EP2968104A1

EP2968104A1 - Kombinationen aus alkylamidothiazolen und cyclodextrinen

Info

Publication number: EP2968104A1
Application number: EP14717675.4A
Authority: EP
Inventors: Cathrin Scherner; Michael WÖHRMANN; Ludger Kolbe
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 2013-03-11
Filing date: 2014-02-11
Publication date: 2016-01-20
Also published as: DE102013204110A1; CN105073092A; WO2014139741A1

Abstract

Wirkstoffkombinationen aus Alkylamidothiazolen einem oder mehreren Cyclodextrinen.

Description

Beschreibung

KOMBINATIONEN AUS ALKYLAMIDOTHIAZOLEN UND CYCLODEXTRINEN

Die vorliegende Erfindung betrifft Wirkstoffkombinationen aus N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thia- zol-2-yl)-isobutyramid und einem oder mehreren Cyclodextrinen. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Wirkstoffkombination sowie deren Verwendung zum Aufhellen der menschlichen Haut.

Für die Pigmentierung der Haut verantwortlich sind die Melanozyten, welche in der untersten Schicht der Epidermis, dem Stratum basale, neben den Basalzellen als - je nach Hauttyp entweder vereinzelt oder aber mehr oder weniger gehäuft auftretende - pigmentbildende Zellen vorzufinden sind.

Melanozyten enthalten als charakteristische Zellorganellen Melanosomen, in denen das Melanin gebildet wird. Unter anderem bei Anregung durch UV-Strahlung wird verstärkt Melanin gebildet. Dieses wird über die lebenden Schichten der Epidermis (Keratinozyten) letztlich in die Hornschicht (Corneozyten) transportiert und ruft eine mehr oder weniger ausgeprägte bräunliche bis braun-schwarze Hautfarbe hervor.

Melanin wird als Endstufe eines oxidativen Prozesses gebildet, in welchem Tyrosin unter Mitwirkung der Enzyms Tyrosinase über mehrere Zwischenstufen zu den braun bis braunschwarzen Eumelaninen (DHICA- und DHI-Melanin) bzw. unter Beteiligung von schwefelhaltigen Verbindungen zum rötlichen Phäomelanin umgewandelt wird. DHICA- und DHI-Melanin entstehen über die gemeinsamen Zwischenstufen Dopachinon und Dopachrom. Letzteres wird, teilweise unter Beteiligung weiterer Enzyme, entweder in lndol-5,6-Chinon-Carbonsäure oder in lndol-5,6-Chinon umgesetzt, woraus die beiden genannten Eumelanine entstehen.

Die Entstehung von Phäomelanin läuft unter anderem über die Zwischenprodukte

Dopachinon und Cysteinyldopa. Gesteuert wird die Expression der Melanin-synthetisierenden Enzyme durch einen spezifischen Transkriptionsfaktor (microphthalmia- associated transcription factor, MITF). Neben den beschriebenen enzymatischen Prozessen der Melanin-Synthese sind in den Melanosomen noch weitere Proteine für die Melanogenese von Be- deutung. Eine wichtige Rolle scheint hier dem sogenannten p-Protein zuzukommen, wobei die exakte Funktion noch unklar ist.

Neben dem zuvor beschriebenen Prozess der Melanin-Synthese in den Melanozyten, ist bei der Pigmentierung der Haut auch der Transfer der Melanosomen, deren Verbleib in der Epidermis sowie deren Abbau und der Abbau des Melanins von entscheidender Bedeutung. Es konnte gezeigt werden, dass für den Transport der Melanosomen aus den Melanozyten in die Keratinozyten der PAR-2-Rezeptor bedeutsam ist (M. Seiberg et al., 2000, J. Cell. Sei., 1 13:3093-101 ).

Ferner haben Größe und Form der Melanosomen Einfluss auf ihre lichtstreuenden Eigenschaften und somit das farbliche Erscheinungsbild der Haut. So findet man bei Schwarzafrikanern verstärkt große spheroidale, einzeln vorliegende Melanosomen, während man bei Kaukasiern eher kleinere, in Gruppen vorkommende Melanosomen vorfindet.

Probleme mit Hyperpigmentierung der Haut haben vielfältige Ursachen bzw. sind Begleiterscheinungen vieler biologischer Vorgänge, z.B. UV-Strahlung (z.B. Sommersprossen, Ephelides), genetische Disposition, Fehlpigmentierung der Haut bei der Wundheilung bzw. - vernarbung (postinflammatorische Hyperpigmentierung) oder der Hautalterung (z.B. Lentigines seniles).

Nach entzündlichen Reaktionen reagiert das Pigmentierungssystem der Haut mit teilweise entgegengesetzten Reaktionen. Es kann sowohl zu postinflammatorischen Hyper- wie auch Hypopigmentierungen kommen. Postinflammatorische Hypomelanosen treten u. a. häufig in Verbindung mit Atopie, Lupus erythematosus und Psoriasis auf. Die unterschiedlichen Reaktionsformen des Pigmentierungssystems der menschlichen Haut in Folge entzündlicher Erscheinungen sind nur sehr unvollständig verstanden.

Probleme mit postinflammatorischer Hyperpigmentierung treten häufig bei dunkleren Hauttypen auf. Insbesondere bei männlichen Farbigen ist das Problem der Pseudofollikulitis barbae bekannt, das mit kosmetisch unerwünschter Fehlpigmentierung einhergeht bzw. diese nach sich zieht. Auch Formen von Melasma, welche insbesondere bei Frauen asiatischer Zugehörigkeit im Gesicht und im Dekollete - Bereich auftreten, sowie verschiedene Formen der unregelmäßigen Pigmentierung der Haut werden zu den postinflammatorischen

Hyperpigmentierungen gezählt. Ferner werden auch dunkle Augenringe als eine Form postinflammatorischen Hyperpigmentierungen angesehen, wobei die zugrunde liegende Entzündung meist subklinisch abläuft. In vielen Fällen wird derartige postinflammatorische Fehlpigmentierung durch Einwirkung von Sonnenlicht (UV-Licht) noch verstärkt, ohne dass es zu einer UV-induzierten Entzündung (Sonnenbrand) kommt.

Es sind Wirkstoffe und Zubereitungen bekannt, welche der Hautpigmentierung entgegenwirken. Im praktischen Gebrauch sind im wesentlichen Präparate auf der Grundlage von Hydrochinon, welche aber einesteils erst nach mehrwöchiger Anwendung ihre Wirkung zeigen, deren übertrieben lange Anwendung andererseits aus toxikologischen Gründen bedenklich ist. Von Albert Kligman et al. wurde eine sogenannte„Triformula" entwickelt, die eine Kombination aus 0.1 % Tretinoin, 5.0% Hydrochinon, 0.1 % Dexamethason darstellt (A. Kligman, 1975, Arch. Dermatol., 1 1 1 :40-48). Allerdings ist auch diese Formulierung wegen möglicher irreversibler Veränderungen im Pigmentierungssystem der Haut sehr umstritten.

Ferner finden hautschälende Methoden (chemische und mechanische„Peelings") Anwendung, die jedoch häufig entzündliche Reaktionen nach sich ziehen und aufgrund danach eintretender postinflammatorischer Hyperpigmentierungen sogar zu stärkerer statt verminderter Pigmentierung führen können. All diese gängigen Verfahren, die auch zur Behandlung von postinflammatorischen Hypergigmentierungen angewendet werden, zeichnen sich durch entscheidende Nebenwirkungen aus.

Weiterhin sind diverse andere Substanzen bekannt, für die eine hautaufhellende Wirksamkeit beschrieben wird. U.a. zu nennen sind hier Hexadecen-1 , 16-dicarbonsäure, Kojic-Säure und Derivate, Arbutin, Ascorbinsäure und Derivate, Flavonoide, Ellagsäure und Derivate, Tranexamsäure und verschiedene Resorcinol-Derivate, wie z.B. 4-n-Butylresorcin, 4-n- Hexylresorcin und 4-(1-phenylethyl)benzen-1 ,3-diol.

J.M. Ready beschreibt in einer Publikation (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter 17 (2007) 6871-6875 die Wirkung von u.a. substituierten Thiazol-Derivaten zur Inhibition der Mushroom tyrosinase.

In der Patentanmeldung der Firma Shiseido (WO 2009/099195) werden substituierte Thiazolamine bzw. Hydrothiazolamine zur Hautaufhellung beschrieben.

Die im oben genannten Stand der Technik beschriebenen Substanzen weisen sich durch eine moderate Wirksamkeit aus. Augenringe können ebenfalls als Folgen einer Pigmentierungsstörung entstehen, wobei sie ferner auch als Reaktion auf allgemeinen Stress, wie z.B. wenig Schlaf oder schlicht durch Überanstrengung der Augen erscheinen. Bei jüngeren Menschen verschwinden die Symptome nach ausreichender Nachtruhe wieder, über längere Zeiträume jedoch kann der Zustand chronisch und für die betroffenen Personen sehr störend werden. Auch gegen solche Hauterscheinungen mangelt es an genügend erfolgversprechenden Wirkstoffen und Behandlungsmöglichkeiten.

Ziel der nachfolgenden Erfindung war es also, dem nachteiligen Stand der Technik Abhilfe zu schaffen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung war, Wirkstoffe, Wirkstoffkombinationen oder Zubereitungen solche Substanzen enthaltend, mit besonders guter Freisetzung des Wirkstoffes aus der Zubereitung zu bewerkstelligen.

Gelöst wird diese Aufgabe durch Wirkstoffkombinationen aus einem oder mehreren

Alkylamidothiazolen und einem oder mehreren Cyclodextrinen.

Vorteilhafte Verkörperungen der vorliegenden Erfindung sind auch kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Wirkstoffkombination sowie deren Verwendung zum Aufhellen der menschlichen Haut.

Cyclodextrine (Cycloamylosen, Cycloglucane) sind in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen an sich bekannt. Oftmals werden diese Substanzen zur„molekularen Verkap- selung" verwendet, also als schützende Umhüllung empfindlicher Moleküle. Dabei handelt es sich nicht um Verkapselungen im eigentlichen Sinne (Kern/Hülle), sondern um Einschlussverbindungen mit apolaren organischen Verbindungen. Diese Komplexe weisen häufig eine bessere Wasserlöslichkeit auf oder stabilisieren die Substanz.

Es handelt sich dabei um 6, 7, 8 oder noch mehr a-1 ,4-verknüpfte Glucoseeinheiten, wobei die Cyclohexaamylose (α-Cyclodextrin) sich durch die Struktur

auszeichnet. Die Cycloheptaamylose (ß-Cyclodextrin) zeichnet sich durch die Struktur

aus. Die Cyclooctaamylose (γ-Cyclodextrin) zeichnet sich durch die Struktur

aus.

Weiterhin können im Rahmen dieses Patentes polar- und unpolar- substituierte Cyclodextrine eingesetzte werden. Hierzu gehören vorzugsweise aber nicht ausschließlich Methyl-, Ethyl- sowie Hydroxypropyl-Cyclodextrin.

Vorteilhaft enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen 0, 1 - 10,0 Gew-% an einem oder mehreren Cyclodextrinen, vorzugsweise 0,5 - 5,0 Gew-% an einem oder mehreren Cyclodextrinen, insbesondere bevorzugt 1 ,0 - 3,0 Gew-% an einem oder mehreren

Cyclodextrinen.

Vorteilhaft ist insbesondere sind erfindungsgemäße Zubereitungen bzw. Verwendungen, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitungen 0,000001 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,0001 bis 3 Gew.-%, ganz besonders 0,001 bis 1 Gew.-% an einem oder mehreren

Alkylamidothiazolen enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

Vorteilhafte Alkylamidothiazole im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Substanzen der allgemeinen Formel

bei welcher

R¹, R² , X und Y können unterschiedlich, teilweise gleich oder völlig gleich sein und unabhängig voneinander bedeuten können:

R-i = -C₁-C₂4-Alkyl (linear und verzweigt), -C₁-C₂4-Alkenyl (linear und verzweigt), -C-|-C₈- Cycloalkyl, -C-|-C₈-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -C-|-C₂4 Alkylhydroxy (linear und verzweigt), -C-r C₂4 Alkylamin (linear und verzweigt), -C"|-C₂₄-Alkylaryl (linear und verzweigt), -C-|-C₂₄-Alkyl- aryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), -Ci-C₂₄-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -d- C₂₄-Alkyl-0-Ci-C₂₄-Alkyl (linear und verzweigt), -CrC₂₄ Alky-Morpholino, -Ci-C₂₄ Alky- Piperidino, -CrC₂₄ Alky-Piperazino, -CrC₂₄ Alky-Piperazino-N-Alkyl bedeutet,

R₂ = H, -Ci-C₂₄-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C₂₄-Alkenyl (linear und verzweigt), -CrC₈- Cycloalkyl, -Ci-C₂₄-Hydroxyalkyl (linear und verzweigt), -Ci-C₂₄-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C₂₄-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), bedeutet,

X = -H, -Ci-C₂₄-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C₂₄-Alkenyl (linear und verzweigt), -C-i-C₈- CycloAlkyl, -Ci-C₂₄-Aryl (ggfs. einfach oder mehrfach substituiert mit -OH, -F, -Cl, -Br, -I, - OMe, -NH₂, -CN) , -Ci-C₂₄-Heteroaryl (ggfs. einfach oder mehrfach substituiert mit -OH, -F, - Cl, -Br, -I, -OMe, -NH₂, -CN), -Ci-C₂₄-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C₂₄-Alkylhetero- aryl (linear und verzweigt), -Aryl (ggfs. einfach oder mehrfach substituiert mit -OH, -F, -Cl, - Br, -I, -OMe, -NH₂, -CN), -phenyl, -2,4-dihydroxyphenyl, -2,3-dihydroxyphenyl, -2,4- Dimethoxyphenyl, -2,3-Dimethoxyphenyl bedeutet,

Y = H, -Ci-C₂₄-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C₂₄-Alkenyl (linear und verzweigt), -CrC₈- Cycloalkyl, -Ci-C₂₄-Aryl, -Ci-C₂₄-Heteroaryl, -Ci-C₂₄-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci- C₂₄-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -Aryl, -phenyl, -2,4-dihydroxyphenyl, -2,3- dihydroxyphenyl, -2,4-Dimethoxyphenyl, -2,3-Dimethoxyphenyl, -COO-Alkyl, -COO-Alkenyl, - COO-Cylcloalkyl, -COO-Aryl, -COO-Heteroaryl , bedeutet, und X, Y gegebenenfalls auch = kondensierter Aromat bedeuten können, wobei X und Y untereinander aromatische oder aliphatische homo- oder heterozyklische Ringsysteme mit bis n ringbildenden Atomen ausbilden können, und wobei die Zahl n Werte von 5 bis 8 annehmen kann, und die jeweiligen Ringsysteme wiederum mit bis zu n - 1 Al- kylgruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Aminogruppen, Nitrilfunktionen, Schwefelhaltige Substituenten, Estergruppen und/oder Ethergruppen substituiert sein können.

Die genannten Thiazole können sowohl als freie Base wie auch als Salz vorliegen: z.B. als Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Carbonat, Ascorbat, Acetat oder Phoshat. Im Besonderen als Halogensalze, wie z.B. Chlorid und Bromid.

Weiterhin besteht eine vorteilhafte Verwirklichung der vorliegenden Erfindung in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen mit einem wirksamen Gehalt an einem oder mehreren vorbenannten Alkylamidothiazolen.

Erfindungsgemäß ist ferner die Verwendung der vorgenannten Alkylamidothiazole zur Behandlung und/oder Prophylaxe unerwünschter Hautpigmentierung.

Dabei können Behandlung und/oder Prophylaxe unerwünschter Hautpigmentierung sowohl im kosmetischen wie im pharmazeutischen Rahmen erfolgen.

Dabei, wird die pharmazeutische (oder dermatologische) Behandlung in erster Linie bei krankhaften Hautzuständen verstanden, wogegen die kosmetische Behandlung und/oder Prophylaxe unerwünschter Hautpigmentierung in erster Linie die gesunde Haut betrifft. Vorteilhaft wird X gewählt aus der Gruppe der substituierten Phenyle, wobei die Substituen- ten (Z) gewählt werden können aus der Gruppe -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH₂, -CN, Acetyl und gleich oder unterschiedlich sein können.

Besonders vorteilhaft wird X aus der Gruppe der mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituierten Phenylgruppen gewählt, wobei der Substituent (Z) gewählt werden kann aus der Gruppe -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH₂, -CN, Acetyl und die folgende generische Struktur bevorzugt wird, bei welcher Y, R¹ und R² die vorstehend definierten Eigenschaften haben können.

Vorteilhaft sind insbesondere solche Verbindungen, bei welchen

Y = H

Ri = -Ci-C₂4-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C₂4-Alkenyl (linear und verzweigt), -CrC₈- Cycloalkyl, -C-|-C₈-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -C-|-C₂₄ Alkylhydroxy (linear und verzweigt), -C-r C₂₄ Alkylamin (linear und verzweigt), -C"|-C₂₄-Alkylaryl (linear und verzweigt), -C-|-C₂₄-Alkyl- aryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), (linear und verzweigt), -C C₂4-Alkyl-0-CrC24-Alkyl (linear und verzweigt), -C1-C24 Alky-Morpholino, -C1-C24 Alky- Piperidino, -C1-C24 Alky-Piperazino, -C1-C24 Alky-Piperazino-N-Alkyl bedeutet,

R₂ = H, -Ci-C₂4-Alkyl (linear und verzweigt).

Z = -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH₂, -CN, Acetyl.

Besonders bevorzugt sind solche Verbindungen, bei welchen

Y = H

R1 = -Ci-C₂4-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C₂4-Alkenyl (linear und verzweigt), -CrC₈- Cycloalkyl, -Ci-C₈-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -C1-C24 Alkylhydroxy (linear und verzweigt), -d- C24 Alkylamin (linear und verzweigt), -Ci-C₂4-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C₂4-Alkyl- aryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), -Ci-C₂4-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -d- C₂4-Alkyl-0-CrC24-Alkyl (linear und verzweigt), -C1-C24 Alky-Morpholino, -C1-C24 Alky- Piperidino, -C1-C24 Alky-Piperazino, -C1-C24 Alky-Piperazino-N-Alkyl bedeutet,

R₂ = H.

Die Verbindungen

V-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)pivalamide

V-(4-(2,4-dihydroxypheny])thiazol-2-yl)butyramide

Aⁱ-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)heptanamide

A^,-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-6-hydroxyhexanamide

(V-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-3-hydroxypropanamide 

jV-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-2-(4-(hydroxymethyl)phenyl)acetamide sind die erfindungsgemäß bevorzugten.

Überraschenderweise konnte gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen

Alkylamidothiazole in Kombination mit erfindungsgemäßen Cyclodextrinen eine verbesserte Freisetzung aufweisen.

Methodenbeschreibung der Liberationsexperimente:

Das in-vitro-Modell dient zur Abschätzung der Liberation (Freisetzung) von Wirkstoffen aus kosmetischen Grundlagen. Die Beiersdorf AG nutzt für diese Bioverfügbarkeitsprüfung eine modifizierte Franz-Zelle.

Das Messvorrichtung besteht aus der Donatorkammer, in der sich das Prüfmedium (Produkt) befindet, und der Akzeptorkammer, in der sich die Rezeptorflüssigkeit befindet. Beide Kammern werden durch eine permeable Membran getrennt. Dabei handelt es sich um eine kommerzielle Filtermembran aus Nitrocellulose mit einer Porenweite von 0,025 μηη (Millipore VSWP04700). Für die kinetische Bestimmung der Freisetzung werden in festgelegten Intervallen Proben aus der Akzeptorkammer entnommen. Die aus dem Produkt in die

Rezeptorflüssigkeit diffundierte Menge des Wirkstoffes wird mit üblichen analytischen Methoden bestimmt. Freisetzung: [% der applizierten Prüfsubstanz] Mittelwerte aus n=3 / Reze torphase: Ethanol 25%

Svnthesevorschriften exemplarisch ausgewählter Alkylamidothiazole:

2-Brom-2',4'- bis-methoxvcarbonyloxy-acetophenon:

PG = COOCH₃

Mitchell, David; Doecke, Christopher W.; Hay, Lynne A.; Koenig, Thomas M.; Wirth, David D. Tetrahedron Letters, 1995

Eine Lösung von 60g (369 mmol) 2,4-Dihydroxyacetophenon and 186 ml Triethylamin in 900 ml Tetrahydrofuran wurde auf 0°C gekühlt und 93 ml Chlorameisensäuremethylester in 400 ml Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Es bildet sich ein weißer Niederschlag. Nach 3 Stunden Rühren bei Raumtemperatur ist die Reaktion abgeschlossen (DC-Kontrolle). Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit reichlich Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat wurde zur Trockne einrotiert, in Ethylacetat aufgenommen mit 1 N HCl und NaCI-Lösung (sat.) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, vom Magnesiumsulfat filtriert und das Ethylacetat am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 105 g von 2,4-Bis- methoxycarbonyloxy-acetophenon erhalten.¹H NMR (DMSO-D₆): 8.05 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 3.86 (d, 6H). Das Produkt wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt. Zu der Lösung von 105 g 2,4-Bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon in Chloroform (1000 ml) wurden 63g (392 mmol) Brom in 450 ml Chloroform innerhalb von 3 h zugetropft. Danach wurde die Reaktion noch 15 min. bei Raumtemperatur gerührt, Das Lösungsmittel wurde einrotiert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/n-Hexan verrührt, der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt. Umkristallisation aus Ethylacetat/n-Hexan lieferten 100 g 2-Brom-2',4'- bis- methoxycarbonyloxy-acetophenon. ¹H NMR (DMSO-D₆): 8.1 1 (d, 1 H), 7.42 (m, 2H), 4. 87 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H) ppm; m.p. 73-74°C. N-(4-( 2, 4-Dih ydroxyphen vi) thiazol-2- yQ-pivalamid:

126 g (1.66 mmol) Thioharnstoff wurden in Toluol (1000 ml) vorlegt und 100 g (829 mmol) Pivaloylchlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei 2 Phasen entstehen. Die obere Phase wurde abdekantiert und abgekühlt. Die ausgefallenen farblosen Nadeln wurden abgesaugt und mit Cyclohexan gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 64 g. ¹H NMR (DMSO-D₆): 10.27 (s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 1.19 (s, 9H) ppm.

107.7 g (310 mmol) 2-Brom-2',4'- bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 49.7 g (13.6 mmol) N-Pivaloylthioharnstoff und 39.2 g (466 mmol) NaHC0₃ in 1 .21 Ethanol unter Rückfluss für 0.5h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 50.6 g (1.27 mol) NaOH in 250 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 80 g Thiazol erhalten. ¹H NMR (DMSO-D₆): 1 1.77 (bs, 1 H), 1 1 .02 (bs, 1 H), 9.47 (bs, 2H), 7.65 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 6.28 (d, 1 H), 1.27 (s, 9H) ppm; m.p. 257-259°C.

N-(4-(2,4-DihvdroxyDhenyl)thiazol-2-yl)-isobutyramid:

1 14 g (1.5 mol) Thioharnstoff wurden in Toluol (800 ml) vorgelegt und 80 g (0.75 mol) Isobutyrylchlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Ruckfluss gekocht, wobei 2 Phasen entstehen. Die obere Phase wurde abdekantiert und abgekühlt. Die ausgefallenen weißen Kristalle wurden abgesaugt und mit Toluol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 62 g. ¹H NMR (DMSO-D₆): 1 1 .03 (bs, 1 H), 9.66 (bs, 1 H), 9.35 (bs, 1 H), 2.72 (m, 1 H), 1 .03 (2, 6H) ppm;

89 g (260 mmol) 2-Brom-2',4'- bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 37.5 g (260 mmol) N-Isobutyrylthioharnstoff und 32 g (380 mmol) NaHC0₃ in 1000 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 41 g (0.93 mol) NaOH in 250 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl auf pH=3 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 56 g Thiazol erhalten. ¹H NMR (DMSO-D₆): 12.16 (bs, 1 H), 10.88 (bs, 1 H), 9.47 (bs, 1 H), 7.65 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.32 (m, 2H), 2.75 (m, 1 H), 1.14 (d, 6H) ppm. m.p.: 243- 245°C.

N-(4-( 2, 4-Dih vdroxyphen vi) thiazol-2-yl)-b utyramid:

143 g (1.88 mol) Thioharnstoff wurden in Toluol (1000 ml) vorgelegt und 100 g (0.93 mol) n- Butyrylchlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei 2 Phasen entstehen. Die obere Phase wurde abdekantiert und abgekühlt. Die ausgefallenen leicht gelblichen Kristalle wurden abgesaugt und mit Toluol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 88 g. ¹H NMR (DMSO-D₆): 1 1.03 (bs, 1 H), 9.65 (bs, 1 H), 9.33 (bs, 1 H), 2.33 (t, 2H), 1 .53 (m, 2H), 0.86 (t, 3H) ppm; m.p.: 1 15-188°C

92 g (265 mmol) 2-Brom-2',4'- bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 38.75 g (265 mmol) N-Butyrylthioharnstoff und 34 g (397 mmol) NaHC0₃ in 900 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 37 g (0.93 mol) NaOH in 300 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl neutralisiert. Der ent- standene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 67 g Thiazol erhalten. ¹H NMR (DMSO-D₆): 12.18 (bs, 1 H), 10.89 (bs, 1 H), 9.48 (bs, 1 H), 7.65 (1 arom. H), 7.40 (s, 1 H), 6.31 (2 arom. H), 2.43 (t, 2H), 1.64 (m, 2H), 0.91 (t, 3H)ppm. m.p.: 227-229°C.

N-(4-( 2, 4-Dih ydroxyphen vi) thiazol-2-yl)-a ce tamid:

4.71 g (13.6 mmol) von 2-Brom-2',4'- bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 1 .61 g (13.6 mmol) N-Acetylthioharnstoff und 1.72 g (20.4 mmol) NaHC0₃ in 45 ml Ethanol 0.5h unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 2.0 g (50 mmol) NaOH in 20 ml Wasser versetzt. Nach 20 Min. Rühren bei 0°C wurde die Reaktionslösung mit 30 ml Wasser aufgenommen und mit halbkonz. HCl neutralisiert. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 2.73g Produkt erhalten. ¹H NMR (DMSO-D₆): 12.20 (b, 1 H), 10.85 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 7.64 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.28 (m, 2H), 2.15 (s, 3H) ppm; m.p. 264-264°C.

N-(4-(2A-Dihvdroxyphenyl)thiazol-2-yl)-4-(Hvdroxymethyl)cvclohexancarboxamid:

Durchführung analog Literatur.

BANYU Pharmaceutical Co., Ltd., EP2072519 A1 , 2009

Ausbeute: 96%, ¹H NMR (DMSO-D₆): 12.03 (bs, 1 H), 3.85, 3.82 (2 x d, 2H), 2.50, 2.47 (2 x m, 1 H), 2.00 (s, 3H), 0.95-1.90 (m, 9H) ppm;

95 g (0.47 mol) 4-Acetoxymethylcyclohexancarbonsäure wurden in 350 ml Thionylchlorid 2h unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum wurde der Rückstand in 11 Toluol aufgenommen und 71 g (0.94 mol) Thioharnstoff zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschließend heiß filtriert. Nach Abkühlen der Mutterlauge wurden die entstandenen weißen Kristalle abgesaugt, mit Toluol gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 59 g. ¹ H NMR (DMSO- D₆): 1 1.03, 10.97 (2 x s, 1 H), 9.64 (bs, 1 H), 9.35 (bs, 1 H), 3.93, 3.82 (2 x d, 2H), 2.61 , 2.42 (2 x m, 1 H), 2.00 (s, 3H), 1.60 (m, 8H), 1.35, 0.94 (2 x m, 1 H) ppm;

79 g (228 mmol) 2-Brom-2',4'- bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 59 g (228 mmol) N-(4-Acetoxymethylcyclohexylcarbonyl)thioharnstoff und 29 g (340 mmol) NaHC0₃ in 1000 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 73 g (1 .8 mol) NaOH in 300 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl auf pH=3 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 47 g Thiazol erhalten. ¹H NMR (DMSO-D₆): 12.15, 12.10 (2 x s, 1 H), 10.96 (2 x s, 1 H), 9.47 (br, 2H), 7.64 (d, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 6.29 (m, 2H), 4.40 (br, 1 H), 3.32, 3.23 (2 x d, 2H), 2.65, 2.44 (2 x m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1 .78 (m, 2H), 1 .50 (m, 5H), 0.94 (m, 1 H) ppm. m.p.: 152-160°C.

N-(4-(2A-DihvdroxyDhenyl)thiazol-2-yl)-cvclohexancarboxamid

52 g (0.68 mol) Thioharnstoff wurden in Toluol (500 ml) vorgelegt und 50 g (0.34 mol) Cyclohexanoylchlorid zugetropft. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei 2 Phasen entstehen. Die obere Phase wurde abdekantiert und abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgesaugt, mit Toluol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 35 g. ¹H NMR (DMSO-D₆): 10.98 (bs, 1 H), 9.65 (bs, 1 H), 9.32 (bs, 1 H), 2.49 (t, 1 H), 1 .75 (m, 4H), 1 .61 (m, 1 H), 1 .18 (m, 5H) ppm.

92 g (265 mmol) 2-Brom-2',4'- bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 49.4 g (265 mmol) N-Cyclohexanoylthioharnstoff und 34 g (397 mmol) NaHC0₃ in 900 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 37 g

(930 mmol) NaOH in 300 ml Wasser versetzt. Nach 30 Min. Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit 300 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl neutralisiert. Das Ethanol wurde weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 70 g Thiazol erhalten. ¹H NMR (DMSO-D₆): 12.14 (bs, 1 H), 1 1 .00 (bs, 1 H), 9.48 (bs, 1 H), 7.64 (1 arom. H), 7.39 (s, 1 H), 6.30 (2 arom. H), 2.49 (m, 1 H), 1 .84 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1 .65 (m, 1 H), 1.42 (m, 2H), 1 .25 (m, 3H) ppm. m.p.: 262-266°C.

N-(4-(2A-dihvdroxyDhenyl)thiazol-2-yl)-2-(4-(hvdroxymethyl)Dhenyl)acetam

1 . Ac₂0, Pyridin

Durchführung analog Literatur.

BANYU Pharmaceutical Co., Ltd., EP2072519 A1 , 2009

Ausbeute: 76%, ¹H NMR (DMSO-D₆): 12.31 (bs, 1 H), 7.26 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm;

OH

3.7 g (18 mmol) 4-Acetoxymethylphenylessigsäure wurden in 40 ml Thionylchlorid 2 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Entfernen des überschüssigen Thionylchlorids im Vakuum wurde der Rückstand in 70 ml Toluol aufgenommen und 2.7 g (36 mmol) Thioharnstoff zugegeben. Die Reaktionslösung wurde 3 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Reinigung erfolgte mittels Säulenchromatographie mit Cyclohexan/Essigester 1/1 an Kieselgel. Ausbeute: 2.7 g. ¹ H NMR (DMSO-D₆): 1 1 .29 (bs, 1 H), 9.55 (bs, 1 H), 9.40 (bs, 1 H), 7.30 (m, 4H), 5.04 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm;

3.5 g (10 mmol) 2-Brom-2',4'- bis-methoxycarbonyloxy-acetophenon wurden mit 2.7 g (10 mmol) N-[2-(4-Acetoxymethylphenyl)acetyl]thioharnstoff und 1.3 g (15 mmol) NaHC0₃ in 50 ml Ethanol unter Rückfluss für 0.5h gekocht. Die Reaktionslösung wurde abgekühlt und mit 4.0 g (0.1 mol) NaOH in 20 ml Wasser versetzt. Nach 2 h Rühren bei 60°C wurde die Reaktionslösung in 100 ml Wasser aufgenommen und mit 2N HCl auf pH=3 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert und aus Ethanol/Wasser umkristallisiert. Es wurden 1 .3 g Thiazol erhalten. ¹H NMR (DMSO-D₆): 12.44 (s, 1 H), 10.80 (s, 1 H), 9.48 (s, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.29 (m, 4H), 6.32 (m, 2H), 5.13 (t, 1 H), 4.47 (d, 2H), 3.77 (s, 2H) ppm. m.p.: 254-256°C.

Vorteilhaft ist es insbesondere, wenn solche Zubereitungen 0,000001 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,0001 bis 3 Gew.-%, ganz besonders 0,001 bis 1 Gew.-% an einem oder mehreren der erfindungsgemäß verwendeten Alkylamidothiazolen enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung

Erfindungsgemäße kosmetische und dermatologische Zubereitungen können in verschiedenen Formen vorliegen. So können sie z.B. eine Lösung, eine wasserfreie Zubereitung, eine Emulsion oder Mikroemulsion vom Typ Wasser-in-ÖI (W/O) oder vom Typ Öl-in-Wasser (O/W), eine multiple Emulsionen, beispielsweise vom Typ Wasser-in-ÖI-in-Wasser (W/O/W), ein Gel, einen festen Stift, eine Salbe oder auch ein Aerosol darstellen.

Es ist auch möglich und vorteilhaft im Sinne der vorliegenden Erfindung, die erfindungsgemäß verwendeten Substanzen und/oder deren Derivate in wässrige Systeme bzw. Tensid- zubereitungen zur Reinigung der Haut und der Haare einzufügen.

Die erfindungsgemäßen kosmetischen und dermatologischen Zubereitungen können kosmetische Hilfsstoffe enthalten, wie sie üblicherweise in solchen Zubereitungen verwendet werden, z.B. Konservierungsmittel, Bakterizide, Parfüme, Substanzen zum Verhindern des Schäumens, Farbstoffe, Pigmente, die eine färbende Wirkung haben, Verdickungsmittel, oberflächenaktive Substanzen, Emulgatoren, weichmachende, anfeuchtende und/oder feuchhaltende Substanzen, Fette, Öle, Wachse oder andere übliche Bestandteile einer kosmetischen oder dermatologischen Formulierung wie Alkohole, Polyole, Polymere, Schaumstabilisatoren, Elektrolyte, organische Lösemittel oder Siliconderivate.

Die Lipidphase kann vorteilhaft gewählt werden aus folgender Substanzgruppe:

Mineralöle, Mineralwachse

Öle, wie Triglyceride der Caprin- oder der Caprylsäure, ferner natürliche Öle wie z.B. Rizinusöl;

Fette, Wachse und andere natürliche und synthetische Fettkörper, vorzugsweise Ester von Fettsäuren mit Alkoholen niedriger C-Zahl, z.B. mit Isopropanol, Propylenglykol oder Glycerin, oder Ester von Fettalkoholen mit Alkansäuren niedriger C-Zahl oder mit Fettsäuren;

Alkylbenzoate;

Siliconöle wie Dimethylpolysiloxane, Diethylpolysiloxane, Diphenylpolysiloxane sowie Mischformen daraus.

Die Ölphase der Emulsionen, Oleogele bzw. Hydrodispersionen oder Lipodispersionen im Sinne der vorliegenden Erfindung wird vorteilhaft gewählt aus der Gruppe der Ester aus gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkancarbonsäuren einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen, aus der Gruppe der Ester aus aromatischen Carbonsäuren und gesättigten und/oder ungesättigten, verzweigten und/oder unverzweigten Alkoholen einer Kettenlänge von 3 bis 30 C-Atomen. Solche Esteröle können dann vorteilhaft gewählt werden aus der Gruppe Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Isopropylstearat, Isopropyloleat, n-Butylstearat, n-Hexyllaurat, n-Decyl- oleat, Isooctylstearat, Isononylstearat, Isononylisononanoat, 2-Ethylhexylpalmitat, 2-Ethylhe- xyllaurat, 2-Hexyldecylstearat, 2-Octyldodecylpalmitat, Oleyloleat, Oleylerucat, Erucyloleat, Erucylerucat sowie synthetische, halbsynthetische und natürliche Gemische solcher Ester, z.B. Jojobaöl.

Es ist erfindungsgemäß besonders vorteilhaft, die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen in Emulsionen einzusetzen, welche als Emulgator einen oder mehrere partiell neutralisierte Ester von Monoglyceriden und/oder Diglyceriden gesättigter Fettsäuren mit Citronensäure enthalten, insbesondere Glycerylstearatcitrat, welches unter der Bezeichnung IMWITOR® 372 P von der Gesellschaft Sasol vertrieben wird.

Die wäßrige Phase der erfindungsgemäßen Zubereitungen enthält gegebenenfalls vorteilhaft Feuchthaltemittel wie z.B. Propylenglycol, Panthenol oder Hyaluronsäure sowie insbesondere ein oder mehrere Verdickungsmittel, welches oder welche vorteilhaft gewählt werden können aus der Gruppe Siliciumdioxid, Aluminiumsilikate, Hydroxypropylmethylcellulose, besonders vorteilhaft ein Polyacrylat wie beispielsweise Carbopole Typ 980, jeweils einzeln oder in Kombination.

Insbesondere werden Gemische der vorstehend genannten Lösemittel verwendet. Bei alkoholischen Lösemitteln kann Wasser ein weiterer Bestandteil sein.

Erfindungsgemäße Emulsionen sind vorteilhaft und enthalten z.B. die genannten Fette, Öle, Wachse und anderen Fettkörper, sowie Wasser und einen Emulgator, wie er üblicherweise für einen solchen Typ der Formulierung verwendet wird.

Gele gemäß der Erfindung enthalten üblicherweise Alkohole niedriger C-Zahl, z.B. Ethanol, Propyleglycol, und Wasser bzw. ein vorstehend genanntes Öl in Gegenwart eines Verdi- ckungsmittels, das bei ölig-alkoholischen Gelen vorzugsweise Siliciumdioxid oder ein Aluminiumsilikat, bei wäßrig-alkoholischen oder alkoholischen Gelen vorzugweise ein

Polyacrylat ist.

Als Treibmittel für erfindungsgemäße, aus Aerosolbehältern versprühbare Zubereitungen sind die üblichen bekannten leichtflüchtigen, verflüssigten Treibmittel, beispielsweise Kohlenwasserstoffe (Propan, Butan, Isobutan) geeignet, die allein oder in Mischung miteinander eingesetzt werden können. Auch Druckluft ist vorteilhaft zu verwenden.

Vorteilhaft können erfindungsgemäße Zubereitungen außerdem Substanzen enthalten, die UV-Strahlung im UVB-Bereich absorbieren, wobei die Gesamtmenge der Filtersubstanzen z.B. 0,1 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere 1 ,0 bis 6,0 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, um kosmetische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen, die das Haar bzw. die Haut vor dem gesamten Bereich der ultravioletten Strahlung schützen. Sie können auch als Sonnenschutzmittel fürs Haar oder die Haut dienen. Außerdem können vorteilhaft erfindungsgemäße Zubereitungen weiterhin Substanzen enthalten, die zur Konservierung dienen, wobei die Gesamtmenge der Konservierungsmittel z.B. 0,001 Gew.-% bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,05 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 5,0 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen, um kosmetische Zubereitungen zur Verfügung zu stellen.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen, ohne sie einzuschränken. Alle Mengenangaben, Anteile und Prozentanteile sind, soweit nicht anders angegeben, auf das Gewicht und die Gesamtmenge bzw. auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen bezogen.

1 2

INCI-Bezeichnung Gew.-% Gew.-%

Glyceryl Stearat Citrat 1 ,5 1 ,5

Cetylstearylalkohol 1 1

Octyldodecanol 1 1

Myristyl Myristat 1 ,5 1 ,5

Cyclomethicone 2 2

Glycerin 5 5

Butylene Glycol 15 15

Distärkephosphat 2 2

W630 0, 1 0, 1

Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin 1 ,0

Ethylhexyl Methoxycinnamate + BHT 6 6

Butyl Methoxydibenzoylmethane 1 1

Benzophenone-3 2 2

Methylisothiazolinone 0,09 0,09

Phenoxyethanol 0,5 0,5

Alkohol, denaturiert 3 3

Wasser + Trinatrium EDTA 1 1

Carbomer 0,4 0,4

Natrium Polyacrylate 0,2 0,2

Natriumhydroxid 0, 15 0, 15

Parfüm 0,3 0,3

Wasser 56,26 55,26

Rezepturbeispiel 1 2 3 4

INCI - Bezeichnung Gew.-% Gew.-% Gew.-% Gew.-%

Stearinsäure 2,5 2,0 2,0 2,5

Glyceryl Stearat 1,0 1,0 1,0 1,0

C12-15 Alkyl Benzoat 3,0 5,00 3,0 2,0

Caprylsäure/Caprinsäure Triglyceride 2,5 2,50 2,0 2,5

Isopropyl Palmitat 2,0 2,0

CetylStearylalkohol 3,0 2.0 3,0

Cetyl Alkohol 2.00 -

Stearyl Alkohol 2,00 1.0

Cyclomethicon 1.0 1,0 0,5

Dicaprylyl Carbonate 2,0 2,00 2,00 2.0

Dimethicon 1,0 0,5 1,0

Glycerin 5, 7.0 5,0 9,0

Methyl paraben 0,2

Phenoxyethanol 0,4 0.50 0.5 0.4

Propylparaben 0,1 - 0,1

1,2-Hexandiol - 0.1 0,1

Ethylhexylglycerin - 0,2 -

Methylisothiazolinon 0.05

Butylenglykol 2.0

Carbomer 0.15 0.10 0,15 0.1

Carrageenan 0,10 0,10

Xanthan Gummi 0,10

Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate

Crosspolymer 0.10 - 0.1

Trinatrium EDTA 0.20 0,20 0,2 0,2

Tapioka Stärke 1,5 1,0

Nylon-12 - 0,2 0,5

Polymethylsissesquioxane 1,0 1.0

Aluminum Stärke Octenylsuccinat 1,0

Distärkephosphat 1.0 1.0

Butyl Methoxydibenzoylmethane 1,00 2.00 1.00 1,00

Phenylbenzimidazol Sulfonsäure 1,00 2,00 -

Octocrylene 2,00 1,00 - Ethylhexyl Salicylate 1 ,00 - 1 ,00

Phospholipide (90% Lecithin) [1] 0, 15 - 0.10 1 ,00

N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2- yl)pivalamide 0,05 0,01 0,06 0,05

N-(4-(2,4-Dihydroxyphenyl)thiazol-2- yl)- isobutyramid 0, 10 0, 10 0,05 0,20

Hydroxypropyl-gamma-Cylclodextrin - 0,75 - -

Natriumhydroxid q.s. q.s. q.s. q.s.

Parfüm 0,3 0,2 0,2 0,2

Natriumhydroxid q.s. q.s. q.s. q.s.

Wasser ad 100 ad 100 ad 100 ad 100

¹ Filmmethode:

Das Lecithin wurde in drei Rundkolben verteilt eingewogen und anschließend mit wenig Ethanol gelöst. Das Lösungsmittel wurde anschließend am Rotationsverdampfer bei leicht erhöhter Temperatur (40 °C) entfernt, sodass das Lecithin einen dünnen Film auf der inneren Glaswand hinterließ. Mittels Druckluftspülung wurden letzte Lösungsmittelreste entfernt. Die Wirkstoff-Lösung des Alkylamidothiazols wurde dann ebenfalls auf die Kolben verteilt und die Kolben solange geschwenkt, bis sich der Film vollständig abgelöst hatte, mindestens aber 15 Minuten. Es kamen zwei unterschiedliche Homogenisations-Verfahren zum Einsatz: 5 Minuten Ultraturrax-Anwendung bei mittlerer Stufe oder ein 20 Minuten andauerndes Ultraschallbad.

Rezepturbeispiel 5 6 7 8

INCI - Bezeichnung Gew.-% Gew.-% Gew.-% Gew.-%

Glyceryl Stearate Citrat 2,0 1 ,5 2,0 2,0

Behenyl Alkohol 1 ,5 1 ,0 1 ,0 1 ,0

C12-15 Alkyl Benzoat 2,0 2,5 2,0 2,5

Caprylsäure/Caprinsäure Triglyceride 2,0 2,0 2,5 2,5

Cetyl Alkohol 2,0 2,0 2,0

Cetylstearylalkohol 2.0

Cyclomethicon 1.0 1.0 2,0 2.0

Dicaprylyl Carbonat - 2,0 2,5 2,5

Paraffinum Liquidum 0,5 -

Octyldodecanol 2.0

Dimethicon 0.5 1 ,00 1.00

Glycerin 3,00 5,00 7,00 9.00

Methyl paraben 0,20 0, 15

Phenoxyethanol 0,40 0,60 0.5 0.50

Propylparaben 0, 10 -

Methylisothiazolinon - - 0.05

Piroctone Olamine - 0.15

Glyceryl Caprylate 0,2

Carbomer 0.20 0.15 0, 15

Natrium Polyacrylate 0.4

Xanthan Gummi 0.10 0.10

Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate

Crosspolymer 0.1 0.1

Tapioka Stärke 0.50 0.50

Nylon-12 1 ,0 1.0

Polymethylsissesquioxane 1.0 1.0

Aluminum Stärke Octenylsuccinat 1 ,0 1.00

N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2- yl)isobutyramide 0.10 0,05 0.15 0, 15

N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2- yl)pivalamid 0,05 0,01 0,30 0,05

Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin 0,75

Hydroxypropyl-gamma-Cyclodextrin 1.25 1.00

Gamma-Cyclodextrin 1.00 Glycyrrhiza Inflata Root Extract 0,03 0,05 0,05 0,03

Titanium dioxid - 1 ,0

Octocrylene - 1 ,0 2.0

Bis-Ethylhexyloxyphenol

Methoxyphenyl Triazines - 1 ,0 1.0 -

2-Ethylhexyl Methoxycinnamate - 1 ,0 2,0 2,0

Homosalat (3,3,5-Trimethyl- cyclohexylsalicylat) - - 1 ,0 1 ,0

Natriumhydroxid q.s. q.s. q.s. q.s.

1-(1 ,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3,8,8- tetramethyl-2-naphthyl)ethan-1-one 0, 1 q.s. q.s.

Geraniol 0.05

Hexylcinnamal 0.05

Parfüm 0.1 0.2 0,3 0.2

Wasser ad 100 ad 100 ad 100 ad 100

Rezepturbeispiele 9 10 11 12

INCI - Bezeichnung Gew.-% Gew.-% Gew.-% Gew.-%

Polyglyceryl-3 Methylglucose

Distearate 2,00 2,50 2,50 2,50

Sorbitan Stearate 1 ,50 3,00 1 ,50 3,00

C12-15 Alkyl Benzoate 2,50 2,50 2,50 2,50

Caprylsäure/Caprinsäure Triglyceride 2,50 2,50 2,50 2,50

Stearyl Alcohol 1 ,00 1 ,50 1 ,00 1 ,50

Cyclomethicone 3,00 1 ,00 2,00 1 ,00

Isopropyl Myristat 2,50 2,0 2,50

Isopropyl Palmitat 2.0 1 ,0

Dimethicone 1.00 1.00

Glycerin 5.00 7,50 3.00 7,50

Butyrospermum Parkii Butter 2,0

Methyl paraben 0,20 0.20 0.1

Phenoxyethanol 0,40 0,40 0.40 0,40

Propylparaben 0, 10 -

Benzethonium chlorid - 0.1

Caprylyl Glykol 0.2

Ethylhexylglycerin 0,2 0.2

Carbomer 0.15 0, 10 0.15 0, 10

Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP

Copolymer — 0,2 0,2

Carrageenan 0, 1 0.15

Trisodium EDTA - 1.00 1.00

Tapioka Stärke 1 ,00 1.0

Distärke Phosphat 1 ,00 1.0

Acrylonitrile-methacrylonitrile-methyl- methacrylate Copolymer + Isopentane

+ Magnesium Hydroxide 1.0 1 ,0

N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2- yl)isobutyramide 0.1 0,30 0,01 0,05

N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2- yl)butyramide 0,01 0,01 0,25 0, 15

Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin 1 ,25 1 ,00 Silica Mikropartikel (Sol-Gel- Mikrokapsel) mit verkapseltem N-(4- (2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2- yl)isobutyramide [1] 0,50

N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2- yl)butyramide,

Acrylate/ammoniummethacrylate

copolymer Mikrokapseln [2] 0,75

Diethylamino Hydroxybenzoyl Hexyl

Benzoate - 1 ,00

Ethylhexyl Methoxycinnamate - 1.00 2.00

Butyl Methoxydibenzoylmethane - 2,00 2,00

Octocrylen - 1 ,00 2.0 1 ,00

Titandioxid - - 1 ,0 -

Natrium Hydroxid q.s. q.s. q.s. q.s.

Natrium Metabisulfite 0, 15 -

BHT (tert-Butylhydroxytoluol) 0.05 -

Linalyacetat 0.05 -

Hexylsalicylat - 0.05 -

Benzylsalicylat - - 0.01 -

Parfüm q.s. q.s. q.s. q.s.

Wasser ad 100 ad 100 ad 100 ad 100

[1] hergestellt nach Sol-Gel Verfahren. Bspw. mit Alkyloxysilanen; wie beispielhaft besch ben in EP 1 104287 B1

[2] Herstellung beispielhaft beschrieben in US 6,932,984 B1

Rezepturbeispiele 17 18 19 20

INCI - Bezeichnung Gew.-% Gew.-% Gew.-% Gew.-%

Glyceryl Stearate Citrat 2,0 2,0 2,0 2,0

Isopropyl Palmitat 3,0 2,0 3,0 1 ,0

Cetylstearylalkohol 4,0 3,0 3,0

Cetylalkohol 4.0

Caprylsäure/Caprinsäure Triglyceride 3,0 2,5 2,0 3,0

C12-15 Alkyl Benzoat 3,0 2,5 2,0 2,0

Cyclomethicon 1 ,0 1 ,0 -

Dicaprylyl Carbonat - 2,5 -

Dimethicon 0.50

Octyldodecyl Myristate 1 ,0

Glycerin 4.00 6,00 5.00 6.00

Methyl paraben 0,20 0,10

Phenoxyethanol 0,40 0.40 0,40 0.40

Piroctone Olamine - - 0, 10

Ethylhexylglycerin - 0.3 -

Glyceryl Caprylate 0,3

2-Methyl-1 ,3-propandiol 2,0 2.0

Carbomer 0.20 0, 10 0.15

Natrium Polyacrylate 0,40

Xanthan Gummi 0.10 0.15

Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate

Crosspolymer 0.1 0,2

Acrylonitrile-methacrylonitrile-methyl- methacrylate Copolymer + Isopentane +

Magnesium Hydroxide 0.50 0,50

Aluminum Starch Octenylsuccinate 1.00 1 ,00

Methyl Methacrylate Crosspolymer 1.0 1 ,0

N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2- yl)isobutyramid 0,01 0, 1 0.15 0,05

N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)

cyclohexancarboxamid 0, 10 0,05 0,30 0,01

Gamma-Cyclodextrin 0,5 0,75 -

Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin 1.10 - Hydroxypropyl-gamma-Cyclodextrin - - - 0,65

Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl

Triazines — 1 ,0

Titanium dioxid - 1 ,00 1 ,00

Octocrylene - 1 ,00 1.0 1 ,00

Butyl Methoxydibenzoylmethane 1 ,00 1 ,00

Ethylhexyl Salicylate 1.0

Citronellol 0.05 0,05

Coumarin 0,05 0.05 0.05

Triethylcitrat - - 0.05 0,05

Natriumhydroxid q.s. q.s. q.s. q.s.

Wasser ad 100 ad 100 ad 100 ad 100

Rezepturbeispiele 21 22 23 24

INCI - Bezeichnung Gew.-% Gew.-% Gew.-% Gew.-%

Sucrose Polystearate + Hydrogynated

Polyisobutene 1 ,00 1 ,00 2,00 2,00

Sodium Stearoyl Glutamate 0,20 0,20 0,30 0,30

C12-15 Alkyl Benzoate 1 ,50 1 ,50

Cetyl Alcohol 0,50 0,50

Cyclomethicone 10,00 10,00 5.00 5.00

Dimethicone 3,00 3,00 2,50 2,50

Glycerin 7,50 7,50 5,00 5,00

Isopropyl Stearate 1 ,00 1 ,00 2,00 2,00

Paraffinum Liquidum 3,00 3,00 1 ,00 1 ,00

Methyl paraben 0, 10 - 0, 10

Ethylhexylglycerin 0.3 0, 10

Propylparaben 0.1

Methylisothiazolinon 0.05

Phenoxyethanol 0.40 0,50 0.40 0.40

N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2- yl)isobutyramid 0, 10 0, 10 0,05 0,01

N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-6- hydroxyheptanamid 0,30 0,05 0,01 0, 10

Beta-Cyclodextrin 0,50

Alpha-Cyclodextrin 0,50 0,50

Hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin 0,75

Ethylhexyl Methoxycinnamate 3,00 2,00 3,00 3,0

Butyl Methoxydibenzoylmethane 2,00 2,00 1 ,00 1 ,0

Phenylbenzimidazol Sulfonsäure - 1 ,5 1 ,0

Butylenglykol - 3.0

Polymethylsissesquioxane - 1 ,0 1.0

Nylon-12 1.0 1 ,0

Distärke Phosphat 1 ,0 - 1.0

Methyl Methacrylate Crosspolymer 1.0 -

Aluminum Starch Octenylsuccinat 1 ,0 -

Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP

Copolymer 0.25 0.25

Xanthan Gummi 0.10 0, 1 Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate

Crosspolymer 0,25 0, 1 —

Carbomer 0, 1 0,1

Hexylcinnamal 0.05 0, 1 0.1

1-(1 ,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3,8,8,- tetramethyl-2-naphthyl)ethan-1-one 0, 1 0.1

Linalool 0,05 0.05

Parfüm 0.2 0.2 0,2 0,2

Natriumhydroxid q.s. q.s. q.s. q.s.

Wasser ad 100 ad 100 ad 100 ad 100

Rezepturbeispiele 25 26 27 28

INCI - Bezeichnung Gew.-% Gew.-% Gew.-% Gew.-%

Natrium Cetearyl Sulfate 0, 15 0, 15 0,15 0, 15

Glyceryl Stearate SE 2,00 2,00 1 ,50 1 ,50

C12-15 Alkyl Benzoate 2,50 2,50 2,50 2,50

Octyldodecanol 1 ,00 1 ,00

Caprylsäure/Caprinsäure Triglyceride 2,00 2,00 2.00 2.00

Cetylstearylalkohol 2,00 2,00 3,00 1 ,00

Cyclomethicone 1 ,50 1 ,50 2,50 2,50

Dimethicone 0,50 0,50 0,50 0,50

Glycerin 5,00 5,00 7,50 7,50

Isopropyl Stearat 3,00 3,00 2,00 2,00

Paraffinum Liquidum 2,00 2,00 1 ,00 1 ,00

Methylisothiazolinon 0,05

Phenoxyethanol 0.4 0.5 0.40 0,30

Methyl paraben 0, 15 - -

Propylparaben 0, 1 -

Piroctone Olamine 0.15

Benzethonium chlorid 0.10

N-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2- yl)pivalamid 0.10 0.20 0,05 0.10

^***Active1 ^*** W630 N-(4-(2,4- dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)isobutyramid 0,02 0,05 0,30 0, 10

Gamma-Cyclodextrin 0,75 0,50

Hydroxypropyl-gamma-Cyclodextrin 0.50 1.00

Ethylhexyl Methoxycinnamate 3.00 3.00 5,00 5,00

Butyl Methoxydibenzoylmethane 1 ,00 1 ,00 2,00 2,00

Pentylenglykol 1 ,0 1 ,0

Butylenglycol 1.0 1 ,5 3,0 3.0

2-Methyl-1 ,3-propandiol

1 ,2-Hexandiol 1.0

Nylon-12 1.0 1.0 1.0 1 ,0

Carbomer 0,10 0, 15

Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP

Copolymer 0.20 - Chondrus Crispus 0, 10 0, 10

Xanthan Gummi - 0.10

Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate

Crosspolymer - 0.2 0,1 0.1

Coumarin 0, 1 0,05 0,05

Hydroxyisohexyl 3- Cyclohexencarboxaldehyde 0,05 0.05 0,05 0, 1.

1-(1 ,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-2,3,8,8,- tetramethyl-2-naphthyl)ethan-1-one — 0,05 0,1 —

Parfüm 0,2 0,3 0,4. 0,2.

Natriumhydroxid q.s. q.s. q.s. q.s.

Wasser ad 100 ad 100 ad 100 ad 100

Claims

Patentansprüche

Wirkstoffkombinationen aus einem oder mehreren Alkylamidothiazolen und einem oder mehreren Cyclodextrinen.

Wirkstoffkombinationen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das als Cyclodextrin eine oder mehrere Substanzen aus der Gruppe α-Cyclodextrin, ß-

Cyclodextrin, γ- Cyclodextrin, δ- Cyclodextrin, Methyl-, Ethyl- sowie Hydroxypropyl-

Cyclodextrin gewählt wird oder werden.

Wirkstoffkombinationen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Alkylamidothiazole Substanzen der allgemeinen Formel

sind, bei welcher

Ri = -Ci-C₂4-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C₂4-Alkenyl (linear und verzweigt), -d- C₈-Cycloalkyl, -CrC₈-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -C1-C24 Alkylhydroxy (linear und verzweigt), -C1-C24 Alkylamin (linear und verzweigt), -Ci-C₂4-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C₂4-Alkylaryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), -Ci-C₂₄-Alkylhetero- aryl (linear und verzweigt), (linear und verzweigt), -C-|-C₂₄ Alky-Morpholino, -C-|-C₂₄ Alky-Piperidino, -C-|-C₂₄ Alky-Piperazino, -C-|-C₂₄ Alky- Piperazino-N-Alkyl bedeutet,

R₂ = H, -Ci-C₂₄-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C₂₄-Alkenyl (linear und verzweigt), - CrC₈-Cycloalkyl, -Ci-C₂₄-Hydroxyalkyl (linear und verzweigt), -Ci-C₂₄-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C₂₄-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), bedeutet, X = -H, -Ci-C₂4-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C₂4-Alkenyl (linear und verzweigt), - CrC₈-CycloAlkyl, -Ci-C₂4-Aryl (ggfs. einfach oder mehrfach substituiert mit -OH, -F, - Cl, -Br, -I, -OMe, -NH₂, -CN) , -Ci-C₂₄-Heteroaryl (ggfs. einfach oder mehrfach substituiert mit -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH₂, -CN), -Ci-C₂₄-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C₂₄-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -Aryl (ggfs. einfach oder mehrfach substituiert mit -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH₂, -CN), -phenyl, -2,4- dihydroxyphenyl, -2,3-dihydroxyphenyl, -2,4-Dimethoxyphenyl, -2,3-Dimethoxyphenyl bedeutet,

Y = H, -Ci-C₂₄-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C₂₄-Alkenyl (linear und verzweigt), - Ci-C₈-Cycloalkyl, -Ci-C₂₄-Aryl, -Ci-C₂₄-Heteroaryl, -Ci-C₂₄-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C₂₄-Alkylheteroaryl (linear und verzweigt), -Aryl, -phenyl, -2,4- dihydroxyphenyl, -2,3-dihydroxyphenyl, -2,4-Dimethoxyphenyl, -2,3-Dimethoxyphenyl, -COO-Alkyl, -COO-Alkenyl, -COO-Cylcloalkyl, -COO-Aryl, -COO-Heteroaryl , bedeutet, und X, Y gegebenenfalls auch = kondensierter Aromat bedeuten können, wobei X und Y untereinander aromatische oder aliphatische homo- oder heterozyklische Ringsysteme mit bis n ringbildenden Atomen ausbilden können, und wobei die Zahl n Werte von 5 bis 8 annehmen kann, und die jeweiligen Ringsysteme wiederum mit bis zu n - 1 Alkylgruppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgruppen, Aminogruppen, Nitrilfunktionen, Schwefelhaltige Substituenten, Estergruppen und/oder Ethergruppen substituiert sein können, wobei das oder die Alkylamidothiazole sowohl als freie Base wie auch als kosmetisch und dermatologisch verwendbare Salze vorliegen können.

Wirkstoffkombinationen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X aus der Gruppe der substituierten Phenylgruppen gewählt wird und Y, R¹ und R² die in Anspruch 3 definierten Eigenschaften haben können.

Wirkstoffkombinationen nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X aus der Gruppe der substituierten Phenylgruppen gewählt wird, insbesondere gewählt aus der Gruppe Substanzen mit folgender Struktur: wobei die Substituenten (Z) gewählt werden können aus der Gruppe -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -NH₂, -CN, Acetyl und gleich oder unterschiedlich sein können und Y, R¹ und R² die in Anspruch 3 definierten Eigenschaften haben können.

Wirkstoffkombinationen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Alkylamidothiazole folgende Struktur aufweisen:

wobei der Substituent (Z) gewählt werden kann aus der Gruppe -H, -OH, -F, -Cl, -Br, - I, -OMe, -NH₂, -CN und Y, R¹ und R² die in Anspruch 3 definierten Eigenschaften haben können.

7. Wirkstoffkombinationen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Alkylamidothiazole folgende Struktur aufweisen:

X =

Y = H

Ri = -Ci-C₂4-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C₂4-Alkenyl (linear und verzweigt), -d- C₈-Cycloalkyl, -CrC₈-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -CrC₂₄ Alkylhydroxy (linear und ver- zweigt), -C1-C24 Alkylamin (linear und verzweigt), -Ci-C₂4-Alkylaryl (linear und verzweigt), -Ci-C₂4-Alkylaryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), -C1- C24-AI- kylheteroaryl (linear und verzweigt), -Ci-C24-Alkyl-0-Ci-C₂4-Alkyl (linear und verzweigt), -C1-C24 Alky-Morpholino, -C1-C24 Alky-Piperidino, -C1-C24 Alky-Piperazino, -C1-C24 Alky-Piperazino-N-Alkyl bedeutet,

R₂ = H, -Ci-C₂4-Alkyl (linear und verzweigt).

Z = -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OMe, -N H₂, -CN, Acetyl.

Y = H

R1 = -Ci-C₂4-Alkyl (linear und verzweigt), -Ci-C₂4-Alkenyl (linear und verzweigt), -d- C₈-Cycloalkyl, -C-|-C₈-Cycloalkyl-Alkylhydroxy, -C-|-C₂4 Alkylhydroxy (linear und verzweigt), -C-|-C₂4 Alkylamin (linear und verzweigt), -C₁-C₂4-Alkylaryl (linear und verzweigt), -C₁-C₂4-Alkylaryl-Alkyl-Hydroxy (linear und verzweigt), -C₁-C₂4-Alkylhetero- aryl (linear und verzweigt), -C₁-C₂4-Alkyl-0-C₁-C₂4-Alkyl (linear und verzweigt), -C-|-C₂4 Alky-Morpholino, -C-|-C₂4 Alky-Piperidino, -C-|-C₂4 Alky-Piperazino, -C-|-C₂4 Alky- Piperazino-N-Alkyl bedeutet,

R₂ = H.

V-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)isobutyramide

7V-(4-(2,4-di ydroxyphenyl)thiazol-2-yl)butyramide

A'-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)heptanamide

W-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-6-hydroxyhexanamide

A'-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-3-hydroxypropanamide

jV-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-2-methoxyacetamide

3-amino-A'-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)propanamide

jV-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)acetamide

A'-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-4-(hydroxymethyl)cyclohexanecarboxamide

jV-(4-(2,4-dihydroxyphenyl)thiazol-2-yl)cyclohexanecarboxamide und

Aⁱ-(4-(2,4-dihydroxyp enyl)t iazol-2-yl)-2-(4-(hydroxymethyl)phenyl)acetamide

10. Wirkstoffkombinationen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Alkylamidothiazole als Halogenid, Carbonat, Ascorbat, Sulfat, Acetat und/oder Phosphat vorliegen können.

1 1. Kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an Wirkstoffkombinationen nach einem der vorstehenden Ansprüche.

12. Zubereitungen nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die sie 0,000001 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,0001 bis 3 Gew.-%, ganz besonders 0,001 bis 1 Gew.-% an einem oder mehreren Alkylamidothiazolen enthalten, bezogen auf das Gesamtge- wicht der Zubereitung.

13. Zubereitungen nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Gesamtmenge an einem oder mehreren Cyclodextrinhen 0,00001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,001 Gew.-% - 5 Gew.-%, insbesondere 0,005 Gew.-% - 3 Gew.-% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.

14. Kosmetische, nichttherapeutische Verwendung von Zubereitungen oder Wirkstoffkombinationen nach einem der vorstehenden Ansprüche zum Aufhellen der menschlichen Haut.

15. Wirkstoffkombinationen und Zubereitungen nach einem der vorstehenden Ansprüche zum therapeutischen Aufhellen der menschlichen Haut.