EP2976071A1 - Utilisation du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide pour le traitement des douleurs neuropathiques - Google Patents

Utilisation du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide pour le traitement des douleurs neuropathiques

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EP2976071A1
EP2976071A1 EP14716904.9A EP14716904A EP2976071A1 EP 2976071 A1 EP2976071 A1 EP 2976071A1 EP 14716904 A EP14716904 A EP 14716904A EP 2976071 A1 EP2976071 A1 EP 2976071A1
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EP
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benzamide
neuropathic pain
pharmaceutically acceptable
propoxy
base
Prior art date
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Withdrawn
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EP14716904.9A
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Aurore Sors
Annette Merdes
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Les Laboratoires Servier SAS
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to 4- ⁇ 3- [m -hexahydrocyclopenta [c] pyrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide of formula (I):
  • neuropathic pain as well as cognitive impairment, depression and anxiety associated with such pain.
  • the present application relates more specifically to the analgesic properties of 4- ⁇ 3- [c] -hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] piOpoxy ⁇ benzamide, or its acid or base addition salts thereof. pharmaceutically acceptable, and their potential use in the treatment of neuropathic pain.
  • Neuropathic pain is chionic pain caused by a lesion or disease affecting the somatosensory system (Treede et al Neurology, 2008, 70: 1630-1635).
  • neuropathic pain There are two types of neuropathic pain: (i) peripheral neuropathic pain, which is the most frequent, which follows localized lesions in the peripheral nervous system (roots, plexus, trunk, fibers); and (ii) central neuropathic pain resulting from localized lesions in the central nervous system (brain, spinal cord).
  • peripheral neuropathic pain which is the most frequent, which follows localized lesions in the peripheral nervous system (roots, plexus, trunk, fibers)
  • central neuropathic pain resulting from localized lesions in the central nervous system (brain, spinal cord).
  • the prevalence of neuropathic pain is estimated at 7-8% of the general population in Europe.
  • Peripheral neuropathic pain includes metabolic (diabetes, hypothyroidism, etc.), post-traumatic, post-surgical, toxic (alcohol-related, anti-cancer or anti-retroviral drugs) pain.
  • viral infectious (related to human immunodeficiency virus V1H, varicella-zoster virus VZV), pain associated with hereditary neuropathies (Fabry's disease, amyloidosis), trigeminal neuralgia, and pain associated with diseases inflammatory diseases (Guillain-Barré syndrome), certain cancers, autoimmune or haematological diseases (Sjögren's syndrome).
  • Central neuropathic pain usually occurs after vascular lesions (post- Stroke), tumor, traumatic, or inflammatory. These pains can also be the consequence of neurodegenerative diseases.
  • Clinical symptoms observed in patients with neuropathic pain may resemble spontaneous sensations of burning, cold, vise, compression, electric shocks, slings, or stab wounds. Other sensations are caused by mechanical stimulation (allodynia / hyperalgesia to rubbing, effleurage, vibration) or thermal stimulation (hot or cold allodynia / hyperalgesia). In addition, abnormal sensations such as tingling or tingling are also described by patients (paresthesia / dysesthesia).
  • neuropathic pain The comorbidities most commonly associated with neuropathic pain are depression, anxiety, cognitive impairment, as well as sleep disturbances that affect quality of life (job loss, reduced daily activities, decreased joy to live).
  • Several clinical studies have shown that patients with chronic pain are more likely to develop anxiety and depressive symptoms, often associated with cognitive deficits.
  • Studies in neuropathic pain models in rats have also shown that pain symptoms are associated with psychobehavioral and cognitive disorders (Roeska et al., Pain, 2008; 139 (2): 349-57; Roeska et al. Neurosci Lett, 2009, 464 (3): 160-4; Gregoire et al. Pain, 2012, 153 (8): 1657-63).
  • Alba-Delgado et al. Biol. Psychiatry, 2013, 73 (l): 54-62 has shown that neuropathic pain that develops over time in rats after constriction of the sciatic nerve results in animals being unable to cope with stressful situations, causing de
  • neuropathic pain the treatments conventionally recommended for the management of neuropathic pain are anticonvulsants such as pregabalin or gabapentin, antidepressants such as duloxetine or amitriptyline, opioid agonists (morphine, tramadol) or local anesthetics. (lidocaine, capsaicin).
  • anticonvulsants such as pregabalin or gabapentin
  • antidepressants such as duloxetine or amitriptyline
  • opioid agonists morphine, tramadol
  • local anesthetics lidocaine, capsaicin
  • 4- ⁇ 3- [ ⁇ -HexahydiO-cyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide has a good acceptability profile to healthy volunteers and patients with Alzheimer's disease.
  • the invention thus relates to 4- ⁇ 3- [c-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide, or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid or base; for its use in the treatment of neuropathic pain, central or peripheral, as well as cognitive disorders, depression and anxiety associated with these pains.
  • peripheral neuropathic pain concerned is metabolic, post-traumatic, post-surgical, toxic or infectious neuropathic pain, pain associated with hereditary neuropathies, trigeminal neuralgia, and neuropathic pain associated with inflammatory diseases, to certain cancers, autoimmune or hematological diseases. More particularly, diabetic neuropathic pain and toxic neuropathic pain associated with the use of anti-cancer drugs such as oxaiplatin are targeted.
  • 4- ⁇ 3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide, or an acid addition salt thereof or to a pharmaceutically acceptable base can be used in the treatment of central neuropathic pain originating from vascular, tumoral, traumatic, or inflammatory lesions, or are the consequence of neurodegenerative diseases.
  • 4- ⁇ 3- [c , -hexahydiOcyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide is used in the form of an oxalate or a hydrochloride in the context of the invention .
  • the invention relates to the use of 4- ⁇ 3- [C7 'Î I - hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (lH) -yl] piOpoxy ⁇ benzamide obtained in the crystalline form I described in the application of EP 2532651, for the treatment of neuropathic pain, as well as cognitive disorders, depression and anxiety associated with these pains.
  • the crystalline form I of the free base, described in this same application EP 2532651 may advantageously be used in the treatment of pain neuropathies, as well as cognitive disorders, depression and anxiety associated with these pains.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions containing 4- ⁇ 3- [cis-hexahydiOcyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] piOpoxy ⁇ benzamide, or an acid or base addition salt thereof pharmaceutically acceptable, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients, for their use in the treatment of neuropathic pain, as well as cognitive impairment, depression and anxiety associated with such pain.
  • compositions containing one of the preceding combinations are also an integral part of the invention.
  • the mass fraction of active principles is between 5 and 60%.
  • compositions according to the invention those which are suitable for oral, parenteral and especially intravenous, per or transcutaneous, nasal, rectal, perlingual, ocular and respiratory administration, and more specifically simple or sugar-coated tablets, are particularly suitable.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention contain one or more excipients or vehicles chosen from diluents, lubricants, binders, disintegrating agents, stabilizers, preservatives, absorbents, dyes, sweeteners, flavorings etc.
  • ⁇ for diluents lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycerin,
  • ⁇ for lubricants silica, talc, stearic acid and its magnesium and calcium salts, polyethylene glycol,
  • binders aluminum and magnesium silicate, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxyméfhylcellulose and poly vinylpyrrol Idone,
  • ⁇ for disintegrators agar, alginic acid and its sodium salt, effervescent mixtures.
  • the useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration and the age and weight of the patient.
  • This dosage varies from 0.5 mg to 100 mg daily, in one or more doses.
  • 4- ⁇ 3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] piOpoxy ⁇ benzamide is administered at daily doses (expressed as free base) of 2 mg, 5 mg, 5 mg, 20 mg, 30 mg and 50 mg.
  • Example A Effect of 4- ⁇ 3- [c / s-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide on mechanical hyperalgesia in a model of diabetic neuropathy induced by streptozocin injection
  • Streptozocin is a synthetic antitumor antibiotic chemically related to other nitrosoureas used in cancer chemotherapy. It is differentiated by the presence of a glucopyranosyl group which gives it a particular affinity for the pancreas. In humans, streptozocin is used in the treatment of pancreatic tumors.
  • Example B Effect of 4- ⁇ 3- [c-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide on mechanical hyperalgesia in a model of neuropathy induced by sciatic nerve constriction
  • the effects of 4- ⁇ 3- [cw-hexahydi cyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide and gabapentin have been studied on mechanical hyperalgesia induced in rats by chronic constipation (CCI). ) of the sciatic nerve.
  • This model of post-traumatic neuropathic pain closely mimics symptoms of neuropathic pain that can be observed in humans, namely mechanical and thermal hyperalgesia, mechanical allodynia, and spontaneous pain (Bennett and Xie, Pain, 1988, 33 ( 1): 87-107, Munger et al., Exp Neurol, 1992, 18 (2): 204-14, Kim et al., Brain Res, 1997, 113 (2): 200-6.).
  • Example C Effect of 4- ⁇ 3- [c-hexahydiOcyclopenta [c] pyrrol-2 (lif) -yl] propoxy ⁇ benzamide on thermal allodynia in a model of oxaliplatin-induced neuropathy
  • Oxaliplatin is a synthetic anti-cancer drug of the group of platinum-derived agents, used in the treatment of cancers of the colon and rectum.
  • infusion of oxaliplatin very frequently induces sensory neurotoxic signs triggered or aggravated by exposure to cold. Indeed, 85 to 95% of patients treated with oxaliplatin develop painful symptoms, without motor dysfunction, reaching their prominence within 24 to 48 hours after the start of infusion. This acute neurotoxicity is characterized by the rapid onset of dysaesthesia and paresthesia at the distal extremities, the contour of the mouth and throat, These symptoms usually disappear after 1 week.
  • Example D Effect of 4- ⁇ 3- [c-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide and Pagomelatin, alone or in combination, on mechanical hyperalgesia in a model of induced neuropathy by the constriction of the sciatic nerve
  • Vocalization threshold was measured in animals daily for 5 days before and 45 min after administration of 4- ⁇ 3- [cis-hexahydrocyclopenta [c] pyn-2 (1H) -yl] hydrochloride.
  • propoxy ⁇ benzamide at a dose of 0.3 mg base / kg po (compound designated S in Figure 4) and Pagomelatin at a dose of 10 mg / kg PP, alone or in combination.
  • the chronic administration of agomelatine at the dose of 10 mg / kg Pp. Has a moderate and very inconsistent anti-hyperalgesic effect, the vocalization threshold measured each day before the administration is in fact greatly reduced compared with at the measured threshold 45 min after the administration, it is even close to the vocalization threshold of the vehicle group.
  • Example E Effect of 4- ⁇ 3- [m-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide on anxiety in a model of neuropathy induced by sciatic nerve constriction
  • the rats are placed 5 minutes in a cylindrical corridor which has two parts closed by a wall and two opposite and open parts.
  • the test creates a conflict between the natural urge to explore the rodent and its fear of open spaces that make it vulnerable to predators.
  • Anxiety is measured in this test by the time spent by the rat to explore the open portions of the cylindrical lane (Bleickardt et al., Psychopharmacology (Berl), 2009, 202 (4): 711-8, Alba-Delgado et al. Biol Psychiatry, 2013, 73 (I): 54-62).
  • Example F Effect of 4- ⁇ 3- [c / 5 , -hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -yl] propoxy ⁇ benzamide on depression in a model of neuropathy induced by sciatic nerve constriction
  • the rat is placed for 5 minutes in a cylinder filled with water from which it can not leave. After struggling in the water, the animal stops, reflecting a "behavioral desperation" that occurs when the animal realizes that it will not escape. The depressive behavior is measured in this test by the time of immobility.

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Abstract

Utilisation du 4-{3-[cw-hexahydiOcyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]propoxy} benzaniide de formule (I): ou de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable pour le traitement des douleurs neuropathiques, ainsi que des troubles cognitifs, de la dépression et de l'anxiété associés à ces douleurs.

Description

UTILISATION DU
4-{3-[CIS-HEXAHYDROCYCLOPENTA[CjPYRROL-2(lH)-YL]PROPOXY}BENZAMIDE
POUR LE TRAITEMENT DES DOULEURS NEUROPATHIQUES
- 1 -
La présente invention concerne le 4-{3-[m iexahydrocyclopenta[c]pyiTol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide de formule (I) :
ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement des douleurs neuropathique, ainsi que des troubles cognitifs, de la dépression et de l'anxiété associés à ces douleurs.
Le 4-{3-[c»'-hexahydi cyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]pi poxy}benzamide présente la particularité d' interagir avec les systèmes histaminergiques centraux in vivo. Ces propriétés lui confèrent une activité dans le système nerveux central et plus particulièrement dans le traitement des déficits cognitifs associés au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives.
Le 4-{3-[hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans la demande de brevet WO2005/089747.
La présente demande concerne plus spécifiquement les propriétés antalgiques du 4-{3-[c/ - hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide, ou de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, et leur utilisation potentielle dans le traitement des douleurs neuropathiques.
Les douleurs neuropathiques sont des douleurs chioniques engendrées par une lésion ou une maladie affectant le système somatosensoriel (Treede et al Neurology, 2008, 70 : 1630-1635). On en distingue deux types : (i) les douleurs neuropathiques périphériques, les plus fréquentes, qui sont consécutives à des lésions localisées dans le système nerveux périphérique (racines, plexus, tronc, fibres) ; et (ii) les douleurs neuropathiques centrales résultant de lésions localisées dans le système nerveux central (cerveau, moelle épinière). La pré valence des douleurs neuropathiques est estimée à 7-8% de la population générale en Europe.
Parmi les douleurs neuropathiques périphériques, on peut citer les douleurs d'origine métabolique (diabète, hypothyroïdie...), post-traumatique, post-chirurgicale, toxique (liées à la consommation d'alcool, à la prise de médicaments anticancéreux ou antirétro viraux), infectieuse (liées au virus de l'immunodéficience humaine V1H, au virus varicelle-zona VZV), les douleurs associées aux neuropathies héréditaires (maladie de Fabry, amylose), à la névralgie du trijumeau, ainsi que les douleurs associées aux maladies inflammatoires (syndrome de Guillain-Barré), à certains cancers, aux maladies auto-immunes ou hématologiques (syndrome de Gougerot-Sjôgren), Quant aux douleurs neuropathiques centrales, elles surviennent le plus souvent suite à des lésions d'origine vasculaire (post- AVC), tumorale, traumatique, ou inflammatoire. Ces douleurs peuvent aussi être la conséquence de maladies neurodégénératives.
Les symptômes cliniques observés chez des patients souffrant de douleurs neuropathiques peuvent s'apparenter à des sensations spontanées de brûlure, de froid, d'étau, de compression, de décharges électriques, d'élancements, ou de coups de couteau. D'autres sensations sont provoquées par des stimulations mécaniques (allodynie/ hyperalgésie au frottement, effleurage, vibration) ou thermiques (allodynie/ hyperalgésie au chaud ou froid). Par ailleurs, des sensations anormales telles que des picotements ou des fourmillements sont également décrites par les patients (paresthésie/ dysesthésie).
Les comorbidités les plus souvent associées aux douleurs neuropathiques sont la dépression, l'anxiété, des troubles cognitifs, ainsi que des troubles du sommeil qui ont un impact sur la qualité de vie (perte d'emploi, activités quotidiennes réduites, diminution de la joie de vivre). Plusieurs études cliniques ont démontré que les patients souffrant de douleur chronique sont plus susceptibles de développer des symptômes anxieux et dépressifs, souvent associés à des déficits cognitifs. Des travaux dans des modèles de douleur neuropathique chez le rat ont également montré que les symptômes de douleur sont associés à des troubles psychocomportementaux et cognitifs (Roeska et al. Pain, 2008, 139(2):349-57 ; Roeska et al. Neurosci Lett, 2009, 464(3):160-4 ; Grégoire et al. Pain, 2012, 153(8): 1657-63). De façon intéressante, Alba-Delgado et al. Biol. Psychiatry, 2013, 73(l):54-62 a montré que la douleur neuropathique qui s'installe dans la durée chez le rat après la constriction du nerf sciatique a pour conséquence une incapacité des animaux à faire face aux situations stressantes, provoquant des comportements dépressifs et anxieux.
A ce jour, les traitements classiquement préconisés pour la prise en charge des douleurs neuropathiques sont des anticonvulsivants comme la prégabaline ou la gabapentine, des antidépresseurs tels que la duloxétine ou l'amitriptyline, des agonistes opioïdes (morphine, tramadol) ou bien des anesthésiques locaux (lidocaïne, capsaïcine). Malheureusement, beaucoup de patients (50% en moyenne) souffrant de douleurs neuropathiques ne répondent pas de manière satisfaisante aux traitements existants. Par ailleurs, leur effet n'est parfois perçu qu'au bout de plusieurs semaines. De plus, ces traitements sont à l'origine d'effets secondaires gênants, les plus répertoriés étant la somnolence, la sédation, i'étourdissement, l'ataxie, les troubles de l'appétit, l'hypotension orthostatique et les nausées. Ils peuvent aussi être responsables de nombreuses interactions médicamenteuses, Enfin, le mode d'administration des traitements actuels, qui nécessite le plus souvent des prises quotidiennes répétées, peut poser des problèmes d'observance.
Compte-tenu de ces éléments, la recherche de nouveaux traitements plus efficaces, mieux tolérés et avec un mode d'administration plus adéquat pour soulager les douleurs neuropathiques est toujours d'actualité.
Les résultats de la présente invention montrent que le 4-{3-[cis- hexahydiOcyclopenta[c]pyiTol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide présente une efficacité remarquable dans différents modèles de douleur neuropathique chez le rat. En outre, les effets du 4-{3-[ 7'A--hexahydrocyclopenta[c]pyn l-2(lH)-yl]propoxy}benzamide ont été étudiés sur l'anxiété et la dépression associées à la douleur neuropathique induite par la constriction du nerf sciatique. Enfin, le 4-{3-[c i-hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide possède un bon profil d'acceptabilité auprès des volontaires sains et des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. L'invention concerne donc le 4-{3-[c s-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement des douleurs neuropathiques, centrales ou périphériques, ainsi que des troubles cognitifs, de la dépression et de l'anxiété associés à ces douleurs.
Plus particulièrement, les douleurs neuropathiques périphériques concernées sont les douleurs neuropathiques métaboliques, post-traumatiques, post-chirurgicales, toxiques ou infectieuses, les douleurs associées aux neuropathies héréditaires, à la névralgie du trijumeau, et les douleurs neuropathiques associées aux maladies inflammatoires, à certains cancers, aux maladies auto-immunes ou hématologiques. Plus particulièrement encore, les douleurs neuropathiques diabétiques et les douleurs neuropathiques toxiques associées à la prise de médicaments anti -cancéreux tels que l'oxaîiplatine sont visées.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(] /)-yl]propoxy} benzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, peut être utilisé dans le traitement des douleurs neuropathiques centrales provenant de lésions d'origine vasculaire, tumorale, traumatique, ou inflammatoire, ou bien sont la conséquence de maladies neurodégénératives.
Préférentiellement, le 4-{3-[c»,-hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy} benzamide est utilisé sous la forme d'un oxalate ou d'un chlorhydrate dans le cadre de l'invention.
Particulièrement, l'invention concerne l'utilisation du chlorhydrate de 4-{3-[C7'ÎI- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]piOpoxy} benzamide obtenu sous la forme cristalline I décrite dans la demande de brevet EP 2532651, pour le traitement des douleurs neuropathiques, ainsi que des troubles cognitifs, de la dépression et de l'anxiété associés à ces douleurs. De plus, la forme cristalline I de la base libre, décrite dans cette même demande EP 2532651, peut avantageusement être utilisée dans le traitement des douleurs neuropathiques, ainsi que des troubles cognitifs, de la dépression et de l'anxiété associés à ces douleurs.
L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant le 4-{3-[cis~ hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans le traitement des douleurs neuropathiques, ainsi que des troubles cognitifs, de la dépression et de l'anxiété associés à ces douleurs.
L'association du 4-{3-[c ^-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide, ou d'un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, avec la prégabaline, la gabapentine, ou avec un antidépresseur fait aussi partie intégrante de l'invention. La duloxétine, l'amitriptyline et l'agomélatine font partie des antidépresseurs préférés. Les associations de ce type peuvent être utilisées dans le traitement des douleurs neuropathiques, ainsi que des troubles cognitifs, de la dépression et de l'anxiété associés à ces douleurs. En effet, la co-administration des composés cités précédemment pourrait permettre une meilleure prise en charge des douleurs neuropathiques des patients par rapport à la simple administration de la prégabaline, de la gabapentine, ou d'un antidépresseur sans toutefois augmenter les effets délétères associés au traitement. Les compositions pharmaceutiques contenant l'une des associations précédentes font aussi partie intégrante de l'invention.
Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, la fraction massique en principes actifs (masse des principes actifs sur la masse totale de la composition) est comprise entre 5 et 60%.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on retiendra plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration par voie orale, parentérale et notamment intraveineuse, per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire, respiratoire et plus spécifiquement les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les glossettes, les capsules, les tablettes, les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
Outre le ou les principes actifs, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou véhicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, les stabilisants, les conservateurs, des absorbants, des colorants, des édulcorants, les aromatisants etc..
A titre d'exemple et de manière non limitative, on peut citer :
♦ pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycérine,
♦ pour les lubrifiants : la silice, le talc, l'acide stéarique et ses sels de magnésium et de calcium, le polyéthylène glycol,
♦ pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnésium, l'amidon, la gélatine, la tragacanthe, la méthylcellulose, la carboxyméfhylcellulose de sodium et la poly vinylpyrrol idone,
♦ pour les désintégrants : l'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les mélanges effervescents.
La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,5 mg à 100 mg par jour, en une ou plusieurs prises. De manière préférentielle, le 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide est administré aux doses journalières (exprimées en base libre) de 2 mg, 5 mg, 5 mg, 20 mg, 30 mg et 50 mg.
Exemple A: Effet du 4-{3-[c/s-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide sur l'hyperalgésie mécanique dans un modèle de neuropathie diabétique induite par l'injection de streptozocine
Les effets du 4-{3-[c i,-hexahydrocyclopenta[c]pynOÎ-2(lH)-yl]propoxy}benzamide et de deux traitements de référence dans les douleurs neuropathiques (gabapentine et prégabaiine) ont été étudiés chez le rat, dans le modèle de neuropathie diabétique induit par la streptozocine (STZ).
La streptozocine est un antibiotique antitumoral de synthèse, chimiquement apparenté aux autres nitrosourées utilisées en chimiothérapie anticancéreuse. Elle s'en différencie par la présence d'un groupement glucopyranosyl qui lui donne une affinité particulière pour le pancréas. Chez l'homme, la streptozocine est utilisée dans le traitement des tumeurs pancréatiques.
Chez le rat, l'administration de STZ à forte dose (> 35 mg/kg) provoque un diabète qui s'apparente au diabète sucré hyperglycémique de l'humain. Celui-ci résulte de l'altération histopathologique des cellules bêta des îlots de Langerhans et est associé à une douleur neuropathique. Cette douleur se manifeste notamment par une hyperalgésie mécanique pouvant être attestée par la diminution du seuil de vocalisation de l'animal lorsqu'on lui applique une pression croissante sur la patte (Courteix et al , Pain, 1993, 53(l):81-8). Sur le plan expérimental, un poids est posé sur la patte du rat ; sa masse (en gramme) augmente jusqu'à ce que l'animal vocalise. Dans cette expérience, 21 jours après l'injection intra péritonéale de STZ (72 mg/kg), les rats développent un diabète caractérisé notamment par une hyperglycémie (contrôlée pendant l'expérience par injection d'insuline) et associé à une hyperalgésie mécanique. En effet, le seuil de vocalisation des rats est diminué de moitié par rapport au seuil que ces animaux avaient avant l'injection de STZ (figure 1). L'administration du chlorhydrate de 4-{3-[cw-hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide à la dose de 3 mg/kg de base per os (composé appelé S sur la figure 1) entraîne une augmentation importante et significative du seuil de vocalisation par rapport aux animaux ayant reçu le véhicule, cette valeur du seuil devient alors identique à celle du seuil d'animaux non diabétiques et ceci dès le deuxième jour d'administration. L'effet bénéfique du 4-{3-[c 1s,-hexahydiOcyclopenta[c]pyriOl-2(lH)- yl]propoxy}benzamide se maintient dans le temps, lorsque le produit est administré tous les jours pendant 5 jours, et est tout à fait comparable à l'effet obtenu après l'administration des traitements de référence, gabapentine et prégabaiine.
Exemple B: Effet du 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)- yI]propoxy}benzamide sur l'hyperalgésie mécanique dans un modèle de neuropathie induite par la constriction du nerf sciatique Les effets du 4-{3-[cw-hexahydi cyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide et de la gabapentine ont été étudiés sur l'hyperalgésie mécanique induite chez le rat par la constiïction chronique (CCI) du nerf sciatique.
Ce modèle de douleur neuropathique post-traumatique reproduit étroitement des symptômes de douleurs neuropathiques pouvant être observés chez l'homme à savoir l'hyperalgésie mécanique et thermique, l'allodynie mécanique et la douleur spontanée (Bennett and Xie, Pain, 1988, 33(1):87-107 ; Munger et al, Exp Neurol, 1992, 1 18(2):204- 14; Kim et al, Brain Res, 1997, 113(2):200-6.).
Les résultats de cette étude montrent que 12 jours après la constriction du nerf sciatique, le seuil de vocalisation des rats, lorsqu'on applique une pression croissante sur leur patte opérée, est considérablement diminué par rapport au seuil qu'ils avaient avant l'opération. Ceci démontre qu'une forte hyperalgésie mécanique a été induite chez ces animaux (figure 2). Alors que cette hyperalgésie se maintient dans le temps chez les animaux ayant reçu le véhicule, un effet anti-hyperalgésique significatif est observé chez les animaux ayant reçu du chlorhydrate de 4-{3-[c/.y-hexahydi cyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide à la dose de 1 mg de base/kg per os (composé appelé S sur la figure 2). En effet, après seulement 4 jours de traitement chronique, le seuil de vocalisation est équivalent à celui mesuré avant l'opération mettant en évidence une réversion complète de l'hyperalgésie. Cette réversion est également observée chez les animaux ayant été administrés avec le traitement de référence gabapentine.
Exemple C: Effet du 4-{3-[cw-hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(Iif)- yl]propoxy}benzamide sur l'allodynie thermique dans un modèle de neuropathie induite par l'oxaliplatine
Les effets du 4-{3-[c ^-hexahydi cyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yI]pi poxy}benzamide et de deux traitements de référence dans les douleurs neuropathiques (gabapentine et prégabaline) ont été étudiés sur l'allodynie thermique survenant chez le rat après administration d'oxaliplatine (OXA).
L'oxaliplatine est un médicament anti-cancéreux de synthèse du groupe des agents dérivés du platine, utilisé notamment dans le traitement des cancers du côlon et du rectum. En clinique, l'infusion d'oxaliplatine induit très fréquemment des signes neurotoxiques sensoriels déclenchés ou aggravés par l'exposition au froid. En effet, 85 à 95 % des patients traités par l'oxaliplatine développent des symptômes douloureux, sans dysfonctionnement moteur, atteignant leur proéminence dans les 24 à 48 heures qui suivent le début de l'infusion. Cette neurotoxicité aiguë est caractérisée par l'apparition rapide de dysesthésies et paresthésies au niveau des extrémités distales, du contour de la bouche et de la gorge, Ces symptômes disparaissent habituellement après 1 semaine.
Chez le rat, l'administration aiguë d'oxaliplatine induit spécifiquement une allodynie et une hyperalgésie au froid dans les 24h qui suivent et qui persistent plusieurs jours. Ce modèle animal mime donc étroitement les symptômes douloureux observés chez l'homme après une infusion d'oxaliplatine, en particulier quant à l'apparition rapide de perturbations sensorielles intenses provoquées par le froid, de type hyperalgésique et allodynique (Ling et al. Toxicology. 2007; 234(3): 176-84).
Les résultats de cette étude confirment que 36 h après l'administration aiguë intra péritonéale d'oxaliplatine (6 mg/kg), les rats développent une allodynie au froid qui se traduit par un retrait très rapide de leur queue lorsque celle-ci est placée dans un bain froid à 10°C. Ce temps de retrait est en effet deux fois plus court en moyenne par rapport à celui qu'avaient les rats avant l'administration d'oxaliplatine (figure 3). Alors que cette allodynie au froid se maintient dans le temps chez les animaux ayant reçu le véhicule, un effet anti-allodynique significatif est observé chez les animaux ayant reçu du chlorhydrate de 4-{3-[c7^-hexahydrocyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]pi poxy}benzamide à la dose de 0.3 mg de base/kg per os (composé appelé S sur la figure 3) et ceci dès Jl , 1 h après administration unique. Le temps de retrait de la queue est équivalent ou supérieur à celui mesuré avant l'opération mettant en évidence une réversion complète de l'allodynie. Cette réversion rapide est également observée chez les animaux ayant été administrés avec les traitements de référence, gabapentine et prégabaline.
En conclusion, les résultats expérimentaux montrent que le 4-{3-[cis~ hexahydrocyclopenta[c]pyriOl-2(lH)-yl]propoxy}benzamide possède des propriétés antalgiques remarquables dans plusieurs modèles de douleurs neuropathiques chez le rat. L'administration du composé a permis aux animaux testés de retrouver une sensibilité à la douleur comparable à celle qu'ils avaient avant de subir la lésion ou le traitement à l'origine de la neuropathie. Ces résultats sont encourageants sur le plan clinique compte- tenu du bon profil d'acceptabilité clinique observé pour le 4-{3-[c/_f- hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide.
Exemple D: Effet du 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide et de Pagomélatine, administrés seuls ou en association, sur l'hyperalgésie mécanique dans un modèle de neuropathie induite par la constriction du nerf sciatique
Les effets du 4-{3-[c/-s,-liexahydi cyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide et de Pagomélatine, administrés seuls ou en association, ont été étudiés sur l'hyperalgésie mécanique induite chez le rat par la constriction chronique (CCI) du nerf sciatique (voir l'Exemple B).
Les résultats de cette étude montrent que 12 jours après la constriction du nerf sciatique, le seuil de vocalisation des rats, lorsqu'on applique une pression croissante sur leur patte opérée, est considérablement diminué par rapport au seuil qu'ils avaient avant l'opération (figure 4). Ceci démontre qu'une forte hyperalgésie mécanique a été induite chez ces animaux. Cette hyperalgésie se maintient dans le temps chez les animaux ayant reçu le véhicule.
Le seuil de vocalisation a été mesuré chez les animaux tous les jours pendant 5 jours, avant et 45 min après l'administration du chlorhydrate de 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyn l-2(lH)-yl]propoxy}benzamide à la dose de 0.3 mg de base/kg per os (composé appelé S sur la figure 4) et de Pagomélatine à la dose de 10 mg/kg Pp., seuls ou en association.
Les résultats montrent que l'administration chronique du chlorhydrate de 4-{3-[cis~ hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide à la dose de 0.3 mg de base/kg per os entraine un effet anti-hyperalgesique modéré puisque le seuil de vocalisation, bien qu'augmenté par rapport à celui du groupe véhicule, reste inférieur au seuil mesuré avant l'opération.
L'administration chronique d'agomélatine à la dose de 10 mg/kg Pp. a quant à elle un effet anti-hyperalgesique modéré et très inconstant, le seuil de vocalisation mesuré chaque joui- avant l'administration est en effet fortement diminué par rapport au seuil mesuré 45 min après l'administration, il se rapproche même clairement du seuil de vocalisation du groupe véhicule.
En revanche, l'administration de l'association chlorhydrate de 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]propoxy}benzamide (0.3 mg de base/kg per os) avec l'agomélatine (10 mg kg i.p.) induit un effet anti-hyperalgesique plus fort que celui obtenu avec les composés administrés seuls et qui est constant voire grandissant dans le temps pour permettre une réversion complète de l'hyperalgésie 4 jours seulement après co- administration chronique, le seuil de vocalisation devenant en effet équivalent à celui mesuré avant l'opération. L'augmentation et la persistance de l'effet anti-hyperalgésique observé pour l'association démontre une synergie d'activité des deux composés lorsqu'ils sont co-administrés. Par ailleurs, les analyses biologiques réalisées dans cette étude ont montré qu'il n'y avait pas d'interaction pharmacocinétique entre les deux traitements qui pourrait justifier ou interférer avec l'effet synergique décrit ci-dessus.
Cet effet puissant et durable de l'association est d'une grande importance en clinique pour la prise en charge constante de la douleur des patients.
Exemple E: Effet du 4-{3-[m-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide sur l'anxiété dans un modèle de neuropathie induite par la constriction du nerf sciatique
Les effets du 4-{3-[c .s'-hexahydi cyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide ont été étudiés sur l'anxiété associée à la douleur neuropathique induite par la constriction chronique (CCI) du nerf sciatique chez le rat.
Dans cette étude, les rats sont placés 5 minutes dans un couloir cylindrique qui possède deux parties fermées par une paroi et deux parties opposées et ouvertes. Le test crée un conflit entre l'envie naturelle d'explorer du rongeur et sa peur des espaces ouverts qui le rendent vulnérable aux prédateurs. L'anxiété est mesurée dans ce test par le temps passé par le rat à explorer les parties ouvertes du couloir cylindrique (Bleickardt et al. Psychopharmacology (Berl), 2009, 202(4):711 -8; Alba-Delgado et al. Biol. Psychiatry, 2013, 73(l):54-62).
Les résultats de cette étude montrent que 4 semaines après la constriction du nerf sciatique, le temps passé par le rat dans les parties ouvertes est fortement diminué par rapport aux rats n'ayant pas subis la constriction du nerf sciatique. Ceci démontre que la douleur neuropathique induite chez ces rats est associée à un comportement anxieux.
Exemple F: Effet du 4-{3-[c/5,-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)- yl]propoxy}benzamide sur la dépression dans un modèle de neuropathie induite par la constriction du nerf sciatique
Les effets du 4-{3-[c/" ts'-hexahydrocyclopenta[c]pyn l-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide ont été étudiés sur la dépression associée à la douleur neuropathique induite par le CCI chez le rat.
Dans cette étude, le rat est placé 5 minutes dans un cylindre rempli d'eau dont il ne peut sortir. Après s'être débattu dans l'eau, l'animal s'immobilise, reflétant un « désespoir comportemental », qui survient lorsque l'animal réalise qu'il ne pourra pas s'échapper. Le comportement dépressif est mesuré dans ce test par le temps d'immobilité.
Les résultats de cette étude montrent que 4 semaines après la constriction du nerf sciatique, le temps d'immobilité du rat lorsqu'il est placé dans un cylindre rempli d'eau est fortement augmenté par rapport aux rats n'ayant pas subis la constriction du nerf sciatique. Ceci démontre que la douleur neuropathique induite chez ces rats est associée à un comportement dépressif.
En conclusion, ces exemples expérimentaux montrent que le 4-{3-[cis- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]pi poxy}benzamide possède, en plus de ses propriétés antalgiques remarquables, des effets bénéfiques sur l'anxiété et la dépression associées à la douleur neuropathique induite par la constriction du nerf sciatique chez le rat. Ces résultats sont encourageants sur le plan clinique où les patients souffrant de douleur neuropathique présentent fréquemment des symptômes psycho-comportementaux.
Exemple G: Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg (en équivalent base) :
Chlorhydrate de 4-{3-[c«-hexahydrocyclopenta[c]pyiTol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide
5,63 g
Amidon de mais 20 g
Maltodextrine 7,5 g
Silice colloïdale 0,2 g
Glycolate d'amidon de sodium 3 g Stéarate de magnésium 1 g
Lactose 65 g

Claims

REVENDICATIONS
4-{3-[c 5,-hexahydiOcyclopenta[c]pyi ol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide de formule (I) :
ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement des douleurs neuropathiques, ainsi que des troubles cognitifs, de la dépression et de l'anxiété associés à ces douleurs.
4-{3- [6' i,-hexahydrocyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]propoxy}benzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle les douleurs neuropathiques sont centrales ou périphériques.
4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(l/ )-yl]propoxy}benzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation selon la revendication 2, dans laquelle les douleurs neuropathiques périphériques sont choisies parmi les douleurs neuropathiques métaboliques, post- traumatiques, post-chirurgicales, toxiques ou infectieuses, les douleurs associées aux neuropathies héréditaires, à la névralgie du trijumeau, et les douleurs neuropathiques associées aux maladies inflammatoires, à certains cancers, aux maladies auto-immunes ou hématologiques.
4-{3-[cv,y-hexahydiOcyciopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]pi poxy}benzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation selon la revendication 3, dans laquelle la douleur neuropathique métabolique est la douleur neuropathique diabétique.
§z 4-{3-[c/5,-hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)~yl]propoxy}benzamide, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation selon la revendication 3, dans laquelle les douleurs neuropathiques toxiques sont associées à la prise de médicaments anti-cancéreux.
6^ 4-{3-[c/j,-hexahydi cyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide:> ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation selon la revendication 2, dans laquelle les douleurs neuropathiques centrales proviennent de lésions d'origine vasculaire, tumorale, traumatique, ou inflammatoire, ou bien sont la conséquence de maladies neurodégénératives. Forme cristalline I du chlorhydrate de 4-{3-[c/ -hexahydrocyclopenta[c]pyn l-2(lH)- yl]propoxy}benzamide pour son utilisation selon l'une des revendications 1 à 6. ^ Utilisation du 4-{3-[ 7 hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide de formule (I) :
ou d'un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament utile dans le traitement des douleurs neuropathiques, ainsi que des troubles cognitifs, de la dépression et de l'anxiété associés à ces douleurs. z Utilisation selon la revendication 8 dans laquelle les douleurs neuropathiques sont centrales ou périphériques. 10- Utilisation selon la revendication 9 dans laquelle les douleurs neuropathiques périphériques sont choisies parmi les douleurs neuropathiques métaboliques, post- traumatiques, post-chirurgicales, toxiques ou infectieuses, les douleurs associées aux neuropathies héréditaires, à la névralgie du trijumeau, et les douleurs neuropathiques associées aux maladies inflammatoires, à certains cancers, aux maladies auto-immunes ou hématologiques.
11- Utilisation selon la revendication 10 dans laquelle la douleur neuropathique métabolique est la douleur neui pathique diabétique.
12- Utilisation selon la revendication 10 dans laquelle les douleurs neuropathiques toxiques sont associées à la prise de médicaments anti-cancéreux.
13- Utilisation selon la revendication 9 dans laquelle les douleurs neuropathiques centrales proviennent de lésions d'origine vasculaire, tumorale, traumatique, ou inflammatoire, ou bien sont la conséquence de maladies neurodégénératives.
14- Utilisation selon l'une des revendications 8 à 13 caractérisée en ce que le 4-{3-[cis- hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide est sous la forme cristalline I du chlorhydrate.
15- Composition pharmaceutique contenant comme principe actif le 4-{3-[c/.v- hexahydiOcyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide de formule (I) :
ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans le traitement des douleurs neuropathiques, ainsi que des troubles cognitifs, de la dépression et de l'anxiété associés à ces douleurs. 16- Composition pharmaceutique selon la revendication 15 caractérisée en ce qu'elle comprend 2 mg, 5 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg ou 50 mg (exprimés en base libre) de 4- {3-[cM-hexahydiOcyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide.
17- 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[c]pynOl-2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide de formule (I)
ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en association avec la prégabaline.
18- 4-{3-[cù'-hexahydrocyclopenta[c]pyiTol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide de formule (I)
ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation selon l'une des revendications 8 à 14, en association avec la prégabaline.
19- 4-{3-[c«-hexahydrocyclopenta c]pyn l-2(7H)-yl]propoxy}benzamide de formule (I) :
(I) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en association avec la gabapentine.
20- 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[c]pyiTol-2(7/i)-yl]piOpoxy}benzamide de formule (1) :
ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation selon l'une des revendications 8 à 14, en association avec la gabapentine.
21- 4-{3-[cw-hexahydrocyclopenta[c]pyiTol-2(lH)-yl]propoxy}benzamide de formule (I) :
ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, en association avec un antidépresseur.
22- 4-{3-[c«'-hexahydi cyclopenta[c']pyn l--2(lH)-yl]piOpoxy}benzamide de formule (1)
(1) ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, pour son utilisation selon l'une des revendications 8 à 14, en association avec un antidépresseur.
23- 4-{3-[c 1s'-hexahydiOcyclopenta[6']pyriOl-2(lH)-yl]pi poxy}benzamide de formule (I) :
ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, selon la revendication 21 ou 22, dans laquelle l'antidépresseur est la duloxétine, l'amitriptyline ou l'agomélatine.
24- Composition pharmaceutique contenant une association selon l'une des revendications
17 à 23, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
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