JP6469584B2 - 化学反応を活性化する方法、この方法により活性化させられ得る溶液、及びこの方法を行うためのデバイス - Google Patents
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Description
本発明は、化学反応を活性化する方法、この方法により活性化させられ得る溶液、及びこの方法を行うためのデバイスに関する。
試薬間の化学反応の活性化（始動）は、通常、試薬を互いに接触させることにより達成される。しかしながら、そうした接触を達成するために現在用いられている方法は、試薬間の化学反応の開始の、空間的且つ時間的に常に正確な制御をもたらさない。
Holze et al, "Biocompatible surfactants for water-in-fluorocarbon emulsions", Lab Chip, 2008, 1632-1639, The Royal Society of Chemistry 2008
本発明は、この技術的課題を解決することを意図する。
この目的のために、本発明は、超音波により気化され得る少なくとも１つの液状ガス前駆体隔壁（バリア）により初めに分離された別個の相中に、少なくとも第１及び第２試薬を含む液体混合物を形成している溶液中における化学反応を活性化するための方法であって、この混合物中に前記したガス前区体を気化するのに十分なエネルギーレベルで超音波を放射することにより、前記した試薬を互いに接触させる工程を含む方法を提供する。
こうした構成によって、超音波によるエマルションの活性化により、ガス前駆体の気化が試薬の密接な接触をもたらし、これは以下を可能にする。
- 試薬間の非常に迅速な反応の達成。
- 例えばマイクロ秒オーダーであり得る正確性での、化学反応が開始する瞬間の非常に正確な制御。
- 及び／又は、生成物が不安定であるか、又は使用される場所まで移すのが難しい場合（例えば、ガス状、不溶性、若しくは、封入不可能な生成物）、若しくは、特に標的とする領域まで達する前に通過する領域に対して特に危険で、有害であり得る場合に特に有益である、試薬間の反応により形成する場所ですぐに使用される生成物の形成。
- 試薬間の非常に迅速な反応の達成。
- 例えばマイクロ秒オーダーであり得る正確性での、化学反応が開始する瞬間の非常に正確な制御。
- 及び／又は、生成物が不安定であるか、又は使用される場所まで移すのが難しい場合（例えば、ガス状、不溶性、若しくは、封入不可能な生成物）、若しくは、特に標的とする領域まで達する前に通過する領域に対して特に危険で、有害であり得る場合に特に有益である、試薬間の反応により形成する場所ですぐに使用される生成物の形成。
本発明はまた、反応の開始時が正確に制御されるという事実により、化学反応の速度論（カイネティクス）を試験するための使用にも関する。
本発明による方法の様々な実施形態において、１以上の下記の構成が適用され得る。
- 混合物を含む媒体中に局所的に超音波が照射され、所定の標的領域の範囲のみで試薬間の反応を活性化させる。
- 少なくとも１つの乳化剤に封入（カプセル化）された、少なくとも第１試薬とガス前駆体とを含む液滴を外部溶液中に含むエマルション中に、試薬が初めに含まれる。
- 試薬が最初にマイクロチューブ内に入れられ、ガス前駆体の少なくとも１つの液滴により分離され、このガス前駆体の少なくとも１つの液滴が、活性化工程の間に気化される。
- 混合物を含む媒体中に局所的に超音波が照射され、所定の標的領域の範囲のみで試薬間の反応を活性化させる。
- 少なくとも１つの乳化剤に封入（カプセル化）された、少なくとも第１試薬とガス前駆体とを含む液滴を外部溶液中に含むエマルション中に、試薬が初めに含まれる。
- 試薬が最初にマイクロチューブ内に入れられ、ガス前駆体の少なくとも１つの液滴により分離され、このガス前駆体の少なくとも１つの液滴が、活性化工程の間に気化される。
本発明はまた、超音波により気化され得る少なくとも１つの液状ガス前駆体隔壁により初めに分離された別個の相中に、少なくとも第１及び第２試薬を含む液体混合物を形成している、超音波により活性化され得る溶液であって、前記第１及び第２試薬が互いに反応することが意図される溶液に関する。
本発明による溶液の様々な実施形態において、１以上の下記の構成が場合により適用され得る。
- 第１及び第２試薬がマイクロチューブ内に入れられ、ガス前駆体の少なくとも１つの液滴により分離される。
- 少なくとも１つの乳化剤に封入された、少なくとも第１試薬とガス前駆体とを含む液滴を外部溶液中に含むエマルション中に、第１及び第２試薬が含まれる。
- 前記した液滴は、第１の外部乳化剤膜を含み、第１試薬を含有する第１の一次液滴と、第２試薬を含有する第２の一次液滴とを含有し、この第１及び第２の一次液滴は、それぞれ第２の乳化剤膜に封入され、ガス前駆体中のエマルション内に含まれる。
- 前記した液滴は、液滴の第１及び第２グループ内に分布し、第１グループの液滴は第１試薬を含み、第２グループの液滴は第２試薬を含む。
- 前記した液滴は第１の外部乳化剤膜を含み、ガス前駆体中のエマルション中に一次液滴を含有し、この一次液滴は、第２の乳化剤膜に封入され、第１試薬か第２試薬のいずれかを含む。
- 第２試薬は外部溶液中に含まれる。
- 前記した液滴は、第１の外部乳化剤膜を含み、第２の乳化剤膜に封入された一次液滴を含有し、この一次液滴はガス前駆体中のエマルション中に含まれ、前記した液滴の少なくともいくつかの一次液滴は第１試薬を含む。
- 前記したガス前駆体は、第１試薬及び第２試薬の拡散を妨げるための隔壁を形成する。
- 前記した液滴は、２０μｍ未満の直径を有し、前記した一次液滴は５μｍ未満の直径を有する。
- ガス前駆体はフッ素化オイルである。
- ガス前駆体はペルフルオロカーボンである。
- ガス前駆体はペルフルオロヘキサン及び／又はペルフルオロペンタンである。
- 液滴の外部膜は第１の乳化剤を含む。
- 一次液滴の膜はフッ素化界面活性剤を含む。
- フッ素化界面活性剤はポリ（ペルフルオロプロピレングリコール）カルボキシレートを含む。
- フッ素化界面活性剤はポリ（ペルフルオロプロピレングリコール）カルボキシレート、ペルフルオロカーボン、及び水酸化アンモニウムから得られる。
- 一次液滴は内部液を含み、一次液滴中に含まれる第１試薬はこの内部液中の溶液中に含まれる。
- 第１及び第２試薬がマイクロチューブ内に入れられ、ガス前駆体の少なくとも１つの液滴により分離される。
- 少なくとも１つの乳化剤に封入された、少なくとも第１試薬とガス前駆体とを含む液滴を外部溶液中に含むエマルション中に、第１及び第２試薬が含まれる。
- 前記した液滴は、第１の外部乳化剤膜を含み、第１試薬を含有する第１の一次液滴と、第２試薬を含有する第２の一次液滴とを含有し、この第１及び第２の一次液滴は、それぞれ第２の乳化剤膜に封入され、ガス前駆体中のエマルション内に含まれる。
- 前記した液滴は、液滴の第１及び第２グループ内に分布し、第１グループの液滴は第１試薬を含み、第２グループの液滴は第２試薬を含む。
- 前記した液滴は第１の外部乳化剤膜を含み、ガス前駆体中のエマルション中に一次液滴を含有し、この一次液滴は、第２の乳化剤膜に封入され、第１試薬か第２試薬のいずれかを含む。
- 第２試薬は外部溶液中に含まれる。
- 前記した液滴は、第１の外部乳化剤膜を含み、第２の乳化剤膜に封入された一次液滴を含有し、この一次液滴はガス前駆体中のエマルション中に含まれ、前記した液滴の少なくともいくつかの一次液滴は第１試薬を含む。
- 前記したガス前駆体は、第１試薬及び第２試薬の拡散を妨げるための隔壁を形成する。
- 前記した液滴は、２０μｍ未満の直径を有し、前記した一次液滴は５μｍ未満の直径を有する。
- ガス前駆体はフッ素化オイルである。
- ガス前駆体はペルフルオロカーボンである。
- ガス前駆体はペルフルオロヘキサン及び／又はペルフルオロペンタンである。
- 液滴の外部膜は第１の乳化剤を含む。
- 一次液滴の膜はフッ素化界面活性剤を含む。
- フッ素化界面活性剤はポリ（ペルフルオロプロピレングリコール）カルボキシレートを含む。
- フッ素化界面活性剤はポリ（ペルフルオロプロピレングリコール）カルボキシレート、ペルフルオロカーボン、及び水酸化アンモニウムから得られる。
- 一次液滴は内部液を含み、一次液滴中に含まれる第１試薬はこの内部液中の溶液中に含まれる。
最後に、本発明は上述した方法を実施するためのデバイスにも関し、この方法は、
- 超音波により気化され得る少なくとも１つの液状ガス前駆体隔壁により分離された別個の相中に、少なくとも第１及び第２試薬を含む液体混合物を形成している、超音波により活性化され得る溶液を含む少なくとも１つのマイクロチューブであって、前記した第１及び第２試薬は互いに反応することが意図され、前記した液状ガス前駆体隔壁は少なくとも１つの液状ガス前駆体の液滴を含む、マイクロチューブと、
- 前記したガス前駆体を気化し、これにより前記した第１及び第２試薬を互いに反応させるための、当該ガス前駆体の液滴に向かって超音波を放射するのに適した少なくとも１つの音響トランスデューサと、
を含む。
- 超音波により気化され得る少なくとも１つの液状ガス前駆体隔壁により分離された別個の相中に、少なくとも第１及び第２試薬を含む液体混合物を形成している、超音波により活性化され得る溶液を含む少なくとも１つのマイクロチューブであって、前記した第１及び第２試薬は互いに反応することが意図され、前記した液状ガス前駆体隔壁は少なくとも１つの液状ガス前駆体の液滴を含む、マイクロチューブと、
- 前記したガス前駆体を気化し、これにより前記した第１及び第２試薬を互いに反応させるための、当該ガス前駆体の液滴に向かって超音波を放射するのに適した少なくとも１つの音響トランスデューサと、
を含む。
本発明の他の特徴及び有利な点は、以下の実施形態の３つの記載から明確に理解できるであろう。こうした実施形態は、非限定的な例として添付の図面を参照して記載される。
各図において、同一の参照は、同一または同様の要素を示す。
本発明は、少なくとも第１及び第２試薬Ａ、Ｂの間の化学反応を超音波により活性化する方法を提供する。
通常、試薬Ａ及びＢは最初に多相液体混合物を形成する溶液中に含まれ、ここで、試薬Ａ、Ｂは、超音波により気化されて試薬Ａ、Ｂ間の反応を活性化する（又は「始動する」ともいう）ことができる液状ガス前駆体により分離されている。本発明の２つの実施形態及びいくつかの変形例を以下に示す。
第１実施形態:
本発明の第１実施形態のための図１及び２に概略的に示されているとおり、エマルションは、溶液２、例えば水溶液中で乳化された微小液滴（マイクロドロップ）１を含む。これらの微小液滴１は、例えば、２０μｍ未満の直径Ｄを有する。
本発明の第１実施形態のための図１及び２に概略的に示されているとおり、エマルションは、溶液２、例えば水溶液中で乳化された微小液滴（マイクロドロップ）１を含む。これらの微小液滴１は、例えば、２０μｍ未満の直径Ｄを有する。
直径Ｄは，好ましくは、１０μｍ未満であり、例えば８μｍよりも小さく、特に約５μｍである。
微小液滴１は、第１乳化剤、特に界面活性剤（例えば「Pluronic F68（（登録商標）」等）で形成された実質的に球状の外壁４を含む。
図２に表される第１実施形態において、微小液滴１において、第２エマルションを形成する２段階のエマルションが存在し、また、各微小気泡（マイクロバブル）の外壁４（気泡の壁と同様の液体）は、超音波により気化することができ、一次液滴５の一次エマルションを含む液状ガス前駆体３を封入している。
ガス前駆体は、フッ素化オイル、特にペルフルオロカーボン、例えばペルフルオロヘキサン又はペルフルオロペンタンであり得る。
一次液滴５は、５μｍ未満、好ましくは０．３〜１μｍ、例えば約５００ｎｍの直径を有する。これらの一次液滴５は、それぞれ実質的に球状の外壁７（気泡の壁と同様の液体）を有し、これは、第２乳化剤、例えばポリ（ペルフルオロプロピレングリコール）カルボキシレート（DuPont社により「Krytox 157 FSH（登録商標）」の名称で販売されている）等のフッ素化界面活性剤で形成される。具体的には、フッ素化界面活性剤は、ポリ（ペルフルオロプロピレングリコール）カルボキシレート、ペルフルオロカーボン、及び水酸化アンモニウムから調製され得る。例えば、この界面活性剤は１０ｍｇのペルフルオロヘキサンに、１０ｍｇのKrytox 157 FSH（登録商標）及び１０ｍＬの水酸化アンモニウムを加えることにより得ることができる（Holze et al, “Biocompatible surfactants for water-in-fluorocarbon emulsions”, Lab Chip, 2008, 1632-1639, The Royal Society of Chemistry 2008を参照）。
外壁７は、活性剤を含む内部液６、例えば水又はより一般的には水溶液を封入している。本発明の第１実施形態において、一次液滴は２つのグループに分けられる：活性剤が第１試薬Ａである第１の一次液滴のグループ、及び、活性剤が第２試薬Ｂである第２の一次液滴のグループ。第１及び第２試薬Ａ、Ｂは、互いに反応して反応生成物Ｃを形成することが意図され、これは、活性剤、例えば、患者の体内の正確な位置に送達される薬剤又はマーカーであり得る。活性剤Ｃは、例えば、短い寿命の強力な細胞毒性薬であってもよい。
例えば、試薬Ａ及びＢは、Ａが3-アジド-7-ヒドロキシクマリンであり、Ｂが3-ヒドロキシ-2’、3’、2’’、3’’-テトラメトキシ-7,8-ジデヒドロ-1,2：5,6-ジベンゾシクロオクタ-1,5,6-トリエン(3-Hydroxy-2’,3’,2’’,3’’-tetramethoxy-7,8-didehydro-1,2:5,6-dibenzo-cyclota-1,5,6-triene)であり、これらは一緒に反応して蛍光生成物をもたらす。
試薬Ａ及び／又はＢは親水性であり得る。代わりに、これらは場合により疎水性であってもよく、この場合、これらは、
‐ 非水性内部液６、例えばフッ素化オイル中の溶液中か、
‐ 又は水性内部液６中のエマルション中に含まれ、次いで活性剤が内部液中のエマルション中の１μｍよりも小さい（例えば、０．３〜０．４μｍ）液滴中に（例えば、フッ素化オイルと共に）封入される。
‐ 非水性内部液６、例えばフッ素化オイル中の溶液中か、
‐ 又は水性内部液６中のエマルション中に含まれ、次いで活性剤が内部液中のエマルション中の１μｍよりも小さい（例えば、０．３〜０．４μｍ）液滴中に（例えば、フッ素化オイルと共に）封入される。
内部液６中に一次液滴が乳化されているという事実を考慮すると、第１及び第２の一次液滴は密に混合されている。
加えて、ガス前駆体が試薬Ａ及びＢの拡散に対して隔壁を形成し、これらが互いに前もって反応することを抑制するので、本発明の２段階のエマルションの安定性は特に高く、これは製造から使用までの製品の寿命を延ばし、標的領域を超えた、試薬Ａ、Ｂの意図しない放出、並びに／又は反応生成物Ｃの形成及び拡散を引き起こさない。
上記した２段階のエマルションは、例えばWO2011/007082A1に記載されたとおりに調製できる。
超音波により活性化され得るエマルションを用いる場合、このエマルションは、例えば、媒体２９（固体または固体ではない、例えば、患者の体の一部、又は別の媒体）内に放出され、次いで、媒体２９の標的領域３０内に局在する微小液滴が、超音波を用いることにより活性化されてこれらを破裂（バースト）し得る。
例示的な実施形態において、集束超音波を使用することができ、これは、例えば、図３に示す一例にあるとおり、超音波デバイス２１により照射される。しかしながら、これは単なる一例であり、本発明はこの例に限定されない。
この超音波デバイス２１は、以下に説明するとおり、
‐ ｎ個の超音波トランスデューサ２２ａ（例えば、約１００〜３００のトランスデューサ、例えば約２．５ＭＨｚで放射する）を含む、超音波トランスデューサアレイ２２、例えば超音波検査で通常用いられるタイプの線形アレイ（トランスデューサアレイ２２は媒体２９と接触して配置されることが意図される）と、
‐ トランスデューサアレイ２２から放射されるパルスを制御し、このアレイにより読みだされた信号を捕捉する電子制御２３と、
‐ トランスデューサアレイ２２により捕捉された超音波画像が観察できるスクリーン２５を含むユーザーインターフェースであって、さらに例えばマウス又は同様の周辺機器（図示しない）を付随するキーボード２６、及び場合により、例えば操作者２８がスクリーン２５上の領域を明示することを可能にするライトペン若しくは同様のデバイスである位置指示デバイス２７を含むユーザーインターフェースを有する、電子制御２３をコントロールするためのコンピュータ２４と
を含む超音波検査用画像化（イメージング）システムであり得る。
‐ ｎ個の超音波トランスデューサ２２ａ（例えば、約１００〜３００のトランスデューサ、例えば約２．５ＭＨｚで放射する）を含む、超音波トランスデューサアレイ２２、例えば超音波検査で通常用いられるタイプの線形アレイ（トランスデューサアレイ２２は媒体２９と接触して配置されることが意図される）と、
‐ トランスデューサアレイ２２から放射されるパルスを制御し、このアレイにより読みだされた信号を捕捉する電子制御２３と、
‐ トランスデューサアレイ２２により捕捉された超音波画像が観察できるスクリーン２５を含むユーザーインターフェースであって、さらに例えばマウス又は同様の周辺機器（図示しない）を付随するキーボード２６、及び場合により、例えば操作者２８がスクリーン２５上の領域を明示することを可能にするライトペン若しくは同様のデバイスである位置指示デバイス２７を含むユーザーインターフェースを有する、電子制御２３をコントロールするためのコンピュータ２４と
を含む超音波検査用画像化（イメージング）システムであり得る。
電子制御２３とコンピュータ２４は、一緒になってトランスデューサアレイ２２を制御し、このアレイからの信号を捕捉し、処理するための制御デバイスを形成する。信号電子デバイスに、電子制御２３及びコンピュータ２４の両方の機能を行わせ得ことも可能である。
図４に示すとおり、電子制御２３は、例えば、
‐ トランスデューサアレイ２２のｎ個のトランスデューサ(T1-Tn)にそれぞれ（例えばケーブルにより）接続された、ｎ個のアナログ−デジタル変換器３１(A/D1-A/Dn)
‐ アナログ−デジタル変換器３１にそれぞれ接続された、ｎ個のバッファ３２(B1-Bn)
‐ バッファ３２及びコンピュータ２４と通信する中央処理装置（ＣＰＵ）３３
‐ 中央処理装置３３に接続されたメインメモリ（ＭＥＭ）３４、
‐ 中央処理装置３３に接続された信号処理装置（ＤＳＰ）３５
を含んでもよい。
‐ トランスデューサアレイ２２のｎ個のトランスデューサ(T1-Tn)にそれぞれ（例えばケーブルにより）接続された、ｎ個のアナログ−デジタル変換器３１(A/D1-A/Dn)
‐ アナログ−デジタル変換器３１にそれぞれ接続された、ｎ個のバッファ３２(B1-Bn)
‐ バッファ３２及びコンピュータ２４と通信する中央処理装置（ＣＰＵ）３３
‐ 中央処理装置３３に接続されたメインメモリ（ＭＥＭ）３４、
‐ 中央処理装置３３に接続された信号処理装置（ＤＳＰ）３５
を含んでもよい。
デバイス２１は、スクリーン２５上の標的３０の画像を観察するために、最初に通常の超音波イメージングモードで用いられてもよい。操作者２８は、例えば、上記したライトペン２７又は位置指示デバイスとして機能する他のユーザーインターフェースを用いて、例えばスクリー２５上にその概形を描くことにより標的領域３０を決定することができる。
操作者により標的領域３０が決定されると、操作者は、標的領域３０の全体が超音波に晒されるように、前記した標的領域３０の種々の位置に向けられた活性化超音波ビームを続いて放射することにより、エマルション活性化工程を開始し、この超音波は、図５の９の記号により示されているとおり、微小液滴のガス前駆体３を気化させることにより液滴１を破裂させ、数ナノ秒又はマイクロ秒の間に一次液滴５の残留クラスター８を生じさせる。
一次液滴５の封入として、ガス相ではもうすでに効果的ではなく、また、ペルフルオロカーボンの蒸発は激しい現象であり、最初に一次液滴５中に含まれていた試薬Ａ、Ｂはほぼ即座（瞬間的）に放出される。
このほぼ即座の放出に続いて、一次液滴５中で試薬ＡとＢが最初に密に混合されており、互いに最大で数ナノメートルしか離れていないという事実により、試薬ＡとＢはすぐに反応し、約１マイクロ秒後に生成物Ｃを生成する（図６の記号１０に示す）。
この約１マイクロ秒の反応時間は、化学分野においては特に速い（例えば、ストップトフロー又はマイクロ流体チップ等の高速反応を開始するための従来の方法は、ミリ秒を超える時間スケールを含む）。
それぞれの活性化超音波ビームは、媒体２９を損なわせずに、上述したエマルションを活性化する照射時間及び出力を有する。例えば、それぞれの活性化超音波ビームは、１〜１０００マイクロ秒、特に１０〜１０００マイクロ秒の照射時間を有し、この活性化超音波ビームの出力は、（細胞）組織に８MPa（メガパスカル）未満、特に６MPa未満の圧力を与えるような強さであり、これは従来のイメージング出力に相当する。
上記ですでに説明したとおり、本発明は、以前は送達することが不可能であった活性剤Ｃ、例えば不安定、不溶性、ガス状、又は特に危険であるか、又はエマルションにより封入できない薬剤を、エマルション中の試薬Ａ及びＢを輸送し（Ａ及びＢが安定であり、好ましくは可溶性であるか、又は少なくともエマルションにより封入され得る）、次いでエマルションの超音波による活性化により、使用する標的領域中で局所的にこれらの活性剤Ｃを形成することにより、標的領域まで送達することを可能にする。
加えて、トランスデューサのフェーズ（段階）を制御して超音波を集束させることにより、波長のオーダー（例えば、水中、５ＭＨｚで約３００μｍ）であり得るサイズの領域に対して超音波の効果を向ける（狙う）ことが可能であり、これは活性剤Ｃの投与が不要な領域に影響を与えることなく、ミリメートルの精度で活性剤Ｃが形成する領域を制御することが可能である。
本発明は、水−ペルフルオロカーボン−水の２段階エマルションに限定されず、油−ペルフルオロカーボン−水又は油−ペルフルオロカーボン−油の２段階エマルションにも適用される。ペルフルオロカーボンは、超音波で活性化され得る別のガス前駆体と代えることもできる。
加えて、本発明のエマルションは、２つを超える試薬の反応を開始させることもでき、より一般的にはｎ個の試薬Ａ、Ｂ、Ｄ、．．．の間の少なくとも１つの化学反応を超音波により活性化することができ、これらの試薬は少なくとも１つの乳化剤膜により最初に互いに分けられており、この１つ又は複数の反応はこの少なくとも１つの乳化剤膜を超音波で破壊することにより開始させられる。
そのため、少なくとも３つの試薬Ａ、Ｂ、Ｄ、．．．の場合、これらの試薬は最初に一次液滴５中に別々に封入されている。この場合、Ａ＋Ｂ＋Ｄ→Ｃの即時反応を開始させることもできるし、又は、試薬Ａ、Ｂ、Ｄがそれぞれ異なる直径の一次液滴中に封入されている場合、例えば、異なる超音波の圧力を連続して適用することにより、異なる化合物Ａ、Ｂ、Ｄ、．．．の反応を連続して開始することが可能である。そのため、Ａ＋Ｂ→Ｘ、Ｘ＋Ｄ→Ｃ等のタイプのより複雑な反応を行うことも可能である。
さらに、試薬Ａ、Ｂ、Ｄ、．．．は、必ずしもエマルションの同じ微小液滴１中にすべて含まれている必要はない。
− 図７に示すとおり、試薬のうちの１つは溶液１中に含まれていてもよく（図７の例の試薬Ｂ、これは２つの試薬の例である）、
− 図８に示すとおり、試薬が異なる微小液滴１中にあってもよい。
− 図７に示すとおり、試薬のうちの１つは溶液１中に含まれていてもよく（図７の例の試薬Ｂ、これは２つの試薬の例である）、
− 図８に示すとおり、試薬が異なる微小液滴１中にあってもよい。
図７及び８の実施形態の微小液滴１は、上記し、図で示した２段階のエマルション構造を有していてもよいが、これらは場合により単純なエマルションであることができる（図７の場合、試薬Ａはガス前駆体中の溶液中に直接含まれ、図８の場合、試薬Ａ及びＢはそれぞれの微小液滴中のガス前駆体の溶液中に直接含まれる）。
本発明は、イメージング超音波検査装置以外の任意の他のタイプのデバイス、例えば、シングルエレメントのトランスデューサ又は１以上の表面のトランスデューサを用いても行うことができる。
第２実施形態
図９に示す本発明の第２実施形態において、本発明は、例えば約５〜２０μｍであり得る直径又は直径相当径Ｄを有し、前記した液状ガス前駆体３の少なくとも１つの液滴により分離された２つの別個の液体相の形態中の第１及び第２試薬Ａ、Ｂを含むマイクロチューブ４１を少なくとも含む、マイクロ流体デバイス４０中で行われ得る。デバイス４０は、ガス前駆体３を蒸発させるためにガス前駆体３の液滴に対して超音波を照射するために適した、さらに少なくとも１つの音響トランスデューサ４２を含み得る。
図９に示す本発明の第２実施形態において、本発明は、例えば約５〜２０μｍであり得る直径又は直径相当径Ｄを有し、前記した液状ガス前駆体３の少なくとも１つの液滴により分離された２つの別個の液体相の形態中の第１及び第２試薬Ａ、Ｂを含むマイクロチューブ４１を少なくとも含む、マイクロ流体デバイス４０中で行われ得る。デバイス４０は、ガス前駆体３を蒸発させるためにガス前駆体３の液滴に対して超音波を照射するために適した、さらに少なくとも１つの音響トランスデューサ４２を含み得る。
トランスデューサ４２により放射された超音波によりガス前駆体の液滴が蒸発すると（図１０）、試薬Ａ及びＢは、上述の本発明の第１実施形態で説明したとおり非常に急速に反応し、反応生成物Ｃを形成する。
１ 液滴
２ 外部溶液
３ （液状）ガス前駆体（隔壁）
４ 外壁、乳化剤（膜）
５ 一次液滴
６ 内部液
７ 外壁、乳化剤（膜）
８ 残留クラスター
９ 気化したガス前駆体
１０ 生成物
２１ 超音波デバイス
２２ 超音波トランスデューサアレイ
２３ 電子制御
２４ コンピュータ
２５ スクリーン
２６ キーボード
２７ 位置指示デバイス
２８ 操作者
２９ 媒体
３０ 標的領域
３１ アナログ−デジタル変換器
３２ バッファ
３３ 中央処理装置
３４ メインメモリ
３５ 信号処理装置
４０ マイクロ流体デバイス
４１ マイクロチューブ
４２ トランスデューサ
２ 外部溶液
３ （液状）ガス前駆体（隔壁）
４ 外壁、乳化剤（膜）
５ 一次液滴
６ 内部液
７ 外壁、乳化剤（膜）
８ 残留クラスター
９ 気化したガス前駆体
１０ 生成物
２１ 超音波デバイス
２２ 超音波トランスデューサアレイ
２３ 電子制御
２４ コンピュータ
２５ スクリーン
２６ キーボード
２７ 位置指示デバイス
２８ 操作者
２９ 媒体
３０ 標的領域
３１ アナログ−デジタル変換器
３２ バッファ
３３ 中央処理装置
３４ メインメモリ
３５ 信号処理装置
４０ マイクロ流体デバイス
４１ マイクロチューブ
４２ トランスデューサ
Claims (12)
- 超音波により気化することができる少なくとも１つの液状ガス前駆体隔壁（３）により初めに分離された別個の相中に少なくとも第１及び第２試薬（Ａ、Ｂ）を含む液体混合物を形成している溶液中において化学反応を生じさせるための方法であって、
前記混合物中に前記ガス前駆体を気化させるのに十分なエネルギーレベルで超音波を放射して、前記試薬を互いに接触させ、化学反応を生じさせる活性化工程を含む、方法。 - 前記超音波が、前記混合物を含む媒体中に局所的に放射されて、所定の標的領域内のみで前記試薬間の反応を始動させる、請求項１に記載の方法。
- 少なくとも１つの乳化剤（４、７）により封入されている少なくとも前記第１試薬（Ａ）及び前記ガス前駆体（３）を含む液滴（１）を外部溶液（２）中に含むエマルション中に、前記試薬が初めに含まれる、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記試薬（Ａ、Ｂ）が初めにマイクロチューブ内に入れられ、ガス前駆体（３）の少なくとも１つの液滴により分離され、
前記ガス前駆体の少なくとも１つの液滴が前記活性化工程の間に気化される、請求項１に記載の方法。 - １〜１０００マイクロ秒の照射時間及び８MPa（メガパスカル）未満の圧力を与えるような強さを有する超音波ビームにより気化することができる少なくとも１つの液状ガス前駆体隔壁（３）により分離された別個の相中に少なくとも第１及び第２試薬（Ａ、Ｂ）を含む液体混合物を形成している、溶液であって、前記ガス前駆体隔壁が気化することにより、前記第１及び第２試薬が互いに接触し、反応するものである、溶液。
- 前記第１及び第２試薬がマイクロチューブ（４１）中に入れられ、ガス前駆体（３）の少なくとも１つの液滴により分離されている、請求項５に記載の溶液。
- 少なくとも１つの乳化剤により封入されている少なくとも前記第１試薬（Ａ）及び前記ガス前駆体（３）を含む液滴（１）を外部溶液（２）中に含むエマルション中に、前記第１及び第２試薬が含まれる、請求項５に記載の溶液。
- 前記液滴（１）が、第１の外部乳化剤膜（４）を含み、前記第１試薬（Ａ）を含む第１の一次液滴（６）と、前記第２試薬（Ｂ）を含む第２の一次液滴（６）とを含有し、
前記第１及び第２の一次液滴がそれぞれ第２の乳化剤膜（７）に封入され、前記ガス前駆体（３）中のエマルション中に存在する、請求項７に記載の溶液。 - 前記液滴（１）が液滴の第１及び第２グループ中に分布しており、前記第１グループの液滴（１）は前記第１試薬（Ａ）を含み、前記第２グループの液滴（１）は前記第２試薬（Ｂ）を含む、請求項７に記載の溶液。
- 前記液滴（１）が第１の外部乳化剤膜（４）を含み、前記ガス前駆体（３）中のエマルション中の一次液滴（６）を含有し、
前記一次液滴が、第２の乳化剤膜（７）に封入され、前記第１試薬（Ａ）又は前記第２試薬（Ｂ）のいずれかを含む、請求項９に記載の溶液。 - 前記第２試薬（Ｂ）が外部溶液（２）中に含まれる、請求項７に記載の溶液。
- - 超音波により気化することができる少なくとも１つの液状ガス前駆体隔壁（３）により分離された別個の相中に、少なくとも第１及び第２試薬（Ａ、Ｂ）を含む液体混合物を形成している、超音波により活性化することができる溶液を含む少なくとも１つのマイクロチューブであって、前記ガス前駆体隔壁が気化することにより、前記第１及び第２試薬が互いに接触し、反応するものであり、前記液状ガス前駆体隔壁が少なくとも１つの液状ガス前駆体（３）の液滴を含む、マイクロチューブと、
- 前記ガス前駆体を気化し、これにより前記第１及び第２試薬（Ａ、Ｂ）を互いに反応させるための、前記ガス前駆体（３）の液滴に向かって超音波を放射するのに適した少なくとも１つの音響トランスデューサ（４２）と、
を含む、請求項４に記載の方法を行うためのデバイス。
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