EP2723743B1 - 10h-benzo[g]pteridin-2,4-dion-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung derselben - Google Patents

10h-benzo[g]pteridin-2,4-dion-derivate, verfahren zur herstellung und verwendung derselben Download PDF

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EP2723743B1
EP2723743B1 EP12735235.9A EP12735235A EP2723743B1 EP 2723743 B1 EP2723743 B1 EP 2723743B1 EP 12735235 A EP12735235 A EP 12735235A EP 2723743 B1 EP2723743 B1 EP 2723743B1
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EP
European Patent Office
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atoms
aryl
radical
bis
mit
Prior art date
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EP12735235.9A
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English (en)
French (fr)
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EP2723743A1 (de
Inventor
Tim MAISCH
Andreas Späth
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TRIOPTOTEC GmbH
Original Assignee
Trioptotec GmbH
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Publication date
Application filed by Trioptotec GmbH filed Critical Trioptotec GmbH
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/12—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems containing pteridine ring systems condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D475/14—Benz [g] pteridines, e.g. riboflavin

Definitions

  • the present invention relates to the use of 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivatives and an article coated therewith.
  • infectious particles occur everywhere.
  • the human body is colonized by a large number of microorganisms, which are usually kept under control by normal metabolism and an intact immune system.
  • it can, for example, in a weakening of the immune system, come to a strong increase in the pathogens and, depending on the nature of the pathogen to different disease symptoms.
  • the medicine holds for many pathogen-related diseases specific antidotes ready, for example, antibiotics against bacteria or antimicotics against fungi or antivirals against viruses.
  • New approaches to combating resistant or multi-drug resistant pathogens are, on the one hand, the search for new antidotes, such as antibiotics or antimycotics, and, on the other hand, the search for alternative inactivation options.
  • the photodynamic inactivation of microorganisms has been proven.
  • two different photooxidative processes play a crucial role.
  • the prerequisite for the course of a photooxidative inactivation on the one hand the presence of a sufficient amount of oxygen and on the other hand, the localization of a so-called photosensitizer, which is excited by light of a corresponding wavelength.
  • the excited photosensitizer can cause the formation of reactive oxygen species (ROS), on the one hand radicals, for example superoxide anions, hydrogen peroxide or hydroxyl radicals, and / or on the other hand excited molecular oxygen, for example singlet oxygen, can be formed.
  • ROS reactive oxygen species
  • ROS reactive oxygen species
  • ROS reactive oxygen species
  • photosensitizers are known from the prior art, for example from the group of porphyrins and their derivatives or phthalocyanines and their derivatives or fullerenes and their derivatives or derivatives of the phenothiazininium structure, such as methylene blue or toluidine blue, or representatives of the phenoxazinium series, such as Nile blue, come.
  • the photodynamics of methylene blue or toluidine blue to bacteria, for example, is already used in dentistry.
  • 10-methyl-10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivatives, riboflavin and tetraacetyl riboflavin have high singlet oxygen yields, but their affinity for microorganisms is low. It is further known that singlet oxygen can diffuse only a small distance before reacting or degrading. Therefore, the inactivation of microorganisms by 10-methyl-10H-benzo [g] ptendine-2,4-dione denvate, riboflavin and Tetraacetylriboflavin inadequate.
  • Riboswisses are RNA elements in untranslated regions of the mRNA of prokaryotes, fungi and plants that bind low molecular weight metabolites, such as FMN, and subsequently regulate gene expression. For example, after binding of FMN to FMN riboswells of prokaryotes, the expression of enzymes responsible for riboflavin and FMN biosynthesis is repressed, thereby arresting riboflavin and FMN biosynthesis. Riboflavin plays a central role in metabolism as it serves as a precursor to flavin coenzymes. Therefore, suppressed riboflavin and FMN biosynthesis leads to a reduced survivability.
  • FMN flavin mononucleotide
  • the WO 00/04930 A2 discloses methods and apparatus for inactivating biological contaminants using photosensitizers.
  • Ramucal, CK and McNeill, K. (Environ Sci., Technol., 2011, 45 (12), pages 5230 to 5237 ) is directed to photosensitizing amino acid degradation in the presence of riboflavin and derivatives thereof.
  • the object of the present invention is therefore to provide new photosensitizers for use in surface cleaning or surface coating, in particular of medical devices, food packaging or hygiene articles, which inactivate microorganisms more efficiently.
  • the compound of the formula (1) used in the present invention is a 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione or flavin derivative, which will also be referred to hereafter.
  • Any suitable anion can be used as counterion to the positively charged quaternary nitrogen atom.
  • anions are used as counterion to the positively charged quaternary nitrogen atom, which allow the provision of a pharmacologically acceptable salt.
  • X in the compound of formula (1) is an organic radical having only one quaternary nitrogen atom containing as counterion fluoride, chloride, bromide, iodide, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, dihydrogen phosphate, hydrogen phosphate, tosylate, Mesylate, formate, acetate, oxalate, benzoate, citrate and / or mixtures thereof.
  • the 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention contains no basic, preferably neutral, protonatable and / or positively charged, nitrogen atoms and no further quaternary nitrogen atoms.
  • photosensitizer is understood as meaning compounds which absorb electromagnetic radiation, preferably visible light, UV light and / or infrared light, and then reactive oxygen species (ROS), preferably free radicals and / or singlet oxygen, from triplet oxygen produce.
  • ROS reactive oxygen species
  • inactivation according to the invention, the reduction of viability or the destruction of a microorganism, preferably the destruction understood.
  • a light-induced inactivation can be determined, for example, by reducing the number of microorganisms after irradiation of a defined starting amount of these microorganisms in the presence of at least one compound of the formula (1) to be used according to the invention.
  • a reduction in viability is understood to mean that the number of microorganisms is at least 99.0%, preferably at least 99.9%, more preferably at least 99.99%, more preferably at least 99.999%, even more preferably at least 99.9999%, is reduced. Most preferably, the number of microorganisms is reduced by more than 99.9 to 100%, preferably by more than 99.99 to 100%.
  • the reduction in the number of microorganisms according to Boyce, JM, and Pittet, D. "Recommendations to the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee and the HIPAC / SHEA / APIC / IDSA Hand Hygiene Task Force", Am.J.Infect.Control 30 (8), 2002, page 1-46 ) is given as a log 10 reduction factor.
  • log 10 reduction factor is the difference between the decadic logarithm of the number of microorganisms before and the decadic logarithm of the number of microorganisms after irradiation of these microorganisms with electromagnetic radiation in the presence of at least one compound of the formula ( 1) understood.
  • the log 10 reduction factor after irradiation of microorganisms with electromagnetic radiation in the presence of at least one compound of formula (1) to be used according to the invention is at least 2 log 10 , preferably at least 3 log 10 , more preferably at least 4 log 10 , more preferably at least 4.5 log 10 , more preferably at least 5 log 10 , more preferably at least 6 log 10 , even more preferably at least 7 log 10 , even more preferably at least 7.5 log 10 .
  • a reduction in the number of microorganisms after irradiation of these microorganisms with electromagnetic radiation in the presence of at least one compound of formula (1) to be used according to the invention by 2 orders of magnitude, based on the initial amount of these microorganisms, means a log 10 reduction factor of 2 log 10 ,
  • the number of microorganisms after irradiation of these microorganisms with electromagnetic radiation in the presence of at least one compound of the formula (1) to be used according to the invention is preferably at least 1 power of 10, more preferably at least 2 powers of 10, preferably by at least 4 orders of magnitude, more preferably by at least 5 orders of magnitude, more preferably by at least 6 powers of 10, even more preferably by at least 7 orders of magnitude, in each case based on the starting amount of these microorganisms.
  • microorganisms is understood to mean, in particular, viruses, archae, prokaryotic microorganisms, such as bacteria and bacterial spores, and eukaryotic microorganisms, such as fungi, protozoa, fungal spores, unicellular algae.
  • the microorganisms may be unicellular or multicellular, for example as mushroom mycelium.
  • the 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of formula (1) to be used in accordance with the invention does not have a neutral, protonatable nitrogen atom bonded directly to the isoalloxazine ring, for example as the amino radical, methylamino -Rest or dimethylamino radical, and no positively charged nitrogen atom which is bonded directly to the Isoalloxazinring, for example as pyridin-1-ium-1-yl radical or trimethylammonium radical on.
  • the organic radical X contains no basic nitrogen atoms, preferably no neutral, protonatable nitrogen atom, and / or no protonatable, positively charged nitrogen atom.
  • R 1, R 2, R 3 or R 4 is an organic radical of the general formula - (C (D (E)) h -X or - (C (D) (E)) k -aryl- (C (D) (E)) 1 -X, where h is an integer from 1 to 20, preferably from 1 to 19, preferably from 1 to 17, more preferably from 1 to 13, further preferably from 1 to 9, more preferably from 1 to 6, further preferably from 1 to 4, and k, l are each independently an integer from 0 to 6, preferably from 1 to 5, where D and E are each independently of one another hydrogen, halogen, preferably chlorine, bromine, iodine or fluorine, hydroxyl, OR (VIII) , where R (VIII) is methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, pheny
  • R 5 or R 6 is an organic radical of the general formula - (C (D) (E) ) h -X or - (C (D) (E)) k -aryl- (C (D) (E)) l -X, where h is an integer from 1 to 20, preferably from 1 to 19, preferably from 1 to 17, more preferably from 1 to 13, further preferably from 1 to 9, further preferably from 1 to 6, further preferably from 1 to 4, and k, l are each independently an integer from 0 to 6, preferably from 1 to 5, where D and E are each independently of one another hydrogen, halogen, preferably chlorine, bromine, iodine or fluorine, hydroxyl, OR (VIII) , where R (VIII) is methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, Phenyl
  • R5 is a non-cyclic polyol radical selected from the group consisting of arabityl, ribityl, xylityl, erythrityl, threityl, lactityl, mannityl and sorbityl, more preferably D-ribityl and D-arabityl, or an ether , Esters or acetals thereof.
  • R5 is a noncyclic polyol radical of the general formula -CH 2 (CH (OZ)) f CH (3-e) (OZ) e , where e is 0, 1 or 2 and f is an integer from 1 to 10, preferably 1 to 4, and wherein Z is hydrogen, alkyl having 1 to 20 C atoms, carboxylic acid ester with 1 to 20 C atoms or a radical X, where X is an organic radical having only one quaternary nitrogen atom, with the proviso that only 1 radical Z is an organic radical X having only one quaternary nitrogen atom, where R 6 is hydrogen, alkyl having 1 to 20 C atoms, alkenyl having 2 to 20 C atoms, ethers having 2 to 20 C atoms, thioether having 2 to 20 C atoms, cycloalky
  • the organic radical X having only one quaternary nitrogen atom is a radical of the general formula (2): where A is an oxygen or a sulfur atom and where n is an integer from 1 to 8 and m is an integer from 0 to 100, preferably 0-59, preferably 0-10, and where B is a radical of the formula (3) , (4a), (4b), (5a) or (5b): and wherein each of R (I) , R (II) , R (III) , R (IV) and R (V) is independently an aryl radical of 5 to 20 carbon atoms, an alkyl radical which may be straight or branched may, with 1 to 20 carbon atoms, an alkenyl radical which may be straight or branched, having 2 to 20 carbon atoms, a hydroxyalkyl radical which may be straight or branched, having 1 to 20 carbon atoms, a
  • the radical of the formula (5a) is selected from the group consisting of radicals of the formulas (7a), (7b) and (7c): wherein R (IV) is in each case an aryl radical having 5 to 20 C atoms, for example phenyl or benzyl, alkyl radical which may be straight-chain or branched, having 1 to 20 C atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl , i-propyl, n-butyl or t-butyl, alkenyl radical which may be straight-chain or branched, having 2 to 20 C atoms, hydroxyalkyl radical which may be straight-chain or branched, having 1 to 20 C atoms, for example hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl or 1-hydroxy-1-methyl-ethyl, ether radical, which may be straight-chain or branched, having 2 to 20 C atoms, for example methoxymethyl, methoxy
  • the radical of the formula (4a) is selected from the group consisting of radicals of the formulas (8a), (8b) and (8c): in which R (VII) is in each case hydrogen, an aryl radical having 5 to 20 C atoms, for example phenyl or benzyl, an alkyl radical which may be straight-chain or branched, having 1 to 20 C atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl or t-butyl, an alkenyl radical which may be straight-chain or branched, having 2 to 20 C atoms, a hydroxyalkyl radical which may be straight-chain or branched, having 1 to 20 C Atoms, for example hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl or 1-hydroxy-1-methyl-ethyl, an ether radical which may be straight-chain or branched, having 2 to 20 C atoms, for example methoxy
  • the radical of the formula (4b) is 1-methylpyrrolidin-1-ium-1-yl, 1-methylpiperazin-1-ium-1-yl or 4-methylmorpholin-4-ium-4-yl.
  • radicals R (I) , R (II) , R (III) , R (IV) and R (V) are independently selected from the group consisting of hydrogen and alkyl groups of the general formula - (CH 2 ) n -CH 3 , where n is an integer from 0 to 19, preferably from 1 to 17, is selected.
  • the radicals R (I) , R (II) , R (III) , R (IV) and R (V) are independently selected from the group consisting of hydrogen, methyl, ethyl, prop-1 -yl, prop-2-yl, but-1-yl, but-2-yl, 2-methylprop-1-yl, 2-methylprop-2-yl, pent-1-yl, pent-2-yl , Pent-3-yl, 2-methylbut-1-yl, 2-methylbut-2-yl, 2-methylbut-3-yl, 2-methylbut-4-yl, 2,2-dimethylprop-1-yl, hex 1-yl, hex-2-yl, hex-3-yl, hept-1-yl, oct-1-yl, 2-methylpent-1-yl, 2-methylpent-2-yl, 2-methylpent-3 -yl, 2-methylpent-4-yl, 2-methylpent-5-yl, 3-methylpent-1
  • radicals R (I) , R (II) , R (III) , R (IV) and R (V) are independently selected from the group consisting of methyl, ethyl, prop-1-yl, But-1-yl, pent-1-yl, hex-1-yl, hept-1 and oct-1-yl is selected.
  • radicals R (I) , R (II) , R (III) , R (IV) and R (V) independently of one another are hydrogen or the radical of the formula (10): where each r is an integer from 1 to 20, preferably from 1 to 8, more preferably from 1 to 4, selected.
  • the organic radical of the general formula - (C (D) (E)) h -X is obtained the group consisting of the radicals of the formulas (12a) to (15b) selected.
  • the 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used in the present invention is selected from the group consisting of the compounds of the formulas (30) to (43). selected:
  • the abovementioned aldehyde radicals, ketone radicals, carboxylic acid radicals, carboxylic acid amide radicals, thioester radicals, cycloalkyl radicals, cycloalkenyl radicals, alkyl radicals and alkenyl radicals can be straight-chain or branched, preferably straight-chain, be both unsubstituted or with at least one radical which is halogen, preferably chlorine, bromine, iodine or fluorine, thiol, nitro, hydroxy, sulfanyl, alkoxy, preferably methoxy, ethoxy, n-propyloxy, i-propyloxy, n-butyloxy or n -Pentyloxy, alkylsulfanyl, preferably methylsulfanyl, ethy
  • the abovementioned alkyl radicals are each selected from the group consisting of methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl and n-octyl.
  • the abovementioned alkyl radicals may be noncyclic polyol radicals of the general formula -CH 2 (CH (OH)) g CH 2 OH, where g is an integer from 1 to 10, preferably 1 to 4. More preferably, the non-cyclic polyol residues are selected from the group consisting of arabityl, ribityl, xylityl, erythrityl, threityl, lactityl, mannityl and sorbityl, more preferably D-ribityl and D-arabityl.
  • the above-mentioned cycloalkyl groups and cycloalkenyl groups may have oxygen and / or sulfur atoms as ring atoms and be both unsubstituted or with at least one group consisting of Hydroxyl, sulfanyl, alkyloxy, preferably methoxy, ethoxy, n-propyloxy, i-propyloxy, n-butyloxy or n-pentyloxy, alkylsulfanyl, preferably methylsulfanyl, ethylsulfanyl, n-propylsulfanyl, i-propylsulfanyl, n-butylsulfanyl or n-pentylsulfanyl or Alkanoyloxy, preferably formyloxy, acetoxy or n
  • cycloalkyl radicals and cycloalkenyl radicals having oxygen and / or sulfur atoms as ring atoms are each selected from the group consisting of tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, dioxolanyl and dioxanyl.
  • the aryl radicals have in each case not more than 4, more preferably not more than 3, more preferably not more than 2, fused rings. Even more preferably, the aryl radicals each have 1 ring.
  • the abovementioned aryl radicals are selected from the group consisting of phenyl, benzyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl and pyrenyl , selected.
  • the abovementioned Alkenyl radicals 2 to 17 C atoms, more preferably 2 to 13 C atoms, more preferably 2 to 9 C atoms, more preferably 2 to 5 C atoms on.
  • the aforementioned alkenyl radicals are selected from the group consisting of ethenyl, n-propenyl and n-butenyl.
  • the abovementioned aldehydes have 1 to 17 C atoms, more preferably 1 to 13 C atoms preferably 1 to 9 C-atoms, more preferably 1 to 5 C-atoms, on.
  • the aforementioned aldehydes are selected from the group consisting of methanal-1-yl (formyl), ethanal-1-yl (2-oxoethyl), n-propanal-1-yl (3-oxopropyl) and n- Butanal-1-yl (4-oxobutyl) is selected.
  • the abovementioned ketones continue to have 2 to 17 C atoms, more preferably 3 to 14 C atoms preferably 3 to 9 C atoms, on.
  • the aforementioned ketones are selected from the group consisting of dimethylketyl, methyl ethyl ketyl, ethyl-methyl-ketyl, diethyl-ketyl, methyl-propyl-ketyl, ethyl-propyl-ketyl, propyl-methyl-ketyl, propyl Ethyl ketyl and dipropyl ketyl, which may be straight chain or branched.
  • the abovementioned aldehyde radicals and / or ketone radicals may be monosaccharide radicals, preferably pentose or keto radicals.
  • suitable monosaccharide residues have 3 to 7 carbon atoms, preferably 5 to 6 carbon atoms, and have a carbonyl group, preferably aldehyde group or keto group, as well as at least one hydroxyl group and may be open-chain or cyclic, preferably as furanose or pyranose.
  • suitable monosaccharide residues are derived from monosaccharides selected from the group consisting of D-glyceraldehyde, L-glyceraldehyde, D-erythrose, L-erythrose, D-threose, L-threose, D-ribose, L-ribose, D- Arabinose, L-arabinose, D-xylose, L-xylose, D-lyxose, L-lyxose, D-allose, L-allose, D-altrose, L-altrose, D-glucose, L-glucose, D-mannose, L-mannose, D-gulose, L-gulose, D-idose, L-idose, D-galactose, L-galactose, D-talose, L-talose, dihydroxyacetone, D-erythrulose, L-erythrulose, D-ribulose, L-ribulose, L
  • monosaccharides are selected from the group consisting of D-ribose, L-ribose, D-arabinose, L-arabinose, D-xylose, L-xylose, D-lyxose, L-lyxose, D-allose, L-allose , D-Altrose, L-Altrose, D-glucose, L-glucose, D-mannose, L-mannose, D-gulose, L-gulose, D-idose, L-idose, D-galactose, L-galactose, D -Talose, L-Talose, D-Talose, D-Talose, D-Talose, D-Talose, D-Talose, D-Talose, D-Talose, D-Talose, D-Talose, D-Talose, D-Talose, D-Talose, D-Talose, D-Talose, D-Talose
  • the abovementioned carboxylic acid esters have 1 to 17 C atoms, more preferably 1 to 15 C atoms preferably 1 to 12 C atoms, on.
  • the abovementioned carboxylic acid esters are selected from the group consisting of ethyl ester, n-propyl ester, i-propyl ester, n-butyl ester, sec-butyl ester, tert-butyl ester and benzyl ester.
  • the abovementioned carboxylic acid amides have 1 to 17 C atoms, more preferably 1 to 15 C atoms preferably 1 to 12 C atoms, on.
  • the abovementioned carboxylic acid amides are selected from the group consisting of amide, N-methylamide, N-ethylamide, N- (n-propyl) amide, N- (i-propyl) amide, N- (n-butyl) amide, N- (sec-butyl) amide, N- (tert-butyl) amide, N-phenylamide, N-benzylamide, N, N-dimethylamide, N-methyl-N-ethyl-amide, N, N- Diethylamide, N-methyl-N- (n-propyl) amide, N -methyl-N- (i-propyl) amide, N-methyl-N- (n-butyl) amide, N -methyl-N- (sec.
  • the abovementioned heteroaryl radical which contains no nitrogen atom having from 4 to 20 carbon atoms is selected from the group which consists of thiophenyl, furanyl, benzothiofuranyl and benzofuranyl.
  • the abovementioned ether radicals continue to have 2 to 17 C atoms, more preferably 2 to 13 C atoms preferably 2 to 9 C atoms, on.
  • the abovementioned ether residues are selected for example from the group consisting of methoxymethyl, methoxyethyl, methoxy-n-propyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, 2-ethoxyethoxymethyl, 2- (2-ethoxyethoxy) ethyl, i-propoxymethyl, tert Butyloxymethyl, dioxa-3,6-heptyl and benzyloxymethyl selected.
  • the aforementioned ether radicals can be simple ether radicals, oligoether radicals, polyether radicals or mixtures thereof.
  • the abovementioned thioether radicals continue to have 2 to 17 C atoms, more preferably 2 to 13 C atoms preferably 2 to 9 C atoms, on.
  • the abovementioned thioether radicals are selected, for example, from the group methylsulfanylmethyl, methylsulfanylethyl, 3-methylsulfanyl-n-propyl, ethylsulfanylmethyl, n-propylsulfanylmethyl, 2-ethylsulfanylethylsulfanylmethyl, 2- (2-ethylsulfanylethylsulfanyl) ethyl, 2-methylsulfanylpropyl, tert Butylsulfanymethyl and Benzylsulfanymethyl selected.
  • the invention according to the invention using 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) has a molecular weight of less than 1300 g / mol, preferably less than 990 g / mol, more preferably less than 810 g / mol, more preferably less than 690 g / mol, more preferably less than 610 g / mol, even more preferably less than 600 g / mol, even more preferably less than 570 g / mol.
  • Chirality centers may be in the R or S configuration unless otherwise specified.
  • the invention relates to both the optically pure compounds and stereoisomer mixtures, such as mixtures of enantiomers and Diasteromerengemische, in any ratio.
  • the invention preferably also relates to mesomers and / or tautomers of the compound of the formula (1), both the pure compounds and the isomer mixtures in any ratio.
  • the 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used in the present invention is selected from the group consisting of the compounds of the formulas (30) to (43). selected:
  • Suitable methods for removing the amino-protecting group PG are known in the art.
  • benzyloxycarbonyl (Cbz) can be removed again by catalytic hydrogenation with hydrogenolytic cleavage of the benzyl-heteroatom bond with subsequent decarboxylation of the resulting unstable carbamic acid or treatment with acids.
  • di-tert-butyloxycarbonyl (Boc) can be removed by acid hydrolysis.
  • Allyloxycarbonyl (Alloc) can be cleaved, for example, by the action of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) and a nucleophile.
  • Steps (B) and / or (C) may take place in the presence of one or more solvents.
  • Step (B) may be carried out, for example, in the presence of dichloromethane (DCM) or tetrahydrofuran (THF), preferably in the presence of a base such as potassium carbonate.
  • step (B) may be carried out, for example, in the presence of dimethylformamide (DMF) and triphenylphosphine (PPh3) and / or potassium iodide.
  • DCM dichloromethane
  • THF tetrahydrofuran
  • a base such as potassium carbonate
  • step (B) may be carried out, for example, in the presence of dimethylformamide (DMF) and triphenylphosphine (PPh3) and / or potassium iodide.
  • DMF dichloromethane
  • PPh3 triphenylphosphine
  • Step (C) may be carried out, for example, in the presence of water / dichloromethane or toluene / tetrabutylammonium iodide (TBAI).
  • TBAI tetrabutylammonium iodide
  • Unicellular or multicellular microorganisms can be the cause of infectious diseases.
  • at least one pathogen-specific antidote for example antibiotic, antimicotic or antiviral agent
  • the number of pathogens can be reduced and / or the pathogen can be inactivated.
  • the application of a pathogen-specific antidote can be systemic and / or topical.
  • the pathogen-specific antidote is transferred into the blood and / or lymphatic system of the body to be treated and distributed over the entire body.
  • Systemic uptake of the pathogen-specific antidote may result in degradation of the antidote and / or side effects, for example, by biochemical conversion (metabolism) of the antidote.
  • the application of the antidote takes place where it is to act therapeutically, for example on an infected skin area, while the healthy skin is not burdened.
  • systemic side effects can be largely avoided.
  • Superficial skin or soft tissue infections need not necessarily be treated with systemic application of a pathogen-specific antidote because the antidote can be applied directly to the infected skin.
  • the pathogen-specific antidotes known hitherto have, in the case of systemic as well as topical application, in some cases strong side effects and interactions. In addition, it may also come with topical application by an unreliable medication (compliance) of the patient, especially when using antibiotics, to develop resistance.
  • microorganisms in which resistance to photodynamic inactivation is unknown.
  • the number of pathogens is reduced and / or the pathogens are killed.
  • mixtures of different microorganisms for example fungi and bacteria or different bacterial strains, can be controlled.
  • the 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention has a high singlet oxygen yield after irradiation with electromagnetic radiation of suitable wavelength and energy density.
  • the electromagnetic radiation is preferably in the visible spectral range, ultraviolet and / or infrared range. More preferably, the electromagnetic radiation has a wavelength from a range of 280 to 1000 nm, more preferably from 380 to 1000 nm.
  • the electromagnetic radiation has an energy density from a range of 1 ⁇ W / cm 2 to 1 MW / cm 2 , more preferably from 1 mW / cm 2 to 1 kW / cm 2 , on.
  • the irradiation time may be varied depending on the type of microorganisms and / or the severity of the infection.
  • the irradiation time is in a range of 1 ⁇ s to 1 h, more preferably from 1 ms to 1000 s.
  • the electromagnetic radiation is generated by a radiation source selected from the group consisting of sun and artificial radiation sources, for example UV lamp, IR lamp, fluorescent lamps, light-emitting diodes, laser or chemical light.
  • a radiation source selected from the group consisting of sun and artificial radiation sources, for example UV lamp, IR lamp, fluorescent lamps, light-emitting diodes, laser or chemical light.
  • the inventors have surprisingly found that the 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used in the present invention or pharmacologically acceptable salts and / or esters and / or complexes thereof preferably has a high affinity to microorganisms.
  • the 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used in the present invention can effectively bind to microorganisms and locally generate enough singlet oxygen to inactivate, preferably kill, the microorganisms.
  • At least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used in the present invention is bound by microorganisms.
  • the microorganisms After irradiation with electromagnetic radiation of suitable wavelength and energy density, the microorganisms are inactivated by the resulting reactive oxygen species (ROS), preferably oxygen radicals and / or singlet oxygen, preferably killed.
  • ROS reactive oxygen species
  • the binding of at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention to microorganisms also permits staining or localization of microorganisms.
  • the course of the inactivation of microorganisms or of the decolonization can preferably also be monitored.
  • the term "decolonization” is understood to mean the removal, preferably complete removal, of microorganisms.
  • At least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used in the present invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof is used for inactivating microorganisms on surfaces of all kinds. Further preferred is the 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or to be used according to the invention pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof in the surface cleaning and / or coating, preferably of medical devices, food packaging or hygiene articles used.
  • At least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof to be used according to the invention is applied and / or incorporated on surfaces and Optionally, subsequently irradiated with a suitable radiation source that generates electromagnetic radiation of appropriate wavelength and energy density.
  • a suitable radiation source that generates electromagnetic radiation of appropriate wavelength and energy density.
  • the at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof to be used in accordance with the invention will cause "self-disinfection" during irradiation Surface.
  • the irradiation can be carried out directly after the treatment of the surface with at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof , preferably after application of the at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof to the surface and / or or or introducing the at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof into the surface, and / or at a later time.
  • articles are treated which have a thermally limited durability, for example articles made of thermoplastic materials, or are attacked by disinfectants.
  • articles that have thermally-limited durability can not be adequately sterilized because they lose their shape or become brittle at elevated temperatures.
  • a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof for inactivating microorganisms Surfaces of medical devices, preferably invasive medical devices such as catheters, hollow probes, tubing or needles.
  • the medical products are preferably selected from wound dressings, dressings, catheters, hollow probes, tubes or needles.
  • medical products also include dental impressions or dental prostheses, for example prostheses, crowns or implants.
  • the surface of medical devices by treating the surface of medical devices with at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof and / or coating and / or immobilization of at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof on the surface of medical devices and subsequent irradiation with electromagnetic radiation of suitable wavelength and energy density reduces the colonization of microorganisms on the treated surfaces, preferably prevented.
  • the irradiation can be carried out directly after the treatment of the surface with at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof , preferably after application of the at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof to the surface and / or or or introducing the at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof into the surface, and / or at a later time, before or during the use of the treated medical device.
  • the at least one inventively used 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof in wound dressings and / or Dressings, such as cotton gauze, during or after application of a wound dressing and / or dressing may comprise at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of formula (1) or a pharmacological contains acceptable salt and / or ester and / or complex thereof, irradiation with electromagnetic radiation of suitable wavelength and energy density carried out whereby it subsequently to a reduction, preferably inactivation, of microorganisms in the wound area or treated skin.
  • the wound dressing and / or dressing comprises, in addition to at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or Complex thereof further ingredients, preferably Absorbtionsstoff, for example, calcium alginate or polyurethane foam, or other pharmaceutically active substances.
  • the present invention relates to a coated article which comprises at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof contains and / or coated with it.
  • the surface of the coated article comprises at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof.
  • the coated article may subsequently be coated with a suitable radiation source, the electromagnetic radiation of suitable wavelength and energy density is generated, irradiated.
  • a suitable radiation source the electromagnetic radiation of suitable wavelength and energy density is generated, irradiated.
  • the 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof to be used in accordance with the invention will cause "self-disinfection" during irradiation Surface of the coated article.
  • the irradiation can be carried out directly after the treatment of the coated article with at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof, preferably after applying the at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof to the surface of the coated article and / or introducing the at least one invention to be used 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof in the surface of the coated article, and / or at a later time, preferably before or during the use of the coated article.
  • Suitable articles are preferably selected from the group consisting of medical devices, food packaging or sanitary articles.
  • a further preferred embodiment of the coated article involves at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used according to the invention or a pharmacological compatible salt and / or ester and / or complex thereof coated particles, for example inorganic or organic particles.
  • the particles comprise at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) to be used in the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof covalently attached to the particles is bound.
  • the medical products are preferably selected from wound dressings, dressings, catheters, hollow probes, tubes or needles.
  • medical products also include dental impressions or dental prostheses, for example prostheses, crowns or implants.
  • the surface of medical devices with at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof according to the invention and / or coating and / or immobilizing at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof on the surface of medical devices and subsequent irradiation with electromagnetic radiation of suitable wavelength and energy density reduces, preferably prevents, the colonization of microorganisms on the treated surfaces.
  • the irradiation can be carried out directly after the treatment of the surface with at least one inventive 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or Complex thereof, preferably after the application of the at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof to the surface and / or or introducing the at least one inventive 10H-benzo [g] pterid! n-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof into the surface, carried out and / or at a later time, before or during the use of the treated medical device.
  • the at least one inventive 10H-benzo [gjpteridin-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof in wound dressings and / or dressings, for example cotton gauze .
  • the or the at least one inventive 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof irradiation with electromagnetic radiation of suitable wavelength and energy density occur, which subsequently leads to a reduction, preferably inactivation, of microorganisms in the wound area or treated skin areas.
  • the wound dressing and / or dressing comprises, in addition to at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof other ingredients, preferably Absorbtionsstoff, for example, calcium alginate or polyurethane foam, or other pharmaceutically active substances.
  • the liquid is water.
  • At least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof for the treatment of water for the beverage and food industry, the pharmaceutical, chemical and cosmetics industry, the electrical industry are used.
  • the liquid or liquid preparation may be followed by a suitable radiation source, the generated electromagnetic radiation of suitable wavelength and energy density, are irradiated.
  • the 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof during the irradiation causes a "self-disinfection" of the liquid or the liquid preparation.
  • the 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof are bound to a solid support and thus used as part of a solid matrix.
  • the carrier is a polymer which is at least 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof covalently bonded thereto Wears way.
  • This composition comprising the carrier and at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of formula (1) according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof, develops antimicrobial activity as soon as possible it is exposed to electromagnetic radiation of suitable wavelength and energy density.
  • the present invention relates to a coated article, the at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof according to the invention and / or coated therewith.
  • the surface of the coated article comprises at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof.
  • the coated article may subsequently be irradiated with a suitable radiation source which generates electromagnetic radiation of suitable wavelength and energy density.
  • a suitable radiation source which generates electromagnetic radiation of suitable wavelength and energy density.
  • the 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof according to the invention preferably causes a "self-disinfection" of the surface during irradiation coated object.
  • the irradiation can be carried out directly after the treatment of the coated article with at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof, preferably after application of the at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of formula (1) according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof to the surface of the coated article and / or or introducing the at least one inventive 1 0H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof into the surface of the coated article, and / or at a later time, preferably before or during use of the coated article.
  • Suitable articles are preferably selected from the group consisting of medical devices, food packaging or sanitary articles.
  • a further preferred embodiment of the coated article involves at least one 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) according to the invention or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof coated particles, for example inorganic or organic particles.
  • the particles comprise at least one inventive 10H-benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative of the formula (1) or a pharmacologically acceptable salt and / or ester and / or complex thereof, which is covalently bound to the particles ,
  • NMR spectra were measured on a Bruker spectrometer Avance 300 (300 MHz [ 1 H-NMR], 75 MHz [ 13 C-NMR]) (Bruker Corporation, Billerica, US).
  • ES-MS were measured on a ThermoQuest Finnigan TSQ 7000 spectrometer, all HR-MSs were detected on a ThermoQuest Finnigan MAT 95 (each Thermo Fisher Scientific Inc, Waltham, US) spectrometer, argon was used as ionizing gas for FAB.
  • the solvents for absorbance and emission measurements were purchased in special spectroscopic purity from Acros or Baker or Uvasol from Merck. Millipore water (18 M ⁇ , Milli Q Plus ) was used for all measurements.
  • Bromocholine hydrobromide is commercially available with a purity of> 98% available (TCI Germany GmbH, Eschborn, Germany) and was used without further purification.
  • the crude product was purified by column chromatography on silica gel with ethyl acetate / petroleum ether 1: 1 to give a red oil, which solidifies after prolonged standing to an orange solid (4.31 g, 86% of theory, 16.9 mmol).
  • the orange-yellow suspension was diluted with water (200 mL) and extracted four times with dichloromethane (150 mL each). The combined organic phases were washed with water (100 ml), dried over magnesium sulfate and concentrated by rotary evaporation.
  • Riboflavin tetraacetate ( 66 ) (540 mg, 1.0 mmol) gave, upon reaction according to general procedure IV), 191 mg of a light brown solid (0.268 mmol, 27% of theory).
  • 3,4-Dimethyl-1-bromobenzene (85) (0.37 g, 2 mmol) was added to a suspension of palladium (II) acetate (22 mg, 0.1 mmol) and sodium tert-butylate (224 mg, 2.3 mmol) in dry dioxane (5 mL) under argon in a dry Schlenk tube. After addition of hexadecylamine (0.72 g, 3 mmol) and tri (tert-butyl) phosphine in toluene (0.3 mL) was stirred at 80 ° C overnight.
  • a sample of the bacterial strain Staphylococcus. aureus (ATCC number: 25923) or Escherichia. coli (ATCC number: 25922) was taken from a cryo freeze culture, seeded on Mueller-Hinton agar plates, and cultured under aerobic conditions at 37 ° C in an overnight culture. Subsequently, 5 ml of Müller-Hinton liquid medium was inoculated with a smear of the bacterial culture (single colony) and incubated overnight at 37 ° C. The bacterial suspension thus obtained was centrifuged for 10 minutes at 2500 rpm and the resulting bacterial pellet resuspended in 5 ml of sterile PBS.
  • the biochemical analysis and resistance determination of the bacteria was performed with the VITEK2 system according to the guidelines M100-S14 of the NCCLS (2004).
  • the Omnicure Series 2000 lamp (Photonics Solutions Inc., Edinburgh, UK) which emits light from a range of 390 nm to 500 nm and has emission maxima E max at 405 nm and 436 nm.
  • the applied power was 50mW / cm 2 each.
  • CFU or CFU colony-forming units per ml
  • the determination of colony-forming units (CFU or CFU) per ml was carried out according to the method published by Miles and Misra ( Miles, AA; Misra, SS, Irwin, JO (1938 Nov). "The estimation of the bactericidal power of the blood.”. The Journal of Hygiene 38 (6): 732-49 ).
  • serial dilutions of 10 -2 to 10 -9 of the corresponding bacterial suspension were prepared.
  • 3x 20 ⁇ l of the respective bacterial dilutions were then applied to Müller-Hinton plates was added dropwise and incubated at 37 ° C for 24 h. Thereafter, the number of surviving colony forming units (CFU or CFU) was determined. All experiments were repeated three times.
  • the Figures 1-8 show the logarithmic decreases of the CFU / ml 24 hours after irradiation as well as the corresponding controls (only irradiated bacteria, bacteria incubated with photosensitizer, but not irradiated, untreated bacteria) for the specified photosensitizer.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivaten und einen damit beschichteten Gegenstand.
  • Das aktive oder passive Eindringen, Anhaften und Vermehren von Krankheitserregern in einen Wirt wird als Infektion bezeichnet. Quellen für infektiöse Partikel treten überall auf. So wird beispielsweise der menschliche Körper von einer großen Anzahl von Mikroorganismen besiedelt, die im Regelfall durch den normalen Metabolismus und ein intaktes Immunsystem unter Kontrolle gehalten werden. Allerdings kann es, beispielsweise bei einer Schwächung des Immunsystems, zu einer starken Vermehrung der Krankheiterreger kommen und je nach Art des Erregers zu unterschiedlichen Krankheitssymptomen. Die Medizin hält für viele Erreger-bedingte Krankheiten spezifische Gegenmittel bereit, beispielsweise Antibiotika gegen Bakterien oder Antimikotika gegen Pilze oder Virustatika gegen Viren. Allerdings ist bei der Verwendung dieser Gegenmittel vermehrt das Auftreten von resistenten Krankheitserregern zu beobachten, die teilweise gleichzeitig gegen mehrere Gegenmittel Resistenzen aufweisen. Durch das Auftreten dieser resistenten oder multiresistenten Krankheitserreger hat sich die Therapie von Infektionserkrankungen zunehmend erschwert. Die klinische Konsequenz der Resistenz zeigt sich durch ein Versagen der Behandlung, vor allem bei immunsupprimierten Patienten.
  • Neue Ansatzpunkt zur Bekämpfung von resistenten bzw. multiresistenten Krankheitskeimen sind daher einerseits die Suche nach neuen Gegenmitteln, beispielsweise Antibiotika oder Antimikotika, und andererseits die Suche nach alternativen Inaktivierungsmöglichkeiten.
  • Als alternatives Verfahren hat sich die photodynamische Inaktivierung von Mikroorganismen bewährt. Bei der photodynamischen Inaktivierung von Mikroorganismen spielen zwei verschiedene photooxidative Prozesse eine entscheidende Rolle. Voraussetzung für den Ablauf einer photooxidativen Inaktivierung ist einerseits das Vorhandensein einer ausreichenden Menge Sauerstoff und andererseits die Lokalisierung eines so genannten Photosensibilisators, welcher durch Licht einer entsprechenden Wellenlänge angeregt wird. Der angeregte Photosensibilisator kann die Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) bewirken, wobei einerseits Radikale, beispielsweise Superoxidanionen, Wasserstoffperoxid oder Hydroxylradikale, und/oder andererseits angeregter molekularer Sauerstoff, beispielsweise Singulett-Sauerstoff, gebildet werden können.
  • Bei beiden Reaktionen steht die Photooxidation von spezifischen Biomolekülen, die sich in direkter Nachbarschaft zu den reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) befindet, im Vordergrund. Dabei findet insbesondere eine Oxidation von Lipiden und Proteinen statt, die beispielsweise als Bestandteile der Zellmembran von Mikroorganismen vorkommen. Durch die Zerstörung der Zellmembran wiederum kommt es zur Inaktivierung der betreffenden Mikroorganismen. Für Viren und Pilze wird ein ähnlicher Eliminationsprozess angenommen.
  • Beispielsweise werden durch Singulett-Sauerstoff alle Moleküle angegriffen. Besonders anfällig für eine Schädigung sind allerdings ungesättigte Fettsäuren in den Membranen von Bakterien. Gesunde, körpereigene Zellen verfügen über eine zelluläre Abwehr gegen Angriffe von freien Radikalen, die so genannten Katalasen oder Superoxiddismutasen. Daher können gesunde, körpereigene Zellen eine Schädigung durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS), beispielsweise Radikale oder Singulett-Sauerstoff, entgegen wirken.
  • Aus dem Stand der Technik sind zahlreiche Photosensibilisatoren bekannt, die beispielsweise aus der Gruppe der Porphyrine und deren Derivate oder Phthalocyanine und deren Derivate oder Fullerene und deren Derivate oder Derivate der Phenothiazininium-Struktur, wie beispielsweise Methylenblau oder Toluidinblau, oder Vertreter der Phenoxazinium-Reihe, wie beispielsweise Nile blue, stammen. Die Photodynamik von Methylenblau bzw. Toluidinblau gegenüber Bakterien wird beispielsweise bereits in der Zahnheilkunde eingesetzt.
  • Bei den aus dem Stand der Technik bekannten Photosensibilisatoren handelt es sich zumeist um Substanzen mit einer relativ komplexen Molekülstruktur und daher aufwendigen Herstellungsverfahren.
  • Es ist bekannt, dass 10-Methyl-10H-benzo[g]pteridine-2,4-dion-Derivate, Riboflavin und Tetraacetylriboflavin hohe Ausbeuten an Singulett-Sauerstoff haben, wobei jedoch ihre Affinität zu Mikroorganismen gering ist. Es ist weiterhin bekannt, dass Singulett-Sauerstoff lediglich über eine geringe Entfernung diffundieren kann, bevor er reagiert oder abgebaut wird. Daher ist die Inaktivierung von Mikroorganismen durch 10-Methyl-10H-benzo[g]ptendine-2,4-dion-Denvate, Riboflavin und Tetraacetylriboflavin unzureichend.
  • Weiterhin sind aus der WO 2010/019208 A1 und der WO 2011/008247 A1 zahlreiche Flavin-, Roseoflavin- und Riboflavin-Derivate bekannt, die an Flavinmononucleotid (FMN) Riboswiches binden können. Riboswiches sind RNA-Elemente in untranslatierten Regionen der mRNA von Prokaryoten, Pilzen und Pflanzen, die niedermolekulare Metabolite, beispielsweise FMN, binden und daraufhin die Genexpression regulieren. Beispielsweise wird nach Bindung von FMN an FMN-Riboswiches von Prokaryoten die Expression von Enzymen, die für die Riboflavin- und FMN-Biosynthese verantwortlich sind, reprimiert, wodurch die Riboflavin- und FMN-Biosynthese zum Erliegen kommt. Riboflavin nimmt im Stoffwechsel eine zentrale Rolle ein, da es als Vorstufe für Flavin-Koenzyme dient. Daher führt eine unterdrückte Riboflavin- und FMN-Biosynthese zu einer reduzierten Überlebensfähigkeit.
  • Allerdings kann es bei dieser Form der Bekämpfung von pathogenen Mikroorganismen ebenfalls zum Auftreten von Resistenzen kommen, die beispielsweise durch Mutationen der entsprechenden RNA-Elemente entstehen können.
  • Die WO 00/04930 A2 offenbart Verfahren und Vorrichtung zur Inaktivierung von biologischen Kontaminationen unter Verwendung von Photosensibilisatoren.
  • Ramucal, C.K. und McNeill, K. (Environ. Sci. Technol. 2011, 45(12), Seiten 5230 bis 5237) ist auf die photosensibilisierenden Aminosäure-Abbau in Gegenwart von Riboflavin und Derivaten davon gerichtet.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue Photosensibilisatoren für eine Verwendung bei der Oberflächenreinigung oder Oberflächenbeschichtung, insbesondere von Medizinprodukten, Lebensmittelverpackungen oder Hygieneartikeln, bereitzustellen, die Mikroorganismen effizienter inaktivieren.
  • Die Aufgabe der der vorliegenden Erfindung wird gelöst durch die Verwendung nach Anspruch 1 einer Verbindung mit der Formel (1):
    Figure imgb0001
     bei der Oberflächenreinigung, insbesondere von Medizinprodukten, Lebensmittelverpackungen oder Hygieneartikeln,
    • wobei A) nur 1 Rest R1, R2, R3 oder R4 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20 und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, lod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromat oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromat, der kein Stickstoffatom enthält, bedeutet, ist und
    • wobei die Reste R1, R2, R3 oder R4, die nicht -(C(D)(E))h-X oder - (C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X sind, jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeuten und
    • wobei jeder der Reste R5 oder R6 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden ist und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeutet, und wobei der Rest R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann,
    • oder
    • wobei B) nur 1 Rest R5 oder R6 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20 und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromat oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromat, der kein Stickstoffatom enthält, bedeutet, ist und
    • wobei der Rest R5 oder R6, der nicht -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E)l-X ist, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen,Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeutet und
    • wobei die Reste R1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeuten, und wobei der Rest R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann.
  • Die Aufgabe der der vorliegenden Erfindung wird weiterhin gelöst durch die Verwendung nach Anspruch 2 einer Verbindung mit der Formel (1):
    Figure imgb0002
     bei der Oberflächenbeschichtung von Medizinprodukten, Lebensmittelverpackungen oder Hygieneartikeln,
    • wobei A) nur 1 Rest R1, R2, R3 oder R4 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20 und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromat oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromat, der kein Stickstoffatom enthält, bedeutet, ist und
    • wobei die Reste R1, R2, R3 oder R4, die nicht -(C(D)(E))h-X oder - (C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X sind, jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeuten und
    • wobei jeder der Reste R5 oder R6 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden ist und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeutet, und wobei der Rest R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann,
    • oder
    • wobei B) nur 1 Rest R5 oder R6 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20 und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromat oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromat, der kein Stickstoffatom enthält, bedeutet, ist und
    • wobei der Rest R5 oder R6, der nicht -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E)l-X ist, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen,Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeutet und
    • wobei die Reste R1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeuten, und wobei der Rest R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann.
  • Bei der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung mit der Formel (1) handelt es sich um ein 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion- oder Flavin-Derivat, das im Folgenden auch so bezeichnet wird.
  • Als Gegenion zum positiv geladenen quartären Stickstoffatom kann jedes geeignete Anion verwendet werden. Vorzugsweise werden als Gegenion zum positiv geladenen quartären Stickstoffatom Anionen verwendet, die die Bereitstellung eines pharmakologisch verträglichen Salzes ermöglichen.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist X in der Verbindung mit der Formel (1) ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom, das als Gegenion Fluorid, Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Dihydrogenphosphat, Hydrogenphosphat, Tosylat, Mesylat, Formiat, Acetat, Oxalat, Benzoat, Citrat und/oder Mischungen davon aufweist.
  • Die Aufgabe der der vorliegenden Erfindung wird ebenfalls gelöst durch die Bereitstellung eines beschichteten Gegenstands nach Anspruch 6, wobei der Gegenstand aus der Gruppe, die aus Medizinprodukten, Lebensmittelverpackungen und Hygieneartikeln besteht, ausgewählt ist und der Gegenstand mit einer Verbindung mit der Formel (1):
    Figure imgb0003
     beschichtet ist,
    • wobei A) nur 1 Rest R1, R2, R3 oder R4 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20 und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromat oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromat, der kein Stickstoffatom enthält, bedeutet, ist und
    • wobei die Reste R1, R2, R3 oder R4, die nicht -(C(D)(E))h-X oder - (C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X sind, jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeuten und
    • wobei jeder der Reste R5 oder R6 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden ist und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeutet, und wobei der Rest R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann,
    • oder
    • wobei B) nur 1 Rest R5 oder R6 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20 und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromat oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromat, der kein Stickstoffatom enthält, bedeutet, ist und
    • wobei der Rest R5 oder R6, der nicht -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E)l-X ist, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen,Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeutet und
    • wobei die Reste R1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeuten, und wobei der Rest R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann.
  • Weitere bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen beschrieben.
  • Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäß zu verwendende 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) keine basischen, vorzugsweise neutralen, protonierbaren und/oder positiv geladenen, Stickstoffatome und keine weiteren quartären Stickstoffatome.
  • Als "Photosensibilisator" werden erfindungsgemäß Verbindungen verstanden, die elektromagnetische Strahlung, vorzugsweise sichtbares Licht, UV-Licht und/oder Infrarotlicht, absorbieren und sodann reaktive Sauerstoffspezies (ROS), vorzugsweise freie Radikale und/oder Singulett-Sauerstoff, aus Triplett-Sauerstoff erzeugen.
  • Unter dem Begriff "Inaktivierung" wird erfindungsgemäß die Reduzierung der Lebensfähigkeit oder die Zerstörung eines Mikroorganismus, vorzugsweise dessen Zerstörung, verstanden. Eine lichtinduzierte Inaktivierung kann beispielsweise durch Verringerung der Anzahl von Mikroorganismen nach Bestrahlung einer definierten Ausgangsmenge dieser Mikroorganismen in Gegenwart wenigstens einer erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindung mit der Formel (1) bestimmt werden.
  • Erfindungsgemäß wird unter einer Reduzierung der Lebensfähigkeit verstanden, dass die Anzahl der Mikroorganismen um wenigstens 99,0 %, vorzugsweise um wenigstens 99,9 %, weiter bevorzugt um wenigstens 99,99 %, weiter bevorzugt um wenigstens 99,999 %, noch weiter bevorzugt um wenigstens 99,9999 %, verringert wird. Äußerst bevorzugt wird die Anzahl der Mikroorganismen um mehr als 99,9 bis 100 %, vorzugsweise um mehr als 99,99 bis 100 %, verringert wird.
  • Vorzugsweise wird die Reduzierung der Anzahl der Mikroorganismen gemäß Boyce, J.M. und Pittet, D. ("Guidelines for hand hygiene in healthcare settings. Recommendations of the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee and the HIPAC/SHEA/APIC/IDSA Hand Hygiene Task Force", Am.J.Infect.Control 30 (8), 2002, Seite 1 - 46) als log10-Reduktionsfaktor angegeben.
  • Erfindungsgemäß wird unter dem Begriff "log10-Reduktionsfaktor" die Differenz zwischen dem dekadischen Logarithmus der Anzahl der Mikroorganismen vor und dem dekadischen Logarithmus der Anzahl der Mikroorganismen nach einer Bestrahlung dieser Mikroorganismen mit elektromagnetischer Strahlung in Gegenwart wenigstens einer erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindung mit der Formel (1) verstanden.
  • Geeignete Methoden zur Bestimmung des log10-Reduktionsfaktors sind beispielsweise in der DIN EN 14885:2007-01 "Chemische Desinfektionsmittel und Antiseptika - Anwendung Europäischer Normen für chemische Desinfektionsmittel und Antiseptika" oder in Rabenau, H.F. und Schwebke, I. ("Leitlinie der Deutschen Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten (DVV) e.V. und des Robert Koch-Instituts (RKI) zur Prüfung von chemischen Desinfektionsmitteln auf Wirksamkeit gegen Viren in der Humanmedizin" Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, Gesundheitsschutz 51(8), (2008), Seiten 937 - 945) beschrieben.
  • Vorzugsweise beträgt der log10-Reduktionsfaktor nach einer Bestrahlung von Mikroorganismen mit elektromagnetischer Strahlung in Gegenwart wenigstens einer erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindung mit der Formel (1) mindestens 2 log10, vorzugsweise mindestens 3 log10, weiter bevorzugt mindestens 4 log10, weiter bevorzugt mindestens 4,5 log10, weiter bevorzugt mindestens 5 log10, weiter bevorzugt mindestens 6 log10, noch weiter bevorzugt mindestens 7 log10, noch weiter bevorzugt mindestens 7,5 log10.
  • Beispielsweise bedeutet eine Reduktion der Anzahl der Mikroorganismen nach einer Bestrahlung dieser Mikroorganismen mit elektromagnetischer Strahlung in Gegenwart wenigstens einer erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindung mit der Formel (1) um 2 Zehnerpotenzen, bezogen auf die Ausgangsmenge dieser Mikroorganismen, einen log10-Reduktionsfaktor von 2 log10.
  • Weiter bevorzugt wird die Anzahl der Mikroorganismen nach einer Bestrahlung dieser Mikroorganismen mit elektromagnetischer Strahlung in Gegenwart wenigstens einer erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindung mit der Formel (1) um mindestens 1 Zehnerpotenz, weiter bevorzugt um mindestens 2 Zehnerpotenzen, vorzugsweise um mindestens 4 Zehnerpotenzen, weiter bevorzugt um mindestens 5 Zehnerpotenzen, weiter bevorzugt um mindestens 6 Zehnerpotenzen, noch weiter bevorzugt um mindestens 7 Zehnerpotenzen, jeweils bezogen auf die Ausgangsmenge dieser Mikroorganismen, verringert.
  • Unter dem Begriff "Mikroorganismen" werden im Sinne der Erfindung insbesondere Viren, Archäeen, prokaryote Mikroorganismen, wie Bakterien und Bakteriensporen, und eukaryote Mikroorganismen, wie Pilze, Protozoen, Pilzsporen, einzellige Algen, verstanden. Die Mikroorganismen können dabei einzellig oder mehrzellig, beispielsweise als Pilzmycel, auftreten.
  • Ein erfindungsgemäß zu verwendendes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat weist die Formel (1) auf,
    Figure imgb0004
     wobei entweder
    1. A) nur 1 Rest R1, R2, R3 oder R4 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X ist, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20, vorzugsweise von 1 bis 19, vorzugsweise von 1 bis 17, weiter bevorzugt von 1 bis 13, weiter bevorzugt von 1 bis 9, weiter bevorzugt von 1 bis 6, weiter bevorzugt von 1 bis 4, ist und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6, vorzugsweise von 1 bis 5, bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten, wobei Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromaten mit 5 bis 20 C-Atomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromaten, der kein Stickstoffatom enthält, mit 4 bis 20 C-Atomen bedeutet, und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist
      oder
    2. B) nur 1 Rest R5 oder R6 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X ist, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20, vorzugsweise von 1 bis 19, vorzugsweise von 1 bis 17, weiter bevorzugt von 1 bis 13, weiter bevorzugt von 1 bis 9, weiter bevorzugt von 1 bis 6, weiter bevorzugt von 1 bis 4, ist und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6, vorzugsweise von 1 bis 5, bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten, wobei Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromaten mit 5 bis 20 C-Atomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromaten, der kein Stickstoffatom enthält, mit 4 bis 20 C-Atomen bedeutet, und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäß zu verwendende 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) kein neutrales, protonierbares Stickstoffatom, das direkt an den Isoalloxazinring gebunden ist, beispielsweise als Amino-Rest, Methylamino-Rest oder Dimethylamino-Rest, und kein positiv geladenes Stickstoffatom, das direkt an den Isoalloxazinring gebunden ist, beispielsweise als Pyridin-1-ium-1-yl-Rest oder Trimethylammonio-Rest, auf.
  • Weiter bevorzugt enthält der organische Rest X keine basischen Stickstoffatome, vorzugsweise kein neutrales, protonierbares Stickstoffatom, und/oder kein protonierbares, positiv geladenes Stickstoffatom.
  • Bei Variante A) des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) ist nur 1 Rest R1, R2, R3 oder R4 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20, vorzugsweise von 1 bis 19, vorzugsweise von 1 bis 17, weiter bevorzugt von 1 bis 13, weiter bevorzugt von 1 bis 9, weiter bevorzugt von 1 bis 6, weiter bevorzugt von 1 bis 4, ist und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6, vorzugsweise von 1 bis 5, bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten, wobei Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromaten mit 5 bis 20 C-Atomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromaten, der kein Stickstoffatom enthält, mit 4 bis 20 C-Atomen bedeutet, und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist,
    wobei die Reste R1, R2, R3 oder R4, die nicht -(C(D)(E))h-X oder - (C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X sind, jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeuten und
    wobei jeder der Reste R5 oder R6 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden ist und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeutet und wobei der Rest R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann.
  • Bei Variante B) des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) ist nur 1 Rest R5 oder R6 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20, vorzugsweise von 1 bis 19, vorzugsweise von 1 bis 17, weiter bevorzugt von 1 bis 13, weiter bevorzugt von 1 bis 9, weiter bevorzugt von 1 bis 6, weiter bevorzugt von 1 bis 4, ist und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6, vorzugsweise von 1 bis 5, bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten, wobei Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromaten mit 5 bis 20 C-Atomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromaten, der kein Stickstoffatom enthält, mit 4 bis 20 C-Atomen bedeutet, und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist,
    wobei der Rest R5 oder R6, der nicht -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E)l-X ist, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeutet, und wobei der Rest R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann, und
    wobei die Reste R1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeuten
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) ist entweder
    1. A) nur 1 Rest R1, R2, R3 oder R4 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X,
      wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20, vorzugsweise von 1 bis 19, vorzugsweise von 1 bis 17, weiter bevorzugt von 1 bis 13, weiter bevorzugt von 1 bis 9, weiter bevorzugt von 1 bis 6, weiter bevorzugt von 1 bis 4, ist und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6, vorzugsweise von 1 bis 5, bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten, wobei X ein organischer Rest ist, der nur ein quartäres Stickstoffatom enthält, und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromaten mit 5 bis 20 C-Atomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromaten, der kein Stickstoffatom enthält, mit 4 bis 20 C-Atomen bedeutet und
      wobei die Reste R1, R2, R3 oder R4, die nicht ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X sind, jeweils unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl, das kein Stickstoffatom enthält, mit 4 bis 20 C-Atomen bedeuten und
      wobei der Reste R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH ist oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet und
      wobei R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl, das kein Stickstoffatom enthält, mit 4 bis 20 C-Atomen bedeutet
      oder
    2. B) nur der Rest R6 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X,
      wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20, vorzugsweise von 1 bis 19, vorzugsweise von 1 bis 17, weiter bevorzugt von 1 bis 13, weiter bevorzugt von 1 bis 9, weiter bevorzugt von 1 bis 6, weiter bevorzugt von 1 bis 4, ist und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6, vorzugsweise von 1 bis 5, bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten, wobei X ein organischer Rest ist, der nur ein quartäres Stickstoffatom enthält, und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromaten mit 5 bis 20 C-Atomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromaten, der kein Stickstoffatom enthält, mit 4 bis 20 C-Atomen bedeutet
      wobei der Reste R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH ist oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet und
      wobei die Reste R1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl, das kein Stickstoffatom enthält, mit 4 bis 20 C-Atomen bedeuten.
  • Weiter bevorzugt ist der Reste R5 ein nichtcyclischer Polyolrest, der aus der Gruppe, die aus Arabityl, Ribityl, Xylityl, Erythrityl, Threityl, Lactityl, Mannityl und Sorbityl, weiter bevorzugt D-Ribityl und D-Arabityl, besteht, ausgewählt wird oder ein Ether, Ester oder Acetal davon.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) ist nur der Reste R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OZ))fCH(3-e)(OZ)e, wobei e 0, 1 oder 2 ist und f eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet und wobei Z Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäurester mit 1 bis 20 C-Atomen oder ein Rest X ist, wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist, mit der Maßgabe, dass nur 1 Rest Z ein organischer Rest X mit nur einem quartären Stickstoffatom ist,
    wobei R6 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl, das kein Stickstoffatom enthält, mit 4 bis 20 C-Atomen bedeutet und
    wobei die Reste R1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl, das kein Stickstoffatom enthält, mit 4 bis 20 C-Atomen bedeuten.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform des 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) ist der organische Rest X mit nur einem quartären Stickstoffatom ein Rest der allgemeinen Formel (2):
    Figure imgb0005
     wobei A ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom ist und wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 8 und m eine ganze Zahl von 0 bis 100, vorzugsweise 0-59, vorzugsweise 0-10, bedeuten und wobei B ein Rest der Formel (3), (4a), (4b), (5a) oder (5b):
    Figure imgb0006
    Figure imgb0007
     ist und wobei jeder der Reste R(I), R(II), R(III), R(IV) und R(V) unabhängig voneinander ein Arylrest mit 5 bis 20 C-Atomen, ein Alkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 1 bis 20 C-Atomen, ein Alkenylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 2 bis 20 C-Atomen, ein Hydroxyalkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 1 bis 20 C-Atomen, ein Etherrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 2 bis 20 C-Atomen, oder ein Thioetherrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 2 bis 20 C-Atomen ist und wobei der Rest R(VI) Wasserstoff ein Arylrest mit 5 bis 20 C-Atomen, ein Alkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 1 bis 20 C-Atomen, ein Alkenylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 2 bis 20 C-Atomen, ein Hydroxyalkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 1 bis 20 C-Atomen, ein Etherrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 2 bis 20 C-Atomen, oder ein Thioetherrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 2 bis 20 C-Atomen ist und wobei der Rest mit der Formel (4a) und der Rest mit der Formel (5a):
    Figure imgb0008
     einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen, die 1 Stickstoffatom und mindestens 1 Kohlenstoffatom sowie optional 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefelatom umfassen, wobei 1 Stickstoffatom eine Doppelbindung ausbildet, darstellt und wobei der Rest mit der Formel (4b) und der Rest mit der Formel (5b):
    Figure imgb0009
     einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen, die 1 Stickstoffatom und mindestens 1 Kohlenstoffatom sowie optional 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefelatom umfassen, darstellt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird der Rest der Formel (5a): aus der Gruppe, die aus Resten der Formeln (7a), (7b) und (7c):
    Figure imgb0010
     besteht, ausgewählt, wobei R(IV) jeweils ein Arylrest mit 5 bis 20 C-Atomen, beispielsweise Phenyl oder Benzyl, Alkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 1 bis 20 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder t-Butyl, Alkenylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 2 bis 20 C-Atomen, Hydroxyalkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 1 bis 20 C-Atomen, beispielsweise Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl oder 1-Hydroxy-1-methyl-ethyl, Etherrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 2 bis 20 C-Atomen, beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propoxymethyl, Propoxyethyl oder Propoxypropyl oder Thioetherrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 2 bis 20 C-Atomen, beispielsweise Methylsulfanylmethyl, Ethylsulfanylmethyl, 2-Ethylsulfanylethyl oder 3-Methylsulfanylpropyl sein kann.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird der Rest der Formel (4a) aus der Gruppe, die aus Resten der Formeln (8a), (8b) und (8c):
    Figure imgb0011
     besteht, ausgewählt, wobei R(VII) jeweils Wasserstoff, ein Arylrest mit 5 bis 20 C-Atomen, beispielsweise Phenyl oder Benzyl, ein Alkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 1 bis 20 C-Atomen, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl oder t-Butyl, ein Alkenylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 2 bis 20 C-Atomen, ein Hydroxyalkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 1 bis 20 C-Atomen, beispielsweise Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxypropyl oder 1-Hydroxy-1-methyl-ethyl, ein Etherresten, die geradkettig oder verzweigt sein können, mit 2 bis 20 C-Atomen, beispielsweise Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Ethoxypropyl, Propoxymethyl, Propoxyethyl oder Propoxypropyl, oder ein Thioetherrest, die geradkettig oder verzweigt sein kann, mit 2 bis 20 C-Atomen, beispielsweise Methylsulfanylmethyl, Ethylsulfanylmethyl, 2-Ethylsulfanylethyl oder 3-Methylsulfanylpropyl, sein kann.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Rest der Formel (4b) 1-Methylpyrrolidin-1-ium-1-yl, 1-Methylpiperazin-1-ium-1-yl oder 4-Methylmorpholin-4-ium-4-yl.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Reste R(I), R(II), R(III), R(IV) und R(V) unabhängig voneinander aus der Gruppe, die aus Wasserstoff und Alkylgruppen der allgemeinen Formel -(CH2)n-CH3, wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 19, vorzugsweise von 1 bis 17, ist, besteht, ausgewählt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden die Reste R(I), R(II), R(III), R(IV) und R(V) unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Prop-1-yl, Prop-2-yl, But-1-yl, But-2-yl, 2-Methylprop-1-yl, 2-Methyl-prop-2-yl, Pent-1-yl, Pent-2-yl, Pent-3-yl, 2-Methylbut-1-yl, 2-Methylbut-2-yl, 2-Methylbut-3-yl, 2-Methylbut-4-yl, 2,2-Dimethylprop-1-yl, Hex-1-yl, Hex-2-yl, Hex-3-yl, Hept-1-yl, Oct-1-yl, 2-Methylpent-1-yl, 2-Methylpent-2-yl, 2-Methylpent-3-yl, 2-Methylpent-4-yl, 2-Methylpent-5-yl, 3-Methylpent-1-yl, 3-Methylpent-2-yl, 3-Methylpent-3-yl, 2,2-Dimethylbut-1-yl, 2,2-dimethylbut-3-yl, 2,2-Dimethylbut-4-yl, 2,3-Dimethylbut-1-yl und 2,3-Dimethylbut-2-yl besteht, ausgewählt.
  • Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Reste R(I), R(II), R(III), R(IV) und R(V) unabhängig voneinander aus der Gruppe, die aus Methyl, Ethyl, Prop-1-yl, But-1-yl, Pent-1-yl, Hex-1-yl, Hept-1-und Oct-1-yl besteht, ausgewählt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die Reste R(I), R(II), R(III), R(IV) und R(V) unabhängig voneinander Wasserstoff oder der Rest mit der Formel (10):
    Figure imgb0012
     besteht, wobei r jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 20, vorzugsweise von 1 bis 8, weiter bevorzugt von 1 bis 4, bedeutet, ausgewählt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) wird der organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X aus der Gruppe, die aus den Resten der Formel (12a) bis (15b) besteht,
    Figure imgb0013
    Figure imgb0014
    Figure imgb0015
    Figure imgb0016
     ausgewählt.
  • Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform sind die Reste R1 und R4, die jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl und nur 1 Rest R2, R3, R5 oder R6 ist ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20 und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromat oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromat, der kein Stickstoffatom enthält, bedeutet, ist.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäß zu verwendende 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) aus der Gruppe, die aus den Verbindungen mit den Formeln (30) bis (43) besteht, ausgewählt:
    Figure imgb0017
    Figure imgb0018
    Figure imgb0019
    Figure imgb0020
    Figure imgb0021
    Figure imgb0022
  • Beim erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) können vorgenannte Aldehydreste, Ketonreste, Carbonsäurereste, Carbonsäureamidreste, Thioesterreste, Cycloalkylreste, Cycloalkenylreste, Alkylreste und Akenylreste geradkettig oder verzweigt, vorzugsweise geradkettig, sein und sowohl unsubstituiert oder mit wenigstens einem Rest, der Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Thiol, Nitro, Hydroxy, Sulfanyl, Alkyloxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, i-Propyloxy, n-Butyloxy oder n-Pentyloxy, Alkylsulfanyl, vorzugsweise Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, n-Propylsulfanyl, i-Propylsulfanyl, n-Butylsulfanyl oder n-Pentylsulfanyl oder Alkanoyloxy, vorzugsweise Formyloxy, Acetoxy oder n-Propanoyloxy ist, substituiert sein.
  • Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform werden die vorgenannte Alkylreste jeweils aus der Gruppe, die aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl besteht, ausgewählt.
  • Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform können vorgenannte Alkylreste nichtcyclische Polyolreste der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH sein, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, ist. Weiter bevorzugt werden die nichtcyclischen Polyolreste aus der Gruppe, die aus Arabityl, Ribityl, Xylityl, Erythrityl, Threityl, Lactityl, Mannityl und Sorbityl, weiter bevorzugt D-Ribityl und D-Arabityl, besteht, ausgewählt.
  • Beim erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) können vorgenannte Cycloalkylreste und Cycloalkenylreste Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, als Ringatome aufweisen und sowohl unsubstituiert oder mit wenigstens einem Rest, der aus Hydroxyl, Sulfanyl, Alkyloxy, vorzugsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, i-Propyloxy, n-Butyloxy oder n-Pentyloxy, Alkylsulfanyl, vorzugsweise Methylsulfanyl, Ethylsulfanyl, n-Propylsulfanyl, i-Propylsulfanyl, n-Butylsulfanyl oder n-Pentylsulfanyl oder Alkanoyloxy, vorzugsweise Formyloxy, Acetoxy oder n-Propanoyloxy ist, substituiert sein.
  • Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform werden die vorgenannten Cycloalkylreste und Cycloalkenylreste, die Sauerstoff- und/oder Schwefelatome, als Ringatome aufweisen, jeweils aus der Gruppe, die aus Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothiophenyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Dioxolanyl und Dioxanyl besteht, ausgewählt.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) weisen die Arylreste jeweils höchstens 4, weiter bevorzugt höchstens 3, weiter bevorzugt höchstens 2, anellierte Ringe auf. Noch weiter bevorzugt weisen die Arylreste jeweils 1 Ring auf.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) werden die vorgenannten Arylreste aus der Gruppe, die aus Phenyl, Benzyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl und Pyrenyl besteht, ausgewählt.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) weisen die vorgenannten Alkenylreste 2 bis 17 C-Atome, weiter bevorzugt 2 bis 13 C-Atome, weiter bevorzugt 2 bis 9 C-Atome, weiter bevorzugt 2 bis 5 C-Atome, auf. Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform werden die vorgenannten Alkenylreste aus der Gruppe, die aus Ethenyl, n-Propenyl und n-Butenyl besteht, ausgewählt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) weisen die vorgenannten Aldehyde 1 bis 17 C-Atome, weiter bevorzugt 1 bis 13 C-Atome, weiter bevorzugt 1 bis 9 C-Atome, weiter bevorzugt 1 bis 5 C-Atome, auf. Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform werden die vorgenannten Aldehyde aus der Gruppe, die aus Methanal-1-yl (Formyl), Ethanal-1-yl (2-Oxoethyl), n-Propanal-1-yl (3-Oxopropyl) und n-Butanal-1-yl (4-Oxobutyl) besteht, ausgewählt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) weisen die vorgenannten Ketone 2 bis 17 C-Atome, weiter bevorzugt 3 bis 14 C-Atome, weiter bevorzugt 3 bis 9 C-Atome, auf. Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform werden die vorgenannten Ketone aus der Gruppe, die aus Dimethylketyl, Methyl-Ethyl-ketyl, Ethyl-Methyl-ketyl, Diethylketyl, Methyl-Propyl-ketyl, Ethyl-Propyl-ketyl, Propyl-Methyl-ketyl, Propyl-Ethyl-ketyl und Dipropyl-ketyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann, besteht, ausgewählt.
  • Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform können vorgenannte Aldehydreste und/oder Ketonreste Monosaccharidreste, vorzugsweise Pentose- oder Ketosereste, sein.
  • Vorzugsweise haben geeignete Monosaccharidreste 3 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 5 bis 6 Kohlenstoffatome, und weisen eine Carbonylgruppe, vorzugsweise Aldehydgruppe oder Ketogruppe, sowie mindestens eine Hydroxylgruppe auf und können offenkettig oder cyclisch, vorzugsweise als Furanose oder Pyranose, vorliegen.
  • Bevorzugt leiten sich geeignete Monosaccharidreste von Monosacchariden ab, die aus der Gruppe, die aus D-Glycerinaldehyd, L-Glycerinaldehyd, D-Erythrose, L-Erythrose, D-Threose, L-Threose, D-Ribose, L-Ribose, D-Arabinose, L-Arabinose, D-Xylose, L-Xylose, D-Lyxose, L-Lyxose, D-Allose, L-Allose, D-Altrose, L-Altrose, D-Glucose, L-Glucose, D-Mannose, L-Mannose, D-Gulose, L-Gulose, D-Idose, L-Idose, D-Galactose, L-Galactose, D-Talose, L-Talose, Dihydroxyaceton, D-Erythrulose, L-Erythrulose, D-Ribulose, L-Ribulose, D-Xylulose, L-Xylulose, D-Psicose, L-Psicose, D-Fructose, L-Fructose, D-Sorbose, L-Sorbose, D-Tagatose und L-Tagatose besteht, ausgewählt. Weiter bevorzugt werden geeignete Monosaccharide aus der Gruppe, die aus D-Ribose, L-Ribose, D-Arabinose, L-Arabinose, D-Xylose, L-Xylose, D-Lyxose, L-Lyxose, D-Allose, L-Allose, D-Altrose, L-Altrose, D-Glucose, L-Glucose, D-Mannose, L-Mannose, D-Gulose, L-Gulose, D-Idose, L-Idose, D-Galactose, L-Galactose, D-Talose, L-Talose, D-Ribulose, L-Ribulose, D-Xylulose, L-Xylulose, D-Psicose, L-Psicose, D-Fructose, L-Fructose, D-Sorbose, L-Sorbose, D-Tagatose und L-Tagatose besteht, ausgewählt werden.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) weisen die vorgenannten Carbonsäureester 1 bis 17 C-Atome, weiter bevorzugt 1 bis 15 C-Atome, weiter bevorzugt 1 bis 12 C-Atome, auf. Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform werden die vorgenannten Carbonsäureester aus der Gruppe, die aus Ethylester, n-Propylester, i-Propylester, n-Butylester, sec.-Butylester, tert.-Butylester und Benzylester besteht, ausgewählt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) weisen die vorgenannten Carbonsäureamide 1 bis 17 C-Atome, weiter bevorzugt 1 bis 15 C-Atome, weiter bevorzugt 1 bis 12 C-Atome, auf. Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform werden die vorgenannten Carbonsäureamide aus der Gruppe, die aus Amid, N-Methylamid, N-Ethylamid, N-(n-Propyl)amid, N-(i-Propyl)amid, N-(n-Butyl)amid, N-(sec.-Butyl)amid, N-(tert.-Butyl)amid, N-Phenylamid, N-Benzylamid, N,N-Dimethylamid, N-Methyl-N-Ethyl-amid, N,N-Diethylamid, N-Methyl-N-(n-Propyl)amid, N-Methyl-N-(i-Propyl)amid, N-Methyl-N-(n-Butyl)amid, N-Methyl-N-(sec.-Butyl)amid, N-Methyl-N-(tert.-Butyl)amid, N-Ethyl-N-(n-Propyl)amid, N-Ethyl-N-(i-Propyl)amid, N-Ethyl-N-(n-Butyl)amid, N-Ethyl-N-(sec.-Butyl)amid, N-Ethyl-N-(tert.-Butyl)amid, N-(n-Propyl)-N-(n-Propyl)amid, N-(n-Propyl)-N-(i-Propyl)amid, N-(n-Propyl)-N-(n-Butyl)amid, N-(n-Propyl)-N-(sec.-Butyl)amid, N-(n-Propyl)-N-(tert.-Butyl)amid, N-(i-Propyl)-N-(n-Propyl)amid, N-(i-Propyl)-N-(i-Propyl)amid, N-(i-Propyl)-N-(n-Butyl)amid, N-(i-Propyl)-N-(sec.-Butyl)amid, N-(i-Propyl)-N-(tert.-Butyl)amid, N-(n-Butyl)-N-(n-Propyl)amid, N-(n-Butyl)-N-(i-Propyl)amid, N-(n-Butyl)-N-(n-Butyl)amid, N-(n-Butyl)-N-(sec.-Butyl)amid, N-(n-Butyl)-N-(tert.-Butyl)amid, N-(sec.-Butyl)-N-(n-Propyl)amid, N-(sec.-Butyl)-N-(i-Propyl)amid, N-(sec.-Butyl)-N-(n-Butyl)amid, N-( sec.-Butyl)-N-(sec.-Butyl)amid, N-(sec.-Butyl)-N-(tert.-Butyl)amid, N-(tert.-Butyl)-N-(n-Propyl)amid, N-(tert.-Butyl)-N-(i-Propyl)amid, N-(tert.-Butyl)-N-(n-Butyl)amid, N-( tert.-Butyl)-N-(sec.-Butyl)amid, N-(tert.-Butyl)-N-(tert.-Butyl)amid, N,N-Diphenylamid, N,N-Dibenzylamid, N-Phenyl-N-Benzylamid, N-Methyl-N-Phenylamid, N-Methyl-N-Benzylamid, N-Ethyl-N-Phenylamid, N-Ethyl-N-Benzylamid, N-Phenyl-N-(n-Propyl)amid, N-Phenyl-N-(i-Propyl)amid, N-Phenyl-N-(n-Butyl)amid, N-Phenyl-N-(sec.-Butyl)amid, N-Phenyl-N-(tert.-Butyl)amid, N-Benzyl-N-(n-Propyl)amid, N-Benzyl-N-(i-Propyl)amid, N-Benzyl-N-(n-Butyl)amid, N-Benzyl-N-(sec.-Butyl)amid und N-Benzyl-N-(tert.-Butyl)amid besteht, ausgewählt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) wird der vorgenannten Heteroarylrest, der kein Stickstoffatom enthält, mit 4 bis 20 C-Atomen aus der Gruppe, die aus Thiophenyl, Furanyl, Benzothiofuranyl und Benzofuranyl besteht, ausgewählt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) weisen die vorgenannten Etherreste 2 bis 17 C-Atome, weiter bevorzugt 2 bis 13 C-Atome, weiter bevorzugt 2 bis 9 C-Atome, auf. Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform werden die vorgenannten Etherreste beispielsweise aus der Gruppe, die aus Methoxymethyl, Methoxyethyl, Methoxy-n-propyl, Ethoxymethyl, n-Propoxymethyl, 2-Ethoxyethoxymethyl, 2-(2-Ethoxyethoxy)ethyl, i-Propoxymethyl, tert.-Butyloxymethyl, Dioxa-3,6-heptyl und Benzyloxymethyl besteht, ausgewählt. Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform können die vorgenannten Etherreste einfache Etherreste, Oligoetherreste, Polyetherreste oder Mischungen davon sein.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) weisen die vorgenannten Thioetherreste 2 bis 17 C-Atome, weiter bevorzugt 2 bis 13 C-Atome, weiter bevorzugt 2 bis 9 C-Atome, auf. Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform werden die vorgenannten Thioetherreste beispielsweise aus der Gruppe, Methylsulfanylmethyl, Methylsulfanylethyl, 3-Methylsulfanyl-n-propyl, Ethylsulfanylmethyl, n-Propylsulfanylmethyl, 2-Ethylsulfanylethylsulfanylmethyl, 2-(2-ethylsulfanylethylsulfanyl)ethyl, 2-Methylsulfanylpropyl, tert.-Butylsulfanymethyl und Benzylsulfanymethyl besteht, ausgewählt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das erfindungsgemäß zu verwendende 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) ein Molekulargewicht von weniger als 1300 g/mol, vorzugsweise weniger als 990 g/mol, weiter bevorzugt weniger als 810 g/mol, weiter bevorzugt weniger als 690 g/mol, noch weiter bevorzugt weniger als 610 g/mol, noch weiter bevorzugt weniger als 600 g/mol, noch weiter bevorzugt weniger als 570 g/mol, auf.
  • Chiralitätszentren können, wenn nicht anders angegeben, in der R- oder in der S-Konfiguration vorliegen. Die Erfindung betrifft sowohl die optisch reinen Verbindungen als auch Stereoisomerengemische, wie Enantiomerengemische und Diasteromerengemische, in jedem Verhältnis.
  • Die Erfindung betrifft vorzugsweise auch Mesomere und/oder Tautomere der Verbindung mit der Formel (1), sowohl die reinen Verbindungen als auch die Isomerengemische in jedem Verhältnis.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäß zu verwendende 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) aus der Gruppe, die aus den Verbindungen mit den Formeln (30) bis (43) besteht, ausgewählt:
    Figure imgb0023
    Figure imgb0024
    Figure imgb0025
    Figure imgb0026
    Figure imgb0027
    Figure imgb0028
  • Eine Variante eines Verfahrens zur Herstellung eines 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1), umfasst folgende Schritte:
    1. (A) Reduzieren eines substituierten Nitroanilins der Formel (22) zu einem substituierten o-Phenylendiamin der Formel (23), vorzugsweise durch Wasserstoff und Palladium auf Aktivkohle oder mit Zinn(II)chlorid,
      Figure imgb0029
       wobei jeder der Reste R7 bis R10, die jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, oder ein organischen Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-OH, - (C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-OH, -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X bedeutet und
      wobei der Rest R11 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, oder ein organischen Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-OH oder-(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-OH, -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X bedeutet,
    2. (B) Kondensieren des in Schritt (A) erhaltenen substituierten o-Phenylendiamin der Formel (23) mit Alloxan oder dessen Hydrat unter Erhalt einer Verbindung mit der Formel (24), optional in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Lewis-Säure oder Broenstedt-Säure, weiter bevorzugt Essigsäure in Gegenwart von Borsäure,
      Figure imgb0030
    3. (C) Optional Umsetzen der in Schritt (B) erhaltenen Verbindung der Formel (24) mit einem Alkylierungsagens der allgemeinen Formel T-Alkyl, T-Alkenyl, T-Cycloalkyl, T-Cycloalkenyl, T-(C(D)(E))h-OH, T-(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-OH, T-Aryl, T-(C(D)(E))h-X oder T-(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei der Rest T Wasserstoff, Chlor, Brom, Iod, p-Toluolsulfonyl (OTs), Methansulfonyl (OMs), OH oder R2S+, wobei R jeweils unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein kann und vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist, bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung mit der Formel (25):
      Figure imgb0031
    4. (D) Optional Umsetzen der in Schritt (B) erhaltenen Verbindung der Formel (24) oder der in Schritt (C) erhaltenen Verbindung der Formel (25) mit Tosylchlorid, Mesylchlorid oder Iod, optional in Gegenwart eines Katalysators, und nachfolgend mit einer organischen Verbindung, die wenigstens ein tertiäres Stickstoffatom enthält, wenn keiner der Reste R7 bis R12 ein organischer Rest der allgemeinen Formel - (C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X ist und wenn 1 Rest R7 bis R12 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-OH oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-OH ist, unter Erhalt des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1),
      mit der Maßgabe, dass nur 1 Rest R1 bis R6 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X ist und wobei h jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten und wobei X jeweils ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl jeweils einen substituierten oder unsubstituierten Aromaten mit 5 bis 20 C-Atomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromaten, der kein Stickstoffatom enthält, mit 4 bis 20 C-Atomen bedeutet.
  • Eine weitere Variante eines Verfahrens zur Herstellung eines 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1), umfasst folgende Schritte:
    1. (A) Herstellen eines substituierten Anilins mit der Formel (102a) oder (102b) durch (a) Peptidkupplung/Reduktion an ein Anilin mit der Formel (101) oder (b) reduktive Aminierung eines Anilins mit der Formel (101) mit Aldehyden oder (c) Pd-katalysierte Kupplung von einem Halogenid der Formel (104) an ein Amine der Formel R11-NH2 oder (d) Pd-katalysierte Kupplung von einem Amin der Formel (100) an ein Halogenid der Formel R11-NH2
      Figure imgb0032
      Figure imgb0033
      Figure imgb0034
      Figure imgb0035
       wobei jeder der Reste R7 bis R10, die jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, oder ein organischen Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-OH, - (C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-OH, -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X bedeutet und
      wobei der Rest R11 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, oder ein organischen Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-OH oder-(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-OH, -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X bedeutet, und
      wobei der Rest R20 Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 19 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 19 C-Atomen, Ether mit 1 bis 19 C-Atomen, Thioether mit 1 bis 19 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 19 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 19 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 19 C-Atomen, Heteroaryl mit 4 bis 19 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, oder ein organischen Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-1-OH oder -(C(D)(E))k-1-Aryl-(C(D)(E))l-1-OH, -(C(D)(E))h-1-X oder -(C(D)(E))k-1-Aryl-(C(D)(E))l-1-X bedeutet, und
      wobei der Rest Hal Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
    2. (B) Umsetzen des in Schritt (A) erhaltenen substituierten Anilins mit der Formel (102a) mit Violursäure unter Erhalt einer Verbindung der Formel (24z):
      Figure imgb0036
      Figure imgb0037
       oder
      Umsetzen des in Schritt (A) erhaltenen substituierten Anilins mit der Formel (102b) mit Violursäure unter Erhalt einer Verbindung der Formel (24):
      Figure imgb0038
    3. (C) Optional Umsetzen der in Schritt (B) erhaltenen Verbindung der Formel (24z) mit einem Alkylierungsagens der allgemeinen Formel T-Alkyl, T-Alkenyl, T-Cycloalkyl, T-Cycloalkenyl, T-(C(D)(E))h-OH, T-(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-OH, T-Aryl, T-(C(D)(E))h-X oder T-(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei der Rest T Wasserstoff, Chlor, Brom, Iod, p-Toluolsulfonyl (OTs), Methansulfonyl (OMs), OH oder R2S+, wobei R jeweils unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein kann und vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist, bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung mit der Formel (25z):
      Figure imgb0039
       oder
      Umsetzen der in Schritt (B) erhaltenen Verbindung der Formel (24) mit einem Alkylierungsagens der allgemeinen Formel T-Alkyl, T-Alkenyl, T-Cycloalkyl, T-Cycloalkenyl, T-(C(D)(E))h-OH, T-(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-OH, T-Aryl, T-(C(D)(E))h-X oder T-(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei der Rest T Wasserstoff, Chlor, Brom, Iod, p-Toluolsulfonyl (OTs), Methansulfonyl (OMs), OH oder R2S+, wobei R jeweils unabhängig voneinander gleich oder verschieden sein kann und vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl ist, bedeutet, unter Erhalt einer Verbindung mit der Formel (25),:
      Figure imgb0040
    4. (D) Optional Umsetzen der in Schritt (B) erhaltenen Verbindung der Formel (24z) oder (24) oder der in Schritt (C) erhaltenen Verbindung der Formel (25z) oder (25) mit Tosylchlorid, Mesylchlorid oder Iod, optional in Gegenwart eines Katalysators, und nachfolgend mit einer organischen Verbindung, die wenigstens ein tertiäres Stickstoffatom enthält, wenn keiner der Reste R7 bis R12 bzw. R7 bis R11 und R20 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder-(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X ist und wenn 1 Rest R7 bis R12 bzw. R7 bis R11 oder R20 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-OH oder-(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-OH ist, unter Erhalt des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1),
      mit der Maßgabe, dass nur 1 Rest R1 bis R6 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X ist und wobei h jeweils eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten und wobei X jeweils ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl jeweils einen substituierten oder unsubstituierten Aromaten mit 5 bis 20 C-Atomen oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromaten, der kein Stickstoffatom enthält, mit 4 bis 20 C-Atomen bedeutet.
  • Eine weitere Variante eines Verfahrens zur Herstellung eines 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1), umfasst folgende Schritte:
    1. (A) Kondensieren eines Amins mit der Formel R11-NH2 mit einem Chloruracil-Derivate der Formel (26), optional in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise Lewis-Säure oder Broenstedt-Säure, unter Erhalt einer Verbindung mit der Formel (27):
      Figure imgb0041
       wobei jeder der Reste R11 oder R12 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein kann und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, oder ein organischen Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-OH oder - (C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-OH, -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X bedeutet,
    2. (B) Umsetzen der in Schritt (A) erhaltenen Verbindung der Formel (27) mit einer Nitrosoverbindung der Formel (28) unter Erhalt einer Verbindung der Formel (25):
      Figure imgb0042
       wobei jeder der Reste R7 bis R10 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxy, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, oder ein organischen Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-OH, - (C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-OH, -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X bedeutet, und
    3. (C) Optional Umsetzen der in Schritt (B) erhaltenen Verbindung der Formel (25) mit Tosylchlorid, Mesylchlorid oder Iod, optional in Gegenwart eines Katalysators, und nachfolgend mit einer organischen Verbindung, die wenigstens ein tertiäres Stickstoffatom enthält, wenn keiner der Reste R7 bis R12 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X ist und wenn 1 Rest R7 bis R12 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-OH oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-OH ist, unter Erhalt des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1),
      mit der Maßgabe, dass nur 1 Rest R7 bis R12 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X ist und wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20 und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, Iod oder Fluor, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, weiter bevorzugt Wasserstoff oder Hydroxyl, bedeuten und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromat oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromat, der kein Stickstoffatom enthält, bedeutet.
  • Bei einer möglichenAusführungsform der beiden Verfahrensvarianten ist keiner der Reste R7 bis R12 bzw. R7 bis R11 und R20 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X und 1 Rest R7 bis R10 ist Methyl wobei das Verfahren dann folgende Schritte umfassen kann,
    • (A) Radikalisches Halogenieren der Verbindung (24) oder (25) in Gegenwart eines Radikalstarters, vorzugsweise eines Peroxides oder einer AzoVerbindung, unter Erhalt einer Verbindung mit der Formel (24a-d) oder (25a-d):
      Figure imgb0043
      Figure imgb0044
      Figure imgb0045
      Figure imgb0046
       wobei der Rest Y Cl, Br oder I bedeutet, und
    • B) Umsetzen der in Schritt (A) erhaltenen Verbindung mit der Formel (24a-d) oder (25a-d) mit einer organischen Verbindung, die wenigstens ein tertiäres Stickstoffatom enthält, unter Erhalt des erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1).
  • Bei der Verwendung unterschiedlicher Amino-Schutzgruppe PG in einer Synthese, ergibt sich die Möglichkeit der orthogonalen Schutzgruppenstrategie, wobei unterschiedliche Amino-Funktionen eines Moleküls gezielt nacheinander freigesetzt können und zur Reaktion gebracht werden.
  • Geeignete Methoden zur Entfernung der Amino-Schutzgruppe PG sind aus dem Stand der Technik bekannt. Beispielsweise kann Benzyloxycarbonyl (Cbz) durch katalytische Hydrierung unter hydrogenolytischer Spaltung der Benzyl-Heteroatom-Bindung mit anschließender Decarboxylierung der so entstehenden instabilen Carbaminsäure oder Behandlung mit Säuren wieder entfernt werden. Di-tert-butyloxycarbonyl (Boc) kann beispielsweise durch saure Hydrolyse entfernt werden. Allyloxycarbonyl (Alloc) kann beispielsweise durch Einwirkung von Tetrakis(triphenylphosphan)palladium(0) und einem Nukleophil abgespalten werden.
  • Die Schritte (B) und/oder (C) können in Gegenwart eines oder mehrerer Lösungsmittel statt. Der Schritt (B) kann beispielsweise in Gegenwart von Dichlormethan (DCM) oder Tetrahydrofuran (THF) durchgeführt werden, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat. Alternativ kann der Schritt (B) beispielsweise in Gegenwart von Dimethylformamid (DMF) und Triphenylphosphin (PPh3) und/oder Kaliumiodid durchgeführt werden.
  • Der Schritt (C) kann beispielsweise in Gegenwart von Wasser/Dichlormethan oder Toluol/Tetrabutylammoiumiodid (TBAI) durchgeführt werden.
  • Einzellige oder mehrzellige Mikroorganismen können Auslöser von infektiösen Erkrankungen sein. Durch Applikation wenigstens eines Erreger-spezifischen Gegenmittels, beispielsweise Antibiotikum, Antimikotikum oder Virustatikum, kann die Anzahl der Erreger reduziert und/oder der Erreger inaktiviert werden. Die Applikation eines Erreger-spezifischen Gegenmittels kann systemisch und/oder topisch erfolgen.
  • Bei der systemischen Applikation wird das Erreger-spezifische Gegenmittel in das Blut- und/oder Lymphsystem des zu behandelnden Körpers übertragen und hierüber im gesamten Körper verteilt. Bei einer systemischen Aufnahme des Erreger-spezifischen Gegenmittels kann es zu einem Abbau des Gegenmittels und/oder zu Nebenwirkungen, beispielsweise durch eine biochemische Umwandlung (Metabolisierung) des Gegenmittels, kommen.
  • Bei der topischen Applikation des Erreger-spezifischen Gegenmittels erfolgt die Anwendung des Gegenmittels dort, wo es therapeutisch wirken soll, beispielsweise auf einer infizierten Hautpartie, während die gesunde Haut nicht belastet wird. Somit können systemische Nebenwirkungen weitgehend vermieden werden.
  • Oberflächliche Haut- oder Weichteilinfektionen müssen nicht notwendigerweise mit, einer systemischen Applikation eines Erreger-spezifischen Gegenmittels behandelt werden, da das Gegenmittel direkt auf die infizierte Hautpartien aufgetragen werden kann.
  • Die bisher bekannten Erreger-spezifischen Gegenmittel weisen sowohl bei systemischer als auch topischer Applikation teilweise starke Neben- und Wechselwirkungen auf. Darüber hinaus kann es auch bei topischer Applikation durch eine unzuverlässige Medikamenteneinnahme (Compliance) des Patienten, insbesondere bei Verwendung von Antibiotika, zur Resistenzbildung kommen.
  • Eine Alternative stellt hier die photodynamische Inaktivierung von Mikroorganismen dar, bei der Resistenzen gegenüber der photodynamischen Inaktivierung unbekannt sind. Unabhängig von der Art der zu bekämpfenden Mikroorganismen und der damit verbundenen infektiösen Erkrankungen wird die Anzahl der Erreger reduziert und/oder die Erreger werden abtötet. Beispielsweise können Mischungen aus verschieden Mikroorganismen, beispielsweise Pilze und Bakterien oder unterschiedliche Bakterienstämme, bekämpft werden.
  • Das erfindungsgemäß zu verwendende 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) weist nach Bestrahlung mit elektromagnetischer Strahlung geeigneter Wellenlänge und Energiedichte eine hohe Ausbeute an Singulett-Sauerstoff auf.
  • Vorzugsweise liegt die elektromagnetische Strahlung im sichtbaren Spektralbereich, ultravioletten und/oder infraroten Bereich. Weiter bevorzugt weist die elektromagnetische Strahlung eine Wellenlänge aus einem Bereich von 280 bis 1000 nm, weiter bevorzugt von 380 bis 1000 nm, auf.
  • Weiter bevorzugt weist die elektromagnetische Strahlung eine Energiedichte aus einem Bereich von 1 µW/cm2 bis 1 MW/cm2, weiter bevorzugt von 1 mW/cm2 bis 1 kW/cm2, auf.
  • Die Bestrahlungszeit kann in Abhängigkeit von der Art der Mikroorganismen und/oder der Schwere der Infektion variiert werden. Vorzugsweise liegt die Bestrahlungszeit in einem Bereich von 1 µs bis 1 h, weiter bevorzugt von 1 ms bis 1000 s.
  • Vorzugsweise wird die elektromagnetische Strahlung durch eine Strahlungsquelle erzeugt, die aus der Gruppe, die aus Sonne und künstlichen Strahlungsquellen, beispielsweise UV-Lampe, IR-Lampe, Leuchtstofflampen, Leuchtdioden, Laser oder chemisches Licht, besteht, ausgewählt wird.
  • Darüber hinaus haben die Erfinder überraschenderweise festgestellt, dass das erfindungsgemäß zu verwendende 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder pharmakologisch verträgliche Salze und/oder Ester und/oder Komplexe davon vorzugsweise eine hohe Affinität zu Mikroorganismen aufweist.
  • Auf Grund der Affinität kann das erfindungsgemäß zu verwendende 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivats der Formel (1) an Mikroorganismen effektiv binden und lokal ausreichend Singulett-Sauerstoff erzeugen, um die Mikroorganismen zu inaktivieren, vorzugsweise abzutöten.
  • Bei dieser bevorzugten Verwendung als Photosensibilisator wird wenigstens ein erfindungsgemäß zu verwendendes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) von Mikroorganismen gebunden. Nach Bestrahlung mit elektromagnetischer Strahlung geeigneter Wellenlänge und Energiedichte werden die Mikroorganismen durch die entstandenen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), vorzugsweise Sauerstoffradikale und/oder Singulett-Sauerstoff, inaktiviert, vorzugsweise abgetötet.
  • Vorzugsweise erlaubt die Bindung wenigstens eines erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) an Mikroorganismen ebenfalls eine Anfärbung oder Lokalisierung von Mikroorganismen. Dadurch kann vorzugsweise auch der Verlauf der Inaktivierung von Mikroorganismen oder der Dekolonisation verfolgt werden.
  • Erfindungsgemäß wird unter dem Begriff "Dekolonisation" das Entfernen, vorzugsweise vollständige Entfernen, von Mikroorganismen verstanden.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird wenigstens ein erfindungsgemäß verwendendes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon bei der Inaktivierung von einzelligen oder mehrzelligen Mikroorganismen, die vorzugsweise aus der Gruppe, die aus Viren, Archäeen, Bakterien, Bakteriensporen, Pilzen, beispielsweise Myzelpilze und Hefen, Pilzsporen, Protozoen, Algen und blutübertragbaren Parasiten besteht, ausgewählt werden, verwendet.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird wenigstens ein erfindungsgemäß zu verwendendes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon bzw. eine pharmazeutische Zubereitung enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäß zu verwendendes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon bei der Reinigung von Zähnen, Zahnersatz und/oder Zahnspangen verwendet.
  • Wenigstens ein erfindungsgemäß zu verwendendes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon wird zur Inaktivierung von Mikroorganismen auf Oberflächen aller Art verwendet. Weiter bevorzugt wird das erfindungsgemäß zu verwendende 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon bei der Oberflächenreinigung und/oder -beschichtung, vorzugsweise von Medizinprodukten, Lebensmittelverpackungen oder Hygieneartikeln, verwendet.
  • Weiter bevorzugt wird wenigstens ein erfindungsgemäß zu verwendendes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon auf Oberflächen aufgebracht und/oder eingebracht und, optional, nachfolgend mit einer geeigneten Strahlenquelle, die elektromagnetische Strahlung geeigneter Wellenlänge und Energiedichte erzeugt, bestrahlt. Vorzugsweise bewirkt das wenigstens eine erfindungsgemäß zu verwendende 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon während der Bestrahlung eine "Selbstdesinfektion" der Oberfläche.
  • Die Bestrahlung kann dabei direkt nach der Behandlung der Oberfläche mit wenigstens einem erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon, vorzugsweise nach dem Aufbringen des wenigstens einen erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon auf die Oberfläche und/oder Einbringen des wenigstens einen erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon in die Oberfläche, erfolgen und/oder zu einem späteren Zeitpunkt.
  • Weiter bevorzugt werden Gegenstände behandelt, die eine thermisch begrenzte Haltbarkeit aufweisen, beispielsweise Gegenstände aus thermoplastische Kunststoffen, oder von Desinfektionsmitteln angegriffen werden.
  • Gegenstände, die eine thermisch begrenzte Haltbarkeit aufweisen, können beispielsweise nur unzureichend sterilisiert werden, da sie bei höheren Temperaturen ihre Form verlieren oder spröde werden.
  • Darüber hinaus kann es bei einer unsachgemäßen und/oder übermäßigen Anwendung von Desinfektionsmitteln zu Resistenzbildung durch Selektion robuster Mikroorganismen kommen, wenn beispielsweise die Wirkstoffkonzentration und Einwirkzeit und damit die keimreduzierende Wirkung zu gering ist.
  • Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform wird wenigstens ein erfindungsgemäß zu verwendendes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon zur Inaktivierung von Mikroorganismen auf Oberflächen von Medizinprodukten, vorzugsweise invasiven medizinischen Hilfsmitteln wie etwa Kathetern, Hohlsonden, Schläuchen oder Nadeln, verwendet.
  • Vorzugsweise werden die Medizinprodukte aus Wundauflagen, Verbände, Kathetern, Hohlsonden, Schläuchen oder Nadeln ausgewählt.
  • Weiter bevorzugt werden unter Medizinprodukten auch zahnärztliche Abdrücke oder Zahnersatz, beispielsweise Prothesen, Kronen oder Implantate, verstanden.
  • Vorzugsweise wird durch eine Behandlung der Oberfläche von Medizinprodukten mit wenigstens einem 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon und/oder Beschichtung und/oder Immobilisierung wenigstens eines erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon auf der Oberfläche von Medizinprodukten und nachfolgender Bestrahlung mit elektromagnetische Strahlung geeigneter Wellenlänge und Energiedichte die Besiedelung von Mikroorganismen auf der behandelten Oberflächen reduziert, vorzugsweise verhindert.
  • Die Bestrahlung kann dabei direkt nach der Behandlung der Oberfläche mit wenigstens einem erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon, vorzugsweise nach dem Aufbringen des wenigstens einen erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon auf die Oberfläche und/oder Einbringen des wenigstens einen erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon in die Oberfläche, erfolgen und/oder zu einem späteren Zeitpunkt, vor oder während der Verwendung des behandelten Medizinproduktes.
  • Bei einer weiter bevorzugten Verwendung des wenigstens einen erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder eines pharmakologisch verträgliches Salzes und/oder Esters und/oder Komplexes davon in Wundauflagen und/oder Verbänden, beispielsweise Baumwollgaze, kann während oder nach dem Aufbringen einer Wundauflage und/oder Verbandes, die bzw. der wenigstens ein erfindungsgemäß zu verwendendes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon enthält, eine Bestrahlung mit elektromagnetische Strahlung geeigneter Wellenlänge und Energiedichte erfolgen wodurch es nachfolgend zu einer Reduzierung, vorzugsweise Inaktivierung, von Mikroorganismen im Wundbereich oder behandelten Hautpartien kommen.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Wundauflage und/oder Verband neben wenigstens einem erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder eines pharmakologisch verträgliches Salzes und/oder Esters und/oder Komplexes davon weitere Bestandteile, vorzugsweise Absorbtionsmittel, beispielsweise Calciumalginat oder Polyurethanschaum, oder weitere pharmazeutisch wirksame Substanzen.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird wenigstens ein erfindungsgemäß zu verwendendes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon zur Inaktivierung von Mikroorganismen auf Oberflächen von Lebensmittelverpackungen verwendet.
  • Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung einen beschichteten Gegenstand, der wenigstens ein erfindungsgemäß zu verwendendes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon enthält und/oder damit beschichtet ist.
  • Vorzugsweise weist die Oberfläche des beschichteten Gegenstands wenigstens ein erfindungsgemäß zuverwendendes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon auf.
  • Der beschichtete Gegenstand kann nachfolgend mit einer geeigneten Strahlenquelle, die elektromagnetische Strahlung geeigneter Wellenlänge und Energiedichte erzeugt, bestrahlt werden. Vorzugsweise bewirkt das erfindungsgemäß zu verwendende 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon während der Bestrahlung eine "Selbst-desinfektion" der Oberfläche des beschichteten Gegenstandes.
  • Die Bestrahlung kann dabei direkt nach der Behandlung des beschichteten Gegenstandes mit wenigstens einem erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon, vorzugsweise nach dem Aufbringen des wenigstens einen erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon auf die Oberfläche des beschichteten Gegenstandes und/oder Einbringen des wenigstens einen erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon in die Oberfläche des beschichteten Gegenstandes, erfolgen und/oder zu einem späteren Zeitpunkt, vorzugsweise vor oder während der Verwendung des beschichteten Gegenstandes.
  • Geeignete Gegenstände werden vorzugsweise aus der Gruppe, die aus Medizinprodukten, Lebensmittelverpackungen oder Hygieneartikeln, besteht, ausgewählt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des beschichteten Gegenstandes handelt es sich um mit wenigstens einem erfindungsgemäß zu verwendenden 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon beschichtete Partikel, beispielsweise anorganische oder organische Partikel.
  • Weiter bevorzugt umfassen die Partikel wenigstens ein erfindungsgemäß zu verwendendes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon, dass an die Partikel kovalent gebunden vorliegt.
  • Die Erfindung wird nachfolgend durch Figuren und Beispiele erläutert, ohne hierauf beschränkt zu sein.
  • Bei einer weiter bevorzugten Ausführungsform wird wenigstens ein erfindungsgemäßes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon zur Inaktivierung von Mikroorganismen auf Oberflächen von Medizinprodukten, vorzugsweise invasiven medizinischen Hilfsmitteln wie etwa Kathetern, Hohlsonden, Schläuchen oder Nadeln, verwendet.
  • Vorzugsweise werden die Medizinprodukte aus Wundauflagen, Verbände, Kathetern, Hohlsonden, Schläuchen oder Nadeln ausgewählt.
  • Weiter bevorzugt werden unter Medizinprodukten auch zahnärztliche Abdrücke oder Zahnersatz, beispielsweise Prothesen, Kronen oder Implantate, verstanden.
  • Vorzugsweise wird durch eine Behandlung der Oberfläche von Medizinprodukten mit wenigstens einem 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon gemäß der Erfindung und/oder Beschichtung und/oder Immobilisierung wenigstens eines erfindungsgemäßen 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon auf der Oberfläche von Medizinprodukten und nachfolgender Bestrahlung mit elektromagnetische Strahlung geeigneter Wellenlänge und Energiedichte die Besiedelung von Mikroorganismen auf der behandelten Oberflächen reduziert, vorzugsweise verhindert.
  • Die Bestrahlung kann dabei direkt nach der Behandlung der Oberfläche mit wenigstens einem erfindungsgemäßen 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon, vorzugsweise nach dem Aufbringen des wenigstens einen erfindungsgemäßen 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon auf die Oberfläche und/oder Einbringen des wenigstens einen erfindungsgemäßen 10H-Benzo[g]pterid!n-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon in die Oberfläche, erfolgen und/oder zu einem späteren Zeitpunkt, vor oder während der Verwendung des behandelten Medizinproduktes.
  • Bei einer weiter bevorzugten Verwendung des wenigstens einen erfindungsgemäßen 10H-Benzo[gjpteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder eines pharmakologisch verträgliches Salzes und/oder Esters und/oder Komplexes davon in Wundauflagen und/oder Verbänden, beispielsweise Baumwollgaze, kann während oder nach dem Aufbringen einer Wundauflage und/oder Verbandes, die bzw. der wenigstens ein erfindungsgemäßes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon enthält, eine Bestrahlung mit elektromagnetische Strahlung geeigneter Wellenlänge und Energiedichte erfolgen wodurch es nachfolgend zu einer Reduzierung, vorzugsweise Inaktivierung, von Mikroorganismen im Wundbereich oder behandelten Hautpartien kommen.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst die Wundauflage und/oder Verband neben wenigstens einem erfindungsgemäßen 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder eines pharmakologisch verträgliches Salzes und/oder Esters und/oder Komplexes davon weitere Bestandteile, vorzugsweise Absorbtionsmittel, beispielsweise Calciumalginat oder Polyurethanschaum, oder weitere pharmazeutisch wirksame Substanzen.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird wenigstens ein erfindungsgemäßes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon zur Inaktivierung von Mikroorganismen auf Oberflächen von Lebensmittelverpackungen verwendet.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird wenigstens ein erfindungsgemäßes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon zur Inaktivierung von Mikroorganismen in einer Flüssigkeit oder flüssigen, vorzugsweise wässrigen, Zubereitung, beispielsweise Dispersionsfarbe, verwendet.
  • Vorzugsweise handelt es sich bei der Flüssigkeit um Wasser.
  • Dabei kann wenigstens ein erfindungsgemäßes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon zur Aufbereitung von Wasser für die Getränke- und Lebensmittelindustrie, die Pharma-, Chemie- und Kosmetikindustrie, die Elektroindustrie verwendet werden. Ferner kann wenigstens ein erfindungsgemäßes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon bei der Trinkwasser- und Regenwasseraufbereitung, der Behandlung von Abwasser oder bei der Aufbereitung von Wasser für den Einsatz in der Klimatechnik eingesetzt werden.
  • Bei dieser bevorzugten Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon kann die Flüssigkeit oder flüssige Zubereitung nachfolgend mit einer geeigneten Strahlenquelle, die elektromagnetische Strahlung geeigneter Wellenlänge und Energiedichte erzeugt, bestrahlt werden. Vorzugsweise bewirkt das erfindungsgemäße 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon während der Bestrahlung eine "Selbst-desinfektion" der Flüssigkeit oder der flüssigen Zubereitung.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Verwendung des wenigstens einen erfindungsgemäßen 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon kann das 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon an einen festen Träger gebunden vorliegen und so als Teil einer festen Matrix verwendet werden. Besonders bevorzugt wird wenigstens ein an einen festen Träger gebundenes erfindungsgemäßes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon in die zu behandelnde Flüssigkeit, vorzugsweise Wasser oder Blut, eingebracht.
  • Besonders bevorzugt ist als Träger ein Polymer, welches wenigstens ein erfindungsgemäßes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon daran in kovalent gebundener Weise trägt. Diese Zusammensetzung, umfassend den Träger und wenigstens ein erfindungsgemäßes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon, entwickelt eine antimikrobielle Aktivität sobald sie elektromagnetischer Strahlung geeigneter Wellenlänge und Energiedichte ausgesetzt wird.
  • Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung einen beschichteten Gegenstand, der wenigstens ein erfindungsgemäßes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon enthält und/oder damit beschichtet ist.
  • Vorzugsweise weist die Oberfläche des beschichteten Gegenstands wenigstens ein erfindungsgemäßes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon auf.
  • Der beschichtete Gegenstand kann nachfolgend mit einer geeigneten Strahlenquelle, die elektromagnetische Strahlung geeigneter Wellenlänge und Energiedichte erzeugt, bestrahlt werden. Vorzugsweise bewirkt das erfindungsgemäße 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon während der Bestrahlung eine "Selbst-desinfektion" der Oberfläche des beschichteten Gegenstandes.
  • Die Bestrahlung kann dabei direkt nach der Behandlung des beschichteten Gegenstandes mit wenigstens einem erfindungsgemäßen 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon, vorzugsweise nach dem Aufbringen des wenigstens einen erfindungsgemäßen 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon auf die Oberfläche des beschichteten Gegenstandes und/oder Einbringen des wenigstens einen erfindungsgemäßen 1 0H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivates der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon in die Oberfläche des beschichteten Gegenstandes, erfolgen und/oder zu einem späteren Zeitpunkt, vorzugsweise vor oder während der Verwendung des beschichteten Gegenstandes.
  • Geeignete Gegenstände werden vorzugsweise aus der Gruppe, die aus Medizinprodukten, Lebensmittelverpackungen oder Hygieneartikeln, besteht, ausgewählt.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des beschichteten Gegenstandes handelt es sich um mit wenigstens einem erfindungsgemäßen 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon beschichtete Partikel, beispielsweise anorganische oder organische Partikel.
  • Weiter bevorzugt umfassen die Partikel wenigstens ein erfindungsgemäßes 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivat der Formel (1) oder ein pharmakologisch verträgliches Salz und/oder Ester und/oder Komplex davon, das an die Partikel kovalent gebunden vorliegt.
  • Die Erfindung wird nachfolgend durch Figuren und Beispiele erläutert, ohne hierauf beschränkt zu sein.
    • Beispiel 1) Herstellung verschiedener 10H-Benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivate. Überblick über die Synthesen
  • Figure imgb0047
    Figure imgb0048
    Figure imgb0049
    Figure imgb0050
    Figure imgb0051
    Figure imgb0052
  • Alle verwendeten Chemikalien wurden von gängigen Anbietern käuflich erworben (TCI, ABCR, Acros, Merck und Fluka) und ohne weitere Reinigung eingesetzt. Lösemittel wurden vor Gebrauch destilliert und bei Bedarf auf übliche Art und Weise getrocknet. Trockenes DMF wurde bei Fluka (Taufkirchen, DE) käuflich erworben.
  • Dünnschichtchromatographien wurden auf Dünnschicht-Aluminiumfolien, beschichtet mit Kieselgel 60 F254, der Firma Merck (Darmstadt, DE) durchgeführt. Präparative Dünnschichtchromatographien wurden auf kommerziell erhältlichen, mit Kieselgel 60 beschichteten Glasplatten (20cm x 20 cm, Carl Roth GmbH & Co. KG, Karlsruhe, DE)) durchgeführt. Die Verbindungen wurden durch UV-Licht (λ = 254 nm, 333 nm) und teilweise mit bloßem Auge detektiert oder mit Ninhydrin angefärbt. Chromatographien wurden mit Kieselgel (0.060 - 0.200) der Firma Acros (Waltham, US) durchgeführt.
  • NMR-Spektren wurden auf einem Bruker-Spektrometer Avance 300 (300 MHz [1H-NMR], 75 MHz [13C-NMR]) (Bruker Corporation, Billerica, US) gemessen.
  • Alle chemischen Verschiebungen sind in δ [ppm] relativ zum externen Standard (Tetramethylsilan, TMS) angegeben. Die Kopplungskonstanten sind jeweils in Hz angegeben; Charakterisierung der Signale: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, m = Multiplett, dd = Dublett vom Dublett, br = breit. Die Integration bestimmt die relative Anzahl an Atomen. Die eindeutige Bestimmung der Signale in den Kohlenstoffspektren erfolgte mittels der DEPT-Methode (Pulswinkel: 135°). Fehlergrenzen: 0.01 ppm für 1H-NMR, 0.1 ppm für 13C-NMR und 0.1 Hz für Kopplungskonstanten. Das verwendete Lösemittel ist jeweils für jedes Spektrum aufgeführt.
  • Die IR-Spektren wurden an einem Biorad Spektrometer Excalibur FTS 3000 (Bio-Rad Laboratories GmbH, München, DE) aufgenommen.
  • ES-MS wurden mit einem ThermoQuest Finnigan TSQ 7000 Spektrometer gemessen, sämtliche HR-MS auf einem ThermoQuest Finnigan MAT 95 (jeweils Thermo Fisher Scientific Inc, Waltham, US) Spektrometer ermittelt, Argon diente als lonisierungsgas für FAB.
  • Schmelzpunkte wurden mit Hilfe des Schmelzpunktmessgerätes Büchi SMP-20 (Büchi Labortechnik GmbH, Essen, DE) unter Verwendung einer Glaskapillare bestimmt.
  • Sämtliche UV/Vis-Spektren wurden mit einem Varian Cary 50 Bio UV/VIS Spektrometer, Fluoreszenzspektren mit einem Varian Cary Eclipse Spektrometer aufgenommen.
  • Die Lösungsmittel für Absorbtions- und Emissionsmessungen wurden in spezieller spektroskopischer Reinheit von Acros oder Baker bzw. Uvasol von Merck gekauft. Milliporewasser (18 MΩ, Milli QPlus) wurde für alle Messungen verwendet.
  • 1-N-Acetyl-aminoethylamin[i], 1,2-Dinitro-4,5-dimethyl-benzen (51)[ii], Butyl-(4,5-dimethyl-2-nitro-phenyl)-amin (52) und 10-Butyt-7,8-dimethyl-10H-benzo[g]pteridin-2,4-dion (56)[iii], N-[2-({[(tert-Butyl)oxy]carbonyl}amino)ethyl]-4,5-dimethyl-2-nitroanilin[iv], N-(3'-Oxabut-1'-yl)-4,5-dimethyl-2-nitroanilin und 10-(2'-Methoxyethyl)-7,8-dimethyl-10H-benzo[g]pteridine-2,4-dion (65)[v], Essigsäure-2,3,4-triacetoxy-1-[3-(3-iodo-propyl)-7,8-dimethyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-10-ylmethyl]-butyl ester (70)[vi], Riboflavin tetraacetat (66)[vii] und 8α-Bromo-tetraacetylriboflavin (17)[viii], wurden nach literaturbekannten Vorschriften hergestellt:
    1. [i] M.Jasinski, G. Mloston, P. Mucha, A.Linden, H.Heimgartner, Helv. Chim. Acta 2007, 90, 1765 -1779
    2. [ii] a) A. Monge, J. A. Palop, A. López de Ceráin, V. Senador, F. J. Martinez-Crespo, Y. Sainz, S. Narro, E. Garcia, C. de Miguel, M. González, E. Hamilton, A. J. Barker, E. D. Clarke, D. T. Greenhow, J. Med. Chem. 1995, 38, 1786-1792; b) T. Sugaya, K. Nobuyuki, A. Sakaguchi, S. Tomioka, Synthesis 1995, 1257-1262; c) R. R. Holmes, R. P. Bayer, J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 3454-3456.
    3. [iii] O.Wiest, Ch.B. Harrison, N.J. Saettel, R. Cibulka, M. Sax, B. König, J. Org. Chem. 2004, 69, 8183-8185
    4. [iv] J. Butenandt, R. Epple, E.-U. Wallenborn, A.P.M. Eker, V. Gramlich, T. Carell, Chem. Eur. J. 2000, 6, No. 1, 62-72
    5. [v] R. Epple, E.-U. Wallenborn, T. Carell, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7440-7451.
    6. [vi] A. Barthel, L. Trieschmann, D. Ströhl, R. Kluge, G. Böhm, Rene Csuk, Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2009, 342, 445-452.
    7. [vii] McCormick, D. B. J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 447-450.
    8. [viii] M.C. Falk, P.G. Johnson, D.B. McCormick, Biochemistry, 1976, 15(3), 639-645
  • Bromocholin hydrobromid ist kommerziell mit einem Reinheitsgrad >98% erhältlich (TCI Deutschland GmbH, Eschborn, Deutschland) und wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    • Allgemeine Vorschrift I): Umsetzung von 1,2-Dinitro-4.5-dimethyl-benzen zu substituierten 4,5-Dimethyl-2-Nitroanilinen
  • 1,2-Dinitro-4,5-dimethyl-benzen (51) (3,92g, 20 mmol) und das entsprechende primäre Amin (100 mmol) weurden in trockenem Ethanol (100 mL) und frisch destilliertem Triethylamin (50 mL) 2 Tage bei 90°C Ölbadtemperatur unter Stickstoff refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittelgemisch bei vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand getrocknet. Tabelle 1: verwendete Amine
    Beispiel Zielverbindung primäres Amin
    (52) H2NCH2CH2CH2CH3
    Ia) (53) H2NCH2CH2NHAc
    Ib) (54) H2NCH2CH2N(CH3)2
    Ic) (55) H2NCH2CH2OCH2CH2OH
    • Ia) N'-(4,5-Dimethyl-2-nitro-phenyl)-N,N-acetyl-ethane-1,2-diamine (53):
  • Figure imgb0053
  • Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert und es wurden 3,54 g rotorange Kristallnadeln erhalten (71 % der Theorie, 141 mmol).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2,03 (s, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 3.18 (t, 2 H, J = 6.0 Hz), 3.39 (t, 2 H, J = 5.8 Hz), 6.94 (s, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.08 (bs, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 252.1 (100, (MH+)); - MG = 251,29 g/mol - MF = C12H17N3O3
    • Ib) N'-(4.5-Dimethyl-2-nitro-phenyl)-N,N-dimethyl-ethane-1.2-diamine (54):
  • Figure imgb0054
  • Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 2,99 g orange Kristallnadeln (63 % der Theorie, 126 mmol).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2,17 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,32 (s, 6 H), 2,71 (t, 2 H, J = 544 Hz), 3,32 (m, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 8,19 (bs, 1 H); - MS (CI-MS, NH3): m/z (%) = 238.1 (100, (MH+)); - MG = 237,30 g/mol - MF = C12H19N3O2
    • Ic) 2-[2-(4,5-Dimethyl-2-nitro-phenylamino)-ethoxy]-ethanol (55):
  • Figure imgb0055
  • Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat / Petrolether 1:1 gereinigt unter Erhalt eines roten Öls, welches nach längerem Stehen zu einem orangen Feststoff erstarrt (4,31 g, 86 % der Theorie, 16,9 mmol).
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 2,02 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 2,98 (bs, 1 H), 3,37 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,54 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,69 (m, 4 H), 6,49 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 8,01 (m, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 255.1 (58, (MH+)), 509.3 (100, (2MH+)); - MG = 254,29 g/mol - MF = C12H18N2O4
    • Allgemeine Vorschrift II): Umsetzung von substituierten 2-Nitroanilinen zu den entsprechenden monosubstituierten 10H-benzo[g]pteridin-2,4-dion-Derivaten
  • Das jeweils oben unter Ia) bis Ic) erhaltene 2-Nitroanilin (53) bis (55) (10 mmol) wurde in Essigsäure (100 mL) gelöst. Palladium auf Aktivkohle (100 mg, 10% Pd) wurde zugegeben und der Ansatz wurde 14 h bei Raumtemperatur im Autoklaven in Wasserstoffatmosphäre bei 20 bar gerührt. Die farblose Lösung wurde in einen Schlenckkolben mit Stickstoffatmosphäre gefiltert, Alloxan monohydrat (4,00 g, 25 mmol) und Borsäure (15,50 g, 250 mmol) wurden zugegeben. Der Kolben wurde mit Alufolie umwickelt und der Ansatz 2 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff im Dunklen gerührt. Die orangegelbe Suspension wurde mit Wasser (200 mL) verdünnt und viermal mit Dichlormethan (je 150 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert.
    • IIa) 10-(2-N-Acetyl-amino-ethyl)-7,8-dimethyl-10H-benzo[g]pteridine-2,4-dion (57)
  • Figure imgb0056
  • Der Rückstand wurde aus Essigsäure und Wasser (1:1) umkristallisiert. Man erhält das Produkt als orangen Feststoff (2,56 g, 7,82 mmol, 78 % der Theorie).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,03 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 3,32 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,46 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 7.79 - 7,83 (s, 1 H), 11.32 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 328.0 (100, (MH+)); - MG = 327,35 g/mol - MF = C16H17N5O3
    • IIb) 10-(2-Dimethylamino-ethyl)-7,8-dimethyl-10H-benzo[g]lpteridine-2,4-dion (58)
  • Figure imgb0057
  • Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat / Methanol 20:1 → 5:2 gereinigt unter Erhalt eines orangen Feststoffs (2,22 g, 7,07 mmol, 71 % der Theorie).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.34 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2,91 (s, 6 H), 3,39 (m, 2 H), 4,61 (m, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 11.38 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 314.0 (100, (MH+)); - MG = 313,36 g/mol - MF = C16H19N5O2
    • IIc) 10-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-ethyl]-7,8-dimethyl-10H-benzo[g]pteridine-2,4-dion (59)
  • Figure imgb0058
  • Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel mit Ethylacetat / Methanol 20:1 → 5:2 gereinigt. Man erhält 1,98 g orangen Feststoff (6,0 mmol, 60 % der Theorie).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,42 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 3,28 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,49 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,66 (m, 4 H), 7.76 (s, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 11.33 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 331.1 (100, (MH+)), 661.4 (61, (2MH+)); - MG = 330,35 g/mol - MF = C16H18N4O4
    • III) 10-[2-(2-Bromo-ethoxy)-ethyl]-7,8-dimethyl-10H-benzo[g]pteridine-2,4-dion (62)
  • Figure imgb0059
  • Das unter IIc) erhaltene 10-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-ethyl]-7,8-dimethyl-10H-benzo[g]pteridine-2,4-dion (59) (80 mg, 0.25 mmol) wurde zusammen mit Tetrabrommethan (100 mg, 0.3 mmol) in trockenem DMF (5 mL) gelöst. Triphenylphosphin (168 mg, 0.5 mmol) wurde bei 0°C in mehreren kleinen Portionen zugegeben. Der Ansatz wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie mit Essigsäureethylester / Methanol 25:1 gereinigt. Es wurden 72 mg eines gelben Feststoffs erhalten (0.186 mmol, 73% der Theorie).
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,40 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 3,23 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,56 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,61 (m, 2 H), 3,87 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 11.30 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 393.1 & 395.1 (100, (MH+)); - MF: C16H17BrN4O3 - FW: 393.24 g/mol;
    • IV) Trimethyl-[2-(3,7,8-trimethyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-10-yl)-ethyl]-ammonium iodid (64)
  • Figure imgb0060
  • Das unter IIb) erhaltene Flavin (58) (331 mg, 1.0 mmol) wurde in trockenem DMF (20 mL) gelöst, Caesium carbonat (488 mg, 1.5 mmol) und Methyliodid (1.42 g, 10.0 mmol) wurden zugegeben und der Ansatz für 20 h bei Raumtemperatur im Dunklen gerührt. Die Suspension wurde mit Chloroform (100 mL) verdünnt und mit Wasser (30 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (CHCl3/MeOH - 4:1) gereinigt.
  • Ausbeute: 263 mg eines orangen Feststoffes (0,56 mmol, 56 % der Theorie) Rf = 0.1 (CHCl3:MeOH -4:1)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.36 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 3,17 (bs, 9 H), 3,41 (m, 2 H), 3,48 (s, 3 H), 4,36 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 342.1 (100, (M+)); - MG = 342.42 + 126.90 g/mol - MF = C18H24N5O2I
    • V) {2-[2-(7,8-Dimethyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-10-yl)ethoxy]-ethyl}-triethyl-ammonium bromid (63)
  • Figure imgb0061
  • Das unter III) erhaltene Flavin (62) (393 mg, 1.0 mmol) wurde in trockenem DMF (20 mL) gelöst, Triethylamin (1.01 g, 10.0 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz über Nacht bei 50°C im Dunklen gerührt. Die Suspension wurde mit Chloroform (100 mL) verdünnt und mit Wasser (30 mL) gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck abgezogen. Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (CHCl3/MeOH -4:1) gereinigt.
  • Ausbeute: 141 mg mikrokristalliner oranger Feststoff (0,284 mmol, 28 % der Theorie) Rf = 0.1 (CHCl3:MeOH - 4: 1)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,26 (t, 9 H, J = 7,4 Hz), 2,42 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 3,22 - 3,37 (m, 8 H), 3,46 (t, 2 H, J = 5,4 Hz), 3,68 (m, 4 H), 7.78 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 11.31 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 414.1 (100, (M+)); - MG = 414.53 + 79.90 g/mol - MF = C22H32N5O3Br
    • Allgemeine Vorschrift VI): Funktionalisierung von Flavinen in Position 3 durch Bromocholin hydrobromid
  • Das jeweils angegebene Flavin (1,0 mmol) wurde in trockenem DMF (20 mL) gelöst, Caesium carbonat (1,63 g, 5 mmol) und Bromocholin hydrobromid (0.5 g, 2.0 mmol) wurden zugegeben und der Ansatz für 1d bei Raumtemperatur im Dunklen gerührt. Es wurde erneut Bromocholin hydrobromid (0.5 g, 2.0 mmol) zugegeben und der Ansatz einen weiteren Tag bei Raumtemperatur im Dunklen gerührt. Das DMF wurde abgezogen und der Rückstand in Chloroform/Methanol 6:1 (50 mL) suspendiert. Die Suspension wurde gefiltert und das Filtrat wurde bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Kieselgel (CHCl3/MeOH - 4:1) und durch Umkristallisation aus Wasser gereinigt.
    • VIa) [2-(10-Butyl-7,8-dimethyl-2,4-dioxo-4,10-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-3-yl)-ethyl]-trimethyl-ammonium bromid (60)
  • Figure imgb0062
  • Aus 10-Butyl-7,8-dimethyl-10H-benzo[g]pteridin-2,4-dion (56) (310 mg, 1.0 mmol) durch Umsetzung gemäß der allgemeinen Vorschrift VI) als oranger Feststoff in einer Ausbeute von 161 mg (0,347 mmol, 35 % der Theorie) erhalten.
  • Rf = 0.1 (CHCl3:MeOH - 4:1)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0,97 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 1,48 (m, 2 H), 1,70 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 3,14 - 3,35 (m, 8 H), 3,95 (t, 2 H, J = 6 Hz), 4,56 (t, 2 H, J = 7,8 Hz), 7,77 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 384.1 (100, (M+)); - MG = 384.51 + 79.90 g/mol - MF = C21H30N5O2Br
    • VIb) {2-[10-(2-Acetylamino-ethyl)-7,8-dimethyl-2,4-dioxo-4,10-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-3:yl]-ethyl}-trimethyl-ammonium bromid (61)
  • Figure imgb0063
     Das unter IIa) erhaltene Flavin (57) (330 mg, 1.0 mmol) ergab bei Umsetzung nach der allgemeinen Vorschrift IV) 178 mg eines orangen Feststoffes (0,361 mmol, 36 % der Theorie)
  • Rf = 0.1 (CHCl3:MeOH -4:1)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2,03 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 3,16 - 3,32 (m, 8 H), 3.46 (t, 2 H, J = 5.6 Hz), 4,66 (t, 2 H, J = 5.6 Hz), 3,96 (t, 2 H, J = 6 Hz), 6,81 (m, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 413.1 (100, (M+)); - MG = 413.50 + 79.90 g/mol - MF = C21H29N6O3Br
    • VII) {2-[7.8-Dimethyl-2,4-dioxo-10-(2,3,4,5-tetraacetoxy-pentyl)-4.10-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-3-yl]-ethyl}-trimethyl-ammonium bromid (69)
  • Figure imgb0064
     Riboflavin tetraacetat (66) (540 mg, 1.0 mmol) ergab bei Umsetzung nach der allgemeinen Vorschrift IV) 191 mg eines hellbraunen Feststoffes (0,268 mmol, 27 % der Theorie)
  • Rf = 0.1 (CHCl3:MeOH -4:1)
    1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ [ppm] = 1,71 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H,), 2,42 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H), 3,12 - 3,27 (m, 8 H), 3,94 (t, 2 H, J = 5,8 Hz), 4,20 - 4,28 (m, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 5,18 (m, 2 H), 5,44 (m, 1 H), 5,54 (m, 1 H), 5,68 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 630.1 (100, (M+)); - MG = 630.68 + 79.90 g/mol - MF = C30H40N5O10Br
    • VIII) Triethyl-[7-methyl-2,4-dioxo-10-(2,3,4,5-tetraacetoxy-pentyl)-2,3,4,10-tetrahydro-benzo[g]pteridin-8-ylmethyl]-ammonium bromid (68)
  • Figure imgb0065
  • 8α-Bromo-tetraacetylriboflavin (67) (0,78 g, 1,25 mmol) wurde in DMF (10 mL) gelöst, die Lösung wurde entgast und Triethylamin (0,60 g, 0,76 mL, 6.0 mmol) wurde über 5 min. zugetropft. Der Ansatz wurde bei 50°C über Nacht unter N2 im Dunklen gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung in 200 mL eiskalten Diethylether eingetropft, das Produkt wurde abgefiltert, mit Diethylether gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Diethylether gefällt, abzentrifugiert und getrocknet. Zur weiteren Reinigung wurde aus Wasser umkristallisiert. Hellbrauner Feststoff (0.31 g, 0.43 mmol, 34 % der Theorie).
    1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ [ppm] = 1,25 (t, 9 H, J = 7,3 Hz), 1,71 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H,), 2,42 (s, 3 H), 2,59 (m, 2 H), 3,15 - 3,30 (m, 6 H), 4,20 - 4,28 (m, 1 H), 4,52 (m, 1 H), 5,18 (m, 2 H), 5,44 (m, 1 H), 5,54 (m, 1 H), 5,68 (m, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 11,32 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 644.1 (100, (M+)); - MG = 644.71 + 79.90 - MF = C31H42N5O10Br
    • IX) 2-Carbamoyl-1-{3-[7,8-dimethyl-2,4-dioxo-10-(2,3,4,5-tetraacetoxy-pentyl)-4.10-dihvdro-2H-benzo[g]pteridin-3-yl]-propyl}-pyridinium iodid (72)
  • Figure imgb0066
  • Essigsäure-2,3,4-triacetoxy-1-[3-(3-iodo-propyl)-7,8-dimethyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-10-ylmethyl]-butyl ester (70) (0.75 g, 1.05 mmol) wurde mit Nicotinsäureamid (146 mg, 1,2 mmol) und NaHCO3 (0.1 g, 1.2 mmol) in DMF (10 mL) in Stickstoffatmosphäre im Dunklen bei 50°C für 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (CHCl3/MeOH 6:1).
    Es wurde 277 mg hellbrauner Feststoff (0,33 mmol, 32 % der Theorie) erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, MeOD): δ [ppm] = 1,70 (s, 3 H), 2,03 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H,), 2,42 (s, 3 H), 2,48 (m, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 4,18 - 4,31 (m, 3 H), 4,51 (m, 1 H), 4,88 (m, 2 H), 5,17 (m, 2 H), 5,45 (m, 1 H), 5,52 (m, 1 H), 5,67 (m, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,70 - 8,78 (m, 2 H), 9,23 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 9,38 (d, J = 5.6 Hz, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 707.1 (100, (M+)); - MG = 707.72 + 126.90 - MF = C34H39N6O11I
    • X) 3-(10-Butyl-7,8-dimethyl-2,4-dioxo-4,10-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-3-yl)-propyliodid (80)
  • Figure imgb0067
  • Verbindung (56) (0.6 g, 2.0 mmol) und Cs2CO3 (1.8 g, 6 mmol) wurden in trockenem DMF (40 mL) vorgelegt. 1,3-Diiodopropan (1.5 g, 5.0 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz 2 h im Dunklen unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand in Ethylacetat (200 mL) gelöst und mit H2O (2x 100 mL) gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über MgSO4 wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel, CHCl3 /MeOH, 98:2), wurde die Zielverbindung (0.82 g, 1.76 mmol, 88%) als gelber Feststoff erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3 H), 1,48 (m, 2 H), 1,72 (m, 2 H), 2,23-2,36 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 3,24 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 4,15 - 4,26 (m, 2 H), 4,56 (t, J= 7,8 Hz, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 467.1 (100, (MH+)); - MG = 466.33 g/mol - MF = C19H23N4O2I
    • XI) 2-Carbamoyl-1-{3-[7,8-dimethyl-2,4-dioxo-10-butyl-4,10-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-3-yl]-propyl}-pyridinium iodid (73)
  • Figure imgb0068
  • 3-(10-Butyl-7,8-dimethyl-2,4-dioxo-4,10-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-3-yl)-propyliodid (80) (0.51 g, 1.05 mmol) wurde mit Nicotinsäureamid (146 mg, 1,2 mmol) und NaHCO3 (0.1 g, 1.2 mmol) in DMF (10 mL) in Stickstoffatmosphäre im Dunklen bei 50°C für 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (CHCl3/MeOH 6:1).
  • Es wurde 276 mg oranger Feststoff (0,47 mmol, 46 % der Theorie) erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 0,91 (t, 3 H), 1,43 (m, 2 H), 1,72 (m, 2H), 2,31 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H,), 4,02 (m, 2 H), 4,63 (m, 2 H), 4,71 (m, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 7,95 (m, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,94 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 9,23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 9.52 (m, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 461.1 (100, (M+)); - MG = 461.55 + 126.90 - MF = C25H29N6O3I
    • XII) 10-Hexadecyl-7,8-dimethyl-10H-benzo[g]pteridin-2,4-dion (87)
  • Figure imgb0069
    • Schritt A, Synthese des Amins (86)
  • 3,4-Dimethyl-1-brombenzen (85) (0.37 g, 2 mmol) wurde zu einer Suspension von Palladium(II)acetat (22 mg, 0.1 mmol) und Natrium-tert-butylat (224 mg, 2.3 mmol) in trockenem Dioxan (5 mL) unter Argon in einem trockenem Schlenckrohr zugegeben. Nach Zugabe von Hexadecylamin (0.72 g, 3 mmol) und Tri(tert-butyl)phosphin in Toluol (0.3 mL) wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Dichlormethan (30 mL) verdünnt und mit H2O (2x 10 mL) gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über MgSO4 wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Ethylacetat/EtOH, 9:1), wurde die Zielverbindung (86) (0.62 g, 1.79 mmol, 90%) als farbloser Feststoff erhalten.
    • Schritt B, Synthese des Flavins (87)
  • Das Amin (86) aus dem vorherigen Schritt (0.62 g, 1.79 mmol) wurde mit Violursäure (320 mg, 2 mmol) in Eisessig (10 mL) in Stickstoffatmosphäre im Dunklen für 24 h refluxiert. Violursäure (320 mg, 2 mmol) wurde zugegeben und der Ansatz weitere 24h bei denselben Bedingungen gehalten. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (CH2Cl2/EtOH 20:1). Es wurden 254 mg oranger Feststoff (0,54 mmol, 30 % der Theorie) erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1,02 (t, 3 H), 1,20 - 1,37 (m, 26 H), 1,73 (m, 4H), 2,43 (s, 3 H), 2,56 (s, 3 H,), 7,48 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 11,30 (bs, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 467.1 (100, (M+)); - MG = 466.67 - MF = C28H42N4O2
    • Allgemeine Vorschrift XIII): Funktionalisierung von Flavinen in Position 3 durch 3-(N,N,N-Triethylammonium)-propyl-1-iodid iodid oder 3-(Pyridinium)-propyl-1-iodid iodid
  • Tabelle 2: verwendete Flavine und
    Beispiel Zielverbindung Flavin
    XIa) (74) (56)
    XIb) (75) (56)
    XIc) (76) (87)
  • Das jeweils in Tabelle 2 angegebene Flavin (1,0 mmol) wurde in trockenem DMF (20 mL) gelöst, Kaliumcarbonat (0,69 g, 5 mmol) und 3-(N,N,N-Triethylammonium)-propyl-1-iodid iodid oder 3-(Pyridinium)-propyl-1-iodid iodid (0,8 g bzw. 0,76 g, 2.0 mmol) wurden zugegeben und der Ansatz für 1d bei Raumtemperatur im Dunklen gerührt. Es wurde erneut 3-(N,N,N-Thethylammonium)-propyl-1-iodid iodid oder 3-(Pyridinium)-propyl-1-iodid iodid (0,8 g bzw. 0,76 g, 2.0 mmol) zugegeben und der Ansatz einen weiteren Tag bei Raumtemperatur im Dunklen gerührt. Das DMF wurde abgezogen. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (CHCl3/MeOH - 20:1 → 6:1) gereinigt.
    • XIIIa) [3-(10-Butyl-7,8-dimethyl-2,4-dioxo-4,10-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-3-yl)-propyl]-triethyl-ammonium iodid (74)
  • Figure imgb0070
  • Aus 10-Butyl-7,8-dimethyl-10H-benzo[g]pteridin-2,4-dion (56) (310 mg, 1.0 mmol) und 3-(N,N,N-Triethytammonium)-propyl-1-iodid iodid durch Umsetzung gemäß der allgemeinen Vorschrift XII) als oranger Feststoff in einer Ausbeute von 188 mg (0,331 mmol, 33 % der Theorie) erhalten.
  • Rf = 0,05 (CHCl3:MeOH - 6:1)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 0,92 (t, 3 H), 1,18 (m, 9 H), 1,45 (m, 2 H), 1,68 (m, 2H), 1,97 (m, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 2,52 (s, 3 H,), 3,21 (m, 8 H), 3,31 (s, 6 H), 3,97 (m, 2 H), 4,01 (m, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 440.2 (100, (M+)); -MG = 440.61 + 126.90 g/mol - MF = C25H38N5O2I
    • XIIIb) [3-(10-Butyl-7,8-dimethyl-2,4-dioxo-4,10-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-3-yl)-propyl]-pyridinium iodid (75)
  • Figure imgb0071
  • Aus 10-Butyl-7,8-dimethyl-10H-benzo[g]pteridin-2,4-dion (56) (310 mg, 1.0 mmol) und 3-(Pyridinium)-propyl-1-iodid iodid durch Umsetzung gemäß der allgemeinen Vorschrift XIII) als oranger Feststoff in einer Ausbeute von 196 mg (0,36 mmol, 36 % der Theorie) erhalten.
  • Rf = 0.05 (CHCl3:MeOH - 6:1)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 0,93 (t, 3 H), 1,48 (m, 2 H), 1,71 (m, 2H), 2,30 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H,), 3,98 (m, 2 H), 4,61 (m, 2 H), 4,72 (m, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,19 (m, 2 H), 8,61 (m, 1 H), 9,22 (d, J = 5.6 Hz, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 418.1 (100, (M+)); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 418.2 (100, (M+)); - MG = 418.51 + 126.90 g/mol - MF = C24H28N5O2I
    • XIIIc) [3-(10-Hexadecyl-7,8-dimethyl-2,4-dioxo-4,10-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-3-yl)-propyl]-triethyl-ammonium iodid (76)
  • Figure imgb0072
  • Das unter XII) erhaltene Flavin (87) (466 mg, 1.0 mmol) ergab bei Umsetzung nach der allgemeinen Vorschrift XIII) mit 3-(N,N,N-Triethylammonium)-propyl-1-iodid iodid 131 mg eines orangen Feststoffes (0,178 mmol, 18 % der Theorie)
  • Rf = 0.1 (CHCl3:MeOH - 6:1)
    1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ [ppm] = 0,85 (t, 3 H), 1,17 (m, 9 H), 1,03 (t, 3 H), 1,20 - 1,39 (m, 26 H), 1,52 (m, 2 H), 1,73 (m, 4H), 1,81 (m, 2 H), 2,26 (m, 2 H), 2,42 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H,), 3,28 (s, 6 H), 3,74 (m, 2 H), 3,46 (m, 2 H), 4,30 (m, 2 H), 4,72 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 608.2 (100, (M+)); - MG = 608.90 + 126.90 g/mol - MF = C37H62N5O2I
    • XIV) [3-(10-Bulyl-7,8-dimethyl-2,4-dioxo-4,10-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-3-yl)-propyl]-tri(dioxa-3,6-heptyl)-ammonium iodid (77)
  • Figure imgb0073
  • 3-(10-Butyl-7,8-dimethy)-2,4-dioxo-4,10-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-3-y))-propyliodid (80) (0.51 g, 1.05 mmol) wurde mit Tris(dioxa-3,6-heptyl)amine (646 mg, 2 mmol) und NaHCO3 (0.1 g, 1.2 mmol) in DMF (4 mL) in Stickstoffatmosphäre im Dunklen bei 50°C für 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (CHCl3/MeOH 6:1).
  • Es wurde 103 mg braunrotes, zähes Öl (0,13 mmol, 12 % der Theorie) erhalten.
  • MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 662.1 (100, (M+)); - MG = 662.55 + 126.90 - MF = C34H56N5O8I
    • XV) [3-(10-Butyl-7,8-dimethyl-2,4-dioxo-4,10-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-3-yl)-propyl]-dimethyl-hexadecyl-ammonium iodid (78)
  • Figure imgb0074
  • 3-(10-Butyl-7,8-dimethyl-2,4-dioxo-4,10-dihydro-2H-benzo[g]pteridin-3-yl)-propyliodid (80) (0.51 g, 1.05 mmol) wurde mit N,N-Dimethyl-hexadecylamin (540 mg, 2 mmol) und NaHCO3 (0.1 g, 1.2 mmol) in DMF (4 mL) in Stickstoffatmosphäre im Dunklen bei 50°C für 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt (CHCl3/MeOH 6:1).
  • Es wurde 147 mg hellbrauner Feststoff (0,20 mmol, 19 % der Theorie) erhalten.
    1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0,83 (t, 3 H), 1,04 (t, 3 H), 1,21 - 1,38 (m, 26 H), 1,52 (m, 2 H), 1,71 (m, 4H), 1,82 (m, 2 H), 2,28 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,54 (s, 3 H,), 3,29 (s, 6 H), 3,75 (m, 2 H), 3,43 (m, 2 H), 4,29 (m, 2 H), 4,70 (m, 2 H), 7,41 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H); - MS (ESI-MS, H2O/MeOH + 0.1 % TFA): m/z (%) = 608.1 (100, (M+)); - MG = 608.90 + 35.45 - MF = C37H62N5O2Cl
    • Beispiel 2) Phototoxizitätsexperimente a) Herstellung der Testplatten und Bakterienstämme
  • Eine Probe des Bakterienstammes Staphylococcus. aureus (ATCC-Nummer: 25923) oder Escherichia. coli (ATCC-Nummer: 25922) wurde aus einer Cryo-Gefrierkultur entnommen, auf Müller-Hinton-Agar-Platten vereinzelt und unter aeroben Bedingungen bei 37°C in einer Übernachtkultur kultiviert. Daran anschließend wurden 5 ml Müller-Hinton-Flüssigmedium mit einem Abstrich der Bakterienkultur (Einzelkolonie) beimpft und über Nacht bei 37°C bebrütet. Die so gewonnene Bakteriensuspension wurde 10 min bei 2500 Upm zentrifugiert und das erhaltene Bakterienpellet in 5 ml sterilem PBS resuspendiert. Die optische Dichte der Bakteriensupensionen für die Phototoxizitätstests betrug OD600nm= 0.6, was einer Bakterienzahl von ∼1-8x108-12 Bakterien pro ml entspricht. Die biochemische Analyse und Resistenzbestimmung der Bakterien wurde mit dem VITEK2-System gemäß den Richtlinien M100-S14 des NCCLS (2004) durchgeführt.
  • Zur Empfindlichkeitsprüfung medizinisch bedeutender Krankheitserreger gegenüber Antibiotika und Sulfonamiden wurden gemäß der NCCLS Richtlinien Müller-Hinton-Medien verwendet (Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (DGHM), Institut für Hygiene und Mikrobiologie, Universität Bonn, Deutschland):
    1. a) Müller-Hinton-Bouillon (Oxoid, Wesel, Deutschland)
      2,0 g/l Rindfleisch, getrocknete Infusion aus 300 g, 17,5 g/l Caseinhydrolysat, 1,5 g/l Stärke, pH: 7,4 + 0,2
    2. b) Müller Hinton-Agar (Oxoid, Wesel, Deutschland)
      2,0 g/l Rindfleisch, getrocknete Infusion aus 300 g, 17,5 g/l Caseinhydrolysat,
      1,5 g/l Stärke, pH: 7,4 + 0,2
      13 g/l Agaragar
    b) Durchführung des Phototoxizitätstests:
  • 200 µl einer Bakteriensuspension (Bakteriendichte: 108-1012/ml) wurden mit je 200 µl verschiedener Konzentrationen der zu testenden Photosensibilisatoren bei Raumtemperatur für 10 min oder 30 min inkubiert. Danach wurden die Bakterien zweimal mit Aqua dest. gewaschen, in 200 µl Aqua dest. resuspendiert, das gesamte Volumen auf eine 96-well Mikrotiterplatte übertragen und anschließend bestrahlt. Die verwendeten Photosensibilisatoren wurden in Aqua dest. gelöst und verschiedene Verdünnungsreihen hergestellt (0µM, 1µM, 10µM, 100µM),
  • Zur Sensibilisierung wurde die Lampe Omnicure Series 2000 (Photonics Solutions Inc., Edinburgh, UK) benutzt, die Licht aus einem Bereich von 390 nm bis 500nm emittiert und Emissionsmaxima Emax bei 405 nm und 436 nm aufweist. Die applizierte Leistung betrug jeweils 50mW/cm2.
  • Als Kontrollen wurden bestrahlte und nicht bestrahlte Proben verwendet. Ebenso wurden nur mit Photosensibilisator inkubierte Bakteriensuspensionen mitgeführt (Dunkelkontrolle).
  • Die Bestimmung der koloniebildenden Einheiten (KBE bzw. CFU) pro ml wurde gemäß der von Miles und Misra publizierten Methode durchgeführt (Miles, AA; Misra, SS, Irwin, JO (1938 Nov). "The estimation of the bactericidal power of the blood.". The Journal of hygiene 38 (6): 732-49). Dazu wurden serielle Verdünnungen von 10-2 bis 10-9 der entsprechenden Bakteriensuspension hergestellt. Je 3x 20 µl der entsprechenden Bakterienverdünnungen wurden dann auf Müller-Hinton Platten aufgetropft und bei 37° C für 24 h inkubiert. Danach wurde die Anzahl der überlebenden koloniebildenden Einheiten (KBE bzw. CFU) bestimmt. Alle Versuche wurden jeweils dreimal wiederholt.
    • c) Ergebnis der Phototoxizitätsexperimente:
  • Die Ergebnisse der Phototoxizitätsexperimente sind in den Figuren 1-7 dargestellt.
  • Die Figuren 1-8 zeigen die logarithmische Abnahmen der CFU/ml 24 Std nach Bestrahlung sowie die dazugehörigen Kontrollen (nur bestrahlte Bakterien; mit Photosensibilisator inkubierte Bakterien, aber nicht bestrahlt; unbehandelte Bakterien) für den jeweils angegeben Photosensibilisator.
  • Die angegebenen koloniebildenden Einheiten (KBE bzw. CFU) pro ml sind jeweils der Median aus drei Versuchen.
    • Figur 1 zeigt die Wirkung von Flavin FL-09 (Iodid der Verbindung mit den Formeln (36)) auf E. coli und S. aureus.
      • Figur 1a: E. coli Proben wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0 µM, 1 µM, 10 µM, 50 µM, 100 µM) von Flavin FL-09 für 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben entweder mit 50 mW/cm2 (210 sec; 10.5 J/cm2) bestrahlt (dunkelgraue Balken) oder nicht bestrahlt (hellgraue Balken). Nach 24 h wurden die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (0 µM Flavin FL-09, kein Licht). Die gestrichelte Linie, die mit der Bezeichnung "99.9% abgetötet" versehen ist, kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht einer Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
      • Figur 1b: S. aureus Proben wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0 µM, 1 µM, 10 µM, 50 µM, 100 µM) von Flavin FL-09 für 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben entweder mit 50 mW/cm2 (210 sec; 10.5 J/cm2) bestrahlt (dunkelgraue Balken) oder nicht bestrahlt (hellgraue Balken). Nach 24 h wurden die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (0 µM Flavin FL-09, kein Licht). Die gestrichelte Linie, die mit der Bezeichnung "99.9% abgetötet" versehen ist, kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht einer Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
    • Figur 2 zeigt die Wirkung von Flavin FL-11 (Bromid der Verbindung mit den Formeln (32)) auf E. coli und S. aureus.
      • Figur 2a: E. coli Proben wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0 µM, 1 µM, 10 µM, 100 µM) von Flavin FL-11 für 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben entweder mit 50 mW/cm2 (210 sec; 10.5 J/cm2) bestrahlt (dunkelgraue Balken) oder nicht bestrahlt (weiße Balken). Nach 24 h wurden die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (0 µM Flavin FL-11, kein Licht). Die gestrichelte Linie, die mit der Bezeichnung "99.9% abgetötet" versehen ist, kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht einer Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
      • Figur 2b: S. aureus Proben wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0 µM, 1 µM, 10 µM, 50 µM, 100 µM) von Flavin FL-11 für 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben entweder mit 50 mW/cm2 (210 sec; 10.5 J/cm2) bestrahlt (dunkelgraue Balken) oder nicht bestrahlt (weiße Balken). Nach 24 h wurden die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (0 µM Flavin FL-11, kein Licht). Die gestrichelte Linie, die mit der Bezeichnung "99.9% abgetötet" versehen ist, kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht einer Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
    • Figur 3 zeigt die Wirkung von Flavin FL-12 (lodid der Verbindung mit den Formeln (30)) auf E. coli und S. aureus.
      • Figur 3a: E. coli Proben wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0 µM, 1 µM, 10 µM, 100 µM) von Flavin FL-12 für 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben entweder mit 50 mW/cm2 (210 sec; 10.5 J/cm2) bestrahlt (dunkelgraue Balken) oder nicht bestrahlt (weiße Balken). Nach 24 h wurden die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (0 µM Flavin FL-12, kein Licht). Die gestrichelte Linie, die mit der Bezeichnung "99.9% abgetötet" versehen ist, kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht einer Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
      • Figur 3b: S. aureus Proben wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0 µM, 1 µM, 10 µM, 50 µM, 100 µM) von Flavin FL-12 für 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben entweder mit 50 mW/cm2 (210 sec; 10.5 J/cm2) bestrahlt (dunkelgraue Balken) oder nicht bestrahlt (weiße Balken). Nach 24 h wurden die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (0 µM Flavin FL-12, kein Licht). Die gestrichelte Linie, die mit der Bezeichnung "99.9% abgetötet" versehen ist, kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht einer Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
    • Figur 4 zeigt die Wirkung von Flavin FL-14 (Bromid der Verbindung mit den Formeln (35)) auf E. coli und S. aureus.
      • Figur 4a: E. coli Proben wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0 µM, 1 µM, 10 µM, 100 µM) von Flavin FL-14 für 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben entweder mit 50 mW/cm2 (210 sec; 10.5 J/cm2) bestrahlt (dunkelgraue Balken) oder nicht bestrahlt (weiße Balken). Nach 24 h wurden die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (0 µM Flavin FL-14, kein Licht). Die gestrichelte Linie, die mit der Bezeichnung "99.9% abgetötet" versehen ist, kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht einer Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
      • Figur 4b: S. aureus Proben wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0 µM, 1 µM, 10 µM, 50 µM, 100 µM) von Flavin FL-14 für 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben entweder mit 50 mW/cm2 (210 sec; 10.5 J/cm2) bestrahlt (dunkelgraue Balken) oder nicht bestrahlt (weiße Balken). Nach 24 h wurden die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (0 µM Flavin FL-14, kein Licht). Die gestrichelte Linie, die mit der Bezeichnung "99.9% abgetötet" versehen ist, kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht einer Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
    • Figur 5 zeigt die Wirkung von Flavin FL-16 (Bromid der Verbindung mit den Formeln (33)) auf E. coli und S. aureus.
      • Figur 5a: E. coli Proben wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0 µM, 1 µM, 10 µM, 100 µM) von Flavin FL-16 für 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben entweder mit 50 mW/cm2 (210 sec; 10.5 J/cm2) bestrahlt (dunkelgraue Balken) oder nicht bestrahlt (weiße Balken). Nach 24 h wurden die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (0 µM Flavin FL-16, kein Licht). Die gestrichelte Linie, die mit der Bezeichnung "99.9% abgetötet" versehen ist, kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht einer Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
      • Figur 5b: S. aureus Proben wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0 µM, 1 µM, 10 µM, 50 µM, 100 µM) von Flavin FL-16 für 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben entweder mit 50 mW/cm2 (210 sec; 10.5 J/cm2) bestrahlt (dunkelgraue Balken) oder nicht bestrahlt (weiße Balken). Nach 24 h wurden die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (0 µM Flavin FL-16, kein Licht). Die gestrichelte Linie, die mit der Bezeichnung "99.9% abgetötet" versehen ist, kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht einer Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
    • Figur 6 zeigt die Wirkung von Flavin FL-18 (Bromid der Verbindung mit den Formeln (37)) auf E. coli und S. aureus.
      • Figur 6a: E. coli Proben wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0 µM, 1 µM, 10 µM, 100 µM) von Flavin FL-18 für 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben entweder mit 50 mW/cm2 (210 sec; 10.5 J/cm2) bestrahlt (dunkelgraue Balken) oder nicht bestrahlt (weiße Balken). Nach 24 h wurden die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (0 µM Flavin FL-18, kein Licht). Die gestrichelte Linie, die mit der Bezeichnung "99.9% abgetötet" versehen ist, kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht einer Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
      • Figur 6b: S. aureus Proben wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0 µM, 1 µM, 10 µM, 50 µM, 100 µM) von Flavin FL-18 für 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben entweder mit 50 mW/cm2 (210 sec; 10.5 J/cm2) bestrahlt (dunkelgraue Balken) oder nicht bestrahlt (weiße Balken). Nach 24 h wurden die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (0 µM Flavin FL-18, kein Licht). Die gestrichelte Linie, die mit der Bezeichnung "99.9% abgetötet" versehen ist, kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht einer Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
    • Figur 7 zeigt die Wirkung von Flavin FL-25 (Bromid der Verbindung mit den Formeln (31)) auf E. coli und S. aureus.
      • Figur 7a: E. coli Proben wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0 µM, 1 µM, 10 µM, 100 µM) von Flavin FL-25 für 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben entweder mit 50 mW/cm2 (210 sec; 10.5 J/cm2) bestrahlt (dunkelgraue Balken) oder nicht bestrahlt (weiße Balken). Nach 24 h wurden die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (0 µM Flavin FL-25, kein Licht). Die gestrichelte Linie, die mit der Bezeichnung "99.9% abgetötet" versehen ist, kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht einer Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
      • Figur 7b: S. aureus Proben wurden mit verschiedenen Konzentrationen (0 µM, 1 µM, 10 µM, 50 µM, 100 µM) von Flavin FL-25 für 30 min inkubiert. Anschließend wurden die Proben entweder mit 50 mW/cm2 (210 sec; 10.5 J/cm2) bestrahlt (dunkelgraue Balken) oder nicht bestrahlt (weiße Balken). Nach 24 h wurden die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (0 µM Flavin FL-25, kein Licht). Die gestrichelte Linie, die mit der Bezeichnung "99.9% abgetötet" versehen ist, kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht einer Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
    • Figur 8 zeigt die Wirkung von Flavin FL-9a (Jodid der Verbindung mit den Formeln (43)) auf E. coli und S. aureus.
      • Figur 8a: E. coli wurde mit verschiedenen Konzentrationen von FL-09b [µM] für 10 min inkubiert, anschließend wurden die Proben mit 50mW/cm2 (210sec; 10.5J/cm2) bestrahlt. 24h später wurde die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Graue Balken: Dunkelkontrolle ohne Licht. Rote Balken: mit Photosensibilisator inkubiert und bestrahlt. Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (kein Photosensibilisatorinkubation, kein Licht). Die grüne Linie kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht eine Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
      • Figur 8a: S. aureus wurde mit verschiedenen Konzentrationen von FL-09b [µM] für 10 min inkubiert, anschließend wurden die Proben mit 50mW/cm2 (210sec; 10.5J/cm2) bestrahlt. 24h später wurde die überlebenden Kolonien ausgezählt (CFU/ml). Graue Balken: Dunkelkontrolle ohne Licht. Rote Balken: mit Photosensibilisator inkubiert und bestrahlt. Die schwarze Linie kennzeichnet die Referenz der Dunkelkontrolle (kein Photosensibilisatorinkubation, kein Licht). Die grüne Linie kennzeichnet eine Abnahme der CFU/ml um 3-log10-Stufen; dies entspricht eine Abnahme um 99.9% ("antibakterielle Wirkung"). N= 3; Median CFU/ml ± SEM.
  • Wie aus den Figuren 1-8 ersichtlich, hat eine Bestrahlung der verwendeten Mikroorganismen Staphylococcus aureus (S. aureus) und Escherichia coli (E. coli) mit einer Lichtdosis von 10.5J/cm2 mit blauem Licht (390nm - 500nm) in Abwesenheit eines Photosensibilisators (µM des jeweiligen Flavins) keinen Einfluss auf die Anzahl der überlebenden Mikroorganismen im Vergleich zur unbelichteten Kontrolle.
  • Darüber hinaus zeigen die in den Figuren 1-8 dargestellten Ergebnisse, dass die Inkubation (10min bzw. 30min) des jeweiligen Photosensibilisators mit den Mikroorganismen ohne nachfolgende Belichtung ebenfalls keinen Einfluss auf die Anzahl der überlebenden Mikroorganismen hat.
  • Wie aus den Figuren 1-8 ersichtlich erfolgt nach Inkubation (10min bzw. 30min) der Mikroorganismen in Abhängigkeit der verwendeten Konzentration der jeweiligen Photosensibilisatoren und nachfolgender Bestrahlung mit einer Lichtdosis von 10.5J/cm2 eine Abnahme der KBE/ml und somit eine Inaktivierung von E. coli und S. aureus.
  • Die Effektivität der Phototoxizität gegenüber Bakterien nach Bestrahlung wurde nach folgenden Richtlinen für Handhygiene im Gesundheitswesen festgelegt (Boyce, J. M., and D. Pittet. 2002. Guideline for Hand Hygiene in Health-Care Settings: recommendations of the Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee and the HICPAC/SHEA/APIC/IDSA Hand Hygiene Task Force, infect Control Hosp Epidemiol 23:S3-40.):
    - Reduktion der KBE/ml um 1 log10-Stufe ≙ 90% Effektivität
    - Reduktion der KBE/ml um 3 log10-Stufen ≙ 99,9% Effektivität
    - Reduktion der KBE/ml um 5 log10-Stufen ≙ 99,999% Effektivität
  • Für eine effektive Inaktivierung kann daher die Abnahme von 2≥3log10 Stufen angenommen werden, wobei S. aureus und E. coli als Beispiele für Vertreter aus der Gruppe der Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien ausgewählt wurden (siehe Boyce J.M and D. Pittet 2009).
  • Die benötigte Konzentration, um jeweils eine Reduktion um ≥3log10 Stufen zu erzielen, ist in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2: Zusammenfassung photodynamische Inaktivierung
    Photosensibilisator Benötigte Konzentration [µM], um eine Reduktion um ≥ 3log10 Stufen zu erzielen (Abnahme um 99,9%), Bestrahlung mit 10.5 J/cm2
    E .coli S. aureus
    FL-09 50 10
    FL-09b 1 1
    FL-11 10 10
    FL-12 ---(*) 100
    FL-14 10 10
    FL-16 100 100
    FL-18 ---(*) 100
    FL-25 ---(*) 100
    (*) Reduktion weniger als 1log10 unter den bisher untersuchten Bedingungen^

Claims (13)

  1. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (1)
    Figure imgb0075
     bei der Oberflächenreinigung, insbesondere von Medizinprodukten, Lebensmittelverpackungen oder Hygieneartikeln, wobei
    A) nur 1 Rest R1, R2, R3 oder R4 ein organischer Rest der allgemeinen Formel - (C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, bedeuten und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromat oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromat, der kein Stickstoffatom enthält, bedeutet, ist und
    wobei die Reste R1, R2, R3 oder R4, die nicht -(C(D)(E))h-X oder - (C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X sind, jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeuten und wobei jeder der Reste R5 oder R6 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden ist und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeutet und wobei R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann,
    oder
    wobei B) nur 1 Rest R5 oder R6 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, bedeuten und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromat oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromat, der kein Stickstoffatom enthält, bedeutet, ist,
    und
    wobei der Rest R5 oder R6, der nicht -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X ist, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeutet und wobei die Reste R1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeuten, und wobei der Rest R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann.
  2. Verwendung einer Verbindung mit der Formel (1)
    Figure imgb0076
     bei der Oberflächenbeschichtung von Medizinprodukten, Lebensmittelverpackungen oder Hygieneartikeln,
    wobei A) nur 1 Rest R1, R2, R3 oder R4 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, bedeuten und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromat oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromat, der kein Stickstoffatom enthält, bedeutet, ist, und
    wobei die Reste R1, R2, R3 oder R4, die nicht -(C(D)(E))h-X oder - (C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X sind, jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeuten und wobei jeder der Reste R5 oder R6 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden ist und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeutet und wobei der Rest R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann,
    oder
    wobei B) nur 1 Rest R5 oder R6 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, bedeuten und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromat oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromat, der kein Stickstoffatom enthält, bedeutet, ist,
    und
    wobei der Rest R5 oder R6, der nicht -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X ist, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeutet und wobei die Reste R1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeuten, und wobei der Rest R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann.
  3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Reste R1 und R4, die jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind und wobei nur 1 Rest R2, R3, R5 oder R6 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder-(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X ist.
  4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei X einen Rest der allgemeinen Formel (2):
    Figure imgb0077
     bedeutet und wobei A ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom ist und wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 8 und m eine ganze Zahl von 0 bis 100 ist und wobei B ein Rest der Formel (3), (4a), (4b), (5a) oder (5b):
    Figure imgb0078
    Figure imgb0079
     ist und wobei jeder der Reste R(I), R(II), R(III), R(IV) und R(V) unabhängig voneinander ein C1 - C20 Aryl, ein C1 - C20 Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann,
    oder ein C1 - C20 Ether ist und wobei der Rest mit der Formel (4a) und der Rest mit der Formel (5a):
    Figure imgb0080
     einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen, die mindestens ein 1 Kohlenstoffatom und 1 Stickstoffatom sowie optional 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefelatom umfassen, wobei 1 Stickstoffatom eine Doppelbindung ausbildet, darstellt und wobei der Rest mit der Formel (4b) und der Rest mit der Formel (5b):
    Figure imgb0081
     einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen, die mindestens ein 1 Kohlenstoffatom und 1 Stickstoffatom sowie optional 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefelatom umfassen, wobei 1 Stickstoffatom eine Einfachbindung ausbildet, darstellt.
  5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindung mit der Formel (1) aus der Gruppe, die aus Verbindungen der Formeln (30) bis (43) besteht, ausgewählt wird:
    Figure imgb0082
    Figure imgb0083
    Figure imgb0084
    Figure imgb0085
    Figure imgb0086
    Figure imgb0087
    Figure imgb0088
    Figure imgb0089
  6. Beschichteter Gegenstand, wobei der Gegenstand aus der Gruppe, die aus Medizinprodukten, Lebensmittelverpackungen und Hygieneartikeln besteht, ausgewählt ist und der Gegenstand mit einer Verbindung gemäß Formel (1)
    Figure imgb0090
     beschichtet ist,
    wobei A) nur 1 Rest R1, R2, R3 oder R4 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, bedeuten und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromat oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromat, der kein Stickstoffatom enthält, bedeutet, ist und
    wobei die Reste R1, R2, R3 oder R4, die nicht -(C(D)(E))h-X oder - (C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X sind, jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeuten und wobei jeder der Reste R5 oder R6 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden ist und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeutet und wobei der Rest R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel -CH2(CH(OH))gCH2OH oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann,
    oder
    wobei B) nur 1 Rest R5 oder R6 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X, wobei h eine ganze Zahl von 1 bis 20 ist und k, l jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 6 bedeuten, wobei D und E jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, O-R(VIII), wobei R(VIII) Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, O-C(=O)-R(IX), wobei R(IX) Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder Thiol, bedeuten und wobei X ein organischer Rest mit nur einem quartären Stickstoffatom ist und Aryl einen substituierten oder unsubstituierten Aromat oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroaromat, der kein Stickstoffatom enthält, bedeutet, ist, und
    wobei der Rest R5 oder R6, der nicht -(C(D)(E))h-X oder -(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X ist, Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeutet und wobei der Rest R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel - CH2(CH(OH))gCH2OH oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann, und wobei die Reste R1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können und Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, Thiol, Nitro, Carboxylat, Aldehyd mit 1 bis 20 C-Atomen, Keton mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, S-Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, O-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, S-Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, O-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, S-Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen, Ether mit 2 bis 20 C-Atomen, Thioether mit 2 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureester mit 1 bis 20 C-Atomen, Carbonsäureamid mit 1 bis 20 C-Atomen, Thioester mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 20 C-Atomen, Aryl mit 5 bis 20 C-Atomen oder Heteroaryl mit 4 bis 20 C-Atomen, das keine N-Atome enthält, bedeuten, und wobei der Rest R5 ein nichtcyclischer Polyolrest der allgemeinen Formel - CH2(CH(OH))gCH2OH ist oder ein Ether, Ester oder Acetal davon, wobei g eine ganze Zahl von 1 bis 10, vorzugsweise 1 bis 4, bedeutet, sein kann.
  7. Beschichteter Gegenstand nach Anspruch 6, wobei die Reste R1 und R4, die jeweils unabhängig voneinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl sind und wobei nur 1 Rest R2, R3, R5 oder R6 ein organischer Rest der allgemeinen Formel -(C(D)(E))h-X oder-(C(D)(E))k-Aryl-(C(D)(E))l-X ist.
  8. Beschichteter Gegenstand nach einem der Ansprüche 6 oder 7, wobei X einen Rest der allgemeinen Formel (2):
    Figure imgb0091
     bedeutet und wobei A ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom ist und wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 8 und m eine ganze Zahl von 0 bis 100 ist und wobei B ein Rest der Formel (3), (4a), (4b), (5a) oder (5b):
    Figure imgb0092
    Figure imgb0093
     ist und wobei jeder der Reste R(I), R(II), R(III), R(IV) und R(V) unabhängig voneinander ein C1 - C20 Aryl, ein C1 - C20 Alkyl, das geradkettig oder verzweigt sein kann, oder ein C1 - C20 Ether ist und wobei der Rest mit der Formel (4a) und der Rest mit der Formel (5a):
    Figure imgb0094
     einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen, die mindestens ein 1 Kohlenstoffatom und 1 Stickstoffatom sowie optional 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefelatom umfassen, wobei 1 Stickstoffatom eine Doppelbindung ausbildet, darstellt und wobei der Rest mit der Formel (4b) und der Rest mit der Formel (5b):
    Figure imgb0095
     einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Rest mit 5 bis 7 Ringatomen, die mindestens ein 1 Kohlenstoffatom und 1 Stickstoffatom sowie optional 1 oder 2 Sauerstoff- oder Schwefelatom umfassen, wobei 1 Stickstoffatom eine Einfachbindung ausbildet, darstellt.
  9. Beschichteter Gegenstand nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Verbindung mit der Formel (1) aus der Gruppe, die aus Verbindungen der Formeln (30) bis (43) besteht, ausgewählt wird
    Figure imgb0096
    Figure imgb0097
    Figure imgb0098
    Figure imgb0099
    Figure imgb0100
    Figure imgb0101
    Figure imgb0102
    Figure imgb0103
  10. Beschichteter Gegenstand nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei das Medizinprodukt aus der Gruppe, die aus invasiven medizinischen Hilfsmitteln, Wundauflagen, Verbänden, zahnärztlichen Abdrücken, Zahnersatz, wie Prothesen, Kronen oder Implantaten, besteht, ausgewählt werden.
  11. Beschichteter Gegenstand nach Anspruch 10, wobei die invasiven medizinischen Hilfsmittel aus der Gruppe, die aus Kathetern, Hohlsonden, Schläuchen und Nadeln besteht, ausgewählt werden.
  12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Medizinprodukt aus der Gruppe, die aus invasiven medizinischen Hilfsmitteln, Wundauflagen, Verbänden, zahnärztlichen Abdrücken, Zahnersatz, wie Prothesen, Kronen oder Implantaten, besteht, ausgewählt werden.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die invasiven medizinischen Hilfsmittel aus der Gruppe, die aus Kathetern, Hohlsonden, Schläuchen und Nadeln besteht, ausgewählt werden.
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