EP2473652A1 - Bioaktiv beschichtete metallimplantate und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Bioaktiv beschichtete metallimplantate und verfahren zu deren herstellung

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EP2473652A1
EP2473652A1 EP10747889A EP10747889A EP2473652A1 EP 2473652 A1 EP2473652 A1 EP 2473652A1 EP 10747889 A EP10747889 A EP 10747889A EP 10747889 A EP10747889 A EP 10747889A EP 2473652 A1 EP2473652 A1 EP 2473652A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
iron
implant material
coating
implant
coated
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10747889A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Berthold Nies
Stefan Glorius
Sophie RÖSSLER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
InnoTERE GmbH
Original Assignee
InnoTERE GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by InnoTERE GmbH filed Critical InnoTERE GmbH
Publication of EP2473652A1 publication Critical patent/EP2473652A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C22/00—Chemical surface treatment of metallic material by reaction of the surface with a reactive liquid, leaving reaction products of surface material in the coating, e.g. conversion coatings, passivation of metals
    • C23C22/05—Chemical surface treatment of metallic material by reaction of the surface with a reactive liquid, leaving reaction products of surface material in the coating, e.g. conversion coatings, passivation of metals using aqueous solutions
    • C23C22/06—Chemical surface treatment of metallic material by reaction of the surface with a reactive liquid, leaving reaction products of surface material in the coating, e.g. conversion coatings, passivation of metals using aqueous solutions using aqueous acidic solutions with pH less than 6
    • C23C22/07—Chemical surface treatment of metallic material by reaction of the surface with a reactive liquid, leaving reaction products of surface material in the coating, e.g. conversion coatings, passivation of metals using aqueous solutions using aqueous acidic solutions with pH less than 6 containing phosphates
    • C23C22/08—Orthophosphates
    • C23C22/22—Orthophosphates containing alkaline earth metal cations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/04—Metals or alloys
    • A61L27/042—Iron or iron alloys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/04—Metals or alloys
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    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
    • A61L27/32—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
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    • C23C22/00—Chemical surface treatment of metallic material by reaction of the surface with a reactive liquid, leaving reaction products of surface material in the coating, e.g. conversion coatings, passivation of metals
    • C23C22/82—After-treatment
    • C23C22/83—Chemical after-treatment

Definitions

  • the invention relates to methods for producing a partial or complete bioactive coating of an iron and / or zinc based metallic implant material with calcium phosphates and bioactive coated iron and / or zinc based metallic implant materials partially or fully coated with calcium phosphates.
  • Corrosion of a metal implant material after implantation may be desirable because in this case, after complete healing, removal of the implant is not necessary.
  • the corrosion of metallic materials is not consistent. Usually, the corrosion is strongest at the beginning and decreases slowly over time, since the corrosion process (anodic metal dissolution) a passivation layer of u.a. forms sparingly soluble metal hydroxides and oxides on the surface of the metal.
  • the released in the corrosion compounds are just before implantation in relatively high concentrations, which may be toxic to the surrounding bone tissue and thereby prevent ingrowth of the bone tissue.
  • a medical use of corrodible metallic implants is critical, because the implant on the one hand at the beginning too quickly corroded and thus has a poor tissue compatibility and on the other hand can not support function if it corrodes too quickly. Too rapid corrosion is particularly critical for implants of pure iron or zinc. It is therefore important to modify corrodible metallic materials so that the corrosion rate is adjusted. It is particularly important to reduce the corrosivity at the beginning, ie directly after implantation. Only then is it possible to use these materials as implant material.
  • the implants should be designed to promote ingrowth of bone tissue to prevent encapsulation of the implant by connective tissue and thus implant loosening.
  • Bioactivity is understood to mean the property of a material in (simulated) body fluid to promote or induce the formation of a calcium phosphate layer on its surface and thus to stimulate a direct attachment to the bone, ie an adhesion with the same.
  • Implants with so-called plasma spray coatings in which calcium phosphate powders are heated up in a plasma flame and applied to the metal surface to be coated, are clinically established.
  • More recent coating processes use the calcium phosphate deposition from aqueous solutions, where appropriate, the calcium phosphate deposition proceeds by means of electrochemically assisted processes (see, for example, US 6,764,769, Kotte, Hofinger, Hebold).
  • Metallic implant materials used in this context are titanium or titanium alloys, CoCrMo alloys or stainless steels.
  • Metallic implant materials known in the art may have a solid metal structure or complex metal structures.
  • Complex structures are, for example, porous structures, such as cellular structures.
  • the object of the present invention was the development of a method for producing a partial or complete bioactive coating of an iron and / or zinc based metallic implant material with calcium phosphates, which is suitable for both cellular and complex metal structures and at the same time the temporal control of the corrosion rate of the Implant material allows.
  • the object is achieved by a method for producing a partial or complete bioactive coating with calcium phosphates on a metallic implant material based on iron and / or zinc.
  • the coating is carried out in acidic aqueous solutions.
  • iron and / or zinc-based metallic implant materials are contacted with acidic aqueous solutions having a pH of 6.0 or less and containing calcium phosphates, thereby depositing a calcium phosphate layer on the surface of the implant materials.
  • the iron and / or zinc based metallic implant materials used in the methods of the present invention are materials made of either iron alloys or pure iron, or materials containing other materials that are pure iron, base iron alloy, and / or coated with Zin k.
  • implant materials which are based on iron and / or zinc are implant materials which contain base iron alloys or pure iron, or which contain other, preferably metallic, materials which are coated with iron, an iron alloy and / or with zinc.
  • the iron alloys according to the invention are preferably not stainless steel alloys.
  • the implant materials used in methods according to the invention are corrodible, i. H. that they will be responded to and analyzed in the course of the study. D e g e a d d e e g Implant materials degrade over time.
  • the coating is carried out in an acidic solution of calcium phosphates without further pre-treatment and measures (except for an intensive cleaning of adhering impurities such as dust or grease).
  • Other metallic materials that may be considered for the manufacture of implants are characterized by the deposition of calcium phosphate layers Acid calcium phosphate solutions by prior coating of the materials with iron, an iron alloy and / or Zi ken strongly encouraged or even possible.
  • implant materials which have metallic materials which are not biocorrodible must be provided with a coating according to the invention with a coating of pure iron, a base iron alloy and / or zinc before treatment, since the bioactive layer of calcium phosphates with a method according to the invention not directly can be applied.
  • either solid or complex metal structure materials are suitable.
  • the implant materials according to the invention preferably have a cellular metal structure. Also suitable but less preferred are solid metallic implant materials based on iron and / or zinc.
  • Salts are referred to as calcium phosphates which contain calcium ions as cations and orthophosphate ions, metaphosphate ions and / or pyrophosphate ions as anions, and occasionally also hydrogen or hydroxy ions.
  • These are preferably calcium phosphate (primary or calcium phosphate, calcium phosphate, monocalcium phosphate, monocalcium dihydrogen phosphate), calcium hydrogen phosphate (secondary or dibasic calcium phosphate, also termed dicalcium phosphate), calcium phosphate (tertiary or tribasic calcium phosphate, tricalcium phosphate).
  • Tetracalcium phosphate calcium metaphosphate, calcium diphosphate and / or apatite.
  • the thickness of the calcium phosphate layers can be predetermined by adjusting the incubation conditions-in particular the composition and concentration of the solution, duration of the incubation, temperature, pressure, circulation rate, etc. It was also surprisingly found that the layers of calcium hydrogen phosphate produced can be converted into hydroxyapatite or calcium-deficient hydroxyapatite even with a large layer thickness.
  • the reason for the surprising effect that calcium phosphate layers deposit on the implant materials is the relatively good solubility of calcium phosphates at acidic pH values (i.e., pH values less than 6.5).
  • the coating is therefore preferably carried out at pH values between 2.0 and 6.5. Particularly preferably, the coating is carried out at pH values between 2.5 and 4.
  • the coating according to the invention preferably takes place in a relatively small volume of liquid.
  • the coating is preferably carried out by contacting the metallic implant material with the aqueous solution, in particular by immersing the implant material in the solution. Another reason is the reaction of the iron surface with iron-based metallic implant materials. Oxidation of the iron in an acidic environment releases hydrogen and locally causes a pH gradient on the iron surface with an elevated pH at the iron surface.
  • the solubility of the u m e p e c e l c i m p h o s p h a t s u n d e k o m m t for the deposition of calcium hydrogen phosphate on the metal surface is reduced. Due to the significantly higher solubility of calcium phosphate at acidic pH, the calcium phosphate deposition by the coating method according to the invention is much more effective than in conventional methods for the direct deposition of hydroxyapatite from aqueous solutions.
  • coated according to the invention of acidic calcium phosphate solution coated on iron and / or zinc implant materials are particularly resistant to corrosion.
  • uncoated implant materials made of pure iron in simulated body fluid and cell culture medium corrode very rapidly and implant materials coated with hydroxyapatite from aqueous calcium phosphate solutions also show only a slightly reduced corrosion rate, no signs of corrosion after incubation were observed for the implant materials coated with calcium hydrogen phosphate according to the invention simulated body fluid and cell culture medium (see FIG. 5). This corrosion resistance is also retained when the calcium hydrogen phosphate coating is secondarily converted to hydroxyapatite.
  • the calcium hydrogen phosphate obtained as a coating is already bioactive and promotes the growth of bones.
  • this layer can then be readily converted to hydroxyapatite by incubating the calcium hydrogen phosphate coated implant material at elevated pH in alkaline aqueous solution.
  • the implant material is then brought into contact with the coating with calcium hydrogen phosphate with an alkaline solution whose pH is at least 10, in which the precipitated calcium phosphates are converted into hydroxyapatite or calcium-deficient hydroxyapatite.
  • This conversion can be carried out at room temperature, but is carried out for reasons of saving time but preferably at elevated temperatures of up to 100 ° C.
  • mixed coatings of calcium hydrogen phosphate and hydroxyapatite can also be realized.
  • the method according to the invention for producing bioactive coatings on iron-based and / or zinc-based metallic implant materials has clear advantages over established coating methods.
  • the homogeneous bioactive coating of complex and in particular of cellular implant structures is also possible. It is not electrochemical Support of the coating process necessary.
  • the coating can be carried out at room temperature, but also under other environmental conditions, but in any case under conditions that are not detrimental to the implant material.
  • the coating takes place in a short time and without significant expenditure on equipment.
  • the achievable thickness of the coating is significantly greater than in electrochemically supported coating processes.
  • the coatings can be used to specifically influence the corrosion behavior of the iron- and zinc-based implant materials. This is not achieved in the same way in direct deposition of hydroxyapatite on the same implant materials (see Figure 6).
  • bio-coated, iron and / or zinc-based metallic implant materials produced by the process of the invention.
  • a bioactively coated metallic implant material based on iron and / or zinc ie a metallic implant material which consists of base iron alloys or pure iron or contains other materials which are pure iron, a base iron alloy and / or zinc coated, which is partially or completely coated with calcium phosphates.
  • the implant material contains a proportion of iron phosphate in the case of iron-based metallic implant materials or a proportion of zinc phosphate in the case of zinc-based metallic implant materials.
  • the layer of calcium phosphate preferably has a thickness of on average more than 5 ⁇ .
  • the surface of the Caiciumphosphatbetikung is homogeneous. It therefore has a uniform layer thickness and a uniform surface structure without defects.
  • the implant material of the present invention is obtainable by coating the surface of the metallic implant material with a bioactive calcium phosphate coating in an acidic aqueous solution having a pH of 6.0 or less and containing calcium phosphates.
  • a bioactive calcium phosphate coating in an acidic aqueous solution having a pH of 6.0 or less and containing calcium phosphates.
  • the calcium phosphate coating of the implant material according to the invention preferably comprises calcium hydrogen phosphate in the brushite crystal structure. Even this layer of calcium hydrogen phosphate obtained by the coating in an acidic, aqueous calcium phosphate solution is bioactive in itself, which promotes the growth of bone.
  • the layer of calcium hydrogen phosphate can be easily converted into hydroxyapatite by incubation in alkaline aqueous solution (having a pH of at least 10). Therefore, in a preferred embodiment of the invention, the calcium phosphate coating of the implant material according to the invention contains hydroxyapatite.
  • the calcium phosphate coating of the implant material according to the invention particularly preferably contains more than 50% of hydroxyapatite.
  • the coating of the implant material in the dried state contains a mass of at least 0.1 mg of calcium phosphate per cm 2 of coated implant surface.
  • the coating of the implant material in the dried state contains a mass of at least 1, 0 mg calcium phosphate per cm 2 coated implant surface.
  • the invention also relates to bone implants which contain at least one bioactively coated implant material according to the invention.
  • Bone implants according to the invention preferably contain different implant materials, ie, for example, materials composed of several parts with a solid and complex metal structure, of which at least one is an implant material according to the invention. Therefore, the bone implant preferably consists only in part of a bioactively coated implant material.
  • any other, preferably also metallic, shaped parts may be contained in the bone implant according to the invention, which are firmly connected to the implant material according to the invention. Corresponding molded parts and connection possibilities are known from the prior art.
  • bone implants are joint prostheses that are mostly made of solid metal structures and have structured or porous surfaces where their intimate and sustained bonding to the bone is particularly important.
  • Artificial hip stems often have porous structures in the proximal region for this purpose, and hip pans also have porous structures in the bone-facing region.
  • the areas of the bone implants according to the invention which are intimately bonded to the bone are preferably formed from a non-corrodible metal, in particular titanium, which has a coating of pure iron, a base iron alloy or zinc, on which a bioactive coating with a method according to the invention Calcium phosphate was applied.
  • the surface of the bone implant also contains in this case a proportion of iron phosphates in the case of iron-based metals in the coating and a proportion of zinc phosphates in the case of zinc-based metals in the coating.
  • a bone implant in the sense of the invention is a shaped body which consists partly or completely of metal and is at least partially implanted in direct contact with the bone.
  • the outer shape is arbitrary in itself and depends mainly on the type of use.
  • the moldings can correspond to the reproduction of bones or bone parts and serve to repair bone damage or to replace bone or bone parts in human and veterinary medicine. They can be implanted temporarily or permanently.
  • the bone implant includes a bioactively coated implant material having a cellular metal structure whose porosity prior to bioactive coating with calcium phosphates is> 10%.
  • the bone implants preferably also contain parts or segments of a bioactively coated implant material with cellular metal structures which have a porosity of> 10% before coating with calcium phosphates.
  • Bone implants according to the invention preferably contain a plurality of implant materials according to the invention, which are firmly connected to one another and at least two of which have a cellular metal structure, each with a different porosity.
  • Preferred are bone implants having a graded porosity, i. that the porosity at different cutting planes is different by a bone implant according to the invention and in particular decreases from one side to the other side.
  • FIG. 1 SEM micrograph (scale 200 ⁇ ) of webs of an open-cell iron foam, which was after rf indungsgemä ßrf ⁇ hren according to Example 1 coated with calcium hydrogen phosphate.
  • the crystals of calcium hydrogen phosphate cover the webs of the iron foam uniformly.
  • Fig. 2 SEM micrograph (scale 200 ⁇ ) of webs of an open-cell iron foam, which was coated according to the inventive method of Example 1 with calcium hydrogen phosphate. The coating took place over a longer period of time than in FIG. 1. The crystals of calcium hydrogen phosphate cover the webs of the iron foam uniformly in a thickness of about 100 ⁇ .
  • Fig. 3 FTIR analysis (Fourier transform infrared spectroscopy) of the coating on an iron foam coated according to the invention.
  • the iron foam was first coated according to the invention with calcium hydrogen phosphate (brushite) and then incubated according to the invention in an alkaline aqueous solution.
  • the analysis confirms that the homogeneous layer of calcium hydrogen phosphate has been completely converted to hydroxyapatite.
  • FIG. 4 SEM image (scanning electron microscopy, scale 1 ⁇ ) of the surface of an iron foam coated according to the invention.
  • the iron foam was first coated according to the invention with calcium hydrogen phosphate (brushite) and then incubated according to the invention in an alkaline aqueous solution.
  • the picture shows the fine crystal structure of hydroxyapatite. The coating is homogeneous and the conversion is complete.
  • Fig. 5 Release of iron in cell culture medium with 15% FCS (fetal calf serum).
  • FCS fetal calf serum.
  • the coating of cellular iron foam cylinders (0 10 mm, height 4.5 mm, 45 pores per inch) with calcium hydrogen phosphate (Fe - coated brushite) reduces the release of iron almost completely, while the hydroxyapatite coating (Fe - coated HA) has only a small influence on iron release.
  • the release of iron is indicated after one day in cell culture medium (day 1) and after one week in cell culture medium (day 7).
  • Fig. 6 Release of iron in cell culture medium with 15% FCS (fetal calf serum) of differently coated cellular foam steel cylinders (0 10 mm, height 4.5 mm, 45 pores per inch).
  • FCS fetal calf serum
  • the comparative examples in each case show uncoated epoxy resin (Fe) and iron schumzyl in the presence of a direct hydroxylapatite coating (Fe-HA coated).
  • coated iron foam cylinders with calcium hydrogen phosphate according to the invention Fe-brushite
  • hydroxyapatite Fe-HA converted.
  • the invention relates to the preparation of eggs 1, 2, 3 and 7 days (d) to wet cell culture medium.
  • FIG. 7 Comparative example: SEM image (scale 10 ⁇ m) of an iron foam which has been coated with hydroxylapatite (described in Example 4) by conventional methods. Although the surface is homogeneous, but as can be seen from Fig. 6, this protects the iron foam less good from corrosion than the iron foam cylinder coated according to the invention. The cracks in the coating are caused by necessary sample preparation work for the SEM image.
  • Example 1 Coating with calcium hydrogen phosphate
  • a cylinder of cellular iron foam measuring 0 10 mm and height 20 mm, having a purity of> 99.95% Fe, a pore size of 45 ppi (pores per inch) and a total porosity of 93% is placed in 200 ml_ a saturated calcium phosphate solution (Ca (H 2 P0 4 )) with a pH of about 3.1 at room temperature for about 16 hours under vacuum (0.1 bar residual pressure) incubated.
  • the cylinder is then rinsed in deionised water and dried.
  • the weight gain is about 500 mg and corresponds to about 30% based on the initial weight. Based on the total surface area of the metal foam of about 250 cm 2 , the loading is about 2 mg / cm 2 .
  • Coated metal foam from Example 1 is incubated in 300 ml of a 0.1 N NaOH solution for 24 hours at 95 ° C. Subsequently, the metal foam is rinsed with deionized water and dried.
  • Phase analysis of the converted calcium phosphate by FTI R shows the spectrum of hydroxyapatite ( Figure 3).
  • the weight loss of the coating corresponds to about 200 mg the calculated value of the stoichiometric conversion of CaHP0 4 ⁇ 2 H 2 O (brushite) in Ca 5 (PO 4 ) 3 OH (theoretical formula for hydroxyapatite).
  • the SEM image of the thus converted coating shows the fine crystal structure of hydroxyapatite (Fig. 4). The coating is homogeneous and the conversion is complete.
  • Metal foam cylinders (0 10 mm, height 4 mm) made of pure iron (99.95% Fe) with a pore size of 45 ppi were coated either in aqueous calcium phosphate solution with hydroxyapatite or according to the inventive method according to Example 1 with calcium hydrogen phosphate.
  • Samples of uncoated iron foam (Fe), hydroxyapatite-coated iron foam (Fe-coated HA, see also Example 4 conventional HA coating process) and calcium hydrogen phosphate-coated iron foam (Fe-coated brushite) according to the invention were incubated in cell culture medium with 15% FCS incubated at 37 ° C. The amount of iron released was measured as a measure of the corrosion rate.
  • the uncoated iron foam showed the highest corrosion rate, followed by the only slightly lower corrosion rate of the hybrid glass coated with H yd roxyla patite.
  • the iron foam coated with calcium hydrogen phosphate showed almost no release of iron and can thus be considered practically corrosion resistant (FIG. 5).
  • Example 4 Comparison of corrosion behavior and quality of the coating of iron foam after coating with conventional and inventive method
  • cellular iron foams (dimension 0 10 mm and height 20 mm, a purity of> 99.95% Fe, a pore width of 45 pores per inch) were produced in different ways coated.
  • the iron foam was incubated in a first step in 200 ml of an alkaline phosphating solution for 3 h (preparation of the alkali phosphating solution: titration of 0.05% H 3 PO 4 (pH 2.1) with a 1% NaH 2 PO 4- dihydrate solution in the volume ratio 1: 3 (H 3 P0 4 to NaH 2 P0 4 dihydrate solution) to a pH of 3.5).
  • the iron foam was then rinsed thoroughly with demineralized water, then immediately transferred into 200 ml of a 10-fold concentrated TAS solution (Tas & Bhaduri recipe 2004) and incubated for a further 3 h. Finally, the iron foam is thoroughly rinsed with demineralized water and then with ethanol (pA) and then dried.
  • Example 1 For the coating according to the invention, a cellular iron foam was coated analogously to Example 1. In this process, layers of calcium hydrogen phosphate are produced on the iron foam. An iron foam coated in this way was treated analogously to Example 2, so that the superficial coating with calcium hydrogen phosphate was converted into hydroxyapatite.
  • the analysis by scanning electron microscope (SEM) shows that both coating processes lead to layers of hydroxyapatite.
  • the conventional coating process results in characteristic crystal forms of hydroxyapatite.
  • the coating process according to the invention leads to layers of hydroxyapatite, which have process-related forms of brushite plates, scanning electron micrographs (FIG. 4) and confirm by FTIR analysis (FIG. 3) that this is hydroxylapatite.
  • Example 3 The corrosion behavior of the differently coated iron foams was also investigated in an experiment analogous to Example 3 (FIG. 6).
  • the release of (in high concentrations cytotoxic) iron ions is already extremely low at the beginning. This is advantageous for the ingrowth of the bone tissue into the implant material.
  • the implant corrodes again faster, but still at all days of measurement, even at the beginning, much less than an uncoated or conventionally coated with hydroxyapatite iron foam.
  • the implant material coated with a conventional method with hydroxyapatite can achieve comparable corrosion on the first measurement day as an implant material coated with hydroxyapatite according to the invention, after only 2 to 3 days, the implant material coated with hydroxyapatite according to the invention is significantly more corrosion-resistant.
  • the corrosion of the inventively coated implant material is significantly lower and moves in a tissue-compatible area.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer teilweisen oder vollständigen bioaktiven Beschichtung eines auf Eisen und/oder Zink basierenden, metallischen Implantatmaterials mit Calciumphosphaten, ein bioaktiv beschichtetes, auf Eisen und/oder Zink basierendes metallisches Implantat, welches teilweise oder vollständig mit Calciumphosphaten beschichtet ist, sowie Knochenimplantate, die ein erfindungsgemäßes Implantatmaterial enthalten. Für die erfindungsgemäße Herstellung der Beschichtung werden auf Eisen und/oder Zink basierende metallische Implantatmaterialien mit sauren wässrigen Lösungen, die einen pH-Wert von 6,0 oder weniger aufweisen und die Calciumphosphate enthalten, in Kontakt gebracht, wodurch sich auf der Oberfläche der Implantatmaterialien eine Calciumphosphatschicht abscheidet. Die auf Eisen und/oder Zink basierenden metallischen Implantatmaterialien, die in erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, sind Materialien, die aus unedlen Eisenlegierungen oder reinem Eisen bestehen oder Materialien, die andere Werkstoffe enthalten, welche mit reinem Eisen, einer unedlen Eisenlegierung und/oder mit Zink beschichtet sind.

Description

Bioaktiv beschichtete Metallimplantate und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung einer teilweisen oder vollständigen bioaktiven Beschichtung eines auf Eisen und/oder Zink basierenden, metallischen Implantatmaterials mit Calciumphosphaten und bioaktiv beschichtete, auf Eisen und/oder Zink basierende metallische Implantatmaterialien, welche teilweise oder vollständig mit Calciumphosphaten beschichtet sind.
Die Korrosion eines metallischen Implantatmaterials nach der Implantation kann wünschenswert sein, da in diesem Fall nach der vollständigen Ausheilung keine Entfernung des Implantats notwendig ist. Die Korrosion metallischer Werkstoffe ist nicht gleichbleibend. Üblicherweise ist die Korrosion zu Beginn am stärksten und nimmt mit der Zeit langsam ab, da sich durch den Korrosionsprozess (anodische Metallauflösung) eine Passivierungsschicht aus u.a. schwerlöslichen Metallhydroxiden und -oxiden auf der Oberfläche des Metalls ausbildet.
Die bei der Korrosion freigesetzten Verbindungen (vor allem Metallionen, Wasserstoff und Hydroxidionen) liegen dabei gerade unmittelbar nach der Implantation in relativ hohen Konzentrationen vor, die für das umliegende Knochengewebe toxisch sein können und dadurch ein Einwachsen des Knochengewebes verhindern können.
Insofern ist ein medizinischer Einsatz von korrodierbaren metallischen Implantaten kritisch, weil das Implantat einerseits zu Beginn zu schnell korrodiert und dadurch eine schlechte Gewebeverträglichkeit aufweist und andererseits keine Stützfunktion ausüben kann, wenn es zu schnell korrodiert. Eine zu rapide Korrosion ist besonders für Implantate aus reinem Eisen oder Zink kritisch. Es ist daher von Bedeutung, korrodierbare metallische Werkstoffe so zu modifizieren, dass die Korrosionsgeschwindigkeit angepasst wird. Dabei ist es besonders wichtig, die Korrosivität zu Beginn, also direkt nach der Implantation, zu verringern. Erst so wird ein Einsatz dieser Werkstoffe als Implantatmaterial möglich. Zusätzlich dazu sollten die Implantate so ausgestaltet sein, dass das Einwachsen von Knochengewebe gefördert wird, um ein Einkapseln des Implantats durch Bindegewebe und damit eine Implantatlockerung zu verhindern.
Um die Einheilung in den Knochen und die dauerhafte Verankerung des Implantats zu fördern, werden metallische Implantatmaterialien für den Knochen häufig bioaktiv beschichtet. Unter Bioaktivität versteht man dabei die Eigenschaft eines Materials in (simulierter) Körperflüssigkeit die Bildung einer Calciumphosphatschicht an seiner Oberfläche zu fördern oder auszulösen und somit eine direkte Anbindung an den Knochen, also eine Verwachsung mit demselben, zu stimulieren. Klinisch etabliert sind Implantate mit sogenannten Plasma-Spray-Beschichtungen, bei denen Calciumphosphatpulver in einer Plasmaflamme hocherhitzt und auf die zu beschichtende Metalloberfläche aufgetragen werden.
Neuere Beschichtungsverfahren nutzen die Calciumphosphatabscheidung aus wässrigen Lösungen, wobei ggf. die Calciumphosphatabscheidung mittels elektrochemisch gestützter Prozesse abläuft (siehe z. B. US 6,764,769, Kotte, Hofinger, Hebold). Verwendete metallische I mplantatmaterialien sind in diesem Zusam menhang Titan oder Titanlegierungen, CoCrMo-Legierungen oder Edelstähle.
Aus dem Stand der Technik bekannte metallische Implantatmaterialen können eine solide Metallstruktur oder komplexe Metallstrukturen aufweisen. Komplexe Strukturen sind beispielsweise poröse Strukturen, wie zellulare Strukturen.
Für komplex geformte metallische I mplantate, insbesondere solche, die eine zellulare Struktu r a ufwei sen , s i n d d i e bi s h e r bekannten Beschichtungsmethoden allerdings unzureichend. Plasma-Spray-Beschichtungen scheiden hier prinzipiell aus, da sie als„line of sight" Verfahren keine Hinterschneidungen beschichten können.
Mit den bekannten Beschichtungsprozessen für Calciumphosphate aus wässrigen Lösungen werden ebenfalls keine befriedigenden Ergebn isse erzielt, i nsbesondere wenn d ie Beschichtung aus Hydroxylapatit oder Calcium-defizientem Hydroxylapatit bestehen soll.
In diesen Fällen dauert der Beschichtungsvorgang sehr lange und es können nur sehr dünne und inhomogene Schichten erzeugt werden - in US 6,764,769 werden trotz elektrochemischer Unterstützung Schichtdicken von > 1 bis 5 μηη bereits als dicke Beschichtungen beansprucht. Die Schichten weisen keine homogene Oberflächenstruktur auf, da besonders Calciumphosphate mit hohem Wasseranteil in die Schichten eingelagert werden, was beim Trocknen zur Bildung von feinen Inhomogenitäten der Oberfläche, wie z. B. Rissen, beitragen kann.
Für Implantate aus komplexen Metallstrukturen und insbesondere zellularen Metallstrukturen steht daher bisher kein geeignetes Verfahren zur Verfügung, mit dem eine homogene bioaktive Beschichtung mit Calciumphosphaten erzeugt werden kann, insbesondere keine, mit der homogene Beschichtungen mit einer Dicke von mehr als 5 μηη erzeugt werden können. Der Grund für diese Limitierung ist die stark pH-Wert-abhängige Löslichkeit von Calciumphosphaten. Für die direkte Abscheidung von Hydroxylapatit aus wässrigen Lösu ngen ist ein pH-Wert von > 7,0 erforderlich. Bei diesem Wert ist allerdings die Löslichkeit der Calciumphosphate bereits sehr gering, so dass entsprechend große Mengen an wässriger Lösung benötigt werden, um eine bestimmte Menge von Calciumphosphat abzuscheiden. Zusätzlich sind lange Beschichtungszeiträume, aufwendige Perfusionsanlagen, elektrochemische Ausrüstungen und/oder aufwendige Prozessführungen mit wiederholten Beschichtungs- und Trocknungsschritten erforderlich.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung einer teilweisen oder vollständigen bioaktiven Beschichtung eines auf Eisen und/oder Zink basierenden, metallischen Implantatmaterials mit Calciumphosphaten, das sowohl für zellulare als auch komplexe Metallstrukturen geeignet ist und das gleichzeitig die zeitliche Steuerung der Korrosionsgeschwindigkeit des Implantatmaterials ermöglicht.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe durch ein Verfahren zur Herstellung einer teilweisen oder vollständigen bioaktiven Beschichtung mit Calciumphosphaten auf einem auf Eisen und/oder Zink basierenden, metallischen Implantatmaterial gelöst. Die Beschichtung wird in sauren wässrigen Lösungen durchgeführt. Dazu werden auf Eisen und/oder Zink basierende metallische Implantatmaterialien mit sauren wässrigen Lösungen, die einen pH-Wert von 6,0 oder weniger aufweisen und die Calciumphosphate enthalten, in Kontakt gebracht, wodurch sich auf der Oberfläche der Implantatmaterialien eine Calciumphosphatschicht abscheidet. Die auf Eisen und/oder Zink basierenden metallischen Implantatmaterialien, die in erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, sind Materialien, d i e a u s u n ed l en Eisenlegierungen oder reinem Eisen bestehen oder Materialien, die andere Werkstoffe enthalten, welche mit reinem Eisen , einer uned len Eisenlegierung und/oder mit Zin k beschichtet sind.
Als auf Eisen und/oder Zink basierende Implantatmaterialien im Sinne der Erfindung werden Implantatmaterialien bezeichnet, die unedle Eisenlegierungen oder reines Eisen enthalten, oder die andere, bevorzugt metallische, Werkstoffe enthalten, welche mit Eisen, einer Eisenlegierung und/oder mit Zink beschichtet sind. Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Eisenlegierungen keine Edelstahllegierungen. Die I mplantatmaterialien, die in erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden, sind korrodierbar, d. h. dass sie in wä ss ri ge r U m g eb u n g reag i e re n u n d verä n d ert werd e n . D ad u rch we rd en d i e Implantatmaterialien mit der Zeit abgebaut.
Bei Implantatmaterialien, die Eisen oder eine Eisenlegierung enthalten, erfolgt die Beschichtung in einer sauren Lösung aus Calciumphosphaten ohne weitere Vorbehandlung und Maßnahmen (außer einer intensiven Reinigung von anhaftenden Verunreinigungen wie z. B. Staub oder Fett). Bei anderen metallischen Werkstoffen, die für die Herstellung von Implantaten in Betracht kommen, wird die Abscheidung von Calciumphosphatschichten aus sauren Calciumphosphatlösungen durch vorherige Beschichtung der Werkstoffe mit Eisen, einer Eisenlegierung und/oder Zi n k stark gefördert oder überhaupt erst möglich. Insbesondere Implantatmaterialien, die metallische Werkstoffe aufweisen, die nicht biokorrodierbar sind, müssen vor der Behandlung mit einem erfindungsgemäßen Verfahren mit einer Beschichtung mit reinem Eisen, einer unedlen Eisenlegierung und/oder Zink versehen werden, da die bioaktive Schicht aus Calciumphosphaten mit einem erfindungsgemäßen Verfahren nicht direkt aufgebracht werden kann.
Als auf Eisen und/oder Zin k basierende I mplantatmaterialien eignen sich entweder Materialien mit solider oder Materialien mit komplexer Metallstruktur. Vorzugsweise weisen die erfindungsgemäßen Implantatmaterialien eine zellulare Metallstruktur auf. Ebenfalls geeignet, jedoch weniger bevorzugt sind solide metallische Implantatmaterialien, die auf Eisen und/oder Zink basieren.
Überraschend wurde im Zuge umfangreicher Untersuchungen an zellular strukturierten metallischen Implantatmaterialien festgestellt, dass sich eisenbasierte oder zinkbasierte Metallschäume in sauren wässrigen Lösungen aus Calciumphosphaten mit homogenen Überzügen aus Calciumhydrogenphosphat in der Kristallstruktur von Brushit überziehen.
Als Calciumphosphate werden Salze bezeichnet, die als Kationen Calciumionen und als Anionen Orthophosphationen, Metaphosphationen und/oder Pyrophosphationen, und daneben gelegentlich auch Wasserstoff- oder Hydroxydionen enthalten. Vorzugsweise handelt es sich dabei u m Calci umd ihyd rogen phosphat (pri märes oder ein basiges Calciumphosphat, Calciumbiphosphat, Monocalciumphosphat, Monocalciumdihydrogen- phosphat), Calciumhydrogenphosphat (sekundäres oder zweibasiges Calciumphosphat, fachsprachlich auch Dicalciumphosphat genannt), Calciumphosphat (tertiäres oder dreibasiges Calciumphosphat, Tricalciumphosphat), Tetracalciumphosphat, Calcium- metaphosphat, Calciumdiphosphat und/oder Apatit.
Die Dicke der Calciumphosphatschichten ist durch Einstellung der Inkubationsbedingungen - insbesondere der Zusammensetzung und Konzentration der Lösung, Dauer der Inkubation, Temperatur, Druck, Umwälzungsgeschwindigkeit, etc. - gezielt vorbestimmbar. Ebenfalls wurde überraschend festgestellt, dass die erzeugten Schichten aus Calciumhydrogenphosphat selbst bei großer Schichtdicke in Hydroxylapatit oder Calcium- defizientes Hydroxylapatit umgewandelt werden können.
In dem aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren zur Phosphatierung von Eisen in wässrigen Phosphatlösungen zum Korrosionsschutz, zur Haftvermittlung, zur Reib- und Verschleissminderung sowie zur elektrischen Isolation ist bekannt, dass sich an der Oberfläche des Eisens Eisenphosphate bilden. Die überraschende Beobachtung, dass durch in Kontakt bringen mit sauren wässrigen Calciumphosphatlosungen Schichten aus Calciu mphosphaten ausgebildet werden , war aus der techn ischen Anwendung der Phosphatierungsverfahren für die Behandlung von Eisen bzw. Stahl nicht ohne weiteres ableitbar. Insbesondere auch deshalb nicht, weil zu erwarten gewesen wäre, dass eine sich primär ausbildende Schicht aus Eisen- oder Zinkphosphaten eine weitere Abscheidung von Calciumphosphaten unterdrückt. Gerade die Calciumphosphatschichten sind für die Bioaktivität von Knochenimplantaten relevant und geeignet.
Als Gru nd fü r den ü berraschenden Effekt, dass sich auf den Implantatmaterialien Calciumphosphatschichten abscheiden, ist die relativ gute Lösl ichkeit von Calciu mphosphaten bei sauren pH-Werten (d. h. pH-Werte kleiner als 6,5) zu sehen. Bevorzugt wird die Beschichtung daher bei pH-Werten zwischen 2,0 und 6,5 durchgeführt. Besonders bevorzugt wird die Beschichtung bei pH-Werten zwischen 2,5 und 4 durchgeführt.
Aufgrund der guten Löslichkeit von Calciumphosphaten erfolgt die erfindungsgemäße Beschichtung bevorzugt in einem relativ geringen Flüssigkeitsvolumen. Bevorzugt erfolgt die Beschichtung dabei durch Kontaktieren des metallischen Implantatmaterials mit der wässrigen Lösung, insbesondere durch Tauchen des Implantatmaterials in die Lösung. Ein weiterer Grund ist die Reaktion der Eisenoberfläche bei auf Eisen basierenden metallischen Implantatmaterialien. Durch die Oxidation des Eisens im sauren Milieu wird Wasserstoff freigesetzt und es kommt auf der Eisenoberfläche lokal zu einem pH-Wert-Gradienten mit erhöhtem pH-Wert an der Eisenoberfläche. Dadurch verringert sich die Löslichkeit des u m g e b e n d e n C a l c i u m p h o s p h a t s u n d e s k o m m t zur Abscheidung von Calciumhydrogenphosphat an der Metalloberfläche. Aufgrund der wesentlich höheren Löslichkeit von Calciumphosphat bei saurem pH-Wert ist die Calciumphosphatabscheidung durch das erfindungsgemäße Beschichtungsverfahren wesentlich effektiver, als bei herkömmlichen Verfahren zur direkten Abscheidung von Hydroxylapatit aus wässrigen Lösungen.
Weiterhin wurde ebenfalls überraschend gefunden, dass erfindungsgemäß aus saurer Calciumphosphatlösung beschichtete auf Eisen und/oder Zink basierende Implantatmaterialien in besonderem Maß korrosionsbeständig sind. Während beispielsweise unbeschichtete Implantatmaterialien aus Reinsteisen in simulierter Körperflüssigkeit und Zellkulturmedium sehr schnell korrodieren und aus wässrigen Calciumphosphatlosungen mit Hydroxylapatit beschichtete Implantatmaterialien ebenfalls nur eine schwach verringerte Korrosionsrate aufweisen, wurden für die erfindungsgemäß mit Calciumhydrogenphosphat beschichteten Implantatmaterialien keine Anzeichen von Korrosion nach Inkubation in simulierter Körperflüssigkeit und Zellkulturmedium gefunden (siehe Fig. 5). Diese Korrosionsbeständigkeit bleibt auch erhalten, wenn die Beschichtung mit Calciumhydrogenphosphat sekundär in Hydroxylapatit umgewandelt wird.
Diese überraschenden Ergebnisse machen es erstmals möglich, Implantate, die unedle Eisenlegierungen oder reines Eisen enthalten oder solche Implantate, d i e a n d e re vorzugsweise metallische Werkstoffe enthalten, die mit Eisen, einer unedlen Eisenlegierung und/oder Zink beschichtet sind, zu fertigen, die unter Implantationsbedingungen auch über ausgedehnte Zeiträume stabil sind. Die bioaktive Beschichtung mit Calciumphosphaten bewirkt somit neben der Bioaktivität gleichzeitig den Schutz vor zu schneller Korrosion direkt nach der Implantation. Die Korrosionsgeschwindigkeit des Implantatmaterials kann so durch die Dicke und Zusammensetzung der bioaktiven Schicht eingestellt werden. Da die erfindungsgemäße Methode der Beschichtung in besonders einfacher Weise möglich ist, können so Implantatmaterialien und Implantate, die solche Implantatmaterialien enthalten, gefertigt werden, die besonders kostengünstig zu produzieren sind.
Das als Beschichtung erhaltene Calciumhydrogenphosphat ist an sich schon bioaktiv und fördert das Anwachsen von Knochen. Diese Schicht kann allerdings auf einfache Weise anschließend in Hydroxylapatit umgewandelt werden, indem das mit Calciumhydrogenphosphat beschichtete Implantatmaterial bei erhöhtem pH-Wert in alkalischer wässriger Lösung inkubiert wird. Dazu wird das Implantatmaterial anschließend an die Beschichtung mit Calciumhydrogenphosphat mit einer alkalischen Lösung, deren pH- Wert mindestens 10 beträgt, i n Kontakt gebracht, wod u rch d ie abgesch ieden en Calciumphosphate in Hydroxylapatit oder Calcium-defizientes Hydroxylapatit umgewandelt werden.
Diese Umwandlung kann bei Raumtemperatur erfolgen, wird aus Gründen der Zeitersparnis aber bevorzugt bei erhöhten Temperaturen von bis zu 100 °C durchgeführt. Durch gezielte Wahl der Umwandlungsbedingungen sind auch gemischte Beschichtungen aus Calciumhydrogenphosphat und Hydroxylapatit realisierbar.
Dies ist selbst bei einer großen Schichtdicke der zuvor abgeschiedenen Calciumphophate (> 5 μηη) möglich.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Erzeugung bioaktiver Beschichtungen auf eisenbasierten und/oder zinkbasierten metallischen Implantatmaterialien hat deutliche Vorteile gegenüber etablierten Beschichtungsverfahren. So ist im Gegensatz zu Plasma- Spray-Beschichtungsverfahren auch die homogene bioaktive Beschichtung von komplexen und insbesondere von zellularen Implantatstrukturen möglich. Es ist keine elektrochemische Unterstützung des Beschichtungsvorgangs notwendig. Die Beschichtung kann bei Raumtemperatur, aber auch unter anderen Umgebungsbedingungen erfolgen, jedenfalls aber bei Bedingungen, die dem Implantatmaterial nicht abträglich sind. Die Beschichtung erfolgt in kurzer Zeit und ohne nennenswerten apparativen Aufwand. Die erzielbare Dicke der Beschichtung ist deutlich größer als bei elektrochemisch gestützten Beschichtungsverfahren. Durch eine anschließende, sekundäre Umwandlung der zunächst abgeschiedenen Schichten aus Calciumhydrogenphosphat in Hydroxylapatit sind vergleichsweise sehr viel dickere Schichten aus Hydroxylapatit erzeugbar als bei direkten Abscheidungen von Hydroxylapatit aus wässrigen Lösungen.
B eso n d ers vo rtei l h aft i st es a u ßerd em , d ass d u rch die Beschichtungen das Korrosionsverhalten der eisen- und zinkbasierten Implantatmaterialien gezielt beeinflusst werden kann . Dies wird bei direkter Abscheidung von Hydroxylapatit auf denselben Implantatmaterialien nicht in gleicher weise erreicht (vgl. Figur 6).
Bestandteil der Erfindung sind auch die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten, bioaktiv beschichteten, auf Eisen und/oder Zink basierenden metallischen Implantatmaterialien.
Bestandteil der Erfindung ist auch ein bioaktiv beschichtetes, auf Eisen und/oder Zink basierendes metallisches Implantatmaterial, also ein metallisches Implantatmaterial, das aus unedlen Eisenlegierungen oder reinem Eisen besteht oder andere Werkstoffe enthält, welche mit reinem Eisen, einer unedlen Eisenlegierung und/oder mit Zink beschichtet sind, welches teilweise oder vollständig mit Calciumphosphaten beschichtet ist. Dabei enthält das Implantatmaterial neben den Calciumphosphaten einen Anteil Eisenphosphat bei auf Eisen basierenden metallischen Implantatmaterialien oder einen Anteil Zinkphosphat bei auf Zink basierenden metallischen Implantatmaterialien.
Dabei weist die Schicht aus Calciumphosphat vorzugsweise eine Dicke von durchschnittlich mehr als 5 μηη auf. Die Oberfläche der Caiciumphosphatbeschichtung ist homogen. Sie weist also eine gleichmäßige Schichtdicke und eine gleichmäßige Oberflächenstruktur ohne Fehlstellen auf.
Das erfindungsgemäße Implantatmaterial ist dadurch erhältlich, dass die Oberfläche des metallischen Implantatmaterials in einer sauren, wässrigen Lösung, die einen pH-Wert von 6,0 oder weniger aufweist und die Calciumphosphate enthält, mit einer bioaktiven Caiciumphosphatbeschichtung überzogen wurde. Bei der erfindungsgemäßen Beschichtung eines auf Eisen und/oder Zink basierenden metallischen Implantatmaterials in sauren wässrigen Lösungen, die Calciumphosphate enthalten, werden Eisen- bzw. Zinkphosphat während des Herstellungsverfahrens gebildet.
Die Calciumphosphatbeschichtung des erfindungsgemäßen I mplantatmaterials weist bevorzugt Calciumhydrogenphosphat in der Kristallstruktur von Brushit auf. Bereits diese durch die Beschichtung in einer sauren, wässrigen Calciumphosphatlösung erhaltene Schicht aus Calciumhydrogenphosphat ist an sich bioaktiv, die das Anwachsen von Knochen fördert.
Die Schicht aus Calciumhydrogenphosphat kann auf einfache Weise durch Inkubation in alkalischer wässriger Lösung (mit einem pH-Wert von mindestens 1 0) in Hydroxylapatit umgewandelt werden. Daher enthält die Calciumphosphatbeschichtung des erfindungsgemäßen Implantatmaterials in einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung Hydroxylapatit.
Durch eine gezielte Wahl der Umwandlungsbedingungen sind auch gemischte Beschichtungen aus Calciumhydrogenphosphat und Hydroxylapatit realisierbar. Daher enthält die Calciumphosphatbeschichtung des erfindungsgemäßen Implantatmaterials besonders bevorzugt mehr als 50 % Hydroxylapatit.
Die Beschichtung des Implantatmaterials enthält im getrockneten Zustand eine Masse von mindestens 0,1 mg Calciumphosphat pro cm2 beschichteter Implantatoberfläche. In einer vorteilhaften Ausgestaltung der Erfindung enthält die Beschichtung des Implantatmaterials im getrockneten Zustand eine Masse von mindestens 1 ,0 mg Calciumphosphat pro cm2 beschichteter Implantatoberfläche.
Gegenstand der Erfindung sind auch Knochenimplantate, welche mindestens ein erfindungsgemäßes bioaktiv beschichtetes Implantatmaterial enthalten. Erfindungsgemäße Knochenimplantate enthalten bevorzugt verschiedene Implantatmaterialien, also beispielsweise aus mehreren Teilen zusammengesetzte Materialien mit solider und komplexer Metallstruktur, von denen zumindest eines ein erfindungsgemäßes Implantatmaterial ist. Daher besteht das Knochenimplantat bevorzugt nur zu einem Teil aus einem bioaktiv beschichteten Implantatmaterial. Neben dem erfindungsgemäßen Implantatmaterial können beliebige andere, vorzugsweise ebenfalls metallische, Formteile im erfindungsgemäßen Knochenimplantat enthalten sein, die fest mit dem erfindungsgemäßen Implantatmaterial verbunden sind. Entsprechende Formteile und Verbindungsmöglichkeiten sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Beispiele für Knochenimplantate sind Gelenkprothesen , die größtenteils aus soliden Metallstrukturen bestehen und dort, wo ihre innige und nachhaltige Verbindung mit dem Knochen besonders wichtig ist, über strukturierten oder poröse Oberflächen verfügen. Künstliche Hüftschäfte weisen zu diesem Zweck häufig poröse Strukturen im proximalen Bereich auf und Hüftpfannen ebenfalls poröse Strukturen im Knochen zugewandten Bereich.
Vorzugsweise sind die Bereiche der erfindungsgemäßen Knochenimplantate, die mit dem Knochen innig verbunden werden, aus einem nichtkorrodierbaren Metall, insbesondere Titan, ausgebildet, welches eine Beschichtung aus reinem Eisen, einer unedlen Eisenlegierung oder Zink aufweist, auf der mit einem erfindungsgemäßen Verfahren eine bioaktive Beschichtung mit Calciumphosphaten aufgebracht wurde. Die Oberfläche des Knochenimplantats enthält auch in diesem Fall einen Anteil Eisenphosphate bei auf Eisen basierenden Metallen in der Beschichtung und einen Anteil Zinkphosphate bei auf Zink basierenden Metallen in der Beschichtung. Vorteil der erfindungsgemäßen Knochenimplantate ist, dass eine innige Verbindung zwischen Metall und bioaktiver Beschichtung gewährleistet ist.
Ein Knochenimplantat im Sinne der Erfindung ist ein Formkörper, der teilweise oder vollständig aus Metall besteht und zumindest teilweise in direktem Kontakt zum Knochen implantiert wird. Die äußere Gestalt ist an sich beliebig und richtet sich hauptsächlich nach der Verwendungsart. Die Formkörper können der Nachbildung von Knochen oder Knochenteilen entsprechen und dienen zur Reparatur von Knochenschäden oder zum Ersatz von Knochen oder Knochenteilen in der Human- und Veterinärmedizin. Sie können temporär oder permanent implantiert werden.
I n ei n er Ausgestaltu ng d er E rfi nd u n g enth ält das Knochenimplantat ein bioaktiv beschichtetes Implantatmaterial, welches eine zellulare Metallstruktur aufweist, dessen Porosität vor der bioaktiven Beschichtung mit Calciumphosphaten > 10 % beträgt.
In einer Ausgestaltung der Erfindung enthalten die Knochenimplantate bevorzugt auch Teile oder Segmente aus einem bioaktiv beschichteten Implantatmaterial mit zellularen Metallstrukturen, die vor der Beschichtung mit Calciumphosphaten eine Porosität von > 10 % aufweisen.
Erfindungsgemäße Knochenimplantate enthalten vorzugsweise mehrere erfindungsgemäße Implantatmaterialien, die miteinander fest verbunden sind und von denen mindestens zwei eine zellulare Metallstruktur mit jeweils unterschiedlicher Porosität aufweisen. Bevorzugt sind dabei Knochenimplantate, die eine gradierte Porosität aufweisen, d.h. dass die Porosität an unterschiedlichen Schnittebenen durch ein erfindungsgemäßes Knochenimplantat unterschiedlich ist und insbesondere von einer Seite zur anderen Seite abnimmt.
Anhand beigefügter Darstellungen werden Ausführungsbeispiele der Erfindung näher erläutert. Dabei zeigen Fig. 1 REM-Aufnahme (Skala 200 μηη) von Stegen eines offenzelligen Eisenschaums, der n a c h d e m e rf i n d u n g s g e m ä ß e n Ve rf ahren nach Beispiel 1 mit Calciumhydrogenphosphat beschichtet wurde. Die Kristalle aus Calciumhydrogenphosphat bedecken die Stege des Eisenschaums gleichmäßig.
Fig. 2 REM-Aufnahme (Skala 200 μηη) von Stegen eines offenzelligen Eisenschaums, der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren nach Beispiel 1 mit Calciumhydrogenphosphat beschichtet wurde. Die Beschichtung erfolgte über einen längeren Zeitraum als in Fig. 1 . Die Kristalle aus Calciumhydrogenphosphat bedecken die Stege des Eisenschaums gleichmäßig in einer Dicke von ca. 100 μηη.
Fig. 3 FTIR— Analyse (Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie) der Beschichtung auf einem erfindungsgemäß beschichteten Eisenschaum. Der Eisenschaum wurde zunächst erfindungsgemäß mit Calciumhydrogenphosphat (Brushit) beschichtet und anschließend erfindungsgemäß in einer alkalischen wässrigen Lösung inkubiert. Die Analyse bestätigt, dass die homogene Schicht aus Calciumhydrogenphosphat vollständig in Hydroxylapatit umgewandelt wurde.
Fig. 4 REM-Aufnahme (Rasterelektronenmikroskopie, Skala 1 μηη) der Oberfläche eines erfindungsgemäß beschichteten Eisenschaums. Analog zu Fig. 3 wurde der Eisenschaum zunächst erfindungsgemäß mit Calciumhydrogenphosphat (Brushit) beschichtet und anschließend erfindungsgemäß in einer alkalischen wässrigen Lösung inkubiert. Die Aufnahme zeigt die feine Kristallstruktur von Hydroxylapatit. Die Beschichtung ist homogen und die Umwandlung vollständig.
Fig. 5 Freisetzung von Eisen in Zellkulturmedium mit 15 % FCS (fötalem Kälberserum). Die Beschichtung der zellularen Eisenschaumzylindern (0 10 mm, Höhe 4,5 mm, 45 pores per inch) mit Calciumhydrogenphosphat (Fe - beschichtet Brushit) reduziert die Freisetzung von Eisen praktisch vollständig, während die Hydroxylapatitbeschichtung (Fe - beschichtet HA) nur einen geringen Einfluss auf die Eisenfreisetzung hat. Angegeben ist die Freisetzung von Eisen nach einem Tag in Zellkulturmedium (Tag 1 ) und nach einer Woche in Zellkulturmedium (Tag 7).
Fig. 6 Freisetzung von Eisen in Zellkulturmedium mit 15 % FCS (fötalem Kälberserum) von unterschiedlich beschichteten zellularen Eisenschaumzylindern (0 10 mm, Höhe 4,5 mm, 45 pores per inch). Dargestellt sind als Vergleichsbeispiel jeweils unbeschichtete E i sen sch a u mzyl i n d er ( Fe) u n d E isen sch a u mzyl i n d er m it ei n e r d i rekten Hydroxylapatit-Beschichtung (Fe-HA beschichtet). Im Vergleich dazu sind erfindungsgemäß beschichtete Eisenschaumzylinder mit Calciumhydrogenphosphat (Fe-Brushit) und Hydroxylapatit (Fe-HA-umgewandelt) dargestellt. Angegeben ist die F re i setzu n g vo n E i se n n a ch 1 , 2 , 3 u n d 7 Ta ge n (d ) n a ch La ge ru n g i n Zellkulturmedium.
Zur Verdeutlichung der Ergebnisse sind zwei Diagramme mit unterschiedlicher Größenachse dargestellt (a und b).
Fig. 7 Vergleichsbeispiel: REM-Aufnahme (Skala 10 μηη) eines Eisenschaums, der nach konventionellen Verfahren mit Hydroxylapatit (in Beispiel 4 beschrieben) beschichtet wurde. Die Oberfläche ist zwar homogen, jedoch wie aus Fig. 6 zu erkennen, schützt diese den Eisenschaums weniger gut vor Korrosion als die erfindungsgemäß beschichteten Eisenschaumzylinder. Die Risse in der Beschichtung werden durch notwendige Probenpräparationsarbeiten für die REM-Aufnahme hervorgerufen.
Beispiel 1 : Beschichtung mit Calciumhydrogenphosphat
Ein Zylinder eines zellularen Eisenschaums mit der Abmessung 0 10 mm und Höhe 20 mm, einer Reinheit von > 99,95 % Fe, einer Porenweite von 45 ppi (pores per inch, Poren je Inch) und einer Gesamtporosität von 93 % wird in 200 ml_ einer gesättigten Calciumphosphat- Lösung (Ca(H2P04)) mit einem pH-Wert von ca. 3,1 bei Raumtemperatur ca. 16 Stunden unter Vakuum (0,1 bar Restdruck) inkubiert. Anschließend wird der Zylinder in VE-Wasser gespült und getrocknet. Der Gewichtszuwachs beträgt ca. 500 mg und entspricht ca. 30 % bezogen auf das Ausgangsgewicht. Bezogen auf die Gesamtoberfläche des Metallschaums von ca. 250 cm2 beträgt die Beladung ca. 2 mg/cm2. Die REM-Aufnahme (Fig. 2) und eine Phasenanalyse des Calciumphosphats mittels FTIR zeigten, dass Brushit (CaHP04 x 2 H20) auf der Oberfläche abgeschieden wurde. Die mechanische Testung für beschichtete und unbeschichtete Metallschaumzylinder ergibt im D u rch sch n i tt die gleichen Druckfestigkeitswerte von ca. 6,2 MPa.
Beispiel 2: Umwandlung der Calciumhydrogenphosphat-Beschichtung in Hydroxylapatit
Beschichteter Metallschaum aus Beispiel 1 wird in 300 ml einer 0,1 N NaOH-Lösung über 24 Stunden bei 95 °C inkubiert. Anschließend wird der Metallschaum mit VE-Wasser gespült und getrocknet. Die Phasenanalyse des umgewandelten Calciumphosphats mittels FTI R zeigt das Spektrum von Hydroxylapatit (Fig. 3). Die Gewichtsabnahme der Beschichtung entspricht mit ca. 200 mg dem rechnerischen Wert der stöchiometrischen Umwandlung von CaHP04 x 2 H20 (Brushit) in Ca5(P04)3OH (theoretische Formel für Hydroxylapatit). Die REM-Auf nähme der so umgewandelten Beschichtung zeigt die feine Kristallstruktur von Hydroxylapatit (Fig. 4). Die Beschichtung ist homogen und die Umwandlung vollständig.
Beispiel 3: Korrosionsverhalten
Metallschaum-Zylinder (0 10 mm , Höhe 4 mm) aus Reinsteisen (99,95 % Fe) mit einer Porenweite von 45 ppi wurden entweder in wässriger Calciumphosphatlösung mit Hydroxylapatit oder nach dem erfind u ngsgemäßen Verfah ren nach Beispiel 1 mit Calciumhydrogenphosphat beschichtet. Proben von unbeschichtetem Eisenschaum (Fe), mit Hydroxylapatit beschichtetem Eisenschaum (Fe - beschichtet HA, s ieh e Beis piel 4 konventionelles Verfahren zur HA-Beschichtung) und erfindungsgemäß mit Calciumhydrogenphosphat beschichtetem Eisenschaum (Fe - beschichtet Brushit) wurden in Zellkulturmedium mit 15 % FCS bei 37 °C inkubiert. Die Menge an freigesetztem Eisen wurde als Maß für die Korrosionsgeschwindigkeit gemessen. Der unbeschichtete Eisenschaum zeigte die höchste Korrosionsrate, gefolgt von der nur wenig geringeren Ko rros i on s rate d es m it H yd roxyla patit besch i ch teten E i sen sch a u m s . De r m it Calciumhydrogenphosphat beschichtete Eisenschaum zeigte nahezu keine Freisetzung von Eisen und kann damit als praktisch korrosionsbeständig angesehen werden (Fig. 5).
Beispiel 4: Vergleich von Korrosionsverhalten und Qualität der Beschichtung von Eisenschaum nach Beschichtung mit konventionellem und erfindungsgemäßem Verfahren
Zum Vergleich des erfindungsgemäßen Beschichtungsverfahrens mit einem konventionellen Verfahren zur Beschichtung von metallischen Implantatmaterialien mit Hydroxylapatit wurden zellulare Eisenschäume (Abmessung 0 10 mm und Höhe 20 mm, einer Reinheit von > 99,95 % Fe, einer Porenweite von 45 pores per inch) auf unterschiedliche Weise beschichtet.
Zur konventionellen Beschichtung wurde der Eisenschaum in einem ersten Schritt 3 h in 200 ml_ einer Alkali-Phosphatierlösung inkubiert (Herstellung der Alkali-Phosphatierlösung: Titration von 0,05 % H3P04 (pH 2,1 ) mit einer 1 % NaH2P04-Dihydrat-Lösung im Volumen- Verhältnis 1 :3 (H3P04 zu NaH2P04-Dihydrat-Lösung) auf einen pH-Wert von 3,5). Anschließend wurde der Eisenschaum gründlich mit vollentsalztem Wasser gespült, danach sofort in 200 ml_ einer 1 0fach konzentrierten TAS-Lösung (Rezeptur nach Tas & Bhaduri 2004) überführt und für weitere 3 h inkubiert. Abschließend wird der Eisenschaum gründlich mit vollentsalztem Wasser und danach mit Ethanol (p.A.) gespült und anschließend getrocknet.
Zur erfindungsgemäßen Beschichtung wurde ein zellularer Eisenschaum analog zu Beispiel 1 beschichtet. Dabei werden Schichten aus Calciumhydrogenphosphat auf dem Eisenschaum erzeugt. Ein so beschichteter Eisenschaum wurde analog zu Beispiel 2 behandelt, so dass die oberflächliche Beschichtung mit Calciumhydrogenphosphat in Hydroxylapatit umgewandelt wurde.
Die Analyse im Rasterelekronenmikroskop (REM) zeigt, dass beide Beschichtungsverfahren zu Schichten aus Hydroxylapatit führen. Das konventionelle Beschichtungsverfahren führt zu charakteristischen Kristallformen von Hydroxylapatit. Das erfindungsgemäße Beschichtungsverfahren führt zu Schichten aus Hydroxylapatit, die prozessbedingt Formen von Brushitplatten aufweisen, rasterelektronische Aufnahmen (Fig.4) und durch FTIR- Analyse (Fig.3) aber bestätigen, dass es sich um Hydroxylapatit handelt.
Auch das Korrosionsverhalten der unterschiedlich beschichteten Eisenschäume wurde in einem Experiment analog zu Beispiel 3 untersucht (Fig.6). Darin zeigt sich, dass die erfindungsgemäß beschichteten Implantatmaterialien, deren Oberfläche Calciumhydrogenphosphate in der Kristallstruktur von Brushit aufweist, eine äußerst geringe Korrosion zeigen. Die Freisetzung von (in hohen Konentrationen zytotoxischen) Eisenionen ist bereits zu Beginn äußerst niedrig. Gerade dies ist vorteilhaft für das Einwachsen des Knochengewebes in das Implantatmaterial. Nach Umwandlung der Calciumhydrogenphosphate in Hydroxylapatit mit einem erfindungsgemäßen Verfahren, korrodiert das Implantat wieder schneller, allerdings noch immer an allen Messtagen, auch zu Beginn, deutlich weniger als ein unbeschichteter oder konventionell mit Hydroxylapatit beschichteter Eisenschaum. Das mit einem konventionellen Verfahren mit Hydroxylapatit beschichtete Implantatmaterial kann zwar am ersten Messtag eine vergleichbare Korrosion erreichen, wie ein erfindungsgemäß mit Hydroxylapatit beschichtetes Implantatmaterial, jedoch zeigt sich bereits nach 2 bis 3 Tagen, dass das erfindungsgemäß mit Hydroxylapatit beschichtete Implantatmaterial deutlich korrosionsbeständiger ist.
Nach 7 Tagen konnte festgestellt werden, dass die konventionelle Hydroxylapatitbeschichtung keinerlei Korrosionsschutz mehr bewirkt. Das konventionell beschichtete Implantatmaterial korrodiert in gleichem Maße, wie ein unbehandelter Eisenschaum. Zu diesem Zeitpunkt werden ca.20 μgml Eisen aus dem konventionellen und dem unbeschichteten Implantatmaterial freigesetzt. In in v/'iro-Untersuchungen konnte festgestellt werden, dass derartige Konzentrationen zytotoxisch auf humane mesenchymale Stammzellen (Vorläuferzellen von Knochenzellen) wirken.
Die Korrosion des erfindungsgemäß beschichteten Implantatmaterials ist hingegen signifikant niedriger und bewegt sich in einem gewebeverträglichen Bereich.
Es konnte somit nachgewiesen werden, dass erfindungsgemäß mit Calciumphosphaten besch ichtete metallische I mplantatmaterialien sign ifi kant verbesserte Korrosionseigenschaften aufweisen.
Zitierte Nichtpatentliteratur
Cuneyt Tas A, Bhaduri SB. Rapid coating of Ti6AI4V at room temperature with a calcium Phosphate Solution similar to 10x simulated body fluid, J Mater Res 19 (9) 2004 S. 2742- 2749.

Claims

Patentansprüche
1 . Verfahren zur Herstellung einer teilweisen oder vollständigen bioaktiven Beschichtung mit Calciumphosphaten auf einem auf Eisen und/oder Zink basierenden metallischen Implantatmaterial in sauren wässrigen Lösungen, wobei das auf Eisen und/oder Zink basierende metallische Implantatmaterial aus unedlen Eisenlegierungen oder reinem Eisen besteht oder andere Werkstoffe enthält, welche mit reinem Eisen, einer unedlen Eisenlegierung und/oder mit Zink beschichtet sind, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantatmaterial mit sauren wässrigen Lösungen, d i e e i n e n pH-Wert von 6,0 oder weniger aufweisen und die Calciumphosphate enthalten, in Kontakt gebracht wird, wodurch sich auf der Oberfläche des Implantatmaterials eine Calciumphosphatschicht abscheidet.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass in mindestens einem anschließenden Behandlungsschritt das Implantatmaterial mit einer alkalischen Lösung, deren pH-Wert mindestens 10 beträgt, in Kontakt gebracht wird, wodurch die abgeschiedenen Calciumphosphate in Hydroxylapatit oder Calciu m-defizientes Hydroxylapatit umgewandelt werden.
3. Bioaktiv besch ichtetes, auf Eisen u nd/oder Zi n k basierendes metal lisches Implantatmaterial, dadurch gekennzeichnet, dass das auf Eisen und/oder Zink basierende metallische Implantatmaterial aus unedlen Eisenlegierungen oder reinem Eisen besteht oder andere Werkstoffe enthält, welche mit reinem Eisen, einer unedlen Eisenlegierung und/oder mit Zink beschichtet sind und das Implantatmaterial teilweise oder vollständig mit Calciumphosphaten beschichtet ist und das Implantatmaterial einen Anteil Eisenphosphat bei auf Eisen basierenden metallischen I mplantatmaterialien oder einen Anteil Zinkphosphat bei auf Zink basierenden metallischen Implantatmaterialien aufweist.
4. Implantatmaterial nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung eine Dicke von durchschnittlich mehr als 5 μηη aufweist und/oder dass die Oberfläche der Beschichtung homogen ist.
5. Implantatmaterial nach Anspruch 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung Calciumhydrogenphosphat in der Kristallstruktur von Brushit aufweist.
6. Implantatmaterial nach einem der Ansprüche 3 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung Hydroxylapatit enthält.
7. Implantatmaterial nach einem der Ansprüche 3 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Calciumphosphatbeschichtung zu mehr als 50 % Hydroxylapatit enthält.
8. Implantatmaterial nach einem der Ansprüche 3 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung im getrockneten Zustand eine Masse von mindestens 0, 1 mg Calciumphosphat pro cm2 beschichteter Implantatoberfläche enthält.
9. Implantatmaterial nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Beschichtung im getrockneten Zustand eine Masse von mindestens 1 ,0 mg Calciumphosphat pro cm2 beschichteter Implantatoberfläche enthält.
10. Implantatmaterial nach einem der Ansprüche 3 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantatmaterial eine zellulare Metallstruktur aufweist, dessen Porosität vor der bioaktiven Beschichtung mit Calciumphosphaten mindestens 10 % beträgt.
1 1 . Knochenimplantat, enthaltend mindestens ein bioaktiv beschichtetes Implantatmaterial nach einem der Ansprüche 3 bis 10.
12. Knochenimplantat nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das bioaktiv beschichtete Implantatmaterial eine zellulare Metallstruktur aufweist, dessen Porosität vor der bioaktiven Beschichtung mit Calciumphosphaten mindestens 10 % beträgt.
13. Knochenimplantat nach einem der Ansprüche 1 1 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass es nur zum Teil aus dem bioaktiv beschichteten Implantatmaterial besteht.
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