EP2459178A2 - Coating agent for the dip coating of capsule halves - Google Patents

Coating agent for the dip coating of capsule halves

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Publication number
EP2459178A2
EP2459178A2 EP10724857A EP10724857A EP2459178A2 EP 2459178 A2 EP2459178 A2 EP 2459178A2 EP 10724857 A EP10724857 A EP 10724857A EP 10724857 A EP10724857 A EP 10724857A EP 2459178 A2 EP2459178 A2 EP 2459178A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
meth
enteric
dispersion
acrylate copolymer
coating composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
EP10724857A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Brigitte Skalsky
Manfred Assmus
Odette Hensel
Hans-Ulrich Petereit
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Evonik Roehm GmbH
Original Assignee
Evonik Roehm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evonik Roehm GmbH filed Critical Evonik Roehm GmbH
Publication of EP2459178A2 publication Critical patent/EP2459178A2/en
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone

Definitions

  • the invention relates, as claimed, to a coating composition for
  • enteric-coated HPMC capsules have long been used in the dietary supplement industry as a vegetarian alternative to gelatin. It is also mentioned that the enteric coating of hard gelatin capsules from organic solutions is possible, but difficult to carry out and embrittles the capsule, which may result in poor adhesion of the coating. This can be overcome by the application of an intermediate layer, but this is tedious and complicated.
  • coating methods from aqueous preparations are preferred over coating methods from organic solutions due to the toxicological and safety-relevant aspects.
  • coating gelatin capsules from aqueous preparations is very demanding and requires long processing times due to the water solubility of the gelatin, resulting in high overall costs.
  • HPMC capsules can be coated enteric-coated relatively easily from aqueous preparations.
  • a seal between the capsule halves, z As by a manually applied gelatin solution, apply to prevent leakage of the capsule and an uncontrolled leakage of the contents in the stomach.
  • Another technique is to apply between the capsule halves water-ethanol mixtures and the parts at 40 - 60 0 C to weld together.
  • HPMC capsules can be enteric-coated. A separate sealing step is dispensable in this coating technique.
  • HPMC capsules coated with (meth) acrylate copolymers are shown to be particularly advantageous in the sum of their properties.
  • Active ingredients are, in particular, pharmaceutical active substances,
  • Coatings are sometimes referred to in technical jargon as enteric
  • Coating agent should continue to contain no organic solvents.
  • the coating agent is to ensure the tightness of the closed capsules in gastric juice, without the capsule must be provided with an additional seal.
  • the coating agent should have sufficient
  • the dried coating should be sufficiently elastic and have a uniform layer thickness. In the environment of the intestine, a rapid dissolution of the capsule should take place.
  • Coating composition for the enteric coating of capsule halves of water-soluble or water-swellable polymer material in the dipping process in the form of an aqueous dispersion or solution containing a polymer mixture of at least one first (meth) acrylate copolymer which is enteric-coated, and at least one further (meth) acrylate copolymer which
  • the invention relates, as claimed, to a coating composition for
  • Capsule halves may be upper or lower parts of a capsule.
  • the upper and lower parts fit together in such a way that they can be plugged into each other and form a closed capsule.
  • a capsule thus consists of an upper and a lower half, which can be filled as intended container with an active ingredient and is then firmly closed by nesting with the upper part. Filled capsules are especially intended for oral administration.
  • both capsule halves consist of gelatin or of hydroxypropylmethylcellulose. Preference is gelatin. Less common, but also as a possible material for
  • capsule halves polymers such. As starch, pectin or agar.
  • a capsule consists of a uniform, in particular of the same or identical material.
  • both capsule halves, upper and lower half, z. B. uniformly from gelatin, in particular from the same or identical gelatin.
  • Polymeric material is widely used for the administration of pharmaceutical agents or nutritional supplements.
  • the areas of pharmacy and dietary supplements (nutraceuticals), where the field of cosmetics, as far as dietary supplements or potential agents (cosmeceuticals) are concerned, can be included.
  • the capsule halves are enteric-coated "gastroresistant coated” means that the capsule halves on their outside
  • enteric coated A closed capsule is therefore protected from the outside against dissolution in the gastric juice, pH 1 to about 5.
  • the enteric coating dissolves quickly in the area of the intestinal juice, above pH 5, so that the underlying capsule material also dissolves and releases the contents.
  • a capsule composed of two capsule halves enterically coated with the dispersion or solution in the immersion process does not dissolve in 0.1 N HCl (artificial gastric juice according to USP without enzyme addition) at pH 1.2 after two hours, then dissolves in buffer at pH 6 8 after USP, either after buffering the pH 1, 2 medium to pH 6.8 or by transferring the capsule to the pH 6.8 buffer.
  • a suitable test method is familiar to the expert and can, for. B. the USP 32 are removed. The capsules are held with sinkers below the liquid surface.
  • a closed capsule a total length in
  • the diameter of the top may be in the range of about 4 to 12 mm.
  • the diameter of the base may be in the range of about 2 to 10 mm.
  • the length of the upper part may be in the range of about 4 to 20 mm that of the lower part in the range of 8 to 30 mm.
  • Filling volume can range between about 0.1 and 2 ml.
  • Capsules can z. B. in normalized sizes from 000 to 5 are divided (see, for example: Fahrig W. and Hofer U. (1983): The capsule, fundamentals, technology and
  • a closed capsule of size 000 has a total length of about 28 mm with a diameter of the top of about 9.9 mm and a diameter of the bottom of about 9.5 mm.
  • the length of the top is about 14 mm, the bottom of the 22 mm.
  • the filling volume is about 1, 4 ml.
  • a closed capsule of size 5 has an overall length of about 10 mm with a diameter of the top of about 4.8 mm and a diameter of the bottom of about 4.6 mm.
  • the length of the upper part is about 5.6 mm, the bottom of the 9.4 mm.
  • the filling volume is about 0.13 ml.
  • the coating composition of the invention is preferably adjusted so that coating films in the dried state with layer thicknesses in the range from 20 to 100, in particular 40 to 80 microns.
  • the capsule halves can already be produced in such a way that the wall thicknesses on the outside are each reduced by the expected layer thickness of the enteric coating, so that again standard wall thicknesses result after the dip coating.
  • the wall thicknesses for enteric-coated capsules in the production of z. B. reduced about 60 microns.
  • a continuous enteric coating which is partially covered in the closed state of the upper part.
  • the covered part of the enteric coating takes over, favored by the elasticity of the film and its uniformity, while a sealing function, the penetration of gastric juice through a possible gap between the lower part and upper part effectively prevented.
  • the dipping method thus offers an advantage over the coating of closed capsules in the spraying process, in which there is no overlap, whereby the joint at the edge of the upper part always brings the potential risk of leakage with it. In many cases, therefore, before the
  • enteric coating of closed capsules by spraying a sealing band applied or made some other measure to seal the joint.
  • Such measures are dispensable in the application of the coating composition according to the invention in the dipping process, which represents a further advantage.
  • the tightness of the capsule material can be detected, for example, by inserting into the coated capsule halves or into the capsule a marker substance, e.g. B. a dye or a readily soluble in water, easily detectable drug is filled and its escape into the medium or its retention in the capsule during incubation for 2 hours in 0.1 N HCl or in artificial gastric juice pH 1, 2 according to USP is observed. It should be no or only a very small part of the marker substance, e.g. B. a dye or a readily soluble in water, easily detectable drug is filled and its escape into the medium or its retention in the capsule during incubation for 2 hours in 0.1 N HCl or in artificial gastric juice pH 1, 2 according to USP is observed. It should be no or only a very small part of the marker substance, e.g. B. a dye or a readily soluble in water, easily detectable drug is filled and its escape into the medium or its retention in the capsule during incubation for 2 hours in 0.1 N HCl or in artificial gastric
  • Marker substance in the medium less than 10%, be detectable.
  • the coating composition according to the invention is in the form of an aqueous dispersion or solution.
  • aqueous dispersion or solution is understood in a broad sense and is intended to include all transition states, in particular so-called
  • the aqueous dispersion consists of a solid phase and a liquid phase.
  • the solid phase and the liquid phase complement each other to 100 wt .-%.
  • the liquid phase of the aqueous dispersion or solution is based substantially or completely on the dispersing or solvent water.
  • the liquid phase thus consists of at least 95, preferably at least 98, in particular 100 wt .-% of water.
  • Organic solvents such as ethanol, isopropanol or acetone may be up to 5, preferably up to 2 wt .-%. This can in individual cases to reduce the surface tension or to prevent be useful against microbiological contamination. Preferably, however, no organic solvents are included.
  • the term "dispersion or solution” refers to the fact that the substances contained in their entirety can either be dispersed, dissolved or partially dispersed or dissolved in an intermediate state,
  • the aqueous dispersion or solution preferably has a pH of 6.0 to 10.0, in particular from 6.5 to 9.0
  • the (meth) acrylate copolymers present are present predominantly in dispersed or at least partially dissolved form in this pH range.
  • Plasticizers are generally present in dissolved form. or adjuvants such as talc may be in dispersed form.
  • the solids content of the aqueous dispersion or solution is more than 25, preferably more than 30, in particular 32-36 wt .-%.
  • the solids contents of dispersions or solutions used in spraying processes are generally only about 20% by weight.
  • the solids content is used in particular together with the viscosity to control the balance between good wettability of the still uncoated capsule halves in the dipping process and acceptable drying time of the coated capsule halves after the dipping process. If the solids content is too low, the drying times are too long, it can also usually not sufficient
  • Viscosity be built up. If the solids content is too high, this may be too
  • the viscosity of the aqueous dispersion or solution is 150 to 1500, preferably 180 to 1000, in particular 200 to 350 mPas.
  • the viscosity can, for. B. be determined with a Brookfield rotary viscometer. The expert is the
  • the elasticity of the dried polymer film can be characterized essentially by its elongation at break.
  • B. produced by pouring, dried film has a
  • Elongation at break in [%] can be determined on test films according to DIN 53 455.
  • the aqueous dispersion or solution contains a polymer mixture of at least one first (meth) acrylate copolymer which is enteric-coated and at least one further (meth) acrylate copolymer which is enteric-coated or water-insoluble.
  • At least one first (meth) acrylate copolymer means one or more first (meth) acrylate copolymers.
  • At least one further (meth) acrylate copolymer means one or more further (meth) acrylate copolymers.
  • the polymer mixture contains or consists of at least two (meth) acrylate copolymers.
  • the polymer mixture preferably contains or consists of two (meth) acrylate copolymers.
  • the first (meth) acrylate copolymer which is gastroresistant and the further (meth) acrylate copolymer which is enteric or water-insoluble are preferably present in a ratio of 2 to 1 to 1 to 2.
  • the first (meth) acrylate copolymer which is gastroresistant and the further (meth) acrylate copolymer which is enteric or water-insoluble make preferably at least 45, particularly preferably at least 60% by weight. in particular at least 70 wt .-% of the solid contained in the dispersion.
  • an enteric (meth) acrylate copolymer are those
  • Enteric-coated (meth) acrylate copolymers are synonymous with (meth) acrylate copolymers which are composed of C 1 - to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and at least 5%, preferably 5 to 70, in particular 8 to 60%, monomer residues with anionic groups , usually methacrylic acid radicals, C 1 - to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate,
  • the first enteric (meth) acrylate copolymer is a
  • the glass transition temperature of the first (meth) acrylate copolymer according to ISO 11357-2, item 3.3.3 is, more than 70 0 C.
  • the first enteric (meth) acrylate copolymer is a
  • EUDRAGIT® L100-55 which is a copolymer of 50% by weight of ethyl acrylate and 50% by weight of methacrylic acid.
  • anionic (meth) acrylate copolymers of from 20 to 40% by weight of methacrylic acid and from 80 to 60% by weight of methyl methacrylate (type EUDRAGIT® S). Further (meth) acrylate copolymer
  • the further (meth) acrylate copolymer may be enteric or water-insoluble. If the further (meth) acrylate copolymer is an enteric polymer, it is different from the first enteric (meth) acrylate copolymer.
  • the further (meth) acrylate copolymer may preferably be an enteric, anionic polymer which is different from the first enteric (meth) acrylate copolymer.
  • the glass transition temperature of the further (meth) acrylate copolymer according to ISO 11357-2, item 3.3.3 is at most 70, preferably at most 60, especially at most 50 0 C, z. B. 40 to 60 0 C.
  • Particularly suitable z. B a polymer of 10 to 30 wt .-%,
  • Methyl methacrylate 50 to 70% by weight of methyl acrylate and 5 to 15% by weight
  • EUDRAGIT® FS which is a copolymer of 25 wt .-%, methyl methacrylate, 65 wt .-% methyl acrylate and 10 wt .-% methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® FS.
  • a (meth) acrylate copolymer (see WO 2003/072087), which is composed of
  • Methacrylic acid or acrylic acid preferably methacrylic acid
  • the glass transition temperature of the copolymer (measurement without addition of plasticizer at a residual monomer content (REMO) of less than 100 ppm, heating rate 10 ° C. / min, nitrogen atmosphere) according to ISO 11357-2, point 3.3.3 (T mg ), at most 60, preferably 40 to 60, particularly preferably 45 to 55 0 C.
  • REMO residual monomer content
  • the copolymer preferably consists essentially to exclusively of the
  • glass temperature is meant in particular the midpoint temperature T mg according to ISO 11357-2, point 3.3.3.
  • the measurement is carried out without addition of plasticizer, with residual monomer contents (REMO) of less than 100 ppm, at a heating rate of 10 ° C / min and under a nitrogen atmosphere.
  • REMO residual monomer contents
  • (meth) acrylate copolymers From 20 to 33% by weight of methacrylic acid and / or acrylic acid,
  • the above-mentioned copolymer is composed, in particular, of free-radically polymerized units of
  • From 20 to 33 preferably from 25 to 32, particularly preferably from 28 to 31,% by weight of methacrylic acid or acrylic acid, preference is given to methacrylic acid,
  • the monomer composition is selected such that the glass transition temperature of the copolymer is 55 to 70 ° C., preferably 59 to 66, particularly preferably 60 to 65 ° C.
  • the copolymer is preferably substantially to exclusively, at 90, 95 or 99 to 100 wt .-%, of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl methacrylate in the quantitative ranges given above.
  • Vinylmalonic acid, styrene, vinyl alcohol, vinyl acetate and / or derivatives thereof may be included.
  • a water-insoluble (meth) acrylate copolymer in the context of the invention is understood to mean those (meth) acrylate copolymers which are water-insoluble over the entire pH range from 1 to 14 or only swellable in water.
  • neutral is understood to mean that the (meth) acrylate copolymer consists predominantly or entirely of neutral monomers, for example to more than 95, to more than 98% more than 99 or 100% by weight.
  • neutral thus excludes the term
  • (Meth) acrylate Copolymers having a content of less than 5, preferably less than 2, preferably less than 1 wt .-% of ionic, in particular anionic groups are considered "neutral” in the context of the invention or as “substantially neutral”.
  • These neutral or substantially neutral, or possibly only slightly ionic, polymers are water-insoluble or swellable only in water and have no enteric properties.
  • the further (meth) acrylate copolymer may preferably be a water-insoluble polymer which comprises a polymer of from 20 to 40% by weight of ethyl acrylate, from 60 to 80% by weight of methyl methacrylate and less than 5, preferably less than 2, preferably less than 1% by weight .-% methacrylic acid is (type EUDRAGIT® NE or EUDRAGIT® NM).
  • Suitable is z. B, EUDRAGIT® NE, which is a copolymer of 30% by weight
  • Ethyl acrylate and 70 wt .-% methyl methacrylate Adjuvants that affect the viscosity of the dispersion or solution and the elasticity of the dried polymer film.
  • the viscosity of the dispersion and the elasticity or elongation at break of the dried polymer film can not be brought into the required ranges by the polymer mixture alone. Therefore, the aqueous dispersion or solution additionally contains auxiliaries, which together with the
  • auxiliaries preferably make up at most 30, in particular at most 20% by weight of the solid contained in the dispersion.
  • the content of these auxiliaries may, for. B. 5 to 30, preferably 10 to 20 wt .-% of the solid contained in the dispersion.
  • Plasticizers can contribute to the viscosity of the dispersion and the
  • Plasticizers generally have a molecular weight (M w ) between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, eg. B. hydroxyl, ester or amino groups. Suitable are citrates, phthalates, sebacates, castor oil. Examples of suitable plasticizers are
  • Citric acid alkyl esters propylene glycol, glycerol esters, alkyl phthalates, sebacic acid alkyl esters, sucrose esters, sorbitan esters, diethyl sebacate, dibutyl sebacate and polyethylene glycols 300 to 35,000.
  • Preferred plasticizers are tributyl citrate, ethyl citrate, acetyl triethyl citrate, dibutyl sebacate and diethyl sebacate.
  • plasticizers may be in the range of 1 and 30, preferably 5 to 25 wt .-%, based on the polymer mixture. Preferred are
  • High molecular weight polyethylene glycols especially polyethylene glycol 20,000 or polyethylene glycol 35,000, which can greatly increase the viscosity of the dispersion or solution.
  • other plasticizers such.
  • Polyethylene glycol 20,000 or polyethylene glycol 35,000 are combined.
  • Basic substances can help to increase or increase the viscosity of the dispersion and the elasticity of the dried polymer film.
  • enteric-coated (meth) acrylate copolymers can, for. B. are gradually stirred into water and thereby partially or completely neutralized by adding a basic substance such. As NaOH, KOH, ammonium hydroxide or organic bases such. B. triethanolamine. It is also possible to use a powder of the copolymer, which already in its preparation for the purpose of (partial) neutralization of a base z. B. NaOH was added, so that the powder already (partially) neutralized polymer. Particular preference is given to sodium hydroxide solution or NaOH.
  • a degree of neutralization of from 3 to 12 mol% of the anionic groups of at least the (meth) acrylate copolymer is preferred.
  • the neutralization with sodium hydroxide in the form of 1, 5 to 2 normal sodium hydroxide solution is preferred.
  • the relatively high concentration of caustic soda prevents too high a reduction of the
  • Solids content With the partial neutralization is a thickening of the dispersion or solution i. an increase in viscosity associated.
  • the quantitative proportion of basic substances in the total content of the excipients which influence or increase the viscosity of the dispersion and the elasticity of the dried polymer film is rather low in comparison to plasticizers.
  • the influence of the basic substances, in particular on the viscosity is relatively high, so that these comparatively small amounts already bring about significant effects.
  • a combination of plasticizers and basic substances is used.
  • z. B. at most 25, at most 10 wt .-% or at most 5 wt .-% based on the total solids content of the dispersion or solution may optionally further pharmaceutically customary excipients that are no plasticizers or bases, but also in the fields of dietary supplements and cosmetics Find application be included.
  • These other pharmaceutically acceptable auxiliaries have little or no effect on the viscosity of the dispersion or solution and the elasticity of the dried polymer film in comparison with the plasticizers or the bases.
  • antioxidants dyes, flavors, brighteners, lubricants such. Talc, wetting agents, pigments, stabilizers, sweeteners, etc. These serve primarily as a processing aid and should primarily z. B. ensure a safe and reproducible manufacturing process, good long-term storage stabilities, a pleasing appearance or the identifiability.
  • Pigments have to be opaque z. B. be added in relatively high concentrations, for. B. in amounts of 10 to 25 wt .-% based on the total solids content of
  • Dispersion or solution In this high quantities and depending on the pigment used, it is generally possible to observe at least a slight, measurable influence on the viscosity of the dispersion or the elasticity of the dried polymer film.
  • the viscosity may increase, while the elasticity of the dried polymer film tends to decrease. However, this can be caused by a slight shift in the type and the
  • excipients that are not plasticizers or bases, and that are not pigments are generally far smaller, if any Contain concentrations, eg. B. less than 10, less than 5 or less than 2 wt .-% based on the total solids content of the dispersion or solution. For this reason, these further auxiliaries influence the viscosity of the dispersion or the elasticity of the dried polymer film negligibly or only to a very small extent.
  • plasticizers and / or bases and optionally pigments are preferably included.
  • Capsule halves are made by dipping sticks in viscous solutions, e.g. Gelatin solutions, prepared. The pins are then removed from the viscous solution. The viscous solution dries on the pins.
  • viscous solutions e.g. Gelatin solutions
  • Capsule halves are cut straight on the pins by means of a cutting tool and then removed from the pins. Since associated upper and lower parts of capsules have different sizes and geometries, they are manufactured separately.
  • the process for the enteric coating of capsule halves can be integrated into the dipping process for producing capsule halves by immersing the capsule halves dried on the dip sticks in an additional working step in the coating composition according to the invention.
  • the enteric coated capsule halves by means of a
  • the invention further relates to a
  • the invention relates to the use of an inventive
  • the enteric coated capsule halves may be used for the preparation of active ingredient or dietary supplement capsules for oral use in the pharmaceutical, pharmaceutical, and pharmaceutical fields
  • EUDRAGIT® L100-55 is a copolymer of 50% by weight of ethyl acrylate and 50% by weight of methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® FS is a copolymer of 25% by weight, methyl methacrylate, 65% by weight of methyl acrylate and 10% by weight of methacrylic acid.
  • EUDRAGIT® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® FS.
  • EUDRAGIT® NE is a copolymer of 30% by weight of ethyl acrylate and 70% by weight of methyl methacrylate.
  • Adjuvants that influence the viscosity of the dispersion and the elasticity of the dried polymer film Adjuvants that influence the viscosity of the dispersion and the elasticity of the dried polymer film:
  • % of polymer wt .-%, based on the or the polymers

Abstract

The invention relates to a coating agent for the gastric juice-resistant coating of capsule halves, which are made of a water-soluble or water-swellable polymer material, in a dip coating process, in the form of an aqueous dispersion or solution, containing a polymer mixture of at least an initial (meth)acrylate copolymer that is gastric juice-resistant, as well as auxiliary materials that influence the viscosity of the dispersion and the elasticity of the dried polymer film, characterized in that the solids content of the dispersion or solution is more than 25 percent by weight and the viscosity is 150 to 1,500 mPas, wherein a film generated by the dispersion or solution and dried has an ultimate elongation of at least 200 percent and a capsule composed of two capsule halves coated with the dispersion or solution in the dip coating process does not dissolve in 0.1 N HCl at a pH of 1.2 after two hours, but does completely dissolve subsequently in a buffer at a pH of 6.8 in less than 30 minutes.

Description

Beschichtungsmittel zum Tauchbeschichten von Kapselhälften  Coating composition for dip coating of capsule halves
Gebiet der Erfindung  Field of the invention
Die Erfindung betrifft anspruchsgemäß ein Beschichtungsmittel zum The invention relates, as claimed, to a coating composition for
magensaftresistenten Beschichten von Kapselhälften aus wasserlöslichem oder in Wasser quellbarem Polymermaterial im Tauchverfahren. enteric coating of capsule halves of water-soluble or water-swellable polymer material by dipping.
Stand der Technik State of the art
Huyghebaert et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) 617 - 623, beschreiben eine alternative Methode zur magensaftresistenten Beschichtung von Kapseln aus Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), bei der fertig benutzbare (ready-to-use), magensaftresistente Kapselteile erhalten werden. Huyghebaert et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences 21 (2004) 617-623, describe an alternative method of enteric coating of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) capsules to obtain ready-to-use, enteric-coated capsules.
Im einleitenden Teil wird berichtet, dass magensaftresistent beschichtete HPMC- Kapseln seit langem in der diätetischen Nahrungsergänzungsmittel-Industrie als vegetarische Alternative zur Gelatine benutzt werden. Es wird auch erwähnt, dass die magensaftresistente Beschichtung von Hart-Gelatine-Kapseln aus organischen Lösungen zwar möglich, jedoch schwierig auszuführen ist und zur Versprödung der Kapsel, was eine schlechte Haftung der Beschichtung zur Folge haben kann. Dies kann durch das Aufbringen einer Zwischenschicht überwunden werden, was jedoch langwierig und kompliziert ist. Zudem gibt man Beschichtungsverfahren aus wässrigen Zubereitungen den Vorzug gegenüber Beschichtungsverfahren aus organischen Lösungen aufgrund der toxikologischen und sicherheitsrelevanten Aspekte. Das Beschichten von Gelatine-Kapseln aus wässrigen Zubereitungen ist jedoch sehr anspruchsvoll und bedingt lange Verarbeitungszeiten aufgrund der Wasserlöslichkeit der Gelatine, was insgesamt zu hohen Kosten führt. The introductory part reports that enteric-coated HPMC capsules have long been used in the dietary supplement industry as a vegetarian alternative to gelatin. It is also mentioned that the enteric coating of hard gelatin capsules from organic solutions is possible, but difficult to carry out and embrittles the capsule, which may result in poor adhesion of the coating. This can be overcome by the application of an intermediate layer, but this is tedious and complicated. In addition, coating methods from aqueous preparations are preferred over coating methods from organic solutions due to the toxicological and safety-relevant aspects. However, coating gelatin capsules from aqueous preparations is very demanding and requires long processing times due to the water solubility of the gelatin, resulting in high overall costs.
Es wird weiterhin berichtet, dass sich im Gegensatz zu Gelatine-Kapseln HPMC- Kapseln relativ leicht aus wässrigen Zubereitungen heraus magensaftresistent beschichten lassen. Hier ist es allerdings erforderlich, zusätzlich eine Versiegelung zwischen den Kapselhälften, z. B. durch eine manuell aufzubringende Gelatine- Lösung, aufzubringen, um eine Undichtigkeit der Kapsel und einen unkontrollierten Austritt des Inhalts schon im Magen zu vermeiden. Eine andere Technik ist es, zwischen die Kapselhälften Wasser-Ethanol-Gemische aufzubringen und die Teile bei 40 - 60 0C miteinander zu verschweißen. It is also reported that, in contrast to gelatin capsules, HPMC capsules can be coated enteric-coated relatively easily from aqueous preparations. Here it is necessary, however, in addition a seal between the capsule halves, z. As by a manually applied gelatin solution, apply to prevent leakage of the capsule and an uncontrolled leakage of the contents in the stomach. Another technique is to apply between the capsule halves water-ethanol mixtures and the parts at 40 - 60 0 C to weld together.
Unter Verwendung von wässrigen Zubereitungen (EUDRAGIT® FS 30 D, Using aqueous preparations (EUDRAGIT ® FS 30 D,
EUDRAGIT® L 30 D-55, Aquoat® AS-HF oder Sureteric®) auf Basis von EUDRAGIT ® L 30 D-55, Aquoat ® AS-HF or Sureteric ®), based on
(Meth)acrylat-Copolymeren oder Polyvinylacetatphthalat, Weichmachern wie (Meth) acrylate copolymers or polyvinyl acetate phthalate, plasticizers such as
Thethylcitrat und weiteren Hilfsstoffen wie z. B. Talkum, lassen sich HPMC-Kapseln magensaftresistent befilmen. Ein separater Versiegelungsschritt ist bei dieser Beschichtungstechnik verzichtbar. Insbesondere werden HPMC-Kapseln, die mit (Meth)acrylat-Copolymeren beschichtet wurden, in der Summe ihrer Eigenschaften als besonders vorteilhaft dargestellt. Thethyl citrate and other excipients such. As talc, HPMC capsules can be enteric-coated. A separate sealing step is dispensable in this coating technique. In particular, HPMC capsules coated with (meth) acrylate copolymers are shown to be particularly advantageous in the sum of their properties.
Es wird weiterhin erwähnt, dass das Tauchverfahren zum magensaftresistenten Beschichten von Kapseln sehr zeitaufwendig ist und eine Vielzahl praktischer Probleme mit sich bringen kann. Insbesondere bestehen die Probleme in einer ungleichmäßigen Beschichtung und unbefriedigenden magensaftresistenten It is further mentioned that the dip process for enteric coating of capsules is very time consuming and can bring a variety of practical problems. In particular, the problems are uneven coating and unsatisfactory enteric coating
Eigenschaften. Properties.
Aufgabe und Lösung Task and solution
Mit Wirkstoffen oder Nahrungsmittelbestandteilen gefüllte Kapseln, insbesondere aus Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose, werden seit langem auf den Gebieten der Pharmazie, der Nahrungsergänzungsmittel und der Kosmetik verwendet. Unter Wirkstoffen sind insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe, Capsules filled with active ingredients or food ingredients, in particular of gelatin or hydroxypropylmethylcellulose, have long been used in the fields of pharmacy, dietary supplements and cosmetics. Active ingredients are, in particular, pharmaceutical active substances,
Nahrungsergänzungsmittel oder Wirkstoffe mit angenommener kosmetischer Wirkung, sogenannte Cosmeceuticals, zu verstehen. Magensaftresistente Nutritional supplements or active ingredients with assumed cosmetic effect, so-called cosmeceuticals to understand. Enteric
Beschichtungen, die verhindern sollen, das der Kapselinhalt bereits im Magen freigesetzt wird, sind ebenfalls seit langem bekannt. Magensaftresistente Coatings intended to prevent the capsule contents from being released in the stomach have also been known for a long time. Enteric
Beschichtungen werden gelegentlich im Fachjargon auch als enterische Coatings are sometimes referred to in technical jargon as enteric
Beschichtungen bezeichnet. Während Kapselhälften z. B. aus Gelatine mit hoher Präzision im Tauchverfahren hergestellt werden, werden die magensaftresistenten Beschichtungen für solche Kapseln fast ausschließlich im Sprühverfahren erzeugt. Versuche, magensaftresistenten Beschichtungen im Tauchverfahren aufzubringen, verliefen bisher unbefriedigend. Coatings referred. While capsule halves z. B. be prepared from gelatin with high precision by dipping, are the enteric Coatings for such capsules produced almost exclusively by spraying. Attempts to apply gastric juice-resistant coatings in the dipping process have so far been unsatisfactory.
Es wurde als eine Aufgabe gesehen, ein Beschichtungsmittel zur It has been considered an object to provide a coating agent for
magensaftresistenten (enterischen) Beschichtungen von Kapselhälften enteric coatings of capsule halves
bereitzustellen, das sich im Tauchverfahren aufbringen lässt. Das to provide that can be applied in the dipping process. The
Beschichtungsmittel soll weiterhin keine organischen Lösungsmittel enthalten. Das Beschichtungsmittel soll die Dichtigkeit der geschlossenen Kapseln im Magensaft gewährleisten, ohne dass die Kapsel dazu mit einer zusätzlichen Versiegelung versehen werden muss. Das Beschichtungsmittel soll eine ausreichende Coating agent should continue to contain no organic solvents. The coating agent is to ensure the tightness of the closed capsules in gastric juice, without the capsule must be provided with an additional seal. The coating agent should have sufficient
Fließfähigkeit aufweisen, um im Tauchverfahren appliziert werden zu können, gleichzeitig aber kurze Trockenzeiten ermöglichen. Die getrocknete Beschichtung soll ausreichend elastisch sein und eine gleichmäßige Schichtdicke ausweisen. Im Milieu des Darms soll eine rasche Auflösung der Kapsel stattfinden. Flowability, in order to be applied in the dipping process, but at the same time allow short drying times. The dried coating should be sufficiently elastic and have a uniform layer thickness. In the environment of the intestine, a rapid dissolution of the capsule should take place.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein The task is solved by a
Beschichtungsmittel zum magensaftresistenten Beschichten von Kapselhälften aus wasserlöslichem oder in Wasser quellbaren Polymermaterial im Tauchverfahren, in Form einer wässrigen Dispersion oder Lösung, enthaltend eine Polymermischung aus mindestens einem ersten (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent ist, und mindestens einem weiteren (Meth)acrylat Copolymer, welches Coating composition for the enteric coating of capsule halves of water-soluble or water-swellable polymer material in the dipping process, in the form of an aqueous dispersion or solution containing a polymer mixture of at least one first (meth) acrylate copolymer which is enteric-coated, and at least one further (meth) acrylate copolymer which
magensaftresistent oder wasserunlöslich ist, sowie Hilfsstoffe, die die Viskosität der Dispersion und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen, dadurch gekennzeichnet, dass der Feststoffgehalt der Dispersion oder Lösung mehr als 25 Gew.-% und die Viskosität 150 bis 1500 mPa s beträgt, wobei ein aus der Dispersion oder Lösung erzeugter, getrockneter Film eine Reißdehnung von mindestens 200 % aufweist und sich eine aus zwei mit der Dispersion oder Lösung im Tauchverfahren beschichteten Kapselhälften zusammengesetzte Kapsel in 0,1 N HCl bei pH 1 ,2 nach zwei Stunden nicht auflöst, sich aber anschließend in Puffer bei pH 6,8 in weniger als 30 Minuten vollständig auflöst. Ausführung der Erfindung enteric or water-insoluble, as well as excipients which influence the viscosity of the dispersion and the elasticity of the dried polymer film, characterized in that the solids content of the dispersion or solution is more than 25% by weight and the viscosity is 150 to 1500 mPa s, wherein dried film produced from the dispersion or solution has an elongation at break of at least 200% and a capsule composed of two capsule halves coated with the dispersion or solution in the dipping process does not dissolve in 0.1 N HCl at pH 1.2 after two hours but then completely dissolved in buffer at pH 6.8 in less than 30 minutes. Embodiment of the invention
Die Erfindung betrifft anspruchsgemäß ein Beschichtungsmittel zum The invention relates, as claimed, to a coating composition for
magensaftresistenten Beschichten von Kapselhälften aus wasserlöslichem oder in Wasser quellbaren Polymermaterial im Tauchverfahren. enteric coating of capsule halves of water-soluble or water-swellable polymer material by dipping.
Kapsel hälften und Kapseln Capsule halves and capsules
Kapselhälften können Ober- oder Unterteile einer Kapsel sein. Ober- und Unterteil passen so zueinander, dass sie schlüssig ineinander gesteckt werden können und eine geschlossene Kapsel bilden. Eine Kapsel besteht somit aus einer Ober- und einer Unterhälfte, die bestimmungsgemäß als Behältnis mit einem Wirkstoff befüllt werden kann und anschließend durch Ineinanderstecken mit dem Oberteil fest verschlossen wird. Gefüllte Kapseln sind insbesondere zur oralen Applikation vorgesehen. Kapseln z. B. aus Gelatine ohne magensaftresistente Beschichtung lösen sich bereits im Magen auf. Capsule halves may be upper or lower parts of a capsule. The upper and lower parts fit together in such a way that they can be plugged into each other and form a closed capsule. A capsule thus consists of an upper and a lower half, which can be filled as intended container with an active ingredient and is then firmly closed by nesting with the upper part. Filled capsules are especially intended for oral administration. Capsules z. B. gelatin without enteric coating dissolve already in the stomach.
Kapselhälften, Ober- oder Unterteile, bestehen insbesondere aus einem Capsule halves, upper or lower parts, in particular consist of a
wasserlöslichen oder in Wasser quellbaren Polymermaterial. Bevorzugt bestehen beide Kapselhälften aus Gelatine oder aus Hydroxypropylmethylcellulose. Bevorzugt ist Gelatine. Weniger gebräuchlich, jedoch auch als mögliches Material für water-soluble or water-swellable polymer material. Preferably, both capsule halves consist of gelatin or of hydroxypropylmethylcellulose. Preference is gelatin. Less common, but also as a possible material for
Kapselhälften zu nennen, sind Polymere wie z. B. Stärke, Pektin oder Agar. To name capsule halves, polymers such. As starch, pectin or agar.
In der Regel besteht eine Kapsel aus einem einheitlichen, insbesondere aus dem gleichen oder identischem Material. Somit bestehen bevorzugt beide Kapselhälften, Ober- und Unterhälfte, z. B. einheitlich aus Gelatine, insbesondere aus derselben bzw. identischer Gelatine. As a rule, a capsule consists of a uniform, in particular of the same or identical material. Thus, preferably both capsule halves, upper and lower half, z. B. uniformly from gelatin, in particular from the same or identical gelatin.
Kapseln bzw. Kapselhälften aus wasserlöslichem oder in Wasser quellbaren Capsules or capsule halves of water-soluble or water-swellable
Polymermaterial sind zur Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen oder von Nahrungsergänzungsmitteln weit gebräuchlich. Zu nennen sind insbesondere die Gebiete der Pharmazie und der Nahrungsergänzungsmittel (Nutraceuticals), wobei das Gebiet der Kosmetik, insofern Nahrungsergänzungsmittel oder potentielle Wirkstoffe (Cosmeceuticals) betroffen sind, eingeschlossen werden kann. Polymeric material is widely used for the administration of pharmaceutical agents or nutritional supplements. In particular, the areas of pharmacy and dietary supplements (nutraceuticals), where the field of cosmetics, as far as dietary supplements or potential agents (cosmeceuticals) are concerned, can be included.
Die Kapselhälften sind magensaftresistent beschichtet.„Magensaftresistent beschichtet" bedeutet, dass die Kapselhälften auf ihrer Außenseite The capsule halves are enteric-coated "gastroresistant coated" means that the capsule halves on their outside
magensaftresistent beschichtet wurden. Eine geschlossene Kapsel ist daher von außen gegenüber einer Auflösung im Magensaft, pH 1 bis etwa 5, geschützt. Die magensaftresistente Beschichtung löst sich im Bereich des Darmsaftes, oberhalb von pH 5, schnell auf, so dass sich das darunterliegende Kapselmaterial ebenfalls auflöst und den Inhalt freigibt. enteric coated. A closed capsule is therefore protected from the outside against dissolution in the gastric juice, pH 1 to about 5. The enteric coating dissolves quickly in the area of the intestinal juice, above pH 5, so that the underlying capsule material also dissolves and releases the contents.
Eine aus zwei mit der Dispersion oder Lösung im Tauchverfahren magensaftresistent beschichteten Kapselhälften zusammengesetzte Kapsel löst sich in 0,1 N HCl (künstlicher Magensaft nach USP ohne Enzymzusatz) bei pH 1 ,2 nach zwei Stunden nicht auf, löst sich anschließend in Puffer bei pH 6,8 nach USP, entweder nach Umpuffern des pH 1 ,2 Mediums auf pH 6,8 oder durch Übertragung der Kapsel in den pH 6,8 Puffer, vollständig auf. Eine geeignete Prüfmethodik ist dem Fachmann geläufig und kann z. B. der USP 32 entnommen werden. Die Kapseln werden mit Sinkern unter der Flüssigkeitsoberfläche gehalten. A capsule composed of two capsule halves enterically coated with the dispersion or solution in the immersion process does not dissolve in 0.1 N HCl (artificial gastric juice according to USP without enzyme addition) at pH 1.2 after two hours, then dissolves in buffer at pH 6 8 after USP, either after buffering the pH 1, 2 medium to pH 6.8 or by transferring the capsule to the pH 6.8 buffer. A suitable test method is familiar to the expert and can, for. B. the USP 32 are removed. The capsules are held with sinkers below the liquid surface.
Abmessung von Kapseln Dimension of capsules
Im Sinne der Erfindung kann eine geschlossene Kapsel eine Gesamtlänge im For the purposes of the invention, a closed capsule a total length in
Bereich von etwa 5 bis 50 mm aufweisen. Der Durchmesser des Oberteils kann im Bereich von etwa 4 bis 12 mm liegen. Der Durchmesser des Unterteils kann im Bereich von etwa 2 bis 10 mm liegen. Die Länge des Oberteils kann im Bereich von etwa 4 bis 20 mm liegen die des Unterteils im Bereich von 8 bis 30 mm. Das Range of about 5 to 50 mm. The diameter of the top may be in the range of about 4 to 12 mm. The diameter of the base may be in the range of about 2 to 10 mm. The length of the upper part may be in the range of about 4 to 20 mm that of the lower part in the range of 8 to 30 mm. The
Füllvolumen kann zwischen liegt bei etwa 0,1 und 2 ml liegen. Filling volume can range between about 0.1 and 2 ml.
Kapseln können z. B. in normierte Größen von 000 bis 5 eingeteilt werden (s. dazu z. B.: Fahrig W. und Hofer U. (1983): Die Kapsel, Grundlagen, Technologie und Capsules can z. B. in normalized sizes from 000 to 5 are divided (see, for example: Fahrig W. and Hofer U. (1983): The capsule, fundamentals, technology and
Biopharmazie einer modernen Arzneiform, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart). Eine geschlossene Kapsel der Größe 000 hat beispielsweise eine Gesamtlänge von etwa 28 mm bei einem Durchmesser des Oberteils von etwa 9,9 mm und einem Durchmesser des Unterteils von etwa 9,5 mm. Die Länge des Oberteils beträgt etwa 14 mm, die des Unterteils 22 mm. Das Füllvolumen liegt bei etwa 1 ,4 ml. Biopharmacy of a modern dosage form, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart). For example, a closed capsule of size 000 has a total length of about 28 mm with a diameter of the top of about 9.9 mm and a diameter of the bottom of about 9.5 mm. The length of the top is about 14 mm, the bottom of the 22 mm. The filling volume is about 1, 4 ml.
Eine geschlossene Kapsel der Größe 5 hat beispielsweise eine Gesamtlänge von etwa 10 mm bei einem Durchmesser des Oberteils von etwa 4,8 mm und einem Durchmesser des Unterteils von etwa 4,6 mm. Die Länge des Oberteils beträgt etwa 5,6 mm, die des Unterteils 9,4 mm. Das Füllvolumen liegt bei etwa 0,13 ml. For example, a closed capsule of size 5 has an overall length of about 10 mm with a diameter of the top of about 4.8 mm and a diameter of the bottom of about 4.6 mm. The length of the upper part is about 5.6 mm, the bottom of the 9.4 mm. The filling volume is about 0.13 ml.
Schichtdicken layer thicknesses
Das erfindungsgemäße Beschichtungsmittel wird bevorzugt so eingestellt, dass sich im getrockneten Zustand Überzugsfilme mit Schichtdicken im Bereich von 20 bis 100, insbesondere 40 bis 80 μm ergeben. Dabei können die Kapselhälften bereits so hergestellt werden, dass die Wandstärken auf der Außenseite jeweils um die zu erwartende Schichtdicke des magensaftresistenten Überzugs vermindert werden, so dass sich nach der Tauchbeschichtung wiederum Standardwandstärken ergeben. Hat beispielsweise eine gebräuchliche Standard-Kapsel Ober- und Unterteile aus Gelatine mit einer Wandstärke von 100 μm, so werden die Wandstärken für magensaftresistent beschichtete Kapseln in der Herstellung auf z. B. ca. 60 μm verringert. Anschließend wird im Tauchverfahren eine magensaftresistente The coating composition of the invention is preferably adjusted so that coating films in the dried state with layer thicknesses in the range from 20 to 100, in particular 40 to 80 microns. In this case, the capsule halves can already be produced in such a way that the wall thicknesses on the outside are each reduced by the expected layer thickness of the enteric coating, so that again standard wall thicknesses result after the dip coating. For example, has a standard capsule top and bottom parts of gelatin with a wall thickness of 100 microns, the wall thicknesses for enteric-coated capsules in the production of z. B. reduced about 60 microns. Subsequently, in the dipping process an enteric-coated
Beschichtung von ca. 40 μm Schichtdicke im getrockneten Zustand aufgebracht. Die resultierenden Ober- und Unterteile weisen nun wieder Wandstärken von 100 μm auf und können ohne Änderung der maschinellen Einstellungen in gleicher Weise wie die Standard-Kapseln weiterverarbeitet werden. Coating of about 40 microns layer thickness applied in the dried state. The resulting upper and lower parts now have wall thicknesses of 100 μm and can be further processed without changing the machine settings in the same way as the standard capsules.
Dichtfunktion der magensaftresistenten Beschichtung Sealing function of the enteric coating
Durch die Herstellung in Tauchverfahren erhält die untere Kapselhälfte, das Unterteil, einen durchgängigen magensaftresistenten Überzug, der im geschlossenen Zustand teilweise vom Oberteil überdeckt wird. Der überdeckte Teil der magensaftresistenten Beschichtung übernimmt, begünstigt durch die Elastizität des Films und seiner Gleichmäßigkeit, dabei eine Dichtfunktion, die das Eindringen von Magensaft durch einen möglichen Spalt zwischen dem Unterteil und Oberteil wirkungsvoll verhindert. Das Taucherverfahren bietet somit einen Vorteil gegenüber der Beschichtung von geschlossenen Kapseln im Sprühverfahren, bei der es zu keiner Überdeckung kommt, wodurch die Stoßstelle am Rand der Oberteils stets die potentielle Gefahr einer Undichtigkeit mit sich bringt. In vielen Fällen wird deshalb vor der By manufacturing in dipping process receives the lower half of the capsule, the lower part, a continuous enteric coating, which is partially covered in the closed state of the upper part. The covered part of the enteric coating takes over, favored by the elasticity of the film and its uniformity, while a sealing function, the penetration of gastric juice through a possible gap between the lower part and upper part effectively prevented. The dipping method thus offers an advantage over the coating of closed capsules in the spraying process, in which there is no overlap, whereby the joint at the edge of the upper part always brings the potential risk of leakage with it. In many cases, therefore, before the
magensaftresistenten Beschichtung von geschlossenen Kapseln im Sprühverfahren eine dichtende Banderole aufgebracht oder eine andere Maßnahme zur Abdichtung der Stoßstelle vorgenommen. Derartige Maßnahmen sind bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Beschichtungsmittels im Tauchverfahren entbehrlich, was einen weiteren Vorteil darstellt. enteric coating of closed capsules by spraying a sealing band applied or made some other measure to seal the joint. Such measures are dispensable in the application of the coating composition according to the invention in the dipping process, which represents a further advantage.
Die Dichtigkeit des Kapselmaterials kann beispielsweise nachgewiesen werden, indem in die beschichteten Kapselhälften bzw. in die Kapsel ein Markerstoff, z. B. ein Farbstoff oder ein in Wasser gut löslicher, leicht nachweisbarer Wirkstoff gefüllt wird und dessen Austreten ins Medium bzw. dessen Verbleiben in der Kapsel während der Inkubation für 2 Stunden in 0,1 N HCl oder in künstlichen Magensaft pH 1 ,2 nach USP beobachtet wird. Es soll dabei kein oder nur ein sehr geringer Teil des The tightness of the capsule material can be detected, for example, by inserting into the coated capsule halves or into the capsule a marker substance, e.g. B. a dye or a readily soluble in water, easily detectable drug is filled and its escape into the medium or its retention in the capsule during incubation for 2 hours in 0.1 N HCl or in artificial gastric juice pH 1, 2 according to USP is observed. It should be no or only a very small part of the
Markerstoffs im Medium, weniger als 10%, nachweisbar sein. Marker substance in the medium, less than 10%, be detectable.
Wässrige Dispersion oder Lösung Aqueous dispersion or solution
Das erfindungsgemäße Beschichtungsmittel liegt in Form einer wässrigen Dispersion oder Lösung vor. Der Begriff„wässrige Dispersion oder Lösung" wird in weitem Sinne verstanden und soll alle Übergangszustände insbesondere auch sogenannte The coating composition according to the invention is in the form of an aqueous dispersion or solution. The term "aqueous dispersion or solution" is understood in a broad sense and is intended to include all transition states, in particular so-called
Polymer-/kolloidale Lösungen einschließen. Die wässrige Dispersion besteht aus einer Feststoffphase und einer flüssigen Phase. Die Feststoffphase und die flüssige Phase ergänzen sich zu 100 Gew.-%. Include polymer / colloidal solutions. The aqueous dispersion consists of a solid phase and a liquid phase. The solid phase and the liquid phase complement each other to 100 wt .-%.
Die flüssige Phase der wässrigen Dispersion oder Lösung basiert im Wesentlichen oder vollständig auf dem Dispergier- oder Lösungsmittel Wasser. Die flüssige Phase besteht somit zu mindestens 95, bevorzugt zu mindestens 98, insbesondere zu 100 Gew.-% aus Wasser. Organische Lösungsmittel wie z. B. Ethanol, Isopropanol oder Aceton können zu bis zu 5, bevorzugt bis zu 2 Gew.-% enthalten sein. Dies kann in Einzelfällen zur Herabsetzung der Oberflächenspannung oder zur Vorbeugung gegenüber mikrobiologischer Kontamination von Nutzen sein. Bevorzugt sind jedoch keine organischen Lösungsmittel enthalten. The liquid phase of the aqueous dispersion or solution is based substantially or completely on the dispersing or solvent water. The liquid phase thus consists of at least 95, preferably at least 98, in particular 100 wt .-% of water. Organic solvents such. For example, ethanol, isopropanol or acetone may be up to 5, preferably up to 2 wt .-%. This can in individual cases to reduce the surface tension or to prevent be useful against microbiological contamination. Preferably, however, no organic solvents are included.
Der Begriff„Dispersion oder Lösung" bezieht sich darauf, dass die enthaltenen Stoffe in ihrer Gesamtheit entweder dispergiert, gelöst oder auch teilweise dispergiert oder gelöst in einem Zwischenzustand vorliegen können. Die wässrige Dispersion oder Lösung hat bevorzugt einen pH-Wert von 6,0 bis 10,0, insbesondere von 6,5 bis 9,0. Die enthaltenen (Meth)acrylat Copolymere liegen in diesem pH-Bereich überwiegend in dispergierter oder zumindest teilweise gelöster Form vor. Weichmacher liegen in der Regel in gelöster Form vor. Andere Zusatz- oder Hilfsstoffe wie z. B. Talkum können in dispergierter Form vorliegen. The term "dispersion or solution" refers to the fact that the substances contained in their entirety can either be dispersed, dissolved or partially dispersed or dissolved in an intermediate state, The aqueous dispersion or solution preferably has a pH of 6.0 to 10.0, in particular from 6.5 to 9.0 The (meth) acrylate copolymers present are present predominantly in dispersed or at least partially dissolved form in this pH range. Plasticizers are generally present in dissolved form. or adjuvants such as talc may be in dispersed form.
Feststoffgehalt Solids content
Der Feststoffgehalt der wässrigen Dispersion oder Lösung beträgt mehr als 25, bevorzugt mehr als 30, insbesondere 32 - 36 Gew.-%. Zum Vergleich betragen die Feststoffgehalte von Dispersionen oder Lösungen, die in Sprühverfahren eingesetzt werden in der Regel nur um die 20 Gew.-%. The solids content of the aqueous dispersion or solution is more than 25, preferably more than 30, in particular 32-36 wt .-%. For comparison, the solids contents of dispersions or solutions used in spraying processes are generally only about 20% by weight.
Der Feststoffgehalt wird insbesondere zusammen mit der Viskosität zur Steuerung der Balance zwischen guter Benetzbarkeit der noch unbeschichteten Kapselhälften im Tauchverfahren und akzeptabler Trocknungszeit der beschichteten Kapselhälften nach dem Tauchverfahren eingesetzt. Ist der Feststoffgehalt zu gering, werden die Trocknungszeiten zu lang, es kann zudem in der Regel keine ausreichende The solids content is used in particular together with the viscosity to control the balance between good wettability of the still uncoated capsule halves in the dipping process and acceptable drying time of the coated capsule halves after the dipping process. If the solids content is too low, the drying times are too long, it can also usually not sufficient
Viskosität aufgebaut werden. Ist der Feststoffgehalt zu hoch, kann dies zu Viscosity be built up. If the solids content is too high, this may be too
Tropfenbildungen an den Tauchstiften und zu insgesamt ungleichmäßigen Drop formation on the dip sticks and overall uneven
Beschichtungen führen. Somit ist keine exakte Einstellung der Schichtdicke möglich. Coatings lead. Thus, no exact adjustment of the layer thickness is possible.
Viskosität viscosity
Die Viskosität der wässrigen Dispersion oder Lösung beträgt 150 bis 1500, bevorzugt 180 bis 1000, insbesondere 200 bis 350 mPas. Die Viskosität kann z. B. mit einem Brookfield-Rotations-Viskosimeter bestimmt werden. Dem Fachmann ist die The viscosity of the aqueous dispersion or solution is 150 to 1500, preferably 180 to 1000, in particular 200 to 350 mPas. The viscosity can, for. B. be determined with a Brookfield rotary viscometer. The expert is the
Bestimmungsmethodik geläufig (s. z. B. ISO 3219:1993). Reißdehnung Method of determination (see eg ISO 3219: 1993). elongation at break
Die Elastizität des getrockneten Polymerfilms kann im Wesentlichen durch seine Reißdehnung charakterisiert werden. Ein aus der erfindungsgemäßen Dispersion oder Lösung z. B. durch Ausgießen erzeugter, getrockneter Film weist eine The elasticity of the dried polymer film can be characterized essentially by its elongation at break. A z from the dispersion or solution of the invention. B. produced by pouring, dried film has a
Reißdehnung von mindestens 200, bevorzugt mindestens 250 % auf. Die Elongation at break of at least 200, preferably at least 250%. The
Reißdehnung in [%] kann an Probefilmen nach DIN 53 455 bestimmt werden. Elongation at break in [%] can be determined on test films according to DIN 53 455.
(Meth)acrylat Copolymere (Meth) acrylate copolymers
Die wässrige Dispersion oder Lösung, enthält eine Polymermischung aus mindestens einem ersten (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent ist, und mindestens einem weiteren (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent oder wasserunlöslich ist. The aqueous dispersion or solution contains a polymer mixture of at least one first (meth) acrylate copolymer which is enteric-coated and at least one further (meth) acrylate copolymer which is enteric-coated or water-insoluble.
Mindestens ein erstes (Meth)acrylat Copolymer bedeutet ein oder mehrere erste (Meth)acrylat Copolymere. At least one first (meth) acrylate copolymer means one or more first (meth) acrylate copolymers.
Mindestens ein weiteres (Meth)acrylat Copolymer bedeutet ein oder mehrere weitere (Meth)acrylat Copolymere. At least one further (meth) acrylate copolymer means one or more further (meth) acrylate copolymers.
Die Polymermischung enthält bzw. besteht aus mindestens zwei (Meth)acrylat Copolymeren. Bevorzugt enthält bzw. besteht die Polymermischung aus zwei (Meth)acrylat Copolymeren. The polymer mixture contains or consists of at least two (meth) acrylate copolymers. The polymer mixture preferably contains or consists of two (meth) acrylate copolymers.
Das erste (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent ist, und das weitere (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent oder wasserunlöslich ist, liegen bevorzugt in einem Verhältnis von 2 zu1 bis 1 zu 2 vor. The first (meth) acrylate copolymer which is gastroresistant and the further (meth) acrylate copolymer which is enteric or water-insoluble are preferably present in a ratio of 2 to 1 to 1 to 2.
Das erste (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent ist, und das weitere (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent oder wasserunlöslich ist, machen bevorzugt mindestens 45, besonders bevorzugt mindestens 60 Gew.-%, insbesondere mindestens 70 Gew.-% des in der Dispersion enthaltenen Feststoffs aus. The first (meth) acrylate copolymer which is gastroresistant and the further (meth) acrylate copolymer which is enteric or water-insoluble make preferably at least 45, particularly preferably at least 60% by weight. in particular at least 70 wt .-% of the solid contained in the dispersion.
Unter einem magensaftresistenten (Meth)acrylat Copolymer werden solche Among an enteric (meth) acrylate copolymer are those
(Meth)acrylat Copolymere verstanden, die im pH Bereich des Magensafts, pH 1 ,0 bis 5,0 unlöslich sind, sich aber im pH-Bereich des Darmsafts, oberhalb von pH 5,0, insbesondere pH 5,5 bis 8,0, auflösen. Insbesondere setzen magensaftresistent überzogene Arzneiformen in 0,1 N HCl innerhalb von 2 Stunden höchstens 10 % des enthaltenen Wirkstoffs frei. Magensaftresistente (Meth)acrylat Copolymere sind gleichbedeutend mit (Meth)acrylat Copolymeren, die sich aus d- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure zusammensetzen und mindestens 5 %, bevorzugt 5 bis 70, insbesondere 8 bis 60 % Monomerreste mit anionischen Gruppen, in der Regel Methacrylsäure-Resten, aufweisen, d- bis C4-Al kylestern der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, (Meth) acrylate understood copolymers which are insoluble in the pH range of gastric juice, pH 1, 0 to 5.0, but in the pH range of the intestinal juice, above pH 5.0, in particular pH 5.5 to 8.0 , dissolve. In particular enteric coated drug forms in 0.1 N HCl release within 2 hours at most 10% of the active ingredient contained. Enteric-coated (meth) acrylate copolymers are synonymous with (meth) acrylate copolymers which are composed of C 1 - to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and at least 5%, preferably 5 to 70, in particular 8 to 60%, monomer residues with anionic groups , usually methacrylic acid radicals, C 1 - to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate,
Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat. Butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
Erstes, magensaftresistentes (Meth)acrylat Copolymer First enteric-coated (meth) acrylate copolymer
Bevorzugt ist das erste, magensaftresistente (Meth)acrylat Copolymer ein Preferably, the first enteric (meth) acrylate copolymer is a
anionisches (Meth)acrylat Copolymer. Bevorzugt beträgt die Glastemperatur des ersten (Meth)acrylat Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, mehr als 70 0C. anionic (meth) acrylate copolymer. Preferably, the glass transition temperature of the first (meth) acrylate copolymer according to ISO 11357-2, item 3.3.3 is, more than 70 0 C.
Bevorzugt ist das erste, magensaftresistente (Meth)acrylat Copolymer ein Preferably, the first enteric (meth) acrylate copolymer is a
Polymerisat aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Polymer of 40 to 60% by weight of methacrylic acid and 60 to 40% by weight
Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat (Typ EUDRAGIT® L100 oder EUDRAGIT® L100-55). Methyl methacrylate or 60 to 40 wt .-% ethyl acrylate (type EUDRAGIT® L100 or EUDRAGIT® L100-55).
Geeignet ist insbesondere EUDRAGIT® L100-55, das ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure ist. Particularly suitable is EUDRAGIT® L100-55, which is a copolymer of 50% by weight of ethyl acrylate and 50% by weight of methacrylic acid.
Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S). Weiteres (Meth)acrylat Copolymer Likewise suitable are anionic (meth) acrylate copolymers of from 20 to 40% by weight of methacrylic acid and from 80 to 60% by weight of methyl methacrylate (type EUDRAGIT® S). Further (meth) acrylate copolymer
Das weitere (Meth)acrylat Copolymer kann magensaftresistent oder wasserunlöslich sein. Falls das weitere (Meth)acrylat Copolymer ein magensaftresistentes Polymer ist, ist es vom ersten magensaftresistenten (Meth)acrylat Copolymer verschieden. The further (meth) acrylate copolymer may be enteric or water-insoluble. If the further (meth) acrylate copolymer is an enteric polymer, it is different from the first enteric (meth) acrylate copolymer.
Weiteres anionisches (Meth)acrylat Copolymer Another anionic (meth) acrylate copolymer
Bevorzugt kann das weitere (Meth)acrylat Copolymer ein magensaftresistentes, anionisches Polymer sein, welches vom ersten magensaftresistenten (Meth)acrylat Copolymer verschieden ist. Bevorzugt beträgt die Glastemperatur des weiteren (Meth)acrylat Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 70, bevorzugt höchstens 60, insbesondere höchstens 50 0C, z. B. 40 bis 60 0C. The further (meth) acrylate copolymer may preferably be an enteric, anionic polymer which is different from the first enteric (meth) acrylate copolymer. Preferably, the glass transition temperature of the further (meth) acrylate copolymer according to ISO 11357-2, item 3.3.3 is at most 70, preferably at most 60, especially at most 50 0 C, z. B. 40 to 60 0 C.
Insbesondere geeignet ist z. B. ein Polymerisat aus 10 bis 30 Gew.-%, Particularly suitable z. B. a polymer of 10 to 30 wt .-%,
Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methyl methacrylate, 50 to 70% by weight of methyl acrylate and 5 to 15% by weight
Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS) Methacrylic acid (type EUDRAGIT® FS)
Konkret geeignet ist z. B. EUDRAGIT® FS, welches ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure ist. EUDRAGIT® FS 30 D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® FS. Concretely suitable z. B. EUDRAGIT® FS, which is a copolymer of 25 wt .-%, methyl methacrylate, 65 wt .-% methyl acrylate and 10 wt .-% methacrylic acid. EUDRAGIT® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® FS.
Weiterhin geeignet für die Zwecke der Erfindung ist ein (Meth)acrylat Copolymer (s. WO 2003/072087), welches sich aus Also suitable for the purposes of the invention is a (meth) acrylate copolymer (see WO 2003/072087), which is composed of
20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure, From 20 to 34% by weight of methacrylic acid and / or acrylic acid,
20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und  20 to 69 wt .-% of methyl acrylate and
0 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und/oder gegebenenfalls  0 to 40 wt .-% ethyl acrylate and / or optionally
0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymehsierbarer Monomeren zusammensetzt, mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur des (Meth)acrylat Copolymers nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, höchstens 60 0C beträgt. Dieses (Meth)acrylatcopolymer weist insbesondere sehr gute Reißdehungseigenschaften auf. Das Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von 0 to 10 wt .-% of further vinylic copolymerizable monomers, with the proviso that the glass transition temperature of the (meth) acrylate copolymer according to ISO 11357-2, item 3.3.3, at most 60 0 C. This (meth) acrylate copolymer in particular has very good elongation at break properties. The copolymer is composed, in particular, of free-radically polymerized units of
20 bis 34, bevorzugt 25 bis 33, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% 20 to 34, preferably 25 to 33, particularly preferred 28 to 32 wt .-%
Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure, Methacrylic acid or acrylic acid, preferably methacrylic acid,
20 bis 69, bevorzugt 35 bis 65, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-% Methylacrylat und gegebenenfalls 20 to 69, preferably 35 to 65, particularly preferably 35 to 55 wt .-% methyl acrylate and optionally
0 bis 40, bevorzugt 5 bis 35, besonders bevorzugt 15 bis 35 Gew.-% Ethylacrylat zusammen, mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur des Copolymers (Messung ohne Weichmacherzusatz bei einem Restmonomergehalt (REMO) von weniger als 100 ppm, Aufheizrate 10 °C/min, Stickstoffatmosphare) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (Tmg), höchstens 60, bevorzugt 40 bis 60, besonders bevorzugt 45 bis 55 0C beträgt. 0 to 40, preferably 5 to 35, particularly preferably 15 to 35 wt .-% ethyl acrylate together, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer (measurement without addition of plasticizer at a residual monomer content (REMO) of less than 100 ppm, heating rate 10 ° C. / min, nitrogen atmosphere) according to ISO 11357-2, point 3.3.3 (T mg ), at most 60, preferably 40 to 60, particularly preferably 45 to 55 0 C.
Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich aus den The copolymer preferably consists essentially to exclusively of the
Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat in den oben Monomers of methacrylic acid, methyl acrylate and ethyl acrylate in the above
angegegebenen Mengenanteilen. specified proportions.
Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymehsierbarer Monomere, wie z. B. However, in addition, without this leading to an impairment of the essential properties, small amounts ranging from 0 to 10, z. B. 1 to 5 wt .-% of further vinylic copolymerizable monomers, such as. B.
Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein. Methyl methacrylate, butyl methacrylate, butyl acrylate or hydroxyethyl methacrylate.
Unter Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature Tmg nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3, verstanden. Die Messung erfolgt ohne Weichmacherzusatz, bei Restmonomergehalten (REMO) von weniger als 100 ppm, bei einer Aufheizrate von 10 °C/min und unter Stickstoffatmosphäre. By glass temperature is meant in particular the midpoint temperature T mg according to ISO 11357-2, point 3.3.3. The measurement is carried out without addition of plasticizer, with residual monomer contents (REMO) of less than 100 ppm, at a heating rate of 10 ° C / min and under a nitrogen atmosphere.
Weiterhin geeignet für die Zwecke der Erfindung sind (Meth)acrylat Copolymere (s. WO 2004/096185) aus 20 bis 33 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure, Also suitable for the purposes of the invention are (meth) acrylate copolymers (see WO 2004/096185) From 20 to 33% by weight of methacrylic acid and / or acrylic acid,
5 bis 30 Gew.-% Methylacrylat und  5 to 30 wt .-% of methyl acrylate and
20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und  From 20 to 40% by weight of ethyl acrylate and
größer 10 bis 30 Gew.-% Butylmethacrylat und  greater than 10 to 30 wt .-% butyl methacrylate and
gegebenenfalls  possibly
0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren, wobei sich die Anteile der Monomeren zu 100 Gew.-% addieren, zusammensetzt, mit der Maßgabe, daß die Glastemperatur des Copolymers (glass transition temperature) nach ISO 11357-2, Punkt 3.3.3 (midpoint temperature Tmg), 55 bis 70 0C beträgt. Copolymere dieses Typs sind wegen seiner guten 0 to 10 wt .-% of further vinylic copolymerizable monomers, wherein the proportions of the monomers add up to 100 wt .-%, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer (glass transition temperature) according to ISO 11357-2, item 3.3 .3 (midpoint temperature T mg ), 55 to 70 0 C. Copolymers of this type are because of its good
mechanischen Eigenschaften insbesondere zum Verpressen von Pellets zu mechanical properties, in particular for pressing pellets
Tabletten geeignet. Suitable for tablets.
Das oben genannte Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten Einheiten von The above-mentioned copolymer is composed, in particular, of free-radically polymerized units of
20 bis 33, bevorzugt 25 bis 32, besonders bevorzugt 28 bis 31 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure, From 20 to 33, preferably from 25 to 32, particularly preferably from 28 to 31,% by weight of methacrylic acid or acrylic acid, preference is given to methacrylic acid,
5 bis 30, bevorzugt 10 bis 28, besonders bevorzugt 15 bis 25 Gew.-% 5 to 30, preferably 10 to 28, particularly preferably 15 to 25 wt .-%
Methylacrylat,  methyl acrylate,
20 bis 40, bevorzugt 25 bis 35, besonders bevorzugt 28 bis 32 Gew.-% Ethylacrylat, sowie größer 10 bis 30, bevorzugt 15 bis 25, besonders bevorzugt 18 bis 22 Gew.-% Butylmethacrylat zusammen, wobei die Monomerzusammensetzung so gewählt wird, dass die Glastemperatur des Copolymers 55 bis 70 0C, bevorzugt 59 bis 66, besonders bevorzugt 60 bis 65 0C beträgt. Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich, zu 90, 95 oder 99 bis 100 Gew.-%, aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylmethacrylat in den oben angegebenen Mengenbereichen. 20 to 40, preferably 25 to 35, particularly preferably 28 to 32 wt .-% ethyl acrylate, and greater than 10 to 30, preferably 15 to 25, particularly preferably 18 to 22 wt .-% butyl methacrylate together, wherein the monomer composition is selected such that the glass transition temperature of the copolymer is 55 to 70 ° C., preferably 59 to 66, particularly preferably 60 to 65 ° C. The copolymer is preferably substantially to exclusively, at 90, 95 or 99 to 100 wt .-%, of the monomers methacrylic acid, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl methacrylate in the quantitative ranges given above.
Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung der However, in addition, without this affecting the
wesentlichen Eigenschaften führen muß, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymehsierbarer Monomere, wie z. B. essential properties, small amounts ranging from 0 to 10, z. B. 1 to 5 wt .-% of further vinylic copolymerizable monomers, such as. B.
Methylmethacrylat, Butylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Methyl methacrylate, butyl acrylate, hydroxyethyl methacrylate, vinyl pyrrolidone,
Vinylmalonsäure, Styrol, Vinylalkohol, Vinylacetat und/oder deren Derivate enthalten sein. Vinylmalonic acid, styrene, vinyl alcohol, vinyl acetate and / or derivatives thereof may be included.
Wasserunlösliche (Meth)acrylat Copolymere Water-insoluble (meth) acrylate copolymers
Unter einem wasserunlöslichen (Meth)acrylat Copolymeren im Sinne der Erfindung werden solche (Meth)acrylat Copolymere verstanden, die über den gesamten pH- Bereich von 1 bis 14 wasserunlöslich bzw. lediglich in Wasser quellbar sind. A water-insoluble (meth) acrylate copolymer in the context of the invention is understood to mean those (meth) acrylate copolymers which are water-insoluble over the entire pH range from 1 to 14 or only swellable in water.
Bevorzugt handelt es sich um„neutrale" (Meth)acrylat Copolymere. Unter neutral wird verstanden, dass sich das (Meth)acrylat Copolymeren überwiegend oder ganz aus neutralen Monomeren zusammensetzt, z. B. zu mehr als 95, zu mehr als 98, zu mehr als 99 oder zu 100 Gew.-%. Der Begriff„neutral" schließt demnach das The term "neutral" is understood to mean that the (meth) acrylate copolymer consists predominantly or entirely of neutral monomers, for example to more than 95, to more than 98% more than 99 or 100% by weight. The term "neutral" thus excludes the term
Vorhandensein ionischer Gruppen im Polymer nicht vollständig aus. (Meth)acrylat Copolymere mit einem Gehalt von unter 5, bevorzugt weniger als 2, bevorzugt weniger als 1 Gew.-% an ionischen, insbesondere anionischen Gruppen werden als „neutral" im Sinne der Erfindung bzw. als„im Wesentlichen neutral" betrachtet. Diese neutralen bzw. im Wesentlichen neutralen, bzw. gegebenenfalls nur in geringem Maße ionischen Polymere sind wasserunlöslich bzw. lediglich in Wasser quellbar und weisen keine magensaftresistenten Eigenschaften auf. Presence of ionic groups in the polymer is not complete. (Meth) acrylate Copolymers having a content of less than 5, preferably less than 2, preferably less than 1 wt .-% of ionic, in particular anionic groups are considered "neutral" in the context of the invention or as "substantially neutral". These neutral or substantially neutral, or possibly only slightly ionic, polymers are water-insoluble or swellable only in water and have no enteric properties.
Bevorzugt kann das weitere (Meth)acrylat Copolymer ein wasserunlösliches Polymer sein, welches ein Polymerisat aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat, 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und weniger als 5, bevorzugt weniger als 2, bevorzugt weniger als 1 Gew.-% Methacrylsäure ist (Typ EUDRAGIT® NE oder EUDRAGIT® NM). The further (meth) acrylate copolymer may preferably be a water-insoluble polymer which comprises a polymer of from 20 to 40% by weight of ethyl acrylate, from 60 to 80% by weight of methyl methacrylate and less than 5, preferably less than 2, preferably less than 1% by weight .-% methacrylic acid is (type EUDRAGIT® NE or EUDRAGIT® NM).
Geeignet ist z. B, EUDRAGIT® NE, welches ein Copolymer aus 30 Gew.-% Suitable is z. B, EUDRAGIT® NE, which is a copolymer of 30% by weight
Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacylat. Hilfsstoffe, die die Viskosität der Dispersion oder Lösung und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen. Ethyl acrylate and 70 wt .-% methyl methacrylate. Adjuvants that affect the viscosity of the dispersion or solution and the elasticity of the dried polymer film.
Die Viskosität der Dispersion und die Elastizität bzw. die Reißdehung, des getrockneten Polymerfilms können in der Regel nicht durch die Polymermischung allein in die geforderten Bereiche gebracht werden. Daher enthält die wässrige Dispersion oder Lösung zusätzlich Hilfsstoffe, die zusammen mit der As a rule, the viscosity of the dispersion and the elasticity or elongation at break of the dried polymer film can not be brought into the required ranges by the polymer mixture alone. Therefore, the aqueous dispersion or solution additionally contains auxiliaries, which together with the
Polymermischung die Viskosität der Dispersion und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen bzw. erhöhen und in die geforderten Bereiche steuern. Polymer mixture, the viscosity of the dispersion and the elasticity of the dried polymer film influence or increase and control in the required ranges.
Eine vergleichsweise starke Beeinflussung der genannten Parameter kann insbesondere durch den Zusatz von Weichmachern oder basischen Substanzen erzielt werden. Diese Hilfsstoffe machen bevorzugt höchstens 30, insbesondere höchstens 20 Gew.-% des in der Dispersion enthaltenen Feststoffs aus. Der Gehalt dieser Hilfsstoffe kann z. B. 5 bis 30, bevorzugt 10 bis 20 Gew.-% des in der Dispersion enthaltenen Feststoffs betragen. A comparatively strong influence on the mentioned parameters can be achieved in particular by the addition of plasticizers or basic substances. These auxiliaries preferably make up at most 30, in particular at most 20% by weight of the solid contained in the dispersion. The content of these auxiliaries may, for. B. 5 to 30, preferably 10 to 20 wt .-% of the solid contained in the dispersion.
Weichmacher softener
Weichmacher können dazu beitragen, die Viskosität der Dispersion und die Plasticizers can contribute to the viscosity of the dispersion and the
Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen bzw. erhöhen. Influence or increase the elasticity of the dried polymer film.
Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht (Mw) zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl-, Ester- oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Substances suitable as plasticizers generally have a molecular weight (M w ) between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, eg. B. hydroxyl, ester or amino groups. Suitable are citrates, phthalates, sebacates, castor oil. Examples of suitable plasticizers are
Citronensäurealkylester, Propylenglykol, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, Diethylsebacat , Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 300 bis 35.000. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Thethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat. Die Citric acid alkyl esters, propylene glycol, glycerol esters, alkyl phthalates, sebacic acid alkyl esters, sucrose esters, sorbitan esters, diethyl sebacate, dibutyl sebacate and polyethylene glycols 300 to 35,000. Preferred plasticizers are tributyl citrate, ethyl citrate, acetyl triethyl citrate, dibutyl sebacate and diethyl sebacate. The
Einsatzmengen von Weichmachern können im Bereich von 1 und 30, bevorzugt bei 5 bis 25 Gew.-%, bezogen auf die Polymermischung liegen. Bevorzugt sind Use amounts of plasticizers may be in the range of 1 and 30, preferably 5 to 25 wt .-%, based on the polymer mixture. Preferred are
Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht, insbesondere Polyethylenglykol 20.000 oder Polyethylenglykol 35.000, die die Viskosität der Dispersion oder Lösung stark erhöhen können. High molecular weight polyethylene glycols, especially polyethylene glycol 20,000 or polyethylene glycol 35,000, which can greatly increase the viscosity of the dispersion or solution.
Bevorzugt liegen die Einsatzmengen für Polyethylenglykol 20.000 oder Preferably, the amounts used for polyethylene glycol 20,000 or
Polyethylenglykol 35.000 bei 5 bis 25, insbesondere 10 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Polymermischung. Zusätzlich können andere Weichmacher wie z. B. Triethylcitrat in Mengen von 5 bis 15 Gew.-% bezogen auf die Polymermischung mit Polyethylene glycol 35,000 at 5 to 25, in particular 10 to 20 wt .-%, based on the polymer mixture. In addition, other plasticizers such. B. triethyl citrate in amounts of 5 to 15 wt .-% based on the polymer mixture with
Polyethylenglykol 20.000 oder Polyethylenglykol 35.000 kombiniert werden. Polyethylene glycol 20,000 or polyethylene glycol 35,000 are combined.
Basische Substanzen Basic substances
Basische Substanzen können dazu beitragen, die Viskosität der Dispersion und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen bzw. erhöhen. Basic substances can help to increase or increase the viscosity of the dispersion and the elasticity of the dried polymer film.
Um eine wässrige Lösung des magensaftresistenten (Meth)acrylat Copolymeren herzustellen ist in der Regel eine teilweise oder vollständige Neutralisation der Säuregruppen nötig. Das erste oder gegebenenfalls auch ein weiteres In order to prepare an aqueous solution of the enteric (meth) acrylate copolymer, partial or complete neutralization of the acid groups is generally necessary. The first or possibly another
magensaftresistentes (Meth)acrylat Copolymere kann z. B. nach und nach in Wasser eingerührt werden und dabei teilweise oder vollständig neutralisiert werden durch Zugabe einer basischen Substanz wie z. B. NaOH, KOH, Ammoniumhydroxid oder organischer Basen wie z. B. Triethanolamin. Es ist auch möglich, ein Pulver des Copolymeren einzusetzen, dem bereits bei seiner Herstellung zum Zweck der (Teil)neutralisation eine Base z. B. NaOH zugesetzt wurde, so dass das Pulver ein bereits (teil)neutralisiertes Polymer ist. Insbesondere bevorzugt ist Natronlauge bzw. NaOH. enteric-coated (meth) acrylate copolymers can, for. B. are gradually stirred into water and thereby partially or completely neutralized by adding a basic substance such. As NaOH, KOH, ammonium hydroxide or organic bases such. B. triethanolamine. It is also possible to use a powder of the copolymer, which already in its preparation for the purpose of (partial) neutralization of a base z. B. NaOH was added, so that the powder already (partially) neutralized polymer. Particular preference is given to sodium hydroxide solution or NaOH.
Weitere geeignete basische Substanzen sind z. B: Soda, Pottasche, Other suitable basic substances are, for. B: soda, potash,
Nathumbikarbonat, Trinatriumphosphat, Trinatriumcitrat oder Ammoniak oder physiologisch verträgliche Amine, wie Thethanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)- aminomethan, die kationischen, basischen Animosäuren Histidin, Arginin und/oder Lysin, natürliche oder synthetische Oligomere oder Polymere, z. B. aus 3 bis 100, bevorzugt 5 bis 25 Einheiten, von Histidin, Arginin oder Lysin, Poly-Histidine, PoIy- Arginine, Poly-Lysine, kationische bzw. zwitterionische Phopholipide, wie z. B. Nathumbicarbonate, trisodium phosphate, trisodium citrate or ammonia or physiologically acceptable amines such as thethanolamine or tris (hydroxymethyl) aminomethane, the cationic basic amino acids histidine, arginine and / or lysine, natural or synthetic oligomers or polymers, eg. B. from 3 to 100, preferably 5 to 25 units, of histidine, arginine or lysine, poly-histidines, poly-arginines, poly-lysines, cationic or zwitterionic phospholipids, such as. B.
Phosphatidylcholin, Ribonukleoside, Kondensationsprodukte der Hydroxylfunktion am Kohlenstoffatom 1 der Ribose mit der heterocyklischen Aminofunktion der Basen Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin oder Uracil, entsprechend dem Vorkommen in der RNA, oder Desoxyribonukleoside, Kondensationsprodukte der Hydroxylfunktion am Kohlenstoffatom 1 der Desoxyribose mit der heterocyklischen Aminofunktion der Basen Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin oder Uracil, entsprechend dem Vorkommen in der DNA. Phosphatidylcholine, ribonucleosides, condensation products of the hydroxyl function at the carbon atom 1 of the ribose with the heterocyclic amino function of the bases adenine, guanine, cytosine, thymine or uracil, corresponding to the presence in the RNA, or deoxyribonucleosides, condensation products of the hydroxyl function at the carbon atom 1 of the deoxyribose with the heterocyclic amino function the bases adenine, guanine, cytosine, thymine or uracil, according to the occurrence in the DNA.
Bevorzugt ist ein Neutralisationsgrad von 3 bis 12 mol-% der anionischen Gruppen zumindest des (Meth)acrylat Copolymers. Bevorzugt erfolgt die Neutralisation mit Natriumhydroxid in Form von 1 ,5 bis 2 normaler Natronlauge. Die relativ hohe Konzentration der Natronlauge verhindert eine zu hohe Herabsetzung des A degree of neutralization of from 3 to 12 mol% of the anionic groups of at least the (meth) acrylate copolymer is preferred. Preferably, the neutralization with sodium hydroxide in the form of 1, 5 to 2 normal sodium hydroxide solution. The relatively high concentration of caustic soda prevents too high a reduction of the
Feststoffgehalts. Mit der Teilneutralisation geht eine Verdickung der Dispersion bzw. Lösung d.h. eine Erhöhung der Viskosität einher. Solids content. With the partial neutralization is a thickening of the dispersion or solution i. an increase in viscosity associated.
Der mengenmäßige Anteil von basischen Substanzen am Gesamtgehalt an den Hilfsstoffen, die die Viskosität der Dispersion und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen bzw. erhöhen, ist im Vergleich zu Weichmachern eher gering. Der Einfluss der basischen Substanzen insbesondere auf die Viskosität ist jedoch relativ groß, so dass diese vergleichsweise geringen Mengen bereits deutliche Effekte bewirken. Bevorzugt wird eine Kombination aus Weichmachern und basischen Substanzen eingesetzt. Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe, die keine Weichmacher oder Basen sind The quantitative proportion of basic substances in the total content of the excipients which influence or increase the viscosity of the dispersion and the elasticity of the dried polymer film is rather low in comparison to plasticizers. However, the influence of the basic substances, in particular on the viscosity, is relatively high, so that these comparatively small amounts already bring about significant effects. Preferably, a combination of plasticizers and basic substances is used. Other pharmaceutically customary auxiliaries which are not plasticizers or bases
In Mengen, von z. B. höchstens 25, höchstens 10 Gew.-% oder höchstens 5 Gew.-% bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt der Dispersion oder Lösung können gegebenenfalls weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe, die keine Weichmacher oder Basen sind, jedoch auch auf den Gebieten der Nahrungsergänzungsmittel und der Kosmetik Anwendung finden, enthalten sein. Diese weiteren pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffe beeinflussen die Viskosität der Dispersion oder Lösung und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms in Vergleich zu den Weichmachern oder den Basen nur in geringerem Maße oder überhaupt nicht. In quantities of z. B. at most 25, at most 10 wt .-% or at most 5 wt .-% based on the total solids content of the dispersion or solution may optionally further pharmaceutically customary excipients that are no plasticizers or bases, but also in the fields of dietary supplements and cosmetics Find application be included. These other pharmaceutically acceptable auxiliaries have little or no effect on the viscosity of the dispersion or solution and the elasticity of the dried polymer film in comparison with the plasticizers or the bases.
Hier sind z. B. Antioxidantien, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Glanzmittel, Gleitmittel, wie z. B. Talkum, Netzmittel, Pigmente, Stabilisatoren, Süßungsmittel etc. zu nennen. Diese dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen in erster Linie z. B. ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren, gute Langzeitlagerstabilitäten, ein gefälliges Aussehen oder die Identifizierbarkeit gewährleisten. Here are z. As antioxidants, dyes, flavors, brighteners, lubricants such. Talc, wetting agents, pigments, stabilizers, sweeteners, etc. These serve primarily as a processing aid and should primarily z. B. ensure a safe and reproducible manufacturing process, good long-term storage stabilities, a pleasing appearance or the identifiability.
Besonderer Erwähnung bedürfen insbesondere Pigmente. Pigmente müssen um deckend zu sein z. B. in relativ hohen Konzentrationen zugesetzt werden, z. B. in Mengen von 10 bis 25 Gew.-% bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt der Special mention must be made in particular of pigments. Pigments have to be opaque z. B. be added in relatively high concentrations, for. B. in amounts of 10 to 25 wt .-% based on the total solids content of
Dispersion oder Lösung. In diesem hohen Mengen und abhängig vom verwendeten Pigment ist in der Regel ein zumindest leichter, messbarer Einfluss auf die Viskosität der Dispersion oder der Elastizität des getrockneten Polymerfilms zu beobachten. Beim Zusatz hoher Mengen an Pigmenten wird die Viskosität eventuell zunehmen, während die Elastizität des getrockneten Polymerfilms in der Regel abnehmen dürfte. Dies kann jedoch durch eine leichte Verschiebung der Art und der Dispersion or solution. In this high quantities and depending on the pigment used, it is generally possible to observe at least a slight, measurable influence on the viscosity of the dispersion or the elasticity of the dried polymer film. When adding high levels of pigments, the viscosity may increase, while the elasticity of the dried polymer film tends to decrease. However, this can be caused by a slight shift in the type and the
Mengenverhältnisse der anderen Komponenten, die ihrerseits einen größeren Proportions of the other components, which in turn a larger
Einfluss auf die Viskosität der Dispersion oder der Elastizität des getrockneten Polymerfilms haben, die Polymermischung, sowie gegebenenfalls Weichmacher oder Basen, ausgeglichen werden. Influence on the viscosity of the dispersion or the elasticity of the dried polymer film, the polymer mixture, and optionally plasticizers or bases, are compensated.
Weitere Hilfsstoffe, die keine Weichmacher oder Basen sind und die auch keine Pigmente sind, sind, falls überhaupt vorhanden, in der Regel in weit aus geringeren Konzentrationen enthalten, z. B. weniger als 10, weniger als 5 oder weniger als 2 Gew.-% bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt der Dispersion oder Lösung. Diese weiteren Hilfsstoffe beeinflussen schon deshalb die Viskosität der Dispersion oder der Elastizität des getrockneten Polymerfilms in vernachlässigbarer Weise oder nur in sehr geringer Weise. Other excipients that are not plasticizers or bases, and that are not pigments, are generally far smaller, if any Contain concentrations, eg. B. less than 10, less than 5 or less than 2 wt .-% based on the total solids content of the dispersion or solution. For this reason, these further auxiliaries influence the viscosity of the dispersion or the elasticity of the dried polymer film negligibly or only to a very small extent.
Bevorzugt sind als Hilfsstoffe nur Weichmacher und/oder Basen sowie optional Pigmente enthalten. As adjuvants, only plasticizers and / or bases and optionally pigments are preferably included.
Tauchverfahren immersion method
Dem Fachmann sind die Tauchverfahren bzw. Tauchbeschichtungsverfahren zur Herstellung von Kaselhälften und zur magensaftresistenten Beschichtung von Kapselhälften bekannt (s. dazu z. B.: Fahrig W. und Hofer U. (1983): Die Kapsel, Grundlagen, Technologie und Biopharmazie einer modernen Arzneiform, The person skilled in the art knows the dipping processes or dip coating processes for the production of chasuble halves and enteric coating of capsule halves (see, for example: Fahrig W. and Hofer U. (1983): The Capsule, Fundamentals, Technology and Biopharmacy of a Modern Drug Form .
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart). Scientific Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart).
Kapselhälften werden durch das Eintauchen von Stiften in viskose Lösungen, z.B. Gelatinelösungen, hergestellt. Die Stifte werden anschließend aus der viskosen Lösung herausgenommen. Die viskose Lösung trocknet auf den Stiften. Die Capsule halves are made by dipping sticks in viscous solutions, e.g. Gelatin solutions, prepared. The pins are then removed from the viscous solution. The viscous solution dries on the pins. The
Kapselhälften werden mittels eines Schneidwerkzeugs auf den Stiften gerade abgeschnitten und anschließend von den Stiften entfernt. Da zusammengehörige Ober- und Unterteile von Kapseln unterschiedliche Größen und Geometrien aufweisen, werden sie separat hergestellt. Capsule halves are cut straight on the pins by means of a cutting tool and then removed from the pins. Since associated upper and lower parts of capsules have different sizes and geometries, they are manufactured separately.
Das Verfahren zur magensaftresistenten Beschichtung von Kapselhälften kann in das Tauchverfahren zur Herstellung von Kapselhälften integriert werden, indem die auf den Tauchstiften getrockneten Kapselhälften in einem zusätzlich Arbeitschritt in das erfindungsgemäße Beschichtungsmittel getaucht werden. In analoger Weise werden die magensaftresistenten beschichteten Kapselhälften mittels eines The process for the enteric coating of capsule halves can be integrated into the dipping process for producing capsule halves by immersing the capsule halves dried on the dip sticks in an additional working step in the coating composition according to the invention. In an analogous manner, the enteric coated capsule halves by means of a
Schneidwerkzeugs auf den Stiften gerade abgeschnitten und anschließend von den Stiften entfernt. Verfahren Cutting tool on the pins straight cut and then removed from the pins. method
Die Erfindung betrifft weiterhin ein The invention further relates to a
Verfahren zur Herstellung von magensaftresistenten beschichteten Kapselhälften im Tauchverfahren mittels der Schritte: Process for the preparation of enteric-coated capsule halves in the dipping process by means of the steps:
• Eintauchen von unbeschichteten Kapselhälften auf Tauchstiften in ein • Immersion of uncoated capsule halves on dipping pins into one
Beschichtungsmittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, Coating composition according to one or more of claims 1 to 10,
• Entnahme der Stifte mit den magensaftresistent beschichteten Kapsel hälften,• removing the pens with the enteric-coated capsule halves,
• Trocknen des Beschichtungsmittels, Drying the coating agent,
• Abschneiden der beschichteten Kapselhälften auf den Stiften mittels eines  • Cut off the coated capsule halves on the pins using a
Schneidwerkzeugs und  Cutting tool and
• Entnahme der magensaftresistenten beschichteten Kapselhälften von den Stiften.  • Removal of the enteric coated capsule halves from the pins.
Verwendung use
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines erfindungsgemäßen The invention relates to the use of an inventive
Beschichtungsmittels zur magensaftresistenten Beschichtung von Kapselhälften im Tauchverfahren. Die magensaftresistent beschichteten Kapselhälften können zur Herstellung von mit Wirkstoffen oder Nahrungsergänzungsmitteln befüllten Kapseln für orale Anwendungen auf den Gebieten der Pharmazie, der Coating agent for the enteric coating of capsule halves in the dipping process. The enteric coated capsule halves may be used for the preparation of active ingredient or dietary supplement capsules for oral use in the pharmaceutical, pharmaceutical, and pharmaceutical fields
Nahrungsergänzungsmittel oder der Kosmetik verwendet werden. Dietary supplements or cosmetics are used.
Beispiele Examples
Erstes (Meth)acrylat Copolymer:  First (meth) acrylate copolymer:
EUDRAGIT® L100-55 ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure.  EUDRAGIT® L100-55 is a copolymer of 50% by weight of ethyl acrylate and 50% by weight of methacrylic acid.
Weitere (Meth)acrylat Copolymere Further (meth) acrylate copolymers
EUDRAGIT® FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® FS 30 D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® FS.  EUDRAGIT® FS is a copolymer of 25% by weight, methyl methacrylate, 65% by weight of methyl acrylate and 10% by weight of methacrylic acid. EUDRAGIT® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight EUDRAGIT® FS.
EUDRAGIT® NE ist ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.- % Methyl methacylat.  EUDRAGIT® NE is a copolymer of 30% by weight of ethyl acrylate and 70% by weight of methyl methacrylate.
Hilfsstoffe die die Viskosität der Dispersion und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen: Adjuvants that influence the viscosity of the dispersion and the elasticity of the dried polymer film:
Polyethylenglykol 35.000 (PEG 35000) und Thethylcitrat (TEC), sowie NaOH (zur Teilneutralisation von EUDRAGIT® L100-55 / EUDRAGIT® L 30 D55). Polyethylene glycol 35,000 (PEG 35000) and Thethylcitrat (TEC), and NaOH (for partial neutralization of EUDRAGIT® L100-55 / EUDRAGIT ® L 30 D55).
Formulierungen: formulations:
Als Basis für alle Beispiele und als Vergleichsbeispiele diente eine teilneutralisierte The basis for all examples and comparative examples was a partially neutralized one
Redispergierung von EUDRAGIT® L 100 - 55. Dies hat den Zweck eine etwas höhere Feststoffkonzentration als mit handelsüblichem EUDRAGIT®L 30 D - 55 zu erreichen. Redispersion of EUDRAGIT® L 100 - 55. The purpose of this is to achieve a slightly higher solids concentration than with commercially available EUDRAGIT®L 30 D-55.
Dazu wurden 300 g EUDRAGIT® L 100 - 55 mittels Propellerrührer in 650 g entmineralisiertem Wasser durch langsame Zugabe eingearbeitet. Nach 30 Minuten Rühren wurden langsam 50 g 2 N NaOH Lösung zugegeben um eine Dispersion mit einem Feststoffgehalt von 30,4 % zu erzeugen. Der Teilneutralisationsgrad entspricht etwa 6 mol-% der im Copolymer enthaltenen anionischen Gruppen. For this purpose, 300 g of EUDRAGIT® L 100-55 were incorporated by means of a propeller stirrer into 650 g of demineralized water by slow addition. After stirring for 30 minutes, 50 g of 2N NaOH solution was slowly added to produce a dispersion having a solids content of 30.4%. The degree of partial neutralization corresponds to about 6 mol% of the anionic groups contained in the copolymer.
Mit dieser Basisformulierung wurden folgende Endmischungen hergestellt. The following final mixtures were prepared with this base formulation.
Handelsübliche Hartgelatinekapselhüllen wurden damit durch Tauchen mit Commercially available hard gelatin capsule shells were so by dipping with
anschließendem Trocknen überzogen. Die Ergebnisse der Beispiele 1 bis 3 und Vergleichsbeispiele V4 bis V7 sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. then dried. The results of Examples 1 to 3 and Comparative Examples V4 to V7 are summarized in the following table.
Tabelle  table
% von Polymer = Gew.-%, bezogen auf das bzw. die Polymere  % of polymer = wt .-%, based on the or the polymers
+++ =ideal, ++= gut, += noch akzeptabel,  +++ = ideal, ++ = good, + = still acceptable,
- = zu dick und ungleichmäßig,— = sehr brüchig  - = too thick and uneven, - = very brittle

Claims

Patentansprüche claims
1. Beschichtungsmittel zum magensaftresistenten Beschichten von 1. Coating composition for enteric coating of
Kapselhälften aus wasserlöslichem oder in Wasser quellbaren  Capsule halves of water-soluble or water-swellable
Polymermaterial im Tauchverfahren, in Form einer wässrigen Dispersion oder Lösung, enthaltend eine Polymermischung aus mindestens einem ersten (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent ist, und mindestens einem weiteren (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent oder wasserunlöslich ist, sowie Hilfsstoffe, die die Viskosität der Dispersion und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen, dadurch  Polymer material in the dipping method, in the form of an aqueous dispersion or solution, comprising a polymer mixture of at least one first (meth) acrylate copolymer which is gastroresistant, and at least one further (meth) acrylate copolymer, which is enteric or water-insoluble, and adjuvants containing the Viscosity of the dispersion and the elasticity of the dried polymer film influence, thereby
gekennzeichnet, dass der Feststoffgehalt der Dispersion oder Lösung mehr als 25 Gew.-% und die Viskosität 150 bis 1500 mPa s beträgt, wobei ein aus der Dispersion oder Lösung erzeugter, getrockneter Film eine Reißdehnung von mindestens 200 % aufweist und sich eine aus zwei mit der Dispersion oder Lösung im Tauchverfahren beschichteten Kapselhälften  in that the solids content of the dispersion or solution is more than 25% by weight and the viscosity 150 to 1500 mPa s, wherein a dried film produced from the dispersion or solution has an elongation at break of at least 200% and one of two with the dispersion or solution in the dipping process coated capsule halves
zusammengesetzte Kapsel in 0,1 N HCl bei pH 1 ,2 nach zwei Stunden nicht auflöst, sich aber anschließend in Puffer bei pH 6,8 in weniger als 30 Minuten vollständig auflöst.  composite capsule in 0.1 N HCl at pH 1.2 after two hours does not dissolve, but then completely dissolved in buffer at pH 6.8 in less than 30 minutes.
2. Beschichtungsmittel nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Kapselhälften aus Gelatine oder aus Hydroxypropylmethylcellulose bestehen. 2. Coating composition according to claim 1, characterized in that the capsule halves consist of gelatin or of hydroxypropylmethylcellulose.
3. Beschichtungsmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das erste, magensaftresistente (Meth)acrylat Copolymer ein Polymerisat aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat ist. 3. Coating composition according to claim 1 or 2, characterized in that the first, enteric (meth) acrylate copolymer is a polymer of 40 to 60, wt .-% methacrylic acid and 60 to 40 wt .-% of methyl methacrylate or 60 to 40 wt. % Ethyl acrylate.
4. Beschichtungsmittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, 4. Coating composition according to one or more of claims 1 to 3,
dadurch gekennzeichnet, dass das weitere (Meth)acrylat Copolymer ein magensaftresistentes Polymer ist, welches ein Polymerisat aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Methacrylsäure Gew.-% ist. characterized in that the further (meth) acrylate copolymer is an enteric polymer which is a polymer of 10 to 30% by weight, methyl methacrylate, 50 to 70% by weight of methyl acrylate and 5 to 15% of methacrylic acid.
5. Beschichtungsmittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das weitere (Meth)acrylat Copolymer ein wasserunlösliches Polymer ist, welches ein Polymerisat aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat, 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und weniger als 5 % Methacrylsäure ist. 5. Coating composition according to one or more of claims 1 to 4, characterized in that the further (meth) acrylate copolymer is a water-insoluble polymer which is a polymer of 20 to 40 wt .-% ethyl acrylate, 60 to 80 wt .-% methyl methacrylate and less than 5% methacrylic acid.
6. Beschichtungsmittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, 6. Coating composition according to one or more of claims 1 to 5,
dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe, die die Viskosität der Dispersion und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen Weichmacher oder basische Substanzen oder deren Mischungen sind.  characterized in that the adjuvants which influence the viscosity of the dispersion and the elasticity of the dried polymer film are plasticizers or basic substances or mixtures thereof.
7. Beschichtungsmittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Weichmacher ein Polyethylenglykol ist. 7. Coating composition according to claim 6, characterized in that the plasticizer is a polyethylene glycol.
8. Beschichtungsmittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die basische Substanz Natriumhydroxid beziehungsweise Natronlauge ist. 8. Coating composition according to claim 6, characterized in that the basic substance is sodium hydroxide or sodium hydroxide solution.
9. Beschichtungsmittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, 9. Coating composition according to one or more of claims 1 to 8,
dadurch gekennzeichnet, dass das erste (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent ist, und das weitere (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent oder wasserunlöslich ist, in einem Verhältnis von 2 zu1 bis 1 zu 2 vorliegen.  characterized in that the first (meth) acrylate copolymer, which is enteric, and the further (meth) acrylate copolymer, which is enteric or water-insoluble, present in a ratio of 2: 1 to 1: 2.
10. Beschichtungsmittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, 10. Coating composition according to one or more of claims 1 to 9,
dadurch gekennzeichnet, dass das erste (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent ist, und das weitere (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent oder wasserunlöslich ist, mindestens 45 Gew.-% des in der Dispersion enthaltenen Feststoffs ausmachen. characterized in that the first (meth) acrylate copolymer which is enteric-coated, and the further (meth) acrylate copolymer which is enteric or water-insoluble, constitute at least 45% by weight of the solid contained in the dispersion.
11.Verwendung eines Beschichtungsmittels nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 zur magensaftresistenten Beschichtung von Kapselhälften im Tauchverfahren. 11.Use of a coating composition according to one or more of claims 1 to 10 for the enteric coating of capsule halves in the dipping process.
12. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass die 12. Use according to claim 11, characterized in that the
Beschichtung eine Schichtdicke im Bereich von 20 bis 100 μm aufweist.  Coating has a layer thickness in the range of 20 to 100 microns.
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