EP2943274A1 - Procédé pour activer une réaction chimique, solution activable par ce procédé et dispositif pour la mise en oeuvre de ce procédé - Google Patents

Procédé pour activer une réaction chimique, solution activable par ce procédé et dispositif pour la mise en oeuvre de ce procédé

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EP2943274A1
EP2943274A1 EP14701806.3A EP14701806A EP2943274A1 EP 2943274 A1 EP2943274 A1 EP 2943274A1 EP 14701806 A EP14701806 A EP 14701806A EP 2943274 A1 EP2943274 A1 EP 2943274A1
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EP
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reagents
drops
gaseous precursor
solution
reagent
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Withdrawn
Application number
EP14701806.3A
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Inventor
Olivier Couture
Mickael Tanter
Patrick Tabeling
Janine Cossy
Mathias Fink
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Ecole Superieure de Physique et Chimie Industrielles de Ville Paris
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Ecole Superieure de Physique et Chimie Industrielles de Ville Paris
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Publication date
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    • B01J2219/0881—Two or more materials
    • B01J2219/0888—Liquid-liquid

Definitions

  • the present invention relates to methods for activating chemical reactions, solutions activatable by such methods and devices for carrying out such methods.
  • the activation of chemical reactions between reagents is usually done by contacting the reagents.
  • the methods currently used for this contacting do not allow to precisely control, spatially and temporally, the start of the chemical reaction between the reagents.
  • the present invention is intended to solve this technical problem.
  • the invention provides a method for activating a chemical reaction in a solution forming a liquid mixture containing at least first and second reagents in separate phases initially separated by at least one vaporizable liquid gaseous precursor barrier, the process comprising an activation step in which ultrasound is emitted into the mixture, with a level of energy sufficient to vaporize the gaseous precursor, so as to bring said reagents into contact.
  • a product which is used rapidly on the site of its formation which can be particularly interesting especially when this product is unstable or when it is difficult to make transit to the place of its use (for example, gaseous or non-soluble or non-encapsulable product), or where it is particularly dangerous and could be harmful to the environment in which it must pass before reaching the target zone of ' use .
  • the invention may also be particularly useful for studying the kinetics of chemical reactions, especially since the start time of the reaction is perfectly controlled.
  • the ultrasound is emitted in a localized manner in a medium comprising the mixture, so as to activate the reaction between the reagents only in a given target zone;
  • said reagents are initially contained in an emulsion comprising, in an external solution, drops comprising at least the first reagent and said gaseous precursor, encapsulated by at least one emulsifier;
  • the reagents are initially contained in a micro-conduit and separated by at least one drop of gaseous precursor, and said at least one drop of gaseous precursor is vaporized during the activation step.
  • the subject of the invention is also an ultrasonically activatable solution, forming a liquid mixture containing at least first and second reagents in distinct phases separated by at least one Ultrasonic vapor vaporizable gaseous precursor barrier, said first and second reagents being adapted to react with each other.
  • the first and second reagents are contained in a micro-conduit and separated by at least one drop of gaseous precursor;
  • the first and second reagents are contained in an emulsion comprising, in an external solution, drops comprising at least the first reagent and said gaseous precursor, encapsulated by at least one emulsifier;
  • said drops comprise a first external emulsifier membrane and contain first primary drops containing the first reagent and second primary drops containing the second reagent, said first and second primary drops being each delimited by a second emulsifier membrane and being in contact with each other. emulsion in the gaseous precursor;
  • said drops are distributed between first and second groups of drops, the drops of the first group containing the first reagent and the drops of the second group containing the second reagent;
  • said drops comprise a first external emulsifier membrane and contain emulsion primary drops in the gaseous precursor, said primary drops being delimited by a second emulsifier membrane and containing either the first reagent or the second reagent;
  • the second reagent is contained in the external solution
  • said drops comprise a first outer membrane of emulsifier and contain drops primary materials delimited by a second emulsifier membrane, said primary drops being emulsified in the gaseous precursor and the primary drops of at least some of said drops containing the first reagent;
  • said gaseous precursor forms a barrier against the diffusion of the first and second reagents
  • said drops have a diameter of less than 20 ⁇ and said primary drops have a diameter of less than 5 ⁇ ;
  • the gaseous precursor is a fluorinated oil
  • the gaseous precursor is a perfluorocarbon
  • the gaseous precursor is perfluorohexane and / or perfluoropentane
  • the outer membrane of the drops comprises a first emulsifier
  • the membrane of the primary drops contains a fluorinated surfactant
  • the fluorinated surfactant contains poly (perfluoropropylene glycol) carboxylate
  • the fluorinated surfactant is obtained from poly (perfluoropropylene glycol) carboxylate, perfluorocarbon and ammonium hydroxide;
  • the primary drops contain an internal liquid and the first reagent contained in the primary drops is in solution in the internal liquid.
  • the invention also relates to a device for implementing a method as described above, comprising:
  • At least one micro-conduit comprising an ultrasonically activatable solution, forming a liquid mixture containing at least first and second reagents in distinct phases separated by at least one ultrasonically vaporizable liquid gaseous precursor barrier, said first and second reagents being adapted to react with each other, said liquid gaseous precursor barrier comprising at least one drop of gaseous precursor gas,
  • At least one acoustic transducer adapted to emit ultrasound towards the drop of gaseous precursor in order to vaporize it and thus make said first and second reactants react with one another.
  • FIG. 1 is a schematic view of a solution containing microdroplets in emulsion, usable in a first embodiment of the invention
  • FIG. 2 is a schematic view of a microdrop of the emulsion of FIG. 1,
  • FIG. 3 is a block diagram showing an ultrasonic device for locally activating an emulsion containing microdroplets such as that of FIG. 1,
  • FIG. 4 is a block diagram of the device of FIG. 3,
  • FIGS. 5 and 6 illustrate the ultrasonic activation of the emulsion of FIG. 2,
  • FIG. 7 is a schematic view of a microdrop of the emulsion of FIG. 1, according to a variant of the first embodiment of the invention.
  • FIG. 8 is a schematic view of two microdroplets of the emulsion of FIG. 1, according to another variant of the first embodiment of the invention
  • FIG. 9 shows an exemplary microfluidic device containing a multiphasic mixture that can be used in a second embodiment of the invention
  • FIG. 10 is a view similar to FIG. 9, illustrating the ultrasonic activation of the multisphasic mixture in the device of FIG. 9.
  • the present invention provides a method for activating a chemical reaction between at least first and second reagents A, B by ultrasound.
  • reagents A, B are initially contained in a solution forming a multiphasic liquid mixture, wherein reagents A, B are separated by a liquid gas precursor, which can be ultrasonically vaporized to react reagents A, B between them.
  • this emulsion comprises microdroplets 1 in emulsion in a solution 2, for example an aqueous solution.
  • a solution 2 for example an aqueous solution.
  • microdrops 1 may have for example a diameter D less than 20 ⁇ .
  • the diameter D is preferably less than 10 ⁇ , for example less than 8 ⁇ and in particular of the order of 5 ⁇ .
  • Microdroplets 1 comprise a substantially spherical outer wall 4, made by a first emulsifier, in particular a surfactant such as, for example, "Pluronic F68®".
  • a surfactant such as, for example, "Pluronic F68®”.
  • the emulsion is double, so that the microdrops 1 form a secondary emulsion, and the outer wall 4 (liquid as the wall of a bubble) of each microbubble encapsulates a liquid ultrasonic vapor vapor precursor 3 containing a primary emulsion of primary drops 5.
  • the gaseous precursor may be a fluorinated oil, especially a perfluorocarbon, for example perfluorohexane or perfluoropentane.
  • the primary drops 5 have a diameter less than 5 ⁇ m, preferably from 0.3 to 1 ⁇ m, for example of the order of 500 nm.
  • These primary drops 5 each have a substantially spherical outer wall 7 (liquid like the wall of a bubble) which is formed by a second emulsifier, for example a fluorinated surfactant such as poly (perfluoropropylene glycol) carboxylate (marketed by the company Du Bridge under the brand name "Krytox 157 FSH ®". More specifically, the fluorinated surfactant can be prepared from poly (perfluoropropylene glycol) carboxylate, perfluorocarbon and ammonium hydroxide.
  • this surfactant can be obtained by adding to 10 mg of perfluorohexane, 10 mg of Krytox 157 FSH® and 10 ml of ammonium hydroxide (see Holze et al., Biocompatible surfactants for water-in-fluorocarbon emulsions ", Lab Chip, 2008, 1632-1639, Royal Society of Chemistry 2008).
  • the outer wall 7 encapsulates an internal liquid 6, for example water or more generally an aqueous solution, which contains an active agent.
  • the primary drops are divided into two groups: a group of first primary drops in which the active agent is a first reagent A and a group of second primary drops in which the active agent is the second reagent B.
  • the first and reagents A, B are adapted to react with each other so as to form a reaction product C, which may be an active agent, for example a drug or a marker which it is desired to deliver in a specific place in a patient's body
  • the active agent C may for example be a short-lived potent cytotoxic agent.
  • reagents A and B may be for example: A: 3-azido-7-hydroxy-2H-chromen-2-one and B: 3-hydroxy-2 ', 3', 2 ", 3" -tetramethoxy -7,8-Didehydro-1,2,5,6-dibenzocyclota-1,5,6-triene which react together to give a fluorescent product.
  • Reagents A and / or B may be hydrophilic. Alternatively, they may optionally be hydrophobic, in which case they may be for example:
  • a non-aqueous internal liquid 6 for example a fluorinated oil
  • the active agent either by emulsion in an aqueous internal liquid 6, the active agent then being encapsulated (with a fluorinated oil for example) in drops of size less than 1 ⁇ (for example from 0.3 to 0.4 ⁇ m) in emulsion in the internal liquid.
  • the first and second primary drops are intimately mixed.
  • the stability of the double emulsion according to the invention is particularly great since the gaseous precursor forms a barrier for the diffusion of reagents A and B and prevents them from reacting with each other prematurely, which makes it possible to lengthen the product life between manufacture and use, and to avoid unintentional release of reagents A, B and / or formation and diffusion of reaction product C outside the target area.
  • the double emulsion described above can be obtained for example as described in WO2011 / 007082A1.
  • this emulsion may for example be diffused in a medium 29 (solid or not - for example a part of the body of a patient or any other medium) and some of the microdroplets located at level of a target zone 30 of the medium 29, can then be activated by bursting them under the effect of ultrasound.
  • a medium 29 solid or not - for example a part of the body of a patient or any other medium
  • it may be focused ultrasound which is emitted for example by an ultrasonic device 21 such as that shown in Figure 3. It is nevertheless only an example embodiment, and invention is not limited to this example.
  • This ultrasound device 21 may especially be an imaging system comprising:
  • a network 22 of ultrasonic transducers for example a linear array of the type commonly used in ultrasound, comprising a number n of ultrasonic transducers 22a (for example of the order of 100 to 300 transducers, emitting for example about 2, 5 MHz), the array 22 of transducers being adapted to be brought into contact with a medium 29,
  • an electronic rack 23 controlling the network 22 of transmitting transducers and able to acquire signals picked up by this network
  • a microcomputer 24 for controlling the electronic rack 23 comprising a user interface that includes a screen 25 on which ultrasound images taken by means of the transducer array 22 can be viewed, and said user interface also comprising for example a keyboard 26 associated with a mouse or the like (not shown) and if necessary a pointing device 27 such as a pen optical or similar, which allows for example an operator 28 to delimit an area on the screen 25, as will be explained later.
  • the electronic rack 23 and the microcomputer 24 together form a control device adapted to control the network 22 of transducers and to acquire and process signals coming from this network.
  • a control device adapted to control the network 22 of transducers and to acquire and process signals coming from this network.
  • the electronic rack 23 may comprise, for example:
  • n analog / digital converters 31 (A / D - A / D n ) individually connected (for example by a cable) to the n transducers ( ⁇ - ⁇ ⁇ ) of the transducer network 22;
  • n buffers 32 (Bi-B n ) respectively connected to the analog / digital converters 31,
  • an electronic central unit 33 communicating with the buffer memories 32 and the microcomputer 24,
  • MEM central memory 34
  • DSP signal processing processor 35
  • the device 21 may be initially used conventionally in ultrasound imaging mode, to display an image of the target 30 on the screen 25.
  • the operator 28 may for example delimit the target zone 30 by drawing its contour on the screen 25 by, for example, the aforementioned optical pen 27 or any other user interface serving as a pointing device.
  • the target zone 30 When the target zone 30 has been delimited by the operator, it triggers the step of activating the emulsion by successively emitting ultrasonic activation beams, focused at different points. of said target zone 30, so that the entire target zone 30 receives ultrasounds for bursting the microdrops 1 that it contains by vaporizing the gaseous precursor 3 of these microdroplets, as symbolized at 9 in FIG. 5, and leaving subsist for a few nanoseconds or microseconds a cluster 8 of primary drops 5.
  • the perfluorocarbon vaporization takes place in a very short time, of the order of a period of ultrasound, or of the order of one microsecond.
  • This microsecond reaction time is particularly fast in the context of chemistry (for example, classical methods of rapid reaction triggering such as "stop flow” or microfluidic chips operate in time domains beyond of the millisecond).
  • Each ultrasonic activation beam has a duration and a power dimensioned to activate the emulsion as described above, without damaging the medium 29.
  • each ultrasonic activation beam has a duration of 1 to 1000 ⁇ , in particular 10 to 1000 ⁇ (microseconds) and said ultrasonic activation beam has a power such that it exerts in the tissues a pressure of less than 8 MPa, in particular less than 6 MPa (mega Pascals), which corresponds to conventional imaging powers.
  • the invention thus makes it possible to bring to the target zone active agents C that previously could not be conveyed, for example unstable or insoluble or gaseous agents or particularly dangerous or non-emulsifiable by emulsion, by transporting reagents A and B in the emulsion (A and B being stable and preferably soluble or at least emulsifiable by emulsion) and then forming these active agents C locally in the target area of use by ultrasonic activation of the emulsion.
  • active agents C that previously could not be conveyed, for example unstable or insoluble or gaseous agents or particularly dangerous or non-emulsifiable by emulsion
  • the focusing of ultrasound by the control of the phase of the transducers allows to locate the effect of ultrasound in an area whose size can be of the order of the wavelength (for example, of the order 300 microns at 5 MHz in water), which makes it possible to control the formation zone of the active agent C at the millimeter level and avoids affecting areas where it is not necessary to administer the active agent C.
  • the invention is not limited to water - perfluorocarbon - water double emulsions, but also applies to double oil - perfluorocarbon - water or oil - perfluorocarbon - oil emulsions.
  • the perfluorocarbon may also be replaced by another ultrasonically activatable gaseous precursor.
  • the emulsion according to the invention also makes it possible to react together more than two reagents, but more generally makes it possible to trigger ultrasonically at least one chemical reaction between n reagents A, B, D, ... which are initially separated. from each other by at least one emulsifier membrane, said reaction or reactions being initiated by destroying said at least one emulsifier membrane under the effect of ultrasound.
  • these reagents can initially be encapsulated separately in the primary drops 5.
  • reaction A + B + D - > C one can either immediately trigger a reaction A + B + D - > C, or, when the reagents A, B, D are encapsulated in primary drops of different respective diameters, it is possible to drop sequentially the various compounds A, B, D, ... of the reaction, by example by sequentially applying different ultrasonic pressures. It is thus possible to carry out more complex reactions of the type A + B -> X, X + D-> C, or others.
  • reagents A, B, D,... are not necessarily all contained in the same microdrops 1 of the emulsion:
  • one of the reagents may be in solution 1 (reagent B in the example of FIG. 7 which is an example with two reagents);
  • the reagents can be in different microdrops 1.
  • microdroplets 1 of the embodiments of FIGS. 7 and 8 may have a double emulsion structure as previously described, as shown in the drawings, but they could possibly be simple emulsions (reagent A being directly in solution in the precursor gaseous in the case of Figure 7, and reagents A, B being directly in solution in the gaseous precursor of their respective microdrops in the case of Figure 8).
  • the invention can be implemented with any other type of ultrasonic device other than ultrasound imaging, for example a mono ⁇ transducer element or one or more transducer (s) surface.
  • the invention can be implemented in a microfluidic device 40 comprising at least one micro-conduit 41, having a diameter or equivalent diameter D that can be, for example, of the order of 5 to 20 microns and containing the first and second reagents A, B mentioned above in the form of two distinct liquid phases separated by at least one drop of said liquid precursor gas 3.
  • the device 40 may further comprise at least one acoustic transducer 42 adapted to emit ultrasound to the gaseous precursor drop 3 to vaporize it.
  • reaction product C When the drop of gaseous precursor is vaporized by ultrasound emission from transducer 42 (FIG. 10), reagents A and B react very rapidly as explained above for the first embodiment of the invention, to form the reaction product C.

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Abstract

Procédé dans lequel on émet des ultrasons dans un mélange liquide contenant des premier et deuxième réactifs (A, B) dans des phases distinctes initialement séparées par une barrière de précurseur gazeux liquide (3), les ultrasons ayant un niveau d'énergie suffisant pour vaporiser le précurseur gazeux, de façon à mettre en contact les réactifs et activer ainsi une réaction chimique entre eux.

Description

Procédé pour activer une réaction chimique, solution activable par ce procédé et dispositif pour la mise en œuyre de ce procédé . DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention est relative aux procédés pour activer des réactions chimiques, aux solutions activables par de tels procédés et aux dispositifs pour la mise en œuvre de tels procédés.
ARRIERE PLAN DE L'INVENTION
L'activation de réactions chimiques entre réactifs se fait habituellement par mise en contact des réactifs. Les procédés utilisés actuellement pour cette mise en contact ne permettent toutefois pas de contrôler précisément, spatialement et temporellement , le démarrage de la réaction chimique entre les réactifs.
OBJETS ET RESUME DE L'INVENTION
La présente invention a notamment pour but de résoudre ce problème technique.
A cet effet, l'invention propose un procédé pour activer une réaction chimique dans une solution formant un mélange liquide contenant au moins des premier et deuxième réactifs dans des phases distinctes initialement séparées par au moins une barrière de précurseur gazeux liquide vaporisable par ultrasons, le procédé comportant une étape d'activation dans laquelle on émet des ultrasons dans le mélange, avec un niveau d'énergie suffisant pour vaporiser le précurseur gazeux, de façon à mettre en contact lesdits réactifs .
Grâce à ces dispositions, dès l'activation de l'émulsion par les ultrasons, les réactifs sont mis en contact intime sous l'effet de la vaporisation du précurseur gazeux, ce qui permet :
- d'obtenir une réaction très rapide entre les réactifs, - de contrôler très précisément l'instant de démarrage de la réaction chimique, avec une précision pouvant être par exemple de l'ordre de la microseconde,
- et/ou de former, par la réaction entre les réactifs, un produit qui est utilisé rapidement sur le lieu même de sa formation, ce qui peut s'avérer particulièrement intéressant notamment lorsque ce produit est instable ou lorsqu'il est difficile à faire transiter jusqu'au lieu de son utilisation (par exemple, produit gazeux ou non soluble ou non-encapsulable) , ou lorsqu'il est particulièrement dangereux et pourrait être nuisible au milieu dans lequel il doit transiter avant d'arriver à la zone cible d ' utilisation .
L'invention peut également s'avérer particulièrement utile pour étudier la cinétique des réactions chimiques, notamment du fait que l'instant de démarrage de la réaction est parfaitement contrôlé.
Dans divers modes de réalisation du procédé selon l'invention, on peut éventuellement avoir recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes :
- on émet les ultrasons de façon localisée dans un milieu comportant le mélange, de façon à n'activer la réaction entre les réactifs que dans une zone cible donnée;
lesdits réactifs sont initialement contenus dans une émulsion comprenant, dans une solution externe, des gouttes comprenant au moins le premier réactif et ledit précurseur gazeux, encapsulés par au moins un émulsifiant ;
les réactifs sont initialement contenus dans un micro-conduit et séparés par au moins une goutte de précurseur gazeux, et ladite au moins une goutte de précurseur gazeux est vaporisée lors de l'étape d ' activâtion .
Par ailleurs, l'invention a également pour objet une solution activable par ultrasons, formant un mélange liquide contenant au moins des premier et deuxième réactifs dans des phases distinctes séparées par au moins une barrière de précurseur gazeux liquide vaporisable par ultrasons, lesdits premier et deuxième réactifs étant adaptés pour réagir entre eux.
Dans divers modes de réalisation de la solution activable selon l'invention, on peut éventuellement avoir recours en outre à l'une et/ou à l'autre des dispositions suivantes :
les premier et deuxième réactifs sont contenus dans un micro-conduit et séparés par au moins une goutte de précurseur gazeux ;
les premier et deuxième réactifs sont contenus dans une émulsion comprenant, dans une solution externe, des gouttes comprenant au moins le premier réactif et ledit précurseur gazeux, encapsulés par au moins un émulsifiant ;
- lesdites gouttes comportent une première membrane externe d ' émulsifiant et contiennent des premières gouttes primaires contenant le premier réactif et des deuxièmes gouttes primaires contenant le deuxième réactif, lesdites premières et deuxièmes gouttes primaires étant délimitées chacune par une deuxième membrane d ' émulsifiant et étant en émulsion dans le précurseur gazeux ;
lesdites gouttes sont réparties entre des premier et deuxième groupes de gouttes, les gouttes du premier groupe contenant le premier réactif et les gouttes du deuxième groupe contenant le deuxième réactif ;
lesdites gouttes comporte une première membrane externe d ' émulsifiant et contient des gouttes primaires en émulsion dans le précurseur gazeux, lesdites gouttes primaires étant délimitées par une deuxième membrane d ' émulsifiant et contenant soit le premier réactif, soit le deuxième réactif ;
le deuxième réactif est contenu dans la solution externe ;
lesdites gouttes comportent une première membrane externe d ' émulsifiant et contiennent des gouttes primaires délimitées par une deuxième membrane d' émulsifiant, lesdites gouttes primaires étant en émulsion dans le précurseur gazeux et les gouttes primaires d'au moins certaines desdites gouttes contenant le premier réactif ;
- ledit précurseur gazeux forme une barrière contre la diffusion des premier et deuxième réactifs ;
lesdites gouttes ont un diamètre inférieur à 20 μηι et lesdites gouttes primaires ont un diamètre inférieur à 5 μιη ;
- le précurseur gazeux est une huile fluorée ;
- le précurseur gazeux est un perfluorocarbone ;
- le précurseur gazeux est du perfluorohexane et/ou du perfluoropentane ;
- la membrane externe des gouttes comporte un premier émulsifiant ;
la membrane des gouttes primaires contient un surfactant fluoré ;
le surfactant fluoré contient du poly (perfluoropropylène glycol) carboxylate ;
le surfactant fluoré est obtenu à partir de poly (perfluoropropylène glycol) carboxylate, de perfluorocarbone et d 'hydroxyde d'ammonium ;
- les gouttes primaires contiennent un liquide interne et le premier réactif contenu dans les gouttes primaires est en solution dans le liquide interne.
Enfin, l'invention a encore pour objet un dispositif pour la mise en œuvre d'un procédé tel que décrit ci-dessus, comprenant :
- au moins un micro-conduit comprenant une solution activable par ultrasons, formant un mélange liquide contenant au moins des premier et deuxième réactifs dans des phases distinctes séparées par au moins une barrière de précurseur gazeux liquide vaporisable par ultrasons, lesdits premier et deuxième réactifs étant adaptés pour réagir entre eux, ladite barrière de précurseur gazeux liquide comprenant au moins une goutte de précurseur gazeux liquide,
- au moins un transducteur acoustique adapté pour émettre des ultrasons vers la goutte de précurseur gazeux pour la vaporiser et faire ainsi réagir entre eux lesdits premier et deuxième réactifs.
BREVE DESCRIPTION DES DESSINS
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront au cours de la description suivante de trois de ses modes de réalisation, donnés à titre d'exemple non limitatif, en regard des dessins j oints .
Sur les dessins :
- la figure 1 est une vue schématique d'une solution contenant des microgouttes en émulsion, utilisable dans une première forme de réalisation de l'invention,
la figure 2 est une vue schématique d'une microgoutte de l' émulsion de la figure 1,
- la figure 3 est un schéma de principe montrant un dispositif ultrasonore permettant d'activer localement une émulsion contenant des microgouttes telles que celle de la figure 1,
la figure 4 est un schéma fonctionnel du dispositif de la figure 3,
les figures 5 et 6 illustrent l'activation ultrasonore de l' émulsion de la figure 2,
la figure 7 est une vue schématique d'une microgoutte de l' émulsion de la figure 1, selon une variante de la première forme de réalisation de 1 ' invention,
la figure 8 est une vue schématique de deux microgouttes de l' émulsion de la figure 1, selon une autre variante de la première forme de réalisation de 1 ' invention, la figure 9 montre un exemple de dispositif microfluidique contenant un mélange mult iphasique utilisable dans une deuxième forme de réalisation de 1 ' invention,
et la figure 10 est une vue similaire à la figure 9, illustrant l'activation ultrasonore du mélange mult iphasique dans le dispositif de la figure 9.
DESCRIPTION PLUS DETAILLEE
Sur les différentes figures, les mêmes références désignent des éléments identiques ou similaires.
La présente invention propose un procédé pour activer une réaction chimique entre au moins des premier et deuxième réactifs A, B par des ultrasons.
D'une façon générale, les réactifs A, B sont initialement contenus dans une solution formant un mélange liquide multiphasique, dans lequel les réactifs A, Bsont séparés par un précurseur gazeux liquide, qui peut être vaporisé par ultrasons pour faire réagir les réactifs A, B entre eux. Deux formes de réalisations de l'invention, ainsi que des variantes, vont être maintenant décrites.
Première forme de réalisation :
Comme représenté schémat iquement sur les figures 1 et 2 pour une première forme de réalisation de l'invention, cette émulsion comporte des microgouttes 1 en émulsion dans une solution 2, par exemple une solution aqueuse. Ces microgouttes 1 peuvent avoir par exemple un diamètre D inférieur à 20 μιη.
Le diamètre D est de préférence inférieur à 10 μιτι, par exemple inférieur à 8 μιη et notamment de l'ordre de 5 μιη.
Les microgouttes 1 comprennent une paroi externe 4 sensiblement sphérique, réalisée par un premier émulsifiant, notamment un surfactant tel que par exemple le « Pluronic F68® ». Dans la première forme de réalisation représentée sur la figure 2, l'émulsion est double, de sorte que les microgouttes 1 forment une émulsion secondaire, et la paroi externe 4 (liquide comme la paroi d'une bulle) de chaque microbulle encapsule un liquide précurseur gazeux 3 vaporisable par ultrasons contenant une émulsion primaire de gouttes primaires 5.
Le précurseur gazeux peut être une huile fluorée, notamment un perfluorocarbone, par exemple du perfluorohexane ou le perfluoropentane .
Les gouttes primaires 5 ont un diamètre inférieur à 5 μιτι, de préférence de 0,3 à 1 pm, par exemple de l'ordre de 500 nm. Ces gouttes primaires 5 présentent chacune une paroi externe 7 sensiblement sphérique (liquide comme la paroi d'une bulle) qui est formée par un deuxième émulsifiant, par exemple un surfactant fluoré tel que du poly (perfluoropropylène glycol) carboxylate (commercialisé par la société Du Pont sous la marque « Krytox 157 FSH ®)>>. Plus précisément, le surfactant fluoré peut être préparé à partir de poly (perfluoropropylène glycol) carboxylate, de perfluorocarbone et d'hydroxyde d'ammonium. A titre d'exemple, ce surfactant peut être obtenu en ajoutant à 10 mg de perfluorohexane, 10 mg de Krytox 157 FSH ® et 10 ml d'hydroxyde d'ammonium (voir Holze et al, « Biocompatible surfactants for water-in-fluorocarbon emulsions », Lab Chip, 2008, 1632-1639, The Royal Society of Chemistry 2008) .
La paroi externe 7 encapsule un liquide interne 6, par exemple de l'eau ou plus généralement une solution aqueuse, qui contient un agent actif. En l'occurrence, dans la première forme de réalisation de l'invention, les gouttes primaires se répartissent en deux groupes : un groupe de premières gouttes primaires dans lesquelles l'agent actif est un premier réactif A, et un groupe de deuxièmes gouttes primaires dans lesquelles l'agent actif est deuxième réactif B. Les premier et de réactifs A, B sont adaptés pour réagir entre eux de façon à former un produit de réaction C, qui peut être un agent actif, par exemple un médicament ou un marqueur que l'on souhaite délivrer en un endroit précis du corps d'un patient.
L'agent actif C peut par exemple être cytotoxique puissant à courte durée de vie.
Par exemple, les réactifs A et B peuvent être par exemple: A : 3-azido-7-hydroxy-2H-chromen-2-one et B : 3^ Hydroxy-2 ' , 3 ' , 2 " , 3 "-tetramethoxy-7 , 8-didehydro-l , 2:5,6- dibenzocyclota-1 , 5, 6-triene qui réagissent ensemble pour donner un produit fluorescent.
Les réactifs A et/ou B peuvent être hydrophiles. En variante, ils peuvent éventuellement être hydrophobes, auquel cas ils peuvent être par exemple :
soit en solution dans un liquide interne 6 non aqueux, par exemple une huile fluorée,
soit en émulsion dans un liquide interne 6 aqueux, l'agent actif étant alors encapsulé (avec une huile fluorée par exemple) dans des gouttes de taille inférieure à 1 μιη (par exemple de 0,3 à 0,4 pm) en émulsion dans le liquide interne.
Compte tenu du fait que les gouttes primaires sont en émulsion dans le liquide interne 6, les premières et deuxièmes gouttes primaires sont mélangées intimement.
De plus, la stabilité de 1 'émulsion double selon l'invention est particulièrement grande puisque le précurseur gazeux forme une barrière pour la diffusion des réactifs A et B et évite qu'ils ne réagissent entre eux prématurément, ce qui permet d'allonger la durée de vie du produit entre sa fabrication et son utilisation, et d'éviter un relargage involontaire des réactifs A, B et / ou une formation et une diffusion du produit de réaction C en dehors de la zone cible.
L 'émulsion double décrite ci-dessus peut être obtenue par exemple comme décrit dans le document WO2011/007082A1.
Lors de l'utilisation de l'émulsion activable par ultrasons, cette émulsion peut par exemple être diffusée dans un milieu 29 (solide ou non - par exemple une partie du corps d'un patient ou tout autre milieu) et certaines des microgouttes situées au niveau d'une zone cible 30 du milieu 29, peuvent être alors activées en les faisant éclater sous l'effet d'ultrasons.
Dans un exemple de réalisation, il peut s'agir d'ultrasons focalisés qui sont émis par exemple par un dispositif ultrasonore 21 tel que celui représenté sur la figure 3. Il ne s'agit néanmoins que d'un exemple de réalisation, et l'invention n'est pas limitée à cet exemple.
Ce dispositif ultrasonore 21 peut être notamment un échographe d'imagerie comportant :
- un réseau 22 de transducteurs ultrasonores, par exemple un réseau linéaire du type de ceux couramment utilisés en échographie, comprenant un nombre n de transducteurs ultrasonores 22a (par exemple de l'ordre de 100 à 300 transducteurs, émettant par exemple à environ 2,5 MHz), le réseau 22 de transducteurs étant adapté pour être mis en contact avec un milieu 29,
- une baie électronique 23 commandant le réseau 22 de transducteurs en émission et pouvant acquérir des signaux captés par ce réseau,
- un micro-ordinateur 24 pour commander la baie électronique 23, le micro-ordinateur 24 comportant une interface utilisateur qui inclut un écran 25 sur lequel peuvent être visualisées des images échographiques prises au moyen du réseau 22 de transducteurs, et ladite interface utilisateur comportant également par exemple un clavier 26 associé à une souris ou similaire (non représentée) et le cas échéant un dispositif de pointage 27 tel qu'un stylo optique ou similaire, qui permet par exemple à un opérateur 28 de délimiter une zone sur l'écran 25, comme il sera expliqué plus loin.
La baie électronique 23 et le micro-ordinateur 24 forment ensemble un dispositif de commande adapté pour commander le réseau 22 de transducteurs et acquérir et traiter des signaux venant de ce réseau. Eventuellement, on pourrait faire assurer les fonctions de la baie électronique 23 et du micro-ordinateur 24 par un seul dispositif électronique.
Comme représenté sur le figure 4, la baie électronique 23 peut comporter par exemple :
n convertisseurs analogique/digital 31 ( A/ Di - A/ Dn ) individuellement connectés (par exemple par un câble) aux n transducteurs (ΊΊ-Τη) du réseau 22 de transducteurs ;
n mémoires tampon 32 ( Bi -Bn ) respectivement connectés aux convertisseurs analogique/digital 31,
une unité centrale électronique 33 (CPU) communiquant avec les mémoires tampon 32 et le micro- ordinateur 24,
une mémoire centrale 34 (MEM) connectée à l'unité centrale 33,
- un processeur de traitement de signal 35 (DSP) connecté à l'unité centrale 33.
Le dispositif 21 peut être initialement utilisé classiquement en mode d'imagerie échographique, pour visualiser une image de la cible 30 sur l'écran 25. L'opérateur 28 peut par exemple délimiter la zone cible 30 en traçant son contour sur l'écran 25, par exemple grâce au stylo optique 27 susmentionné ou à tout autre interface utilisateur servant de dispositif de pointage.
Lorsque la zone cible 30 a été délimitée par l'opérateur, il déclenche l'étape d'activation de l'émulsion en faisant émettre successivement des faisceaux ultrasonores d'activation, focalisés en différents points de ladite zone cible 30, de façon que toute la zone cible 30 reçoive des ultrasons permettant de faire éclater les microgouttes 1 qu'elle contient en vaporisant le précurseur gazeux 3 des ces microgouttes, comme symbolisé en 9 sur la figure 5, et en laissant subsister pendant quelques nanosecondes ou microsecondes un amas 8 de gouttes primaires 5. La vaporisation du perfluorocarbone a lieu en un temps très court, de l'ordre d'une période des ultrasons, soit de l'ordre de la microseconde.
L ' encapsulâtion des gouttes primaires 5 n'étant plus effective avec une phase gazeuse, et la vaporisation du perfluorocarbone étant un phénomène violent, les réactifs A, B initialement contenus dans les gouttes primaires 5 sont libérés quasi-instantanément.
A la suite de cette libération quasi instantanée et du fait que les gouttes primaires 5 contenant les réactifs A et B sont initialement intimement mélangés et distants au plus de quelques nanomètres, les réactifs A et B réagissent pour donner immédiatement le produit C en une durée de 1 ' ordred de la microseconde (comme symbolisé en 10, figure 6) .
Ce temps de réaction de l'ordre de la microseconde est particulièrement rapide dans le contexte de la chimie (par exemple, les méthodes classiques de déclenchement rapide de réaction, comme le "stop flow" ou les puces microfluidiques opèrent dans des domaines temporels au delà de la milliseconde) .
Chaque faisceau ultrasonore d'activation présente une durée et une puissance dimensionnées pour activer l'émulsion comme décrit ci-dessus, sans endommager le milieu 29. Par exemple, chaque faisceau ultrasonore d'activation a une durée de 1 à 1000 με, notamment de 10 à 1000 με (microsecondes) et ledit faisceau ultrasonore d'activation présente une puissance telle qu'il exerce dans les tissus une pression inférieure à 8 MPa, notamment inférieure à 6 MPa (méga Pascals), ce qui correspond aux puissances d'imagerie classiques.
Comme déjà expliqué ci-dessus, l'invention permet ainsi d'amener jusqu'à la zone cible des agents actifs C qu'il n'était précédemment pas possible d'acheminer, par exemple des agents instables ou non solubles ou gazeux ou particulièrement dangereux ou non encapsulables par émulsion, en transportant les réactifs A et B dans l'émulsion (A et B étant stables et de préférence solubles ou au moins encapsulables par émulsion) puis en formant ces agents actifs C localement dans la zone cible d'utilisation par activation ultrasonique de l'émulsion.
De plus, la focalisation des ultrasons par le contrôle de la phase des transducteurs, permet de localiser l'effet des ultrasons dans une zone dont la taille peut être de l'ordre de la longueur d'onde (par exemple, de l'ordre de 300 microns à 5 MHz dans l'eau), ce qui permet de contrôler la zone de formation de l'agent actif C au niveau du millimètre et évite d'affecter des zones où il n'est pas nécessaire d'administrer l'agent actif C.
L'invention n'est pas limitée à des doubles émulsions eau - perfluorocarbone - eau, mais s'applique aussi aux doubles émulsions huile - perfluorocarbone - eau ou huile - perfluorocarbone - huile. Le perfluorocarbone peut aussi être remplacé par un autre précurseur gazeux activable par ultrasons.
Par ailleurs, l'émulsion selon l'invention permet aussi de faire réagir ensemble plus de deux réactifs, mais permet plus généralement de déclencher par ultrasons au moins une réaction chimique entre n réactifs A, B, D, ... qui sont initialement séparés les uns des autres par au moins une membrane d ' émulsifiant , cette réaction ou ces réactions étant déclenchée par destruction de ladite au moins une membrane d ' émulsifiant sous l'effet des ultrasons. Ainsi, dans le cas d'au moins trois réactifs A, B, D,... ces réactifs peuvent être initialement encapsulés séparément dans les gouttes primaires 5. Dans ce cas, on peut soit déclencher instantanément une réaction A + B + D -> C, ou bien, lorsque les réactifs A, B, D sont encapsulés dans des gouttes primaires de diamètres respectifs différents, il est possible de larguer de manière séquentielles les différents composés A, B, D,... de la réaction, par exemple en appliquant séquentiellement des pressions ultrasonores différentes. Il est ainsi possible de réaliser des réactions plus complexes de type A+B -> X, X+D-> C, ou autres.
Par ailleurs, les réactifs A, B, D,... ne sont pas forcément contenus tous dans les mêmes microgouttes 1 de 1 ' émulsion :
- comme représenté sur la figure 7, l'un des réactifs peut être dans la solution 1 (le réactif B dans l'exemple de la figure 7 qui est un exemple à deux réactifs) ;
- comme représenté sur la figure 8, les réactifs peuvent être dans des microgouttes 1 différentes.
Les microgouttes 1 des forme de réalisation des figures 7 et 8 peuvent avoir une structure d' émulsion double telle que précédemment décrite, comme représenté sur les dessins, mais elles pourraient éventuellement être des émulsions simples (le réactif A étant directement en solution dans le précurseur gazeux dans le cas de la figure 7, et les réactifs A, B étant directement en solution dans le précurseur gazeux de leurs microgouttes respectives dans le cas de la figure 8) .
Par ailleurs, l'invention peut être mise en œuvre avec tout autre type de dispositif ultrasonore autre qu'un échographe d'imagerie, par exemple un transducteur mono¬ élément ou un ou des transducteur ( s ) de surface.
Deuxième forme de réalisation :
Dans le deuxième forme de réalisation de l'invention, représentée sur la figure 9, l'invention peut être mise en œuvre dans un dispositif microfluidique 40 comprenant au moins un micro-conduit 41, ayant un diamètre ou diamètre équivalent D pouvant être par exemple de l'ordre de 5 à 20 microns et contenant les premier et deuxième réactifs A, B susmentionnés sous forme de deux phases liquides distinctes séparées par au moins une goutte dudit précurseur gazeux liquide 3. Le dispositif 40 peut en outre comporter au moins un transducteur acoustique 42 adapté pour émettre des ultrasons vers la goutte de précurseur gazeux 3 pour la vaporiser.
Lorsque la goutte de précurseur gazeux est vaporisée par émission d'ultrasons à partir du transducteur 42 (figure 10), les réactifs A et B réagissent très rapidement comme expliqué ci-dessus pour la première forme de réalisation de l'invention, pour former le produit de réaction C.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé pour activer une réaction chimique dans une solution formant un mélange liquide contenant au moins des premier et deuxième réactifs (A, B) dans des phases distinctes initialement séparées par au moins une barrière de précurseur gazeux liquide (3) vaporisable par ultrasons, le procédé comportant une étape d'activation dans laquelle on émet des ultrasons dans le mélange, avec un niveau d'énergie suffisant pour vaporiser le précurseur gazeux, de façon à mettre en contact lesdits réactifs.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on émet les ultrasons de façon localisée dans un milieu comportant le mélange, de façon à n'activer la réaction entre les réactifs que dans une zone cible donnée.
3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel lesdits réactifs sont initialement contenus dans une émulsion comprenant, dans une solution externe (2), des gouttes (1) comprenant au moins le premier réactif (A) et ledit précurseur gazeux (3), encapsulés par au moins un émulsifiant (4, 7).
4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel les réactifs (A, B) sont initialement contenus dans un micro-conduit et séparés par au moins une goutte de précurseur gazeux (3), et ladite au moins une goutte de précurseur gazeux est vaporisée lors de l'étape d ' activâtion .
5. Solution activable par ultrasons, formant un mélange liquide contenant au moins des premier et deuxième réactifs (A, B) dans des phases distinctes séparées par au moins une barrière de précurseur gazeux liquide (3) vaporisable par ultrasons, lesdits premier et deuxième réactifs étant adaptés pour réagir entre eux.
6. Solution selon la revendication 5, dans lequel les premier et deuxième réactifs sont contenus dans un micro-conduit (41) et séparés par au moins une goutte de précurseur gazeux (3) .
7. Solution selon la revendication 5, dans lequel les premier et deuxième réactifs sont contenus dans une émulsion comprenant, dans une solution externe (2), des gouttes comprenant au moins le premier réactif (A) et ledit précurseur gazeux (3), encapsulés par au moins un émulsifiant .
8. Solution selon la revendication 7, dans lequel lesdites gouttes (1) comportent une première membrane externe d ' émulsifiant (4) et contiennent des premières gouttes primaires (6) contenant le premier réactif (A) et des deuxièmes gouttes primaires (6) contenant le deuxième réactif (B) , lesdites premières et deuxièmes gouttes primaires étant délimitées chacune par une deuxième membrane d ' émulsifiant (7) et étant en émulsion dans le précurseur gazeux (3) .
9. Solution selon la revendication 7, dans lequel lesdites gouttes (1) sont réparties entre des premier et deuxième groupes de gouttes, les gouttes (1) du premier groupe contenant le premier réactif (A) et les gouttes (1) du deuxième groupe contenant le deuxième réactif (B) .
10. Solution selon la revendication 9, dans lequel lesdites gouttes (1) comporte une première membrane (4) externe d ' émulsifiant et contient des gouttes primaires (6) en émulsion dans le précurseur gazeux (3), lesdites gouttes primaires étant délimitées par une deuxième membrane d ' émulsifiant (7) et contenant soit le premier réactif (A), soit le deuxième réactif (B) .
11. Solution selon la revendication 7, dans lequel le deuxième réactif (B) est contenu dans la solution externe ( 2 ) .
12. Dispositif pour la mise en œuvre d'un procédé selon la revendication 4, comprenant :
au moins un micro-conduit (41) comprenant une solution activable par ultrasons, formant un mélange liquide contenant au moins des premier et deuxième réactifs (A, B) dans des phases distinctes séparées par au moins une barrière de précurseur gazeux liquide (3) vaporisable par ultrasons, lesdits premier et deuxième réactifs étant adaptés pour réagir entre eux, ladite barrière de précurseur gazeux liquide comprenant au moins une goutte de précurseur gazeux liquide (3),
- au moins un transducteur acoustique (42) adapté pour émettre des ultrasons vers la goutte de précurseur gazeux (3) pour la vaporiser et faire ainsi réagir entre eux lesdits premier et deuxième réactifs (A, B) .
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