DE102009028076A1 - Coating composition for dip coating of capsule halves - Google Patents
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Abstract
Beschichtungsmittel zum magensaftresistenten Beschichten von Kapselhälften aus wasserlöslichem oder in Wasser quellbarem Polymermaterial im Tauchverfahren, in Form einer wässrigen Dispersion oder Lösung, enthaltend eine Polymermischung aus mindestens einem ersten (Meth)acrylat-Copolymer, welches magensaftresistent ist, und mindestens einem weiteren (Meth)acrylat-Copolymer, welches magensaftresistent oder wasserunlöslich ist, sowie Hilfsstoffen, die die Viskosität der Dispersion und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen, dadurch gekennzeichnet, dass der Feststoffgehalt der Dispersion oder Lösung mehr als 25 Gew.-% und die Viskosität 150 bis 1500 mPa·s beträgt, wobei ein aus der Dispersion oder Lösung erzeugter, getrockneter Film eine Reißdehnung von mindestens 200% aufweist und sich eine aus zwei mit der Dispersion oder Lösung im Tauchverfahren beschichteten Kapselhälften zusammengesetzte Kapsel in 0,1 NHCl bei pH 1,2 nach zwei Stunden nicht auflöst, sich aber anschließend in Puffer bei pH 6,8 in weniger als 30 Minuten vollständig auflöst.Coating agent for enteric coating of capsule halves made of water-soluble or water-swellable polymer material in the immersion process, in the form of an aqueous dispersion or solution, containing a polymer mixture of at least one first (meth) acrylate copolymer, which is enteric, and at least one further (meth) acrylate -Copolymer which is gastric juice-resistant or insoluble in water, as well as auxiliaries which influence the viscosity of the dispersion and the elasticity of the dried polymer film, characterized in that the solids content of the dispersion or solution is more than 25% by weight and the viscosity 150 to 1500 mPa s, with a dried film produced from the dispersion or solution having an elongation at break of at least 200% and a capsule composed of two capsule halves coated with the dispersion or solution in an immersion process in 0.1 NHCl at pH 1.2 after two hours does not dissolve, but attaches itself to Letting it completely dissolve in buffer at pH 6.8 in less than 30 minutes.
Description
Gebiet der ErfindungField of the invention
Die Erfindung betrifft anspruchsgemäß ein Beschichtungsmittel zum magensaftresistenten Beschichten von Kapselhälften aus wasserlöslichem oder in Wasser quellbarem Polymermaterial im Tauchverfahren.The The invention relates, as claimed, to a coating composition for enteric coating of capsule halves of water-soluble or water-swellable polymer material in the dipping process.
Stand der TechnikState of the art
Im einleitenden Teil wird berichtet, dass magensaftresistent beschichtete HPMC-Kapseln seit langem in der diätetischen Nahrungsergänzungsmittel-Industrie als vegetarische Alternative zur Gelatine benutzt werden. Es wird auch erwähnt, dass die magensaftresistente Beschichtung von Hart-Gelatine-Kapseln aus organischen Lösungen zwar möglich, jedoch schwierig auszuführen ist und zur Versprödung der Kapsel, was eine schlechte Haftung der Beschichtung zur Folge haben kann. Dies kann durch das Aufbringen einer Zwischenschicht überwunden werden, was jedoch langwierig und kompliziert ist. Zudem gibt man Beschichtungsverfahren aus wässrigen Zubereitungen den Vorzug gegenüber Beschichtungsverfahren aus organischen Lösungen aufgrund der toxikologischen und sicherheitsrelevanten Aspekte. Das Beschichten von Gelatine-Kapseln aus wässrigen Zubereitungen ist jedoch sehr anspruchsvoll und bedingt lange Verarbeitungszeiten aufgrund der Wasserlöslichkeit der Gelatine, was insgesamt zu hohen Kosten führt.in the Introductory part is reported to be enteric coated HPMC capsules have long been in the dietary supplements industry be used as a vegetarian alternative to gelatin. It will also mentioned that the enteric coating of hard gelatin capsules from organic solutions though possible, but difficult to carry out and to embrittle the capsule, causing poor adhesion the coating can result. This can be done by applying an intermediate layer are overcome, but tedious and complicated. In addition, there are coating methods of aqueous Preparations over the coating method from organic solutions due to the toxicological and safety-relevant aspects. Coating of gelatin capsules from aqueous preparations, however, is very demanding and requires long processing times due to water solubility Gelatin, which leads to high overall costs.
Es wird weiterhin berichtet, dass sich im Gegensatz zu Gelatine-Kapseln HPMC-Kapseln relativ leicht aus wässrigen Zubereitungen heraus magensaftresistent beschichten lassen. Hier ist es allerdings erforderlich, zusätzlich eine Versiegelung zwischen den Kapselhälften, z. B. durch eine manuell aufzubringende Gelatine-Lösung, aufzubringen, um eine Undichtigkeit der Kapsel und einen unkontrollierten Austritt des Inhalts schon im Magen zu vermeiden. Eine andere Technik ist es, zwischen die Kapselhälften Wasser-Ethanol-Gemische aufzubringen und die Teile bei 40–60°C miteinander zu verschweißen.It is still reported to be unlike gelatin capsules HPMC capsules relatively easily from aqueous preparations be coated enteric-resistant. Here it is required, in addition a seal between the Capsule halves, z. B. by a manually applied Gelatin solution, apply to a leakage of the Capsule and an uncontrolled escape of the contents already in the To avoid stomach. Another technique is between the capsule halves Apply water-ethanol mixtures and the parts at 40-60 ° C. to weld together.
Unter Verwendung von wässrigen Zubereitungen (EUDRAGIT® FS 30 D, EUDRAGIT® L 30 D-55, Aquoat® AS-HF oder Sureteric®) auf Basis von (Meth)acrylat-Copolymeren oder Polyvinylacetatphthalat, Weichmachern wie Triethylcitrat und weiteren Hilfsstoffen wie z. B. Talkum, lassen sich HPMC-Kapseln magensaftresistent befilmen. Ein separater Versiegelungsschritt ist bei dieser Beschichtungstechnik verzichtbar. Insbesondere werden HPMC-Kapseln, die mit (Meth)acrylat-Copolymeren beschichtet wurden, in der Summe ihrer Eigenschaften als besonders vorteilhaft dargestellt.Using aqueous preparations (EUDRAGIT ® FS 30 D, EUDRAGIT ® L 30 D-55, Aquoat ® AS-HF or Sureteric ® ) based on (meth) acrylate copolymers or polyvinyl acetate, plasticizers such as triethyl citrate and other excipients such. As talc, HPMC capsules can be enteric-coated. A separate sealing step is dispensable in this coating technique. In particular, HPMC capsules coated with (meth) acrylate copolymers are shown to be particularly advantageous in the sum of their properties.
Es wird weiterhin erwähnt, dass das Tauchverfahren zum magensaftresistenten Beschichten von Kapseln sehr zeitaufwendig ist und eine Vielzahl praktischer Probleme mit sich bringen kann. Insbesondere bestehen die Probleme in einer ungleichmäßigen Beschichtung und unbefriedigenden magensaftresistenten Eigenschaften.It is further mentioned that the dipping process for enteric-coated Coating of capsules is very time consuming and a variety practical problems. In particular, exist the problems in a non-uniform coating and unsatisfactory enteric properties.
Aufgabe und LösungTask and solution
Mit Wirkstoffen oder Nahrungsmittelbestandteilen gefüllte Kapseln, insbesondere aus Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose, werden seit langem auf den Gebieten der Pharmazie, der Nahrungsergänzungsmittel und der Kosmetik verwendet. Unter Wirkstoffen sind insbesondere pharmazeutische Wirkstoffe, Nahrungsergänzungsmittel oder Wirkstoffe mit angenommener kosmetischer Wirkung, sogenannte Cosmeceuticals, zu verstehen. Magensaftresistente Beschichtungen, die verhindern sollen, das der Kapselinhalt bereits im Magen freigesetzt wird, sind ebenfalls seit langem bekannt. Magensaftresistente Beschichtungen werden gelegentlich im Fachjargon auch als enterische Beschichtungen bezeichnet. Während Kapselhälften z. B. aus Gelatine mit hoher Präzision im Tauchverfahren hergestellt werden, werden die magensaftresistenten Beschichtungen für solche Kapseln fast ausschließlich im Sprühverfahren erzeugt. Versuche, magensaftresistenten Beschichtungen im Tauchverfahren aufzubringen, verliefen bisher unbefriedigend.With Active ingredients or food ingredients filled capsules, in particular from gelatin or hydroxypropylmethylcellulose for a long time in the field of pharmacy, dietary supplements and the cosmetics used. Among active ingredients are in particular pharmaceutical agents, dietary supplements or Active ingredients with assumed cosmetic effect, so-called cosmeceuticals, to understand. Enteric-coated coatings that prevent the capsule contents are already released in the stomach, have also been known for a long time. Be resistant to gastric juice coatings sometimes referred to in the jargon as enteric coatings. While capsule halves z. B. of gelatin with high Precision can be made in the dipping process the enteric coatings for such capsules produced almost exclusively by spraying. Experiments, gastric juice-resistant coatings in the dipping process to raise, so far unsatisfactory.
Es wurde als eine Aufgabe gesehen, ein Beschichtungsmittel zur magensaftresistenten (enterischen) Beschichtungen von Kapselhälften bereitzustellen, das sich im Tauchverfahren aufbringen lässt. Das Beschichtungsmittel soll weiterhin keine organischen Lösungsmittel enthalten. Das Beschichtungsmittel soll die Dichtigkeit der geschlossenen Kapseln im Magensaft gewährleisten, ohne dass die Kapsel dazu mit einer zusätzlichen Versiegelung versehen werden muss. Das Beschichtungsmittel soll eine ausreichende Fließfähigkeit aufweisen, um im Tauchverfahren appliziert werden zu können, gleichzeitig aber kurze Trockenzeiten ermöglichen. Die getrocknete Beschichtung soll ausreichend elastisch sein und eine gleichmäßige Schichtdicke ausweisen. Im Milieu des Darms soll eine rasche Auflösung der Kapsel stattfinden.It has been considered an object to provide a coating agent for enteric coatings of capsule halves, which can be applied in the dipping process. The coating agent should continue to contain no organic solvents. The coating agent is to ensure the tightness of the closed capsules in the gastric juice, without the capsule to one with additional sealing must be provided. The coating agent should have sufficient flowability to be applied in the dipping process, but at the same time allow short drying times. The dried coating should be sufficiently elastic and have a uniform layer thickness. In the environment of the intestine, a rapid dissolution of the capsule should take place.
Die
Aufgabe wird gelöst durch ein
Beschichtungsmittel
zum magensaftresistenten Beschichten von Kapselhälften
aus wasserlöslichem oder in Wasser quellbaren Polymermaterial
im Tauchverfahren, in Form einer wässrigen Dispersion oder
Lösung, enthaltend eine Polymermischung aus mindestens
einem ersten (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent
ist, und mindestens einem weiteren (Meth)acrylat Copolymer, welches
magensaftresistent oder wasserunlöslich ist, sowie Hilfsstoffe,
die die Viskosität der Dispersion und die Elastizität
des getrockneten Polymerfilms beeinflussen, dadurch gekennzeichnet,
dass der Feststoffgehalt der Dispersion oder Lösung mehr
als 25 Gew.-% und die Viskosität 150 bis 1500 mPa·s
beträgt, wobei ein aus der Dispersion oder Lösung
erzeugter, getrockneter Film eine Reißdehnung von mindestens
200% aufweist und sich eine aus zwei mit der Dispersion oder Lösung
im Tauchverfahren beschichteten Kapselhälften zusammengesetzte
Kapsel in 0,1 N HCl bei pH 1,2 nach zwei Stunden nicht auflöst,
sich aber anschließend in Puffer bei pH 6,8 in weniger
als 30 Minuten vollständig auflöst.The task is solved by a
Coating composition for the enteric coating of capsule halves of water-soluble or water-swellable polymer material in the dipping process, in the form of an aqueous dispersion or solution containing a polymer mixture of at least one first (meth) acrylate copolymer which is enteric-coated, and at least one further (meth) acrylate copolymer which is enteric or water-insoluble, as well as adjuvants which influence the viscosity of the dispersion and the elasticity of the dried polymer film, characterized in that the solids content of the dispersion or solution is more than 25% by weight and the viscosity 150 to 1500 mPa · s in which a dried film produced from the dispersion or solution has an elongation at break of at least 200% and a capsule composed of two capsule halves coated with the dispersion or solution in the dipping process does not dissolve in 0.1 N HCl at pH 1.2 after two hours dissolves, but then completely dissolved in buffer at pH 6.8 in less than 30 minutes.
Ausführung der ErfindungEmbodiment of the invention
Die Erfindung betrifft anspruchsgemäß ein Beschichtungsmittel zum magensaftresistenten Beschichten von Kapselhälften aus wasserlöslichem oder in Wasser quellbaren Polymermaterial im Tauchverfahren.The The invention relates, as claimed, to a coating composition for enteric coating of capsule halves of water-soluble or water-swellable polymer material in the dipping process.
Kapselhälften und KapselnCapsule halves and capsules
Kapselhälften können Ober- oder Unterteile einer Kapsel sein. Ober- und Unterteil passen so zueinander, dass sie schlüssig ineinander gesteckt werden können und eine geschlossene Kapsel bilden. Eine Kapsel besteht somit aus einer Ober- und einer Unterhälfte, die bestimmungsgemäß als Behältnis mit einem Wirkstoff befüllt werden kann und anschließend durch Ineinanderstecken mit dem Oberteil fest verschlossen wird. Gefüllte Kapseln sind insbesondere zur oralen Applikation vorgesehen. Kapseln z. B. aus Gelatine ohne magensaftresistente Beschichtung lösen sich bereits im Magen auf.capsule halves may be upper or lower parts of a capsule. Upper and Lower part fit together so that they fit together can be plugged and form a closed capsule. A capsule thus consists of an upper and a lower half, the intended use as a container with an active ingredient can be filled and then is tightly closed by nesting with the upper part. filled Capsules are especially intended for oral administration. capsules z. B. gelatin without enteric coating dissolve already in the stomach.
Kapselhälften, Ober- oder Unterteile, bestehen insbesondere aus einem wasserlöslichen oder in Wasser quellbaren Polymermaterial. Bevorzugt bestehen beide Kapselhälften aus Gelatine oder aus Hydroxypropylmethylcellulose. Bevorzugt ist Gelatine. Weniger gebräuchlich, jedoch auch als mögliches Material für Kapselhälften zu nennen, sind Polymere wie z. B. Stärke, Pektin oder Agar.Capsule halves, Upper or lower parts, in particular consist of a water-soluble or water swellable polymeric material. Preferably, both exist Capsule halves of gelatin or of hydroxypropylmethylcellulose. Preference is gelatin. Less common, but also as possible material for capsule halves to name, polymers such. As starch, pectin or Agar.
In der Regel besteht eine Kapsel aus einem einheitlichen, insbesondere aus dem gleichen oder identischem Material. Somit bestehen bevorzugt beide Kapselhälften, Ober- und Unterhälfte, z. B. einheitlich aus Gelatine, insbesondere aus derselben bzw. identischer Gelatine.In As a rule, a capsule consists of a single, in particular from the same or identical material. Thus, there are preferred both capsule halves, upper and lower half, z. B. uniform gelatin, in particular from the same or identical Gelatin.
Kapseln bzw. Kapselhälften aus wasserlöslichem oder in Wasser quellbaren Polymermaterial sind zur Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen oder von Nahrungsergänzungsmitteln weit gebräuchlich. Zu nennen sind insbesondere die Gebiete der Pharmazie und der Nahrungsergänzungsmittel (Nutraceuticals), wobei das Gebiet der Kosmetik, insofern Nahrungsergänzungsmittel oder potentielle Wirkstoffe (Cosmeceuticals) betroffen sind, eingeschlossen werden kann.capsules or capsule halves of water-soluble or in Water swellable polymeric material are for administration by pharmaceutical Active ingredients or dietary supplements. Particularly noteworthy are the areas of pharmacy and dietary supplements (Nutraceuticals), the field of cosmetics, as far as dietary supplements or potential agents (cosmeceuticals) are involved can be.
Die Kapselhälften sind magensaftresistent beschichtet. „Magensaftresistent beschichtet” bedeutet, dass die Kapselhälften auf ihrer Außenseite magensaftresistent beschichtet wurden. Eine geschlossene Kapsel ist daher von außen gegenüber einer Auflösung im Magensaft, pH 1 bis etwa 5, geschützt. Die magensaftresistente Beschichtung löst sich im Bereich des Darmsaftes, oberhalb von pH 5, schnell auf, so dass sich das darunterliegende Kapselmaterial ebenfalls auflöst und den Inhalt freigibt.The Capsule halves are enteric-coated. "Enteric coated "means that the capsule halves on the outside were enteric-coated. A closed capsule is therefore opposite from the outside a dissolution in gastric juice, pH 1 to about 5, protected. The enteric coating dissolves in the area of intestinal juice, above pH 5, quickly on, so that the underlying Capsule material also dissolves and releases the contents.
Eine aus zwei mit der Dispersion oder Lösung im Tauchverfahren magensaftresistent beschichteten Kapselhälften zusammengesetzte Kapsel löst sich in 0,1 N HCl (künstlicher Magensaft nach USP ohne Enzymzusatz) bei pH 1,2 nach zwei Stunden nicht auf, löst sich anschließend in Puffer bei pH 6,8 nach USP, entweder nach Umpuffern des pH 1,2 Mediums auf pH 6,8 oder durch Übertragung der Kapsel in den pH 6,8 Puffer, vollständig auf. Eine geeignete Prüfmethodik ist dem Fachmann geläufig und kann z. B. der USP 32 entnommen werden. Die Kapseln werden mit Sinkern unter der Flüssigkeitsoberfläche gehalten.A two with the dispersion or solution by dipping enteric-coated capsule halves composite Capsule dissolves in 0.1 N HCl (artificial gastric juice after USP without enzyme addition) at pH 1.2 after two hours does not open, subsequently dissolves in buffer at pH 6.8 USP, either after buffering the pH 1.2 medium to pH 6.8 or by transferring the capsule into the pH 6.8 buffer, completely on. A suitable test methodology is familiar to the person skilled in the art and can z. B. the USP 32 are removed. The capsules are with Sinkers kept under the liquid surface.
Abmessung von KapselnDimension of capsules
Im Sinne der Erfindung kann eine geschlossene Kapsel eine Gesamtlänge im Bereich von etwa 5 bis 50 mm aufweisen. Der Durchmesser des Oberteils kann im Bereich von etwa 4 bis 12 mm liegen. Der Durchmesser des Unterteils kann im Bereich von etwa 2 bis 10 mm liegen. Die Länge des Oberteils kann im Bereich von etwa 4 bis 20 mm liegen die des Unterteils im Bereich von 8 bis 30 mm. Das Füllvolumen kann zwischen liegt bei etwa 0,1 und 2 ml liegen.in the According to the invention, a closed capsule can have a total length in the range of about 5 to 50 mm. The diameter of the shell may be in the range of about 4 to 12 mm. The diameter of the Bottom parts can be in the range of about 2 to 10 mm. The length of the upper part may be in the range of about 4 to 20 mm of the Bottom parts in the range of 8 to 30 mm. The filling volume may be between about 0.1 and 2 ml.
Kapseln
können z. B. in normierte Größen von
000 bis 5 eingeteilt werden (s. dazu z. B.:
Eine geschlossene Kapsel der Größe 000 hat beispielsweise eine Gesamtlänge von etwa 28 mm bei einem Durchmesser des Oberteils von etwa 9,9 mm und einem Durchmesser des Unterteils von etwa 9,5 mm. Die Länge des Oberteils beträgt etwa 14 mm, die des Unterteils 22 mm. Das Füllvolumen liegt bei etwa 1,4 ml.A closed capsule size 000, for example a total length of about 28 mm with a diameter of Upper part of about 9.9 mm and a diameter of the lower part of about 9.5 mm. The length of the top is about 14 mm, the lower part 22 mm. The filling volume is at about 1.4 ml.
Eine geschlossene Kapsel der Größe 5 hat beispielsweise eine Gesamtlänge von etwa 10 mm bei einem Durchmesser des Oberteils von etwa 4,8 mm und einem Durchmesser des Unterteils von etwa 4,6 mm. Die Länge des Oberteils beträgt etwa 5,6 mm, die des Unterteils 9,4 mm. Das Füllvolumen liegt bei etwa 0,13 ml.A closed capsule size 5, for example a total length of about 10 mm with a diameter of Upper part of about 4.8 mm and a diameter of the lower part of about 4.6 mm. The length of the top is about 5.6 mm, the bottom of 9.4 mm. The filling volume is at about 0.13 ml.
Schichtdickenlayer thicknesses
Das erfindungsgemäße Beschichtungsmittel wird bevorzugt so eingestellt, dass sich im getrockneten Zustand Überzugsfilme mit Schichtdicken im Bereich von 20 bis 100, insbesondere 40 bis 80 μm ergeben. Dabei können die Kapselhälften bereits so hergestellt werden, dass die Wandstärken auf der Außenseite jeweils um die zu erwartende Schichtdicke des magensaftresistenten Überzugs vermindert werden, so dass sich nach der Tauchbeschichtung wiederum Standardwandstärken ergeben. Hat beispielsweise eine gebräuchliche Standard-Kapsel Ober- und Unterteile aus Gelatine mit einer Wandstärke von 100 μm, so werden die Wandstärken für magensaftresistent beschichtete Kapseln in der Herstellung auf z. B. ca. 60 μm verringert. Anschließend wird im Tauchverfahren eine magensaftresistente Beschichtung von ca. 40 μm Schichtdicke im getrockneten Zustand aufgebracht. Die resultierenden Ober- und Unterteile weisen nun wieder Wandstärken von 100 μm auf und können ohne Änderung der maschinellen Einstellungen in gleicher Weise wie die Standard-Kapseln weiterverarbeitet werden.The Coating agent according to the invention is preferred adjusted so that in the dried state coating films with layer thicknesses in the range of 20 to 100, in particular 40 to 80 microns yield. The capsule halves can already be prepared so that the wall thicknesses on the outside each about the expected layer thickness of the enteric coating, so that after the dip coating again standard wall thicknesses result. For example, has a common standard capsule Upper and lower parts of gelatin with a wall thickness of 100 μm, the wall thicknesses for enteric-coated capsules in preparation on z. B. reduced about 60 microns. Subsequently, in the Dipping method an enteric coating of about 40 microns Layer thickness applied in the dried state. The resulting Upper and lower parts now show wall thicknesses of 100 microns and can without changing the machine settings in the same way as the standard capsules be further processed.
Dichtfunktion der magensaftresistenten BeschichtungSealing function of enteric-coated coating
Durch die Herstellung in Tauchverfahren erhält die untere Kapselhälfte, das Unterteil, einen durchgängigen magensaftresistenten Überzug, der im geschlossenen Zustand teilweise vom Oberteil überdeckt wird. Der überdeckte Teil der magensaftresistenten Beschichtung übernimmt, begünstigt durch die Elastizität des Films und seiner Gleichmäßigkeit, dabei eine Dichtfunktion, die das Eindringen von Magensaft durch einen möglichen Spalt zwischen dem Unterteil und Oberteil wirkungsvoll verhindert. Das Taucherverfahren bietet somit einen Vorteil gegenüber der Beschichtung von geschlossenen Kapseln im Sprühverfahren, bei der es zu keiner Überdeckung kommt, wodurch die Stoßstelle am Rand der Oberteils stets die potentielle Gefahr einer Undichtigkeit mit sich bringt. In vielen Fällen wird deshalb vor der magensaftresistenten Beschichtung von geschlossenen Kapseln im Sprühverfahren eine dichtende Banderole aufgebracht oder eine andere Maßnahme zur Abdichtung der Stoßstelle vorgenommen. Derartige Maßnahmen sind bei der Anwendung des erfindungsgemäßen Beschichtungsmittels im Tauchverfahren entbehrlich, was einen weiteren Vorteil darstellt.By the preparation in dipping process receives the lower capsule half, the lower part, a continuous enteric coating, in the closed state partially covered by the upper part becomes. The covered part of the enteric coating takes over, favored by the elasticity of the film and its uniformity, while a sealing function, the penetration of gastric juice by a possible Gap between the lower part and upper part effectively prevented. The diver process thus offers an advantage over the coating of closed capsules by spraying, in which there is no overlap, causing the joint at the edge of the shell always the potential danger of leakage brings with it. In many cases, therefore, before the enteric coating of closed capsules by spraying applied a sealing band or another measure to Sealing the joint made. Such measures are in the application of the coating composition of the invention dispensable in the dipping process, which represents a further advantage.
Die Dichtigkeit des Kapselmaterials kann beispielsweise nachgewiesen werden, indem in die beschichteten Kapselhälften bzw. in die Kapsel ein Markerstoff, z. B. ein Farbstoff oder ein in Wasser gut löslicher, leicht nachweisbarer Wirkstoff gefüllt wird und dessen Austreten ins Medium bzw. dessen Verbleiben in der Kapsel während der Inkubation für 2 Stunden in 0,1 N HCl oder in künstlichen Magensaft pH 1,2 nach USP beobachtet wird. Es soll dabei kein oder nur ein sehr geringer Teil des Markerstoffs im Medium, weniger als 10%, nachweisbar sein.The Tightness of the capsule material can be detected, for example be in by the coated capsule halves or in the capsule is a marker substance, e.g. As a dye or in water well-soluble, easily detectable active substance filled and its exit into the medium or its retention in the capsule during incubation for 2 hours in 0.1 N HCl or observed in artificial gastric juice pH 1.2 to USP becomes. It should be no or only a very small part of the marker substance be detectable in the medium, less than 10%.
Wässrige Dispersion oder LösungAqueous dispersion or solution
Das erfindungsgemäße Beschichtungsmittel liegt in Form einer wässrigen Dispersion oder Lösung vor. Der Begriff „wässrige Dispersion oder Lösung” wird in weitem Sinne verstanden und soll alle Übergangszustände insbesondere auch sogenannte Polymer-/kolloidale Lösungen einschließen. Die wässrige Dispersion besteht aus einer Feststoffphase und einer flüssigen Phase. Die Feststoffphase und die flüssige Phase ergänzen sich zu 100 Gew.-%.The coating composition according to the invention is in the form of an aqueous dispersion or solution. The term "aqueous dispersion or solution" is to be understood in a broad sense and is intended to cover all transitions in particular also include so-called polymer / colloidal solutions. The aqueous dispersion consists of a solid phase and a liquid phase. The solid phase and the liquid phase complement each other to 100 wt .-%.
Die flüssige Phase der wässrigen Dispersion oder Lösung basiert im Wesentlichen oder vollständig auf dem Dispergier- oder Lösungsmittel Wasser. Die flüssige Phase besteht somit zu mindestens 95, bevorzugt zu mindestens 98, insbesondere zu 100 Gew.-% aus Wasser. Organische Lösungsmittel wie z. B. Ethanol, Isopropanol oder Aceton können zu bis zu 5, bevorzugt bis zu 2 Gew.-% enthalten sein. Dies kann in Einzelfällen zur Herabsetzung der Oberflächenspannung oder zur Vorbeugung gegenüber mikrobiologischer Kontamination von Nutzen sein. Bevorzugt sind jedoch keine organischen Lösungsmittel enthalten.The liquid phase of the aqueous dispersion or solution is based essentially or completely on the dispersant or solvent water. The liquid phase Thus, there is at least 95, preferably at least 98, in particular to 100% by weight of water. Organic solvents like z. As ethanol, isopropanol or acetone can be up to 5, preferably up to 2 wt .-% may be included. This may be the case in individual cases Reduction of surface tension or prevention be of use for microbiological contamination. Preferred are however, contain no organic solvents.
Der Begriff „Dispersion oder Lösung” bezieht sich darauf, dass die enthaltenen Stoffe in ihrer Gesamtheit entweder dispergiert, gelöst oder auch teilweise dispergiert oder gelöst in einem Zwischenzustand vorliegen können. Die wässrige Dispersion oder Lösung hat bevorzugt einen pH-Wert von 6,0 bis 10,0, insbesondere von 6,5 bis 9,0. Die enthaltenen (Meth)acrylat Copolymere liegen in diesem pH-Bereich überwiegend in dispergierter oder zumindest teilweise gelöster Form vor. Weichmacher liegen in der Regel in gelöster Form vor. Andere Zusatz- oder Hilfsstoffe wie z. B. Talkum können in dispergierter Form vorliegen.Of the Term "dispersion or solution" insist that the substances contained in their entirety either dispersed, dissolved or partially dispersed or may be dissolved in an intermediate state. The aqueous dispersion or solution is preferred a pH of 6.0 to 10.0, especially 6.5 to 9.0. The contained (meth) acrylate copolymers are predominantly in this pH range in dispersed or at least partially dissolved form in front. Plasticizers are usually present in dissolved form. Other Additives or adjuvants such. B. talc can be dispersed Form present.
FeststoffgehaltSolids content
Der Feststoffgehalt der wässrigen Dispersion oder Lösung beträgt mehr als 25, bevorzugt mehr als 30, insbesondere 32–36 Gew.-%. Zum Vergleich betragen die Feststoffgehalte von Dispersionen oder Lösungen, die in Sprühverfahren eingesetzt werden in der Regel nur um die 20 Gew.-%.Of the Solids content of the aqueous dispersion or solution is more than 25, preferably more than 30, in particular 32-36% by weight. For comparison, the solids content of dispersions or solutions used in spraying are used usually only about 20 wt .-%.
Der Feststoffgehalt wird insbesondere zusammen mit der Viskosität zur Steuerung der Balance zwischen guter Benetzbarkeit der noch unbeschichteten Kapselhälften im Tauchverfahren und akzeptabler Trocknungszeit der beschichteten Kapselhälften nach dem Tauchverfahren eingesetzt. Ist der Feststoffgehalt zu gering, werden die Trocknungszeiten zu lang, es kann zudem in der Regel keine ausreichende Viskosität aufgebaut werden. Ist der Feststoffgehalt zu hoch, kann dies zu Tropfenbildungen an den Tauchstiften und zu insgesamt ungleichmäßigen Beschichtungen führen. Somit ist keine exakte Einstellung der Schichtdicke möglich.Of the Solids content is in particular together with the viscosity to control the balance between good wettability still uncoated capsule halves in the dipping process and acceptable Drying time of the coated capsule halves after the Dipping method used. If the solids content is too low, be The drying times are too long, it can also usually not sufficient Viscosity be built up. Is the solids content too high, this can lead to drop formation on the dip sticks and overall lead to uneven coatings. Thus, no exact adjustment of the layer thickness is possible.
Viskositätviscosity
Die
Viskosität der wässrigen Dispersion oder Lösung
beträgt 150 bis 1500, bevorzugt 180 bis 1000, insbesondere
200 bis 350 mPa·s. Die Viskosität kann z. B. mit
einem Brookfield-Rotations-Viskosimeter bestimmt werden. Dem Fachmann
ist die Bestimmungsmethodik geläufig (s. z. B.
Reißdehnungelongation at break
Die
Elastizität des getrockneten Polymerfilms kann im Wesentlichen
durch seine Reißdehnung charakterisiert werden. Ein aus
der erfindungsgemäßen Dispersion oder Lösung
z. B. durch Ausgießen erzeugter, getrockneter Film weist
eine Reißdehnung von mindestens 200, bevorzugt mindestens
250% auf. Die Reißdehnung in [%] kann an Probefilmen nach
(Meth)acrylat Copolymere(Meth) acrylate copolymers
Die wässrige Dispersion oder Lösung, enthält eine Polymermischung aus mindestens einem ersten (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent ist, und mindestens einem weiteren (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent oder wasserunlöslich ist.The aqueous dispersion or solution a polymer mixture of at least one first (meth) acrylate copolymer, which is enteric-coated, and at least one other (meth) acrylate Copolymer which is enteric or water insoluble is.
Mindestens ein erstes (Meth)acrylat Copolymer bedeutet ein oder mehrere erste (Meth)acrylat Copolymere.At least a first (meth) acrylate copolymer means one or more first (Meth) acrylate copolymers.
Mindestens ein weiteres (Meth)acrylat Copolymer bedeutet ein oder mehrere weitere (Meth)acrylat Copolymere.At least Another (meth) acrylate copolymer means one or more others (Meth) acrylate copolymers.
Die Polymermischung enthält bzw. besteht aus mindestens zwei (Meth)acrylat Copolymeren. Bevorzugt enthält bzw. besteht die Polymermischung aus zwei (Meth)acrylat Copolymeren.The Polymer mixture contains or consists of at least two (Meth) acrylate copolymers. Preferably contains or consists the polymer blend of two (meth) acrylate copolymers.
Das erste (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent ist, und das weitere (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent oder wasserunlöslich ist, liegen bevorzugt in einem Verhältnis von 2 zu 1 bis 1 zu 2 vor.The first (meth) acrylate copolymer which is gastroresistant and the further (meth) acrylate Co polymer which is enteric or water-insoluble is preferably present in a ratio of 2 to 1 to 1 to 2.
Das erste (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent ist, und das weitere (Meth)acrylat Copolymer, welches magensaftresistent oder wasserunlöslich ist, machen bevorzugt mindestens 45, besonders bevorzugt mindestens 60 Gew.-%, insbesondere mindestens 70 Gew.-% des in der Dispersion enthaltenen Feststoffs aus.The first (meth) acrylate copolymer which is enteric-coated, and the further (meth) acrylate copolymer, which is enteric-coated or water-insoluble, preferably at least 45, particularly preferably at least 60% by weight, in particular at least 70 wt .-% of the solid contained in the dispersion.
Unter einem magensaftresistenten (Meth)acrylat Copolymer werden solche (Meth)acrylat Copolymere verstanden, die im pH Bereich des Magensafts, pH 1,0 bis 5,0 unlöslich sind, sich aber im pH-Bereich des Darmsafts, oberhalb von pH 5,0, insbesondere pH 5,5 bis 8,0, auflösen. Insbesondere setzen magensaftresistent überzogene Arzneiformen in 0,1 N HCl innerhalb von 2 Stunden höchstens 10% des enthaltenen Wirkstoffs frei. Magensaftresistente (Meth)acrylat Copolymere sind gleichbedeutend mit (Meth)acrylat Copolymeren, die sich aus C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure zusammensetzen und mindestens 5%, bevorzugt 5 bis 70, insbesondere 8 bis 60% Monomerreste mit anionischen Gruppen, in der Regel Methacrylsäure-Resten, aufweisen. C1- bis C4-Alkylestern der Acryl- oder Methacrylsäure sind insbesondere Methylmethacrylat, Ethylmethacrylat, Butylmethacrylat, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylacrylat.An enteric (meth) acrylate copolymer is understood to mean those (meth) acrylate copolymers which are insoluble in the pH range of gastric juice, pH 1.0 to 5.0, but in the pH range of the intestinal juice, above pH 5.0 , in particular pH 5.5 to 8.0, dissolve. In particular enteric coated drug forms in 0.1 N HCl release within 2 hours at most 10% of the active ingredient contained. Enteric-coated (meth) acrylate copolymers are synonymous with (meth) acrylate copolymers composed of C 1 - to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid and at least 5%, preferably 5 to 70, especially 8 to 60% monomer residues with anionic Groups, usually methacrylic acid residues have. C 1 - to C 4 -alkyl esters of acrylic or methacrylic acid are in particular methyl methacrylate, ethyl methacrylate, butyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl acrylate.
Erstes, magensaftresistentes (Meth)acrylat CopolymerFirst, enteric (meth) acrylate copolymer
Bevorzugt
ist das erste, magensaftresistente (Meth)acrylat Copolymer ein anionisches
(Meth)acrylat Copolymer. Bevorzugt beträgt die Glastemperatur
des ersten (Meth)acrylat Copolymers nach
Bevorzugt ist das erste, magensaftresistente (Meth)acrylat Copolymer ein Polymerisat aus 40 bis 60, Gew.-% Methacrylsäure und 60 bis 40 Gew.-% Methylmethacrylat oder 60 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat (Typ EUDRAGIT® L100 oder EUDRAGIT® L100-55).Preferably, the first enteric (meth) acrylate copolymer is a polymer of 40 to 60 wt .-% methacrylic acid and 60 to 40 wt .-% methyl methacrylate or 60 to 40 wt .-% ethyl acrylate (EUDRAGIT ® L100 type or EUDRAGIT ® L100 -55).
Geeignet ist insbesondere EUDRAGIT® L100-55, das ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure ist.Particularly suitable is EUDRAGIT ® L100-55, which is a copolymer of 50 wt .-% ethyl acrylate and 50 wt .-% methacrylic acid.
Ebenso geeignet sind anionische (Meth)acrylat Copolymere aus 20 bis 40 Gew.-% Methacrylsäure und 80 bis 60 Gew.-% Methylmethacrylat (Typ EUDRAGIT® S).Also suitable are anionic (meth) acrylate copolymers of 20 to 40 wt .-% methacrylic acid and 80 to 60 wt .-% of methyl methacrylate (type EUDRAGIT ® S).
Weiteres (Meth)acrylat CopolymerFurther (meth) acrylate copolymer
Das weitere (Meth)acrylat Copolymer kann magensaftresistent oder wasserunlöslich sein. Falls das weitere (Meth)acrylat Copolymer ein magensaftresistentes Polymer ist, ist es vom ersten magensaftresistenten (Meth)acrylat Copolymer verschieden.The further (meth) acrylate copolymer may be enteric or water insoluble be. If the further (meth) acrylate copolymer is an enteric Polymer is the first enteric (meth) acrylate Copolymer different.
Weiteres anionisches (Meth)acrylat CopolymerAnother anionic (meth) acrylate copolymer
Bevorzugt
kann das weitere (Meth)acrylat Copolymer ein magensaftresistentes,
anionisches Polymer sein, welches vom ersten magensaftresistenten
(Meth)acrylat Copolymer verschieden ist. Bevorzugt beträgt die
Glastemperatur des weiteren (Meth)acrylat Copolymers nach
Insbesondere geeignet ist z. B. ein Polymerisat aus 10 bis 30 Gew.-%, Methylmethacrylat, 50 bis 70 Gew.-% Methylacrylat und 5 bis 15 Gew.-% Methacrylsäure (Typ EUDRAGIT® FS)Particularly suitable z. B. a polymer of 10 to 30 wt .-%, methyl methacrylate, 50 to 70 wt .-% of methyl acrylate and 5 to 15 wt .-% methacrylic acid (type EUDRAGIT ® FS)
Konkret geeignet ist z. B. EUDRAGIT® FS, welches ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure ist. EUDRAGIT® FS 30 D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® FS.Concretely suitable z. B. EUDRAGIT ® FS, which is a copolymer of 25 wt .-% methyl methacrylate, 65 wt .-% of methyl acrylate and 10 wt .-% methacrylic acid. EUDRAGIT ® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight of EUDRAGIT ® FS.
Weiterhin
geeignet für die Zwecke der Erfindung ist ein (Meth)acrylat
Copolymer (s.
20 bis 34 Gew.-% Methacrylsäure und/oder
Acrylsäure,
20 bis 69 Gew.-% Methylacrylat und
0
bis 40 Gew.-% Ethylacrylat und/oder gegebenenfalls
0 bis 10
Gew.-% weiteren vinylisch copolymerisierbarer Monomeren
zusammensetzt,
mit der Maßgabe, dass die Glastemperatur des (Meth)acrylat
Copolymers nach
From 20 to 34% by weight of methacrylic acid and / or acrylic acid,
20 to 69 wt .-% of methyl acrylate and
0 to 40 wt .-% ethyl acrylate and / or optionally
0 to 10 wt .-% of further vinylic copolymerizable monomers
with the proviso that the glass transition temperature of the (meth) acrylate copolymer after
Das
Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch polymerisierten
Einheiten von
20 bis 34, bevorzugt 25 bis 33, besonders bevorzugt
28 bis 32 Gew.-% Methacrylsäure oder Acrylsäure,
bevorzugt ist Methacrylsäure,
20 bis 69, bevorzugt
35 bis 65, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gew.-% Methylacrylat und
gegebenenfalls
0 bis 40, bevorzugt 5 bis 35, besonders bevorzugt
15 bis 35 Gew.-% Ethylacrylat zusammen, mit der Maßgabe, dass
die Glastemperatur des Copolymers (Messung ohne Weichmacherzusatz
bei einem Restmonomergehalt (REMO) von weniger als 100 ppm, Aufheizrate
10°C/min, Stickstoffatmosphare) nach
From 20 to 34, preferably from 25 to 33, particularly preferably from 28 to 32,% by weight of methacrylic acid or acrylic acid, preference is given to methacrylic acid,
20 to 69, preferably 35 to 65, particularly preferably 35 to 55 wt .-% methyl acrylate and optionally
0 to 40, preferably 5 to 35, particularly preferably 15 to 35 wt .-% ethyl acrylate together, with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer (measurement without addition of plasticizer at a residual monomer content (REMO) of less than 100 ppm, heating rate 10 ° C. / min, nitrogen atmosphere)
Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat und Ethylacrylat in den oben angegegebenen Mengenanteilen.The Copolymer is preferably substantially to exclusively from the monomers methacrylic acid, methyl acrylate and ethyl acrylate in the quantities quoted above.
Es können jedoch zusätzlich, ohne dass dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führt, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylmethacrylat, Butylacrylat oder Hydroxyethylmethacrylat enthalten sein.It However, in addition, without causing this to one Impairment of the essential properties, small amounts ranging from 0 to 10, z. B. 1 to 5 wt .-% further vinylic copolymerizable monomers, such as. Methyl methacrylate, Butyl methacrylate, butyl acrylate or hydroxyethyl methacrylate be.
Unter
Glastemperatur wird hier insbesondere die midpoint temperature Tmg nach
Weiterhin
geeignet für die Zwecke der Erfindung sind (Meth)acrylat
Copolymere (s.
20
bis 33 Gew.-% Methacrylsäure und/oder Acrylsäure,
5
bis 30 Gew.-% Methylacrylat und
20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat
und
größer 10 bis 30 Gew.-% Butylmethacrylat
und
gegebenenfalls
0 bis 10 Gew.-% weiteren vinylisch
copolymerisierbarer Monomeren, wobei sich die Anteile der Monomeren zu
100 Gew.-% addieren,
zusammensetzt, mit der Maßgabe,
daß die Glastemperatur des Copolymers (glass transition
temperature) nach
From 20 to 33% by weight of methacrylic acid and / or acrylic acid,
5 to 30 wt .-% of methyl acrylate and
From 20 to 40% by weight of ethyl acrylate and
greater than 10 to 30 wt .-% butyl methacrylate and
possibly
0 to 10 wt .-% of further vinylic copolymerizable monomers, wherein the proportions of the monomers add up to 100 wt .-%,
with the proviso that the glass transition temperature of the copolymer after
Das
oben genannte Copolymer setzt sich insbesondere zusammen aus radikalisch
polymerisierten Einheiten von
20 bis 33, bevorzugt 25 bis 32,
besonders bevorzugt 28 bis 31 Gew.-% Methacrylsäure oder
Acrylsäure, bevorzugt ist Methacrylsäure,
5
bis 30, bevorzugt 10 bis 28, besonders bevorzugt 15 bis 25 Gew.-%
Methylacrylat,
20 bis 40, bevorzugt 25 bis 35, besonders bevorzugt
28 bis 32 Gew.-% Ethylacrylat, sowie
größer
10 bis 30, bevorzugt 15 bis 25, besonders bevorzugt 18 bis 22 Gew.-%
Butylmethacrylat
zusammen, wobei die Monomerzusammensetzung
so gewählt wird, dass die Glastemperatur des Copolymers 55
bis 70°C, bevorzugt 59 bis 66, besonders bevorzugt 60 bis
65°C beträgt.The above-mentioned copolymer is composed, in particular, of free-radically polymerized units of
From 20 to 33, preferably from 25 to 32, particularly preferably from 28 to 31,% by weight of methacrylic acid or acrylic acid, preference is given to methacrylic acid,
From 5 to 30, preferably from 10 to 28, particularly preferably from 15 to 25,% by weight of methyl acrylate,
20 to 40, preferably 25 to 35, particularly preferably 28 to 32 wt .-% ethyl acrylate, and
greater than 10 to 30, preferably 15 to 25, more preferably 18 to 22 wt .-% butyl methacrylate
together, wherein the monomer composition is selected such that the glass transition temperature of the copolymer is 55 to 70 ° C, preferably 59 to 66, particularly preferably 60 to 65 ° C.
Das Copolymer besteht bevorzugt in wesentlichen bis ausschließlich, zu 90, 95 oder 99 bis 100 Gew.-%, aus den Monomeren Methacrylsäure, Methylacrylat, Ethylacrylat und Butylmethacrylat in den oben angegebenen Mengenbereichen.The Copolymer preferably consists essentially to exclusively, to 90, 95 or 99 to 100% by weight, of the monomers methacrylic acid, Methyl acrylate, ethyl acrylate and butyl methacrylate in the above Tonnage bands.
Es können jedoch zusätzlich, ohne daß dies zu einer Beeinträchtigung der wesentlichen Eigenschaften führen muß, geringe Mengen im Bereich von 0 bis 10, z. B. 1 bis 5 Gew.-% weiterer vinylisch copolymerisierbarer Monomere, wie z. B. Methylmethacrylat, Butylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Vinylpyrrolidon, Vinylmalonsäure, Styrol, Vinylalkohol, Vinylacetat und/oder deren Derivate enthalten sein.It However, in addition, without this to an impairment of the essential properties must result in small amounts ranging from 0 to 10, z. B. 1 to 5 wt .-% of further vinylic copolymerizable Monomers, such as. Methyl methacrylate, butyl acrylate, hydroxyethyl methacrylate, Vinylpyrrolidone, vinylmalonic acid, styrene, vinyl alcohol, Vinyl acetate and / or derivatives thereof may be included.
Wasserunlösliche (Meth)acrylat CopolymereWater-insoluble (meth) acrylate copolymers
Unter einem wasserunlöslichen (Meth)acrylat Copolymeren im Sinne der Erfindung werden solche (Meth)acrylat Copolymere verstanden, die über den gesamten pH-Bereich von 1 bis 14 wasserunlöslich bzw. lediglich in Wasser quellbar sind. Bevorzugt handelt es sich um „neutrale” (Meth)acrylat Copolymere. Unter neutral wird verstanden, dass sich das (Meth)acrylat Copolymeren überwiegend oder ganz aus neutralen Monomeren zusammensetzt, z. B. zu mehr als 95, zu mehr als 98, zu mehr als 99 oder zu 100 Gew.-%. Der Begriff „neutral” schließt demnach das Vorhandensein ionischer Gruppen im Polymer nicht vollständig aus. (Meth)acrylat Copolymere mit einem Gehalt von unter 5, bevorzugt weniger als 2, bevorzugt weniger als 1 Gew.-% an ionischen, insbesondere anionischen Gruppen werden als „neutral” im Sinne der Erfindung bzw. als „im Wesentlichen neutral” betrachtet. Diese neutralen bzw. im Wesentlichen neutralen, bzw. gegebenenfalls nur in geringem Maße ionischen Polymere sind wasserunlöslich bzw. lediglich in Wasser quellbar und weisen keine magensaftresistenten Eigenschaften auf.Under a water-insoluble (meth) acrylate copolymer in the sense The invention relates to such (meth) acrylate copolymers, which is insoluble in water over the entire pH range of 1 to 14 or are swellable only in water. It is preferable to "neutral" (meth) acrylate copolymers. Under neutral It is understood that the (meth) acrylate copolymer predominantly or entirely composed of neutral monomers, for. To more than 95, more than 98, more than 99 or 100 wt .-%. The term "neutral" closes therefore, the presence of ionic groups in the polymer is not complete out. (Meth) acrylate copolymers with a content of less than 5, preferably less than 2, preferably less than 1 wt .-% of ionic, in particular anionic groups are considered "neutral" in the sense of the invention or considered as "substantially neutral". These neutral or substantially neutral, or optionally only a small amount of ionic polymers are insoluble in water or swellable only in water and have no gastric juice-resistant Properties on.
Bevorzugt kann das weitere (Meth)acrylat Copolymer ein wasserunlösliches Polymer sein, welches ein Polymerisat aus 20 bis 40 Gew.-% Ethylacrylat, 60 bis 80 Gew.-% Methylmethacrylat und weniger als 5, bevorzugt weniger als 2, bevorzugt weniger als 1 Gew.-% Methacrylsäure ist (Typ EUDRAGIT® NE oder EUDRAGIT® NM).The further (meth) acrylate copolymer may preferably be a water-insoluble polymer which comprises a polymer of from 20 to 40% by weight of ethyl acrylate, from 60 to 80% by weight of methyl methacrylate and less than 5, preferably less than 2, preferably less than 1% by weight .-% methacrylic acid is (type EUDRAGIT ® NE or EUDRAGIT ® NM).
Geeignet ist z. B, EUDRAGIT® NE, welches ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacylat.Suitable is z. B, EUDRAGIT ® NE, which is a copolymer of 30 wt .-% ethyl acrylate and 70 wt .-% methyl methacrylate.
Hilfsstoffe, die die Viskosität der Dispersion oder Lösung und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen.Excipients that control the viscosity the dispersion or solution and the elasticity of the dried polymer film.
Die Viskosität der Dispersion und die Elastizität bzw. die Reißdehung, des getrockneten Polymerfilms können in der Regel nicht durch die Polymermischung allein in die geforderten Bereiche gebracht werden. Daher enthält die wässrige Dispersion oder Lösung zusätzlich Hilfsstoffe, die zusammen mit der Polymermischung die Viskosität der Dispersion und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen bzw. erhöhen und in die geforderten Bereiche steuern.The Viscosity of the dispersion and the elasticity or the ultimate elongation of the dried polymer film usually not by the polymer mixture alone in the required Areas are brought. Therefore, the aqueous contains Dispersion or solution additionally auxiliaries, which together with the polymer mixture the viscosity of Dispersion and elasticity of the dried polymer film influence or increase and in the required areas Taxes.
Eine vergleichsweise starke Beeinflussung der genannten Parameter kann insbesondere durch den Zusatz von Weichmachern oder basischen Substanzen erzielt werden. Diese Hilfsstoffe machen bevorzugt höchstens 30, insbesondere höchstens 20 Gew.-% des in der Dispersion enthaltenen Feststoffs aus. Der Gehalt dieser Hilfsstoffe kann z. B. 5 bis 30, bevorzugt 10 bis 20 Gew.-% des in der Dispersion enthaltenen Feststoffs betragen.A comparatively strong influence on the mentioned parameters can in particular by the addition of plasticizers or basic substances be achieved. These auxiliaries are preferred at most 30, in particular at most 20 wt .-% of that in the dispersion contained solid. The content of these auxiliaries may, for. B. 5 to 30, preferably 10 to 20 wt .-% of that contained in the dispersion Solid.
Weichmachersoftener
Weichmacher können dazu beitragen, die Viskosität der Dispersion und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen bzw. erhöhen.softener can help increase the viscosity of the dispersion and affect the elasticity of the dried polymer film or increase.
Als Weichmacher geeignete Stoffe haben in der Regel ein Molekulargewicht (Mw) zwischen 100 und 20 000 und enthalten eine oder mehrere hydrophile Gruppen im Molekül, z. B. Hydroxyl-, Ester- oder Aminogruppen. Geeignet sind Citrate, Phthalate, Sebacate, Rizinusöl. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Citronensäurealkylester, Propylenglykol, Glycerinester, Phthalsäurealkylester, Sebacinsäurealkylester, Sucroseester, Sorbitanester, Diethylsebacat, Dibutylsebacat und Polyethylenglykole 300 bis 35.000. Bevorzugte Weichmacher sind Tributylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Dibutylsebacat und Diethylsebacat. Die Einsatzmengen von Weichmachern können im Bereich von 1 und 30, bevorzugt bei 5 bis 25 Gew.-%, bezogen auf die Polymermischung liegen. Bevorzugt sind Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht, insbesondere Polyethylenglykol 20.000 oder Polyethylenglykol 35.000, die die Viskosität der Dispersion oder Lösung stark erhöhen können.Substances suitable as plasticizers generally have a molecular weight (M w ) between 100 and 20,000 and contain one or more hydrophilic groups in the molecule, eg. B. hydroxyl, ester or amino groups. Suitable are citrates, phthalates, sebacates, castor oil. Examples of suitable plasticizers are citric acid alkyl esters, propylene glycol, glycerol esters, alkyl phthalates, sebacic acid alkyl esters, sucrose esters, sorbitan esters, diethyl sebacate, dibutyl sebacate and polyethylene glycols from 300 to 35,000. Preferred plasticizers are tributyl citrate, triethyl citrate, acetyl triethyl citrate, dibutyl sebacate and diethyl sebacate. The amounts of plasticizers used may be in the range from 1 to 30, preferably from 5 to 25,% by weight, based on the polymer mixture. Polyethylene glycols of high molecular weight, in particular polyethylene glycol 20,000 or polyethylene glycol 35,000, which can greatly increase the viscosity of the dispersion or solution, are preferred.
Bevorzugt liegen die Einsatzmengen für Polyethylenglykol 20.000 oder Polyethylenglykol 35.000 bei 5 bis 25, insbesondere 10 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Polymermischung. Zusätzlich können andere Weichmacher wie z. B. Triethylcitrat in Mengen von 5 bis 15 Gew.-% bezogen auf die Polymermischung mit Polyethylenglykol 20.000 oder Polyethylenglykol 35.000 kombiniert werden.Prefers are the amounts of polyethylene glycol 20,000 or Polyethylene glycol 35,000 at 5 to 25, in particular 10 to 20 wt .-%, based on the polymer mixture. In addition, you can other plasticizers such. B. triethyl citrate in amounts of 5 to 15 wt .-% based on the polymer mixture with polyethylene glycol 20,000 or 35,000 polyethylene glycol are combined.
Basische SubstanzenBasic substances
Basische Substanzen können dazu beitragen, die Viskosität der Dispersion und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen bzw. erhöhen.basic Substances can contribute to the viscosity the dispersion and the elasticity of the dried polymer film influence or increase.
Um eine wässrige Lösung des magensaftresistenten (Meth)acrylat Copolymeren herzustellen ist in der Regel eine teilweise oder vollständige Neutralisation der Säuregruppen nötig. Das erste oder gegebenenfalls auch ein weiteres magensaftresistentes (Meth)acrylat Copolymere kann z. B. nach und nach in Wasser eingerührt werden und dabei teilweise oder vollständig neutralisiert werden durch Zugabe einer basischen Substanz wie z. B. NaOH, KOH, Ammoniumhydroxid oder organischer Basen wie z. B. Triethanolamin. Es ist auch möglich, ein Pulver des Copolymeren einzusetzen, dem bereits bei seiner Herstellung zum Zweck der (Teil)neutralisation eine Base z. B. NaOH zugesetzt wurde, so dass das Pulver ein bereits (teil)neutralisiertes Polymer ist. Insbesondere bevorzugt ist Natronlauge bzw. NaOH.Around an aqueous solution of the enteric-coated (Meth) acrylate copolymers is usually a partial or complete neutralization of the acid groups necessary. The first or possibly another enteric-coated (meth) acrylate copolymers can, for. B. to and are stirred into water and partially or be completely neutralized by adding a basic Substance such as As NaOH, KOH, ammonium hydroxide or organic Bases such as B. triethanolamine. It is also possible to enter To use powder of the copolymer, already in its preparation for the purpose of (part) neutralization a base z. B. NaOH added so that the powder is an already (partially) neutralized polymer is. Particular preference is given to sodium hydroxide solution or NaOH.
Weitere geeignete basische Substanzen sind z. B: Soda, Pottasche, Natriumbikarbonat, Trinatriumphosphat, Trinatriumcitrat oder Ammoniak oder physiologisch verträgliche Amine, wie Triethanolamin oder Tris-(hydroxymethyl)aminomethan, die kationischen, basischen Animosäuren Histidin, Arginin und/oder Lysin, natürliche oder synthetische Oligomere oder Polymere, z. B. aus 3 bis 100, bevorzugt 5 bis 25 Einheiten, von Histidin, Arginin oder Lysin, Poly-Histidine, Poly-Arginine, Poly-Lysine, kationische bzw. zwitterionische Phopholipide, wie z. B. Phosphatidylcholin, Ribonukleoside, Kondensationsprodukte der Hydroxylfunktion am Kohlenstoffatom 1 der Ribose mit der heterocyklischen Aminofunktion der Basen Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin oder Uracil, entsprechend dem Vorkommen in der RNA, oder Desoxyribonukleoside, Kondensationsprodukte der Hydroxylfunktion am Kohlenstoffatom 1 der Desoxyribose mit der heterocyklischen Aminofunktion der Basen Adenin, Guanin, Cytosin, Thymin oder Uracil, entsprechend dem Vorkommen in der DNA.Further suitable basic substances are z. B: soda, potash, sodium bicarbonate, Trisodium phosphate, trisodium citrate or ammonia or physiological compatible amines, such as triethanolamine or tris (hydroxymethyl) aminomethane, the cationic basic amino acids histidine, arginine and / or lysine, natural or synthetic oligomers or polymers, e.g. From 3 to 100, preferably from 5 to 25 units, of histidine, arginine or lysine, poly-histidine, poly-arginine, Poly-lysines, cationic or zwitterionic phospholipids, such as z. B. phosphatidylcholine, ribonucleosides, condensation products the hydroxyl function at the carbon atom 1 of the ribose with the heterocyclic Amino function of the bases adenine, guanine, cytosine, thymine or uracil, according to the occurrence in the RNA, or deoxyribonucleosides, Condensation products of the hydroxyl function on the carbon atom 1 deoxyribose with heterocyclic amino function of bases Adenine, guanine, cytosine, thymine or uracil, according to the occurrence in the DNA.
Bevorzugt ist ein Neutralisationsgrad von 3 bis 12 mol-% der anionischen Gruppen zumindest des (Meth)acrylat Copolymers. Bevorzugt erfolgt die Neutralisation mit Natriumhydroxid in Form von 1,5 bis 2 normaler Natronlauge. Die relativ hohe Konzentration der Natronlauge verhindert eine zu hohe Herabsetzung des Feststoffgehalts. Mit der Teilneutralisation geht eine Verdickung der Dispersion bzw. Lösung d. h. eine Erhöhung der Viskosität einher.Prefers is a degree of neutralization of 3 to 12 mol% of the anionic groups at least the (meth) acrylate copolymer. Preferably, the neutralization takes place with sodium hydroxide in the form of 1.5 to 2 normal sodium hydroxide. The relatively high concentration of caustic soda prevents too high reduction of the solids content. With partial neutralization is a thickening of the dispersion or solution d. H. a Increase in viscosity associated.
Der mengenmäßige Anteil von basischen Substanzen am Gesamtgehalt an den Hilfsstoffen, die die Viskosität der Dispersion und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen bzw. erhöhen, ist im Vergleich zu Weichmachern eher gering. Der Einfluss der basischen Substanzen insbesondere auf die Viskosität ist jedoch relativ groß, so dass diese vergleichsweise geringen Mengen bereits deutliche Effekte bewirken. Bevorzugt wird eine Kombination aus Weichmachern und basischen Substanzen eingesetzt.Of the quantitative proportion of basic substances on Total content of excipients, the viscosity of the Dispersion and elasticity of the dried polymer film influence or increase is compared to plasticizers rather low. The influence of basic substances in particular on the viscosity, however, is relatively large, so that these comparatively small amounts already have significant effects cause. Preferred is a combination of plasticizers and basic Substances used.
Weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe, die keine Weichmacher oder Basen sindFurther pharmaceutically customary Adjuvants that are not plasticizers or bases
In Mengen, von z. B. höchstens 25, höchstens 10 Gew.-% oder höchstens 5 Gew.-% bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt der Dispersion oder Lösung können gegebenenfalls weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe, die keine Weichmacher oder Basen sind, jedoch auch auf den Gebieten der Nahrungsergänzungsmittel und der Kosmetik Anwendung finden, enthalten sein. Diese weiteren pharmazeutisch üblichen Hilfsstoffe beeinflussen die Viskosität der Dispersion oder Lösung und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms in Vergleich zu den Weichmachern oder den Basen nur in geringerem Maße oder überhaupt nicht.In Quantities of z. At most 25, at most 10% by weight or at most 5 wt .-% based on the total solids content the dispersion or solution may optionally other pharmaceutically customary excipients which are not plasticizers or bases, but also in the fields of dietary supplements and the cosmetics application may be included. These others Pharmaceutically customary adjuvants influence the viscosity the dispersion or solution and the elasticity the dried polymer film in comparison to the plasticizers or the bases only to a lesser extent or at all Not.
Hier sind z. B. Antioxidantien, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Glanzmittel, Gleitmittel, wie z. B. Talkum, Netzmittel, Pigmente, Stabilisatoren, Süßungsmittel etc. zu nennen. Diese dienen vor allem als Verarbeitungshilfsmittel und sollen in erster Linie z. B. ein sicheres und reproduzierbares Herstellungsverfahren, gute Langzeitlagerstabilitäten, ein gefälliges Aussehen oder die Identifizierbarkeit gewährleisten.Here are z. As antioxidants, dyes, flavorings, brighteners, Lubricants, such as. Talc, wetting agents, pigments, stabilizers, Name sweeteners, etc. These serve before especially as a processing aid and should primarily z. B. a safe and reproducible manufacturing process, good Long-term storage stabilities, a pleasing appearance or ensure identifiability.
Besonderer Erwähnung bedürfen insbesondere Pigmente. Pigmente müssen um deckend zu sein z. B. in relativ hohen Konzentrationen zugesetzt werden, z. B. in Mengen von 10 bis 25 Gew.-% bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt der Dispersion oder Lösung. In diesem hohen Mengen und abhängig vom verwendeten Pigment ist in der Regel ein zumindest leichter, messbarer Einfluss auf die Viskosität der Dispersion oder der Elastizität des getrockneten Polymerfilms zu beobachten. Beim Zusatz hoher Mengen an Pigmenten wird die Viskosität eventuell zunehmen, während die Elastizität des getrockneten Polymerfilms in der Regel abnehmen dürfte. Dies kann jedoch durch eine leichte Verschiebung der Art und der Mengenverhältnisse der anderen Komponenten, die ihrerseits einen größeren Einfluss auf die Viskosität der Dispersion oder der Elastizität des getrockneten Polymerfilms haben, die Polymermischung, sowie gegebenenfalls Weichmacher oder Basen, ausgeglichen werden.Special mention must be made in particular of pigments. Pigments have to be opaque z. B. be added in relatively high concentrations, for. B. in amounts of 10 to 25 wt .-% based on the total solids content of the dispersion or solution. In this high quantities and depending on the pigment used, it is generally possible to observe at least a slight, measurable influence on the viscosity of the dispersion or the elasticity of the dried polymer film. When adding high levels of pigments, the viscosity may increase, while the elasticity of the dried polymer film tends to decrease. However, this can be achieved by a slight shift in the nature and proportions of the other components, which in turn have a greater influence on the viscosity of the dispersion or the elasticity of the dried polymer film, the polymer mixture, and optionally plasticizers or bases, be compensated.
Weitere Hilfsstoffe, die keine Weichmacher oder Basen sind und die auch keine Pigmente sind, sind, falls überhaupt vorhanden, in der Regel in weit aus geringeren Konzentrationen enthalten, z. B. weniger als 10, weniger als 5 oder weniger als 2 Gew.-% bezogen auf den Gesamtfeststoffgehalt der Dispersion oder Lösung. Diese weiteren Hilfsstoffe beeinflussen schon deshalb die Viskosität der Dispersion oder der Elastizität des getrockneten Polymerfilms in vernachlässigbarer Weise oder nur in sehr geringer Weise.Further Adjuvants that are not plasticizers or bases and that too are not pigments are, if any, in usually contained in much lower concentrations, eg. B. less than 10, less than 5 or less than 2 wt .-% based on the total solids content of the dispersion or solution. For this reason, these other auxiliaries influence the viscosity the dispersion or elasticity of the dried polymer film in a negligible way or only in a very small way.
Bevorzugt sind als Hilfsstoffe nur Weichmacher und/oder Basen sowie optional Pigmente enthalten.Prefers are as excipients only plasticizers and / or bases and optional Contain pigments.
Tauchverfahrenimmersion method
Dem
Fachmann sind die Tauchverfahren bzw. Tauchbeschichtungsverfahren
zur Herstellung von Kaselhälften und zur magensaftresistenten
Beschichtung von Kapselhälften bekannt (s. dazu z. B.:
Kapselhälften werden durch das Eintauchen von Stiften in viskose Lösungen, z. B. Gelatinelösungen, hergestellt. Die Stifte werden anschließend aus der viskosen Lösung herausgenommen. Die viskose Lösung trocknet auf den Stiften. Die Kapselhälften werden mittels eines Schneidwerkzeugs auf den Stiften gerade abgeschnitten und anschließend von den Stiften entfernt. Da zusammengehörige Ober- und Unterteile von Kapseln unterschiedliche Größen und Geometrien aufweisen, werden sie separat hergestellt.capsule halves by dipping pens in viscous solutions, z. As gelatin solutions prepared. The pins will be then removed from the viscous solution. The viscous solution dries on the pins. The capsule halves are cut straight by means of a cutting tool on the pins and then removed from the pins. As belonging together Upper and lower parts of capsules different sizes and geometries, they are manufactured separately.
Das Verfahren zur magensaftresistenten Beschichtung von Kapselhälften kann in das Tauchverfahren zur Herstellung von Kapselhälften integriert werden, indem die auf den Tauchstiften getrockneten Kapselhälften in einem zusätzlich Arbeitschritt in das erfindungsgemäße Beschichtungsmittel getaucht werden. In analoger Weise werden die magensaftresistenten beschichteten Kapselhälften mittels eines Schneidwerkzeugs auf den Stiften gerade abgeschnitten und anschließend von den Stiften entfernt.The Method for the enteric coating of capsule halves can in the dipping process for the production of capsule halves be integrated by the capsule halves dried on the dip sticks in an additional step in the inventive Be dipped coating. In an analogous way, the enteric-coated capsule halves by means of a cutting tool on the pins just cut off and then removed from the pins.
Verfahrenmethod
Die
Erfindung betrifft weiterhin ein
Verfahren zur Herstellung
von magensaftresistenten beschichteten Kapselhälften im
Tauchverfahren mittels der Schritte:
- • Eintauchen von unbeschichteten Kapselhälften auf Tauchstiften in ein Beschichtungsmittel nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10,
- • Entnahme der Stifte mit den magensaftresistent beschichteten Kapselhälften,
- • Trocknen des Beschichtungsmittels,
- • Abschneiden der beschichteten Kapselhälften auf den Stiften mittels eines Schneidwerkzeugs und
- • Entnahme der magensaftresistenten beschichteten Kapselhälften von den Stiften.
Process for the preparation of enteric-coated capsule halves in the dipping process by means of the steps:
- Immersing uncoated capsule halves on dip sticks in a coating composition according to one or more of claims 1 to 10,
- • removal of the pens with the enteric-coated capsule halves,
- Drying the coating agent,
- • Cut off the coated capsule halves on the pins using a cutting tool and
- • Removal of the enteric coated capsule halves from the pins.
Verwendunguse
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines erfindungsgemäßen Beschichtungsmittels zur magensaftresistenten Beschichtung von Kapselhälften im Tauchverfahren. Die magensaftresistent beschichteten Kapselhälften können zur Herstellung von mit Wirkstoffen oder Nahrungsergänzungsmitteln befüllten Kapseln für orale Anwendungen auf den Gebieten der Pharmazie, der Nahrungsergänzungsmittel oder der Kosmetik verwendet werden.The The invention relates to the use of an inventive Coating agent for the enteric coating of capsule halves in the dipping process. The enteric-coated capsule halves can be used for making with active ingredients or nutritional supplements filled capsules for oral applications on the Areas of pharmacy, dietary supplements or the cosmetics are used.
BeispieleExamples
Erstes (Meth)acrylat Copolymer:First (meth) acrylate copolymer:
- EUDRAGIT® L100-55 ist ein Copolymer aus 50 Gew.-% Ethylacrylat und 50 Gew.-% Methacrylsäure.EUDRAGIT ® L 100-55 is a copolymer of 50 wt .-% ethyl acrylate and 50 wt .-% methacrylic acid.
Weitere (Meth)acrylat CopolymereFurther (meth) acrylate copolymers
- EUDRAGIT® FS ist ein Copolymer aus 25 Gew.-%, Methylmethacrylat, 65 Gew.-% Methylacrylat und 10 Gew.-% Methacrylsäure. EUDRAGIT® FS 30 D ist eine Dispersion enthaltend 30 Gew.-% EUDRAGIT® FS.EUDRAGIT ® FS being a copolymer of 25 wt .-% methyl methacrylate, 65 wt .-% of methyl acrylate and 10 wt .-% methacrylic acid. EUDRAGIT ® FS 30 D is a dispersion containing 30% by weight of EUDRAGIT ® FS.
- EUDRAGIT® NE ist ein Copolymer aus 30 Gew.-% Ethylacrylat und 70 Gew.-% Methylmethacylat.EUDRAGIT ® NE is a copolymer of 30 wt .-% ethyl acrylate and 70 wt .-% methyl methacrylate.
Hilfsstoffe die die Viskosität der Dispersion und die Elastizität des getrockneten Polymerfilms beeinflussen:Excipients which are the viscosity the dispersion and the elasticity of the dried polymer film influence:
- Polyethylenglykol 35.000 (PEG 35000) und Triethylcitrat (TEC), sowie NaOH (zur Teilneutralisation von EUDRAGIT® L100-55/EUDRAGIT® L 30 D55).Polyethylene glycol 35,000 (PEG 35000) and triethyl citrate (TEC), and NaOH (for partial neutralization of EUDRAGIT ® L100-55 / EUDRAGIT ® L 30 D55).
Formulierungen:formulations:
Als Basis für alle Beispiele und als Vergleichsbeispiele diente eine teilneutralisierte Redispergierung von EUDRAGIT® L100-55. Dies hat den Zweck eine etwas höhere Feststoffkonzentration als mit handelsüblichem EUDRAGIT®L 30 D-55 zu erreichen.As the basis for all examples and as comparative examples served a neutralized redispersion of EUDRAGIT ® L100-55. This has to reach the end, a somewhat higher solids concentration than with commercial EUDRAGIT ® L 30 D-55.
Dazu wurden 300 g EUDRAGIT® L100-55 mittels Propellerrührer in 650 g entmineralisiertem Wasser durch langsame Zugabe eingearbeitet. Nach 30 Minuten Rühren wurden langsam 50 g 2 N NaOH Lösung zugegeben um eine Dispersion mit einem Feststoffgehalt von 30,4% zu erzeugen. Der Teilneutralisationsgrad entspricht etwa 6 mol-% der im Copolymer enthaltenen anionischen Gruppen. Mit dieser Basisformulierung wurden folgende Endmischungen hergestellt. Handelsübliche Hartgelatinekapselhüllen wurden damit durch Tauchen mit anschließendem Trocknen überzogen.For this purpose, 300 g of EUDRAGIT ® L100-55 were incorporated by means of a propeller stirrer in 650 g demineralized water by slow addition. After stirring for 30 minutes, 50 g of 2N NaOH solution was slowly added to produce a dispersion having a solids content of 30.4%. The degree of partial neutralization corresponds to about 6 mol% of the anionic groups contained in the copolymer. The following final mixtures were prepared with this base formulation. Commercially available hard gelatin capsule shells were coated therewith by dipping followed by drying.
Die
Ergebnisse der Beispiele 1 bis 3 und Vergleichsbeispiele V4 bis
V7 sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Tabelle
- % von Polymer = Gew.-%, bezogen auf das bzw. die Polymere +++ = ideal, ++ = gut, + = noch akzeptabel, - = zu dick und ungleichmäßig, --- = sehr brüchig
- % of polymer =% by weight, based on the polymer or polymers +++ = ideal, ++ = good, + = still acceptable, - = too thick and uneven, --- = very brittle
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNGQUOTES INCLUDE IN THE DESCRIPTION
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