 (m, 1 H), 3.22 - 3.51 (m, 2 H), 3.87 (br. s., 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.25 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.71 - 8.02 (m, 6 H), 8.14 (s, 1 H), 8.26 (d, 1 H), 10.36 (s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.15 (m, 1H), 1.21-1.35 (m, 1H), 1.48 (br ., 1H), 1.57 (d, 1H), 1.66 - 1.82 (m, 4H), 2.02 - 2.34 (m, 5H), 2.57 - 2.69 (m, 2H), 2.89 - 3.06 (m, 3 H), 3.10 - 3.16 (m, 1 H), 3.22 - 3.51 (m, 2 H), 3.87 (brs., 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H) , 7.17 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.71-8.02 (m, 6H), 8.14 (s, 1H) , 8.26 (d, 1H), 10.36 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.64 min; MS (ESIneg): m/z = 660 [M-H-HCi]". Beispiel 164 LC-MS (Method 1): R t = 0.64 min; MS (ES Ineg): m / z = 660 [MH-HCl] " . Example 164
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol-6- oxopropyl]-Ar-(3-hydroxycyclobutyl)-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4 '- [(25) -2- ({[ira "i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (l / i-indazol-6-oxo-propyl] -A r - (3-hydroxycyclobutyl ) -2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung aus ieri-Butyl-[(ira«Ä-4-{ [(2lS')-3-{4'-[(3-hydroxycyclobutyl)carbamoyl]-2'- methylbiphenyl-4-yl } - 1 -( l/i-indazol-6-ylamino)- 1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl } cyclohexyl)methyl] - carbamat (85.2 mg, 0.12 mmol) in Dioxan (3 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.44 ml, 1.8 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in DMSO/Acetonitril (ca. 1 ml) gelöst. Die Lösung wurde über ein Milliporefilter filtriert und mit präparativer HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von AcetonitrilA asser mit 0.1% Trifluoressigsäure). Die erhaltene Substanz wurde in Methanol aufgenommen und 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (ca. 0.05 ml) dazu gegeben. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 50.2 mg (63% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.85 - 1.00 (m, 2 H), 1.12 - 1.33 (m, 2 H), 1.49 (br. s., 1 H), 1.58 (d, 1 H), 1.69 - 1.82 (m, 3 H), 1.93 (m, 2 H), 2.11 - 2.35 (m, 5 H), 2.53 - 2.58 (m, 1 H), 2.62 (m, 2 H), 2.98 (dd, 1 H), 3.14 (dd, 1 H), 3.82 - 3.94 (m, 2 H), 4.78 (td, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.41 (d, 2 H), 7.67 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.94 (br. s., 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.28 (d, 1 H), 8.52 - 8.61 (m, 1 H), 10.39 (s, 1 H). A solution of ieri-butyl - [(ira "Ä-4- {[(2 l S ') - 3- {4' - [(3-hydroxycyclobutyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} - 1 - (1-i-indazol-6-ylamino) -1 -oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate (85.2 mg, 0.12 mmol) in dioxane (3 ml) was treated with 4M hydrogen chloride in 1.4 Dioxane (0.44 ml, 1.8 mmol) and stirred at RT overnight. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dissolved in DMSO / acetonitrile (about 1 ml). The solution was filtered through a Millipore filter and purified by preparative HPLC (eluent: gradient of acetonitrile / water with 0.1% trifluoroacetic acid). The resulting material was taken up in methanol and 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (about 0.05 ml) added. The solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was dried in a high vacuum. 50.2 mg (63% of theory) of the title compound were obtained. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.85-1.00 (m, 2H), 1.12-1.33 (m, 2H), 1.49 (br. S., 1H), 1.58 (i.e. , 1H), 1.69 - 1.82 (m, 3H), 1.93 (m, 2H), 2.11 - 2.35 (m, 5H), 2.53 - 2.58 (m, 1H), 2.62 (m, 2H) , 2.98 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.82-3.94 (m, 2H), 4.78 (td, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.21 (d, 1H) , 7.26 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.94 (br, s, 3H ), 7.98 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.52 - 8.61 (m, 1H), 10.39 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.63 min; MS (ESIneg): m/z = 621 [M-H-HCl]" Beispiel 165 LC-MS (Method 1): R t = 0.63 min; MS (ES Ineg): m / z = 621 [MH-HCl] " Example 165
4'- { (2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomefhyl)cyclohexyl] carbonyl } amino)-3-oxo-3- [(4- { 5- [ 1 , 1 ,2,2- tetrafluor-3-(methylamino)-3-oxopropyl] -4/i-l,2,4-triazol-3-yl}phenyl)amino]propyl }-Ai- isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid 4'- {(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3-oxo-3- [(4- {5- [1,1,2,2-tetrafluoro -3- (methylamino) -3-oxopropyl] -4 / il, 2,4-triazol-3-yl} phenyl) amino] propyl} -A i - isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung aus ieri-Butyl- { [trans- -( { (2S)-3- [4'-(isopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl] - 1 - oxo-l-[(4-{5-[l, l,2,2-tetrafluor-3-(methylamino)-3-oxopropyl]-4/i-l,2,4-triazol-3-yl}phenyl)- amino]propan-2-yl}carbamoyl)cyclohexyl]methyl}carbamat (81.9 mg, 0.093 mmol) in Dioxan (3.5 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.35 ml, 1.40 mmol) versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Dioxan/Acetonitril gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 75.6 mg (98% d. Th.) der Titel Verbindung . A solution of ieri-butyl {[trans- - {(2S) -3- [4 '- (isopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] -1-oxo-l - [(4- {5 [l, l, 2,2-tetrafluoro-3- (methylamino) -3-oxopropyl] -4 / il, 2,4-triazol-3-yl} phenyl) -amino] propan-2-yl} carbamoyl) cyclohexyl] methyl} carbamate (81.9 mg, 0.093 mmol) in dioxane (3.5 ml) was combined with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.35 ml, 1.40 mmol) and stirred at RT overnight. The precipitated solid was filtered off and washed with dioxane / acetonitrile. The solid was after-dried in a high vacuum. 75.6 mg (98% of theory) of the title compound were obtained.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.80 - 1.03 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 1 H), 1.16 (s, 3 H), 1.18 (s, 3 H), 1.47 (br. s, 1 H), 1.58 (d, 1 H), 1.74 (d, 3 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.64 (m, 2 H), 2.71 (d, 3 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.15 (dd, 1 H), 4.05 - 4.18 (m, 1 H), 4.69 - 4.81 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.73 - 7.86 (m, 6 H), 7.98 (d, 2 H), 8.19 (d, 1 H), 8.25 (d, 1 H), 9.05 (d, 1 H), 10.49 (br. s., 1 H), 15.11 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.80 - 1.03 (m, 2H), 1.12 - 1.34 (m, 1H), 1.16 (s, 3H), 1.18 (s, 3 H), 1.47 (brs s, 1 H), 1.58 (d, 1 H), 1.74 (d, 3 H), 2.09 - 2.20 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.64 (m , 2H), 2.71 (d, 3H), 2.96 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 4.05 - 4.18 (m, 1H), 4.69 - 4.81 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.73-7.86 (m, 6H), 7.98 (d, 2H), 8.19 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 10.49 (br, s, 1H), 15.11 (br, s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.77 min; MS (ESIneg): m/z = 777 [M-H-HC1]". Beispiel 166 LC-MS (Method 1): R t = 0.77 min; MS (ES Ineg): m / z = 777 [MH-HC1] " . Example 166
3-[5-(4-{ [(2S)-2-({ [ira«Ä-4-(Arninomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(2'-methyl-4'-{ [(3R)-2- oxopiperidin-3-yl]carbamoyl}biphenyl-4-yl)propanoyl]am 3- [5- (4- {[(2S) -2 - ({[ira] Ä- 4- (Arninomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (2'-methyl-4 '- {[(3R ) -2-oxopiperidin-3-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -propanoyl] am
2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid  2,2,3,3-tetrafluoropropane acid hydrochloride
Zu einer Lösung aus 112 mg (121 μηιοΐ) 3-[5-(4-{ [(2^-2- { [(ίΓα«5-4- { [(ίβΓί- Butoxycarbonyl)amino]methyl}cyclohexyl)carbonyl]amino}-3-(2'-methyl-4'-{ [(3R)-2- oxopiperidin-3-yl]carbamoyl}biphenyl-4-yl)propanoyl]amino}phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]- 2,2,3,3-tetrafluorpropansäure in 3.5 ml Dioxan wurden 152 μΐ (0.61 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan zugegeben. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 3.5 ml Dioxan mit 152 μΐ (0.61 mmol) 4M Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Es wurde 18 h bei RT nachgerührt. Acetonitril wurde zugegeben und der erhaltene Feststoff filtriert, mit Acetonitril gewaschen und am Hochvakuum getrocknet. Es wurden 89 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. To a solution of 112 mg (121 μηιοΐ) of 3- [5- (4- {[(2 ^ -2- {[(α-α-5-4-{[(β-β-butoxycarbonyl) amino] methyl} cyclohexyl) carbonyl] amino} -3- (2'-methyl-4 '- {[(3R) -2-oxopiperidin-3-yl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) -propanoyl] -amino} -phenyl) -4 / il, 2,4 -triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid in 3.5 ml of dioxane were added 152 μΐ (0.61 mmol) of 4M hydrogen chloride in dioxane.The mixture was stirred at RT for 18 h, acetonitrile was added and the resulting solid was filtered Washed with acetonitrile and dried under high vacuum, the residue was treated with 3.5 μM (0.61 mmol) 4M hydrogen chloride in dioxane and stirred at RT for 18 h dried under high vacuum to give 89 mg (81% of theory) of the title compound.
:H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 0.80 - 1.01 (m, 2 H), 1.12 - 1.34 (m, 2 H), 1.39 - 1.52 (m, 1 H), 1.55 - 1.62 (m, 1 H), 1.68 - 1.89 (m, 4 H), 1.96 - 2.06 (m, 1 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 3 H), 3.38 (m, 2 H), 4.30 - 4.43 (m, 1 H), 4.30 - 4.42 (m, 1 H), 4.67 - 4.81 (m, 1 H), 7.10 - 7.33 (m, 3 H), 7.40 (d, 2 H), 7.57 - 7.85 (m, 7 H), 7.98 (d, 2 H), 8.23 (d, 1 H), 8.55 (d, 1 H), 10.45 (s, 1 H), 15.11 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ = ppm 0.80 - 1.01 (m, 2H), 1.12 - 1.34 (m, 2H), 1.39 - 1.52 (m, 1H), 1.55 - 1.62 (m , 1H), 1.68 - 1.89 (m, 4H), 1.96 - 2.06 (m, 1H), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 1H), 3.08 - 3.22 (m, 3H), 3.38 (m, 2H), 4.30 - 4.43 (m, 1H), 4.30 - 4.42 (m, 1H) , 4.67-4.81 (m, 1H), 7.10-7.33 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.57-7.85 (m, 7H), 7.98 (d, 2H), 8.23 (i.e. , 1H), 8.55 (d, 1H), 10.45 (s, 1H), 15.11 (brs s, 1H).
LC-MS (Methode 12): Rt = 1.57 min; MS (ESIneg): m/z = 819.2 [M-H-HC1]\ Beispiel 167 LC-MS (Method 12): R t = 1.57 min; MS (ES Ineg): m / z = 819.2 [MH-HC1] \ Example 167
4'-[(2S)-2-({ [iraws-4-(Aminomemyl)c^ 4 '- [(2S) -2 - ({[iraws-4- (aminomethyl) c]
oxopropyl]-Ar-cyclopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid oxopropyl] -A r cyclopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride
Eine Lösung aus ieri-Butyl-[(ira«5-4-{ [(2lSr)-3-[4'-(cyclopropylcarbamoyl)-2'-methylbiphenyl-4-yl]- l-(l/i-indazol-6-ylamino)-l-oxopropan-2-yl]carbamoyl}cyclohexyl)methyl]carbamat (48 mg, 0.069 mmol) in Dioxan (2 ml) wurde mit 4M Chlorwasserstoff in 1,4-Dioxan (0.26 ml, 1.04 mmol) versetzt und 3 Tage bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und mit Acetoniril gewaschen. Der Feststoff wurde am Hochvakuum nachgetrocknet. Man erhielt 46.9 mg (94% d. Th.) der Titel Verbindung. A solution of ieri-butyl - [(ira "5-4- {[(2 l r S) -3- [4 '- (cyclopropylcarbamoyl) -2'-methylbiphenyl-4-yl] - l- (l / i -indazol-6-ylamino) -1-oxopropan-2-yl] carbamoyl} cyclohexyl) methyl] carbamate (48mg, 0.069mmol) in dioxane (2ml) was treated with 4M hydrogen chloride in 1,4-dioxane (0.26ml, 1.04 mmol) and stirred at RT for 3 days. The precipitated solid was filtered off and washed with acetonitrile. The solid was after-dried in a high vacuum. 46.9 mg (94% of theory) of the title compound were obtained.
:H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 0.53 - 0.61 (m, 2 H), 0.66 - 0.74 (m, 2 H), 0.82 - 1.00 (m, 2 H), 1.08 - 1.34 (m, 2 H), 1.47 (br. s., 1 H), 1.57 (d, 1 H), 1.67 - 1.83 (m, 3 H), 2.16 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.63 (t, 2 H), 2.85 (m, 1 H), 2.96 (dd, 1 H), 3.13 (dd, 1 H), 4.70 - 4.84 (m, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 7.26 (d, 2 H), 7.40 (d, 2 H), 7.67 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.85 (br. s., 3 H), 7.98 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.27 (d, 1 H), 8.43 (d, 1 H), 10.36 (br. s., 1 H), 13.01 (br. s, 1 H). : H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ = ppm 0.53-0.61 (m, 2H), 0.66-0.74 (m, 2H), 0.82-1.00 (m, 2H), 1.08-1.34 ( m, 2H), 1.47 (brs, 1H), 1.57 (d, 1H), 1.67 - 1.83 (m, 3H), 2.16 (m, 1H), 2.21 (s, 3H) , 2.63 (t, 2H), 2.85 (m, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.13 (dd, 1H), 4.70 - 4.84 (m, 1H), 7.15 (d, 1H) , 7.21 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.85 (br, s, 3H ), 7.98 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 10.36 (br, s, 1H), 13.01 (see p , 1 H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (ESIneg): m/z = 591 [M-H-HCi]". Beispiel 168 LC-MS (Method 1): R t = 0.71 min; MS (ES Ineg): m / z = 591 [MH-HCl] " . Example 168
3-[5-(4-{ [(2S)-2-({ [/raws-4-(Aniinomethyl)^ 3- [5- (4- {[(2S) -2 - ({[/ raws-4- (aniinomethyl) ^
hydroxycyclohexyl)carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl jpropanoyl] amino }phenyl)-4/i- 1 ,2,4- triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (Enantiomer 1) hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl] propanoyl] amino} phenyl) -4 / i-1, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid (enantiomer 1)
Lithiumhydroxid (734 mg, 30.64 mmol) wurde in 12.0 ml Wasser in der Wärme gelöst und mit 120.0 ml THF verdünnt. Anschließend wurde Methyl-3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-({ [ira«>y-4- (aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(2'-methyl-4'-{ [ira«Ä-4-(2,2,2-trifluoracetoxy)- cyclohexyl]carbamoyl}biphenyl-4-yl)propanoyl]amino }phenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3- tetrafluorpropanoat-Trifluoracetat (Enantiomer 1) (3.21 g, 3.06 mmol) zugegeben und die Mischung 45 min bei RT gerührt. Anschließend wurde THF abdestilliert, der wässrige Rückstand mit 25 ml Wasser verdünnt und unter Eiskühlung mit 4M Salzsäure bis auf pH 3 angesäuert. Die erhaltene Suspension wurde mit 25 ml Wasser verdünnt und 30 min bei RT nachgerührt. Anschließend wurde der Feststoff abfiltriert, zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und im Hochvakuum bei 50°C getrocknet. Es wurden 2.41 g (95% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Lithium hydroxide (734 mg, 30.64 mmol) was dissolved in 12.0 mL of water while warm and diluted with 120.0 mL of THF. Subsequently, methyl 3- [5- (4- {[(2 L S) -2 - ({[ira "> y-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (2'-methyl -4 '- {[ira «-4- (2,2,2-trifluoroacetoxy) cyclohexyl] carbamoyl} biphenyl-4-yl) propanoyl] amino} phenyl) -4 / il, 2,4-triazole-3 -yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate trifluoroacetate (enantiomer 1) (3.21 g, 3.06 mmol) was added and the mixture was stirred at RT for 45 min. Then THF was distilled off, the aqueous residue was diluted with 25 ml of water and acidified with ice cooling with 4M hydrochloric acid to pH 3. The resulting suspension was diluted with 25 ml of water and stirred for 30 min at RT. The solid was then filtered off, washed twice with 50 ml of water and dried under high vacuum at 50 ° C. There were obtained 2.41 g (95% of theory) of the title compound.
:H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 14.3-15.3 (br. s., IH), 10.36 (br. s., IH), 8.28-8.19 (m, IH), 8.18-8.11 (m, IH), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.81-7.65 (m, 7H), 7.38 (d, 2H), 7.28-7.18 (m, 3H), 4.79-4.68 (m, IH), 4.58-4.52 (m, IH), 3.80-3.65 (m, IH), 3.45-3.36 (m, 2H, teilweise verdeckt durch Wasser-Signal), 3.18-3.08 (m, IH), 3.01-2.89 (m, IH), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20- 2.11 (m, IH), 1.90-1.66 (m, 7H), 1.64-1.54 (m, IH), 1.50-1.12 (m, 7H), 1.00-0.83 (m, 2H) LC-MS (Methode 1): Rt = 0.64 min; MS (ESIneg): m/z = 821 [M-H]\ Beispiel 169 : H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = ppm 14.3-15.3 (br, ss, IH), 10.36 (br, s, IH), 8.28-8.19 (m, IH), 8.18-8.11 (m, IH), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.81-7.65 (m, 7H), 7.38 (d, 2H), 7.28-7.18 (m, 3H), 4.79-4.68 (m, IH), 4.58 -4.52 (m, IH), 3.80-3.65 (m, IH), 3.45-3.36 (m, 2H, partially obscured by water signal), 3.18-3.08 (m, IH), 3.01-2.89 (m, IH) , 2.67-2.60 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, IH), 1.90-1.66 (m, 7H), 1.64-1.54 (m, IH), 1.50-1.12 (m, 7H), 1.00-0.83 (m, 2H) LC-MS (Method 1): R t = 0.64 min; MS (ES Ineg): m / z = 821 [MH] \ Example 169
4'-[(2R)-2-({ [ira«Ä-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol-6-ylamino)-3- oxopropyl] -/V-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid (Enantiomer 1 ) 4 '- [(2R) -2 - ({[ira «A-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (1-indazol-6-ylamino) -3-oxopropyl] - / V -isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride (enantiomer 1)
Enantiomerentrennung von 16 mg des Enantiomerengemisches aus Beispiel 21 ergab 4.3 mg der Titel Verbindung (Enantiomer 1). Enantiomer separation of 16 mg of the enantiomeric mixture from example 21 gave 4.3 mg of the title compound (enantiomer 1).
Chirale analytische HPLC: Rt = 6.16 min; Chirale HPLC: Rt = 10.0-13.5 min; 98% ee. Chiral analytical HPLC: R t = 6.16 min; Chiral HPLC: R t = 10.0-13.5 min; 98% ee.
Trennmethode (System: Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC): Säule: Chiralpak IB 5μηι 250 mm x 20 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%ig), Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0-10 min 1-99% B, 10-12 min 100% B; Temperatur: RT; Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Separation method (system: Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC): Column: Chiralpak IB 5μηι 250 mm x 20 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile, gradient: 0-10 min 1-99% B, 10-12 min 100% B; Temperature: RT; Flow: 15 ml / min; UV detection: 254 nm.
Analytik (System: Agilent 1290 UPLC-MS: Binary Solvent Manager, Sample Manager, Column Manager, PDA, MSD 6550): Säule: Chiralpak IB 3μ 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0-7 min 20-40% B, 7-10 min 40% B; Temperatur: 25°C; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Analytics (System: Agilent 1290 UPLC-MS: Binary Solvent Manager, Sample Manager, Column Manager, PDA, MSD 6550): Column: Chiralpak IB 3μ 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile, gradient: 0-7 min 20-40% B, 7-10 min 40% B; Temperature: 25 ° C; Flow: 1 ml / min; UV detection: 254 nm.
Spezifische optische Drehung (P2000 Polarimeter): [a] = -40.8 +/- 1.16° (1.53 mg/ml DMSO-D6 Beispiel 170 Specific optical rotation (P2000 polarimeter): [a] = -40.8 +/- 1.16 ° (1.53 mg / ml DMSO-D 6 Example 170
4'-[(25)-2-( { [ira«i-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}amino)-3-(l/i-indazol-6-y 4 '- [(25) -2- ({[ira-i-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- (1-i-indazol-6-y
oxopropyl] -Ar-isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamid-Hydrochlorid (Enantiomer 2) oxopropyl] -A r -isopropyl-2-methylbiphenyl-4-carboxamide hydrochloride (enantiomer 2)
Enantiomerentrennung von 16 mg des Enantiomerengemisches aus Beispiel 21 ergab 4.6 mg der Titel Verbindung (Enantiomer 2). Enantiomer separation of 16 mg of the enantiomeric mixture from example 21 gave 4.6 mg of the title compound (enantiomer 2).
Chirale analytische HPLC: Rt = 7.48 min; Chirale HPLC: Rt = 16.5-19 min; 98% ee. Chiral analytical HPLC: R t = 7.48 min; Chiral HPLC: R t = 16.5-19 min; 98% ee.
Trennmethode (System: Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC): Säule: Chiralpak IB 5μηι 250 mm x 20 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure (99%ig), Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0-10 min 1-99% B, 10-12 min 100% B; Temperatur: RT; Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Separation method (system: Agilent: Prep 1200, 2 x Prep Pump, DLA, MWD, Prep FC): Column: Chiralpak IB 5μηι 250 mm x 20 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid (99%), eluent B: acetonitrile, gradient: 0-10 min 1-99% B, 10-12 min 100% B; Temperature: RT; Flow: 15 ml / min; UV detection: 254 nm.
Analytik (System: Agilent 1290 UPLC-MS: Binary Solvent Manager, Sample Manager, Column Manager, PDA, MSD 6550): Säule: Chiralpak IB 3μ 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril, Gradient: 0-7 min 20-40% B, 7-10 min 40% B; Temperatur: 25°C; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 254 nm. Analytics (System: Agilent 1290 UPLC-MS: Binary Solvent Manager, Sample Manager, Column Manager, PDA, MSD 6550): Column: Chiralpak IB 3μ 100 mm x 4.6 mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile, gradient: 0-7 min 20-40% B, 7-10 min 40% B; Temperature: 25 ° C; Flow: 1 ml / min; UV detection: 254 nm.
Spezifische optische Drehung (P2000 Polarimeter): [a] = +38.3° +/- 1.06° (1.58 mg/ml DMSO- D6, 20°C, 589 nm). B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit Specific optical rotation (P2000 polarimeter): [a] = + 38.3 ° +/- 1.06 ° (1.58 mg / ml DMSO-D 6 , 20 ° C, 589 nm). B) Assessment of physiological efficacy
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen oder hyperfibrinolytischen Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden: a) Testbeschreibungen (in vitro) a. l) Messung der FXIa-Hemmung The suitability of the compounds according to the invention for the treatment of thromboembolic or hyperfibrinolytic disorders can be demonstrated in the following assay systems: a) Test descriptions (in vitro) a. l) Measurement of FXIa inhibition
Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor XIa benutzt wird. Dabei spaltet Faktor XIa von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt. To determine the factor XIa inhibition of the substances according to the invention, a biochemical test system is used in which the reaction of a peptide factor Xla substrate is used to determine the enzymatic activity of human factor XIa. Factor XIa from the peptic factor XIa substrate cleaves the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC) whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1 % bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor XIa der Firma Kordia (0.45 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor XIa Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg- AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt: Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 μΜ to 0.0078 μΜ, resulting final concentrations in the test: 50 μΜ to 0.00013 μΜ). 1 μΐ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells). Subsequently, 20 μΐ assay buffer (50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin) and 20 μΐ factor XIa from Kordia (0.45 nM in assay buffer) are added successively. After incubation for 15 min, the enzyme reaction is started by addition of 20 .mu.l of the factor XIa substrate Boc-Glu (OBzl) -Ala-Arg-AMC (10 .mu.l in assay buffer) from Bachem dissolved in assay buffer, for 30 min at room temperature (22.degree C) and then a fluorescence measurement carried out (excitation: 360 nM, emission: 460 nM). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with those of control preparations without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethylsulfoxide) and calculated from the concentration-effect relationships IC 50 values. Action data from this test are listed in Table A below:
Tabelle A Table A
Beispiel-Nr. ICso I nM I Beispiel-N r. l( ~„ | nM 1 Example no. ICso I nM I Example N r. l (~ "| nM 1
1 2 2 4.9  1 2 2 4.9
3 1 1 4 1 1.9  3 1 1 4 1 1.9
5 16 6 17 l 'ispid-N r. I C-,, 1 IIM 1 lii'ispii'l-N r. K '5„| iiM |5 16 6 17 l 'ispid-N r. I C- ,, 1 IIM 1 lii'ispii'l-N r. K ' 5 "| iiM |
7 1.7 8 2.57 1.7 8 2.5
9 1.7 10 4.49 1.7 10 4.4
11 2.5 12 2.711 2.5 12 2.7
13 4.2 14 1.413 4.2 14 1.4
15 2.9 16 3.915 2.9 16 3.9
17 6.1 18 3.717 6.1 18 3.7
19 2.9 20 1.819 2.9 20 1.8
21 1.8 22 1521 1.8 22 15
23 27.5 24 1823 27.5 24 18
25 14 26 2.425 14 26 2.4
27 2.8 28 1427 2.8 28 14
29 3 30 3.229 3 30 3.2
31 30 32 3.431 30 32 3.4
33 0.78 34 1.433 0.78 34 1.4
35 2.3 36 1.735 2.3 36 1.7
37 8.5 38 1437 8.5 38 14
39 9.8 40 3.639 9.8 40 3.6
41 6.0 42 3.641 6.0 42 3.6
43 3.3 44 5.743 3.3 44 5.7
45 6.2 46 3.645 6.2 46 3.6
47 16 48 2.747 16 48 2.7
49 2.1 50 8.349 2.1 50 8.3
51 11 52 1451 11 52 14
53 16 54 1653 16 54 16
55 41 56 4855 41 56 48
57 8.4 58 41 l 'ispid-N r. IC-,, 1 IIM 1 lii'ispii'l-N r. K '5„| iiM |57 8.4 58 41 l 'ispid-N r. IC- ,, 1 IIM 1 lii'ispii'l-N r. K ' 5 "| iiM |
59 34 60 4559 34 60 45
61 3.2 62 2.961 3.2 62 2.9
63 2.1 64 1.663 2.1 64 1.6
65 26 66 2965 26 66 29
67 4.6 68 8.367 4.6 68 8.3
69 2.4 70 1.669 2.4 70 1.6
71 7.4 72 -71 7.4 72 -
73 3.4 74 1.373 3.4 74 1.3
75 2.5 76 2575 2.5 76 25
77 8.4 78 1277 8.4 78 12
79 12 80 1779 12 80 17
81 22 82 2181 22 82 21
83 2.5 84 1883 2.5 84 18
85 16 86 1385 16 86 13
87 2.8 88 2.187 2.8 88 2.1
89 4.3 90 1.689 4.3 90 1.6
91 7.2 92 1.891 7.2 92 1.8
93 2.4 94 9.293 2.4 94 9.2
95 2.4 96 1.395 2.4 96 1.3
97 3.2 98 1.097 3.2 98 1.0
99 4.7 100 2.299 4.7 100 2.2
101 1.1 102 7.9101 1.1 102 7.9
103 1.1 104 0.4103 1.1 104 0.4
105 65 106 1.1105 65 106 1.1
107 1.4 108 1.9107 1.4 108 1.9
109 3.0 110 1.8 l 'ispid-N r. I C-,, 1 IIM 1 lii'ispii'l-N r. K '5„| iiM |109 3.0 110 1.8 l 'ispid-N r. I C- ,, 1 IIM 1 lii'ispii'l-N r. K ' 5 "| iiM |
111 1.0 112 2.0111 1.0 112 2.0
113 4.9 114 2.6113 4.9 114 2.6
115 2.3 116 2.0115 2.3 116 2.0
117 8.9 118 2.9117 8.9 118 2.9
119 2.1 120 6.7119 2.1 120 6.7
121 1.0 122 5.2121 1.0 122 5.2
123 2.5 124 1.8123 2.5 124 1.8
125 3.0 126 1.6125 3.0 126 1.6
127 1.5 128 1.7127 1.5 128 1.7
129 1.8 132 1.6129 1.8 132 1.6
133 6.7 134 8.9133 6.7 134 8.9
135 2.2 136 1.2135 2.2 136 1.2
137 11 138 0.84137 11 138 0.84
139 4.1 140 13139 4.1 140 13
141 3.9 142 15141 3.9 142 15
143 2.3 144 1.8143 2.3 144 1.8
145 3.2 146 1.8145 3.2 146 1.8
147 1.7 148 1.0147 1.7 148 1.0
149 1.8 150 2.5149 1.8 150 2.5
151 0.97 152 5.3151 0.97 152 5.3
153 1.8 154 2.8153 1.8 154 2.8
155 1.0 156 7.1155 1.0 156 7.1
157 3.6 158 3.8157 3.6 158 3.8
159 3.5 160 5.2159 3.5 160 5.2
161 6.1 162 1.8161 6.1 162 1.8
163 10 164 7.6 l 'ispid-N r. I C-,, 1 IIM 1 lii'ispii'l-N r. K '5„ | iiM | 163 10 164 7.6 l 'ispid-N r. I C- ,, 1 IIM 1 lii'ispii'l-N r. K ' 5 "| iiM |
165 1.4 166 0.8  165 1.4 166 0.8
167 6.0 168 0.5  167 6.0 168 0.5
169 2800 170 5.6  169 2800 170 5.6
a.2) Bestimmung der Selektivität a.2) Determination of selectivity
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und Plasmin (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tris-Puffer [C,C,C-Tris(hydroxymethyl)-aminomethan], 100 mmol/1 Natriumchlorid, 0.1 % BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethylsulfoxid sowie mit Dimethylsulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μηιοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 50 μηιοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüf Substanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram) To demonstrate the selectivity of the substances with respect to FXIa inhibition, the test substances are tested for their inhibition of other human serine proteases, such as factor Xa, trypsin and plasmin. To determine the enzymatic activity of factor Xa (1.3 nmol / l of Kordia), trypsin (83 mU / ml of Sigma) and plasmin (0.1 ug / ml of Kordia), these enzymes are dissolved (50 mmol / l Tris buffer [C , C, C-tris (hydroxymethyl) -aminomethane], 100 mmol / l sodium chloride, 0.1% BSA [bovine serum albumin], 5 mmol / l calcium chloride, pH 7.4) and for 15 min with test substance in various concentrations in dimethyl sulfoxide and with dimethyl sulfoxide incubated without test substance. The enzymatic reaction is then started by addition of the appropriate substrates (5 μηιοΐ / ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC from Bachem for factor Xa and trypsin, 50 μηιοΐ / ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC from Bachem for plasmin). After an incubation period of 30 min at 22 ° C, the fluorescence is measured (excitation: 360 nm, emission: 460 nm). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with the control preparations without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethyl sulfoxide) and IC 50 values are calculated from the concentration-effect relationships. a.3) thrombin generation assay (thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt. The effect of the test substances on the Thrombogram (thrombin generation assay according to Hemker) is determined in vitro in human plasma (Octaplas® from Octapharma).
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1 140 (Z-Gly-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phospholipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP-Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hepes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist. In Hemker thrombin generation assay, the activity of thrombin in clotting plasma is determined by measuring the fluorescent cleavage products of substrate 1-1140 (Z-Gly-Gly-Arg-AMC, Bachem). The reactions are carried out in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent. Reagents from the company Thrombinoscope are used to start the reaction (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μM phospholipids in HEPES). In addition, a Thrombin Calibrator from the company Thrombinoscope is used, whose amidolytic activity is required for calculating the thrombin activity in a sample with an unknown amount of thrombin. The test is carried out according to manufacturer's instructions (Thrombionocpe BV): 4 μΐ of test substance or solvent, 76 μΐ plasma and 20 μΐ PPP reagent or thrombin calibrator are incubated for 5 min at 37 ° C. After addition of 20 μM 2.5 mM thrombin substrate in 20 mM Hepes, 60 mg / ml BSA, 102 mM calcium chloride, the thrombin generation is measured every 20 seconds for 120 min. The measurement is carried out with a fluorometer (Fluoroskan Ascent) from Thermo Electron, which is equipped with a 390/460 nM filter pair and a dispenser.
Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und Start tail. a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung By using the "thrombinoscope software", the thrombogram is calculated and graphically displayed and the following parameters are calculated: lag time, time to peak, peak, ETP (endogenous thrombin potential) and start tail a.4) Determination of the anticoagulant effect
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Tierplasma (z. B. Maus-, Ratten-, Kaninchen- , Schwein- und Hundeplasma) bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mischungsverhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert. The anticoagulant activity of the test substances is determined in vitro in human and animal plasma (eg mouse, rat, rabbit, porcine and canine plasma). For this purpose, blood is removed using a 0.11 molar sodium citrate solution as a template in a mixing ratio of sodium citrate / blood 1/9. The blood is mixed well immediately after collection and centrifuged for 15 minutes at approximately 4000 g. The supernatant is pipetted off.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37 °C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt. The prothrombin time (PT, synonyms: thromboplastin time, quick test) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercially available test kit (Neoplastin® from Boehringer Mannheim or Hemoliance® RecombiPlastin from Instrumentation Laboratory). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma. Subsequently, coagulation is triggered by the addition of thromboplastin and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a doubling of the prothrombin time.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (C.K. Prest von der Firma Diagnostica Stago) bestimmt. Die Test Verbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von einer 25 mM wässrigen Calciumchlorid- Lösung die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungseintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 1.5 fache Verlängerung der aPTT bewirken. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle B aufgeführt: Tabelle B The activated partial thromboplastin time (aPTT) is determined in the presence of varying concentrations of test substance or the corresponding solvent using a commercially available test kit (CK Perst from the company Diagnostica Stago). The test compounds are incubated for 3 minutes at 37 ° C with the plasma and the PTT reagent (cephalin, kaolin). Subsequently, coagulation is triggered by addition of a 25 mM aqueous calcium chloride solution and the time of coagulation is determined. The concentration of test substance is determined which causes a 1.5-fold prolongation of the aPTT. Effect data from this test are listed in Table B below: Table B
l 'ispid-N r. aPTT lii'ispii'l-N r. »ITT l 'ispid-N r. aPTT lii'ispii'l-N r. "ITT
| μηιο1/1| |μηιοΙ/Ι || μηιο1 / 1 | | μηιοΙ / Ι |
53 0.16 54 0.2453 0.16 54 0.24
55 0.37 56 0.4455 0.37 56 0.44
57 0.44 58 0.5157 0.44 58 0.51
59 0.51 60 0.6359 0.51 60 0.63
61 0.07 62 0.5361 0.07 62 0.53
63 0.01 64 0.0863 0.01 64 0.08
65 0.48 66 0.3265 0.48 66 0.32
67 0.12 68 0.1567 0.12 68 0.15
69 0.22 70 0.0869 0.22 70 0.08
71 0.1 72 0.1571 0.1 72 0.15
73 0.22 74 0.0973 0.22 74 0.09
75 0.06 76 0.3775 0.06 76 0.37
77 0.22 78 0.3877 0.22 78 0.38
79 0.21 80 0.4179 0.21 80 0.41
81 0.41 82 0.3981 0.41 82 0.39
83 0.09 84 0.383 0.09 84 0.3
85 0.12 86 0.1485 0.12 86 0.14
87 0.47 88 0.3187 0.47 88 0.31
89 0.03 90 0.0689 0.03 90 0.06
91 0.14 92 0.1591 0.14 92 0.15
93 0.21 94 0.2393 0.21 94 0.23
95 0.33 96 0.595 0.33 96 0.5
97 0.06 98 0.0697 0.06 98 0.06
99 0.27 100 0.199 0.27 100 0.1
101 0.07 102 - l 'ispit-l . r. aPTT lii'ispi el-Nr. »ITT101 0.07 102 - l 'ispit-l. r. aPTT lii'ispi el no. "ITT
| μηιο1/1| |μηιοΙ/Ι || μηιο1 / 1 | | μηιοΙ / Ι |
103 0.1 10 4 0.05103 0.1 10 4 0.05
106 0.11 107 0.1106 0.11 107 0.1
108 0.07 109 0.11108 0.07 109 0.11
110 0.11 111 0.13110 0.11 111 0.13
112 0.17 113 0.07112 0.17 113 0.07
114 0.14 115 0.09114 0.14 115 0.09
116 0.57 117 0.18116 0.57 117 0.18
118 0.11 119 0.08118 0.11 119 0.08
120 0.14 121 0.007120 0.14 121 0.007
122 0.16 123 0.02122 0.16 123 0.02
124 0.1 125 0.09124 0.1 125 0.09
126 0.14 127 0.14126 0.14 127 0.14
128 0.14 129 0.09128 0.14 129 0.09
130 0.12 131 0.2130 0.12 131 0.2
132 0.05 133 0.1132 0.05 133 0.1
134 0.44 135 0.24134 0.44 135 0.24
136 0.29 137 0.07136 0.29 137 0.07
138 0.25 139 0.17138 0.25 139 0.17
140 0.25 141 0.30140 0.25 141 0.30
142 0.33 143 0.07142 0.33 143 0.07
144 0.06 145 0.07144 0.06 145 0.07
146 0.07 147 0.01146 0.07 147 0.01
148 0.07 149 0.04148 0.07 149 0.04
150 0.07 151 0.1150 0.07 151 0.1
152 0.7 153 0.08 l 'ispid-N r. aPTT lii'ispii'l-N r. »ITT 152 0.7 153 0.08 l 'ispid-N r. aPTT lii'ispii'l-N r. "ITT
| μηιο1/1| |μηιοΙ/Ι |  | μηιο1 / 1 | | μηιοΙ / Ι |
154 0.09 155 0.16  154 0.09 155 0.16
157 0.33 158 0.1  157 0.33 158 0.1
159 0.36 162 0.15  159 0.36 162 0.15
163 0.07 164 0.13  163 0.07 164 0.13
166 0.09 167 0.12  166 0.09 167 0.12
a.5) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung a.5) Determination of the fibrinolytic effect
Die anti-fibrinolytische Wirkung in vitro wird in humanem, Plättchen-freien Plasma bewertet. Tissue Faktor (TF) (1 pM) und Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (40 nM) werden zusammen mit 12.5 mM wässriger Calciumchlorid-Lösung und Substanz in Plasma pipettiert. Nach erfolgter Clot- Bildung wird die sich anschließende Clot-Lyse über einen Zeitraum von 30 Minuten photometrisch bestimmt. a.6) Messung der Plasmin-Hemmung The anti-fibrinolytic activity in vitro is evaluated in human, platelet-free plasma. Tissue factor (TF) (1 pM) and tissue plasminogen activator (tPA) (40 nM) are pipetted together with 12.5 mM aqueous calcium chloride solution and substance in plasma. After clot formation, the subsequent clot lysis is determined photometrically over a period of 30 minutes. a.6) Measurement of plasmin inhibition
Zur Bestimmung der Plasmin-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Plasmin- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Plasmin benutzt wird. Dabei spaltet Plasmin von dem peptischen Plasmin-Substrat das C-terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt. Prüf Substanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Greiner (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mmol/1 Tris-Puffer pH 7.4; 100 mmol/1 Natriumchlorid; 5 mmol/1 Calciumchlorid; 0.1 % bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Plasmin der Firma Kordia (0.3 μg/ml in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Plasmin Substrates MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC (150 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle C aufgeführt: Tabelle C To determine the plasmin inhibition of the substances according to the invention, a biochemical test system is used in which the reaction of a peptidic plasmin substrate is used to determine the enzymatic activity of human plasmin. Plasmin separates from the peptic plasmin substrate the C-terminal aminomethylcoumarin (AMC), whose fluorescence is measured. The determinations are carried out in microtiter plates. Test substances are dissolved in dimethyl sulfoxide and serially diluted in dimethylsulfoxide (3000 μΜ to 0.0078 μΜ, resulting final concentrations in the test: 50 μΜ to 0.00013 μΜ). 1 μΐ each of the diluted substance solutions are placed in the wells of white microtiter plates from Greiner (384 wells). Subsequently, 20 μl of assay buffer (50 mmol / l Tris buffer pH 7.4, 100 mmol / l sodium chloride, 5 mmol / l calcium chloride, 0.1% bovine serum albumin) and 20 μl plasmin from Kordia (0.3 μg / ml in assay buffer) are added successively , After incubation for 15 min, the enzyme reaction is started by adding 20 μl of the plasmin substrate MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC (150 μl in assay buffer) dissolved in assay buffer, incubated for 30 min at room temperature (22 ° C.) and then a fluorescence measurement was carried out (excitation: 360 nM, emission: 460 nM). The measured emissions of the test mixtures with test substance are compared with those of control preparations without test substance (excluding dimethyl sulfoxide instead of test substance in dimethyl sulfoxide) and calculated from the concentration-effect relationships IC50 values. Action data from this test are listed in Table C below: TABLE C
b) Bestimmung der antithrombotischen Wirkung (in vivo) b.l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit Ohrblutungszeit im Kaninchen Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt. Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg Körpergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt. b) Determination of the antithrombotic effect (in vivo) bl) Arterial thrombosis model (iron (II) chloride-induced thrombosis) in combination with rabbit ear bleeding time The antithrombotic activity of the FXIa inhibitors is tested in an arterial thrombosis model. The thrombus formation is triggered by chemical damage to a portion of the carotid artery in the rabbit. Simultaneously, the ear bleeding time is determined. Male rabbits (Crl: KBL (NZW) BR, Charles River) under a diet of 2.2-2.5 kg body weight are administered by intramuscular administration of xylazine and ketamine (Rompun, Bayer, 5 mg kg and Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg kg body weight) anesthetized. Anesthesia is further assisted by intravenous administration of the same preparations (bolus: continuous infusion) via the right ear vein.
Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefäßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Blutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 μΐ^ einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lösung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen. After free preparation of the right carotid artery, the vascular damage is produced by wrapping a piece of filter paper (10 mm x 10 mm) on a Parafilm® (25 mm x 12 mm) strip around the carotid artery without affecting the blood flow. The filter paper containing 100 μΐ ^ of a 13% solution of iron (II) chloride (Sigma) in water. After 5 minutes, the filter paper is removed and the vessel rinsed twice with aqueous 0.9% sodium chloride solution. 30 minutes after the injury, the carotid artery is dissected out in the area of the damage and any thrombotic material is removed and weighed.
Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 h vor Schädigung verabreicht. The test substances are either administered intravenously via the femoral vein anesthetized or orally by gavage to the awake animals each 5 min or 2 h before damage.
Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 Sekunden-Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet. c) Bestimmung der fibrinolytischen Wirkung (in vivo) c. l) hyper-fibrinolytische Ratten The ear bleeding time is determined 2 minutes after the injury to the carotid artery. For this purpose, the left ear is shaved and a defined section of 3 mm in length (blade Art.No. 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) is set parallel to the longitudinal axis of the ear. Care is taken not to injure any visible vessel. Any escaping blood is collected at 15-second intervals with accurately weighed pieces of filter paper without touching the wound directly. The bleeding time is calculated as the time from placement of the incision to the time when no more blood is detectable on the filter paper. The leaked blood volume is calculated after weighing the pieces of filter paper. c) Determination of fibrinolytic activity (in vivo) c. l) hyper-fibrinolytic rats
Die Bestimmung der antifibrinolytischen Wirkung in vivo wird in hyper-fibrinolytischen Ratten durchgeführt. Nach Narkotisierung und Kathetrisierung der Tiere wird die Hyper-Fibinolyse durch Infusion von Tissue Plasminogenaktivator (tPA) (8 mg kg h) ausgelöst. 10 Minuten nach Beginn der tPA-Infusion wird die Substanzen als i.v. Bolus appliziert. Nach weiteren 15 Minuten wird die tPA-Infusion beendet und eine Transsektion des Schwanzes durchgeführt. Die subaquale Blutung (in 37°C temperierter physiologischer Natriumchlorid-Lösung) wird über 30 Minuten beobachtet und die Blutungszeit bestimmt. C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen The determination of the antifibrinolytic action in vivo is carried out in hyper-fibrinolytic rats. Following anesthesia and catheterization of the animals, hyper-fibinolysis is initiated by infusion of tissue plasminogen activator (tPA) (8 mg kg h). 10 minutes after the beginning of the tPA infusion, the substances are administered as an iv bolus. After another 15 minutes, the tPA infusion is terminated and a tail transsection performed. The subaquale bleeding (37 ° C tempered physiological sodium chloride solution) is observed over 30 minutes and determines the bleeding time. C) Exemplary embodiments of pharmaceutical preparations
Die erfindungsgemäßen Substanzen können beispielsweise folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: The substances according to the invention can, for example, be converted into pharmaceutical preparations as follows:
Tablette: Zusammensetzung: Tablet: composition:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP) und 2 mg Magnesiumstearat. 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch, 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP) and 2 mg of magnesium stearate.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Tablet weight 212 mg. Diameter 8 mm, radius of curvature 12 mm.
Herstellung: Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Preparation: The mixture of the compound of Example 1, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water. The granules, after drying with the magnesium stearate for 5 min. mixed. This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
Orale Suspension: Zusammensetzung: Oral suspension: Composition:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel und 99 g Wasser. 1000 mg of the compound of Example 1, 1000 mg of ethanol (96%), 400 mg of rhodigel and 99 g of water.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung: A single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension. production:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung: The rhodigel is suspended in ethanol, the compound of Example 1 is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the swelling of the Rhodigels swirling is about 6 h stirred. Orally administrable solution:
Zusammensetzung: Composition:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung: 500 mg of the compound according to the invention, 2.5 g of polysorbate and 97 g of polyethylene glycol 400. A single dose of 100 mg of the compound according to the invention correspond to 20 g of oral solution. production:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Natriumchloridlösung, Glucoselösung 5% und/oder Polyethylenglykol 400 / Wasser 30% m/m) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt. The compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. i.v. solution: The compound of the invention is dissolved in a concentration below the saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic sodium chloride solution, glucose solution 5% and / or polyethylene glycol 400 / water 30% m / m). The solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

Claims

Patentansprüche claims
Verbindung der Formel Compound of the formula
in welcher für eine Gruppe der Formel in which for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy und Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Methoxy, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with one substituent selected from the group consisting of oxo, chloro, cyano, hydroxy and C 1 -C 3 -alkyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or in which alkyl may be substituted by 1 to 7 substituents fluoro, or wherein alkyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, methoxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluoro,
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R 7 is hydrogen, fluorine or chlorine,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Chlor, Cyano, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkyl, Pyrazolyl und Pyridyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl und Methoxy, oder worin Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Methoxy, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, chlorine, cyano, hydroxy, hydroxycarbonyl, Ci-C3-alkyl, pyrazolyl and pyridyl, wherein alkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl and methoxy, or wherein alkyl may be substituted with 1 to 7 substituents fluorine, or in which alkyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, methoxy, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl and in which alkyl is additionally substituted by 1 to 6 substituents fluoro,
R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Hydroxycarbonyl steht, für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, -(OCH2CH2)n-OCH3, -(OCH2CH2)m-OH, Trimethylaminium, Pyrrolidinyl, C3-C6- Cycloalkyl, über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl und 4- bis 6-gliedriges Heterocyclylcarbonyl, worin n eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin m eine Zahl von 1 bis 6 ist, worin Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4- Alkyl, C1-C3- Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, C1-C4- Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, und worin Heterocyclylcarbonyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4- Alkyl, Ci-Cs-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluoreth-l-yl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und C1-C3- Alkylaminocarbonyl, und wobei Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Ci-C4-Alkyl und Ci-C3-Alkylamino, worin Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten Fluor oder einem Substituenten Phenyl, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, C1-C4- Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C4-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci -C3-Alkylaminocarbonyl, worin Alkyl und Alkylamino substituiert sein können mit 1 bis 5 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy und Fluor, und wobei Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 4 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, R 10 is hydrogen, fluorine, chlorine or hydroxycarbonyl, is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4 to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, where alkyl may be substituted by 1 to 2 Substituents independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxy, amino, Hydroxycarbonyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, - (OCH 2 CH 2 ) n -OCH 3 , - (OCH 2 CH 2 ) m -OH, trimethylaminium, pyrrolidinyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, via one carbon atom linked 4- to 8-membered heterocyclyl and 4- to 6-membered heterocyclylcarbonyl, wherein n is a number from 1 to 6, wherein m is a number from 1 to 6, wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl, and in which heterocyclylcarbonyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluorine, hydroxyl, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 8 -alkylamino, Difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-l-yl, Ci-C4-alkoxycarbonyl, aminocarbony l and C1-C3-alkylaminocarbonyl, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, Ci-C4-alkyl and Ci-C3-alkylamino, wherein alkyl and Alkylamino may be substituted with 1 to 5 substituents fluorine or a substituent phenyl, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino, hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 - -alkyl, C 3 alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-l-yl, Ci-C 4 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and Ci-C3 alkylaminocarbonyl, wherein alkyl and alkylamino may be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy and fluorine, and wherein heterocyclyl may additionally be substituted with 1 to 4 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and methyl,
R3 für Wasserstoff oder Ci-C3-Alkyl steht, oder R 3 is hydrogen or C 1 -C 3 -alkyl, or
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 8- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxy, Amino, Hydroxycarbonyl, Ci-C t-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, Difluormethyl, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, Ci-C t-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Ci-C3-Alkylaminocarbonyl, R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 8-membered heterocycle, which heterocycle may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxy, amino , Hydroxycarbonyl, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 3 -alkylamino, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroeth-1-yl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl and C 1 -C 3 -alkylaminocarbonyl,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Ci-C t-Alkyl, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethyl steht, R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine, C 1 -C 4 -alkyl, methoxy, ethoxy or trifluoromethyl,
R5b für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass für eine Gruppe der Formel R 5b is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, or one of their salts, their solvates or the solvates of their salts. A compound according to claim 1, characterized in that for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, stands, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für 5-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Heteroaryl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C3-Alkyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem SubstituentenR 6 is 5-membered heteroaryl, wherein heteroaryl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of Ci-C3-alkyl, wherein alkyl may be substituted with a substituent
Hydroxycarbonyl, oder worin Alkyl substituiert ist mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Alkyl zusätzlich substituiert ist mit 1 bis 6 Substituenten Fluor, Hydroxycarbonyl, or wherein alkyl is substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein alkyl is additionally substituted with 1 to 6 substituents fluoro,
R7 für Wasserstoff steht, R 7 is hydrogen,
R8 und R9 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden, wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo,R 8 and R 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 5-membered heterocycle, it being possible for the heterocycle to be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo,
Hydroxy, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Methyl, Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit 4 bis 7Hydroxy, methyl, ethyl and n-propyl, wherein methyl, ethyl and n-propyl may be substituted with a substituent hydroxycarbonyl, or wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7
Substituenten Fluor, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, Substituents fluorine, or wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine,
R für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, R2 für Wasserstoff, Ci-Cö-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes 4- bis 8-gliedriges Heterocyclyl steht, wobei Alkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amino, Ci-C3-Alkylamino und Trifluormefhyl, und wobei Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino, Methyl und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Hydroxycarbonyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C3-Alkylamino, 2,2,2-Trifluorefh-l-yl und Ci- Ct-Alkoxycarbonyl, worin Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten Hydroxy, und wobei Heterocyclyl zusätzlich substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl, R is hydrogen, fluorine or chlorine, R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl or a 4- to 8-membered heterocyclyl bonded via a carbon atom, where alkyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of amino, Ci-C3-alkylamino and trifluoromethyl, and wherein cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of hydroxy, amino, methyl and Ci-C3-alkylamino, and wherein heterocyclyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, fluoro, hydroxycarbonyl, Ci-C 4 -alkyl, C 3 -alkylamino, 2,2,2-Trifluorefh-l-yl and Ci-Ct alkoxycarbonyl wherein substituted alkyl may be substituted with a hydroxy substituent, and heterocyclyl may additionally be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro and methyl,
R3 für Wasserstoff steht, oder R 3 is hydrogen, or
R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen 4- bis 6- gliedrigen Heterocyclus bilden, R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 6-membered heterocycle,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 4 is hydrogen or fluorine,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R5b für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, R 5b is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy, or one of their salts, their solvates or the solvates of their salts.
3. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass für eine Gruppe der Formel 3. A compound according to any one of claims 1 or 2, characterized in that for a group of the formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R6 für Triazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, wherein # is the point of attachment to the nitrogen atom, R 6 is triazolyl, wherein triazolyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein Ethyl and n-propyl are additionally substituted by 4 to 6 substituents fluorine,
R7 für Wasserstoff steht, für Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei Ethyl substituiert ist mit einem Substituenten Trifluormefhyl, und wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Fluor, Ci-C4-Alkyl und 2,2,2-Trifluoreth-l-yl, für Wasserstoff steht, oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind ein Pyrrolidinyl oder Piperazinyl bilden, R 7 is hydrogen, ethyl, iso-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl or via a carbon atom bound heterocyclyl selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl which is ethyl substituted with a substituent Trifluormefhyl, and wherein cyclohexyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and where pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo, fluoro, C 1 -C 4 -alkyl and 2, 2,2-trifluoroeth-1-yl, is hydrogen, or R 2 and R 3 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyrrolidinyl or piperazinyl,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 4 is hydrogen or fluorine,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl steht, R5b für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. 4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für eine Gruppe der Formel R 5 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy or trifluoromethyl, R 5b is hydrogen, or one of its salts, its solvates or the solvates of their salts. 4. A compound according to any one of claims 1 to 3, characterized in that R 1 is a group of formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für Triazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, R 6 is triazolyl, wherein triazolyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine,
R7 für Wasserstoff steht, für Cyclohexyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, R 7 is hydrogen, heterocyclyl bonded to cyclohexyl or via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, where cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and wherein pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo and methyl,
R3 für Wasserstoff steht, R 3 is hydrogen,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 4 is hydrogen or fluorine,
R5a für Fluor oder Methyl steht, R 5a is fluorine or methyl,
R5b für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für eine Gruppe der Formel R 5b is hydrogen, or one of its salts, its solvates or the solvates of their salts. Compound according to one of claims 1 to 4, characterized in that R 1 represents a group of formula
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, where # is the point of attachment to the nitrogen atom,
R6 für Triazolyl steht, wobei Triazolyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, R 6 is triazolyl, wherein triazolyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine,
R7 für Wasserstoff steht, für Cyclohexyl steht, wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, für Wasserstoff steht, für Wasserstoff oder Fluor steht, für Fluor oder Methyl steht, R 7 is hydrogen, is cyclohexyl, where cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, is hydrogen, is hydrogen or fluorine, is fluorine or methyl,
R5b für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. R 5b is hydrogen, or one of its salts, its solvates or the solvates of their salts.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Connection according to one of claims 1 or 2, characterized in that
R1 für 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl, IH- Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-6- yl, l/i-Benzimidazol-6-yl oder l/i-Indazol-6-yl steht, wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3- Dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6- yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/i-lndazol-6-yl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Methyl, Ethyl und n-Propyl, worin Ethyl und n-Propyl substituiert sein können mit 4 bis 7 Substituenten Fluor, oder worin Ethyl und n-Propyl substituiert sind mit einem Substituenten Hydroxycarbonyl und worin Ethyl und n-Propyl zusätzlich substituiert sind mit 4 bis 6 Substituenten Fluor, und wobei der Benzylring in 2,3-Dihydro-l/i-benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l,3- benzoxazol-5-yl, l/i-Benzimidazol-5-yl, 2,3-Dihydro-l/i-indazol-6-yl, 2,3- Dihydro-l,3-benzoxazol-6-yl, l/i-Benzimidazol-6-yl und l/i-Indazol-6-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Chlor, R2 für Ethyl, iso-Propyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl oder über ein Kohlenstoffatom gebundenes Heterocyclyl ausgewählt aus der Gruppe Pyrrolidinyl und Piperidinyl steht, wobei Ethyl substituiert ist mit einem Substituenten Trifluormefhyl, und wobei Cyclohexyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Amino und Ci-C3-Alkylamino, und wobei Pyrrolidinyl und Piperidinyl substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo und Methyl, R 1 is 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, IH-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l i-indazol-6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl or l / i-indazol-6-yl, where the 5- heterocycle in 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-5-yl, l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro -l / i-indazol-6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, methyl, ethyl and n-propyl, wherein ethyl and n-propyl may be substituted with 4 to 7 substituents fluorine, or wherein ethyl and n-propyl are substituted with a substituent Hydroxycarbonyl and wherein ethyl and n-propyl are additionally substituted with 4 to 6 substituents fluorine, and wherein the benzyl ring in 2,3-dihydro-l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazole -5-yl, l / i-benzimidazol-5-yl, 2,3-dihydro-l / ii nthazol-6-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzoxazol-6-yl, l / i-benzimidazol-6-yl and l / i-indazol-6-yl may be substituted with a substituent selected from Group consisting of fluorine and chlorine, R 2 is ethyl, iso-propyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl or heterocyclyl bonded via a carbon atom selected from the group consisting of pyrrolidinyl and piperidinyl, wherein ethyl is substituted by a substituent trifluoromethyl, and wherein cyclohexyl is substituted by a substituent selected from the group consisting of hydroxy, amino and C 1 -C 3 -alkylamino, and where pyrrolidinyl and piperidinyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently of one another selected from the group consisting of oxo and methyl,
R3 für Wasserstoff steht, R 3 is hydrogen,
R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, R 4 is hydrogen or fluorine,
R5a für Fluor, Chlor oder Methyl steht, R 5a is fluorine, chlorine or methyl,
R5b für Wasserstoff steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. R 5b is hydrogen, or one of its salts, its solvates or the solvates of their salts.
3-[5-(4-{ [(2lS,)-2-({ [ira«1y-4-(Aminomethyl)cyclohexyl]carbonyl}-amino)-3-{4'-[(ira«>y-4- hydroxycyclohexyl)carbamoyl]-2'-methylbiphenyl-4-yl}propanoyl] -amino }phenyl)-4/i- l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure (Enantiomer 1) nach Anspruch 1 mit der folgenden Formel 3- [5- (4- {[(2 l S,) -2 - ({[ira «1 y-4- (aminomethyl) cyclohexyl] carbonyl} amino) -3- {4 '- [(ira"> y-4-hydroxycyclohexyl) carbamoyl] -2'-methylbiphenyl-4-yl} propanoyl] amino} phenyl) -4-i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3, 3-tetrafluoropropanoic acid (enantiomer 1) according to claim 1 having the following formula
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze. or one of its salts, its solvates or the solvates of its salts.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel Process for the preparation of a compound of the formula (I) or one of its salts, of its solvates or of the solvates of its salts according to Claim 1, characterized in that a compound of the formula
in welcher in which
R , R , R , R , R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Säure umgesetzt wird. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. R, R, R, R, R and R have the meaning given in claim 1, is reacted with an acid. A compound according to any one of claims 1 to 7 for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
10. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten. 10. Use of a compound according to any one of claims 1 to 7 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases.
11. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen. 11. Use of a compound according to any one of claims 1 to 5 or 7 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic disorders.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 7 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff. 12. A pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 5 or 7 in combination with an inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipient.
13. Arzneimittel nach Anspruch 12 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen. 14. Verfahren zur Bekämpfung von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen13. Medicament according to claim 12 for the treatment and / or prophylaxis of thrombotic or thromboembolic disorders. 14. Method for controlling thrombotic or thromboembolic
Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 7, eines Arzneimittels nach Anspruch 12 oder eines nach Anspruch 10 oder 11 erhaltenenDiseases in humans and animals by administering a therapeutically effective amount of at least one compound according to any one of claims 1 to 5 or 7, a drug according to claim 12 or a product obtained according to claim 10 or 11
Arzneimittels. Drug.
2,2,3, 3-Tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propansäure 2,2,3,3-Tetrafluoro-3- [5- (4-nitrophenyl) -l-i-l, 2,4-triazol-3-yl] propanoic acid
folgenden Formel  following formula
oder or
3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure-Hydrochlorid mit der folgenden Formel 3- [5- (4-Aminophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid hydrochloride having the following formula
oder Methyl-2,2,3,3-tetrafluor-3-[5-(4-nitrophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]propanoat mit der folgenden Formel or Methyl 2,2,3,3-tetrafluoro-3- [5- (4-nitrophenyl) -1 / il, 2,4-triazol-3-yl] propanoate having the following formula
oder or
Methyl-3-[5-(4-aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanoat folgenden Formel Methyl 3- [5- (4-aminophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoate of the following formula
oder or
3-[5-(4-Aminophenyl)-lH-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluor-N,N-dimethylpropanamid mit der folgenden Formel 3- [5- (4-aminophenyl) -1H, 1,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoro-N, N-dimethylpropanamide having the following formula
oder or
3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropanamid 3- [5- (4-aminophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluorpropanamid
folgenden Formel following formula
oder or
3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4 riazol-3-yl]-2,233-tetrafluor-Ai-methylpropanami der folgenden Formel 3- [5- (4-aminophenyl) -l / il, 2,4 riazol-3-yl] -2.233 A-tetrafluoro-i -methylpropanami the following formula
oder or
3-[5-(4-Aminophenyl)-l/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3-tetrafluorpropansäure folgenden Formel 3- [5- (4-aminophenyl) -l / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3-tetrafluoropropanoic acid of the following formula
oder or
2,2,3,3,4,4-Hexafluor-4-[5-(4-nitrophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]butansäure folgenden Formel 2,2,3,3,4,4-hexafluoro-4- [5- (4-nitrophenyl) -4 / i-l, 2,4-triazol-3-yl] butanoic acid of the following formula
oder or
4-[5-(4-Aminophenyl)-4/i-l,2,4-triazol-3-yl]-2,2,3,3,4,4-hexafluorbutansäure- Hydrochlorid mit der folgenden Formel 4- [5- (4-Aminophenyl) -4 / i-l, 2,4-triazol-3-yl] -2,2,3,3,4,4-hexafluorobutyric acid hydrochloride having the following formula
X HCl oder eines der Salze, der Solvate oder der Solvate der Salze dieser Verbindungen. X HCl or one of the salts, the solvates or the solvates of the salts of these compounds.
EP14771910.8A 2013-09-26 2014-09-24 Substituted phenylalanine derivatives Withdrawn EP3049390A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP14771910.8A EP3049390A1 (en) 2013-09-26 2014-09-24 Substituted phenylalanine derivatives

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13186055 2013-09-26
EP14771910.8A EP3049390A1 (en) 2013-09-26 2014-09-24 Substituted phenylalanine derivatives
PCT/EP2014/070301 WO2015044163A1 (en) 2013-09-26 2014-09-24 Substituted phenylalanine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
EP3049390A1 true EP3049390A1 (en) 2016-08-03

Family

ID=49231352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP14771910.8A Withdrawn EP3049390A1 (en) 2013-09-26 2014-09-24 Substituted phenylalanine derivatives

Country Status (24)

Country Link
US (1) US20160272617A1 (en)
EP (1) EP3049390A1 (en)
JP (1) JP2016537303A (en)
KR (1) KR20160064100A (en)
CN (1) CN105745192A (en)
AP (1) AP2016009095A0 (en)
AR (1) AR097756A1 (en)
AU (1) AU2014327297A1 (en)
BR (1) BR112016006317A2 (en)
CA (1) CA2925291A1 (en)
CR (1) CR20160133A (en)
CU (1) CU20160032A7 (en)
DO (1) DOP2016000064A (en)
EA (1) EA201600288A1 (en)
IL (1) IL244563A0 (en)
MA (1) MA38925B1 (en)
MX (1) MX2016003588A (en)
PE (1) PE20160677A1 (en)
PH (1) PH12016500525A1 (en)
SG (1) SG11201601963TA (en)
TN (1) TN2016000107A1 (en)
TW (1) TW201605810A (en)
UY (1) UY35746A (en)
WO (1) WO2015044163A1 (en)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6479763B2 (en) 2013-03-25 2019-03-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Substituted azole containing tetrahydroisoquinolines as factor XIA inhibitors
CN106132962B (en) 2014-01-31 2018-09-07 百时美施贵宝公司 The macrocyclic compound with aromatics P2 ' groups as factor XIA inhibitors
NO2760821T3 (en) 2014-01-31 2018-03-10
ES2714283T3 (en) 2014-09-04 2019-05-28 Bristol Myers Squibb Co Macrocycles of diamide that are inhibitors of FXIa
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
AR103905A1 (en) * 2015-03-19 2017-06-14 Bayer Pharma AG PREPARATION PROCESS OF PHENYLALANINE DERIVATIVES WITH TRIAZOL
EP3371162B1 (en) 2015-10-29 2022-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic spirocarbamate derivatives as factor xia inhibitors, pharmaceutically acceptable compositions and their use
EP3500556B1 (en) 2016-08-22 2023-08-02 Merck Sharp & Dohme LLC Pyridine-1-oxide derivatives and their use as factor xia inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1297633C (en) * 1985-09-27 1992-03-17 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
US7459564B2 (en) * 2005-01-13 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biaryl compounds as factor XIa inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MX2016003588A (en) 2016-06-02
CA2925291A1 (en) 2015-04-02
SG11201601963TA (en) 2016-04-28
DOP2016000064A (en) 2016-09-15
PH12016500525A1 (en) 2016-05-16
TW201605810A (en) 2016-02-16
CU20160032A7 (en) 2016-08-31
PE20160677A1 (en) 2016-08-11
CN105745192A (en) 2016-07-06
US20160272617A1 (en) 2016-09-22
WO2015044163A1 (en) 2015-04-02
KR20160064100A (en) 2016-06-07
MA38925A1 (en) 2018-03-30
AR097756A1 (en) 2016-04-13
UY35746A (en) 2015-04-30
JP2016537303A (en) 2016-12-01
EA201600288A1 (en) 2016-09-30
AU2014327297A1 (en) 2016-04-14
CR20160133A (en) 2016-06-29
MA38925B1 (en) 2018-09-28
IL244563A0 (en) 2016-04-21
BR112016006317A2 (en) 2024-01-16
TN2016000107A1 (en) 2017-07-05
AP2016009095A0 (en) 2016-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3049390A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives
JP6399148B2 (en) Substituted pyrrolidines as factor XIa inhibitors for the treatment of thromboembolism
RU2660421C2 (en) Benzylamine derivatives
EP3049394A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives as modulators of factor xia
WO2015044169A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives
PT2928867T (en) Pyridine-2-amides useful as cb2 agonists
EP3049404A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives
JP6337750B2 (en) Compound
EP3049407A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives as modulators of factor xia
WO2015044173A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives as modulators of factor xia
WO2015044170A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives and use thereof to treat thrombotic/thromboembolic diseases
EP3049403A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives
CN105814037B (en) N1- (the fluoro- 2- hydroxy-2-methyl propiono of 3,3,3- tri-)-piperidine derivative of inhibitor as pyruvic dehydrogenase kinase
EP2173744A1 (en) Substituted (oxazolidinon-5-yl-methyl) -2-thiophene-carboxamides and use thereof in the field of blood coagulation
TW202342061A (en) Lonp1 inhibitors, uses and methods
NZ752865B2 (en) Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2016146605A1 (en) Substituted phenylalanine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 20160426

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR

AX Request for extension of the european patent

Extension state: BA ME

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: THE APPLICATION IS DEEMED TO BE WITHDRAWN

18D Application deemed to be withdrawn

Effective date: 20161122