EP2776512A1 - Verfahren zur herstellung von milchprotein-gelen, -hydrogelen, -hydrokolloiden und -superabsorbern (mp-gele) - Google Patents

Verfahren zur herstellung von milchprotein-gelen, -hydrogelen, -hydrokolloiden und -superabsorbern (mp-gele)

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Publication number
EP2776512A1
EP2776512A1 EP12799513.2A EP12799513A EP2776512A1 EP 2776512 A1 EP2776512 A1 EP 2776512A1 EP 12799513 A EP12799513 A EP 12799513A EP 2776512 A1 EP2776512 A1 EP 2776512A1
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EP
European Patent Office
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milk
protein
gel
treatment
hydrogels
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP12799513.2A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Anke Domaske
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QMILCH IP GmbH
Original Assignee
QMILCH IP GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by QMILCH IP GmbH filed Critical QMILCH IP GmbH
Publication of EP2776512A1 publication Critical patent/EP2776512A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C08L2205/14—Polymer mixtures characterised by other features containing polymeric additives characterised by shape
    • C08L2205/16—Fibres; Fibrils

Definitions

  • this hydrogel group also includes milk protein-containing gels, aqueous gels, hydrogels, hydrocolloids and superabsorbents.
  • a hydrogel is a water-containing but water-insoluble polymer whose molecules are chemically or physically linked to a three-dimensional network. Built-in hydrophilic polymer components swell them up in water with a considerable volume increase, but without losing their material cohesion.
  • Polymer-based hydrogels can also be crosslinked by covalent addition of bifunctional agents with the proteins, to form a three-dimensional matrix and thus form a corresponding gel.
  • HEMA 2-hydroxyethyl methacrylate
  • PEG and PEO poly (ethylene glycol) and poly (ethylene oxide), which are referred to as PEG and PEO
  • HEMA, PEG and PEO polymers are advantageous in the preparation of biomatrices because they are pH and temperature resistant.
  • BSA bovine serum albumin
  • U.S. Patent No. 5,514,379 Teaches the synthesis of biocompatible, biodegradable hydrogels using proteins or polysaccharides with crosslinking agents, such as polyvalent derivatives of polyethylene or polyalkylene glycol.
  • the crosslinking agents are selected from the group consisting of: Bishydroxysuccinimide ester of polyalkylene glycol ("PAG") diacid, bishydroxysulfosuccinimide ester of PAG diacid, PAG diacid bisimidate, PAG diacid bisimitazolide, PAG bisimide, PAG bishalide, PAG bischlorothiazide Diacid, bis (n-aminoalkyl) of PAG and bis (polyoxyalkylene bis or bisbenzoxazolide of PAG)
  • PAG Bishydroxysuccinimide ester of polyalkylene glycol
  • U.S. Patent 5,733,563 (Fortier) teaches the basic solution preparation of bioartificial hydrogels consisting of a three-dimensional cross-linked mixture of bifunctionalized polyethylene oxide with an albumin-type protein.
  • the bifunctionalized polyethylene oxide is preferably polyethylene glycol and the albumin type protein is selected from various sources such as BSA (bovine serum albumin), lactalbumin and ovalbumin.
  • BSA bovine serum albumin
  • lactalbumin lactalbumin
  • ovalbumin ovalbumin.
  • the patent includes a method of making the hydrogels, the description of the hydrogels, and various applications for the hydrogels.
  • hydrogels have led to their use in a number of ways, including as implant materials, contact lenses and wound dressings and as carriers for the controlled release of medications.
  • the buffer systems used (such as phosphate or borate buffers) allowed a controlled cross-linking reaction
  • the constant PH value inhibited the variations produced by different raw materials.
  • the crosslinking reactions inhibited which led to long reaction times and thus to an uneconomic production.
  • German Patent 0001280849 Bioartificial Gel Technologies Inc. teaches preparation and qualitative characterization of PEG-casein hydrogel formulations.
  • PEG belongs to the allergens.
  • PEG derivatives combine water and fats, and are used to cleanse or soothe the skin. Since they make the skin more permeable, active ingredients should be able to penetrate better.
  • many PEG derivatives contain carcinogenic impurities, and so in addition to the desired agents also substances such. cancerous preservatives up to allergy substances in our skin.
  • ethylene oxide is used, with water, onoethylenglyco!
  • Ethylene oxide is a very reactive substance and potentially carcinogenic. Also no industrial production is described. In addition, the premix must be kept warm for 24 hours before further processing takes place. This results in a process that is not economical. In addition, the hydrogels had weak mechanical properties.
  • British Patent 3639524 discloses a preparation of crosslinked hydrogel polymers using (1) N-vinyl-2-pyrrolidones, (2) alkyl methacrylates.
  • NMP N-vinyl-2-pyrrolidones
  • alkyl methacrylates In the synthesis of NMP, ⁇ -butyrolactone, previously comprised of formaldehyde and acetylene was generated catalytically via several intermediates, reacted with methylamine. NMP is considered toxic, hazardous to health and irritant. Again, the polymerization takes place over several hours, which excludes an economic result.
  • German patent (PCT / EP2002 / 000825) describes the preparation of synthetic hydrogels based on poly (meth) acrylic acids, poly (meth) acrylates, poly (meth) acrylamides, polyurethanes, polyvinylpyrrolidones, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetates or their copolymers and derivatives and mixtures thereof.
  • Hydrogels may be based on natural polymers, where the natural polymer may be selected from the group of polysaccharides such as optionally modified starch and starch derivatives, dextrins, agaroses, agargar, curdlan, alginic acid and alginates, Chitosans, polypeptides such as gelatin, pectins and pectinates, carageenans and celluloses and cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate and alkylcelluloses and mixtures thereof.
  • polysaccharides such as optionally modified starch and starch derivatives, dextrins, agaroses, agargar, curdlan, alginic acid and alginates, Chitosans, polypeptides such as gelatin, pectins and pectinates, carageenans and celluloses and cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate and
  • US Pat. No. 10 / 801,232 (Plochocka) describes the preparation of a hydrogel by means of a polymer and an extruder, maleic anhydride being mentioned as a substantial claim.
  • Maleic anhydride is obtained by partial oxidation of n-butane or the so-called “raffinate II” with the aid of a vanadium-phosphorus-oxide (VPO) catalyst.
  • VPO vanadium-phosphorus-oxide
  • Maleic acid is produced industrially from maleic anhydride; in turn, the anhydride is synthesized by catalytic oxidation of benzene or butane. Also used as crosslinked ethoxylated amines, amino alcohols, amides and imides. Imide groups are obtained by the reaction with ammonia. Amides are also chemical compounds that formally derive from ammonia. Ethoxylamines are reactions with ethyoxide. The ethoxylation is the addition of ethylene oxide (oxirane) to compounds such as alcohols, phenols, amines or carboxylic acids.
  • oxirane ethylene oxide
  • alkyl vinyl ethers Methyl vinyl ether, isobutyl vinyl ether, polyvinyl alcohol, olefin, ethylenes, butylenes, isobutylenes, and ethoxylated / propoxylated derivatives.
  • the polymer which is crosslinked in the extrusion process is an ester or an amide or imide. Milk proteins do not fall under any of these definitions.
  • Carboxyl modified superabsorbent proteinaceous hydrogel 0001263883 (damoong), involves preparation with glutaraldehyde. It is highly toxic to aquatic organisms and causes severe eye, nose, shark and lung irritation associated with headache, drowsiness and dizziness. In addition, a fish protein is preferably used. The industrial production is also not described. The curing overnight is industrially uneconomical. Despite these known processes, it has hitherto not been possible to give polymer hydrogels, from renewable raw materials (above all protein-based), a cost-effectiveness without the addition of acrylates and fossil raw materials, which are essential for industrial utilization. The use of acrylates and fossil raw materials should be largely avoided for health reasons, if possible.
  • the invention is based on the invention to avoid the disadvantages mentioned above and hydrogels, from renewable resources (preferably protein-based) and preferably without the addition of acrylates and fossil raw materials a necessary water or. To impart moisture resistance.
  • the invention is intended in particular to reduce the processing time and the use of chemicals and to produce the hydrogels preferably and largely from renewable or biodegradable raw materials. At the same time, water and energy consumption are to be reduced and productivity increased.
  • the present invention is directed to hydrogels prepared by a continuous or discontinuous process with a composition comprising destructured milk proteins, biodegradable thermoplastic polymers and plasticizers.
  • At least one protein obtained from milk or a protein produced by bacteria is optionally plasticized together with a plasticizer at temperatures between room temperature and preferably up to 140 ° C under mechanical stress.
  • the invention is based on the finding that the milk proteins and in particular casein and its derivatives can be plasticized and polymerized in this way. It is envisaged that the plasticizing takes place at temperatures preferably up to 140 ° C. For an even more gentle treatment, the protein is intensively mixed or kneaded together with a plasticizer and subjected to mechanical stress. The required plasticizing temperature is significantly reduced by the plasticizer.
  • the milk protein is preferably casein or lactalbumin or soy protein.
  • the milk-derived protein can be produced in situ by precipitation from milk.
  • the milk in mixture with rennet, other suitable enzymes or acid introduced directly as a flocculated mixture in the process or the pressed flocculated protein can be used wet.
  • a separately previously obtained, possibly purified, pure or mixed protein, i. a protein fraction from milk are used, e.g. dried as a powder.
  • the protein fraction can also be produced by ultrafiltration or by cell cultures.
  • the milk proteins for example, with additional salts such as sodium, and potassium can be modified in further processing steps, so that a casein arises.
  • the milk protein used according to the invention can be mixed with other proteins in a proportion of preferably up to 70% by weight, based on the milk protein.
  • other albumins such as ovalbumin and vegetable proteins, in particular lupine protein, soy protein or wheat proteins, in particular gluten come into question.
  • the mixture of solvent and proteins is heated, usually under pressure conditions and shear, to accelerate the crosslinking process.
  • Chemical or enzymatic agents can also be used to destructivate and crosslink the milk proteins, oxidize or derivatize, etherify, saponify, and esterify.
  • milk proteins are destructured by dissolving the milk proteins in water. Fully destructed milk proteins result when there are no clumps that affect polymerisation.
  • a plasticizer can be used in the present invention to destructivate the milk proteins and allow the milk proteins to flow, ie to produce thermoplastic milk proteins.
  • the same plasticizer or other plasticizer can be used to increase melt processability, or two separate plasticizers can be used.
  • the plasticizers can also improve the flexibility of the final products, believed to be due to the lowering of the glass transition temperature of the composition by the plasticizer.
  • the plasticizers are substantially compatible with the polymeric components of the present invention so that the plasticizers can effectively modify the properties of the composition.
  • the term "substantially compatible" means that the plasticizer, when heated to a temperature above the softening and / or melting temperature of the composition, is capable of forming a substantially homogeneous mixture with milk proteins.
  • the plasticizer is preferably water, which is used in an amount between 20 and 80% based on the weight of the protein, preferably in an amount of about 40 to 50 wt .-% of the protein content.
  • plasticizers in particular alcohols, polyalcohols, carbohydrates in aqueous solution and in particular aqueous polysaccharide solutions can be used.
  • plasticizers and associated weight fractions are preferably hydrogen bridge-forming, organic compounds without hydroxyl group, eg urea and derivatives, animal proteins, eg gelatin, vegetable proteins such as cotton, soybeans, and sunflower proteins, esters of producing acids, which are biodegradable, eg, citric acid, adipic acid, stearic acid, oleic acid-hydrocarbon based acids, eg ethylene acrylic acid, ethylene maleic acid, butadiene acrylic acid, butadienemalic acid, propylene acrylic acid, propylene maleic acid, sugar, eg maltose, lactose, sucrose, fructose, maltodextrin, glycerine, pentaerythritol and sugar alcohols , for example, malite, mannitol, sorbitol, xylitol, - polyols, eg hexanetriol, glycols and the like, and mixtures and polymers
  • plasticizers are nonlimiting examples of hydroxyl plasticizers. Important factors are the affinity to the proteins, the amount of protein and the molecular weight. Glycerine and sugar alcohols are among the most important plasticizers. Parts by weight of plasticizers are, for example, 5% -55%, but may also be in the range of 2% -75%. Any of alcohols, polyols, esters and polyesters may be used in proportions by weight, preferably up to 30% in the polymer blend.
  • Theological properties are the Theological properties, so that a good processing is possible. Strain-strain solidification is necessary to form a stable polymer structure.
  • the melting temperature is usually in a temperature range of 30 ° C to 190 ° C. Additional temperatures should be lowered with diluents and plasticizers.
  • the biodegradability of the hydrogels i. their decomposition by living things and their enzymes is an important property of MP gels.
  • thermoplastic polymer for this invention for example, and preferably, polyvinyl alcohol and copolymers, aliphatic amide and ester copolymers composed of monomers such as e.g. Dialcohols (1, 4-butanediol, 1, 3-propanediol, 1, 6-hexanediol, etc.) or ethylene and diethylene glycol, aliphatic polyester, (aliphatic esters are formed with aliphatic amides ⁇ or by other reactions such as lactic acid with diamines and Dicarbonsauredichloriden, diols with carboxylic acids, caprolactone and caprolactam, or ester prepolymers with diisocyanates, dicarboxylic acids, especially succinic, oxalic and adipic acid and their esters, hydroxycarboxylic acids, lactones, amino alcohols (eg, ethanolamine, propanolamine), cyclic lactams, - aminocarbox
  • monomers such as
  • Polybuylensuccinat / adipate copolymer polyalkylene; Polypentamethylsuccinate; Polyhexamethylsuccinate; Polyheptamethylsuccinate; Polyoctamethylsuccinate; Polyalkylene oxalates such as polyethylene oxalate and polybutylene oxalate polyalkylene succinate Copolymers such as polyethylene succinate / adipate copolymer and; Polyalkylene oxalate copolymers such as polybutylene oxalate / succinate copolymer and polybutylene oxalate / adipate copolymer; Polybutylene oxalate / succinate / adipate terpolymers; and mixtures thereof are non-limiting examples of aliphatic polyesters of dibasic acids / diols prepared, for example, from polymerizations of acids and alcohols or ring-opening reactions and suitable for the production of a polymeric hydro
  • biodegradable polymeric hydrogels are aliphatic / aromatic copolyesters. These are derived from dicarboxylic acids (and derivatives) such as malonic, succinic, glutaric, adipic, pimelic, azelaic, sebacic, fumaric, 2,2-dimethylglutaric, suberic, 1,3-cyclopentanedicarboxylic , 1,4-Cyclohexanedicarboxylic, 1,3-cyclohexanedicarboxylic, diglycol, itaconic, maleic, 2,5-norbornanedicarboxylic, 1,4-terephthalic, 1,3-terephthalic, 2,6-naphthoic acid -, 1, 5-naphthoic acid, ester-forming derivatives and mixtures thereof and diols, eg Ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, propylene glycol, diethylene glyco
  • Examples of such aliphatic / aromatic copolyesters include blends of poly (tetramethylene glutarate-co-terephthalate), poly (tetramethylene glutarate-co-terephthalate), poly (tetramethylene glutarate-co-terephthalate), poly (tetramethylene glutarate-co-terephthalate), poly (tetramethylene glutarate).
  • co-terephthalate-co-diglycolate poly (ethylene glutarate-co-terephthalate), polyitetramethylene adipate-co-terephthalate), an 85/15 blend of poly (tetramethylene succinate-co-terephthalate), poly (tetramethylene-co-ethylene-glutarate-co-terephthalate ), Poly (tetramethylene-co-ethylene-glutarate-co-terephthalate).
  • the processability of the protein mass can be modified by other materials to influence the physical and mechanical properties of the protein mass, but also of the final product.
  • Non-limiting examples include thermoplastic polymers, crystallization accelerators or inhibitors, odor masking agents, crosslinking agents, emulsifiers, salts, lubricants, surfactants, cyclodextrins, lubricants, other optical brighteners, antioxidants, processing aids, flame retardants, dyes, pigments, fillers, proteins and their alkali salts, waxes, Adhesive resins, extenders and mixtures thereof. These Excipients are bound to the protein matrix and influence their properties.
  • Salts can be added to the melt.
  • Non-limiting examples of salts include sodium chloride, potassium chloride, sodium sulfate, ammonium sulfate, and mixtures thereof.
  • Salts can affect the solubility of the protein in water, but also the mechanical properties. Salts can serve as binders between the protein molecules.
  • lubricants can affect the stability of the polymer. These can reduce the stickiness of the polymer and reduce the coefficient of friction.
  • Polyethylene would be a non-limiting example.
  • the physical properties of the polymer composition can be influenced by other proteins, including without limitation, vegetable proteins, such as sunflower protein or animal, such as gelatin.
  • vegetable proteins such as sunflower protein or animal, such as gelatin.
  • Water-soluble polysaccharides and water-soluble synthetic polymers, such as polyacrylic acids, can also affect the mechanical properties.
  • Monoglycerides and diglycerides and phosphatides, as well as other animal and vegetable fats can influence and promote the flow properties of the biopolymer.
  • Inorganic fillers are also among the possible additives and can be used as processing agents. Possible examples, without limiting the use, are oxides, silicates, carbonates, lime, clay, limestone and kieselguhr and inorganic salts. Stearate-based salts and rosin can be used to modify the protein mixture.
  • Amino acids the components of the proteins and peptides may be added to the polymeric hydrogel mass to enhance particular pleated sheet structures or mechanical properties.
  • glutamic acid, histidine, trytophan, etc. are mentioned as examples.
  • Carbohydrates and polysaccharides, as well as amyloses, oligosaccharides and chenodeoxycholic acids can be used as further auxiliaries and additives.
  • Salts, carboxylic acids, dicarboxylic acids and carbonates, as well as their anhydrides, salts and esters can also be used as additional crosslinkers. Hydroxyde, butyl ester, as well as aliphatic hydrocarbons are other ways to cross-link molecules and form macromolecules.
  • additives and auxiliaries such as lipophilic, hydrophobic, hydrophilic, hydroscopic additives, gloss modifiers and crosslinkers may be provided.
  • the additives and auxiliaries should overall not exceed a proportion by weight of preferably about 30% by weight, based on the protein.
  • lipophilic additives vegetable oils, alcohols, fats and can be chosen, which readily hydrophobicize the polymer composition during plasticizing.
  • waxes and greases can be used which add strength to the polymer composition. As waxes, carnauba wax, beeswax, candelilla wax and other naturally derived waxes are preferred.
  • the MP gel or bound can be further treated.
  • a hydrophilic or hydrophobic surface treatment can be added to adjust the surface energy and chemical nature of the fabric.
  • hydrophobic MP gels or the polymeric hydrogel mass can be treated with wetting agents to facilitate the absorption of aqueous liquids.
  • a bonded fabric may also be treated with a topical solution containing surfactants, pigments, lubricants, salt, enzymes, or other materials to further adjust the surface properties of the MP gel.
  • the MP hydrogels In order for the MP hydrogels to meet the increased requirements of improved properties for a particular purpose, they are prepared in previously known and described methods.
  • the polymer composition having the required viscosity is prepared by the continuous or discontinuous process known from the literature and the skilled person, preferably by mixing or extruding a premix with the addition of additives or mixing the polymer composition by metering in the raw materials and additives during mixing or extrusion ,
  • the preparation of P-gels can be prepared by known methods z. B. by extrusion process or mixer, kneader or injection molding machine.
  • the polymer composition corresponds to a polymer in which the materials are converted by heating in a plastic state and thus deformed.
  • the temperature exceeds the glass transition temperature of the protein, so that it passes from the amorphous to the rubbery plastic state.
  • this can be further processed directly, preferably to a hydrogel in the extrusion process.
  • the polymer composition may be further processed into a hydrogel immediately after exiting the die, or in at least one later processing step.
  • the polymer composition can also pass through a bath prior to curing, this procedure is not particularly preferred and usually not required.
  • the polymer composition may be subjected to a spray treatment after exiting the nozzle.
  • smoothing agents, waxes, lipophilic or crosslinking agents can be applied to the surface of the polymer composition.
  • crosslinkers those given above are preferred, ie generally different salt solutions, preferably calcium chloride solution, dialdehyde starch solution, or aqueous lactic acid.
  • the multi-constituent hydrogels of the present invention can be in many different configurations. Ingredient, like here By definition, by definition, the chemical species or material is used. Hydrogels can have a monocomponent or multicomponent configuration. Component as used herein is defined as a separate part of the MP gel that is in spatial relationship with another part of the MP gel. The MP gel obtained can in turn be applied to a matrix.
  • the advantages achieved by the invention include the fact that in the production of hydrogels of the invention, the reduction of harmful substances and environmentally harmful substances during the process and on the hydrogels itself is made possible.
  • the hydrogel is biodegradable.
  • MP gels are attributed to firming structural changes (textural structure) during plasticization.
  • the MP gels are preferably made by an extrusion process to allow the highest possible productivity. All methods of preparation of hydrogels described in the art and in the literature are possible without exception. Essential to the invention is the preparation of a homogeneously plasticized polymer, preferably a biogenic biopolymer, which is preferably biodegradable. Unfortunately, no hydrogels have been developed on this basis to date that are water resistant and sufficiently resistant. Preferably, the use of petroleum-based raw materials and / or organic solvents, especially in hydrogels for wound dressings, baby products and cosmetics, to name just a few examples, should be reduced or even ruled out.
  • hydrogels which are preferably made from renewable raw materials, with a proportion of milk proteins and with properties such as water resistance, sufficient mechanical properties, such as tensile strength, tensile strength, antibacterial and biodegradable, and the possibility exists, by changing the raw material additions correspond Purpose of use, to influence the properties of the MP gels.
  • the MP gels prepared by the process according to the invention and their Sheets can be used in a variety of applications and may be wholly or partially sheeted; preferred examples include, without limitation, drug delivery devices that could be used for systemic, intratumoral, subcutaneous, topical, transdermal, and rectal applications; Wound dressings or artificial skin; solid, humidified reaction media for diagnostic kits for use in basic research (PCR, RT-PCR, in situ hybridization, in situ labeling with antibodies or other markers such as peptides, DNA or RNA probes, drugs or hormones, etc.) etc.; Transport media for cells, tissues, organs, eggs, organisms, etc .; Tissue culture media, with or without drugs, for basic research or commercial and therapeutic applications; Electrode materials (with or without enzymes); lontophoresemembranen; protective moistened media for tissue sections (such as replacement coverslips for microscope slides); and matrices for the immobilization of enzymes or proteins for in vivo, in vitro or ex vivo use as therapeutic agents,
  • Example 1 Preparation of a milk protein polymer mass.
  • the extrusion takes place with a twin-screw extruder type 30 E of the company. Collin with a diameter of 30 mm.
  • the MP gel is produced by extrusion technology.
  • Heating takes place via 4 cylinder heating zones with the following temperature sequence 65 ° C, 74 ° C, 75 ° C, 60 ° C: Temperature 65 74 74 74 75 60 r
  • the casein powder is added via a vibrating trough.
  • a hose pump is used to add water.
  • the additives are added.
  • the polymer composition is processed to a hydrogel by an extrusion process.
  • the extrusion process and the processing of the polymer composition into a hydrogel are additionally illustrated by FIG.
  • a metering device 1 the raw materials are added to the extruder 2 and mixed the polymer composition. From there, it is fed through a nozzle 3 to a post-treatment 4.

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  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)

Abstract

Es wird ein Milchproteinhydrogel hergestellt, bei welchem wenigstens ein aus Milch gewonnenes, thermisch-plastifizierbares Protein mit einem Plastifizierungsmittel wie beispielsweise Wasser oder Glycerol bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und vorzugsweise bis 140 °C unter mechanischer Beanspruchung plastifiziert und anschließend durch einen kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Prozess zu Hydrogelen weiterverarbeitet wird.

Description

Verfahren zur Herstellung von Milchprotein-Gelen, -Hvdroqelen. -Hydrokolloiden und -
Superabsorbern (MP-Gele)
Verfahren zur Herstellung von polymeren Hydrogelen sind in der Literatur beschrieben und dem Fachmann bekannt. Im Rahmen der vorliegenden Anmeldung umfasst diese Hydrogelgruppe auch milchproteinhaltigen Gelen, wässrigen Gelen, Hydrogelen, Hydrokolloide und Superabsorber.
Ein Hydrogel ist ein Wasser enthaltendes, aber wasserunlösliches Polymer, dessen Moleküle chemisch oder physikalisch zu einem dreidimensionalen Netzwerk verknüpft sind. Durch eingebaute hydrophile Polymerkomponenten quellen sie in Wasser unter beträchtlicher Volumenzunahme auf, aber ohne ihren stofflichen Zusammenhalt zu verlieren.
Physische Wechselwirkungen zwischen den Polymeren oder die dreidimensionale Vernetzung dieser Polymere ermöglichen die Ausbildung eines Gels. Polymerbasierende Hydrogele können ebenfalls durch kovalente Addition von bifunktionellen Agentien mit den Proteinen, zu einer dreidimensionalen Matrix vernetzten und somit ein entsprechendes Gel ausbilden.
Bei der Herstellung von Hydrogelen und Superabsorbern wurde bisher 2- Hydroxyethylmethacrylat, welches als HEMA bezeichnet wird, Poly(ethylenglycol) und Poly(ethylenoxid), welches als PEG bzw. PEO bezeichnet werden, verwendet. HEMA-, PEG- und PEO-Polymere sind bei der Herstellung von Biomatrices vorteilhaft, da diese pH- und temperaturbeständig sind. E.M. D'urso und G. Fortier stellten Hydrogele her, die durch die Kombination von Rinderserumalbumin (BSA) mit PEG in alkalischer Lösung gebildet werden. Proteinmoleküle dienen als Verankerungspunkte und werden untereinander durch die Verwendung von bifunktionalisiertem PEG vernetzt.
Das U.S.-Patent Nr. 5,514,379 (Weissleder et al.) lehrt die Synthese von biokompatiblen, biologisch abbaubaren Hydrogelen unter Verwendung von Proteinen oder Polysacchariden mit Vernetzungsmitteln, wie polyvalenten Derivaten von Polyethylen oder Polyalkylenglycol. Spezieller werden die Vernetzungsmittel aus der folgenden Gruppe ausgewählt: Bishydroxysuccinimidester von Polyalkylenglycol („PAG")-Disäure, Bishydroxysulfosuccinimidester von PAG-Disäure, Bisimidat von PAG-Disäure, Bisimidazolid von PAG-Disäure, Bisimidazolid von PAG, Bishalogenid von PAG, Bischloranydrid von PAG-Disäure, Bis-(n-aminoalkyl) von PAG und Bis-(polyoxyalkylen- bis- oder bisbenzoxazolid von PAG). Die Reaktion zwischen dem Vernetzungsmittel und einem Protein, wie BSA, erfolgt in D SO-Lösung.
Das U.S.-Patent 5,733,563 (Fortier) erklärt die in basischer Lösung erfolgende Herstellung von bioartifiziellen Hydrogelen, bestehend aus einer dreidimensionalen vernetzten Mischung von bifunktionalisiertem Polyethylenoxid mit einem Protein vom Albumin-Typ. Das bifunktionalisierte Polyethylenoxid ist vorzugsweise Polyethylenglycol und das Protein vom Albumin-Typ wird aus verschiedenen Quellen, wie BSA (Rinderserumalbumin), Lactalbumin und Ovalbumin, ausgewählt. Das Patent umfasst ein Verfahren zur Herstellung der Hydrogele, die Beschreibung der Hydrogele und verschiedene Anwendungen für die Hydrogele.
Die physikalischen Eigenschaften von Hydrogelen haben zu deren Verwendung auf eine Anzahl von Weisen geführt, einschließlich als Implantatmaterialien , Kontaktlinsen und Wundverbänden und als Träger für die kontrollierte Freisetzung von Medikationen.
Bisher war die Herstellung der beschriebenen Verfahren unwirtschaftlich, da eine lange Reaktionszeit Voraussetzung war. Massenproduktionen waren somit ungeeignet.
Die verwendeten Puffersysteme (wie Phosphat- oder Boratpuffer), ermöglichten zwar eine kontrollierte Vernetzungsreaktion, der konstante PH- Wert hemmte jedoch die Variationen, die durch unterschiedliche Rohmaterialien zustande kommen. Zudem wurden die Vernetzungsreaktionen gehemmt, was zu langen Reaktionszeiten und somit zu einer unwirtschaftlichen Produktion führte.
Neuere Patentbeschreibungen versuchten schnellere und effizientere Verfahren zu beschreiben. Unter anderem lehrt das Deutsche Patent 0001280849 (Bioartificial Gel Technologies Inc.) eine Herstellung und qualitative Charakterisierung von PEG-Casein- Hydrogel-Formulierungen. Nachteil ist jedoch das PEG zu den Allergenen gehört. Zusätzlich verbinden PEG-Derivate Wasser und Fette, und werden zur Reinigung oder zum Aufweichen der Haut eingesetzt. Da sie die Haut durchlässiger machen, sollen Wirkstoffe besser eindringen können. Aber viele PEG-Derivate enthalten krebserregende Verunreinigungen, und so gelangen neben den erwünschten Wirkstoffen auch Stoffe wie z.B. krebsverdächtige Konservierungsmittel bis hin zum Allergiestoffen in unsere Haut. Zur Herstellung von PEG und PEG-Derivaten wird Ethylenoxid eingesetzt, wobei Wasser, onoethylenglyco! oder Diethylenglycol als Startmolekül verwendet werden können. Nach Erreichen der gewünschten Molekülmasse wird die Reaktion durch Zusatz einer Säure (z. B. Milchsäure) abgebrochen. Ethylenoxid ist ein sehr reaktiver Stoff und potentiell krebserregend. Auch wird keine industrielle Herstellung beschrieben. Zudem muss die Vormischung 24 h warmgehalten werden, bevor es zu einer weiteren Verarbeitung kommt. Hieraus resultiert ein Verfahren, dass nicht wirtschaftlich ist. Zudem wiesen die Hydrogele schwache mechanische Eigenschaften auf.
Das Britische Patent 3639524 (Howes) stellt eine Herstellung von vernetzten Hydrogelpolymeren mit Hilfe von (1 ) N-vinyl-2-pyrrolidone, (2) alkyl methacrylate dar. Bei der Synthese von NMP wird γ-Butyrolacton, das zuvor aus Formaldehyd und Acetylen über mehrere Zwischenstufen katalytisch erzeugt wurde, mit Methylamin umgesetzt. NMP gilt als giftig, gesundheitsgefährdend und reizend. Auch hier findet die Polymerisation über mehrere Stunden statt, welches ein wirtschaftliches Ergebnis ausschließt.
Das Deutsche Patent (PCT/EP2002/000825) beschreibt die Herstellung von synthetischen Hydrogelen auf Basis von Poly (meth) acrylsäuren, Poly {meth) acrylaten, Poly (meth) acrylamiden, Polyurethanen, Polyvinylpyrrolidonen, Polyvinylalko holen, Polyvinylacetaten oder deren Copolymeren und Derivaten sowie Mischungen hiervon. Hydrogele können auf natürlicher Polymeren basieren , wobei das natürliche Polymer ausgewählt sein kann aus der Gruppe von Polysacchariden wie gegebenenfalls modifizierte Stärke und Stärkederivaten, Dextrinen, Agarosen, AgarAgar, Curdlan, Alginsäure und Alginaten, Chitosanen, Polypeptiden wie Gelatine, Pektinen und Pektinaten, Carageenanen sowie Cellulosen und Cellulosederivaten wie Carboxymethylcellulose, Cellulose acetat, Celluloseacetatb Butyrat und Alkylcellulosen sowie deren Mischungen. Jedoch sind keine proteinbasierten Hydrogele erwähnt. Methacrylsäuren werden industriell aus der Erdölsynthese gewonnen.
Das US Patent 10/801 ,232 (Plochocka) beschreibt die Herstellung eines Hydrogels mittels eines Polymer und einem Extruder, wobei Maleinsäureanhydrid als wesentlicher Patentanspruch genannt wurde. Maleinsäureanhydrid wird durch partielle Oxidation von n- Butan bzw. des sogenannten„Raffinat II" mit Hilfe eines Vanadium-Phosphor-Oxid-(VPO- )Katalysators gewonnen. [4] Das „Raffinat II" ist ein Teil der beim Steamcracken entstehenden C4-Fraktion und besteht im wesentlichen aus den isomeren n-Butenen und n-Butan. Es ist somit wieder ein Erdölprodukt. Zudem ist es auch gesundheitsgefährdend und reizend. Maleinsäure wird großtechnisch aus Maleinsäureanhydrid hergestellt; das Anhydrid wiederum wird durch katalytische Oxidation von Benzol oder Butan synthetisiert. Zudem werden als Vernetzter Ethoxylated Amine, Aminoalkohole, Amide und Imide verwendet. Imidgruppen werden durch die Reaktion mit Ammoniak gewonnen. Amide sind ebenfalls chemische Verbindungen, die sich formal von Ammoniak ableiten. Ethoxylamine sind Reaktionen mit Ethyloxid. Die Ethoxylierung ist die Anlagerung von Ethylenoxid (Oxiran) an Verbindungen wie beispielsweise Alkohole, Phenole, Amine oder Carbonsäuren. Zusätzlich werden ebenfalls Analkylvinylether; Methylvinylether, Isobutylvinylether, Polyvenylalkohol, Olefin, Ethylene, Butylenes, Isobutylene und Ethoxylated/Propoxylatedderivatives aufgeführt. Zusätzlich wird beschrieben, dass das Polymer, welches in dem Extrusionsprozess vernetzt wird, ein Ester oder ein Amid oder Imid ist. Milchproteine fallen unter keiner dieser Definitionen.
Carboxyl modifiziertes superabsorbierendes proteinhaltiges Hydrogel, 0001263883 (Damodaran), beinhaltet die Herstellung mit Glutaraldehyd. Es ist vor allem für Wasserorganismen stark giftig und verursacht schwerwiegende Augen-, Nasen-, Haisund Lungenreizungen, die mit Kopfschmerzen, Benommenheit und Schwindel einhergehen. Zusätzlich wird vorzugsweise ein Fischprotein verwendet. Die industrielle Herstellung wird ebenfalls nicht beschrieben. Die Aushärtung über Nacht ist industriell unwirtschaftlich. Trotz dieser bekannten Verfahren war es bisher nicht möglich, polymeren Hydrogelen, aus nachwachsenden Rohstoffen (vor allem proteinbasierend) ohne den Zusatz von Acrylaten und fossilen Rohstoffen eine Wirtschaftlichkeit zu verleihen, die für eine industrielle Verwertbarkeit vorrausetzend sind. Die Verwendung von Acrylaten und fossilen Rohstoffen sollte aus gesundheitlichen Gründen, wenn möglich weitgehend vermieden werden.
Der Erfindung liegt die A u f g a b e zugrunde, die vorstehend genannten Nachteile zu vermeiden und Hydrogelen, aus nachwachsenden Rohstoffen (vorzugsweise proteinbasierend) und vorzugsweise ohne den Zusatz von Acrylaten und fossilen Rohstoffen eine notwendige Wasser-bzw. Feuchtigkeitsbeständigkeit zu verleihen.
Die Erfindung soll dabei insbesondere, die Verarbeitungszeit und den Chemikalieneinsatz herabzusetzen und die Hydrogele vorzugsweise und weitestgehend aus nachwachsenden oder biologisch abbaubaren Rohstoffen herzustellen. Zugleich soll der Wasser- und Energieverbrauch gesenkt und die Produktivität gesteigert werden.
Die Aufgabe wird durch ein Verfahren nach den Ansprüchen gelöst.
Die vorliegende Erfindung ist auf Hydrogele ausgerichtet, die durch einen kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Prozess mit einer Zusammensetzung hergestellt werden, die destrukturierte Milchproteine, biologisch abbaubare thermoplastische Polymere und Weichmacher aufweist.
Dabei wird wenigstens ein aus Milch gewonnenes Protein oder ein durch Bakterien erzeugtes Protein optional gemeinsam mit einem Plastifizierungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und vorzugsweise bis 140 °C unter mechanischer Beanspruchung plastifiziert.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass die Milchproteine und insbesondere Casein und deren Derivate plastifiziert und auf diese Weise im polymerisiert werden können. Es ist vorgesehen, dass das Plastifizieren bei Temperaturen vorzugsweise bis 140 °C stattfindet. Für eine noch schonendere Behandlung wird das Protein gemeinsam mit einem Plastifizierungsmittel intensiv gemischt bzw. geknetet und dabei mechanisch beansprucht. Die dabei erforderliche Plastifizierungstemperatur wird durch das Plastifizierungsmittel deutlich gesenkt.
Bei dem Milchprotein handelt es sich vorzugsweise um Casein oder Lactalbumin oder Sojaprotein.
Das aus Milch gewonnene Protein kann durch Ausfällen aus Milch in situ hergestellt werden. Hierfür kann gemäß einer ersten Verfahrensführung die Milch im Gemisch mit Lab, anderen geeigneten Enzymen oder Säure unmittelbar als ausgeflocktes Gemisch in das Verfahren eingeführt oder das abgepresste ausgeflockte Eiweiß kann feucht verwendet werden. Gemäß einer anderen möglichen Verfahrensführung kann ein separat zuvor gewonnenes, ggf. aufbereitetes reines oder gemischtes Protein, d.h. eine Eiweißfraktion aus Milch eingesetzt werden, z.B. getrocknet als Pulver.
Die Eiweißfraktion kann auch durch Ultrafiltrieren oder durch Zellkulturen hergestellt werden. Zudem können die Milchproteine beispielsweise mit zusätzlichen Salzen wie Natrium, und Kalium in weiteren Verarbeitungsschritten modifiziert werden, so dass ein Casein entsteht.
Das erfindungsgemäß verwendete Milchprotein kann mit anderen Eiweißen in einem Anteil vorzugsweise bis 70 Gew.-% bezogen auf das Milchprotein vermischt werden. Hierfür kommen beispielsweise anderen Albumine, wie Ovalbumin und pflanzliche Eiweiße, insbesondere Lupinenprotein, Sojaprotein oder Weizenproteine, insbesondere Gluten in Frage.
Die Mischung aus Lösungsmittel und Proteine wird erwärmt, in der Regel unter Druckbedingungen und Scherung, um den Vernetzungsprozess zu beschleunigen. Chemische oder enzymatische Mittel können ebenfalls verwendet werden, um die Milchproteine zu destrukturieren und zu vernetzen, zu oxidieren oder zu derivatisieren, verethern, verseifen und verestern. Gewöhnlich werden Milchproteine durch Auflösen der Milchproteine in Wasser destrukturiert. Vollständig destrukturierte Milchproteine resultieren, wenn keine Klumpen vorhanden sind, die das Polymerisieren beeinflussen. Ein Weichmacher kann in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um die Milchproteine zu destrukturieren und zu ermöglichen, dass die Milchproteine fließen, d. h. thermoplastische Milchproteine zu erzeugen. Derselbe Weichmacher oder andere Weichmacher können verwendet werden, um die Schmelzverarbeitbarkeit zu erhöhen, oder es können zwei getrennte Weichmacher verwendet werden. Die Weichmacher können auch die Flexibilität der Endprodukte verbessern, wobei angenommen wird, dass dies auf der Senkung der Glasumwandlungstemperatur der Zusammensetzung durch den Weichmacher beruht. Die Weichmacher sind im Wesentlichen mit den polymeren Bestandteilen der vorliegenden Erfindung kompatibel, so dass die Weichmacher die Eigenschaften der Zusammensetzung wirksam modifizieren können. Wie hier verwendet, bedeutet der Ausdruck "im Wesentlichen kompatibel", dass der Weichmacher bei Erwärmung auf eine Temperatur über der Erweichungs- und/oder der Schmelztemperatur der Zusammensetzung in der Lage ist, eine im Wesentlichen homogene Mischung mit Milchproteinen zu bilden.
Das Plastifizierungsmittel ist bevorzugt Wasser, das in einem Anteil zwischen 20 und 80 % bezogen auf das Gewicht des Proteins, vorzugsweise in einem Anteil von etwa 40 bis 50 Gew.-% des Proteingehalts eingesetzt wird.
Anstelle des Wassers oder im Gemisch mit diesem können andere Plastifizierungsmittel, insbesondere Alkohole, Polyalkohole, Kohlehydrate in wässriger Lösung und insbesondere wässrige Polysaccharidlösungen eingesetzt werden.
Im Einzelnen sind folgende Plastifizierungsmittel und zugehörige Gewichtsanteile bevorzug -wasserstoffbrückenbildende, organische Verbindungen ohne Hydroxylgruppe, z.B. Harnstoff -und derivate, - tierische Proteine, z.B. Gelantine, - pflanzliche Proteine wie z.B. Baumwolle, -Sojabohnen,- und Sonnenblumenproteine, - Ester von erzeugenden Säuren, die biologisch abbaubar sind, z.B. Citronensäure, Adipinsäure, Stearinsäure, Ölsäure.-kohlenwasserstoffbasierende Säuren, z.B. Ethylenacrylsäure, Ethylenmaleinsäure, Butadienacrylsäure, Butadienmaleinsäure, Propylenacrylsäure, Propylenmaleinsäure, -Zucker, z.B. Maltose, Lactose, Saccharose, Fructose, Maltodextrose, Glycerin, Pentaerythrit und Zuckeralkohole, z.B. Malit, Mannit, Sorbit, Xylit, - Polyole, z.B. Hexantriol, Glycole und dergleichen, auch Mischungen und Polymere, - Zuckeranhydride, z.B. Sorbitan, - Ester, wie z.B. Glycerinacetat,{ mono,- di,-triacetat ) Dimethyl- und Diethylsuccinat und verwandte Ester, Glycerinpropionate,(mono,-di,- tripropionate) Butanoate, Stearate, Phthalatester. Dies sind nichteinschränkende Beispiele für Hydroxylweichmacher. Wichtige Einfiussfaktoren sind die Affinität zu den Proteinen, die Proteinmenge und Molekulargewicht. Glycerin und Zuckeralkohole gehören zu den wichtigsten Weichmachern. Gewichtsanteile von Weichmachern sind z.B. 5% - 55%, können sich aber auch im Bereich von 2% - 75% bewegen. Beliebige Alkohole, Polyole, Ester und Polyester können in Gewichtsanteilen vorzugsweise bis 30% in der Polymermischung verwendet werden.
Von besonderer Bedeutung für die MP- Gelmischung sind die Theologischen Eigenschaften, damit eine gute Verarbeitung möglich ist. Die Verfestigung unter Dehnfluss ist notwendig, um eine stabile Polymerstruktur zu bilden. Die Schmelztemperatur liegt meist in einem Temperaturbereich von 30°C bis 190°C. Darüber hinaus liegende Temperaturen sollten mit Verdünnungsmitteln und Weichmachern gesenkt werden.
Die biologische Abbaubarkeit der Hydrogele, d.h. ihre Zersetzung durch Lebewesen und deren Enzyme, ist eine bedeutende Eigenschaft der MP- Gele.
Als biologisch abbaubares thermoplastisches Polymer für diese Erfindung sind beispielsweise und bevorzugt geeignet : Polyvinylalkohol und -copolymere, aliphatische Amid-und Estercopolymere , die aus Monomeren wie z.B. Dialkoholen ( 1 ,4-Butandiol, 1 ,3- Propandiol, 1 ,6-Hexandiol usw. ) oder Ethylen -und Diethylenglykol, Aliphatische Polyesteramide, ( aliphatischen Ester werden mit aliphatischen Amiden gebildet } oder durch andere Umsetzungen wie z.B. Milchsäure mit Diaminen und Dicarbonsauredichloriden, Diolen mit Carbonsäuren, Caprolacton und Caprolactam, oder Estervorpolymere mit Diisocyanate, Dicarbonsäuren, besonders Bernsteinsäure, Oxalsäure und Adipinsäure und deren Ester, Hydroxycarbonsäuren, Lactonen, Aminoalkoholen (z.B.Ethanolamin, Propanolamin ),cyclischen Lactamen,- Aminocarbonsäuren (z.B.Aminocapronsäure ), Dicarbonsäuren und Diaminen { z.B. Salzmischungen von Dicarbonsäuren) und Mischungen davon. Polyester wie z.B. Oligoester können auch verwendet werden.
Polybuylensuccinat/-adipat-Copolymer; Polyalkylensuccinate; Polypentamethylsuccinate; Polyhexamethylsuccinate; Polyheptamethylsuccinate; Polyoctamethylsuccinate; Polyalkylenoxalate wie Polyethylenoxalat und PolybutylenoxalatPolyalkylensuccinat- Copolymere wie Polyethylensuccinat/-adipat-Copolymer und; Polyalkylenoxalat- Copolymere wie Polybutylenoxalat/-succinat-Copolymer und Polybutylenoxalat/-adipat- Copolymer; Polybutylenoxalat/-succinat/-adipat-Terpolymere; und Mischungen davon sind nichteinschränkende Beispiele für aliphatischen Polyester von zweibasigen Säuren/Diolen, die z.B. aus Polymerisationen von Säuren und Alkoholen oder Ringöffnungsreaktionen hergestellt werden und für die Produktion eines polymeren Hydrogels geeignet sind.
Eine weitere Möglichkeit des Einsatzes bei der Herstellung von biologisch abbaubaren polymeren Hydrogelen haben aliphatische/aromatische Copolyester. Diese werden aus Dicarbonsäuren (-und Derivaten )wie Malon-, Bernstein-, Glutar-, Adipin-, Pimelin-, Azelain-, Sebacin-, Fumar-, 2,2-Dimethylglutar-, Suberin-, 1 ,3-Cyclopentandicarbon-, 1 ,4- Cyclohexandicarbon-, 1 ,3-Cyclohexandicarbon-, Diglycol-, Itacon-, Malein-, 2,5- Norbornandicarbon-, 1 ,4-Terephthal-, 1 ,3-Terephthal-, 2,6-Naphthoe-, 1 ,5- Naphthoesäure, esterbildende Derivate und Mischungen davon und Diolen, z.B. Ethylenglycol, Diethylenglycol, Triethylenglycol, Tetraethylenglycol, Propylenglycol, 1 ,3- Propandiol, 2,2-Dimethyl- 1 ,3 -propandiol, 1,3-Butandiol, 1 ,4-Butandiol, 1 ,5-Pentandiol, 1 ,6-Hexndiol, 2,2,4-Trimethyl-1 ,6-hexandiol, Thiodiethanol, 1 ,3-Cyclohexandimethanol, 1 ,4-Cyclohexandimethanol, 2,2,4,4-Tetramethyl- ,3-cyclobutandiol und Kombinationen davon, bei einer Kondensationsreaktion gebildet. Beispiele für solche aliphatischen/aromatischen Copolyester schließen Mischungen aus Poly(tetramethylenglutarat-co-terephthalat), Poly(tetramethylenglutarat-co-terephthalat), Poly(tetramethylenglutarat-co-terephthalat), Poly(tetramethylenglutarat-co-terephthalat), Poly(tetramethylenglutarat-co-terephthalat-co-diglycolat), Poly(ethylenglutarat-co- terephthalat), Polyitetramethylenadipatco-terephthalat), eine 85/15-Mischung von Poly(tetramethylensuccinat-co-terephthalat), Poly(tetramethylen-co-ethylenglutarat-co- terephthalat), Poly(tetramethylen-co-ethylenglutaratco-terephthalat) ein.
Die Verarbeitbarkeit der Proteinmasse kann durch weitere Materialien modifiziert werden, um die physikalischen und mechanischen Eigenschaften der Proteinmasse, aber auch die des Endproduktes zu beeinflussen. Nichteinschränkende Beispiele schließen thermoplastische Polymere, Kristallisationsbeschleuniger oder-hemmer, Geruchsmaskierungsmittel, Vernetzungsmittel, Emulgatoren, Salze, Gleitmittel, Tenside, Cyclodextrine, Schmiermittel, andere optische Aufheller, Antioxidationsmittel, Verarbeitungshilfsmittel, Flammenhemmstoffe, Farbstoffe, Pigmente, Füllstoffe, Proteine und ihre Alkalisalze, Wachse, Klebeharze, Streckmittel und Mischungen davon ein. Diese Hilfsstoffe werden an die Proteinmatrix gebunden und beeinflussen diese in ihren Eigenschaften.
Der Schmelze können Salze hinzugefügt werden. Nichteinschränkende Beispiele für Salze schließen Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumsulfat, Ammoniumsulfat und Mischungen davon ein. Salze können die Löslichkeit des Proteins in Wasser beeinflussen, aber auch die mechanischen Eigenschaften. Salze können als Bindemittel zwischen den Proteinmolekülen dienen.
Gleitmittel hingegen können die Stabilität des Polymers beeinflussen. Diese können die Klebrigkeit des Polymers herabsetzen und den Reibungskoeffizienten verringern. Polyethylen wäre ein nichteinschränkendes Beispiel.
Die physikalischen Eigenschaften der Polymermasse können durch weitere Proteine beeinflusst werden, diese umfassen ohne Einschränkung pflanzliche Proteine, wie Sonnenblumenprotein oder tierische, wie Gelantine. Wasserlösliche Polysaccharide und wasserlösliche synthetische Polymere, wie Polyacrylsäuren, können die mechanischen Eigenschaften ebenfalls beeinflussen.
Monoglyceride und Diglyceride und Phosphatide, sowie andere tierische und pflanzliche Fette können die Fließeigenschaften des Biopolymers beeinflussen und begünstigen.
Anorganische Füllstoffe gehören ebenfalls zu den möglich Zusatzstoffen und können als Verarbeitungsmittel Verwendung finden. Mögliche Beispiele, ohne den Einsatz zu beschränken, sind Oxide, Silikate, Carbonate, Kalk, Ton, Kalkstein und Kieselgur und anorganische Salze. Stearatbasierende Salze und Kolophonium können zur Modifizierung der Proteinmischung eingesetzt werden.
Aminosäuren, die Bestandteile der Proteine und Peptide können der polymeren Hydrogelmasse hinzugegeben werden, um besondere Faltblattstrukturen oder mechanische Eigenschaften zu verstärken. Ohne Einschränkung werden als Beispiele Glutaminsäure, Histidin, Trytophan usw. genannt.
Kohlenhydrate und Polysaccharide, als auch Amylosen, Oligosaccharide und Chenodesoxycholsäuren können als weitere Hilfs- und Zusatzstoffe eingesetzt werden. Als zusätzliche Vernetzter können auch Salze, Carbonsäuren, Dicarbonsäuren und Carbonate, als auch deren Anhydride, Salze und Ester eingesetzt werden. Hydroxyde, Butylester, sowie aliphatische Kohlenwasserstoffe sind weitere Möglichkeiten, die Moleküle untereinander zu vernetzen und Makromoleküle zu bilden.
Der Zusatz weiterer Stoffe wird nicht ausgeschlossen. Speziell können Zusatz- und Hilfsstoffe, wie lipophile, hydrophobe, hydrophile hydroskopische Zusätze, Glanzgeber und Vernetzer vorgesehen sein. Die Zusatz- und Hilfsstoffe sollten insgesamt einen Gewichtsanteil von vorzugsweise ca. 30 Gew.-% bezogen auf das Protein nicht übersteigen. Als lipophile Zusätze können Pflanzenöle, Alkohole, Fette und gewählt werden, die die Polymermasse bereits während des Plastifizierens leicht hydrophobieren. Weiterhin können Wachse und Fette verwendet werden, die der Polymermasse zusätzlich Festigkeit verleihen. Ais Wachse werden Carnaubawachs, Bienenwachs, Candelillawachs und andere natürlich gewonnene Wachse bevorzugt.
Nach der Bildung der polymeren Hydrogels kann das MP-Gel oder der gebundene Stoff weiter behandelt werden. Eine hydrophile oder hydrophobe Oberflächenbehandlung kann hinzugefügt werden, um die Oberflächenenergie und die chemische Beschaffenheit des Stoffs einzustellen. Beispielsweise können hydrophobe MP-Gele oder die polymere Hydrogelmasse mit Benetzungsmitteln behandelt werden, um die Absorption von wässrigen Flüssigkeiten zu erleichtern. Ein gebundener Stoff kann auch mit einer topischen Lösung behandelt werden, die Tenside, Pigmente, Gleitmittel, Salz, Enzyme oder andere Materialien enthält, um die Oberflächeneigenschaften des MP-Gels weiter einzustellen.
Damit die MP- Hydrogele den erhöhten Anforderungen durch verbesserte Eigenschaften für einen bestimmten Zweck entsprechen, werden diese in bisher bekannten und beschriebenen Verfahren hergestellt. Dazu wird die Polymermasse mit der erforderlichen Viskosität nach dem aus der Literatur und dem Fachmann bekannten kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Verfahren hergestellt, vorzugsweise durch Mischen oder Extrudieren einer Vormischung unter Zusatz von Additiven oder das Anmischen der Polymermasse durch Zudosierung der Grundstoffe und Additive während des Mischens oder Extrudierens. Die Herstellung von P-Gelen kann nach bekannten Verfahren z. B. durch Extrusions- Verfahren oder Mischer, Kneter oder Spritzgußmaschine erfolgen.
Das Verfahren, bei dem Wasser als Lösungs- und Plastifizierungsmittel eingesetzt wird, verhindert jegliche arbeitsrechtliche, toxikologische -und zulassungsrechtliche Schwierigkeiten.
Aufgrund der Plastifizierung entspricht die Polymermasse einem Polymer, bei dem die Materialien durch Erwärmung in einen plastischen Zustand überführt und auf diese Weise verformt werden. Die Temperatur überschreitet dabei die Glasübergangstemperatur des Proteins, so dass dieses vom amorphen in den gummiartig plastischen Zustand übergeht.
Nach dem Austritt der Polymermasse z.B. aus dem Extruder kann diese unmittelbar weiter verarbeitet werden, vorzugsweise zu einen Hydrogel im Extrusions-Verfahren.
Die Polymermasse kann alternativ nach Austritt aus der Düse unmittelbar oder in wenigstens einem späteren Verarbeitungsschritt zu einem Hydrogel weiterverarbeitet werden.
In Weiterentwicklung der Erfindung kann die Polymermasse außerdem vor dem Aushärten ein Bad durchlaufen, wobei diese Verfahrensweise nicht besonders bevorzugt und in der Regel nicht erforderlich ist. Alternativ kann die Polymermasse nach dem Austritt aus der Düse einer Sprühbehandlung unterzogen werden. Hierbei können beispielweise Glättungsmittel, Wachse, Lipophile oder Vernetzer auf die Oberfläche der Polymermasse aufgebracht werden. Im Falle von Vemetzern sind die oben angegebenen bevorzugt, also allgemein verschiedene Salzlösungen, bevorzugt Calciumchloridlösung, Dialdehydstärkelösung, oder wässrige Milchsäure. Alternative einer Gasbehandlung oder einer Eisbehandlung oder einer Trockungs- und Anblasbehandlung oder einer lonenbehandlung oder einer UV- Behandlung oder einer Enzymbehandlung, sowie einer Renaturierung durch Salze oder Veresterung, Veretherung, Verseifung oder einer weiteren Vernetzung, sowie einem Nadelungs-und Wasserstrahlverfestigungsverfahren und dem Kaladrieren usw. unterzogen werden.
Die aus mehreren Bestandteilen bestehenden Hydrogele der vorliegenden Erfindung können in vielen verschiedenen Konfigurationen vorliegen. Bestandteil, wie hier verwendet, bedeutet definitionsgemäß die chemische Stoffspezies oder das Material. Hydrogele können eine Monokomponenten- oder Mehrkomponentenkonfiguration aufweisen. Komponente, wie hier verwendet, ist definiert als ein separater Teil des MP- Gels, der in einer räumlichen Beziehung zu einem anderen Teil des MP-Gels steht. Das erhaltene MP-Gel kann wiederum auf eine Matrix aufgebracht werden.
Die mit der Erfindung erzielten Vorteile bestehen unter anderem darin, dass bei der Herstellung von erfindungsgemäßen Hydrogelen die Reduzierung von gesundheitlich bedenklichen und umweltschädlichen Stoffen während des Verfahrens und an den Hydrogelen selbst ermöglicht wird. Zudem ist das Hydrogel biologisch abbaubar.
Außerdem können erhebliche Ressourcen an Energie, Wasser, Zeit und Manpower eingespart werden, was den Umweltschutz erhöht und die Wirtschaftlichkeit verbessert. Die besonders vorteilhaften Eigenschaften der MP-Gele werden auf festigende Strukturveränderungen (Textiärstruktur) während des Plastifizierens zurückgeführt.
Die MP-Gele werden bevorzugt mit einem Extrusions-Verfahren hergestellt, um eine höchstmögliche Produktivität zu ermöglichen. Alle dem Fachmann und aus der Literatur bekannten Herstellungsverfahren für beschriebene Hydrogele sind ohne Ausnahme möglich. Erfindungswesentlich ist die Herstellung eines homogen plastifizierten Polymers, vorzugsweise eines biogenen Biopolymers, welches vorzugsweise biologisch abbaubar ist. Leider konnten auf dieser Basis bis heute keine Hydrogele entwickelt werden, die wasserbeständig und hinreichend beständig sind. Bevorzugt soll die Verwendung erdölbasierender Rohstoffe und oder organischer Lösungsmittel, besonders bei Hydrogelen für Wundauflagen, Babyartikel und Kosmetik, um nur einige Beispiele zu nennen, reduziert oder sogar ausgeschlossen werden.
Die Herstellung von Hydrogelen , die vorzugsweise aus nachwachsenden Rohstoffen, mit einem Anteil von Milchproteinen hergestellt werden und mit Eigenschaften wie Wasserbeständigkeit, ausreichende mechanische Eigenschaften, wie Zugfestigkeit, Zerreißfestigkeit, antibakteriell und biologisch abbaubar sind, sowie die Möglichkeit besteht, durch Veränderung der Rohstoffzugaben entsprechen der Anforderungen des Verwendungszweckes, die Eigenschaften der MP-Gele zu beeinflussen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten MP-Gele und ihre Flächengebilde können in zahlreichen Anwendungsbereichen eingesetzt werden und ganz oder teilweise aus den Flächengebilden bestehen, bevorzugte Beispiele ohne Einschränkung sind Arzneimittelfreisetzungsvorrichtungen, die für systemische, intratumorale, subkutane, topische, transdermale und rektale Anwendungen verwendet werden könnten; Wundverbände oder künstliche Haut; feste befeuchtete Reaktionsmedien für diagnostische Kits für eine Verwendung bei der Grundlagenforschung (PCR, RT-PCR, in situ-Hybridisierung, in situ-Markierung mit Antikörpern oder anderen Markern, wie Peptiden, DNA- oder RNA-Sonden, Arzneimitteln oder Hormonen usw.) usw.; Transportmedien für Zellen, Gewebe, Organe, Eier, Organismen, usw.; Gewebekulturmedien, mit oder ohne Wirkstoffe, für die Grundlagenforschung oder kommerzielle und therapeutische Anwendungen; Elektrodenmaterialien (mit oder ohne Enzyme); lontophoresemembranen; schützende befeuchtete Medien für Gewebeschnitte (wie Ersatz-Deckgläschen für Mikroskop- Objektträger); und Matrices für die Immobilisierung von Enzymen oder Proteinen für eine in viva, in vitro- oder ex vivo-Verwendung als therapeutische Mittel, Bioreaktoren oder Biosensore; kosmezeutische Anwendungen, wie Haut-Hydratisierungsmittel oder Moisturizer/Feuchthaltemittel, sowie Kontaktlinsen, Windeln und Binden, Wasser- oder Exsudat-Absorptionsmittel in Wundverbänden, Arzneimittelfreisetzung, Implantate und Coatings.
Beispiele
Im Folgenden wird die Erfindung anhand eines Ausführungsbeispiels näher beschrieben. Das Ausführungsbeispiel dient allein illustrativen Zwecken und soll die Erfindung nicht beschränken. Der Fachmann kann anhand dieses Ausführungsbeispiels und mit Hilfe seines Fachwissens weitere Ausführungsmöglichkeiten durch Variation der Parameter auffinden.
Beispiel 1 : Herstellung einer Milchprotein Polymermasse. Die Extrusion erfolgt mit einem Zweischneckenextruder Typ 30 E der Fa. Dr. Collin mit einem Durchmesser von 30 mm. Die Herstellung des MP-Gels erfolgt durch Extrusionstechnik.
Die Heizung erfolgt über 4 Zylinderheizzonen mit folgendem Temperaturablauf 65 °C, 74 °C, 75 °C, 60°C: Temperatu 65 74 74 74 75 60 r
Funktion Materialzufuhr Wasserzufuh Plastifi- AusstoßKopf Düse r zierungszone zone
Heizzone I II II II III IV
Das Caseinpulver wird über eine Rüttelrinne aufgegeben. Über eine Schlauchpumpe erfolgt die Zugabe von Wasser. Durch weitere Dosierungseinrichtungen werden die Additive zugegeben. Die Polymermasse wird über ein Extrusion-Verfahren zu einem Hydrogel verarbeitet.
Der Extrusionsablauf und die Verarbeitung der Polymermasse zu einem Hydrogel werden zusätzlich durch Figur 1 verdeutlicht. Über eine Dosiereinrichtung 1 werden die Rohstoffe in den Extruder 2 zudosiert und die Polymermasse angemischt. Von dort aus wird sie durch eine Düse 3 einer Nachbehandlung 4 zugeführt.
Bezugszeichenliste
1 Dosiereinrichtung
2 Extruder
3 Düse
4 Nachbehandlung

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Milchprotein-Gelen, -Hydrogelen, -Hydrokolioiden und -Superabsorbern (MP-Gele), gebildet aus einem homogenen Polymer auf der Basis von aus Milch gewonnenen Proteinen, die unter Zuführung von Wärme und eines Plastifizierungsmittels plastifiziert werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Polymermasse mittels eines Extruders ausgegeben wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das aus Milch gewonnene Protein entweder durch Ausfällen aus Milch in situ hergestellt wird oder in Form eines zuvor separat gewonnenen und ggf. aufbereiteten Proteins oder einer Eiweißfraktion eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die aus Milch gewonnenen Proteine aus Bakterien gewonnen werden.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die aus Milch gewonnenen Proteine durch Gasbehandlung oder Filtration gewonnen werden.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die aus Milch gewonnenen Proteine Milchproteinderivate sind.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Herstellungsverfahren der Hydrogele oder Superabsorber kontinuierlich durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Herstellung des homogenen Polymers, bestehend aus makromolekularen Gelen und/oder - Lösungen durch einen kontinuierlichen oder diskontinuierlichen Prozess unter mechanischer Beanspruchung erfolgt, wobei die Polymermasse vorzugsweise im Mischer, Kneter, Spritzgußmaschine oder Extruder plastifiziert wird.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Plastifizierungsmittel ein Bestandteil der Makromoleküle ist.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die aus Milch gewonnenen Proteine, insbesondere Casein, Lactalbumin, oder Sojaeiweiß, aus Ziegenmilch, Schafsmilch, Kuhmilch oder Sojamilch gewonnen werden.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Plastifizierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe: Wasser, wässrige Kohlenhydratlösung und insbesondere wässrige Polysaccharide, Proteine, Alkohol, Polyalkohol, Fette, Säuren, Aminosäure, Peptide, Salze, Kationen, Enzyme oder Mischungen dieser Mittel, sowie deren Oxidation.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass dem zu plastifizierenden Ausgangsstoff weitere Zusatz- und Hilfsstoffe zugefügt werden, wahlweise durch Zumischen vor oder während des Plastifizierens
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das MP-Gel, im Wesentlichen wasserbeständig, elastisch, antibakteriell, biologisch abbaubar ist und gewebeähnliche mechanische Eigenschaften besitzt.
14. Verfahren zur Herstellung von MP-Gelen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens ein aus Milch gewonnenes Protein gemeinsam mit einem Plastifizierungsmittel unter mechanischer Beanspruchung plastifiziert und vorzugsweise durch eine Düse gepresst wird.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Plastifizieren bei Temperaturen bis 140°C durchgeführt wird.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das MP-Gel getrocknet und nachbehandelt wird, indem es vorzugsweise ein Bad durchläuft, einer Sprühbehandlung, einer Gasbehandlung, einer Eisbehandlung, einer Trockungs- und Anblasbehandlung, einer lonenbehandlung, einer UV-Behandlung, Infrarotbehandlung, einer Enzymbehandlung, einen Nadelungs und Wasserstrahlverfestigungsverfahren, sowie einer Renaturierung durch Salze oder Alkohole, Ester und Ether, Veresterung, Verseifung oder Veretherung einer weiteren Vernetzung oder Beschichtung , dem Kalandrieren usw. unterzogen wird.
17. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das MP-Gel durch chemische oder enzymatische Mittel destrukturiert, oxidiert oder derivatisiert wird.
18. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Polymere und Polyssaccharide funigizide, antibakterielle und antivirale Eigenschaften haben und/oder als Naturheilmittel gelten.
19. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Carbonsäuren, Dicarbonsäuren und Carbonate, sowie deren Salze, Ester, sowie Fettsäuren, vorzugsweise biologisch abbaubar, für die Mischung verwendet werden.
20. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass aliphatische Ester und alipathische Amidcopolymere, vorzugsweise biologisch abbaubar, für die Mischung verwendet werden.
21. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Gelmasse während oder nach dem Prozess durch chemische oder enzymatische Mittel destrukturiert, oxidiert, derivatisiert, verethert, verestert oder verseift wird.
22. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Aminosäuren für die Mischung eingesetzt werden.
23. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das MP-Gel mit Proteaseninhibitoren, insbesondere Enzymen, Tensiden, Säuren, Serptnen, Phenolischen Molekülen aus Pflanzen, oder Polysacchariden, versetzt oder nachbehandelt wird.
24. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet dass das Proteinausgangsmaterial von einer beliebigen Quelle stammt, insbesondere tierisch, pflanzlich oder mikrobiell ist.
25. MP-Gel, aufweisend ein thermisch-mechanisch plastifiziertes Milchprotein, insbesondere hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
26. Verwendung eines MP-Gels nach Anspruch 25 für die Anwendung auf Materialien ohne Einschränkung, insbesondere textile Flächengebilde, Matrices und Folien, z.B. Webwaren wie Geweben, Maschenwaren, Gewirken und Gestricken oder Textilverbundstoffen wie Filz und Vliesstoffen, aber auch als Matrix selbst oder Verbund mit anderen Materialien.
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