EP2758378A1 - Triazin-derivate als differenzierungsbeschleuniger - Google Patents

Triazin-derivate als differenzierungsbeschleuniger

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Publication number
EP2758378A1
EP2758378A1 EP12781252.7A EP12781252A EP2758378A1 EP 2758378 A1 EP2758378 A1 EP 2758378A1 EP 12781252 A EP12781252 A EP 12781252A EP 2758378 A1 EP2758378 A1 EP 2758378A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
triazin
amino
phenoxy
mmol
benzoic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP12781252.7A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Marko Mihovilovic
Michael SCHNÜRCH
Karlheinz Hilber
Xaver KÖNIG
Thomas Linder
Agnes MIKE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Technische Universitaet Wien
Original Assignee
Technische Universitaet Wien
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Technische Universitaet Wien filed Critical Technische Universitaet Wien
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0652—Cells of skeletal and connective tissues; Mesenchyme
    • C12N5/0657—Cardiomyocytes; Heart cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/44—One nitrogen atom with halogen atoms attached to the two other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms
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    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
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    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/48—Two nitrogen atoms
    • C07D251/50—Two nitrogen atoms with a halogen atom attached to the third ring carbon atom
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    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2501/00—Active agents used in cell culture processes, e.g. differentation
    • C12N2501/999—Small molecules not provided for elsewhere
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2506/00—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells
    • C12N2506/30—Differentiation of animal cells from one lineage to another; Differentiation of pluripotent cells from cancer cells, e.g. reversion of tumour cells

Definitions

  • the invention relates to the use of certain triazine derivatives for triggering the differentiation of mammalian cells to cardiomyocytes.
  • Cell differentiation is generally a process in which a less specialized cell transitions to a more specialized cell type.
  • cell differentiation is not only crucial for the development of a fetus but is also a common process in adults, for example, by sharing stem cells and forming completely differentiated daughter cells, i.a. in the repair of damaged tissue.
  • the initiation of differentiation of cells occurs through the influence of various factors that often bind to receptors on the cell surface.
  • Such pyrimidine or triazine-urea derivatives should have activity as kinase inhibitors.
  • These compounds can promote the differentiation of undifferentiated skeletal muscle progenitor cells and pluripotent stem cells into cardiomyocyte-like cells.
  • retinoic acid also retinoic acid, retinoic acid or retinoic acid, RA
  • RAR retinoic acid receptors
  • small molecules small molecules
  • Peterson et al. PloS ONE 3 (4), e1947 (2008), found in zebrafish model experiments that 3 - [(4,6-diphenoxy-1,3,5-triazin-2-yl) amino] benzoic acid (DTAB) has a significant impact on the formation of the anterior-posterior (AP) axis and organ development in embryos. It was concluded that this small molecule apparently binds to the RAR ⁇ and RARy receptors and activates the retinoic acid signaling pathway.
  • AP anterior-posterior
  • the object of the invention was to synthesize other triazines with advantageous effects on cell differentiation, in particular with increased cardiogenic action.
  • each X is independently -NR 4 - or -O-, wherein R 4 is selected from hydrogen and C 1-6 -alkyl;
  • R 1 is selected from hydroxy, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -alkoxy, carboxy, C 1-6 -alkoxycarbonyl, halogen, cyano, nitro, formyl, amino, C 1-6 -alkylamino and di-d-6- alkylamino, wherein each Ci e-alkyl or alkoxy is optionally further substituted with one or more substituents R 5 , wherein R 5 is selected from hydroxy, halogen, cyano and nitro;
  • n 0 to 5;
  • R 2 is selected from hydrogen, aryl, heteroaryl and C 1-6 -alkyl, where an aryl or heteroaryl radical is optionally further substituted by one or more substituents R 6 , where R 6 has the same options as Ri, and where optionally substituted with one or more substituents R 5 in a d-6-alkyl radical; and
  • R 3 is selected from hydrogen, halogen, NR 4 R 7 , OR 7 , SR 7 and R 7, where R 7 has the same options as R 2 ; by incubating the cells with one or more compounds of the formula (I),
  • the compound of formula (I) is not 3 - [(4,6-diphenoxy-1, 3,5-triazin-2-yl) amino] benzoic acid.
  • the inventors have surprisingly found in model experiments that many of these anilino / phenoxy-triazines are capable of promoting the differentiation of murine cells (P19 and C2C12 cells, respectively) into cardiomyocyte-like cells.
  • the positive results for derivatives of this compound were particularly surprising: very good differentiation promotion was found even with only slight modification of DTAB.
  • R 1 is selected from t-butyl, methoxy, hydroxymethyl, carboxy, methoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, cyano, formyl, nitro and chloro.
  • R 2 is selected from phenyl, ethyl and propyl.
  • R 3 is selected from hydrogen, chlorine, -NR 4 R 7, and R 7 wherein R 4 and R 7 are as previously defined.
  • R 4 is hydrogen.
  • R 5 is hydroxy.
  • R 6 is selected from t-butyl, methoxy, hydroxymethyl, carboxy, methoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, cyano, formyl, nitro and chloro.
  • R 7 is phenyl optionally substituted with one or two substituents R 6 , wherein R 6 is as previously defined.
  • each X is either -0- or -NH-. More preferably, both X are -O- and R 3 is NHR 7 , wherein R 7 is as previously defined.
  • the compound of the formula (I) is an anilinodiphenoxytnazine of the following formula (II) which is optionally substituted on one or more of the three phenyl groups by one or more substituents Ri, R 6 and / or R 7 , where Ri, R 6 and R 7 are as previously defined and n, m and o are each independently 0 to 5:
  • both X is preferably -NH-, and R 3 is hydrogen or chlorine.
  • the indices n, m and o, if present, are preferably each independently 0, 1 or 2.
  • the compound of the formula (I) is particularly preferably selected from the following compounds and mixtures thereof:
  • the compound of formula (I) is selected from the following compounds and mixtures thereof:
  • the compound of formula (I) is selected from the following compounds and mixtures thereof:
  • Ci-6-alkyl in the alkyl and alkoxy radicals herein is meant straight, branched or cyclic, saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon radicals having from 1 to 6 carbon atoms.
  • the remaining terms and abbreviations used in the examples are familiar to those skilled in the art.
  • Ph is phenyl
  • PE is petroleum ether
  • EtOAc is ethyl acetate
  • THF is tetrahydrofuran
  • DMSO is dimethyl sulfoxide
  • DIPEA is diisopropylethylamine
  • TLC is thin layer chromatography
  • MPLC is medium pressure liquid chromatography.
  • Cyanuric chloride (2,4,6-trichloro-1,3,5-triazine; 500 mg, 2.73 mmol) was heated in acetone (5 ml) to 50 ° C and added to a mixture of crushed ice and water (10 ml ) was added. To this was added dropwise p-anisidine (4-methoxyaniline, 673 mg, 5.47 mmol) dissolved in water / acetone (1: 1, 5 mL) with vigorous stirring. After stirring at 0 ° C for 2 h, the resulting colorless suspension was filtered, washed with cold water and dried in vacuo to give the title compound as colorless crystals (685 mg, 2.53 mmol, 93% of theory). ).
  • component (Ri) n PhOH was dissolved in an 8 ml sample in THF (0.4 ml) and 1.1 equivalents of diisopropylamine (DIPEA) added. This solution was cooled to -35 ° C and added dropwise to 1 equivalent of cyanuric chloride in THF (0.7 ml) with stirring. With another 0.4 ml of THF, residues of component (Ri) nPhOH were flushed into the reaction mixture. The mixture was then stirred at this temperature until complete conversion (or no significant change in conversion) was detected in the TLC.
  • DIPEA diisopropylamine
  • B1 To the mixture, CH 2 Cl 2 (10 ml) and water (10 ml) were added and shaken out, the back-extracted aqueous phase with CH 2 Cl 2 (2 x 15 ml). The combined organic phases were concentrated in vacuo. The further purification is specified for each individual case.
  • B2 The reaction mixture was taken up in EtOAc (15 mL) and washed with 1 N aqueous HCl (2 x 10 mL), saturated aqueous NaHCO 3 (10 mL), and brine (10 mL). The organic phase was concentrated in vacuo.
  • Reference Example 4 To the mixture, CH 2 Cl 2 (10 ml) and water (10 ml) were added and shaken out, the back-extracted aqueous phase with CH 2 Cl 2 (2 x 15 ml). The combined organic phases were concentrated in vacuo. The further purification is specified for each individual case.
  • B2 The reaction mixture was taken up in EtOAc (15 mL) and washed with 1 N aqueous
  • Step 1 cyanuric chloride (277 mg, 1.50 mmol), phenol (141 mg, 1.50 mmol), DIPEA (213 mg, 1.65 mmol); -35 ° C for 6 h.
  • Step 2 Phenol (141 mg, 1.50 mmol), DIPEA (310 mg, 2.40 mmol); 35 ° C for 46 h.
  • Step 3 Ethyl 4-aminobenzoate (285 mg, 1.73 mmol), DIPEA (291 mg, 2.25 mmol); 40 ° C for 42 h.
  • Step 1 cyanuric chloride (277 mg, 1.50 mmol), phenol (141 mg, 1.50 mmol), DIPEA (213 mg, 1.65 mmol); -35 ° C for 6 h.
  • Step 2 Phenol (141 mg, 1.50 mmol), DIPEA (310 mg, 2.40 mmol); 35 ° C for 46 h.
  • Step 3 Methyl 3-aminobenzoate (261 mg, 1.73 mmol), DIPEA (291 mg, 2.25 mmol); 35 ° C for 26 h.
  • Step 1 cyanuric chloride (277 mg, 1.50 mmol), phenol (141 mg, 1.50 mmol), DIPEA (213 mg, 1.65 mmol); -35 ° C for 6 h.
  • Step 2 4-chlorophenol (193 mg, 1.50 mmol), DIPEA (310 mg, 2.40 mmol); 35 ° C for 46 h.
  • Step 3 Methyl 3-aminobenzoate (261 mg, 1.73 mmol), DIPEA (291 mg, 2.25 mmol); 35 ° C for 26 h.
  • Step 1 cyanuric chloride (277 mg, 1.50 mmol), phenol (141 mg, 1.50 mmol), DIPEA (213 mg, 1.65 mmol); -35 ° C for 6 h.
  • Step 2 3-Chlorophenol (193 mg, 1.50 mmol), DIPEA (310 mg, 2.40 mmol); 35 ° C for 46 h.
  • Step 3 Methyl 3-aminobenzoate (261 mg, 1.73 mmol), DIPEA (291 mg, 2.25 mmol); 35 ° C for 26 h.
  • Step 1 cyanuric chloride (277 mg, 1.50 mmol), phenol (141 mg, 1.50 mmol), DIPEA (213 mg, 1.65 mmol); -35 ° C for 6 h.
  • Step 2 2-chlorophenol (193 mg, 1.50 mmol), DIPEA (310 mg, 2.40 mmol); 35 ° C for 46 h.
  • Step 3 Methyl 3-aminobenzoate (261 mg, 1.73 mmol), DIPEA (291 mg, 2.25 mmol); 35 ° C for 26 h.
  • Step 1 cyanuric chloride (277 mg, 1.50 mmol), phenol (141 mg, 1.50 mmol), DIPEA (213 mg, 1.65 mmol); -35 ° C for 6 h.
  • Step 2 4-t-butylphenol (225 mg, 1.50 mmol), DIPEA (310 mg, 2.40 mmol); 35 ° C for 46 h.
  • Step 3 Methyl 3-aminobenzoate (261 mg, 1.73 mmol), DIPEA (291 mg, 2.25 mmol); 35 ° C for 26 h.
  • Step 1 cyanuric chloride (277 mg, 1.50 mmol), phenol (141 mg, 1.50 mmol), DIPEA (213 mg, 1.65 mmol); -35 ° C for 7 h.
  • Step 2 4-Methoxyphenol (186 mg, 1.50 mmol), DIPEA (310 mg, 2.40 mmol); 35 ° C for 47 h.
  • Step 3 Methyl 3-aminobenzoate (261 mg, 1.73 mmol), DIPEA (291 mg, 2.25 mmol); 35 ° C for 23.5 h.
  • Step 1 cyanuric chloride (277 mg, 1.50 mmol), phenol (141 mg, 1.50 mmol), DIPEA (213 mg, 1.65 mmol); -35 ° C for 6 h.
  • Step 2 4-Hydroxybenzonitrile (179 mg, 1.50 mmol), DIPEA (310 mg, 2.40 mmol); 35 ° C for 46 h.
  • Step 3 Methyl 3-aminobenzoate (261 mg, 1.73 mmol), DIPEA (291 mg, 2.25 mmol); 35 ° C for 26 h.
  • Step 1 cyanuric chloride (277 mg, 1.50 mmol), phenol (141 mg, 1.50 mmol), DIPEA (213 mg, 1.65 mmol); -35 ° C for 6 h.
  • Step 2 3-nitrophenol (209 mg, 1.50 mmol), DIPEA (310 mg, 2.40 mmol); 40 ° C for 46 h.
  • Step 3 Methyl 3-aminobenzoate (261 mg, 1.73 mmol), DIPEA (291 mg, 2.25 mmol); 40 ° C for 24 h.
  • Step 1 Cyanuric chloride (277 mg, 1.50 mmol), phenol (141 mg, 1.50 mmol), DIPEA
  • Step 2 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (228 mg, 1.50 mmol), DIPEA (310 mg, 2.40 mmol); 40 ° C for 46 h.
  • Step 3 Methyl 3-aminobenzoate (261 mg, 1.73 mmol), DIPEA (291 mg, 2.25 mmol); 40 ° C for 24 h.
  • Step 1 Cyanuric chloride (277 mg, 1.50 mmol), 4-methoxyphenol (186 mg, 1.50 mmol), DIPEA (213 mg, 1.65 mmol); -35 ° C for 7 h.
  • Step 2 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (228 mg, 1.50 mmol), DIPEA (310 mg, 2.40 mmol); 40 ° C for 47 h.
  • Step 3 Methyl 3-aminobenzoate (261 mg, 1.73 mmol), DIPEA (291 mg, 2.25 mmol); 40 ° C for 23.5 h.
  • Step 1 Cyanuric chloride (277 mg, 1.50 mmol), 4-methoxyphenol (186 mg, 1.50 mmol), DIPEA (213 mg, 1.65 mmol); -35 ° C for 6 h.
  • Step 2 5-Bromo-2-hydroxybenzaldehyde (302 mg, 1.50 mmol), DIPEA (310 mg, 2.40 mmol); 40 ° C for 46 h.
  • Step 3 Methyl 3-aminobenzoate (261 mg, 1.73 mmol), DIPEA (291 mg, 2.25 mmol); 40 ° C for 24 h.
  • Step 1 Cyanuric chloride (277 mg, 1.50 mmol), 4-methoxyphenol (186 mg, 1.50 mmol), DIPEA (213 mg, 1.65 mmol); -35 ° C for 7 h.
  • Step 2 4-Hydroxybenzonitrile (179 mg, 1.50 mmol), DIPEA (310 mg, 2.40 mmol); 40 ° C for 47 h.
  • Step 3 Methyl 3-aminobenzoate (261 mg, 1.73 mmol), DIPEA (291 mg, 2.25 mmol); 40 ° C for 23.5 h.
  • Step 1 Cyanuric chloride (92 mg, 0.50 mmol), phenol (47 mg, 0.50 mmol), DIPEA (71 mg, 0.55 mmol); -35 ° C for 6 h.
  • Step 2 Phenol (47 mg, 0.50 mmol), DIPEA (103 mg, 0.80 mmol); Room temperature for 46 h.
  • Step 3 t-Butyl 3-aminobenzoate (11 mL, 0.58 mmol), DIPEA (97 mg, 0.75 mmol); Room temperature for 43 h.
  • Step 1 Cyanuric chloride (92 mg, 0.50 mmol), phenol (47 mg, 0.50 mmol), DIPEA (71 mg, 0.55 mmol); -35 ° C for 6 h.
  • Step 2 4-chlorophenol (64 mg, 0.50 mmol), DIPEA (103 mg, 0.80 mmol); Room temperature for 46 h.
  • Step 3 t-Butyl 3-aminobenzoate (11 mL, 0.58 mmol), DIPEA (97 mg, 0.75 mmol); 40 ° C for 26 h.
  • Step 1 Cyanuric chloride (92 mg, 0.50 mmol), phenol (47 mg, 0.50 mmol), DIPEA (71 mg, 0.55 mmol); -35 ° C for 6 h.
  • Step 2 3-Chlorophenol (64 mg, 0.50 mmol), DIPEA (103 mg, 0.80 mmol); Room temperature for 46 h.
  • Step 3 t-Butyl 3-aminobenzoate (11 mL, 0.58 mmol), DIPEA (97 mg, 0.75 mmol); 40 ° C for 26 h.
  • Step 1 Cyanuric chloride (92 mg, 0.50 mmol), phenol (47 mg, 0.50 mmol), DIPEA (71 mg, 0.55 mmol); -35 ° C for 6 h.
  • Step 2 2-chlorophenol (64 mg, 0.50 mmol), DIPEA (103 mg, 0.80 mmol); Room temperature for 46 h.
  • Step 3 t-Butyl 3-aminobenzoate (11 mL, 0.58 mmol), DIPEA (97 mg, 0.75 mmol); 40 ° C for 26 h.
  • Step 1 Cyanuric chloride (92 mg, 0.50 mmol), phenol (47 mg, 0.50 mmol), DIPEA (71 mg, 0.55 mmol); -35 ° C for 7 h.
  • Step 2 4-t-butylphenol (75 mg, 0.50 mmol), DIPEA (103 mg, 0.80 mmol); 40 ° C for 47 h.
  • Step 3 t-Butyl 3-aminobenzoate (11 mL, 0.58 mmol), DIPEA (97 mg, 0.75 mmol); 40 ° C for 43 h.
  • Step 1 Cyanuric chloride (92 mg, 0.50 mmol), phenol (47 mg, 0.50 mmol), DIPEA (71 mg, 0.55 mmol); -35 ° C for 7 h.
  • Step 2 4-Methoxyphenol (62 mg, 0.50 mmol), DIPEA (103 mg, 0.80 mmol); 40 ° C for 47 h.
  • Step 3 t-Butyl 3-aminobenzoate (11 mL, 0.58 mmol), DIPEA (97 mg, 0.75 mmol); 40 ° C for 43 h.
  • Step 1 Cyanuric chloride (92 mg, 0.50 mmol), phenol (47 mg, 0.50 mmol), DIPEA (71 mg, 0.55 mmol); -35 ° C for 7 h.
  • Step 2 4-Hydroxybenzonitrile (60 mg, 0.50 mmol), DIPEA (103 mg, 0.80 mmol); 40 ° C for 47 h.
  • Step 3 t-Butyl 3-aminobenzoate (11 mL, 0.58 mmol), DIPEA (97 mg, 0.75 mmol); 40 ° C for 43 h.
  • Step 1 Cyanuric chloride (92 mg, 0.50 mmol), phenol (47 mg, 0.50 mmol), DIPEA (71 mg, 0.55 mmol); -35 ° C for 7 h.
  • Step 2 3-nitrophenol (70 mg, 0.50 mmol), DIPEA (103 mg, 0.80 mmol); 40 ° C for 47 h.
  • Step 3 t-Butyl 3-aminobenzoate (11 mL, 0.58 mmol), DIPEA (97 mg, 0.75 mmol); 40 ° C for 43 h.
  • Step 1 Cyanuric chloride (92 mg, 0.50 mmol), phenol (47 mg, 0.50 mmol), DIPEA (71 mg, 0.55 mmol); -35 ° C for 7 h.
  • Step 2 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (76 mg, 0.50 mmol), DIPEA (103 mg, 0.80 mmol); 40 ° C for 47 h.
  • Step 3 t-Butyl 3-aminobenzoate (11 mL, 0.58 mmol), DIPEA (97 mg, 0.75 mmol); 40 ° C for 43 h.
  • Step 1 cyanuric chloride (92 mg, 0.50 mmol), 4-methoxyphenol (62 mg, 0.50 mmol), DIPEA (71 mg, 0.55 mmol); -35 ° C for 6 h.
  • Step 2 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyde (76 mg, 0.50 mmol), DIPEA (103 mg, 0.80 mmol); 40 ° C for 45 h.
  • Step 3 t-Butyl 3-aminobenzoate (11 mL, 0.58 mmol), DIPEA (97 mg, 0.75 mmol); 40 ° C for 22 h.
  • Step 1 cyanuric chloride (92 mg, 0.50 mmol), 4-methoxyphenol (62 mg, 0.50 mmol), DIPEA (71 mg, 0.55 mmol); -35 ° C for 7 h.
  • Step 2 4-Hydroxybenzonitrile (60 mg, 0.50 mmol), DIPEA (103 mg, 0.80 mmol); 40 ° C for 47 h.
  • Step 3 t-Butyl 3-aminobenzoate (11 mL, 0.58 mmol), DIPEA (97 mg, 0.75 mmol); 40 ° C for 43 h.
  • Atrial natriuretic factor or atrial natriuretic peptide (ANP) is a 28-amino-acid cyclic peptide hormone secreted mainly by the atria (myocytes) of the atrium. It is stored in the atrium as a 126 amino acid pro-hormone and is cleaved by the serine protease corin into an N-terminal part and the biologically active ANF, which is often used as a cardiac-specific marker protein.
  • cell differentiation measurements ie the determination of the extent to which certain cells have become "heart-cell-like" by differentiation, a gene downstream from the ANF gene is frequently used.
  • Luciferase is an enzyme that catalyzes the oxidation of a luminescent substrate (luciferin). This light is emitted, the strength of which correlates with the level of expression of ANF and thus can serve as a measure of the ANF expression.
  • a plasmid was first constructed by amplifying a gene fragment containing a rat ANF promoter region and subcloning it into the Promega PGL3-BV luciferase reporter plasmid.
  • the P19 cells were transiently transfected with this plasmid and in Modified Eagle's medium alpha (MEM-a) with 7.5% neonatal calf serum and 2.5% fetal bovine serum at 37 ° C under 5% CO2 in monolayers for 8 days cultivated with the medium exchanged three times.
  • MEM-a Modified Eagle's medium alpha
  • the respective compounds were added in DMSO as a solvent in a concentration of 1 ⁇ or DMSO alone (as a blank).
  • the luminescence of the samples was measured with a Perkin Elmer Victor V 1420 Multilabel Counter. Their increase or decrease in the presence of the compounds of formula (I) is given in Table 1 below with respect to the blank.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung der nachstehenden Formel (I) zur Auslösung der Differenzierung von Säugetierzellen zu Kardiomyocyten-ähnlichen Zellen, worin die X unabhängig -NR4- oder -O- sind, worin R4 Wasserstoff oder C1-6-Alkyl ist; R1 Hydroxy, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Carboxy, C1-6-Alkoxycarbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, Amino, C-1-6-Alkylamino oder Di-C1-6-alkylamino ist, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R5, ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Cyano und Nitro weiter substituiert sind; n=0 bis 5 ist; R2 Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl oder C1-6-Alkyl ist, wobei ein Aryl- oder Heteroarylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R6 weiter substituiert ist, wobei für R6 die dieselben Optionen gelten wie für R1, und wobei ein C1-6-Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R5 weiter substituiert ist; und R3 Wasserstoff, Halogen, NR4R7, OR7, SR7 oder R7 ist wobei für R7 dieselben Optionen gelten wie für R2; mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel (I) nicht 3-[(4,6-Diphenoxy-1,3,5-triazin-2-yl)amino]benzoesäure ist.

Description

Triazin-Derivate als Differenzierungsbeschleuniger
Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Triazin-Derivate zur Auslösung der Differenzierung von Säugetierzellen zu Herzmuskelzellen.
Zelldifferenzierung ist allgemein ein Vorgang, bei dem eine weniger spezialisierte Zelle in einen spezialisierteren Zelltyp übergeht. Zelldifferenzierung ist jedoch nicht nur für die Entwicklung eines Fötus ausschlaggebend, sondern auch bei Erwachsenen ein gängiger Prozess, beispielsweise indem sich Stammzellen teilen und voll- ständig differenzierte Tochterzellen bilden, u.a. bei der Reparatur von geschädigtem Gewebe. Die Auslösung der Differenzierung von Zellen erfolgt durch den Einfluss verschiedener Faktoren, die oft an Rezeptoren an der Zelloberfläche binden.
Seit längerem wurde versucht, die Differenzierung bestimmter Zellen zu beeinflus- sen, z.B. gezielt auszulösen oder ihren Verlauf zu steuern. So wurde etwa herausgefunden, dass Verbindungen der Cardiogenol-Reihe die Differenzierung von Stammzellen zu Herzmuskelzellen fördern, was von besonderem Interesse ist, als das Herz eines der wenigen Organe ist, das kaum Regenerationsfähigkeiten besitzt.
Cardiogenol A Cardioge noI B Cardioge nol C Cardioge nol D
Mittels solcher Pyrimidin-Derivate könnten beispielsweise (Stamm-)Zelltherapien nach Herzinfarkten verbessert werden.
Novartis offenbart in der WO 2006/000420 A1 Verbindungen der nachstehenden Formel, in denen zwei von X, Y und Z jeweils N sind und das dritte N oder C-R5 ist und die eine äußerst breite Palette an Optionen für die Substituenten R1 bis R5, sofern vorhanden, umfassen (R5 ist im Hauptanspruch nicht einmal näher definiert):
Derartige Pyrimidin- bzw. Triazin-Harnstoff-Derivate sollen Wirksamkeit als Kinase- hemmer besitzen.
Auch die Erfinder des vorliegenden Anmeldungsgegenstands haben in ihrer früheren Patentanmeldung AT 509.266 A1 aminosubstituierte Pyrimidin- und Pyridin-Derivate der nachstehenden Formel synthetisiert, in der X entweder für N oder für CH steht, R3 und R4 Wasserstoff oder NR5R6 sein können und R-i , R2, R5 und R6 aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl und Cycloalkyl ausgewählt sind:
Diese Verbindungen können die Differenzierung von von undifferenzierten Skelettmuskel-Vorläuferzellen und pluripotenten Stammzellen zu Kardiomyocyten-ähnlichen Zellen fördern.
Parallel dazu ist bekannt, dass Retinsäure (auch Retinolsäure, Retinoesäure oder Vitamin-A-Säure; engl. : "retinoic acid", RA) durch Bindung an bestimmte Retinsäurerezeptoren (RAR, RXR) die Zelldifferenzierung während der Entwicklung von Embryonen beeinflusst. In der Folge wurde nach Kleinmolekülen ("small molecules") geforscht, die ebenfalls an diese Rezeptoren binden können. Im Zuge dessen wurde beispielsweise von Peterson et al. , PloS ONE 3(4), e1947 (2008), in Zebrafisch-Modellversuchen festgestellt, dass 3-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]benzoe- säure (DTAB) einen wesentlichen Einfluss auf die Ausbildung der Anterior-Posterior- (A-P-) Achse und die Organentwicklung bei Embryos hat. Daraus wurde gefolgert, dass dieses Kleinmolekül offenbar an die Rezeptoren RARß und RARy andockt und den Retinsäure-Signalisierungsweg aktiviert.
DTAB
Die physiologischen Auswirkungen einer solchen Behandlung mit diesem Anilino- phenoxytriazin waren jedoch schwerste Defekte bei der A-P-Achsenbildung und der Ausbildung von Gehirn, Herz und Gefäßen, was zu Embryonen führte, bei denen keinerlei Phänotyp erkennbar war.
Vor diesem Hintergrund war es das Ziel der Erfindung, andere Triazine mit vorteilhaften Auswirkungen auf die Zelldifferenzierung, vor allem mit verstärkter cardioge- ner Wirkung, zu synthetisieren.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Dieses Ziel erreicht die Erfindung durch Bereitstellung der Verwendung von Anilino und/oder Phenoxy-Triazinen, der nachstehenden Formel (I) zur Auslösung der Diffe renzierung von Säugetierzellen zu Kardiom ocyten-ähnlichen Zellen:
(I)
worin:
die X jeweils unabhängig voneinander -NR4- oder -O- sind, worin R4 aus Wasserstoff und C-i-6-Alkyl ausgewählt ist; Ri ausgewählt ist aus Hydroxy, Ci-6-Alkyl, Ci-6-Alkoxy, Carboxy, d-6-Alkoxy- carbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, Amino, C-i-6-Alkylamino und Di-d-6-alkyl- amino, wobei jeder Ci-e-Alkyl- oder -Alkoxyrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R5 weiter substituiert ist, wobei R5 aus Hydroxy, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt ist;
n=0 bis 5 ist;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl und C-i-6-Alkyl, wobei ein Aryl- oder Heteroarylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R6 weiter substituiert ist, wobei für R6 die dieselben Optionen gelten wie für R-i, und wo- bei ein d-6-Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R5 weiter substituiert ist; und
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, NR4R7, OR7, SR7 und R7, wobei für R7 dieselben Optionen gelten wie für R2; indem die Zellen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) inkubiert werden,
mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel (I) nicht 3-[(4,6-Diphenoxy- 1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]benzoesäure ist. Die Erfinder haben nämlich in Modellversuchen überraschenderweise festgestellt, dass viele dieser Anilino-/Phenoxy-Triazine in der Lage sind, die Differenzierung von murinen Zellen (P19- bzw. C2C12-Zellen) zu Kardiomyocyten-ähnlichen Zellen zu fördern. Angesichts der eingangs erwähnten Erfahrungen mit DTAB waren die positiven Ergebnisse für Derivate dieser Verbindung besonders überraschend: Sehr gute Differenzierungsförderung wurde sogar bei nur geringfügiger Modifizierung von DTAB festgestellt.
Andererseits hat sich gezeigt, dass auch kleinste Unterschiede, wie z.B. die Position eines Substituenten an ein und demselben Phenylrest, nachteilige Auswirkungen ha- ben können. Die nachstehenden Bevorzugungen spiegeln daher lediglich die bisherigen Erfahrungen der Erfinder wider, die im Verlauf weiterführender Forschungen zu ergänzen sein werden. Somit ist in manchen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung Ri aus t-Butyl, Methoxy, Hydroxymethyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Cyano, For- myl, Nitro und Chlor ausgewählt. In manchen bevorzugten Ausführungsformen ist R2 aus Phenyl, Ethyl und Propyl ausgewählt. In manchen bevorzugten Ausführungsfor- men ist R3 aus Wasserstoff, Chlor, -NR4R7 und R7 ausgewählt, wobei R4 und R7 wie zuvor definiert sind. In manchen bevorzugten Ausführungsformen ist R4 Wasserstoff. In manchen bevorzugten Ausführungsformen ist R5 Hydroxy. In manchen bevorzugten Ausführungsformen ist R6 aus t-Butyl, Methoxy, Hydroxymethyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Cyano, Formyl, Nitro und Chlor ausgewählt. In man- chen bevorzugten Ausführungsformen ist R7 Phenyl, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten R6 substituiert ist, wobei R6 wie zuvor definiert ist.
In besonders bevorzugten Ausführungsformen sind jeweils beide X entweder -0- oder -NH-. Noch bevorzugter sind beide X -O- und ist R3 NHR7, wobei R7 wie zuvor definiert ist.
Noch bevorzugter ist die Verbindung der Formel (I) ein Anilinodiphenoxytnazin der nachstehenden Formel (II), das an einer oder mehreren der drei Phenylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R-i , R6 und/oder R7 substituiert ist, wobei R-i , R6 und R7 wie zuvor definiert sind und n, m und o jeweils unabhängig voneinander 0 bis 5 sind:
(Ii)
Alternativ dazu sind beide X vorzugsweise -NH- und ist R3 Wasserstoff oder Chlor. Die Indizes n, m und o, sofern vorhanden, sind vorzugsweise jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2.
Besonders bevorzugt ist die Verbindung der Formel (I) aus folgenden Verbindungen und Gemischen davon ausgewählt:
2- [4-Chlor-6-(4-methoxyphenylamino)-1 ,3,5-triazin-2-ylamino]ethanol (1 ),
3- [4-Chlor-6-(4-methoxyphenylamino)-1 ,3,5-triazin-2-ylamino]propan-1 -ol (2), 3-{[4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäuremethylester (8),
3-{[4-(4-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (29), 3-{[4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (30), 3-{[4-(2-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (31 ), 3-{[4-(4-t-Butylphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (32), 3-{[4-(4-Methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (33), 3-{[4-(4-Cyanophenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (34), 3-{[4-(3-Nitrophenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (35),
3-{[4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (36),
3-{[4-(4-Cyanophenoxy)-6-(4-methoxyphenoxy)-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (38),
{4-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (39),
{3-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (40),
{3-[(4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (42), {3-[(4-(4-t-Butylphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (44) und
{3-[(4-(4-Methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (45).
Noch bevorzugter ist die Verbindung der Formel (I) aus folgenden Verbindungen und Gemischen davon ausgewählt:
3-[4-Chlor-6-(4-methoxyphenylamino)-1 ,3,5-triazin-2-ylamino]propan-1 -ol (2),
3-{[4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäuremethylester (8), 3-{[4-(4-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (29),
3-{[4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (30),
3-{[4-(2-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (31 ),
3-{[4-(3-Nitrophenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (35),
3-{[4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (36),
3-{[4-(4-Cyanophenoxy)-6-(4-methoxyphenoxy)-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (38),
{4-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (39) und
{3-[(4-(4-t-Butylphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (44).
Insbesondere ist die Verbindung der Formel (I) aus folgenden Verbindungen und Gemischen davon ausgewählt:
3-{[4-(4-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (29),
3-{[4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (36),
{4-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (39) und
{3-[(4-(4-t-Butylphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (44). Die unterschiedlichen Bevorzugungen ergeben sich aus den Testergebnissen, die im nachstehenden experimentellen Teil ebenso wiedergegeben werden wie die Synthese zahlreicher Verbindungen der Formel (I). Darunter finden sich neben Beispielen für die Erfindung auch unwirksame bzw. toxische Vergleichsbeispiele. Konkret wurden neben DTAB als Bezugssubstanz 45 verschiedene neue Verbindungen herge- stellt, von denen bislang 28 getestet wurden. Dabei zeigten 17, also über 60 %, positive Wirkung. Dass Verbindungen der Formel (I) als Beschleuniger der Differenzierung von Säugetierzellen verwendet werden können, wird in den Beispielen daher zweifelsfrei belegt. Ein Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese sollte unter Befolgung der Anleitungen hierin und unter Zuhilfenahme seines allgemeinen Fachwissens ohne übermäßiges Experimentieren in der Lage sein, weitere Verbindungen der Formel (I) und insbesondere der Formel (II) zu synthetisieren, die ebenfalls die gewünschte Wirkung zeigen. Mit "C-i-6-Alkyl" in den Alkyl- und Alkoxy-Resten hierin sind unverzweigte, verzweigte oder zyklische, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen gemeint. Die übrigen in den Beispielen verwendeten Ausdrücke und Abkürzungen sind dem Fachmann geläufig. Insbesondere stehen Ph für Phenyl, PE für Petrolether, EtOAc für Ethylacetat, THF für Tetrahydrofuran, DMSO für Dimethylsulfoxid, DIPEA für Diisopropylethylamin, DC für Dünnschichtchromatographie bzw. -chromatogramm und MPLC für Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie.
BEISPIELE
Bezugsbeispiel 1
Herstellung von 4,6-Dichlor-N-(4-methoxyphenyl)-1 ,3,5-triazin-2-amin (A)
(A)
Cyanurchlorid (2,4,6-Trichlor-1 ,3,5-triazin; 500 mg, 2,73 mmol) wurde in Aceton (5 ml) auf 50 °C erhitzt und zu einem Gemisch aus zerstoßenem Eis und Wasser (10 ml) zugesetzt. Hierzu wurde p-Anisidin (4-Methoxyanilin; 673 mg, 5,47 mmol), gelöst in Wasser/Aceton (1 : 1 ; 5 ml) unter heftigem Rühren zugetropft. Nach 2-stündigem Rühren bei 0 °C wurd die erhalten farblose Suspension filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, um die Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen zu erhalten (685 mg, 2,53 mmol, 93 % d. Th.). Fp.: 165-168 °C (H20). Rf: 0,61 (PE:EtOAc=5:1). H-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ=3,82 (s, 3H, OCH3), 6,87-6,99 (m, 2H, H3'), 7,35-7,47 (m, 2H, H2'), 7,53 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (CDCI3, 50 MHz): δ=55,5 (q), 114,5 (d, C2'), 123,5 (d, C3'), 128,4 (s, C1 '), 157,8 (s, C4'), 164,2 (s, C4/C6) 170,1 (s, C4/C6), 171 ,3 (s, C2). Bezugsbeispiel 2
Allgemeines Verfahren A zur Herstellung von Anilinodiphenoxytriazinen
1 Äquivalent an Komponente (Ri)nPhOH wurde in einer 8-ml-Eprouvette in THF (0,5 ml) gelöst, und 1 ,1 Äquivalente DIPEA wurden zugesetzt. Diese Lösung wurde auf -35 °C gekühlt und zu 1 Äquivalent Cyanurchlorid in THF (2 ml) unter Rühren zugetropft. Mit weiteren 0,5 ml THF wurden Reste der Komponente (Ri)nPhOH in das Reaktionsgemisch gespült. Anschließend wurde bei dieser Temperatur gerührt, bis im DC vollständiger Umsatz (oder keine signifikante Umsatzänderung mehr) festgestellt wurde. Danach wurde eine Lösung von 1 Äquivalent der Komponente (R6)mPhOH und 1 ,6 Äquivalenten DIPEA in THF (0,5 ml) zugetropft, wiederum mit 0,5 ml THF nachgespült und erneut bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Anschließend wurden 1 ,5 Äquivalente DIPEA, gefolgt von 1 , 15 Äquivalenten der Komponente (R7)0PhNH2 zum Reaktionsgemisch zugesetzt und bis zum vollständigen Umsatz gerührt.
Zur Aufarbeitung wurden zum Gemisch CH2CI2 (15 ml) und 1 n wässrige HCl (15 ml) zugesetzt und ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (2 x 15 ml) und im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung ist für den jeweiligen Einzelfall angegeben. Bezugsbeispiel 3
Allgemeines Verfahren B zur Herstellung von Anilinodiphenoxytriazinen
1 Äquivalent an Komponente (Ri)nPhOH wurde in einer 8-ml-Eprouvette in THF (0,4 ml) gelöst, und 1 ,1 Äquivalente Diisopropylamin (DIPEA) wurden zugesetzt. Diese Lösung wurde auf -35 °C gekühlt und zu 1 Äquivalent Cyanurchlorid in THF (0,7 ml) unter Rühren zugetropft. Mit weiteren 0,4 ml THF wurden Reste der Komponente (R-i)nPhOH in das Reaktionsgemisch gespült. Anschließend wurde bei dieser Tempe- ratur gerührt, bis im DC vollständiger Umsatz (oder keine signifikante Umsatzänderung mehr) festgestellt wurde. Danach wurde eine Lösung von 1 Äquivalent der Komponente (R6)mPhOH und 1 ,6 Äquivalenten DIPEA in THF (0,4 ml) zugetropft, wiederum mit 0,4 ml THF nachgespült und erneut bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Anschließend wurden 1 ,5 Äquivalente DIPEA, gefolgt von 1 , 15 Äquivalenten der Komponente (R7)0PhNH2 zum Reaktionsgemisch zugesetzt und bis zum vollständigen Umsatz gerührt.
Die Aufarbeitung erfolgte auf zwei unterschiedliche Arten:
B1 : Zum Gemisch wurden CH2CI2 (10 ml) und Wasser (10 ml) zugesetzt und ausge- schüttelt, wobei die wässrige Phase mit CH2CI2 (2 x 15 ml) rückextrahiert wurde. Die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Die weitere Reinigung ist für den jeweiligen Einzelfall angegeben. B2: Das Reaktionsgemisch wurde in EtOAc (15 ml) aufgenommen und mit 1 n wäss- riger HCl (2 x 10 ml), gesättigter wässriger NaHC03-Lösung (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum eingeengt. Bezugsbeispiel 4
Allgemeines Verfahren C zur Herstellung von Anilinodiphenoxytriazinen
Der jeweilige t-Butylester wurde in einer 8-ml-Eprouvette mit Ameisensäure (4 ml) versetzt und beschallt, bis sich das Ausgangsmaterial gelöst hatte. Anschließend wurde bei der jeweils angegebenen Temperatur gerührt, bis im DC vollständiger Umsatz zu erkennen war. Das Reaktionsgemisch wurde in einen Rundkolben übergeführt, wobei mit ein paar Millilitern CH2CI2 nachgespült wurde. Anschließend wurden die Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt, wonach Et20 zugesetzt wurde, um die Entfernung der restlichen Ameisensäure zu vereinfachen, und das Lösungsmittel wurde erneut abgedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum getrocknet.
Bezugsbeispiel 5
Herstellung von 3-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]benzoesäure (DTAB)
DTAB
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren C aus in nachstehendem Beispiel 18 erhaltenem 3-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]benzoe- säure-t-butylester (21 ) (46 mg, 0, 10 mmol) bei 50 °C für 1 h, wobei ein leicht gelblicher Feststoff erhalten wurde (40 mg, quantitativ).
Fp.: 276,5-270 °C (Et20). Rf: 0,57 (Hexan:EtOH=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 0=7,14-7,35 (m, 7H), 7,38-7,52 (m, 4H), 7,56 (d, J3=7,7 Hz, 1 H), 7,76 (d, J3=8,3 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H, H2'), 10,40 (s, 1 H, NH), 12,98 (bs, 1 H, C02H). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 0=121 ,5 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"+C2"'+C6"+C6"'), 124,1 (d, C4'), 124,8 (d, C6'), 125,7 (d, C4"+C4"'), 128,5 (d, C5'), 129,6 (d, C3"+C3"'+C5"+C5"'), 131 ,2 (s, C3'), 138,6 (s, C1 '), 151 ,8 (s, C1 ", C1 "'), 166,2 (s, C2), 167,1 (s, COz), 171 ,8+172,2 (bs, C4+C6, Rotamere). MG ber. für C14H16N404: 400,39 g/mol.
Bezugsbeispiel 6
All emeines Verfahren D zur Herstellung von Anilinodiphenoxytriazinen
Eine 8-ml-Eprouvette wurde mit dem jeweiligen Ester befüllt und dicht verschlossen, und die Atmosphäre darin wurde unter Anwendung der Schlenktechnik gegen Argon ausgetauscht. Mittels einer Spritze wurde wasserfreies CH2CI2 (1 ml) eingefüllt, und der Inhalt wurde gerührt, bis sich der Ester gelöst hatte, und danach in einem MeOH- Bad mit flüssigem Stickstoff auf -70 °C gekühlt. Anschließend wurde eine Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in n-Hexan (DIBAL-H, 0,86 mmol/ml) langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, bis im DC vollständiger Umsatz zu erkennen war (wofür in manchen Fällen weitere DIBAL-H-Lösung zugesetzt werden musste). Die Reaktion wurde dann durch Zusatz von 1 n wässriger HCl (1 ml) gequencht, weitere 5 min lang gerührt und dann aus dem Kühlbad genommen, wonach Wasser (10 ml) zugesetzt wurde. Nach Extraktion mit CH2CI2 (10 ml, danach weitere 2 x 5 ml) wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die jeweilige Verbindung wie angegeben weiter gereinigt. Beispiel 1
Herstellung von 2-[4-Chlor-6-(4-methoxyphenylamino)-1 ,3,5-triazin-2-ylamino]ethanol
(1 )
(1 )
Verbindung (A) aus Bezugsbeispiel 1 (101 mg, 0,37 mmol), Ethanolamin (25, 1 mg, 0,41 mmol) und DIPEA (52,9 mg, 0,41 mmol) wurden in Dioxan (2 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 4 h lang gerührt. Durch Abdampfen des Dioxans wurde ein Rohprodukt erhalten, das mittels Säulenchromatographie (PE:EtOAc=1 :2) gereinigt wurde, wobei die Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten wurde (72 mg, 0,24 mmol, 66 % d. Th.).
Fp.: 169-173 °C (PE/EtOAc). Rf: 0,36 (PE:EtOAc=1 :2). H-NMR (CD3OD, 200 MHz): δ=3,49 (t, J=5,58 Hz, 2H, CH2), 3,67 q, J=5,61 Hz, 2H, CH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 6,81-6,94 (m, 2H, H2'), 7,50 (d, J=7,82 Hz, 2H, H3'). C-NMR (CD3OD, 200 MHz): δ=44,1 (t, CH2), 44,3 (t, CH2), 55,9 (q, OCH3), 61 ,3 (t), 61 ,7 (t), 114,8 (d), 123,7 (d), 123,9 (d), 132,7 (s), 132,7 (s), 132,8 (s), 157,7 (s). HR-MS: ber. [MH]+= 296,0909; gef. [MH]+= 296,0920.
Beispiel 2
Herstellung von 3-[4-Chlor-6-(4-methoxyphenylamino)-1 ,3,5-triazin-2-ylami propan-1 -ol (2)
(2)
Die Reaktion erfolgte analog zu Beispiel 1 mit einem 10%igen molaren Überschuss an Propanolamin anstelle von Ethanolamin und ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (69 % d. Th.).
Fp.: 155-159 °C (PE/EtOAc). Rf: 0,30 (PE:EtOAc=1 :2). H-NMR (CD3OD, 200 MHz): 5=1 ,81 (quin, J=6,47 Hz, 2H, CH2), 3,45 (q, J=6,71 Hz, 2H, CH2), 3,62 (t, J=6,26 Hz, 2H, CH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 6,81-6,94 (m, 2H, H2'), 7,43-7,46 (m, 2H, H3'). 3C-NMR (CD3OD, 200 MHz): δ=31 ,2 (t, CH2), 36,8 (t, CH2), 37,3 (t, CH2), 54,0 (q, OCH3), 58,5 (t), 58,6 (t), 113,0 (d), 121 ,9 (d), 122,1 (d), 130,9 (s), 155,8 (s). HR-MS: ber. [MH]+= 310,1065; gef. [MH]+= 310,1074. Beispiel 3
Herstellung von 6-Chlor-N2-ethyl-N -(4-methoxyphenyl)-1 ,3,5-triazin-2,4-diamin (3)
(3)
Die Reaktion erfolgte analog zu Beispiel 1 mit einem 10%igen molaren Überschuss an Ethylamin anstelle von Ethanolamin und ergab die Titelverbindung als farblosen Feststoff (71 % d. Th.).
Fp.: 174-176 °C (PE/EtOAc). Rf: 0,43 (PE:EtOAc=1 :1). H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 0=1 ,16-1 ,29 (m, 3H, CH3), 2,05 (d, J=3,7 Hz, 1 H, NH), 3,37-3,56 (m, 2H, CH2), 3,81 (s, 3H, OCH3), 5,78 (s, 1 H, NH), 6,83-6,94 (m, 2H, H2'), 7,33-7,53 (m, 2H, H3'). 3C-NMR (CDCI3, 200 MHz): δ=14,5 (q), 36,1 (t), 55,5 (q), 114,1 (d), 122,3 (d), 123,3 (d), 130,6 (s). HR-MS: ber. [MH]+= 280,0965; gef. [MH]+= 280,0967.
Beispiel 4
Herstellung von 2-[4-(4-Methoxyphenylamino)-1 ,3,5-triazin-2-ylamino]ethanol (4)
(1 ) (4)
Verbindung (1 ) (50 mg, 0, 17 mmol) und Palladium/Aktivkohle (5 mg) wurden in tro- ckenem Methanol (20 ml) bei Raumtemperatur unter Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert, um die Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten (37 mg, 0, 14 mmol, 84 % d. Th.). Fp.: 160-164 °C (MeOH). Rf: 0,24 (EtOAc). H-NMR (CD3OD, 200 MHz): δ=3,58 (t, J=4,1 Hz, 2H, CH2), 3,73 (t, J=4,4 Hz, 2H, CH2), 3,81 (s, 3H, OCH3), 6,96 (d, J=8,4 Hz, 2H, H2'), 7,52 (s, 2H, H3'), 8,23 (s, 1 H, H6). 3C-NMR (CD3OD, 200 MHz): δ=43,7 (t, CH2), 55,2 (q, OCH3), 59,8 (t, CH2), 114,4
(d, C2'), 124,1 (d, C3'), 156,6 (d, C6), 158,3 (s), 159,5 (s). HR-MS: ber. [MH]+= 264,1455; gef. [MH]+= 264,1453. von 4-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]benzoesäureethylester (5)
(5)
Diese Verbindung wurde gemäß obigem Allgemeinem Verfahren A hergestellt.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (277 mg, 1 ,50 mmol), Phenol (141 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (213 mg, 1 ,65 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: Phenol (141 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (310 mg, 2,40 mmol); 35 °C für 46 h. Schritt 3: 4-Aminobenzoesäureethylester (285 mg, 1 ,73 mmol), DIPEA (291 mg, 2,25 mmol); 40 °C für 42 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren A wurden Et20 (1 ml) und PE (2 ml) zugesetzt, um für Fällung des Produkts zu sorgen und die Trocknung zu beschleunigen. Das Rohgemisch wurde in einem siedenden Gemisch aus CHCI3 und PE (1 :2, 12 ml) gelöst, und n-Hexan (8 ml) wurde zugesetzt. Nach über Nacht er- folgter Kristallisation wurde die Verbindung abfiltriert, mit PE (40 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein farbloser Feststoff erhalten (61 1 mg, 95 % d. Th.).
Fp.: 159-161 °C (PE). Rf: 0,54 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=1 ,28 (t, J3=7,1 Hz, 3H, CH3), 4,25 (q, J3=7,1 Hz, 2H, CH2), 7,26-7,35 (m, 6H), 7,45-7,57 (m, 6H), 7,63-7,74 (m, 2H), 10,57 (s, 1 H, NH). -NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 5=14,1 (q, CH3), 60,4 (t, CH2), 119,4 (d, C2'+C6'), 121 ,9 (d, C2"+C2"'+C6"+C6"'), 123,9 (s, C4'), 125,8 (d, C4"+C4"'), 129,60 (C3'+C5'), 129,63 (d, C3"+C3"'+C5"+C5"'), 143,0 (s, C1 '), 151 ,9 (s, C1 "+C1 '"), 165,3 (s, COz), 166,0 (s, C2), 172,1 (s, C4+C6, einzelne Rotamere nicht zu erkennen). MG ber. für C24H20N4O4: 428,44 g/mol. Beispiel 6
Herstellung von 3-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]benzoesäuremethylester (6)
(6)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren A in ähnlicher Weise wie in Beispiel 5.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (277 mg, 1 ,50 mmol), Phenol (141 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (213 mg, 1 ,65 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: Phenol (141 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (310 mg, 2,40 mmol); 35 °C für 46 h. Schritt 3: 3-Aminobenzoesäuremethylester (261 mg, 1 ,73 mmol), DIPEA (291 mg, 2,25 mmol); 35 °C für 26 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren A kristallisierte die Verbindung. Sie wurde zur Umkristallisation in siedendem CHCI3 (10 ml) gelöst, und zur Fällung wurde n-Hexan (10 ml) zugesetzt. Nach Kristallisation über Nacht wurde die Zielverbindung abfiltriert, mit PE (30 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein leicht gelbliches Pulver erhalten (523 mg, 84 % d. Th.).
Fp.: 198-199,5 °C (PE). Rf: 0,50 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=3,81 (s, 3H, CH3), 7,18-7,31 (m, 7H), 7,41-7,48 (m, 4H), 7,56 (d, J3=7,8 Hz, 1 H), 7,75 (d, J3=7,9 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H, H2'), 10,42 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=52,2 (q, CH3), 121 ,2 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"+C2"'+ C6"+C6"'), 123,9 (d, C4'), 125,1 (d, C6'), 125,7 (d, C4"+C4"'), 128,7 (d, C5'), 129,6 (d, C3"+C3"'+C5"+C5"'), 130,0 (s, C3'), 138,9 (s, C1 '), 151 ,8 (s, C1 ", CT"), 166,0 (s, C2*), 166,2 (s, C02*), 171 ,8+172,2 (bs, C4+C6, Rotamere). MG ber. für C23H18N404: 414,41 g/mol.
Beispiel 7
Herstellung von 3-{[4-(4-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säuremethylester (7)
(7)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren A.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (277 mg, 1 ,50 mmol), Phenol (141 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (213 mg, 1 ,65 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: 4-Chlorphenol (193 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (310 mg, 2,40 mmol); 35 °C für 46 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäuremethylester (261 mg, 1 ,73 mmol), DIPEA (291 mg, 2,25 mmol); 35 °C für 26 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren A wurde PE (5 ml) zugesetzt. Das Rohprodukt wurde in siedendem CHCI3 (5,5 ml) gelöst, und n-Hexan (5,5 ml) wurde zugesetzt. Zur Beschleunigung der Kristallisation wurde das Gemisch kurz beschallt. Die Zielverbindung wurde abfiltriert, mit PE (15 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein farbloses Pulver erhalten (546 mg, 81 % d. Th.).
Fp.: 186,5-188 °C (PE). Rf: 0,48 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ=3,82 (s, 3H, CH3), 7,19-7,36 (m, 6H), 7,41-7,53 (m, 4H), 7,58 (d, J3=6 Hz, 1 H), 7,76 (bs, 1 H), 8,08 (s, 1 H, H2'), 10,47 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz, 120 °C): δ=51 ,2 (q, CH3), 120,9 (d), 121 ,2 (d),
123.5 (d), 124,8 (d), 127,6 (d), 128,6 (d), 128,7 (d), 129,3 (s), 129,9 (s), 138,1 (s, C1 '), 150,3 (s, C1 "),
151.6 (s, C1 '"), 164,5 (s, C2*), 166,1 (s, C02*), 171 ,3+171 ,5 (s, C4+C6). Ein d-Signal fehlte, wahrscheinlich aufgrund von Überlappung. MG ber. für C23H 7CIN404: 448,86 g/mol.
Beispiel 8
Herstellung von 3-{[4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoe- säuremethylester (8)
(8)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren A.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (277 mg, 1 ,50 mmol), Phenol (141 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (213 mg, 1 ,65 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: 3-Chlorphenol (193 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (310 mg, 2,40 mmol); 35 °C für 46 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäuremethylester (261 mg, 1 ,73 mmol), DIPEA (291 mg, 2,25 mmol); 35 °C für 26 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren A wurde PE (5 ml) zugesetzt. Das Rohprodukt wurde in siedendem CHCI3 (4 ml) gelöst, und n-Hexan (4 ml) wurde zugesetzt. Nach Abkühlung und Kristallisation wurde die Zielverbindung abfiltriert, mit PE (20 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein farbloses Pulver erhalten (600 mg, 89 % d. Th.).
Fp.: 151 ,5-156 °C (PE). Rf: 0,55 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=3,81 (s, 3H, CH3), 7,24-7,51 (m, 10H), 7,58 (d, J3=7,8 Hz, 1 H), 7,77 (d, J3=8,3 Hz, 1 H), 8,05 (t, J=1 ,6 Hz, 1 H, H2'), 10,48 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=52,2 (q, CH3), 120,7 (d, C6"), 121 ,3 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 122,4 (d, C2"), 124,0 (d, C4'), 125,1 (d, C6'), 125,7 (d, C4'"), 125,9 (d, C4"), 128,7 (d, C5'), 129,6 (d, C3"'+C5"'), 130,0 (s, C3'), 130,9 (d, C5"), 133,4 (s, C3"), 138,7 (s, C1 '), 151 ,8 (s, C1 '"), 152,4 (s, C1 "), 166,0 (s, C2*), 166,2 (s, C02*), 171 ,3-172,4 (C4+C6, nicht aufgelöst). MG ber. für C23H17CIN404: 448,86 g/mol. Beispiel 9
Herstellung von 3-{[4-(2-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino]benzoe- säuremethylester (9)
(9)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren A.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (277 mg, 1 ,50 mmol), Phenol (141 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (213 mg, 1 ,65 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: 2-Chlorphenol (193 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (310 mg, 2,40 mmol); 35 °C für 46 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäuremethylester (261 mg, 1 ,73 mmol), DIPEA (291 mg, 2,25 mmol); 35 °C für 26 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren A wurde PE (5 ml) zugesetzt. Das Rohprodukt wurde in siedendem CHCI3 und n-Hexan (2:3, 1 1 ml) gelöst, und n-Hexan (1 1 ml) wurde zugesetzt. Zur Beschleunigung der Kristallisation wurde das Gemisch kurz beschallt. Nach Abkühlung und Kristallisation wurde die Zielverbindung abfiltriert, mit PE (20 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein leicht gelbliches Pulver erhalten (540 mg, 80 % d. Th.). Fp.: 139-141 ,5 °C (PE). Rf: 0,48 (Hexan :EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=3,81 (s, 3H, CH3), 7,17-7,48 (m, 9H), 7,58 (t, J3=8,5 Hz, 2H), 7,69 (bs, 1 H), 7,99 (s, 1 H, H2'), 10,51 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=52,2 (q, CH3), 121 ,3 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 124,0 (d, C4'), 124,2 (d, C6"), 125,1 (d, C6'), 125,8 (d, C4'"), 126,0 (s, C2"), 127,5 (d, C4"*), 128,6 (d, C5"*), 128,7 (d, C5'*), 129,6 (d, C3"'+C5"'), 130,0 (s, C3'), 130,3 (d, C3"), 138,6 (s, C1 '), 147,7 (s, C1 "), 151 ,7 (s, CT"), 166,0 (s, C2*), 166,2 (s, C02*), 171 ,2+171 ,6+171 ,9+172,2 (s, C4+C6, 2 Paare von Rotameren). MG ber. für CzsH^CIN^: 448,86 g/mol. Beispiel 10
Herstellung von 3-{[4-(4-t-Butylphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säuremethylester (10)
(10)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren A.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (277 mg, 1 ,50 mmol), Phenol (141 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (213 mg, 1 ,65 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: 4-t-Butylphenol (225 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (310 mg, 2,40 mmol); 35 °C für 46 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäuremethylester (261 mg, 1 ,73 mmol), DIPEA (291 mg, 2,25 mmol); 35 °C für 26 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren A wurde das Lösungsmittel vollständig abgedampft, und das Rohprodukt wurde in siedendem CHCI3 und n- Hexan (1 : 1 , 4,5 ml) gelöst, und n-Hexan (8,5 ml) wurde zugesetzt. Zur Beschleunigung der Kristallisation wurde das Gemisch kurz beschallt. Nach Abkühlung und Kristallisation wurde die Zielverbindung abfiltriert, mit PE (60 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein farbloser Feststoff erhalten (565 mg, 80 % d. Th.).
Fp.: 85-86 °C (PE). Rf: 0,53 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=1 ,28 (s, 9H, C(CH3)3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 7,14-7,30 (m, 6H), 7,41-7,48 (m, 4H), 7,56 (d, J3=7,7 Hz, 1 H), 7,76 (d, J3=7,9 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H, H2'), 10,41 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): ö=31 ,2 (q, C(CH3)3), 34,2 (s, C(CH3)3), 52,2 (OCH3), 121 ,2 (d, C2"+C6"), 121 ,3 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 123,9 (d, C4'), 125,1 (d, C6'), 125,7 (d, C4'"), 126,3 (d, C3"+C5"), 128,7 (d, C5'), 129,6 (d, C3"'+C5"'), 130,0 (s, C3'), 138,9 (s, C1 '), 148,0 (s, C4"*), 149,5 (s, C1 "*), 151 ,8 (s, CT"), 166,0 (s, C2*), 166,2 (s, C02*), 171 ,7-172,5 (C4+C6, nicht aufgelöst). MG ber. für C27H26N4O4: 470,52 g/mol. Beispiel 11
Herstellung von 3-{[4-(4-Methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]
benzoesäuremethylester (1 1 )
(1 1 )
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren A.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (277 mg, 1 ,50 mmol), Phenol (141 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (213 mg, 1 ,65 mmol); -35 °C für 7 h.
Schritt 2: 4-Methoxyphenol (186 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (310 mg, 2,40 mmol); 35 °C für 47 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäuremethylester (261 mg, 1 ,73 mmol), DIPEA (291 mg, 2,25 mmol); 35 °C für 23,5 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren A wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, EtOAc/PE) gereinigt im Vakuum getrock- net. Dabei wurde ein farbloser Feststoff erhalten (569 mg, 85 % d. Th.).
Fp.: 56-60 °C (EtOAc/PE). Rf: 0,36 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=3,76 (s, 3H, C4"OCH3), 3,81 (s, 3H, C02CH3), 6,96 (d, J=9,0 Hz, 2H, H3" +H5"), 7,13-7,31 (m, 6H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,56 (d, J3=7,9 Hz, 1 H), 7,76 (d, J=7,9 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H, H2'), 10,39 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): ö=52,1 (q, C02CH3), 55,4 (q, C4"OCH3), 114,4 (d, C3" +C5"), 121 ,1 (d, C2'), 121 ,7 (d, C2'" +C6'"), 122,6 (d, C2" +C6"), 123,8 (d, C4'), 125,0 (d, C6'), 125,6 (d, C4'"), 128,6 (d, C5'), 129,5 (d, C3'" +C5'"), 129,9 (s, C3'), 138,8 (s, C1 '), 145,2 (s, C1 "), 151 ,8 (s, CT"), 156,8 (s, C4"), 165,9 (s, C2*), 166,1 (s, C02*), 171 ,7-172,5 (C4 +C6, nicht aufgelöst). MG ber. für C24H20N4O5: 444,44 g/mol.
Beispiel 12
Herstellung von 3-{[4-(4-Cyanophenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säuremethylester (12)
(12)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren A.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (277 mg, 1 ,50 mmol), Phenol (141 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (213 mg, 1 ,65 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: 4-Hydroxybenzonitril (179 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (310 mg, 2,40 mmol); 35 °C für 46 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäuremethylester (261 mg, 1 ,73 mmol), DIPEA (291 mg, 2,25 mmol); 35 °C für 26 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren A wurde PE (10 ml) zugesetzt. Das Rohprodukt wurde in siedendem CHCI3 (16 ml) gelöst, und n-Hexan (16 ml) wurde zugesetzt. Zur Beschleunigung der Kristallisation wurde das Gemisch kurz beschallt. Nach Abkühlung und Kristallisation wurde die Zielverbindung abfiltriert, mit PE (20 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein farbloser Feststoff erhalten (569 mg, 86 % d. Th.). Fp.: 1 16,5-120 °C (PE). Rf: 0,40 (Hexan:EtOAc=2:1 ). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=3,82 (s, 3H, CH3), 7,24-7,31 (m, 4H), 7,41 -7,60 (m, 5H), 7,71 (bs, 1 H), 7,94 (d, J3=8,1 Hz, 2H, H3" +H5"), 8,03 (s, 1 H, H2'), 10,50 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=52,1 (q, CH3), 108,5 (s, C4"), 1 18,4 (s, CN), 121 ,2 (d, C2'), 121 ,7 (d, C2'" +C6'"), 123,2 (d, C2" +C6"), 124,0 (d, C4'), 125,1 (d, C6'), 125,7 (d, C4'"), 128,6 (d, C5'), 129,5 (d, C3'" +C5'"), 129,9 (s, C3'), 134,0 (d, C3" +C5"), 138,5 (s, C1 '), 151 ,7 (s, C1 '"), 155,1 (s, C1 "), 165,8 (s, C2*), 166,0 (s, C02*), 170,9-172,3 (C4 +C6, nicht aufgelöst). MG ber. Beispiel 13
Herstellung von 3-{[4-(3-Nitrophenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säuremethylester (13)
(13)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren A.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (277 mg, 1 ,50 mmol), Phenol (141 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (213 mg, 1 ,65 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: 3-Nitrophenol (209 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (310 mg, 2,40 mmol); 40 °C für 46 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäuremethylester (261 mg, 1 ,73 mmol), DIPEA (291 mg, 2,25 mmol); 40 °C für 24 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren A wurde Et20 (5 ml) zugesetzt. Das Rohprodukt wurde in siedendem CHCI3 (8 ml) gelöst, und n-Hexan (8 ml) wurde zugesetzt. Zur Beschleunigung der Kristallisation wurde das Gemisch kurz beschallt. Nach Abkühlung und Kristallisation wurde die Zielverbindung abfiltriert, mit PE (60 ml) gewaschen. Danach wurde die Verbindung zur Umkistallisation erneut in siedendem CHCI3 (17 ml) gelöst, und n-Hexan (17 ml) wurde zugesetzt. Das umkristallisierte Produkt wurde abfiltriert, mit PE (25 ml) gewaschen und im Vakuum ge- trocknet. Dabei wurde ein farbloses Pulver erhalten (474 mg, 69 % d. Th.).
Fp.: 165-176 °C (PE). Rf: 0,34 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=3,80 (s, 3H, CH3), 7,21-7,29 (m, 4H), 7,39-7,46 (m, 2H), 7,57 (d, J3=7,5 Hz, 1 H), 7,68-7,80 (m, 3H), 8,05 (s, 1 H, H2'), 8,14 (d, J3=7,3 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H, H2"), 10,51 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=52,1 (q, CH3), 117,4 (d, C2"), 120,6 (d, C4"), 121 ,2 (d, C2'), 121 ,7 (d, C2"'+C6"'), 123,9 (d, C4'), 125,1 (d, C6'), 125,7 (d, C4'"), 128,6 (d, C6"*), 128,7 (d, C5'*), 129,4 (d, C3"'+C5"'), 129,9 (s, C3'), 130,7 (d, C5"), 138,5 (s, C1 '), 148,3 (s, C3"), 151 ,7 (s, CT"*). 151 ,9 (s, C1 "*), 165,8 (s, C2*), 166,1 (s, C02*), 171 ,1-172,3 (C4+C6, nicht aufgelöst). MG ber. für C23H17N506: 459,41 g/mol. Beispiel 14
Herstellung von 3-{[4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]- amino}benzoesäuremethylester (14)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren A.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (277 mg, 1 ,50 mmol), Phenol (141 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA
(213 mg, 1 ,65 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (228 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (310 mg, 2,40 mmol); 40 °C für 46 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäuremethylester (261 mg, 1 ,73 mmol), DIPEA (291 mg, 2,25 mmol); 40 °C für 24 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren A wurde Et20 (2 ml), gefolgt von PE (5 ml) zugesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (MPLC, 90 g Kieselgel, Durchflussrate: 45 ml/min, CH2CI2 mit einem EtOAc-Gradien- ten von 1 % auf 4 % innerhalb von 60 min) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurden farblose Kristalle erhalten (545 mg, 77 % d. Th.).
Fp.: 79-82 °C (CH2CI2). Rf: 0,24 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=3,80 (s, 3H, C02CH3), 3,85 (s, 3H, C2"OCH3), 7,17-7,30 (m, 4H), 7,40-7,70 (m, 7H), 7,99 (s, 1 H, H2'), 10,00 (s, 1 H, CHO), 10,46 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): ö=52,1 (q, C02CH3), 56,0 (q, C2"OCH3), 112,1 (d, C3"), 121 ,2 (d, C2'), 121 ,7 (d, C2"'+C6"'), 123,5 (d, C5"*), 123,7 (d, C4'*), 123,9 (d, C6"*), 125,0 (d, C6'), 125,7 (d, C4'"), 128,6 (d, C5'), 129,5 (d, C3"'+C5"'), 129,9 (s, C3'), 135,0 (s, C4"), 138,6 (s, C1 '), 145,2 (s, C1 "*), 151 ,68 (s, C2"*), 151 ,76 (s, C1 '"*). 165,8 (s, C2*), 166,0 (s, C02*), 171 ,2- 172,4 (C4+C6, nicht aufgelöst), 191 ,9 (d, CHO). MG ber. für C25H2oN406: 472,45 g/mol. Beispiel 15
Herstellung von 3-{[4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)-6-(4-methoxyphenoxy)-1 ,3,5- triazin-2-yl]amino}benzoesäuremethylester (15)
(15)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren A.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (277 mg, 1 ,50 mmol), 4-Methoxyphenol (186 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (213 mg, 1 ,65 mmol); -35 °C für 7 h.
Schritt 2: 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (228 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (310 mg, 2,40 mmol); 40 °C für 47 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäuremethylester (261 mg, 1 ,73 mmol), DIPEA (291 mg, 2,25 mmol); 40 °C für 23,5 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren A wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (MPLC, 90 g Kieselgel, Durchflussrate: 30-35 ml/min, CH2CI2 mit einem EtOAc-Gradienten von 1 % auf 20 %) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein farbloser Feststoff erhalten (545 mg, 77 % d. Th.).
Fp.: 79-82 °C (CH2CI2). Rf: 0,18 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=3,76 (s, 3H, C4'"OCH3), 3,80 (s, 3H, C02CH3*), 3,84 (s, 3H, C2"OCH3*), 6,95 (d, J3=9,0 Hz, 2H, H3"'+H5"'), 7,13- 7,26 (m, 3H), 7,45-7,74 (m, 5H), 8,00 (s, 1 H, H2'), 10,00 (s, 1 H, CHO), 10,44 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=52,1 (q, C02CH3), 55,4 (q, C4'"OCH3), 56,1 (q, C2"OCH3), 112,2 (d, C3"), 114,4 (d, C3"'+C5"'), 121 ,3 (d, C2'), 122,6 (d, C2"'+C6"'), 123,6 (d, C5"*), 123,8 (d, C4'*), 124,0 (d, C6"*), 125,1 (d, C6'), 128,7 (d, C5'), 130,0 (s, C3'), 135,0 (s, C4"), 138,7 (s, C1 '), 145,2 (s, C1 "*), 145,3 (s, CT"*). 151 ,7 (s, C2"), 156,9 (s, C4'"), 166,0 (s, C2*), 166,2 (s, C02*), 171 ,5+172,3 (bs, C4+C6), 192,0 (d, CHO). MG ber. für C26H22N407: 502,48 g/mol. Beispiel 16
Herstellung von 3-{[4-(4-Brom-2-formylphenoxy)-6-(4-methoxyphenoxy)-1 ,3,5-triazin- 2-yl]amino}benzoesäuremethylester (16)
(16)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren A.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (277 mg, 1 ,50 mmol), 4-Methoxyphenol (186 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (213 mg, 1 ,65 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: 5-Brom-2-hydroxybenzaldehyd (302 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (310 mg, 2,40 mmol); 40 °C für 46 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäuremethylester (261 mg, 1 ,73 mmol), DIPEA (291 mg, 2,25 mmol); 40 °C für 24 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren A wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (MPLC, 90 g Kieselgel, Durchflussrate: 35 ml/min, CH2CI2 mit einem EtOAc-Gradienten von 1 % auf 3 %) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein farbloser Feststoff erhalten (263 mg, 32 % d. Th.).
Fp.: 180 °C (Zers.). Rf: 0,31 (Hexan:EtOAc=2:1 ). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): ö=3,76 (s, 3H, OCH3), 3,82 (s, 3H, OCH3), 6,96 (d, J3=8,9 Hz, 2H), 7,10-7,34 (m, 3H), 7,43 d, J3=8,5 Hz, 1 H), 7,53- 7,81 (m, 2H), 7,89-8,10 (m, 3H), 10,00 (s, 1 H, CHO), 10,45 (s, 1 H, NH). C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): ö=52,2 (q, C02CH3), 55,4 (q, C4'"OCH3), 1 14,4 (d, C3"'+C5"'), 1 18,9 (s, C4"), 121 ,3 (d, C2'), 122,6 (d, C2"'+C6"'), 124,1 (d, C4'), 125,1 (d, C6'), 126,2 (d, C6"*), 128,7 (d, C5'), 129,8 (s, C2"), 130,0 (s, C3'), 132,5 (d, C3"*), 138,2 (d, C5"*), 138,6 (s, C1 '), 145,2 (s, CT"), 151 ,7 (s, C1 "), 156,9 (s, C4'"), 165,9 (s, C2*), 166,0 (s, COz*), 171 ,5-172,5 (C4+C6, nicht aufgelöst), 188,4 (d, CHO). MG ber. für C25H19BrN406: 551 ,35 g/mol. Beispiel 17
Herstellung von 3-{[4-(4-Cyanophenoxy)-6-(4-methoxyphenoxy)-1 ,3,5-triazin-2-yl]- amino}benzoesäuremethylester (17)
(17)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren A.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (277 mg, 1 ,50 mmol), 4-Methoxyphenol (186 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (213 mg, 1 ,65 mmol); -35 °C für 7 h.
Schritt 2: 4-Hydroxybenzonitril (179 mg, 1 ,50 mmol), DIPEA (310 mg, 2,40 mmol); 40 °C für 47 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäuremethylester (261 mg, 1 ,73 mmol), DIPEA (291 mg, 2,25 mmol); 40 °C für 23,5 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren A wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (MPLC, Kieselgel, Durchflussrate: 20 ml/min mit rei- nem CH2CI2 für 1 h, dann 30 ml/min für 20 min, dann 30 ml/min für 15 min mit 2 % EtOAc, dann 40 ml/min mit 2 % EtOAc) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein farbloses Pulver erhalten (617 mg, 88 % d. Th.).
Fp.: 132-134,5 °C (CH2CI2). Rf: 0,29 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=3,76 (s, 3H, C4'"OCH3), 3,82 (s, 3H, C02CH3), 6,96 (d, J3=9,0 Hz, 2H, H3"'+H5"'), 7,17 (d, J3=9 Hz, 2H), 7,28 (t, J3=7,9 Hz, 1 H), 7,50 (d, J3=8,6 Hz, 2H), 7,58 (d, J3=7,8 Hz, 1 H), 7,63-7,82 (m, 1 H), 7,94 (d, J3=8,3 Hz, 2H, H3"+H5"), 8,05 (s, 1 H, H2'), 10,47 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=52,1 (q, C02CH3), 55,4 (q, C4'"OCH3), 108,6 (s, C4"), 114,5 (d, C3"'+C5"'), 118,5 (s, CN), 121 ,3 (d, C2'), 122,6 (d, C2"'+C6"'), 123,2 (d, C2"+C6"), 124,1 (d, C4'), 125,2 (d, C6'), 128,7 (d, C5'), 130,0 (s, C3'), 134,1 (d, C3"+C5"), 138,7 (s, C1 '), 145,2 (s, CT"), 155,2 (s, C1 "), 156,9 (s, C4'"), 165,9 (s, C2*), 166,1 (s, C02*), 171 ,2+171 ,6+172,1 +172,5 (s, C4+C6, 2 Paare von Rotameren). MG ber. für CzsH^NsOs: 469,45 g/mol. Beispiel 18
Herstellung von 3-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]benzoesäure-t-butylester (18)
(18)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren B.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (92 mg, 0,50 mmol), Phenol (47 mg, 0,50 mmol), DIPEA (71 mg, 0,55 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: Phenol (47 mg, 0,50 mmol), DIPEA (103 mg, 0,80 mmol); Raumtemperatur für 46 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäure-t-butylester (1 1 1 mg, 0,58 mmol), DIPEA (97 mg, 0,75 mmol); Raumtemperatur für 43 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren B1 wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (MPLC, Kieselgel, Durchflussrate: 45 ml/min, CH2Cl2:PE=1 :5 mit einem EtOAc-Gradienten von 1 % auf 25 % innerhalb von 35 min) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurden farblose Kristalle erhalten (167 mg, 73 % d. Th.).
Fp.: 208-209 °C (CH2CI2/PE). Rf: 0,62 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5=1 ,51 (s, 9H, (CH3)3), 7,14-7,34 (m, 7H), 7,39-7,55 (m, 5H), 7,75 (d, J3=8,3 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H, H2'), 10,39 (s, 1 H, NH). -NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=27,7 (q, C(CH3)3), 80,6 (s, C(CH3)3), 121 ,3 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"+C2"'+C6"+C6"'), 123,7 (d, C4'), 124,7 (d, C6'), 125,7 (d, C4"+C4"'), 128,4 (d, C5'), 129,6 (d, C3"+C3"'+C5"+C5"'), 131 ,7 (s, C3'), 138,7 (s, C1 '), 151 ,8 (s, C1 ", CT"), 164,6 (s, COz), 166,2 (s, C2), 171 ,8+172,2 (bs, C4+C6, Rotamere). MG ber. für C26H24N4O4: 456,49 g/mol.
Beispiel 19
Herstellung von 3-{[4-(4-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure-t-butylester (19)
(19)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren B.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (92 mg, 0,50 mmol), Phenol (47 mg, 0,50 mmol), DIPEA (71 mg, 0,55 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: 4-Chlorphenol (64 mg, 0,50 mmol), DIPEA (103 mg, 0,80 mmol); Raumtem- peratur für 46 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäure-t-butylester (1 1 1 mg, 0,58 mmol), DIPEA (97 mg, 0,75 mmol); 40 °C für 26 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren B1 wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (MPLC, Kieselgel, Durchflussrate: 45 ml/min, CH2CI2) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein leicht gelblicher Feststoff erhalten (217 mg, 89 % d. Th.).
Fp.: 172,5-174 °C (CH2CI2). Rf: 0,61 (Hexan:EtOAc=2:1 ). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): ö=1 ,53 (s, 9H, (CH3)3), 7,14-7,37 (m, 6H), 7,39-7,58 (m, 5H), 7,73 (d, J3=8,1 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H, H2'), 10,42 (s, 1 H, NH). ÄC-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): ö=27,8 (q, C(CH3)3), 80,7 (s, C(CH3)3), 121 ,3 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 123,77 (d, C2"+C6"), 123,85 (d, C4'), 124,8 (d, C6'), 125,7 (d, C4'"), 128,4 (d, C5'), 129,4 (d, C3"*+C5"*), 129,6 (d, C3"'*+C5"'*), 129,9 (s, C4"), 131 ,7 (s, C3'), 138,6 (s, C1 '), 150,6 (s, C1 "), 151 ,8 (s, C1 '"), 164,6 (s, COz), 166,1 (s, C2), 171 ,5-172,4 (C4+C6, nicht aufgelöst). MG ber. für C26H23CIN404: 490,94 g/mol.
Beispiel 20
Herstellung von 3-{[4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure-t-butylester (20)
(20)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren B.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (92 mg, 0,50 mmol), Phenol (47 mg, 0,50 mmol), DIPEA (71 mg, 0,55 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: 3-Chlorphenol (64 mg, 0,50 mmol), DIPEA (103 mg, 0,80 mmol); Raumtem- peratur für 46 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäure-t-butylester (1 1 1 mg, 0,58 mmol), DIPEA (97 mg, 0,75 mmol); 40 °C für 26 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren B1 wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (MPLC, Kieselgel, Durchflussrate: 45 ml/min, PE/CH2CI2/EtOAc=10:2: 1 , 2 % Et3N) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein farbloser Feststoff erhalten (186 mg, 76 % d. Th.).
Fp.: 187,5-190,5 °C (PE/CH2CI2/EtOAc). Rf: 0,64 (Hexan :EtOAc=2:1 ). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): ö=1 ,52 (s, 9H, (CH3)3), 7,13-7,60 (m, 1 1 H), 7,77 (d, J3=8,0 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H, H2'), 10,45 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): ö=27,7 (q, C(CH3)3), 80,6 (s, C(CH3)3), 120,7 (d, C6"), 121 ,3 (d, C2'), 121 ,7 (d, C2"'+C6"'), 122,3 (d, C2"), 123,8 (d, C4'), 124,7 (d, C6'), 125,6 (d, C4'"), 125,8 (d, C4"), 128,4 (d, C5'), 129,5 (d, C3"'+C5"'), 130,8 (d, C5"), 131 ,7 (s, C3'), 133,4 (s, C3"), 138,6 (s, C1 '), 151 ,8 (s, C1 '"), 152,4 (s, C1 "), 164,5 (s, C02*), 166,1 (s, C2), 171 ,2-172,2 (C4+C6, nicht aufgelöst). MG ber. für C26H23CIN404: 490,94 g/mol.
Beispiel 21
Herstellung von 3-{[4-(2-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure-t-butylester (21 )
(21 )
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren B.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (92 mg, 0,50 mmol), Phenol (47 mg, 0,50 mmol), DIPEA (71 mg, 0,55 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: 2-Chlorphenol (64 mg, 0,50 mmol), DIPEA (103 mg, 0,80 mmol); Raumtem- peratur für 46 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäure-t-butylester (1 1 1 mg, 0,58 mmol), DIPEA (97 mg, 0,75 mmol); 40 °C für 26 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren B1 wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (MPLC, Kieselgel, Durchflussrate: 45 ml/min, PE/CH2CI2/EtOAc=80:8: 1 , 2 % Et3N) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurden farblose Kristalle erhalten (189 mg, 77 % d. Th.).
Fp.: 191-192 °C (PE/CH2CI2/EtOAc). Rf: 0,63 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=1 ,52 (s, 9H, (CH3)3), 7,11-7,56 (m, 10H), 756-7,79 (m, 2H), 7,99 (s, 1 H, H2'), 10,48 (s, 1 H, NH). 3C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=27,7 (q, C(CH3)3), 80,6 (s, C(CH3)3), 121 ,3 (d, C2'), 121 ,7 (d, C2'" +C6'"), 123,8 (d, C4'), 124,2 (d, C6"), 124,7 (d, C6'), 125,7 (d, C4'"), 125,9 (s, C2"), 127,4 (d, C4"*), 128,4 (d, C5"*), 128,5 (d, C5'*), 129,5 (d, C3'" +C5'"), 130,2 (d, C3"), 131 ,6 (s, C3'), 138,4 (s, C1 '), 147,7 (s, C1 "), 151 ,7 (s, C1 '"), 164,5 (s, C02), 166,1 (s, C2), 171 ,2 +171 ,6 +171 ,8 +172,2 (C4 +C6, 2 Paare von Rotameren). MG ber. für C26H23CIN4O4: 490,94 g/mol. Beispiel 22
Herstellung von 3-{[4-(4-t-Butylphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure-t-butylester (22)
(22)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren B.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (92 mg, 0,50 mmol), Phenol (47 mg, 0,50 mmol), DIPEA (71 mg, 0,55 mmol); -35 °C für 7 h.
Schritt 2: 4-t-Butylphenol (75 mg, 0,50 mmol), DIPEA (103 mg, 0,80 mmol); 40 °C für 47 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäure-t-butylester (1 1 1 mg, 0,58 mmol), DIPEA (97 mg, 0,75 mmol); 40 °C für 43 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren B1 wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (MPLC, Kieselgel, Durchflussrate: 45 ml/min, PE/CH2Cl2=5: 1 mit einem EtOAc-Gradienten von 1 % auf 25 % innerhalb von 35 min) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein farbloser Feststoff erhalten (170 mg, 67 % d. Th.).
Fp.: 139-141 °C (PE/CH2CI2). Rf: 0,75 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5=1 ,31 (s, 9H, C4"C(CH3)3), 1 ,52 (s, 9H, C02C(CH3)3), 7,10-7,35 (m, 6H), 7,37-7,58 (m, 5H), 7,78 (d, J3=7,3 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H, H2'), 10,39 (s, 1 H, NH). -NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=27,8 (q, C02C(CH3)3), 31 ,3 (q, C4"C(CH3)3), 34,3 (s, C4"C(CH3)3), 80,7 (s, C02C(CH3)3), 121 ,2 (d, C2"+C6"*), 121 ,3 (d, C2'*), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 123,7 (d, C4'), 124,7 (d, C6'), 125,7 (d, C4'"), 126,2 (d, C3"+C5"), 128,4 (d, C5'), 129,6 (d, C3"'+C5"'), 131 ,6 (s, C3'), 138,7 (s, C1 '), 148,0 (s, C4"*), 149,5 (s, C1 "*), 151 ,8 (s, CT"), 164,6 (s, C02), 166,2 (s, C2), 171 ,4-172,3 (C4+C6, nicht aufgelöst). MG ber. für C3oH32N404: 512,60 g/mol. Beispiel 23
Herstellung von 3-{[4-(4-Methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl].
benzoesäure-t-butylester (23)
(23)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren B.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (92 mg, 0,50 mmol), Phenol (47 mg, 0,50 mmol), DIPEA (71 mg, 0,55 mmol); -35 °C für 7 h.
Schritt 2: 4-Methoxyphenol (62 mg, 0,50 mmol), DIPEA (103 mg, 0,80 mmol); 40 °C für 47 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäure-t-butylester (1 1 1 mg, 0,58 mmol), DIPEA (97 mg, 0,75 mmol); 40 °C für 43 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren B2 wurden Et20 (2 ml) und PE (3 ml) zugesetzt, und das ölige Material wurde zur Induktion der Fällung be- schallt. Nach Kühlung auf 0 °C für 2 h wurde der Niederschlag abgetrennt. Zum Überstand wurde PE (10 ml) zugesetzt, um die Kristallisation einer zweiten Fraktion zu induzieren, die durch Zentrifugation abgetrennt wurde. Die vereinigten Fraktionen wurden mittels Säulenchromatographie (MPLC, Kieselgel, Durchflussrate: 45 ml/min, PE mit einem Et20-Gradienten von 15 % auf 75 % innerhalb von 80 min) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurden farblose Kristalle erhalten (167 mg, 68 % d. Th.).
Fp.: 68-70 °C (PE/Et20). Rf: 0,56 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): ö=1 ,52 (s, 9H, (CH3)3), 3,77 (s, 3H, OCH3), 6,97 (d, J3=9,1 Hz, 2H, H3"+H5"), 7,12-7,34 (m, 6H), 7,38-7,58 (m, 3H), 7,77 (d, J3=7,5 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H, H2'), 10,37 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=27,8 (q, C(CH3)3), 55,5 (q, OCH3), 80,7 (s, C(CH3)3), 114,5 (d, C3"+C5"), 121 ,2 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'),
122.6 (d, C2"+C6"), 123,8 (d, C4'), 124,8 (d, C6'), 125,7 (d, C4'"), 128,5 (d, C5'), 129,6 (d, C3"'+C5"'),
131.7 (s, C3'), 138,7 (s, CT), 145,2 (s, C1 "), 151 ,8 (s, CT"), 156,9 (s, C4"), 164,6 (s, COz), 166,2 (s, C2), 171 ,2-172,4 (C4+C6, nicht aufgelöst). MG ber. für C27H26N4O5: 486,52 g/mol. Beispiel 24
Herstellung von 3-{[4-(4-Cyanophenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure-t-butylester (24)
(24)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren B.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (92 mg, 0,50 mmol), Phenol (47 mg, 0,50 mmol), DIPEA (71 mg, 0,55 mmol); -35 °C für 7 h.
Schritt 2: 4-Hydroxybenzonitril (60 mg, 0,50 mmol), DIPEA (103 mg, 0,80 mmol); 40 °C für 47 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäure-t-butylester (1 1 1 mg, 0,58 mmol), DIPEA (97 mg, 0,75 mmol); 40 °C für 43 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren B2 wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (MPLC, Kieselgel, Durchflussrate: 45 ml/min, mit CH2CI2 aufgebracht, eluiert mit PE mit einem EtOAc-Gradienten von 4 % auf 76 % innerhalb von 80 min) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein farbloser Feststoff erhalten (81 mg, 33 % d. Th.).
Fp.: 176,5-178,5 °C (PE/EtOAc). Rf: 0,49 (Hexan :EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): ö=1 ,53 (s, 9H, (CH3)3), 7,17-7,34 (m, 4H), 7,38-7,58 (m, 5H), 7,71 (bs, 1 H), 7,94 (d, J3=8,5 Hz, 2H, H3"+H5"), 8,04 (s, 1 H, H2'), 10,46 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=27,8 (q, C(CH3)3), 80,7 (s, C(CH3)3), 108,5 (s, C4"), 1 18,5 (s, CN), 121 ,3 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 123,2 (d, C2"+C6"), 123,9 (d, C4'*), 124,1 (d, C6'*), 125,8 (d, C4'"), 128,5 (d, C5'), 129,6 (d, C3"'+C5"'), 131 ,7 (s, C3'), 134,1 (d, C3"+C5"), 138,5 (s, C1 '), 151 ,7 (s, CT"), 155,2 (s, C1 "), 164,5 (s, COz), 166,2 (s, C2); C4+C6 nicht sichtbar. MG ber. für C27H23N504: 481 ,50 g/mol. Beispiel 25
Herstellung von 3-{[4-(3-Nitrophenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure-t-butylester (25)
(25)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren B.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (92 mg, 0,50 mmol), Phenol (47 mg, 0,50 mmol), DIPEA (71 mg, 0,55 mmol); -35 °C für 7 h.
Schritt 2: 3-Nitrophenol (70 mg, 0,50 mmol), DIPEA (103 mg, 0,80 mmol); 40 °C für 47 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäure-t-butylester (1 1 1 mg, 0,58 mmol), DIPEA (97 mg, 0,75 mmol); 40 °C für 43 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren B2 wurden EtOAc (1 ml) und PE (9 ml) zugesetzt, und das ölige Material wurde zur Induktion der Fällung be- schallt. Der Überstand wurde abgetrennt, und das Rohprodukt wurde mittels präpara- tiver Dünnschichtchromatographie (PE:EtOAc=3: 1 ) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein gelblicher Feststoff erhalten (83 mg, 33 % d. Th.).
Fp.: 137-148 °C (PE/EtOAc). Rf: 0,47 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5=1 ,51 (s, 9H, (CH3)3), 7,16-7,32 (m, 4H), 7,35-7,57 (m, 3H), 7,62-7,84 (m, 3H), 8,04 (s, 1 H, H2'), 8,15 (dt, J3=7,2 Hz, J4=2,0 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H, H2"), 10,48 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=27,7 (q, C(CH3)3), 80,7 (s, C(CH3)3), 117,4 (d, C2"), 120,7 (d, C4"), 121 ,2 (d, C2'), 121 ,7 (d, C2"'+C6"'), 124,0 (d, C4'), 124,8 (d, C6'), 125,7 (d, C4'"), 128,5 (d, C6"*), 128,8 (d, C5'*), 129,6 (d, C3"'+C5"'), 130,8 (d, C5"), 131 ,7 (s, C3'), 138,5 (s, C1 '), 148,4 (s, C3"), 151 ,7 (s, CT"*). 152,0 (s, CT*), 164,5 (s, COz), 166,1 (s, C2); C4+C6 nicht sichtbar. MG ber. für C26H23N506: 490,94 g/mol. Beispiel 26
Herstellung von 3-{[4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]- amino}benzoesäure-t-butylester (26)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren B.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (92 mg, 0,50 mmol), Phenol (47 mg, 0,50 mmol), DIPEA (71 mg, 0,55 mmol); -35 °C für 7 h.
Schritt 2: 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (76 mg, 0,50 mmol), DIPEA (103 mg, 0,80 mmol); 40 °C für 47 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäure-t-butylester (1 1 1 mg, 0,58 mmol), DIPEA (97 mg, 0,75 mmol); 40 °C für 43 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren B2 wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (MPLC, Kieselgel, Durchflussrate: 45 ml/min, PE mit einem EtOAc-Gradienten von 1 % auf 40 % innerhalb von 1 h) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein farbloser Feststoff erhalten (141 mg, 55 % d. Th.).
Fp.: 76-79 °C (PE/EtOAc). Rf: 0,31 (Hexan :EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5=1 ,51 (s, 9H, (CH3)3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 7,11-7,33 (m, 4H), 7,36-7,55 (m, 4H), 7,56-7,78 (m, 3H), 8,00 (s, 1 H, H2'), 10,00 (s, 1 H, CHO), 10,43 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=27,8 (q, C(CH3)3), 56,2 (q, OCH3), 80,8 (s, C(CH3)3), 112,3 (d, C3"), 121 ,3 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 123,6 (d, C5"*), 123,8 (d, C4'*), 123,9 (d, C6"*), 124,7 (d, C6'), 125,8 (d, C4'"), 128,5 (d, C5'), 129,6 (d, C3"'+C5"'), 131 ,7 (s, C3'), 135,1 (s, C4"), 138,6 (s, C1 '), 145,3 (s, C1 "*), 151 ,70 (s, C2"*) 151 ,74 (s, C1 "'*), 164,6 (s, COz), 166,1 (s, C2), 192,2 (d, CHO); C4+C6 nicht sichtbar. MG ber. für C28H26N406: 514,53 g/mol. Beispiel 27
Herstellung von 3-{[4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)-6-(4-methoxyphenoxy)-1 ,3,5- triazin-2-yl]amino}benzoesäure-t-butylester (27)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren B.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (92 mg, 0,50 mmol), 4-Methoxyphenol (62 mg, 0,50 mmol), DIPEA (71 mg, 0,55 mmol); -35 °C für 6 h.
Schritt 2: 4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (76 mg, 0,50 mmol), DIPEA (103 mg, 0,80 mmol); 40 °C für 45 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäure-t-butylester (1 1 1 mg, 0,58 mmol), DIPEA (97 mg, 0,75 mmol); 40 °C für 22 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren B2 wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (MPLC, Kieselgel, Durchflussrate: 50 ml/min, PE mit einem EtOAc-Gradienten von 20 % auf 40 % innerhalb von 30 min) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein farbloser Feststoff erhalten (162 mg, 59 % d. Th.).
Fp.: 88-106 °C (PE/EtOAc). Rf: 0,30 (Hexan:EtOAc=2:1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=1 ,52 (s, 9H, (CH3)3), 3,76 (s, 3H, C4'"OCH3), 3,86 (s, 3H, C2"OCH3), 6,96 (d, J3=9,0 Hz, 2H, H3"'+H5"'), 7,10- 7,31 (m, 3H), 7,44-7,86 (m, 5H), 8,02 (s, 1 H, H2'), 10,01 (s, 1 H, CHO), 10,42 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=27,7 (q, C(CH3)3), 55,4 (q, C4"'OCH3), 56,1 (q, C2"OCH3), 80,7 (s, C(CH3)3), 112,2 (d, C3"), 114,5 (d, C3"'+C5"'), 121 ,2 (d, C2'), 122,6 (d, C2"'+C6"'), 123,6 (d, C5"*), 123,8 (d, C4'*), 123,9 (d, C6"*), 124,6 (d, C6'), 128,5 (d, C5'), 131 ,7 (s, C3'), 135,0 (s, C4"), 138,6 (s, C1 '), 145,2 (s, C1 "*), 145,3 (s, CT"*). 151 ,8 (s, C2"), 156,9 (s, C4'"), 164,6 (s, COz), 166,1 (s, C2), 192,1 (d, CHO); C4+C6 nicht sichtbar. MG ber. für C29H28N4O7: 544,56 g/mol. Beispiel 28
Herstellung von 3-{[4-(4-Cyanophenoxy)-6-(4-methoxyphenoxy)-1 ,3,5-triazin-2-yl]- amino}benzoesäure-t-butylester (28)
(28)
Die Herstellung erfolgte nach dem Allgemeinen Verfahren B.
Schritt 1 : Cyanurchlorid (92 mg, 0,50 mmol), 4-Methoxyphenol (62 mg, 0,50 mmol), DIPEA (71 mg, 0,55 mmol); -35 °C für 7 h.
Schritt 2: 4-Hydroxybenzonitril (60 mg, 0,50 mmol), DIPEA (103 mg, 0,80 mmol); 40 °C für 47 h.
Schritt 3: 3-Aminobenzoesäure-t-butylester (1 1 1 mg, 0,58 mmol), DIPEA (97 mg, 0,75 mmol); 40 °C für 43 h.
Nach der Aufarbeitung gemäß dem Allgemeinen Verfahren B2 wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (MPLC, Kieselgel, Durchflussrate: 45 ml/min, PE mit einem EtOAc-Gradienten von 10 % auf 40 % innerhalb von 1 h) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurde ein farbloser Feststoff erhalten (145 mg, 57 % d. Th.).
Fp.: 161 -164 °C (PE/EtOAc). Rf: 0,43 (Hexan:EtOAc=2:1 ). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): ö=1 ,53 (s, 9H, (CH3)3), 3,77 (s, 3H, OCH3), 6,98 (d, J3=9,0 Hz, 2H, H3"'+H5"'), 7,1 1 -7,32 (m, 3H), 7,46-7,59 (m, 3H), 7,61 -7,84 (m, 1 H), 7,94 (d, J3=8,4 Hz, 2H, H3"+H5"), 8,05 (s, 1 H, H2'), 10,45 (s, 1 H, NH). 3C- NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=27,8 (q, C(CH3)3), 55,6 (q, C4'"OCH3), 80,8 (s, C(CH3)3), 108,5 (s, C4"), 1 14,5 (d, C3"'+C5"'), 1 18,4 (s, CN), 121 ,3 (d, C2'), 122,6 (d, C2"'+C6"'), 123,2 (d, C2"+C6"), 124,0 (d, C4'), 124,9 (d, C6'), 128,5 (d, C5'), 131 ,7 (s, C3'), 134,1 (d, C3"+C5"), 138,6 (s, C1 '), 145,2 (s, CT"), 155,2 (s, C1 "), 156,9 (s, C4'"), 164,6 (s, COz), 166,1 (s, C2); C4+C6 nicht sichtbar. MG ber. für C28H25N505: 51 1 ,53 g/mol. Beispiel 29
Herstellung von 3-{[4-(4-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure (29)
(29)
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren C aus in Beispiel 19 erhaltenem 3-{[4-(4-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure-t-butylester (22) (49 mg, 0, 10 mmol) bei 50 °C für 1 h, wobei ein beigefarbener Feststoff erhalten wurde (44 mg, quantitativ).
Fp.: 244-247 °C (Et20). Rf: 0,63 (Hexan:EtOH=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 0=7,14-7,38 (m, 6H), 7,38-7,63 (m, 5H), 7,72 (d, J3=8,4 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H, H2'), 10,42 (s, 1 H, NH), 12,91 (bs, 1 H, C02H). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 0=121 ,5 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 123,8 (d, C2"+C6"), 124,2 (d, C4'), 124,8 (d, C6'), 125,8 (d, C4'"), 128,5 (d, C5'), 129,5 (d, C3"*+C5"*), 129,6 (d, C3"'*+C5"'*), 129,9 (s, C4"), 131 ,2 (s, C3'), 138,5 (s, C1 '), 150,6 (s, C1 "), 151 ,8 (s, CT"), 166,1 (s, C2), 167,0 (s, C02), 171 ,3-172,4 (C4+C6). MG ber. für CzzH^CIN^: 434,83 g/mol.
Beispiel 30
Herstellung von 3-{[4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure (30)
(30)
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren C aus in Beispiel 20 erhaltenem 3-{[4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure-t-butylester (23) (49 mg, 0, 10 mmol) bei 50 °C für 1 h, wobei ein leicht gelblicher Feststoff erhalten wurde (44 mg, quantitativ). Fp.: 227-230 °C (Et20). Rf: 0,59 (Hexan:EtOH=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 0=7,16-7,53 (m, 10H), 7,58 (d, J3=7,7 Hz, 1 H), 7,75 (d, J3=7,9 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H, H2'), 10,45 (s, 1 H, NH), 12,97 (bs, 1 H, C02H). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 0=120,8 (d, C6"), 121 ,5 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 122,4 (d, C2"), 124,3 (d, C4'), 124,8 (d, C6'), 125,8 (d, C4'"), 125,9 (d, C4"), 128,5 (d, C5'), 129,6 (d, C3"'+C5"'), 131 ,0 (d, C5"), 131 ,4 (s, C3'), 133,4 (s, C3"), 138,5 (s, C1 '), 151 ,8 (s, C1 "'), 152,4 (s, C1 "), 166,2 (s, C2), 167,1 (s, C02*), 171 ,3-172,3 (C4+C6, nicht aufgelöst). MG ber. für C22H15CIN404: 434,83 g/mol.
Beispiel 31
Herstellung von 3-{[4-(2-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure (31 )
(31 )
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren C aus in Beispiel 21 erhaltenem 3-{[4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure-t-butylester (24) (49 mg, 0, 10 mmol) bei 50 °C für 1 h, wobei farblose Kristalle erhalten wurden (44 mg, quantitativ). Fp.: 249,5-251 ,5 °C (Et20). Rf: 0,60 (Hexan:EtOH=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 0=7,13-7,51 (m, 9H), 7,52-7,75 (m, 3H), 7,99 (s, 1 H, H2'), 10,49 (s, 1 H, NH), 12,93 (bs, 1 H, C02H). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 0=121 ,6 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 124,3 (d, C6"*), 124,8 (d, C6'), 125,8 (d, C4'"), 126,0 (s, C2"), 127,5 (d, C4"*), 128,5 (d, C5"*), 128,6 (d, C5'*), 129,7 (d, C3"'+C5"'), 130,3 (d, C3"), 131 ,3 (s, C3'), 138,5 (s, C1 '), 147,7 (s, C1 "), 151 ,8 (s, C1 '"), 166,2 (s, C2), 167,1 (s, COz), 171 ,2- 172,5 (C4+C6, nicht aufgelöst); ein d-Signal fehlte, wahrscheinlich aufgrund von Überlappung. MG ber. für C22H15CIN404: 434,83 g/mol.
Beispiel 32
Herstellung von 3-{[4-(4-t-Butylphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure (32)
(32)
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren C aus in Beispiel 22 erhaltenem 3-{[4-(4-t-Butylphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure-t-butylester (25) (51 mg, 0, 10 mmol) bei 45 °C für 1 h, wobei ein leicht gelblicher Feststoff erhalten wurde (46 mg, quantitativ).
Fp.: 245-247 °C (Et20). Rf: 0,67 (Hexan:EtOH=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=1 ,30 (s, 9H, (CH3)3), 7,10-7,33 (m, 6H), 7,37-7,51 (m, 4H), 7,57 (d, J3=7,7 Hz, 1 H), 7,75 (d, J3=8,7 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H, H2'), 10,40 (s, 1 H, NH), 12,92 (bs, 1 H, C02H). -NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=31 ,3 (q, C(CH3)3), 34,3 (s, C(CH3)3), 121 ,2 (d, C2"+C6"), 121 ,6 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 124,1 (d, C4'), 124,8 (d, C6'), 125,7 (d, C4'"), 126,3 (d, C3"+C5"), 128,4 (d, C5'), 129,6 (d, C3"'+C5"'), 131 ,2 (s, C3'), 138,7 (s, C1 '), 148,0 (s, C4"*), 149,5 (s, C1 "*), 151 ,8 (s, C1 '"), 166,2 (s, C2), 167,1 (s, COz), 171 ,6-172,7 (C4+C6, nicht aufgelöst). MG ber. für C26H24N4O4: 456,49 g/mol.
Beispiel 33
Herstellung von 3-{[4-(4-Methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}- benzoesäure (33)
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren C aus in Beispiel 23 erhaltenem 3-{[4-(4-Methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure-t-butylester (26) (49 mg, 0, 10 mmol) bei 50 °C für 1 h, wobei ein leicht gelblicher Feststoff erhalten wurde (43 mg, quantitativ).
Fp.: 233-236,5 °C (Et20). Rf: 0,65 (Hexan:EtOH=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=3,77 (s, 3H, OCH3), 6,97 (d, J3=9,0 Hz, 2H, H3"+H5"), 7,13-7,34 (m, 6H), 7,39-7,51 (m, 2H), 7,56 (d, J3=7,6 Hz, 1 H), 7,74 (d, J3=8,2 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H, H2'), 10,37 (s, 1 H, NH), 12,93 (bs, 1 H, C02H). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=55,5 (q, OCH3), 114,5 (d, C3"+C5"), 121 ,5 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 122,7 (d, C2"+C6"), 124,1 (d, C4'), 124,8 (d, C6'), 125,7 (d, C4'"), 128,5 (d, C5'), 129,6 (d, C3"'+C5"'), 131 ,3 (s, C3'), 138,6 (s, C1 '), 145,2 (s, C1 "), 151 ,8 (s, CT"), 156,9 (s, C4"), 166,2 (s, C2), 167,1 (s, COz), 171 ,3-172,7 (C4+C6, nicht aufgelöst). MG ber. für C23H18N405: 430,41 g/mol.
Beispiel 34
Herstellung von 3-{[4-(4-Cyanophenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure (34)
(34)
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren C aus in Beispiel 24 erhaltenem 3-{[4-(4-Cyanophenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure-t-butylester (27) (48 mg, 0, 10 mmol) bei 45 °C für 1 h, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde (43 mg, quantitativ).
Fp.: 150 °C (Zers.). Rf: 0,65 (Hexan:EtOH=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 0=7,16-7,35 (m, 4H), 7,37-7,77 (m, 6H), 7,94 (d, J3=8,1 Hz, 2H, H3"+H5"), 8,06 (s, 1 H, H2'), 10,48 (s, 1 H, NH); COzH nicht sichtbar. 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=108,6 (s, C4"), 118,5 (s, CN), 121 ,66 (d, C2'), 121 ,76 (d, C2"'+C6"'), 123,3 (d, C2"+C6"), 124,4 (d, C4'), 124,8 (d, C6'), 125,8 (d, C4'"), 128,5 (d, C5'), 129,6 (d, C3"'+C5"'), 131 ,6 (s, C3'), 134,0 (d, C3"+C5"), 138,4 (s, C1 '), 151 ,6 (s, CT"), 155,2 (s, C1 "), 166,2 (s, C2), 167,1 (s, C02), 170,9-172,2 (C4+C6, nicht aufgelöst). MG ber. für C23H15N504: 425,40 g/mol. Beispiel 35
Herstellung von 3-{[4-(3-Nitrophenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säure (35)
(35)
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren C aus in Beispiel 25 erhaltenem 3-{[4-(3-Nitrophenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäu- re-t-butylester (28) (40 mg, 0,08 mmol) bei 45 °C für 1 h, wobei ein beigefarbener Feststoff erhalten wurde (36 mg, quantitativ).
Fp.: 225-228 °C (Et20). Rf: 0,51 (Hexan:EtOH=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 0=7,16-7,33 (m, 4H), 7,34-7,50 (m, 2H), 7,57 (d, J3=7,7 Hz, 1 H), 7,63-7,84 (m, 3H), 8,06 (s, 1 H, H2'), 8,15 (d, J3=7,5 Hz, 1 H), 8,22 (m, 1 H, H2"), 10,49 (s, 1 H, NH), 12,83 (bs, 1 H, C02H). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): 0=117,5 (d, C2"), 120,7 (d, C4"), 121 ,5 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 124,4 (d, C4'), 124,8 ((d, C6'), 125,8 (d, C4'"), 128,5 (d, C6"*), 128,9 (d, C5'*), 129,6 (d, C3"'+C5"'), 130,8 (d, C5"), 131 ,3 (s, C3'), 138,5 (s, C1 '), 148,4 (s, C3"), 151 ,8 (s, C1 '"*). 52,0 (s, C1 "*), 166,2 (s, C2), 167,1 (s, COz), 171 ,2- 172,5 (C4+C6, nicht aufgelöst). MG ber. für C22H15N506: 445,38 g/mol.
Beispiel 36
Herstellung von 3-{[4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]- amino}benzoesäure (36)
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren C aus in Beispiel 26 erhaltenem 3-{[4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]- amino}benzoesäure-t-butylester (29) (39 mg, 0,075 mmol) bei 45 °C für 1 h, wobei ein hellgelber Feststoff erhalten wurde (34 mg, quantitativ).
Fp.: 217,5-220 °C (Et20). Rf: 0,62 (Hexan:EtOH=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=3,86 (s, 3H, OCH3), 7,12-7,33 (m, 4H), 7,35-7,75 (m, 7H), 8,00 (s, 1 H, H2'), 10,00 (s, 1 H, CHO), 10,44 (s, 1 H, NH); C02H nicht sichtbar. 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=56,1 (q, OCH3), 112,3 (d, C3"), 121 ,5 (d, C2'), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 123,7 (d, C5"*), 123,8 (d, C4'*), 124,3 (d, C6"*), 124,7 (d, C6'), 125,8 (d, C4'"), 128,5 (d, C5'), 129,7 (d, C3"'+C5"'), 131 ,4 (s, C3'), 135,1 (s, C4"), 138,5 (s, C1 '), 145,3 (s, C1 "*), 151 ,70 (s, C2"*), 151 ,75 (s, CT"*). 166,1 (s, C2), 167,1 (s, C02*), 171 ,2-172,7 (C4+C6, nicht aufgelöst), 192,1 (d, CHO). MG ber. für C24H18N406: 458,42 g/mol.
Beispiel 37
Herstellung von 3-{[4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)-6-(4-methoxyphenoxy)-1 ,3,5- triazin-2-yl]amino}benzoesäure (37)
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren C aus in Beispiel 27 erhaltenem 3-{[4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)-6-(4-methoxyphenoxy)-1 ,3,5- triazin-2-yl]amino}benzoesäure-t-butylester (30) (37 mg, 0,068 mmol) bei 45 °C für 1 ,25 h, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde (33 mg, quantitativ). Fp.: 180-182 °C (Et20). Rf: 0,59 (Hexan:EtOH=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=3,76 (s, 3H, C4'"OCH3), 3,86 (s, 3H, C2"OCH3), 6,96 (d, J3=9,1 Hz, 2H, H3"'+H5"'), 7,11-7,29 (m, 3H), 7,42-7,83 (m, 5H), 8,02 (s, 1 H, H2'), 10,00 (s, 1 H, CHO), 10,42 (s, 1 H, NH), 12,92 (bs, 1 H, C02H). 3C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): δ=55,9 (q, C4'"OCH3), 56,5 (q, C2"OCH3), 112,8 (d, C3"), 1 14,9 (d, C3"'+C5"'), 122,4 (d), 123,1 (d, C2"'+C6"'), 124,1 (d), 125,0 (d), 127,6 (d), 135,4 (s, C4"), 137,9 (s, C1 '), 139,7 (s), 145,7 (s, C1 "*), 145,8 (s, CT"*). 152,2 (s, C2"), 157,3 (s, C4'"), 166,6 (s), 171 ,4-173,0 (C4+C6, nicht aufgelöst), 192,6 (d, CHO); ein s- und zwei d-Signale fehlten, wahrscheinlich aufgrund von Überlappung. MG ber. für C25H2oN407: 488,45 g/mol. Beispiel 38
Herstellung von 3-{[4-(4-Cyanophenoxy)-6-(4-methoxyphenoxy)-1 ,3,5-triazin-2-yl]- amino}benzoesäure (38)
(38)
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren C aus in Beispiel 28 erhaltenem 3-{[4-(4-Cyanophenoxy)-6-(4-methoxyphenoxy)-1 ,3,5-triazin-2-yl]- amino}benzoesäure-t-butylester (31 ) (31 mg, 0,06 mmol) bei 45 °C für 1 h, wobei ein farbloser Feststoff erhalten wurde (27 mg, quantitativ).
Fp.: 240,5-242,5 °C (Et20). Rf: 0,48 (Hexan:EtOH=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=3,77 (s, 3H, OCH3), 6,97 (d, J3=9,0 Hz, 2H, H3"'+H5"'), 7,1 1 -7,33 (m, 3H), 7,46-7,80 (m, 4H), 7,94 (d, J3=8,3 Hz, 2H, H3"+H5"), 8,06 (s, 1 H, H2'), 10,44 (s, 1 H, NH); COzH nicht sichtbar. 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=55,5 (q, OCH3), 108,6 (s, C4"), 1 14,5 (d, C3"'+C5"'), 1 18,5 (s, CN), 121 ,7 (d, C2'), 122,6 (d, C2"'+C6"'), 123,3 (d, C2"+C6"), 124,4 (d, C4'), 124,9 (d, C6'), 128,6 (d, C5'), 131 ,4 (s, C3'), 134,2 (d, C3"+C5"), 138,5 (s, C1 '), 145,2 (s, C1 '"), 155,2 (s, C1 "), 156,9 (s, C4'"), 166,2 (s, C2), 167,1 (s, COz); C4+C6 nicht sichtbar. MG ber. für C24HnN505: 455,42 g/mol.
Beispiel 39
Herstellung von {4-[(4,6-Diphenox -1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (39)
(39)
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren D aus in Beispiel 5 erhaltenem 4-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]benzoesäureethylester (8) (32 mg, 0,075 mmol) mit DIBAL-H (0,33 ml, 0,285 mmol) für 2,25 h und weiterem DIBAL- H (0,05 ml, 0,045 mmol) für 1 h. Nach Aufarbeitung gemäß dem allgemeinen Verfah- ren wurde die Verbindung im Vakuum getrocknet und erforderte keine weitere Reinigung. Es wurde ein farbloses Pulver erhalten (29 mg, quantitativ).
Fp.: 152,5-154 °C (CH2CI2). Rf: 0,36 (Hexan:EtOAc=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=4,37 (d, J3=5,6 Hz, 2H, CH2), 5,07 (t, J3=5,6 Hz, 1 H, OH), 7,04 (d, J3=8,5 Hz, 2H, H3'+H5'), 7,21-7,54 (m, 12H), 10,20 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=62,5 (t, OCH2), 120,0 (d, C2'+C6'), 121 ,9 (d, C2"+C2"'+C6"+C6"'), 125,7 (d, C4"+C4"'), 126,6 (d, C3'+C5'), 129,6 (d, C3"+C3"'+C5"+C5"'), 137,0 (s, C4'*), 137,4 (s, C1 '*), 151 ,9 (s, C1 "+C1 '"), 165,8 (s, C2), 171 ,7+172,4 (s, C4+C6, Rotamere). MG ber. für C22H18N403: 386,40 g/mol.
Beispiel 40
Herstellung von {3-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (40)
(40)
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren D aus in Beispiel 6 erhaltenem 3-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]benzoesäureethylester (9) (31 mg, 0,075 mmol) mit DIBAL-H (0,33 ml, 0,285 mmol) für 1 h. Nach Aufarbeitung gemäß dem allgemeinen Verfahren wurde die Verbindung im Vakuum getrocknet und erforderte keine weitere Reinigung. Es wurde ein farbloses Pulver erhalten (29 mg, quantitativ).
Fp.: 49-52 °C (CH2CI2). Rf: 0,36 (Hexan:EtOAc=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=4,27 (d, J3=5,7 Hz, 2H, OCH2), 5,09 (t, J3=5,7 Hz, 1 H, OH), 6,95 (d, J3=7,3 Hz, 1 H), 7,07 (t, J3=7,7 Hz, 1 H, H5'), 7,20- 7,38 (m, 8H), 7,39-7,53 (m, 4H), 10,22 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=62,8 (t, CH2), 118,3 (d, C2'*), 118,8 (d, C6'*), 121 ,3 (d, C4'*), 121 ,8 (d, C2"+C2"'+C6"+C6"'), 125,6 (d, C4"+C4"'), 127,9 (d, C5'), 129,5 (d, C3"+C3"'+C5"+C5"'), 138,0 (s, C1 '), 142,9 (s, C3'), 151 ,9 (s, C1 "+C1 '"), 166,0 (s, C2); C4+C6 nicht sichtbar. MG ber. für C22H18N403: 386,40 g/mol. Beispiel 41
Herstellung von {3-[(4-(4-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}- methanol (41 )
(41 )
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren D aus in Beispiel 7 erhaltenem 3-{[4-(4-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure- methylester (10) (34 mg, 0,075 mmol) mit DIBAL-H (0,35 ml, 0,30 mmol) für 2,25 h und weiterem DIBAL-H (0,05 ml, 0,045 mmol) für 1 h. Nach Aufarbeitung gemäß dem allgemeinen Verfahren wurde die Verbindung aus CHCI3 (1 ,5 ml) und n-Hexan (10 ml) umkristallisiert und im Vakuum getrocknet. Es wurde ein farbloser Feststoff erhalten (28 mg, 89 % d. Th.).
Fp.: 110,5-114 °C (CH2CI2/Hexan). Rf: 0,39 (Hexan:EtOAc=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 0=4,24-4,34 (m 2H, OCH2), 5,06-5,16 (m, 1 H, OH), 6,97 (d, J3=7,0 Hz, 1 H), 7,09 (t, J3=7,6 Hz, 1 H, H5'), 7,20-7,39 (m, 7H), 7,39-7,57 (m, 4H), 10,24 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=62,8 (t, CH2), 118,4 (d, C2'*), 118,9 (d, C6'*), 121 ,4 (d, C4'*), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 123,9 (d, C2"+C6"), 125,7 (d, C4'"), 128,0 (d, C5'), 129,5 (d, C3"'*+C5"'*), 129,6 (d, C3"*+C5"*), 129,9 (s, C4"), 138,0 (s, C1 '), 143,0 (s, C3'), 150,7 (s, C1 "), 151 ,8 (s, CT"), 165,9 (s, C2); C4+C6 nicht sichtbar. MG ber. für C22H17CIN403: 420,85 g/mol.
Beispiel 42
Herstellung von {3-[(4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}- methanol (42)
(42) Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren D aus in Beispiel 8 erhaltenem 3-{[4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure- methylester (1 1 ) (34 mg, 0,075 mmol) mit DIBAL-H (0,45 ml, 0,385 mmol) für 1 ,75 h. Nach Aufarbeitung gemäß dem allgemeinen Verfahren wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (MPLC, Kieselgel, Durchflussrate: 8 ml/min, PE:EtOAc= 1 : 1 ) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Es wurde ein farbloses Öl erhalten (25 mg, 78 % d. Th.).
Rf: 0,49 (Hexan:EtOAc=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=4,30 (d, J3=4,6 Hz, 2H, OCH2), 5,1 1 (t, J3=5,4 Hz, 1 H, OH), 6,97 (d, J3=7,5 Hz, 1 H), 7,10 (t, J3=7,7 Hz, 1 H, H5'), 7,20-7,41 (m, 7H), 7,41-7,55 (m, 4H), 10,27 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=62,7 (t, CH2), 118,4 (d, C2'*), 118,9 (d, C6'*), 120,8 (d, C6"), 121 ,4 (d, C4'*), 121 ,7 (d, C2"'+C6"'), 122,3 (d, C2"), 125,6 (d, C4'"*), 125,8 (d, C4"*), 128,0 (d, C5'), 129,5 (d, C3"'+C5"'), 130,9 (d, C5"), 133,3 (s, C3"), 138,0 (s, C1 '), 142,9 (s, C3'), 151 ,8 (s, C1 '"), 152,5 (s, C1 "), 165,9 (s, C2); C4+C6 nicht sichtbar. MG ber. für C22H17CIN403: 420,85 g/mol.
Beispiel 43
Herstellung von {3-[(4-(2-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}- methanol (43)
(43)
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren D aus in Beispiel 9 erhaltenem 3-{[4-(2-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure- methylester (12) (34 mg, 0,075 mmol) mit DIBAL-H (0,35 ml, 0,30 mmol) für 2 h und weiterem DIBAL-H (0, 10 ml, 0,085 mmol) für 1 ,75 h. Nach Aufarbeitung gemäß dem allgemeinen Verfahren wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (MPLC, Kieselgel, Durchflussrate: 15 ml/min, PE:EtOAc= 3:5) gereinigt und im Vakuum getrocknet. Es wurde ein farbloser Feststoff erhalten (32 mg, quantitativ). Fp.: 52-54 °C (PE/EtOAc). Rf: 0,44 (Hexan:EtOAc=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=4,27 (d, J3=5,3 Hz, 2H, OCH2), 5,09 (t, J3=5,6 Hz, 1 H, OH), 6,92-7,12 (m, 2H), 7,17-7,53 (m, 10H), 7,63 (d, J3=7,4 Hz, 1 H), 10,31 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=62,8 (t, CH2), 118,3 (d, C2'*), 118,8 (d, C6'*), 121 ,4 (d, C4'*), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 124,1 (d, C6"), 125,7 (d, C4'"), 125,9 (s, C2"), 127,4 (d, C4"), 127,9 (d, C5'), 128,5 (d, C5"), 129,5 (d, C3"'+C5"'), 130,2 (d, C3"), 137,9 (s, C1 '), 142,9 (s, C3'), 147,8 (s, C1 "), 151 ,7 (s, CT"), 165,8 (s, C2); C4+C6 nicht sichtbar. MG ber. für C22H17CIN403: 420,85 g/mol.
Beispiel 44
Herstellung von {3-[(4-(4-t-Butylphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}- methanol (44)
(44)
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren D aus in Beispiel 10 erhaltenem 3-{[4-(4-t-Butylphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säuremethylester (13) (35 mg, 0,075 mmol) mit DIBAL-H (0,45 ml, 0,385 mmol) für 1 ,5 h. Nach Aufarbeitung gemäß dem allgemeinen Verfahren wurde die Verbindung im Vakuum getrocknet und erforderte keine weitere Reinigung. Es wurde ein farblo- ser Feststoff erhalten (33 mg, quantitativ).
Fp.: 47-50 °C (CH2CI2/Hexan). Rf: 0,54 (Hexan:EtOAc=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): 5=1 ,31 (s, 9H, (CH3)3), 4,28 (d, J3=4,5 Hz, 2H, OCH2), 5,1 1 (bs, 1 H, OH), 6,95 (d, J3=7,5 Hz, 1 H), 7,06 (t, J3=7,7 Hz, 1 H, H5'), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,22-7,34 (m, 4H), 7,35-7,52 (m, 5H), 10,20 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=31 ,2 (q, C(CH3)3), 34,2 (s, C(CH3)3), 62,8 (t, CH2), 118,3 (d, C2'*), 118,8 (d, C6'*), 121 ,1 (d, C2"*+C6"*), 121 ,3 (d, C4'*), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 125,6 (d, C4'"), 126,2 (d, C3"+C5"), 127,9 (d, C5'), 129,5 (d, C3"'+C5"'), 138,1 (s, C1 '), 142,9 (s, C3'), 147,9 (s, C4"*), 149,5 (s, C1 "*), 151 ,8 (s, C1 '"), 165,9 (s, C2); C4+C6 nicht sichtbar. MG ber. für C26H26N403: 442,51 g/mol. Beispiel 45
Herstellung von {3-[(4-(4-Methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]- phenyl}methanol (45)
(45)
Die Herstellung erfolgte nach dem obigen Allgemeinen Verfahren D aus in Beispiel 1 1 erhaltenem 3-{[4-(4-Methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoe- säuremethylester (14) (33 mg, 0,075 mmol) mit DIBAL-H (0,45 ml, 0,385 mmol) für 1 ,75 h. Nach Aufarbeitung gemäß dem allgemeinen Verfahren wurde die Verbindung im Vakuum getrocknet und erforderte keine weitere Reinigung. Es wurde ein farbloses Öl erhalten (31 mg, quantitativ).
Rf: 0,32 (Hexan:EtOAc=1 :1). H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ=3,78 (s, 3H, OCH3), 4,28 (d, J3=5,7 Hz, 2H, CH2), 5,10 (t, J3=5,7 Hz, 1 H, OH), 6,91-7-52 (m, 13H), 10,18 (s, 1 H, NH). 3C-NMR (DMSO-d6, 50 MHz): δ=55,4 (q, OCH3), 62,8 (t, CH2), 114,4 (d, C3"+C5"), 118,3 (d, C2'*), 118,8 (d, C6'*), 121 ,2 (d, C4'*), 121 ,8 (d, C2"'+C6"'), 122,6 (d, C2"+C6"), 125,6 (d, C4'"), 127,9 (d, C5'), 129,5 (d, C3"'+C5"'), 138,1 (s, C1 '), 142,9 (s, C3'), 145,2 (s, C1 "), 151 ,8 (s, CT"), 156,8 (s, C4"), 165,9 (s, C2); C4+C6 nicht sichtbar. MG ber. für C23H2oN404: 416,43 g/mol.
Beispiel 46 - Aktivitätstests
ANF-Test
Atrialer natriuretischer Faktor (ANF) oder atriales natriuretisches Peptid (ANP) ist ein zyklisches Peptidhormon aus 28 Aminosäuren, das hauptsächlich von den Muskel- zellen (Myocyten) des Herzvorhofs (Atrium) ausgeschüttet wird. Es ist im Atrium als Pro-Hormon aus 126 Aminosäuren gespeichert und wird von der Serinprotease Corin in einen N-terminalen Teil und den biologisch aktiven ANF gespalten, der häufig als herzspezifisches Markerprotein herangezogen wird. Bei Zelldifferenzierungsmessungen, d.h. der Bestimmung, in welchem Ausmaß bestimmte Zellen durch Differenzie- rung "herzzellenähnlich" geworden sind, wird häufig ein stromab vom ANF-Gen lie- gendes Reportergen genutzt, dessen Expressionsprodukt einfacher zu detektieren ist als die Konzentration von ANF in einer Zellkultur, beispielsweise ein Luciferase-Gen. Luciferase ist ein Enzym, das die Oxidation eines lumineszenten Substrats (Luciferin) katalysiert. Dabei wird Licht emittiert, dessen Stärke mit dem Expressionslevel von ANF korreliert und somit als Maß für die ANF-Expression dienen kann.
Erste Versuche von ANF-Expressionsscreenings wurden mit P19-Zellen, d.s. von der ATCC erhaltene murine Embryo-Karzinomzellen, bzw. C2C12-Zellen, d.i. eine murine Myoblasten-Zelllinie, als Modell durchgeführt. Vorbereitend wurde zunächst ein Plasmid konstruiert, indem ein Genfragment, das eine Ratten-ANF-Promotorregion enthielt, amplifiziert und in das PGL3-BV-Luciferase-Reporterplasmid von Promega subkloniert wurde. Die P19-Zellen wurden vorübergehend mit diesem Plasmid trans- fiziert und in Modified Eagle's Medium alpha (MEM-a) mit 7,5 % neonatalem Kalbsserum und 2,5 % fötalem Rinderserum bei 37 °C unter 5 % CO2 in Monoschichten 8 d lang kultiviert, wobei das Medium dreimal ausgetauscht wurde. Bei etwa 60 % Konfluenz wurden die jeweiligen Verbindungen in DMSO als Lösungsmittel in einer Konzentration von 1 μΜ bzw. DMSO alleine (als Blindprobe) zugesetzt. Die Lumineszenz der Proben wurde mit einem Perkin Elmer Victor V 1420 Multilabel Counter gemessen. Deren Zunahme bzw. Abnahme in Gegenwart der Verbindungen der Formel (I) ist in nachstehender Tabelle 1 in Bezug auf die Blindprobe angegeben.
Die Bewertungen bedeuten Folgendes:
eine Abnahme der Lumineszenz gegenüber dem Blindwert;
+ eine messbare Zunahme;
++ eine Zunahme um zumindest das 1 ,5fache;
+++ eine Zunahme um zumindest das Doppelte;
* steht für C2C12-Zellen; und
** steht für P19-Zellen. Tabelle 1 -ANF-Test
Bei DTAB, das als Bezugssubstanz diente, wurden in diesem Test nahezu keine Ver- änderungen der ANF-Expressionslevel, konkret sogar eine leichte Abnahme, festgestellt. Einige der Verbindungen der Formel (I) bewirkten hingegen starke Zunahmen der Lumineszenz und somit der Mengen an ANF, während andere noch schlechtere Ergebnisse als DTAB lieferten. Aus der obigen Tabelle sind jedoch nur schwer ein- deutige Zusammenhänge zwischen der Struktur der Verbindungen und ihrer Wirksamkeit als Differenzierungsbeschleuniger abzuleiten.
Von den 4 getesteten Amino-Anilino-Verbindungen (1 ) bis (4) zeigte Verbindung (2) sehr gute Wirkung, während (3) und (4) die schlechtesten Messwerte aller Verbindungen lieferten.
Von den 24 Anilino-Diphenoxy-Verbindungen, also Derivaten von DTAB, zeigten 9 (etwa ein Drittel) noch nachteiligere Wirkung als DTAB, während 15 (etwa zwei Drit- tel) überraschenderweise eine mitunter dramatisch verstärkte ANF-Expression bewirkten (Spitzenwert: mehr als das Dreifache für Verbindung (36)). Was darüber hinaus überraschte, war die Tatsache, dass gerade die Carbonsäuren (wie DTAB selbst eine darstellt) tendenziell vorteilhaftere Wirkung zeigten als Alkohole, die ihrerseits tendenziell wiederum besser abschnitten als Carbonsäureester.
Aufschlussreich ist auch ein Vergleich zwischen den beiden Gruppen von jeweils drei Chlorphenoxy-Derivaten (29) bis (31 ) und (41 ) bis (43), die sich nur um die Stellung des Chlorsubstituenten an einem der Phenoxyreste unterscheiden, d.h. jeweils p-, m- bzw. o-Chlorphenoxy-Derivate (Benzoesäuren bzw. Benzylalkohole) sind. Die zuge- hörigen Bewertungen lauten:
(29) (p-Chlor): +++ (30) (m-Chlor): + (31 ) (o-Chlor): ++
(41 ) (p-Chlor): - (42) (m-Chlor): + (43) (o-Chlor): -
Neben dem erwähnten Umstand, dass Carbonsäuren tendenziell besser wirken als Alkohole, ist zu erkennen, dass im ersten Fall das p-Chlor-, im zweiten jedoch das m-Chlor-Derivat am besten abschnitt. Im ersten Fall zeigte das m-Chlor-Derivat sogar das schlechteste Ergebnis der drei Verbindungen.
Offenkundig spielt nicht nur die Art sondern auch die Position der Substituenten eine maßgebliche Rolle, so dass es kaum möglich ist abzuschätzen, ob ein bestimmtes Derivat die gewünschte Wirkung zeigen wird oder nicht. Möglicherweise lassen sich weitere schlüssige Aussagen treffen, wenn auch die übrigen hierin hergestellten so- wie weitere Verbindungen der Formel (I) auf ihre Wirksamkeit getestet wurden, was Gegenstand der derzeitigen Forschungen der Erfinder ist.
Aus der obigen Tabelle geht jedoch zweifelsfrei hervor, dass die Mehrzahl (etwa zwei Drittel) der Testverbindungen positive Auswirkungen auf die Expression von ANF und somit auf die Differenzierung der Zellen hatte, was in Anbetracht der literaturbekannten Wirkung von DTAB ziemlich überraschend war und die vorliegende Erfindung begründet.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1 . Verwendung einer Verbindung der nachstehenden Formel (I) zur Auslösung der Differenzierung von Säu etierzellen zu Kardiom ocyten-ähnlichen Zellen:
worin:
die X jeweils unabhängig voneinander -NR4- oder -0- sind, worin R4 aus Wasserstoff und C-i-6-Alkyl ausgewählt ist;
Ri ausgewählt ist aus Hydroxy, d-6-Alkyl, C-i-6-Alkoxy, Carboxy, C-i-6-Alkoxy- carbonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Formyl, Amino, C-i-6-Alkylamino und Di-d-6-alkyl- amino, wobei jeder C-i-6-Alkyl- oder -Alkoxyrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R5 weiter substituiert ist, wobei R5 aus Hydroxy, Halogen, Cyano und Nitro ausgewählt ist;
n=0 bis 5 ist;
R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Aryl, Heteroaryl und C-i-6-Alkyl, wobei ein Aryl- oder Heteroarylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R6 weiter substituiert ist, wobei für R6 die dieselben Optionen gelten wie für R-i, und wobei ein C-i-6-Alkylrest gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R5 wei- ter substituiert ist; und
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, NR4R7, OR7, SR7 und R7, wobei für R7 dieselben Optionen gelten wie für R2; indem die Zellen mit einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) inkubiert wer- den,
mit der Maßgabe, dass die Verbindung der Formel (I) nicht 3-[(4,6-Diphenoxy- 1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]benzoesäure ist.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass Ri aus t-Butyl, Methoxy, Hydroxymethyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Cyano, For- myl, Nitro und Chlor ausgewählt ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R2 aus Phenyl, Ethyl und Propyl ausgewählt ist.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R3 aus Wasserstoff, Chlor, -NR4R7 und R7 ausgewählt ist, wobei R4 und R7 wie in Anspruch 1 definiert sind.
5. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R4 Wasserstoff ist.
6. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R5 Hydroxy ist.
7. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R6 aus t-Butyl, Methoxy, Hydroxymethyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Cyano, Formyl, Nitro und Chlor ausgewählt ist.
8. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R7 Phenyl ist, das gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten R6 substituiert ist, wobei R6 wie in Anspruch 1 oder 7 definiert ist.
9. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass jeweils beide X entweder -O- oder -NH- sind.
10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass beide X -O- sind und R3 NHR7 ist, wobei R7 wie in Anspruch 1 oder 8 definiert ist.
1 1 . Verwendung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) ein Anilinodiphenoxytnazin der nachstehenden Formel (II) ist, das an einer oder mehreren der drei Phenylgruppen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten R-i , R6 und/oder R7 substituiert ist, wobei R-i , R6 und R7 wie zuvor definiert sind und n, m und o jeweils unabhängig voneinander 0 bis 5 sind:
(Ii)
12. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass beide X sind und R3 Wasserstoff oder Chlor ist.
13. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass n, m und o, sofern vorhanden, jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 sind.
14. Verwendung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) aus folgenden Verbindungen und Gemischen davon ausgewählt ist:
2- [4-Chlor-6-(4-methoxyphenylamino)-1 ,3,5-triazin-2-ylamino]ethanol (1 ),
3-[4-Chlor-6-(4-methoxyphenylamino)-1 ,3,5-triazin-2-ylamino]propan-1 -ol (2),
3- {[4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäuremethylester (8),
3-{[4-(4-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (29),
3-{[4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (30),
3-{[4-(2-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (31 ),
3-{[4-(4-t-Butylphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (32), 3-{[4-(4-Methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (33), 3-{[4-(4-Cyanophenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (34), 3-{[4-(3-Nitrophenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (35),
3-{[4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (36),
3-{[4-(4-Cyanophenoxy)-6-(4-methoxyphenoxy)-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (38),
{4-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (39),
{3-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (40),
{3-[(4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (42), {3-[(4-(4-t-Butylphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (44) und
{3-[(4-(4-Methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (45).
15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) aus folgenden Verbindungen und Gemischen davon ausgewählt ist:
3-[4-Chlor-6-(4-methoxyphenylamino)-1 ,3,5-triazin-2-ylamino]propan-1 -ol (2),
3-{[4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäuremethylester (8),
3-{[4-(4-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (29),
3-{[4-(3-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (30),
3-{[4-(2-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (31 ),
3-{[4-(3-Nitrophenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (35),
3-{[4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (36),
3-{[4-(4-Cyanophenoxy)-6-(4-methoxyphenoxy)-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (38),
{4-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (39) und
{3-[(4-(4-t-Butylphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (44).
16. Verwendung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (I) aus folgenden Verbindungen und Gemischen davon ausgewählt ist:
3-{[4-(4-Chlorphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (29),
3-{[4-(4-Formyl-2-methoxyphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl]amino}benzoesäure (36),
{4-[(4,6-Diphenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (39) und
{3-[(4-(4-t-Butylphenoxy)-6-phenoxy-1 ,3,5-triazin-2-yl)amino]phenyl}methanol (44).
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