EP2962095A1 - Aufnahmevorrichtung und aufnahmeverfahren - Google Patents

Aufnahmevorrichtung und aufnahmeverfahren

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Publication number
EP2962095A1
EP2962095A1 EP14704785.6A EP14704785A EP2962095A1 EP 2962095 A1 EP2962095 A1 EP 2962095A1 EP 14704785 A EP14704785 A EP 14704785A EP 2962095 A1 EP2962095 A1 EP 2962095A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
sample
module
recording device
acoustic
control module
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP14704785.6A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tobias Schmitt-Manderbach
Gerhard Krampert
Wibke Hellmich
Helmut Lippert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Carl Zeiss Microscopy GmbH
Carl Zeiss AG
Original Assignee
Carl Zeiss Microscopy GmbH
Carl Zeiss AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Carl Zeiss Microscopy GmbH, Carl Zeiss AG filed Critical Carl Zeiss Microscopy GmbH
Publication of EP2962095A1 publication Critical patent/EP2962095A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N29/00—Investigating or analysing materials by the use of ultrasonic, sonic or infrasonic waves; Visualisation of the interior of objects by transmitting ultrasonic or sonic waves through the object
    • G01N29/04—Analysing solids
    • G01N29/06—Visualisation of the interior, e.g. acoustic microscopy
    • G01N29/0654—Imaging
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N29/00—Investigating or analysing materials by the use of ultrasonic, sonic or infrasonic waves; Visualisation of the interior of objects by transmitting ultrasonic or sonic waves through the object
    • G01N29/22—Details, e.g. general constructional or apparatus details
    • G01N29/24—Probes
    • G01N29/2418—Probes using optoacoustic interaction with the material, e.g. laser radiation, photoacoustics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N29/00—Investigating or analysing materials by the use of ultrasonic, sonic or infrasonic waves; Visualisation of the interior of objects by transmitting ultrasonic or sonic waves through the object
    • G01N29/44—Processing the detected response signal, e.g. electronic circuits specially adapted therefor

Definitions

  • the present invention relates to a recording device with an excitation module, which excites a sample for imaging pressure waves, an acoustic module for detecting the generated pressure waves, and a control module, which determines an acoustic image based on the data of the acoustic module.
  • the excitation module can, for example, illuminate the sample (or a part thereof) with a laser pulse (for example ns pulse). At least a portion of the introduced optical energy is absorbed by structures in the sample, resulting in local heating and subsequent thermoelastic expansion, and thus sound wave.
  • the sound wave is detected by means of the acoustic module and can therefore serve to generate a spatially resolved image.
  • the acoustic images thus generated may have artifacts, the z. B. due to a refraction of the sound waves to be detected at a boundary between the sample and the surrounding medium. Furthermore, inhomogeneities within the sample, which are present for example due to different types of tissue, can lead to artifacts in the generated acoustic image.
  • the object is achieved by a recording device with an excitation module, which excites the sample for the delivery of pressure waves, an acoustic module for detecting the generated pressure waves and a control module, which determines an acoustic image based on the data of the acoustic module, wherein the recording device further An imaging module for optically imaging the sample, and the control module based on the optical image of the sample, a sample boundary and / or a Segment boundary (or segment boundaries) determined within the sample and taken into account in the determination of the acoustic image, the specific sample and / or segment boundary (s).
  • a sample and / or segment boundary or segment boundaries is to be understood as meaning, in particular, the entire sample or segment boundary or else only part of the sample and / or segment boundary
  • this limit can be taken into account when determining the acoustic image (eg in the corresponding calculation algorithms) so that the artifacts in the generated spatially resolved acoustic image can be reduced.
  • control module may determine the sample and / or segment boundary (s) based on a two-dimensional optical image or a three-dimensional optical image.
  • control module may consider the particular sample and / or segment boundary (s) in an acoustic propagation model of the sample used to determine the acoustic image. This makes it possible to reduce the artifacts in the acoustic image.
  • the imaging module for optical imaging may be formed as in a conventional microscope.
  • the receiving device may also have a lighting module for illuminating the sample.
  • the illumination module may be formed as in a conventional optical microscope.
  • any known optical imaging technique can be used for optical recording, such as.
  • the imaging module can, for. B. be designed as a laser scanning microscope. Furthermore, the imaging module may have an objective. The objective may in particular be an immersion objective.
  • the excitation module may be configured to apply electromagnetic radiation to the sample to generate the pressure waves. In particular, the excitation can be performed via the imaging module for optical imaging. It is also possible that a pressure sensor of the acoustic module is part of the excitation module and is used to generate sound waves directed at the sample.
  • the imaging module can identify a lens, wherein the lens comprises a sample-side front lens, which defines an optically used center region, and the acoustic module has an annular pressure sensor which is arranged in the region of the sample-side end of the lens and its inner diameter is selected in that, viewed in the direction of the optical axis of the objective, it does not cover the optically used central region.
  • the pressure sensor may be attached to a damping body, which in turn is attached to the lens barrel. This can be used to reduce unwanted sound reflections on the lens barrel. Further, it is possible to arrange the pressure sensor spaced from the lens, which is understood in particular an arrangement in which there is no direct connection between the pressure sensor and lens. For example, the pressure sensor can be arranged on a cover glass or sample carrier. An arrangement on a wall in a sample chamber is also possible.
  • the lens may have a lens barrel and the pressure sensor may be attached to the lens barrel.
  • the pressure sensor may comprise a piezoceramic transducer. With such a transducer, a good sound detection is possible.
  • the pressure sensor may have an optically detectable property.
  • the objective can be designed as an immersion objective. This makes it possible that the immersion medium is also in contact with the pressure sensor, whereby a good optical coupling is possible.
  • the excitation module may be configured to apply electromagnetic radiation to the sample to generate pressure waves.
  • the electromagnetic radiation may in particular be radiation from the range of 300 nm to 3 ⁇ m, preferably 300 nm to 1300 nm, 300 nm to 1000 nm, 300 nm to 700 nm, 700 nm to 3 ⁇ m, 700 nm to 1300 nm or 700 nm to 1000 nm.
  • it is pulsed laser beams.
  • the pulse length can be in the range of ns.
  • the pressure sensor may be part of the excitation module and used to generate sound waves directed at the sample.
  • the pressure sensor is used to generate pressure or sound waves and to detect the sound response coming back from the sample.
  • the recording device according to the invention can be designed as a microscope and can comprise further units and modules known to the person skilled in the art for operating the microscope.
  • the object is further achieved by a recording method in which a sample is excited to output pressure waves, the generated pressure waves are detected and based on the detected pressure waves, an acoustic image is determined, wherein an optical image of the sample is also performed and based on the optical sample of the sample determines a sample boundary and / or a segment boundary (or segment boundaries) within the sample and the particular sample and / or segment boundary (s) is taken into account in the determination of the acoustic image.
  • the recording method according to the invention can be developed so that the method steps described in connection with the recording device according to the invention (including the described embodiment) are performed.
  • the receiving device according to the invention can be developed so that the method steps described in connection with the recording method according to the invention (including the developments) are feasible.
  • Fig. 1 is a schematic view of a first embodiment of the recording device according to the invention
  • Fig. 2 is an enlarged sectional view of the sample-side end of the objective 4 of Fig. 1;
  • FIG. 3 is a bottom view of the lens 4 of FIGS. 1 and 2; FIG.
  • FIG. 4 shows a schematic sectional view of a further embodiment of the receiving device according to the invention.
  • Fig. 5 is a sectional view of another embodiment of the recording device according to the invention.
  • Fig. 6 is a schematic view of another embodiment of the recording device according to the invention.
  • the recording device 1 is designed as a microscope and comprises a lighting module 2 for illuminating a sample 3 and an imaging module 5 having an objective 4 for imaging the sample 3.
  • the objective 4 is designed as an immersion objective. Therefore, in the schematic illustration of FIG. 1 next to the sample 3, which lies between a cover glass 6 and a slide 7, an immersion medium 8 between the cover glass 6 and the cover glass 6 facing the end of the lens 4 located.
  • the microscope 1 comprises an annular pressure sensor 9, which is arranged on the cover glass 6 or the sample 3 facing the end of the lens 4, a control module 10 and an output unit 1 first
  • the lighting module 2 can be controlled so that it pulsed electromagnetic radiation in the range of z. B. 300 nm - 3 ⁇ (hereinafter also called excitation radiation) generated via a contained in the lighting module 2 Deflection unit 12 and the lens 4 is focused in the sample 3 (for example, as a focus spot) and moved in this. Part of the energy introduced is absorbed by structures in the sample 3, which leads to a local heating and subsequent thermoelastic expansion and thus to a pressure or sound wave.
  • excitation radiation electromagnetic radiation in the range of z. B. 300 nm - 3 ⁇
  • the sound wave is when the sample 3 z.
  • a biological sample is scattered very little in the propagation through the sample and can therefore serve to produce a spatially resolved image, with a high penetration depth in the imaging of, for example, greater than 1 mm is possible.
  • the annular pressure sensor 9 serves to detect the sound waves.
  • the objective 4 comprises a lens barrel 13 in which a plurality of lenses 14 and a sample-side front lens 15 are arranged.
  • the front lens 15 defines an optically used center region 16 which is used to apply the pulsed excitation radiation to the sample and to use it for conventional optical imaging of the sample 3 via the objective.
  • At the front end of the lens 4 of the annular pressure sensor 9 is arranged, wherein the inner diameter and the position of the pressure sensor 9 are selected so that, as seen in the direction of the optical axis 17 of the lens 4, the pressure sensor 9 does not cover the optically used central region 16.
  • the pressure sensor 9 which may also be referred to as an ultrasonic sensor, may be formed from a piezoceramic, so that a good detection of the sound waves is possible. Due to the arrangement of the pressure sensor 9 at the front end of the lens 4, the pressure sensor 9 during operation of the microscope 1 in contact with the immersion medium 8, so that a good acoustic coupling of the sample 3 to the pressure sensor 9 is present.
  • the pressure sensor 9 is connected to the control module 10 as shown schematically in FIG.
  • the control module 10 can generate image data based on the measurement data of the pressure sensor 9, so that photoacoustic imaging is realized.
  • the image data can be displayed, for example, via the output unit 1 1.
  • the inventive arrangement of the pressure sensor 9 is no limitation of the function of the lens 4, so that a conventional light microscopy with the lens 4 is still possible. This can be used to record a preview contrast image, a fluorescence contrast image, etc.
  • the high numerical aperture of the immersion objective 4 can be used to generate a very small focus of the excitation radiation in the sample 3 for exciting the pressure waves. It is thus a localized excitation of the sample 3 with the pulsed one Excitation radiation (for example, laser radiation with ns pulses) possible, whereby a high spatial resolution is achieved in the photoacoustic imaging mode.
  • the excitation radiation (in particular laser radiation) generating the pressure waves can scan the sample 3 in a plane perpendicular to the optical axis 17. This can be achieved, for example, by a scanning mirror (not shown) of the deflection unit 12 arranged in the pupil of the objective 4, as is usually the case with laser scanning microscopes.
  • the pulsed excitation radiation can scan the sample 3 in the direction of the optical axis 17 by setting the focal plane of the excitation radiation accordingly. Alternatively or additionally, of course, the sample 3 can be moved accordingly.
  • the inventive arrangement of the annular pressure sensor 9 at the front end of the lens barrel 13 is a compatibility with existing microscope systems. It is only necessary to use the objective according to the invention in existing microscope systems.
  • control module 10 can generate acoustic image data based on the measurement data of the pressure sensor 9.
  • the generated acoustic image data may include artifacts, e.g. B. due to a refraction of the pressure or sound waves to be detected at the boundary between the sample 3 and the surrounding medium 8. Even inhomogeneities within the sample 3, which are present for example due to different types of tissue, can lead to artifacts in the acoustic image. So z. As the speed of sound in bone, lung and brain tissue significantly different, which generally leads to refraction and reflection of the sound waves at the tissue borders.
  • an optical image of the sample is additionally performed.
  • the control module 10 determines the sample boundary and / or a segment boundary (or even segment boundaries) within the sample.
  • a segment boundary is understood to mean, in particular, a limit at which a substantially constant acoustic property changes within the sample.
  • This optically determined sample and / or segment boundary takes into account the control module in the determination of the acoustic image based on the data of the pressure sensor 9. So z. B. the control module 10, the information regarding the sample and / or segment boundary in the acoustic image determination or image reconstruction as a parameter and / or boundary condition use.
  • these limits can be taken into account in an inserted acoustic propagation model for the reconstruction of the acoustic image. It can thus be said that, according to the invention, an area or areas with at least approximately constant acoustic impedance are derived from the optical image. If it is not possible to derive any direct conclusions about the actual value of the acoustic impedance in a certain range from the optical image, empirical values or other meaningful values can also be used. These values may be stored in a database included in the control module 10 or accessible to the control module 10. These stored values can for example be selected automatically by the control module 10 on the basis of the shape and / or extent of the respective sample segment or sample area. This is then taken into account in the acoustic image reconstruction, which reduces the artifacts in the acoustic image.
  • the optical imaging of the sample can be carried out in many different ways. It can, as already described, be carried out in the device for acoustic detection. However, it can also be done in a separate device.
  • optical imaging technique for.
  • a transmitted light microscopy reflected light microscopy, optical projection tomography and / or microscopy with light sheet illumination are used for an optical slice recording.
  • phase, fluorescence and / or absorption contrast it is possible, for example, to resort to phase, fluorescence and / or absorption contrast.
  • the optical images of the sample can be two-dimensional images or three-dimensional images. To produce three-dimensional images, several optical images can be taken. For this example, the sample and / or the recording device 1 can be rotated between the individual shots itself.
  • the optical imaging of the sample can be carried out under illumination of only one wavelength, several wavelengths or a wavelength range.
  • Fig. 3 is a bottom view of the front end of the lens 4 is shown. Once again, it is clearly evident that the pressure sensor 9 surrounds the front lens 15 and does not cover it, and thus does not cover the optically used central region 16 of the front lens 15 either.
  • the pressure sensor 9 may be provided with a protective cover for better cleaning or protection. This can be a plastic coating. Further, the pressure sensor 9 may not be directly attached to the lens barrel 13, but it may be arranged between the pressure sensor 9 and the lens barrel 13, a damping body (not shown). Thus, a back decoupling of the pressure sensor 9 can be realized by the lens barrel 13 to avoid sound reflections.
  • a separate connection from the control module 10 to the pressure sensor 9 is shown schematically.
  • the objective 4 can also be designed so that the electrical contacts are arranged in the objective flange.
  • the construction of the microscope according to the invention shown in FIG. 1 is only to be understood as an example.
  • the microscope can also be designed as an inverted microscope, in which the objective 4 is arranged below the sample 3.
  • the lens 4 looks laterally into a water-filled sample chamber 20, as shown schematically in Fig. 4. In this embodiment, a seal between the lens barrel 13 and the sample chamber 20 z. B.
  • a modification of the embodiment of Fig. 4 is shown.
  • the annular pressure sensor 9 is no longer directly attached to the lens 13, but in the lens 4 facing the sample chamber wall 22.
  • the pressure sensor 9 is again arranged so that, as seen in the direction of the optical axis 17, not the optically used Center region 16 of the front lens 15 covered. Further, it is arranged in the sample chamber wall 22 so that it is in contact with the water in the sample chamber 20 or the other medium in the sample chamber 20 in order to realize the desired good sound coupling.
  • FIG. 6 shows a further embodiment of the receiving device 1 according to the invention, the receiving device 1 according to the invention having an optical module 24 for optically imaging the sample 3, as indicated by the double arrow P3.
  • the optical module 24 may, for. B. include a lighting module and an imaging module.
  • the receiving device 1 comprises a holding device 25, which is controlled by the control module 10.
  • the control module 10 is also in communication with the optical module 24 and the pressure sensor 9. As indicated by the arrow P4, the pressure waves are detected by the pressure sensor 9.
  • the sample 3 can be rotated to perform the desired optical and / or acoustic recordings.
  • an input unit 26 can optionally also be provided, as indicated by the schematically illustrated computer mouse. Inputs to the control module 10 can be made via the input unit.
  • the excitation of the sound waves has always been carried out optically.
  • the control module 10 controls the pressure sensor 9 so that it sends sound waves into the sample 3 for a predetermined time and detects the sound response coming back from the sample 3.
  • the frequencies of the ultrasonic waves are, for example, 20 MHz or larger.
  • the pressure sensor 9 can be formed from a piezoceramic. It is thus possible to use the piezoelectric effect for converting sound energy into electrical signals for pressure detection. Also, the piezoelectric effect can be used to convert electrical signals into pressure signals in the event that the pressure sensor 9 is used as a sound source.
  • any other possible type of pressure detection is possible. So z. As a fiber Bragg sensor or a waveguide structure for an optical detection of the ultrasonic waves are used. In this case, there is an optically detectable pressure-dependent property of the sensor, which is optically detected.
  • the pressure sensor can be designed as a resonant and / or broadband pressure sensor.
  • the microscope 1 according to the invention can be designed such that the excitation of the pressure waves to be detected is possible optically and / or by sound waves.

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Abstract

Es wird eine Aufnahmevorrichtung mit einem Anregungsmodul (2, 10; 9, 10), das die Probe (3) zur Abgabe von Druckwellen anregt, einem Akustikmodul (9, 10) zur Detektion der erzeugten Druckwellen, und einem Steuermodul (10) das basierend auf den Daten des Akustikmoduls (9, 10) ein akustisches Bild ermittelt, bereitgestellt, wobei die Aufnahmevorrichtung ferner ein Abbildungsmodul (5) zum optischen Abbilden der Probe (3) aufweist und das Steuermodul (10) basierend auf der optischen Abbildung der Probe (3) eine Probengrenze und/oder eine Segmentgrenze innerhalb der Probe (3) bestimmt und bei der Ermittlung des akustischen Bildes die bestimmte Proben- und/oder Segmentgrenze berücksichtigt.

Description

Aufnahmevorrichtunq und Aufnahmeverfahren
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Aufnahmevorrichtung mit einem Anregungsmodul, das eine Probe zur Abbildung von Druckwellen anregt, einem Akustikmodul zur Detektion der erzeugten Druckwellen, und einem Steuermodul, das basierend auf den Daten des Akustikmoduls ein akustisches Bild ermittelt.
Das Anregungsmodul kann beispielsweise die Probe (bzw. einen Teil davon) mit einem Laserpuls (beispielsweise ns-Puls) beleuchten. Zumindest ein Teil der eingebrachten optischen Energie wird von Strukturen in der Probe absorbiert, was zu einer lokalen Aufheizung und einer nachfolgenden thermoelastischen Expansion und somit zu einer Schallwelle führt. Die Schallwelle wird mittels des Akustikmoduls detektiert und kann daher zur Erzeugung eines ortsaufgelösten Bildes dienen. Die so erzeugten akustischen Bilder können Artefakte aufweisen, die z. B. auf eine Brechung der zu detektierenden Schallwellen an einer Grenze zwischen der Probe und dem umgebenden Medium zurückzuführen sind. Ferner können Inhomogenitäten innerhalb der Probe, die beispielsweise aufgrund unterschiedlicher Gewebearten vorliegen, zu Artefakten im erzeugten akustischen Bild führen.
Ausgehend hiervon ist es Aufgabe der Erfindung, eine Aufnahmevorrichtung der eingangs genannten Art bereitzustellen, bei der das ermittelte akustische Bild möglichst wenig Artefakte aufweist. Ferner soll ein entsprechendes Aufnahmeverfahren bereitgestellt werden. Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch eine Aufnahmevorrichtung mit einem Anregungsmodul, das die Probe zur Abgabe von Druckwellen anregt, einem Akustikmodul zur Detektion der erzeugten Druckwellen und einem Steuermodul, das basierend auf den Daten des Akustikmoduls ein akustisches Bild ermittelt, gelöst, wobei die Aufnahmevorrichtung ferner ein Abbildungsmodul zum optischen Abbilden der Probe aufweist und das Steuermodul basierend auf der optischen Abbildung der Probe eine Probengrenze und/oder eine Segmentgrenze (oder auch Segmentgrenzen) innerhalb der Probe bestimmt und bei der Ermittlung des akustischen Bildes die bestimmte Proben- und/oder Segmentgrenze(n) berücksichtigt. Unter einer Proben- und/oder Segmentgrenze bzw. Segmentgrenzen wird hier insbesondere die gesamte Proben- bzw. Segmentgrenze oder auch nur ein Teil der Proben- und/oder Segmentgrenze verstanden.
Durch diese optische Ermittlung der Proben- und/oder Segmentgrenze(n) kann diese Grenze bei der Ermittlung des akustischen Bildes berücksichtigt werden (z. B. in den entsprechenden Berechnungsalgorithmen), so daß die Artefakte im erzeugten ortsaufgelösten akustischen Bild reduziert sein können.
Insbesondere kann das Steuermodul die Proben- und/oder Segmentgrenze(n) basierend auf einer zweidimensionalen optischen Aufnahme oder einer dreidimensionalen optischen Aufnahme bestimmen.
Ferner kann das Steuermodul die bestimmte Proben- und/oder Segmentgrenze(n) bei einem zur Ermittlung des akustischen Bildes verwendeten akustischen Propagationsmodell der Probe berücksichtigen. Damit ist es möglich, die Artefakte im akustischen Bild zu reduzieren.
Das Abbildungsmodul zum optischen Abbilden kann wie bei einem herkömmlichen Mikroskop ausgebildet sein. Insbesondere kann die Aufnahmevorrichtung auch ein Beleuchtungsmodul zum Beleuchten der Probe aufweisen. Auch das Beleuchtungsmodul kann wie bei einem herkömmlichen optischen Mikroskop ausgebildet sein.
Insbesondere kann für die optische Aufnahme jede bekannte optische Bildgebungstechnik eingesetzt werden, wie z. B. die Durchlichtmikroskopie, die Auflichtmikroskopie, die optische Projektionstomographie und/oder die Mikroskopie mit Lichtblattbeleuchtung für eine optische Schnittaufnahme. Dabei kann z. B. auf Phasen-, Fluoreszenz- und/oder Absorptionskontrast zurückgegriffen werden.
Das Abbildungsmodul kann z. B. als Laser-Scanning-Mikroskop ausgebildet sein. Ferner kann das Abbildungsmodul ein Objektiv aufweisen. Das Objektiv kann insbesondere ein Immersionsobjektiv sein. Das Anregungsmodul kann zur Beaufschlagung der Probe mit elektromagnetischer Strahlung ausgebildet sein, um die Druckwellen zu erzeugen. Insbesondere kann die Anregung über das Abbildungsmodul zum optischen Abbilden durchgeführt werden. Es ist auch möglich, daß ein Drucksensor des Akustikmoduls Teil des Anregungsmoduls ist und zur Erzeugung von auf die Probe gerichtete Schallwellen eingesetzt wird.
Bei der erfindungsgemäßen Aufnahmevorrichtung kann das Abbildungsmodul ein Objektiv ausweisen, wobei das Objektiv eine probenseitige Frontlinse umfaßt, die einen optisch genutzten Mittelbereich festlegt, und das Akustikmodul einen ringförmigen Drucksensor aufweist, der im Bereich des probenseitigen Endes des Objektives so angeordnet und dessen Innendurchmesser so gewählt ist, daß er, in Richtung der optischen Achse des Objektives gesehen, den optisch genutzten Mittelbereich nicht überdeckt. Mit einer solchen Aufnahmevorrichtung wird vorteilhaft erreicht, daß die optische Detektion nicht beeinflußt wird, da der optisch genutzte Mittelbereich durch den Drucksensor nicht überdeckt wird. Andererseits kann durch die Anordnung des Drucksensors im Bereich des probenseitigen Endes des Objektives sichergestellt werden, daß die notwendige akustische Kopplung zwischen Drucksensors und Probe bereitgestellt werden kann.
Der Drucksensor kann an einem Dämpfungskörper befestigt sein, der wiederum am Objektivtubus befestigt ist. Damit können unerwünschte Schallreflexionen am Objektivtubus vermindert werden. Ferner ist es möglich, den Drucksensor vom Objektiv beabstandet anzuordnen, wobei hierunter insbesondere eine Anordnung verstanden wird, bei der keine direkte Verbindung zwischen Drucksensor und Objektiv vorliegt. Beispielsweise kann der Drucksensor an einem Deckglas oder Probenträger angeordnet sein. Es ist auch eine Anordnung an einer Wandung in einer Probenkammer möglich.
Bei der erfindungsgemäßen Aufnahmevorrichtung kann das Objektiv einen Objektivtubus aufweisen und der Drucksensor kann am Objektivtubus befestigt sein. Dadurch wird ein sehr kompakter Aufbau realisiert. Der Drucksensor kann einen Piezokeramik-Transducer aufweisen. Mit einem solchen Transducer ist eine gute Schalldetektion möglich.
Ferner kann der Drucksensor eine optisch detektierbare Eigenschaft aufweisen. Das Objektiv kann als Immersionsobjektiv ausgebildet sein. Dadurch ist es möglich, daß das Immersionsmedium auch mit dem Drucksensor in Kontakt steht, wodurch eine gute optische Kopplung möglich ist.
Das Anregungsmodul kann so ausgebildet sein, daß es die Probe mit elektromagnetischer Strahlung beaufschlagt, um Druckwellen zu erzeugen. Bei der elektromagnetischen Strahlung kann es sich insbesondere um Strahlung aus dem Bereich von 300 nm bis 3 μιτι, bevorzugt 300 nm bis 1300 nm, 300 nm bis 1000 nm, 300 nm bis 700 nm, 700 nm bis 3 μηη, 700 nm bis 1300 nm oder 700 nm bis 1000 nm handeln. Insbesondere handelt es sich um gepulste Laserstrahlen. Die Pulslänge kann im Bereich von ns liegen.
Der Drucksensor kann Teil des Anregungsmoduls sein und zur Erzeugung von auf die Probe gerichteten Schallwellen eingesetzt werden. In diesem Fall dient der Drucksensor zur Erzeugung von Druck- bzw. Schallwellen und zur Detektion der aus der Probe zurückkommenden Schallantwort.
Die erfindungsgemäße Aufnahmevorrichtung kann als Mikroskop ausgebildet sein und kann weitere dem Fachmann bekannte Einheiten und Module zum Betrieb des Mikroskops umfassen.
Die Aufgabe wird ferner gelöst durch ein Aufnahmeverfahren, bei dem eine Probe zur Abgabe von Druckwellen angeregt wird, die erzeugten Druckwellen detektiert werden und basierend auf den detektierten Druckwellen ein akustisches Bild ermittelt wird, wobei ferner eine optische Abbildung der Probe durchgeführt wird und basierend auf der optischen Abbildung der Probe eine Probengrenze und/oder eine Segmentgrenze (oder auch Segmentgrenzen) innerhalb der Probe bestimmt und bei der Ermittlung des akustischen Bildes die bestimmte Proben- und/oder Segmentgrenze(n) berücksichtigt wird. Das erfindungsgemäße Aufnahmeverfahren kann so weitergebildet werden, daß die in Verbindung mit der erfindungsgemäßen Aufnahmevorrichtung (einschließlich der beschriebenen Weiterbildung) beschriebenen Verfahrensschritte ausgeführt werden. Ferner kann die erfindungsgemäße Aufnahmevorrichtung so weitergebildet werden, daß die in Verbindung mit dem erfindungsgemäßen Aufnahmeverfahren (einschließlich der Weiterbildungen) beschriebenen Verfahrensschritte durchführbar sind.
Es versteht sich, daß die vorstehend genannten und die nachstehend noch zu erläuternden Merkmale nicht nur in den angegebenen Kombinationen, sondern auch in anderen Kombinationen oder in Alleinstellung einsetzbar sind, ohne den Rahmen der vorliegenden Erfindung zu verlassen.
Nachfolgend wird die Erfindung beispielsweise anhand der beigefügten Zeichnungen, die auch erfindungswesentliche Merkmale offenbaren, noch näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 eine schematische Ansicht einer ersten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Aufnahmevorrichtung ; Fig. 2 eine vergrößerte Schnittansicht des probenseitigen Endes des Objektives 4 von Fig. 1 ;
Fig. 3 eine Ansicht von unten auf das Objektiv 4 von Fig. 1 und 2;
Fig. 4 eine schematische Schnittansicht einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Aufnahmevorrichtung ;
Fig. 5 eine Schnittansicht einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Aufnahmevorrichtung , und
Fig. 6 eine schematische Ansicht einer weiteren Ausführungsform der erfindungsgemäßen Aufnahmevorrichtung.
Bei der in Fig . 1 gezeigten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Aufnahmevorrichtung 1 als Mikroskop ausgebildet und umfaßt ein Beleuchtungsmodul 2 zum Beleuchten einer Probe 3 und ein ein Objektiv 4 aufweisendes Abbildungsmodul 5 zum Abbilden der Probe 3.
Das Objektiv 4 ist als Immersionsobjektiv ausgebildet. Daher ist in der schematischen Darstellung von Fig . 1 neben der Probe 3, die zwischen einem Deckglas 6 und einem Objektträger 7 liegt, ein Immersionsmedium 8 zwischen dem Deckglas 6 und dem dem Deckglas 6 zugewandten Ende des Objektives 4 eingezeichnet.
Ferner umfaßt das Mikroskop 1 einen ringförmigen Drucksensor 9, der am dem Deckglas 6 bzw. der Probe 3 zugewandten Ende des Objektives 4 angeordnet ist, ein Steuermodul 10 und eine Ausgabeeinheit 1 1 .
Mittels des Steuermoduls 10 kann das Beleuchtungsmodul 2 so angesteuert werden, daß es gepulste elektromagnetische Strahlung im Bereich von z. B. 300 nm - 3 μιτι (nachfolgend auch Anregungsstrahlung genannt) erzeugt, die über eine im Beleuchtungsmodul 2 enthaltene Ablenkeinheit 12 und das Objektiv 4 in die Probe 3 (z. B. als Fokusspot) fokussiert und in dieser bewegt wird. Ein Teil der dabei eingebrachten Energie wird von Strukturen in der Probe 3 absorbiert, was zu einer lokalen Aufheizung und nachfolgenden thermoelastischen Expansion und somit zu einer Druck- bzw. Schallwelle führt.
Die Schallwelle wird, wenn die Probe 3 z. B. eine biologische Probe ist, bei der Ausbreitung durch die Probe sehr wenig gestreut und kann daher zur Erzeugung eines ortsaufgelösten Bildes dienen, wobei eine hohe Eindringtiefe bei der Bildgebung von beispielsweise größer als 1 mm möglich ist. Zur Detektion der Schallwellen dient der ringförmige Drucksensor 9.
Wie in der vergrößerten Schnittdarstellung des probenseitigen Endes des Objektives 4 in Fig. 2 ersichtlich ist, umfaßt das Objektiv 4 einen Objektivtubus 13, in dem mehrere Linsen 14 und eine probenseitige Frontlinse 15 angeordnet sind. Die Frontlinse 15 legt einen optisch genutzten Mittelbereich 16 fest, der zur Beaufschlagung der Probe mit der gepulsten Anregungsstrahlung und der für eine herkömmliche optische Abbildung der Probe 3 über das Objektiv verwendet wird. Am frontseitigen Ende des Objektives 4 ist der ringförmige Drucksensor 9 angeordnet, wobei der Innendurchmesser und die Position des Drucksensors 9 so gewählt sind, daß, in Richtung der optischen Achse 17 des Objektives 4 gesehen, der Drucksensor 9 nicht den optisch genutzten Mittelbereich 16 überdeckt. Der Drucksensor 9, der auch als Ultraschallsensor bezeichnet werden kann, kann aus einer Piezokeramik gebildet sein, so daß eine gute Detektion der Schallwellen möglich ist. Durch die Anordnung des Drucksensors 9 am frontseitigen Ende des Objektives 4 ist der Drucksensor 9 während des Betriebes des Mikroskops 1 in Kontakt mit dem Immersionsmedium 8, so daß eine gute akustische Ankopplung von der Probe 3 an den Drucksensor 9 vorliegt.
Der Drucksensor 9 ist, wie schematisch in Fig. 1 gezeigt, mit dem Steuermodul 10 verbunden. Das Steuermodul 10 kann basierend auf den Meßdaten des Drucksensors 9 Bilddaten erzeugen, so daß eine photoakustische Bildgebung realisiert ist. Die Bilddaten können beispielsweise über die Ausgabeeinheit 1 1 angezeigt werden.
Durch die erfindungsgemäße Anordnung des Drucksensors 9 liegt keine Einschränkung der Funktion des Objektives 4 vor, so daß eine herkömmliche Lichtmikroskopie mit dem Objektiv 4 weiterhin möglich ist. Dies kann zur Aufnahme eines Vorschaukontrastbildes, eines Fluoreszenzkontrastbildes, etc. dienen.
Ferner kann die hohe numerische Apertur des Immersionsobjektives 4 genutzt werden, um einen sehr kleinen Fokus der Anregungsstrahlung in der Probe 3 zur Anregung der Druckwellen zu erzeugen. Es ist somit eine lokalisierte Anregung der Probe 3 mit der gepulsten Anregungsstrahlung (beispielsweise Laserstrahlung mit ns-Pulsen) möglich, womit eine hohe räumliche Auflösung im photoakustischen Bildgebungsmodus erreicht wird. Die die Druckwellen erzeugende Anregungsstrahlung (insbesondere Laserstrahlung) kann die Probe 3 in einer Ebene senkrecht zur optischen Achse 17 abrastern. Dies kann beispielsweise durch einen in der Pupille des Objektives 4 angeordneten Scanspiegel (nicht gezeigt) der Ablenkeinheit 12 verwirklicht werden, wie dies üblicherweise bei Laser-Scanning-Mikroskopen der Fall ist. Zusätzlich kann die gepulste Anregungsstrahlung die Probe 3 in Richtung der optischen Achse 17 abscannen, indem die Fokusebene der Anregungsstrahlung entsprechend eingestellt wird. Alternativ oder zusätzlich kann natürlich auch die Probe 3 entsprechend bewegt werden.
Durch die erfindungsgemäße Anordnung des ringförmigen Drucksensors 9 am frontseitigen Ende des Objektivtubus 13 liegt eine Kompatibilität mit bestehenden Mikroskopsystemen vor. Es muß lediglich das erfindungsgemäße Objektiv bei bestehenden Mikroskopsystemen eingesetzt werden.
Wie bereits ausgeführt wurde, kann das Steuermodul 10 basierend auf den Meßdaten des Drucksensors 9 akustische Bilddaten erzeugen.
Die erzeugten akustischen Bilddaten können Artefakte aufweisen, die z. B. auf eine Brechung der zu detektierenden Druck- bzw. Schallwellen an der Grenze zwischen der Probe 3 und dem umgebenden Medium 8 zurückzuführen sind. Auch Inhomogenitäten innerhalb der Probe 3, die beispielsweise aufgrund unterschiedlicher Gewebearten vorliegen, können zu Artefakten im akustischen Bild führen. So ist z. B. die Schallgeschwindigkeit in Knochen-, Lungen- und Hirngewebe deutlich unterschiedlich, was im allgemeinen zu Brechung und Reflexion der Schallwellen an den Gewebegrenzen führt.
Daher wird bei der erfindungsgemäßen Aufnahmevorrichtung 1 zusätzlich eine optische Abbildung der Probe durchgeführt. Basierend auf der optischen Abbildung der Probe ermittelt das Steuermodul 10 die Probengrenze und/oder eine Segmentgrenze (oder auch Segmentgrenzen) innerhalb der Probe. Unter einer Segmentgrenze wird hier insbesondere eine Grenze verstanden, an der sich eine im wesentlichen konstante akustische Eigenschaft innerhalb der Probe ändert. Diese optisch bestimmte Proben- und/oder Segmentgrenze berücksichtigt das Steuermodul bei der Ermittlung des akustischen Bildes basierend auf den Daten des Drucksensors 9. So kann z. B. das Steuermodul 10 die Informationen bezüglich der Proben- und/oder Segmentgrenze bei der akustischen Bildbestimmung bzw. Bildrekonstruktion als Parameter und/oder Randbedingung nutzen. Beispielsweise können diese Grenzen bei einem eingesetzten akustischen Propagationsmodell zur Rekonstruktion des akustischen Bildes berücksichtigt werden. Man kann somit sagen, daß erfindungsgemäß aus dem optischen Bild ein Bereich oder Bereiche mit zumindest annähernd konstanter akustischer Impedanz abgeleitet werden. Sofern aus dem optischen Bild keine direkten Rückschlüsse auf den konkreten Wert der akustischen Impedanz in einem bestimmten Bereich abgeleitet werden können, können auch Erfahrungswerte oder sonstige sinnvolle Werte verwendet werden. Diese Werte können in einer Datenbank abgelegt sein, die in dem Steuermodul 10 enthalten ist oder die für das Steuermodul 10 zugänglich ist. Diese hinterlegten Werte können beispielsweise von dem Steuermodul 10 automatisch aufgrund der Form und/oder Ausdehnung des jeweiligen Probensegments bzw. Probenbereichs ausgewählt werden. Dies wird dann bei der akustischen Bildrekonstruktion berücksichtigt, wodurch die Artefakte im akustischen Bild reduziert sind.
Die optische Abbildung der Probe kann auf unterschiedlichste Art und Weise durchgeführt werden. Sie kann, wie bereits beschrieben, im Gerät für die akustische Detektion durchgeführt werden. Sie kann jedoch auch in einem separaten Gerät durchgeführt werden.
Als optische Bildgebungstechnik kann z. B. eine Durchlichtmikroskopie, eine Auflichtmikroskopie, eine optische Projektionstomographie und/oder eine Mikroskopie mit Lichtblattbeleuchtung für eine optische Schnittaufnahme eingesetzt werden. Ferner kann beispielsweise auf Phasen-, Fluoreszenz- und/oder Absorptionskontrast zurückgegriffen werden. Die optischen Aufnahmen der Probe können zweidimensionale Aufnahmen oder dreidimensionale Aufnahmen sein. Zur Erzeugung von dreidimensionalen Aufnahmen können mehrere optische Aufnahmen durchgeführt werden. Dazu kann beispielsweise die Probe und/oder die Aufnahmevorrichtung 1 zwischen den Einzelaufnahmen selbst gedreht werden.
Die optische Abbildung der Probe kann unter einer Beleuchtung mit nur einer Wellenlänge, mehreren Wellenlängen oder eines Wellenlängenbereiches durchgeführt werden.
Neben der hier beschriebenen Art und Weise der akustischen Detektion sind auch weitere dem Fachmann bekannte akustische Detektionen möglich.
In Fig. 3 ist eine Ansicht von unten auf das frontseitige Ende des Objektives 4 gezeigt. Dort ist nochmals klar ersichtlich, daß der Drucksensor 9 die Frontlinse 15 umgibt und nicht überdeckt und somit auch den optisch genutzten Mittelbereich 16 der Frontlinse 15 nicht überdeckt.
Der Drucksensor 9 kann mit einer Schutzummantelung für eine bessere Reinigung bzw. einen Schutz versehen sein. Dabei kann es sich um eine Kunststoffummantelung handeln. Ferner kann der Drucksensor 9 nicht direkt am Objektivtubus 13 befestigt sein, sondern es kann zwischen dem Drucksensor 9 und dem Objektivtubus 13 ein Dämpfungskörper (nicht dargestellt) angeordnet sein. Damit kann eine rückseitige Entkopplung des Drucksensors 9 vom Objektivtubus 13 zur Vermeidung von Schallreflexionen realisiert werden.
In Fig. 1 ist schematisch eine separate Verbindung vom Steuermodul 10 zum Drucksensor 9 dargestellt. Natürlich kann beispielsweise bei einer elektrischen Kontaktierung das Objektiv 4 auch so ausgebildet sein, daß die elektrischen Kontakte im Objektivflansch angeordnet sind. Der in Fig. 1 gezeigte Aufbau des erfindungsgemäßen Mikroskops ist nur beispielhaft zu verstehen. Neben dem in Fig. 1 gezeigten Auflichtaufbau sind natürlich auch andere Varianten möglich. So kann das Mikroskop auch als invertiertes Mikroskop ausgebildet sein, bei dem das Objektiv 4 unterhalb der Probe 3 angeordnet ist. Ferner ist es möglich, daß das Objektiv 4 seitlich in eine wassergefüllte Probenkammer 20 schaut, wie schematisch in Fig. 4 dargestellt ist. Bei dieser Ausführungsform ist eine Abdichtung zwischen dem Objektivtubus 13 und der Probenkammer 20 z. B. durch die schematisch eingezeichnete Ringdichtung 21 realisiert. Ferner kann neben der bereits beschriebenen Beleuchtung über das Objektiv 4 eine Durchlichtbeleuchtung mit einem optionalen Beleuchtungsmodul 22 (gestrichelt eingezeichnet) und/oder eine seitliche Lichtblattbeleuchtung mit einem weiteren optionalen Beleuchtungsmodul 23 (gestrichelt eingezeichnet) durchgeführt werden. Diese möglichen Beleuchtungen werden durch die Pfeile P1 und P2 angedeutet.
In Fig. 5 ist eine Abwandlung der Ausführungsform von Fig. 4 gezeigt. Bei dieser Abwandlung ist der ringförmige Drucksensor 9 nicht mehr direkt am Objektivtubus 13 befestigt, sondern in der dem Objektiv 4 zugewandten Probenkammerwand 22. Dabei ist der Drucksensor 9 wiederum so angeordnet, daß er, in Richtung der optischen Achse 17 gesehen, nicht den optisch genutzten Mittelbereich 16 der Frontlinse 15 überdeckt. Ferner ist er so in der Probenkammerwand 22 angeordnet, daß er in Kontakt mit dem Wasser in der Probenkammer 20 oder dem sonstigen Medium in der Probenkammer 20 steht, um die gewünschte gute Schallankopplung zu realisieren.
In Fig. 6 ist eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Aufnahmevorrichtung 1 gezeigt, wobei die erfindungsgemäße Aufnahmevorrichtung 1 ein Optikmodul 24 zum optischen Abbilden der Probe 3 aufweist, wie durch den Doppelpfeil P3 angedeutet ist. Das Optikmodul 24 kann z. B. ein Beleuchtungsmodul und ein Abbildungsmodul enthalten. Ferner umfaßt die Aufnahmevorrichtung 1 eine Halteeinrichtung 25, die vom Steuermodul 10 angesteuert wird. Das Steuermodul 10 steht auch in Verbindung mit dem Optikmodul 24 und dem Drucksensor 9. Wie durch den Pfeil P4 angedeutet ist, werden die Druckwellen mittels dem Drucksensor 9 detektiert.
Mittels der Halteeinrichtung 25 kann die Probe 3 gedreht werden, um die gewünschten optischen und/oder akustischen Aufnahmen durchzuführen.
Ferner kann noch optional eine Eingabeeinheit 26 vorgesehen sein, wie durch die schematisch dargestellte Computermaus angedeutet ist. Über die Eingabeeinheit können Eingaben an das Steuermodul 10 durchgeführt werden.
Bei den bisher beschriebenen Ausführungsformen wurde die Anregung der Schallwellen stets optisch durchgeführt. Es ist jedoch auch möglich, den Drucksensor 9 zur Schallerzeugung einzusetzen. Bei dieser Art der Detektion steuert das Steuermodul 10 den Drucksensor 9 so an, daß er für eine vorbestimmte Zeit Schallwellen in die Probe 3 sendet und die aus der Probe 3 zurückkommende Schallantwort detektiert. Die Frequenzen der Ultraschallwellen liegen beispielsweise bei 20 MHz oder größer. Wie bereits ausgeführt wurde, kann der Drucksensor 9 aus einer Piezokeramik gebildet sein. Man kann somit den piezoelektrischen Effekt zur Wandlung von Schallenergie in elektrische Signale zur Druckdetektion nutzen. Auch kann der piezoelektrische Effekt genutzt werden, um elektrische Signale in Drucksignale umzuwandeln, für den Fall, daß der Drucksensor 9 als Schallquelle eingesetzt wird.
Neben dieser Art der Druckdetektion ist auch jede andere mögliche Art der Druckdetektion möglich. So kann z. B. ein Fiber-Bragg-Sensor oder eine Wellenleiterstruktur für eine optische Detektion der Ultraschallwellen eingesetzt werden. In diesem Fall liegt eine optisch detektierbare druckabhängige Eigenschaft des Sensors vor, die optisch detektiert wird. Der Drucksensor kann als resonanter und/oder breitbandiger Drucksensor ausgelegt sein.
Das erfindungsgemäße Mikroskop 1 kann so ausgebildet sein, daß die Anregung der zu detektierenden Druckwellen optisch und/oder durch Schallwellen möglich ist.

Claims

Patentansprüche
1. Aufnahmevorrichtung mit
einem Anregungsmodul (2, 10; 9, 10), das die Probe (3) zur Abgabe von Druckwellen anregt, einem Akustikmodul (9, 10) zur Detektion der erzeugten Druckwellen, und
einem Steuermodul (10) das basierend auf den Daten des Akustikmoduls (9, 10) ein akustisches Bild ermittelt,
wobei die Aufnahmevorrichtung ferner ein Abbildungsmodul (5) zum optischen Abbilden der Probe (3) aufweist und das Steuermodul (10) basierend auf der optischen Abbildung der Probe (3) eine Probengrenze und/oder eine Segmentgrenze innerhalb der Probe (3) bestimmt und bei der Ermittlung des akustischen Bildes die bestimmte Proben- und/oder Segmentgrenze berücksichtigt.
2. Aufnahmevorrichtung nach Anspruch 1 , bei der das Steuermodul (10) basierend auf einer zweidimensionalen optischen Aufnahme die Proben- und/oder Segmentgrenze bestimmt.
3. Aufnahmevorrichtung nach Anspruch 1 , bei der das Steuermodul (10) basierend auf einer dreidimensionalen optischen Aufnahme die Proben- und/oder Segmentgrenze bestimmt.
4. Aufnahmevorrichtung nach einem der obigen Ansprüche, bei der das Steuermodul (10) die bestimmte Proben- und/oder Segmentgrenze bei einem zur Ermittlung des akustischen Bildes verwendeten akustischen Propagationsmodell der Probe (3) berücksichtigt.
5. Aufnahmevorrichtung nach einem der obigen Ansprüche, mit einem Beleuchtungsmodul (2) zum Beleuchten einer Probe (3).
6. Aufnahmevorrichtung nach einem der obigen Ansprüche, bei der das Abbildungsmodul (5) ein Objektiv (4) aufweist.
7. Aufnahmevorrichtung nach Anspruch 6, bei dem das Objektiv (4) als Immersionsobjektiv ausgebildet ist.
8. Aufnahmevorrichtung nach einem der obigen Ansprüche, bei dem das Anregungsmodul (2, 10) zur Beaufschlagung der Probe (3) mit elektromagnetischer Strahlung ausgebildet ist, um
Druckwellen zu erzeugen.
9. Aufnahmevorrichtung nach einem der obigen Ansprüche, bei dem ein Drucksensor (9) des Akustikmoduls Teil des Anregungsmoduls ist und zur Erzeugung von auf die Probe (3) gerichteter Schallwellen eingesetzt wird.
10. Aufnahmeverfahren, bei dem
eine Probe zur Abgabe von Druckwellen angeregt wird,
die erzeugten Druckwellen detektiert werden und
basierend auf den detektierten Druckwellen ein akustisches Bild ermittelt wird,
wobei ferner eine optische Abbildung der Probe durchgeführt wird und basierend auf der optischen Abbildung der Probe eine Probengrenze und/oder eine Segmentgrenze innerhalb der Probe bestimmt und bei der Ermittlung des akustischen Bildes die bestimmte Proben- und/oder Segmentgrenze berücksichtigt wird.
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